KR20030067675A - 벤자미드 화합물 - Google Patents

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KR20030067675A
KR20030067675A KR10-2003-7004890A KR20037004890A KR20030067675A KR 20030067675 A KR20030067675 A KR 20030067675A KR 20037004890 A KR20037004890 A KR 20037004890A KR 20030067675 A KR20030067675 A KR 20030067675A
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phenyl
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히사시 타카스기
타케시 테라사와
요시카즈 이노우에
히데코 나카무라
아키라 나가요시
히로아키 오다케
요시로 후루카와
마사후미 미카미
카즈마사 히노우에
마코토 오츠보
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후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
다이소 가부시키가이샤
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Abstract

본발명은 일반식 (I)의 화합물; 식 중 R1및 R2는 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 알케닐, 아실, 아미노, 저급 알콕시, 저급 시클로알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 설포옥시, 머캅토 또는 설포이고, 이들은 각각 적절한 치환체, 수소, 할로겐, 니트로, 시아노 또는 히드록시에 의해 임의로 치환되거나, 또는 R1및 R2는 함께 링 구조를 형성할 수 있고,Q1는 N 또는 CH; L은 불포화된 3 내지 10-원인 헤테로시클릭기이고, 이는 적절한 치환체에 의해 임의로 치환되고;X 는 모노시클릭 아릴렌 또는 모노시클릭 헤테로아릴렌, 이들 각각은 적절한 치환체에 의해 임의로 치환되고; Y 는 -(A1)m-(A2)n-(A4)k-;Z 는 직접 결합, -CH2-, -NH- 또는 -O-; 및 R 는 수소 또는 저급 알킬, 또는 그의 염에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 아포지단백 B(Apo B) 분비를 저해하고 Apo B의 증가된 순환 수준으로인한 질병 또는 이상의 치료에 대한 약제로서 유용하다.

Description

벤자미드 화합물{BENZAMIDE COMPOUNDS}
Apo B는 VLDL (초저밀도 지단백), IDL (중간 밀도 지단백) 및 LDL (저밀도 지단백)과 같은 지단백의 주요 성분이다. Apo B 분비를 저해하는 화합물은 과지혈증, 과지혈증, 과지단백혈증, 과콜레스테롤혈증, 과트리글리세리드혈증, 동맥경화증, 췌장염, 비-인슐린 의존형 당뇨병(NIDDM), 비만 및 관상동맥 심장병과 같은 Apo B의 증가된 순환 수준으로부터 질병 또는 이상의 치료에 유용하다. Apo B 분비를 저해하는 화합물은 WO96/40640, WO98/23593, WO98/56790 및 WO00/32582에 기술되어 있다. Apo B 분비를 저해하는 화합물은 장내 지방 흡수 감소, 음식 섭취 감소 및 공지의 항-비만제와 조합한 비만 치료에도 유용하다(EP 1 099 438, EP 1 099 439 및 EP 1 099 441).
본 발명은 아포지단백 B (Apo B) 분비를 저해하고 약제로서 유용한 신규 벤자미드 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
본 발명은 신규한 벤자미드 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 Apo B 분비에 유용한 벤자미드 화합물 및 그의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가적 목적은 상기 벤자미드 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 벤자미드 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염의, 과지혈증, 과지혈증, 과자단백혈증, 과콜레스테롤혈증, 과트리글리세미아혈증, 동맥경화증, 췌장염, 비-인슐린 의존형 당뇨병(NIDDM), 비만 및 관상동맥 심장병과 같은 Apo B의 증가된 순환 수준으로부터 질병 또는 이상의 치료에 대한 약제로서의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적인 벤자미드 화합물은 신규하고 다음 일반식 (I)에 의해 나타내어질 수 있다.
식중
Q1는 N 또는 CH;
R1및 R2는 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 알케닐, 아실, 아미노, 저급 알콕시, 저급 시클로알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 설포옥시 (-O-SO3H), 머캅토또는 설포이고, 이들은 각각 적절한 치환체, 수소, 할로겐, 니트로, 시아노 또는 히드록시에 의해 임의로 치환되거나, 또는
R1및 R2는 함께 링 구조를 형성할 수 있고,
L은 불포화된 3 내지 10-원인 헤테로시클릭기이고, 이는 적절한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
X 는 모노시클릭 아릴렌 또는 모노시클릭 헤테로아릴렌, 이들 각각은 적절한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
Y 는 -(A1)m-(A2)n-(A4)k-
식 중
A1은 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고, 이들 각각은 적절한 치환체에 의해 임의로 치환되고,
A2는 -N(R3)-, -CO-N(R3)-, -NH-CO-NH-, -CO-O-, -O-,
-O- CH2)2-N(R3)-, -S-, -SO- 또는 -SO2-, 식 중 R3는 수소 또는 적절한 치환체,
A4는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 저급 알키닐렌, 및
k, m 및 n 는 각각 독립적으로 0 또는 1;
Z 는 직접 결합, -CH2-, -NH- 또는 -O-; 및
R 는 수소 또는 저급 알킬,
또는 그의 염.
일반식(I)에 의해 나타낸 본 발명의 벤자미드 화합물의 바람직한 구체예는 다음과 같다.
(1) 일반식 (I)의 벤자미드 화합물
식중
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일, 카복시(저급)알킬, 임의로 보호된 카복시, 저급 알킬티오, 저급 알킬설포닐, 할로겐, 트리할로(저급)알킬, 시아노, 니트로, 아릴, -N(R12)(R13) (식 중 R12및 R13는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 아미노 보호기), 히드록시, 아릴옥시, 저급 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 저급 시클로알킬옥시, 또는 저급 알콕시 이는 적절한 치환체에 의해 임의로 치환되고, 또는
R1및 R2는 함께 1,3-디옥솔을 형성할 수 있고,
L is 피리디닐 (피리닐로서도 언급됨), N-옥시도피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티아졸일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸일, 이미다졸일 또는 벤즈이미다졸일, 이들 각각은 저급 알킬, 아릴(저급)알킬 및 - CH2)s-N(R14)(R15) (식 중 R14및 R15는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 아미노 보호기이고 s는 0 또는 1)로 구성된 그룹으로부터 선택된 적절한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
X는
여기서
Q2는 N 또는 CH, 및
R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 니트로, 임의로 보호된 아미노 또는 할로겐; 및
Y 는 -(A1)m-(A2)n-(A4)k-
여기서
A1는 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌, 이들 각각은 옥소, 히드록시, 히드록시(저급)알킬, 임의로 보호된 카복시 또는 임의로 보호된 아미노에 의해 임의로 치환되고,
A2는 -N(R3)-, -CO-N(R3)-, -NH-CO-NH-, -CO-O-, -O-, -O- CH2)2-N(R3)-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이고, 여기서 R3는 수소, 저급 알킬, 피리디닐(저급)알킬 또는 아미노 보호기,
A4는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 저급 알키닐렌, 및
k, m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1,
또는 그의 염.
(2) 상기 (1)의 벤자미드 화합물, 식중
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일, 카복시(저급)알킬, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬티오, 저급 알킬설포닐, 할로겐, 트리할로(저급)알킬, 시아노, 니트로, 페닐, 아미노, 디(저급)알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬설포닐아미노, 아릴(저급)알킬설포닐아미노, (저급)알콕시카보닐아미노, 비스[(저급)알킬설포닐]아미노, 비스[아릴(저급)알킬설포닐]아미노, 히드록시, 페닐옥시, 저급 알킬설포닐옥시, 톨일설포닐옥시, 저급 시클로알킬옥시 또는 저급 알콕시 이는 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 카복시, 할로겐, 히드록시, 페닐, 디(저급)알킬아미노 및 임의로 치환된 카르바모일로 구성된 그룹으로부터 선택된 적절한 치환체에 의해 임의로 치환되고, 또는
R1및 R2는 함께 1,3-디옥솔을 형성할 수 있고,
또는 그의 염.
(3) 상기 (2)의 벤자미드 화합물, 식 중
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 터트-부틸, 비닐, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 포르밀, 아세틸, 카복시메틸, 카복시에틸, 카복시, 메톡시카보닐, 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오, 메틸설포닐, 이소프로필설포닐, 플루오로, 클로로, 요도, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 페닐, 아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 메틸설포닐아미노, 벤질설포닐아미노, 메톡시카보닐아미노, 비스(메틸설포닐)아미노, 비스(벤질설포닐)아미노, 히드록시, 메틸설포닐옥시, 톨일설포닐옥시, 시클로헥실옥시, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 메톡시에톡시, 에톡시카보닐메톡시, 카복시메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 테트라플루오로프로폭시, 히드록시에톡시, 페닐옥시, 벤질옥시, 디메틸아미노에톡시, 디메틸아미노프로폭시, 카르바모일메톡시, 메틸카르바모일메톡시, 페닐카르바모일메톡시, 메틸설포닐카르바모일메톡시 또는 페닐설포닐카르바모일메톡시, 또는
R1및 R2는 함께 1,3-디옥솔을 형성할 수 있고;
L 은 피리디닐, N-옥시도피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티아졸일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸일, 이미다졸일 또는 벤즈이미다졸일, 이들 각각은 메틸, 에틸, 아미노, 메틸아미노, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 터트-부톡시카보닐아미노, N-(터트-부톡시카보닐)-N-메틸아미노, 트리틸, 디메틸피롤일 또는 아세틸아미노메틸에 의해 임의로 치환되고;
X 는
식 중
Q2는 N 또는 CH, 및
R4는 수소, 메틸, 메톡시, 니트로, 아미노, 아세틸, 아세틸아미노, 플루오로, 클로로 또는 브로모; 및
Y 는 직접 결합 또는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 2가 잔기이고
여기서
A3는 -NH-, -N CH3)-, -N CHO)-, -N CH3CO)-, -N(Boc)-,
, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-, 식 중 Boc 터트-부톡시카보닐를 의미하고,
R5는 메틸, 아미노, 아세틸아미노 또는 터트-부톡시카보닐아미노,
R6는 히드록시,
R7는 수소, 또는
R6및 R7는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 카보닐을 형성하고,
R8는 히드록시메틸 또는 에톡시카보닐,
R16는 수소 또는 메틸이고,
q 및 r 는 독립적으로 0 내지 3의 정수,
또는 그의 염.
본 발명에서,-(A1)m-(A2)n-(A4)k- 로 나타낸 Y 는 (A1)m가 X에 결합되고 (A4)k가 L에 결합된 경우, 및 (A1)m가 L에 결합되고 및 (A4)k가 X에 결합된 경우를 포함한다. 즉, -X-Y-L는 X-(A1)m-(A2)n-(A4)k-L 또는 -X-(A4)k-(A2)n-(A1)m-L일 수 있다.
A2가 -CO-N(R3)-인 경우, 결합 방향은 -CO-N(R3)- 또는 -N(R3)-CO-일 수 있다. 즉, -X-Y-L 는 -X-(A1)m-CO-N(R3)-(A4)k-L, -X-(A1)m-N(R3)-CO-(A4)k-L,
-X-(A4)k-CO-N(R3)-(A1)m-L 및 -X-(A4)k-N(R3)-CO-(A1)m-R2중의 하나 일 수 있다.
A2가 -CO-O-인 경우, 결합 방향은 -CO-O- 또는 -O-CO-이다. 즉, -X-Y-L 는 -X-(A1)m-CO-O-(A4)k-L, -X-(A1)m-O-CO-(A4)k-L, -X-(A4)k-CO-O-(A1)m-L 및
-X-(A4)k-O-CO-(A1)m-R2중의 하나일 수 있다.
Y로 나타낸 바람직한 기의 예는 다음을 포함한다.
식 중
A3는 -NH-, -N CH3)-, -N CHO)-, -N CH3CO)-, -N(Boc)-,
, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-, 여기서 Boc는 터트-부톡시카보닐을 의미하고,
R5는 메틸, 아미노, 아세틸아미노 또는 터트-부톡시카보닐아미노,
R6는 히드록시,
R7은 수소, 또는
R6및 R7는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카보닐을 형성하고,
R8은 히드록시메틸 또는 에톡시카보닐,
R16은 수소 또는 메틸, 및
q 및 r 은 독립적으로 0 내지 3의 정수.
-X-Y-L에 의해 나타낸 바람직한 기의 예는 다음을 포함한다.
식 중 X, R5, R6, R7, R8, R16, A3, L, r 및 q 는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 벤자미드 화합물의 더욱 바람직한 구체예는 다음과 같다.
(A) 일반식 (I')의 화합물
식 중
R' 은 메틸 또는 트리플루오로메틸;
Y is -CH2-, - CH2)2-, - CH2)3-, -NH- CH2)2-, -O- CH2)2-, -NH-CO-CH2-, -CO-NH-CH2- 또는 -CO-NH- CH2)2-; 및
L 은 피리디닐 또는 티아졸일, 이들 각각은 에 의해 임의로 치환되고 메틸 또는 아미노,
또는 그의 염.
(B) 상기 (A)의 화합물, 식 중
Y 는 - CH2)3-, -NH- CH2)2-, -O- CH2)2-, -NH-CO-CH2- 또는 -CO-NH-CH2-; 및
L 은 피리디닐 아미노피리디닐, 티아졸일 또는 아미노티아졸일,
또는 그의 염.
(C) 상기(B)의 화합물, 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택됨;
N-{4-[3-(2-피리디닐)프로필]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (실시예 25),
N-{4-[3-(6-아미노-2-피리디닐)프로필]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (실시예 44),
N-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)벤질]-2-피리딘카르복사미드 (실시예 53),
N-(4-{[(4'-메틸-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}벤질)-2-피리딘카르복사미드 (실시예 56),
N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (실시예 59),
N-{4-[(2-피리디닐아세틸)아미노]페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (실시예 65),
4'-메틸-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (실시예 68),
N-{4-[2-(2-피리디닐)에톡시]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (실시예 73),
N-(4-{[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (실시예 75),
N-(4-{[2-(6-아미노-2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (실시예 77),
N-{4-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)에톡시]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (실시예 79),
N-{4-[2-(6-아미노-2-피리디닐)에톡시]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (실시예 81),
N-(4-{[2-(1,3-티아졸-4-일)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (실시예 83),
N-(4-{[(6-아미노-2-피리디닐)아세틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (실시예 175),
N-(4-{[2-(6-아미노-2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-메틸-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (실시예 189),
N-(4-{[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (실시예 195),
N-{4-[(1,3-티아졸-4-일아세틸)아미노]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (실시예 200),
N-(4-{[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)에틸]아미노}페닐)-4'-메틸-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (실시예 211), 및
N-{4-[2-(1,3-티아졸-4-일)에톡시]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (실시예 221), 또는 그의 염.
목적 화합물 (I)의 적절한 염은 통상의 무독성 염과 같이 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고 예를 들면, 무기 염기와의 염과 같이 염기 또는 산 부가 염과의 염, 예를 들면 알칼리 금속 염 (예를 들면, 나트륨 염, 칼륨 염, 등), 알칼리토 금속 염 (예를 들면, 칼슘 염, 마그네슘 염, 등), 암모늄 염; 유기 염기와의염, 예를 들면, 유기 아민 염 (예를 들면, 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염, 등); 무기 산부가 염 (예를 들면, 염산, 브롬산, 설페이트, 포스페이트, 등); 유기 카르복실 또는 설폰 산부가 염 (예를 들면, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 등); 및 염기성 또는 산성 아미노 산 (예를 들면, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐 산, 등)과의 염.
상기 및 본명세서의 하기 기술에서, 본 발명에 의해 포함하고자 하는 본 발명 범위 내의 다양한 정의의 적절한 예 및 설명이 아래에 상세히 설명된다.
용어 "저급"은 다른 언급이 없는 한 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4, 탄소 원자를 갖는 기로서 사용된다.
"히드록시(저급)알킬", "카복시(저급)알킬", "저급 알킬티오", "저급 알킬설포닐", "트리할로(저급)알킬", "저급 알킬아미노", "디(저급)알킬아미노", "저급 알킬설포닐아미노", "아릴(저급)알킬설포닐아미노", "비스[(저급)알킬설포닐]아미노", "비스[아릴(저급)알킬설포닐]아미노", "저급 알킬설포닐옥시", "N-(저급)알카노일-N-(저급)알킬아미노", "N-(저급)알킬설포닐-N-(저급)알킬아미노", "N-아릴(저급)알킬설포닐-N-(저급)알킬아미노", "N-(저급)알콕시카보닐-N-(저급)알킬아미노", "저급 알킬카르바모일","저급 알킬설포닐카르바모일" 및 "아릴(저급)알킬" 용어에서의 적절한 "저급 알킬" 및 "저급 알킬" 부분은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 터트-부틸, 펜틸, 터트-펜틸 및 헥실과 같이 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄이고, 더욱 바람직한 것은 C1-C4알킬이다.
적절한 "저급 알케닐"은 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 및 5-헥세닐같이 2 내지 6 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐이고, 더욱 바람직한 것은 C2-C4알케닐, 및 가장 바람직한 것은 비닐이다.
적절한 "아실"은 저급 알카노일 및 임의로 보호된 카복시를 포함한다.
용어 "저급 알카노일아미노" 및 "N-(저급)알카노일-N-(저급)알킬아미노"에서 적절한 "저급 알카노일" 및 "저급 알카노일" 부분은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 및 헥사노일과 같이 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 알카노일이고, 더욱 바람직한 것은 C1-C4알카노일이다.
적절한 "저급 시클로알콕시"은 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 및 시클로헵틸옥시과 같은 3 내지 7 탄소 원자를 갖는 시클로알콕시이고 더욱 바람직한 것은 시클로헥실옥시이다.
용어 "저급 알콕시카보닐", "(저급)알콕시카보닐아미노" 및 "N-(저급)알콕시카보닐-N-(저급)알킬아미노"에서 적절한 "저급 알콕시" 및 "저급 알콕시" 부분은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 터트-부톡시, 펜틸옥시, 터트-펜틸옥시 및 헥실옥시같이 1 내지 6 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고, 더욱 바람직한 것은 C1-C4알콕시이다.
용어 "아릴설포닐옥시", "아릴(저급)알킬설포닐아미노", "비스[아릴(저급)알킬설포닐]아미노", "N-아릴(저급)알킬설포닐-N-(저급)알킬아미노", "아릴카르바모일", "아릴설포닐카르바모일", "아릴옥시" 및 "아릴(저급)알킬"에서 적절한 "아릴" 및 "아릴" 부분은 저급 알킬과 같은 적절한 치환체에 의해 임의로 치환된 6 내지 10 탄소 원자를 갖는 아릴을 포함한다. 아릴 부분의 적절한 예는 페닐, 톨일 및 나프틸을 포함하고 더욱 바람직한 것은 페닐 및 톨일이다.
적절한 "아릴옥시"는 페닐옥시, 톨일옥시 및 나프틸옥시를 포함하고, 더욱 바람직한 것은 페닐옥시이다.
R1에서 "저급 알킬, 저급 알케닐, 아실, 아미노, 저급 알콕시, 저급 시클로알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 설포옥시, 머캅토 또는 설포"는 적절한 치환체에 의해 임의로 치환된다. 이러한 치환체의 적절한 예는 할로겐, 히드록시, 카복시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 아미노 보호기, 저급 알콕시카보닐, 페닐, 임의로 보호된 아미노, 임의로 치환된 카르바모일 및 아릴을 포함한다.
적절한 "적절한 치환체에 의해 임의로 치환된 저급 알킬"은 히드록시, 카복시 및 할로겐으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적절한 치환체, 바람직하게는 1 내지 3 치환체에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이다.
적절한 "히드록시(저급)알킬"은 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 1-히드록시프로필 및 4-히드록시부틸을 포함한다.
적절한 "카복시(저급)알킬"은 카복시메틸, 2-카복시에틸, 1-카복시에틸, 3-카복시프로필, 2-카복시프로필, 1-카복시프로필 및 4-카복시부틸을 포함한다.
적절한 "적절한 치환체에 의해 임의로 치환된 아실"은 저급 알카노일 (상기에서 정의된 바와 같이) 및 카복시 및 저급 알콕시카보닐같이 임의로 보호된 카복시을 포함한다.
적절한 "저급 알콕시카보닐"은 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐 및 터트-부톡시카보닐을 포함한다.
적절한 "적절한 치환체에 의해 임의로 치환된 아미노"는 R12및 R13가 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 아미노 보호기인 -N(R12)(R13)을 포함한다.
"적절한 치환체에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시"는 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 카복시, 할로겐, 히드록시, 페닐, 임의로 보호된 아미노 및 임의로 치환된 카르바모일로 구성된 그룹으로부터 선택된 적절한 치환체, 바람직하게는 1 내지 5 치환체, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 치환체에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시를 포함한다.
"임의로 치환된 카르바모일"의 적절한 예는 카르바모일, 저급 알킬카르바모일 (예를 들면, 메틸카르바모일), 아릴카르바모일 (예를 들면, 페닐카르바모일),저급 알킬설포닐카르바모일 (예를 들면, 메틸설포닐카르바모일) 및 아릴설포닐카르바모일 (예를 들면, 페닐설포닐카르바모일)을 포함한다.
"적절한 치환체에 의해 임의로 치환된 저급 알콕시"의 적절한 예는 저급 알콕시 (예를 들면, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시), (저급)알콕시(저급)알콕시 (예를 들면, 메톡시에톡시), 저급 알콕시카보닐(저급)알콕시 (예를 들면, 에톡시카보닐메톡시), 트리할로(저급)알콕시 (예를 들면, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시), 테트라할로(저급)알콕시 (예를 들면, 테트라플루오로프로폭시), 히드록시(저급)알콕시 (예를 들면, 히드록시에톡시), 페닐(저급)알콕시 (예를 들면, 벤질옥시), 임의로 보호된 아미노(저급)알콕시 (예를 들면, 디메틸아미노에톡시, 디메틸아미노프로폭시), 임의로 치환된 카르바모일(저급)알콕시 (예를 들면, 카르바모일메톡시, 메틸카르바모일메톡시, 페닐카르바모일메톡시, 메틸설포닐카르바모일메톡시, 페닐설포닐카르바모일메톡시), 및 카복시(저급)알콕시 (예를 들면, 카복시메톡시)를 포함한다.
적절한 "적절한 치환체에 의해 임의로 치환된 설포옥시"는 설포옥시 및 저급 알킬설포닐옥시 및 아릴설포닐옥시를 포함한다.
적절한 "저급 알킬설포닐옥시"는 메틸설포닐옥시, 에틸설포닐옥시, 프로필설포닐옥시, 이소프로필설포닐옥시, 부틸설포닐옥시, 이소부틸설포닐옥시, sec-부틸설포닐옥시, 터트-부틸설포닐옥시, 펜틸설포닐옥시 및 헥실설포닐옥시를 포함하고, 더욱 바람직한 것은 메틸설포닐옥시이다.
적절한 "아릴설포닐옥시"는 페닐설포닐옥시 및 톨일설포닐옥시 (예를 들면,o-톨일설포닐옥시, m-톨일설포닐옥시, p-톨일설포닐옥시)를 포함하고, 더욱 바람직한 것은 톨일설포닐옥시이다.
적절한 "적절한 치환체에 의해 임의로 치환된 머캅토"는 머캅토및 저급 알킬티오를 포함한다.
적절한 "저급 알킬티오"는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, 터트-부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오를 포함한다.
적절한 "적절한 치환체에 의해 임의로 치환된 설포"는 설포 및 저급 알킬설포닐을 포함한다.
적절한 "저급 알킬설포닐"은 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, 부틸설포닐, 이소부틸설포닐, sec-부틸설포닐, 터트-부틸설포닐, 펜틸설포닐 및 헥실설포닐을 포함한다.
용어 "트리할로(저급)알킬", "트리할로(저급)알콕시" 및 "테트라할로(저급)알콕시"에서 적절한 "할로겐" 및 "할로겐" 부분은, 예를 들면, 불소, 브롬, 염소 및 요오드를 포함한다.
적절한 "트리할로(저급)알킬"은 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸 및 트리브로모메틸을 포함하고, 더욱 바람직한 것은 트리플루오로메틸이다.
R1및 R2에 의해 형성된 링 구조의 적절한 예는 1,3-디옥솔을 포함한다.
적절한 "불포화된 3 내지 10-원인 헤테로시클릭기" 는 불포화된 3 내지 10-원인 헤테로모노시클릭 또는 융합된 헤테로시클릭기를 포함하고, 바람직하게는 피리디닐 (피리닐로도 언급된), N-옥시도피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸일, 이소티아졸일, 티아디아졸일, 옥사졸일, 이속자졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 푸라닐, 티에닐 및 피롤일같이 황, 산소 및 질소로부터 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 함유한 5 또는 6-원인 방향족 헤테로모노시클릭이기; 및
퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퓨리닐및 벤즈이미다졸일같이 황, 산소 및 질소로부터 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 함유한 8 내지 10-원인 방향족 융합된 헤테로시클릭기를 포함한다.
"불포화된 3 내지 10-원인 헤테로시클릭기"의 적절한 예는 피리디닐, N-옥시도피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 피롤일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퓨리닐및 벤즈이미다졸일을 포함하고, 더욱 바람직한 것은 피리디닐이다.
L에서 "불포화된 3 내지 10-원인 헤테로시클릭기"는 적절한 치환체에 의해 임의로 치환된다. 그러한 치환체의 적절한 예는 저급 알킬, 아릴(저급)알킬 및 - CH2)s-N(R14)(R15) (식 중 R14및 R15는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 아미노 보호기이고 s는 0 또는 1)를 포함한다.
적절한 "아릴(저급)알킬"은 모노(또는 디 또는 트리)페닐(저급)알킬 (예를 들면, 벤질, 펜에틸, 벤즈히드릴, 트리틸, 등)을 포함하고, 더욱 바람직한 것은 모노(또는 디 또는 트리)페닐 C1-C4)알킬이다.
적절한 "모노시클릭 아릴렌"은 페닐렌 (예를 들면, 1,4-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,2-페닐렌)을 포함한다.
"모노시클릭 헤테로아릴렌"은 2가 방향족 헤테로모노시클릭이기를 의미하고, 더욱 바람직한 것은 2가이고 황, 산소 및 질소로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 함유한 5 또는 6-원인 방향족 헤테로모노시클릭이기이다. 모노시클릭 헤테로아릴렌의 적절한 예는 피리딘디일 (예를 들면, 피리딘-2,5-디일), 미리미딘디일, 피라진디일, 피리다진디일, 티아졸디일, 이소티아졸디일, 옥사졸디일, 이속사졸디일, 이미다졸디일, 피라졸디일, 후란디일, 티오펜디일 및 피롤디일을 포함하고, 더욱 바람직한 것은 피리딘디일이다.
"모노시클릭 아릴렌" 및 "모노시클릭 헤테로아릴렌"은 적절한 치환체, 바람직하게는 1 내지 3 치환체에 의해 임의로 치환된다. 그러한 치환체의 적절한 예는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 니트로, 임의로 보호된 아미노 및 할로겐을 포함한다.
적절한 "저급 알킬렌"은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 프로필렌, 에틸리덴 및 프로필리덴같이 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌을 포함하고, 더욱 바람직한 것은 C1-C3알킬렌이다.
적절한 "저급 알케닐렌"은-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH CH3)- 및 -CH CH3)-CH=CH- 같은 2 내지 6 탄소 원자을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌을 포함하고, 더욱 바람직한것은 C2-C4알케닐렌이다.
적절한 "저급 알키닐렌"은 -C C-, -C C-CH2-, -CH2-C C-, -C C-CH2-CH2-, -CH2-C C-CH2-, -CH2-CH2-C C-, -C C-CH CH3)- 및 -CH CH3)-C C-같은 2 내지 6 탄소 원자을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐렌을 포함하고, 더욱 바람직한 것은 C2-C4알키닐렌, 및 가장 바람직한 것은 -C C-이다.
A1에서 "저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌"은 적절한 치환체에 의해 임의로 치환된다. 그러한 치환체의 적절한 예는 옥소, 히드록시, 히드록시(저급)알킬, 임의로 보호된 카복시 또는 임의로 보호된 아미노를 포함한다.
"아미노 보호기"의 적절한 예는 저급 알카노일 (예를 들면, 포르밀, 아세틸, 등), 저급 알콕시카보닐 (예를 들면, 터트-부톡시카보닐, 등), 모노(또는 디 또는 트리)페닐(저급)알콕시 카보닐 (예를 들면, 벤질옥시카보닐, 등), 및 a 통상의 보호기 such as 모노(또는 디 또는 트리)아릴(저급)알킬, 예를 들면, 모노(또는 디 또는 트리)페닐(저급)알킬 (예를 들면, 벤질, 트리틸, 등), 저급 알킬설포닐 (예를 들면, 메틸설포닐아미노, 등), 아릴(저급)알킬설포닐 (예를 들면, 벤질설포닐, 등) 및
같은 아실을 포함한다.
"임의로 보호된 아미노"는 아미노 및 보호된 아미노를 포함한다. 보호된 아미노의 적절한 예는 저급 알카노일아미노, 저급 알킬설포닐아미노, 아릴(저급)알킬설포닐아미노, (저급)알콕시카보닐아미노, 비스[(저급)알킬설포닐]아미노, 비스[아릴(저급)알킬설포닐]아미노 및
를 포함한다.
-N(R12)(R13) 및 -N(R14)(R15)의 적절한 예는 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급)알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬설포닐아미노, 아릴(저급)알킬설포닐아미노, (저급)알콕시카보닐아미노, 비스[(저급)알킬설포닐]아미노, 비스[아릴(저급)알킬설포닐]아미노, N-(저급)알카노일-N-(저급)알킬아미노, N-(저급)알킬설포닐-N-(저급)알킬아미노, N-아릴(저급)알킬설포닐-N-(저급)알킬아미노 및 N-(저급)알콕시카보닐-N-(저급)알킬아미노를 포함한다.
적절한 "저급 알킬아미노"는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, 터트-부틸아미노, 펜틸아미노 및 헥실아미노를 포함한다, 더욱 바람직한 것은 메틸아미노이다.
적절한 "디(저급)알킬아미노"은 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디펜틸아미노, 디헥실아미노, 에틸메틸아미노, 메틸프로필아미노, 및 에틸프로필아미노를 포함하고, 더욱 바람직한 것은 디메틸아미노이다.
적절한 "저급 알카노일아미노"는 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 발레릴아미노, 이소발레릴아미노, 피발로일아미노 및 헥사노일아미노를 포함하고, 더욱 바람직한 것은 포르밀아미노 및 아세틸아미노이다.
적절한 "저급 알킬설포닐아미노"은 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노, 프로필설포닐아미노, 이소프로필설포닐아미노, 부틸설포닐아미노, 이소부틸설포닐아미노, sec-부틸설포닐아미노, 터트-부틸설포닐아미노, 펜틸설포닐아미노 및 헥실설포닐아미노를 포함하고, 더욱 바람직한 것은 메틸설포닐아미노이다.
적절한 "아릴(저급)알킬설포닐아미노"는 벤질설포닐아미노, 페닐에틸설포닐아미노 및 페닐프로필설포닐아미노를 포함하고, 더욱 바람직한 것은 벤질설포닐아미노이다.
적절한 "(저급)알콕시카보닐아미노"는 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 프로폭시카보닐아미노, 이소프로폭시카보닐아미노, 부톡시카보닐아미노, 이소부톡시카보닐아미노, sec-부톡시카보닐아미노, 터트-부톡시카보닐아미노, 펜틸옥시카보닐아미노, 터트-펜틸옥시카보닐아미노 및 헥실옥시카보닐아미노를 포함하고, 더욱 바람직한 것은 메톡시카보닐아미노 및 터트-부톡시카보닐아미노이다.
적절한 "비스[(저급)알킬설포닐]아미노"는 비스(메틸설포닐)아미노, 비스(에틸설포닐)아미노, 비스(프로필설포닐)아미노, 비스(이소프로필설포닐)아미노, 비스(부틸설포닐)아미노, 비스(이소부틸설포닐)아미노, 비스(sec-부틸설포닐)아미노, 비스(터트-부틸설포닐)아미노, 비스(펜틸설포닐)아미노 및 비스(헥실설포닐)아미노를 포함하고, 더욱 바람직한 것은 비스(메틸설포닐)아미노이다.
적절한 "비스[아릴(저급)알킬설포닐]아미노"는 비스(벤질설포닐)아미노, 비스(페닐에틸설포닐)아미노 및 비스(페닐프로필설포닐)아미노를 포함하고, 더욱 바람직한 것은 비스(벤질설포닐)아미노이다.
적절한 "N-(저급)알카노일-N-(저급)알킬아미노" 는 N-포르밀-N-메틸아미노, N-아세틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-프로피오닐아미노, N-부티릴-N-메틸아미노, N-이소부티릴-N-메틸아미노, N-메틸-N-발레릴아미노, N-이소발레릴-N-메틸아미노, N-메틸-N-피발로일아미노 및 N-헥사노일-N-메틸아미노를 포함하고, 더욱 바람직한 것은 N-포르밀-N-메틸아미노 및 N-아세틸-N-메틸아미노이다.
적절한 "N-(저급)알킬설포닐-N-(저급)알킬아미노"는 N-메틸설포닐-N-메틸아미노, N-에틸설포닐-N-메틸아미노, N-메틸-N-프로필설포닐아미노, N-이소프로필설포닐-N-메틸아미노, N-부틸설포닐-N-메틸아미노, N-이소부틸설포닐-N-메틸아미노, N-(sec-부틸설포닐)-N-메틸아미노, N-(터트-부틸설포닐)-N-메틸아미노, N-메틸-N-펜틸설포닐아미노 및 N-헥실설포닐-N-메틸아미노를 포함하고, 더욱 바람직한 것은 N-메틸설포닐-N-메틸아미노이다.
적절한 "N-아릴(저급)알킬설포닐-N-(저급)알킬아미노"는 N-벤질설포닐-N-메틸아미노, N-메틸-N-페닐에틸설포닐아미노 및 N-메틸-N-페닐프로필설포닐아미노를 포함하고, 더욱 바람직한 것은 N-벤질설포닐-N-메틸아미노이다.
적절한 "N-(저급)알콕시카보닐-N-(저급)알킬아미노"는 N-메톡시카보닐-N-메틸아미노, N-에톡시카보닐-N-메틸아미노, N-메틸-N-프로폭시카보닐아미노, N-이소프로폭시카보닐-N-메틸아미노, N-부톡시카보닐-N-메틸아미노, N-이소부톡시카보닐-N-메틸아미노, N-(sec-부톡시카보닐)-N-메틸아미노, N-(터트-부톡시카보닐)-N-메틸아미노, N-메틸-N-펜틸옥시카보닐아미노, N-메틸-N-(터트-펜틸옥시카보닐)아미노 및 N-헥실옥시카보닐-N-메틸아미노를 포함하고, 더욱 바람직한 것은 N-메톡시카보닐-N-메틸아미노 및 N-(터트-부톡시카보닐)-N-메틸아미노이다.
"카복시 보호기"의 적절한 예는 저급 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 터트-부틸, 등) 및 니트로에 의해 임의로 치환된 모노(또는 디 또는 트리)페닐(저급)알킬(예를 들면, 벤질, 4-니트로벤질, 벤즈히드릴, 트리틸, 등)를 포함한다.
"임의로 보호된 카복시"는 카복시 및 보호된 카복시를 포함한다. 보호된 카복시의 적절한 예는 저급 알콕시카보닐 (예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, 터트-부톡시카보닐, 등) 및 니트로에 의해 임의로 치환된 모노(또는 디 또는 트리)페닐(저급)알콕시카보닐 (예를 들면, 벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 벤즈히드릴옥시카보닐, 트리틸옥시카보닐, 등)을 포함한다.
본 발명의 목적 화합물 (I)은 다음 방법에 의해 제조될 수 있다.
방법 (1)
방법 (2)
방법 (3)
방법 (4)
방법 (5)
방법 (18)
방법 (19)
방법 (20)
방법 (21)
방법 (22)
방법 (23)
방법 (24)
방법 (25)
식 중 Q1, R1, R2, L, X, Y, Z, R, A1 및m 는 상기에서 정의된 바와 같다,
R3a 및 R9는 각각 아미노 보호기,
A5는 불포화된 3 내지 10-원인 헤테로시클릭기, 및
X1은 할로겐 원자이다.
출발 화합물은 다음 방법 또는 아래에서 언급된 제조 방법 또는 구조적으로 유사한 화합물을 제조하기 위한 업계에 공개된 방법에 의해 제조될 수 있다.
방법 (A)
방법 (B)
방법 C)
방법 (D)
식 중 Q1, R1, R2, X, Z, R, A1 및m 는 상기에서 정의된 바와 같고,
R10은 카복시 보호기, 및
R11은 아미노 보호기이다.
목적 화합물 및 출발 화합물을 제조하기 위한 방법은 다음에서 상세히 설명된다.
방법 (1)
화합물 (I) 또는 그의 염은 화합물 (II) 또는 그의 카복시에서의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 화합물 (III) 또는 그의 아미노기에서의 반응성 유도체, 또는 그의 염과 반응시켜 제조될 수 있다.
화합물 (III)의 적절한 반응성 유도체는 화합물 (III)을 알데히드, 케톤 등과 같은 카보닐 화합물과 반응시켜 형성된 Schiff's 염기 타입 이미노 또는 그의 토토머성 에나민 타입 이성질체;화합물 (III)의 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, N-트리메틸실릴아세트아미드 등과 같은 실릴 화합물과의 반응에 의해 형성된 실릴 유도체; 화합물 (III)의 삼염화 인 또는 포스겐과의 반응에 의해 형성된 유도체를 포함한다.
화합물 (II)의 적절한 반응성 유도체는 산 할라이드, 산 무수물 및 활성화된 에스테르를 포함한다. 적절한 예는 산 클로라이드; 산 아지드; 치환된 인산 (예를 들면, 디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 디벤질인산, 할로겐화된 인산, 등), 디알킬아인간, 아황산, 티오황산, 알칸설폰산 (예를 들면, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 등), 황산, 알킬탄산, 지방족 카르복실산 (예를 들면, 피발산, 펜타산, 이소펜탄산, 2-에틸부티르산, 트리클로로아세트산, 등); 방향족 카르복실산 (예를 들면, 벤조산, 등); 대칭성 산 무수물; 이미다졸, 4-치환된 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸과의 활성화된 아미드; 활성화된 에스테르 (예를 들면, 시아노메틸 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 디메틸이미노메틸 [ (CH3)2N+=CH-] 에스테르, 비닐 에스테르, 프로파르길 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 메실페닐 에스테르, 페닐아조페닐 에스테르, 페닐 티오에스테르, p-니트로페닐 티오에스테르, p-크레실 티오에스테르, 카복시메틸 티오에스테르, 피라닐 에스테르, 피리디닐 에스테르, 피페리딜 에스테르, 8-퀴놀일 티오에스테르, 등); 또는 N-히드록시 화합물 (예를 들면, N,N-디메틸히드록실아민, 1-히드록시-2-(1H)-피리돈, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시프탈리미드, 1-히드록시-6-클로로-1H-벤조트리아졸, 등)과의 에스테르를 포함한다. 이들 반응성 유도체는 사용된 화합물 (II)에 따라 임의로 선택될 수 있다.
반응은 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 테트라히드로후란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 또는 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 기타 유기 용매, 또는 이들의 혼합물과 같은 통상의 용매 내에서 수행된다.
화합물 (II) 반응에서 유리 산 형태 또는 그의 염 형태로 사용되고, 반응은 바람직하게는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드; N-시클로헥실-N'-모르폴리노에틸카르보디이미드; N-시클로헥실-N'-(4-디에틸아미노시클로헥실)카르보디이미드; N,N'-디이소프로필카르보디이미드; N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드; N,N-카보닐-비스-(2-메틸이미다졸); 펜타메틸렌케텐-N-시클로헥실이민; 디페닐케텐-N-시클로헥실이민; 에톡시아세틸렌; 1-알콕시-1-클로로에틸렌; 트리알킬 포스파이트; 이소프로필 폴리포스페이트; 포스포러스 옥시클로라이드 (포스포릴 클로라이드); 삼염화 인; 티오닐 클로라이드; 옥살일 클로라이드; 트리페닐포스핀; 2-에틸-7-히드록시벤즈이속사졸리움 염; 2-에틸-5-(m-설포페닐)이속사졸리움 히드록사이드분자간 염; 1-(p-클로로벤젠설포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸; N,N-디메틸포름아미드와 티오닐 클로라이드, 포스겐, 포스포러스 옥시클로라이드, 등의 반응에 의해 제조된 소위 Vilsmeier 시약; 등과 같은 통상의 축합제의 존재 하에서 수행된다.
반응은 알칼리 금속 비카보네이트, 트리(저급)알킬아민, 피리딘, N-(저급)알킬모르폴린, N,N-디(저급)알킬벤질아민, 등과 같은 유기 또는 무기 염기의 존재 하에서 수행될 수도 있다.
반응온도는 중요하지 않고, 반응은 냉각 내지 가열 하에서 통상 수행된다.
방법 (2)
화합물 (I)-1 또는 그의 염은 화합물 (IV) 또는 그의 카복시에서의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 화합물 (V) 또는 그의 아미노기에서의 반응성 유도체, 또는 그의 염과 반응시켜 제조될 수 있다.
이 반응은 상기에서 언급된방법 (1)에서와 동일한 방법으로 수행될 수 있고, 그러므로 사용된 시약 및 반응 조건 (예를 들면, 용매, 반응 온도, 등)은 방법 (1)의 것을 참조할 수 있다.
방법 (3)
화합물 (I)-2 또는 그의 염은 화합물 (VI) 또는 그의 카복시에서의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 화합물 (VII) 또는 그의 아미노기에서의 반응성 유도체,또는 그의 염과 반응시켜 제조될 수 있다 .
이 반응은 상기에서 언급된방법 (1)에서와 동일한 방법으로 수행될 수 있고 , 그러므로 사용된 시약 및 반응 조건 (예를 들면, 용매, 반응 온도, 등)은방법 (1)의 것을 참조할 수 있다.
방법 (4)
화합물 (I)-3 또는 그의 염은 화합물 (VIII) 또는 그의 아미노기에서의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 화합물 (IX) 또는 그의 카복시에서의 반응성 유도체, 또는 그의 염과 반응시켜 제조될 수 있다 .
이 반응은 상기에서 언급된방법 (1)에서와 동일한 방법으로 수행될 수 있고 , 그러므로 사용된 시약 및 반응 조건 (예를 들면, 용매, 반응 온도, 등)은 방법 (1)의 것을 참조할 수 있다.
방법 (5)
화합물 (I)-4 또는 그의 염은 화합물 (X) 또는 그의 아미노기에서의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 화합물 (XI) 또는 그의 카복시에서의 반응성 유도체, 또는 그의 염과 반응시켜 제조될 수 있다.
이 반응은 상기에서 언급된방법 (1)에서와 동일한 방법으로 수행될 수 있고, 그러므로 사용된 시약 및 반응 조건 (예를 들면, 용매, 반응 온도, 등)은방법 (1)의 것을 참조할 수 있다.
방법 (6)
화합물 (I)-5 또는 그의 염은 화합물 (II) 또는 그의 카복시에서의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 화합물 (XII) 또는 그의 아미노기에서의 반응성 유도체, 또는 그의 염과 반응시켜 제조될 수 있다 .
이 반응은 상기에서 언급된방법 (1)에서와 동일한 방법으로 수행될 수 있고, 그러므로 사용된 시약 및 반응 조건 (예를 들면, 용매, 반응 온도, 등)은방법 (1)의 것을 참조할 수 있다.
방법 (7)
화합물 (I)-6은 화합물 (I)-5를 촉매적 수소화시켜 제조될 수 있다.
촉매적 수소화에 사용되는 적절한 촉매는 백금 촉매 (예를 들면, 백금 플레이트, 스폰지 백금, 백금 블랙, 콜로이드성 백금, 백금 옥사이드, 백금 와이어, 등), 팔라듐 촉매 (예를 들면, 스폰지 팔라듐, 팔라듐 블랙, 팔라듐 옥사이드,탄소상 팔라듐 , 탄소상 팔라듐 히드록사이드, 콜로이드성 팔라듐, 바륨 설페이트 상 팔라듐, 바륨 카보네이트 상 팔라듐, 등), 등과 같은 통상의 것이다.
수소화는 물, 알콜 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 등), 테트라히드로후란, 디옥산, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 기타 유기 용매, 또는 그의 혼합물과 같은 통상의 용매 내에서 통상 수행된다.
반응온도는 중요하지 않고, 및 반응은 냉각 내지 가온 하에서 통상 수행된다.
방법 (8)
화합물(I)-7은 적절한 환원제를 사용하여 화합물 (I)-6을 환원시켜 제조될 수 있다.
환원에 사용되는 적절한 환원제는 하이드라이드(예를 들면, 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 등)이다.
환원은 물, 알콜 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 등), 테트라히드로후란, 디옥산, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 기타 유기 용매, 또는 그의 혼합물과 같은 통상의 용매 내에서 통상 수행된다.
반응온도는 중요하지 않고, 및 반응은 냉각 내지 가온 하에서 통상 수행된다 .
방법 (9)
화합물 (I)-8은 화합물 (I)-7을 산 존재 하에서 촉매적 수소화시켜 제조될 수 있다.
적절한 촉매적 수소화에 사용되는 촉매는 백금 촉매 (예를 들면, 백금 플레이트, 스폰지 백금, 백금 블랙, 콜로이드성 백금, 백금 옥사이드, 백금 와이어, 등), 팔라듐 촉매 (예를 들면, 스폰지 팔라듐, 팔라듐 블랙, 팔라듐 옥사이드, 팔라듐 탄소상, 팔라듐 히드록사이드탄소상, 콜로이드성 팔라듐, 바륨 설페이트 상 팔라듐, 바륨 카보네이트 상의 팔라듐, 등) 등과 같은 통상의 것이다.
촉매적 수소화에 사용되는 적절한 산은 염산, 염화 수소, 등을 포함한다.
수소화는 물, 알콜 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 등), 테트라히드로후란, 디옥산, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 기타 유기 용매, 또는 그의 혼합물과 같은 통상의 용매 내에서 통상 수행된다.
반응온도는 중요하지 않고, 및 반응은 냉각 내지 가온 하에서 통상 수행된다.
방법 (10)
화합물 (I)-9은 적절한 환원제를 사용하여 화합물 (I)-5을 환원시켜 제조될 수 있다 내지.
이 반응은 상기에서 언급된방법 (8)에서와 동일한 방법으로 수행될 수 있고 , 그러므로 사용된 시약 및 반응 조건 (예를 들면, 용매, 반응 온도, 등)은방법 (8)의 것을 참조할 수 있다.
방법 (11)
화합물 (I)-8은 화합물 (I)-9을 산 존재 하에서 촉매적 수소화시켜 제조될 수 있다.
이 반응은 상기에서 언급된방법 (9)에서와 동일한 방법으로 수행될 수 있고, 그러므로 사용된 시약 및 반응 조건 (예를 들면, 용매, 반응 온도, 등) 은 방법(9)의 것을 참조할 수 있다.
방법 (12)
화합물 (I)-10 또는 그의 염은 화합물 (II) 또는 그의 카복시에서의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 화합물 (XIII) 또는 그의 아미노기에서의 반응성 유도체, 또는 그의 염과 반응시켜 제조될 수 있다 .
이 반응은 상기에서 언급된 방법 (1) 에서와 동일한 방법으로 수행될 수 있고, 그러므로 사용된 시약 및 반응 조건 (예를 들면, 용매, 반응 온도, 등)은방법 (1)의 것을 참조할 수 있다.
방법 (13)
화합물 (I)-11은 화합물 (I)-10을 촉매적 수소화시켜 제조될 수 있다.
이 반응은 상기에서 언급된방법 (7)에서와 동일한 방법으로 수행될 수 있고, 그러므로 사용된 시약 및 반응 조건 (예를 들면, 용매, 반응 온도, 등)은방법(7)의 것을 참조할 수 있다.
방법 (14)
화합물 (I)-12은 적절한 환원제를 사용하여 화합물 (I)-11을 환원시켜 제조될 수 있다.
이 반응은 상기에서 언급된방법 (8)에서와 동일한 방법으로 수행될 수 있고 , 그러므로 사용된 시약 및 반응 조건 (예를 들면, 용매, 반응 온도, 등) 은방법 (8)의 것을 참조할 수 있다.
방법 (15)
화합물 (I)-8은 산 존재 하에서 화합물 (I)-12을 촉매적 수소화시켜 제조될 수 있다.
이 반응은 상기에서 언급된방법 (9)에서와 동일한 방법으로 수행될 수 있고, 그러므로 사용된 시약 및 반응 조건(예를 들면, 용매, 반응 온도, 등) 은방법 (9)의 것을 참조할 수 있다.
방법 (16)
화합물 (I)-13은 화합물 (I)-10 을 적절한 환원제를 사용하여 환원시켜 제조될 수 있다.
이 반응은 상기에서 언급된방법 (8)에서와 동일한 방법으로 수행될 수 있고, 그러므로 사용된 시약 및 반응 조건 (예를 들면, 용매, 반응 온도, 등)은방법 (8)의 것을 참조할 수 있다.
방법 (17)
화합물 (I)-8을 산 존재 하에서 화합물 (I)-13을 촉매적 수소화시켜 제조될 수 있다.
이 반응은 상기에서 언급된방법 (9)에서와 동일한 방법으로 수행될 수 있고, 그러므로 사용된 시약 및 반응 조건 (예를 들면, 용매, 반응 온도, 등) 은방법 (9)의 것을 참조할 수 있다.
방법 (18)
화합물 (I)-5은 염기 또는 산의 존재 하에서 화합물 (XIV)을 화합물 (XV) 와 반응시켜 제조될 수 있다.
반응에 사용되는 적절한 염기는 알칼리 금속 히드록사이드(예를 들면, 소듐 히드록사이드, 포타슘히드록사이드, 등), 알칼리토 금속 히드록사이드(예를 들면, 마그네슘 히드록사이드, 칼슘 히드록사이드, 바륨 히드록사이드, 등), 알칼리 금속 카보네이트 (예를 들면, 소듐 카보네이트, 포타슘카보네이트, 등), 알칼리토 금속 카보네이트 (예를 들면, 마그네슘 카보네이트, 칼슘 카보네이트, 바륨 카보네이트, 등), 알콕사이드 (예를 들면, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 등), 트리알킬아민 (예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 등), 등과 같은 무기 염기 및 유기염기를 포함한다.
반응에 사용되는 적절한 산은 염산, 브롬산, 염화 수소, 브롬화 수소, 등을 포함한다.
이 반응은 물, 알콜 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 등), 테트라히드로후란, 디옥산, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 또는 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 기타 유기 용매, 또는 그의 혼합물과 같은 통상의 용매 내에서 통상 수행된다.
반응온도는 중요하지 않고, 반응은 냉각 내지 가열 하에서 통상 수행된다.
방법 (19)
화합물 (I)-14 또는 그의 염은 화합물 (II) 또는 그의 카복시에서의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 화합물 (XVI) 또는 그의 아미노기에서의 반응성 유도체, 또는 그의 염과 반응시켜 제조될 수 있다 .
이 반응은 상기에서 언급된방법 (1)에서와 동일한 방법으로 수행될 수 있고, 그러므로 사용된 시약 및 반응 조건 (예를 들면, 용매, 반응 온도, 등)은방법 (1)의 것을 참조할 수 있다.
방법 (20)
화합물 (I)-15 또는 그의 염은 화합물 (I)-14 또는 그의 염을 아미노 보호기 제거 반응시켜 제조될 수 있다.
이 제거반응의 적절한 방법은 가수분해, 환원 등과 같은 통상의 것을 포함한다.
(i) 가수분해를 위해:
가수분해는 바람직하게는 염기 또는 Lewis 산을 포함하는 산의 존재 하에서 수행된다.
적절한 염기는 알칼리 금속 [예를 들면, 소듐, 포타슘, 등], 알칼리토 금속 [예를 들면, 마그네슘, 칼슘, 등], 그의 히드록사이드 또는 카보네이트 또는 수소카보네이트, 트리알킬아민 [예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 등], 피콜린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-온, 등과 같은 무기 염기 및 유기 염기를 포함한다.
적절한 산은 유기 산 [예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 등], 및 무기 산 [예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 염화 수소, 브롬화 수소, 등]을 포함한다.
트리할로아세트산 [예를 들면, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 등], 등과 같은 Lewis 산을 이용한 제거는 바람직하게는 양이온 포획제 [예를 들면, 아니솔, 페놀, 등]의 존재 하에서 수행된다. 이 반응은 통상 용매 없이 수행된다.
반응은 물, 알콜 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 등), 테트라히드로후란, 디옥산, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 기타 유기 용매, 또는 그의 혼합물와 같은 통상의 용매 내에서 수행될 수 있다.
반응온도는 중요하지 않고 및 반응은 통상 냉각 내지 가온 하에서 수행된다.
(ii) 환원을 위해:
환원은 화학적 환원 및 촉매적 환원을 포함하는 통상의 방법으로 수행될 수 있다.
화학적 환원에 사용되는 적절한 환원제는 하이드라이드 (예를 들면, 요오드화 수소, 황화 수소, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 등), 또는 금속의 조합 (예를 들면, 주석, 아연, 철, 등) 또는 금속성 화합물 (예를 들면, 크로미움 클로라이드, 크로미움 아세테이트, 등) 및 유기 산 또는 무기 산 (예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 염산, 브롬산, 등).
촉매적 환원에 사용되는 적절한 촉매는 백금 촉매 (예를 들면, 백금 플레이트, 스폰지 백금, 백금 블랙, 콜로이드성 백금, 백금 옥사이드, 백금 와이어, 등), 팔라듐 촉매 (예를 들면, 스폰지 팔라듐, 팔라듐 블랙, 팔라듐 옥사이드,탄소상 팔라듐 , 탄소상 팔라듐 히드록사이드, 콜로이드성 팔라듐,바륨 설페이트 상 팔라듐, 바륨 카보네이트 상 팔라듐, 등), 니켈 촉매 (예를 들면, 환원된 니켈, 니켈 옥사이드, 라니 니켈, 등), 코발트 촉매 (예를 들면, 환원된 코발트, 라니 코발트, 등), 철 촉매 (예를 들면, 환원된 철, 라니 철, Ullman 철, 등), 등 통상의 것이다.
환원은 물, 알콜 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 등), 테트라히드로후란, 디옥산, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 기타 유기 용매, 또는 그의 혼합물과 같은 통상의 용매 내에서 통상 수행된다.
부가적으로, 화학적 환원에 사용된 상기에서-언급된 산은 액체 상태이고 용매로서도 사용될 수 있다.
이 환원의 반응 온도는 중요하지 않고 반응은 통상 냉각 내지 가온 하에서 수행된다 .
방법 (21)
화합물 (I)-16 또는 그의 염은 화합물 (II) 또는 그의 카복시에서의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 화합물 (XVII) 또는 그의 아미노기에서의 반응성 유도체, 또는 그의 염과 반응시켜 제조될 수 있다 .
이 반응은 상기에서 언급된방법 (1)에서와 동일한 방법으로 수행될 수 있고, 그러므로 사용된 시약 및 반응 조건 (예를 들면, 용매, 반응 온도, 등)은방법 (1)의 것을 참조할 수 있다.
방법 (22)
화합물 (I)-17 또는 그의 염 시켜 제조될 수 있다 화합물 (I)-16 또는 그의염 내지 아미노 보호기의 제거 반응.
이 반응은 에서와 동일한 방법으로 수행될 수 있고 상기에서 언급된방법 (20), 그러므로 사용된 시약 및 반응 조건 (예를 들면, 용매, 반응 온도, 등) 은방법 (20)의 것을 참조할 수 있다.
방법 (23)
화합물 (I)-18 또는 그의 염은 화합물 (II) 또는 그의 카복시에서의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 화합물 (XVIII) 또는 그의 아미노기에서의 반응성 유도체, 또는 그의 염과 반응시켜 제조될 수 있다 .
이 반응은 상기에서 언급된방법 (1)에서와 동일한 방법으로 수행될 수 있고, 그러므로 사용된 시약 및 반응 조건 (예를 들면, 용매, 반응 온도, 등)은 방법 (1)의 것을 참조할 수 있다.
방법 (24)
화합물 (I)-19 또는 그의 염은 화합물 (I)-18 또는 그의 염을 아미노 보호기의 제거 반응시켜 제조될 수 있다.
이 반응은 상기에서 언급된방법 (20)에서와 동일한 방법으로 수행될 수 있고, 그러므로 사용된 시약 및 반응 조건 (예를 들면, 용매, 반응 온도, 등)은방법(20)의 것을 참조할 수 있다.
방법 (25)
화합물 (I)-20 또는 그의 염은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 화합물 (XXIII) 및 화합물 (XXIV)을 반응시켜 제조될 수 있다.
이 반응은 반응에 나쁜 영향을 주지 않는 N,N-디메틸포름아미드 같은 용매 내에서 수행될 수 있다. 반응온도는 중요하지 않고 반응은 냉각 내지 가열 하에서 통상 수행된다.
이 반응은 아래 실시예 90에서와 같은 방법으로 수행될 수 있다.
방법 (A)
화합물 (XX) 또는 그의 염은 화합물 (II) 또는 그의 카복시에서의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 화합물 (XIX) 또는 그의 아미노기에서의 반응성 유도체, 또는 그의 염과 반응시켜 제조될 수 있다 .
이 반응은 상기에서 언급된방법 (1)에서와 동일한 방법으로 수행될 수 있고, 그러므로 사용된 시약 및 반응 조건 (예를 들면, 용매, 반응 온도, 등)은방법 (1)의 것을 참조할 수 있다.
방법 (B)
화합물 (IV) 또는 그의 염은 화합물 (XX) 또는 그의 염을 카복시 보호기 제거 반응시켜 제조될 수 있다 .
이 제거 반응의 적절한 방법은 가수분해 같은 통상의 것을 포함한다.
가수분해는 상기에서 언급된방법 (20)에서와 동일한 방법으로 수행될 수 있고, 그러므로 사용된 시약 및 반응 조건 (예를 들면, 용매, 반응 온도, 등) 은방법(20)의 것을 참조할 수 있다.
방법 (C)
화합물 (XXII) 또는 그의 염은 화합물 (II) 또는 그의 카복시에서의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 화합물 (XXI) 또는 그의 아미노기에서의 반응성 유도체, 또는 그의 염과 반응시켜 제조될 수 있다.
이 반응은 상기에서 언급된방법 (1)에서와 동일한 방법으로 수행될 수 있고, 그러므로 사용된 시약 및 반응 조건 (예를 들면, 용매, 반응 온도, 등)은방법 (1)의 것을 참조할 수 있다.
방법 (D)
화합물 (VIII) 또는 그의 염은 화합물 (XXII) 또는 그의 염을 아미노 보호기의 제거 반응시켜 제조될 수 있다.
이 반응은 상기에서 언급된방법 (20)에서와 동일한 방법으로 수행될 수 있고, 그러므로 사용된 시약 및 반응 조건 (예를 들면, 용매, 반응 온도, 등) 은방법(20)의 것을 참조할 수 있다.
방법 (1) 내지 (25) 및 (A) 내지 (D)에서 출발 물질 및 그의 반응성 유도체의 적절한 염은 화합물 (I)에서 예시된 것을 참조할 수 있다.
상기 방법에서 얻어진 화합물은 분쇄, 재결정, 칼럼 크로마토그래피, 재침전 등의 통상적 방법에 의해 분리 및 정제될 수 있다.
화합물 (I) 및 기타 화합물은 비대칭 탄소 원자 및 이중 결합으로 인해 광학 이성질체 및 기하학적 이성질체와 같은 하나 이상의 입체이성질체를 포함할 수 있고, 이러한 모든 이성질체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
목적 화합물 (I) 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 용매화물 [예를 들면, 포위 화합물 (예를 들면, 수화물, 등)]을 포함한다.
목적 화합물 (I) 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 Apo B의 분비에 대해 강력한 저해 활성을 갖는다.
따라서, 목적 화합물 (I) 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 Apo B 분비 저해제로서 유용하다.
목적 화합물 (I) 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 과지혈증, 과지혈증, 과지단백혈증, 과콜레스테롤혈증, 과트리글리세리드혈증, 동맥경화증, 췌장염, 비-인슐린 의존형 당뇨병(NIDDM), 비만 및 관상동맥 심장병, 심근 경색, 뇌졸중, 혈관재협착증 및 X 증후군과 같은 Apo B의 증가된 순환 수준으로부터 질병 또는 이상의 치료에 대한 약제로서 유용하다.
본 발명은 그러므로 Apo B 분비 저해 또는 감소량의 일반식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 특히 인간에서의 Apo B 분비를 저해 또는 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 일반식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 특히 인간에서의 증가된 Apo B 순환 수준으로부터의 질병 또는 이상의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
목적 화합물(I) 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 비만 치료 및 예방을 위한 장내 지방 흡수 감소, 음식 섭취 감소에도 유용하다. 또한, 목적 화합물(I) 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 마이크로솜 트리글리세라이드 전이 단백질(MTP)에 대한 저해활성을 갖는다.
목적 화합물 (I)의 유용성을 예시하기 위해, 화합물 (I)의 약리학적 시험 결과를 다음에 나타낸다.
시험 화합물:
N-{4-[3-(2-피리디닐)프로필]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (실시예 25)
N-{4-[3-(6-아미노-2-피리디닐)프로필]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (실시예 44)
N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (실시예 59)
N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-2-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤즈아미드 (실시예 64)
N-{4-[(2-피리디닐아세틸)아미노]페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (실시예 65)
실험 1 : Apo B 분비의 저해 측정
HepG2 세포를 10% 소태아혈청 (FCS) 을 포함하는 이글스(Eagles 배지)에 96웰 플레이트에서 30000 세포/웰로 심고, 처리전에 3일간 길렀다. 이때에, 상기 배지를 0.1% 디메틸 설폭사이드(DMSO) 및 지정된 농도의 시험 화합물을 포함하는 신선한 배지로 교환하였다. 15시간 배양후에, 배지에 축적된 Apo B 및 Apo AI 를 ELISA에 의해 측정하였다.
상기 분석은 상온에서 행하였다. 평면 바닥 마이크로 ELISA 플레이트(Nunc사제)를 항 Apo B 단일클론 항체 용액 (0.05% 카보네이트 버퍼중의 5 mg/ml, pH 9.6)을 웰상 100㎕의 용량으로 상기 항체 용액에 첨가하여 코팅하였다. 플레이트 혼합기상에서 1시간 인큐베이션한 후에, 고정되지 않은 물질을 세척 버퍼로 3회 웰을 세척하여 제거하였다(포스페이트 버퍼 식염수, 0.1%의 소혈청 알부민 및 0.05% 트윈-20을 포함하는 pH 7. 2)를 얻었다. 그 후 시험 화합물의 용액 20㎕(배양 배지에 용해된 것임) 및 100 ㎕의 퍼옥시데이즈의 용액과 커플된 항 Apo B 항체를 첨가하였다. 플레이트 혼합기상에서 1시간 배양한 후, 3회 세척을 실시하여 비결합 물질을 제거하였다. 신선하게 제조한 기길 용액(2.5 mg/ml 오르토-페닐렌 디아민 및 0.11 M Na2HPO4중의 0.018% H202-0.044 M 소듐 시트레이트 버퍼, pH 5. 4)를 200㎕의 용량으로 각각의 웰에 첨가하였다.
20분간 배양 후, 효소 반응을 50㎕의 0.5 M 황산을 첨가하여 종료하였다. 각각의 세포의 흡수를 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 490 nm에서 측정하였다. Apo B의 농도를 같은 플레이트에서 평행하게 움직이는 정제된 Apo B의 표준으로 부터 생성된 표준 커브로부터 계산하였다. 시험 화합물에 의한 Apo B 분비의 저해를 콘트롤로서 0.1% DMSO 처리된 세포를 취해 계산하였다.
Apo AI의 측정을 희석 버퍼(인산화 버퍼 식염수, 0.5W 소혈청 알부민 및 0.05% 트윈-20을 포함하는 pH 7.2)로 샘플을 11배 희석하는 것을 제외하고, Apo B의 측정과 유사하게 수행하였다.
Apo B 분비 저해제는 Apo AI의 분비에 영향이 없는 Apo B 분비를 감소하는 화합물로 동정하였다.
실험 결과:
표 1
시험 화합물(실시예 번호) 10-6M에서 Apo B의 분리 저해(%)
44 100
64 100
65 92.2
실험 2: ddY-마우스에 대한 지질(Lipid)의 저해 효과
수컷 ddY-마우스를 온도 및 습도가 조절되는 방에서 기르고, 실험실적 음식을 먹였다. 상기 동물을 체중에 따라 무작위하고, 실험직전에 음식을 투여하지 않았다. 혈액 샘플(기저선 혈액 샘플)을 시험 화합물을 투여하기 전에 에트로 오비탈 정맥 플럭스(retro orbital venous plexus)로부터 수지하고, 그후 동물을 비히클로시험화합물을 경구투여하였다(0.5% 메틸셀룰로스의 수성 용액)를 얻었다. 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 측정을 위해 혈액 샘플을 약물 투여 후 2시간에 추출하였다.
혈장 총-콜레스테롤 및 혈장 트리글리세라이드를 상업적으로 이용가능한 키트를 사용하여 통상의 효소법으로 측정하였다. 콜레스테롤 CII-시험 와코(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)을 콜레스테롤을 측정하기 위해 사용하고, 트리글리세라이드 E-시험 와코(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)를 트리글리세라이드를 측정하기 위해 사용하였다.
지질을 낮추는 효과를 기저선 수준(0시간에서 수준)에 상대적인 %로 나타내었다.
실험 결과:
표 2
시험 화합물(실시예 번호) 용량(mg/kg) 콜레스테롤(0시간의 %) 트리글리세라이드(0시간의 %)
2시간 2시간
25 32 78 23
65 32 83 36
59 32 77 15
치료적 투여를 위해 본 발명의 목적 화합물 (I) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 경구, 비경구 또는 외부 투여에 적당한 유기 또는 무기 또는 지질 첨가물과 같은 통상의 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 통상의 약제의 형태로서 사용한다.
약제는 과립, 캡슐, 캅셀, 정제, 당의, 좌제 또는 연고와 같은 고체의 형태로, 주사를 위한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 정맥내 점적, 섭취, 눈 점적, 피내점적, 흡입 등과 같은 용액의 형태로 화합물화 할 수 있다. 만일 필요하다면, 안정화제, 습윤제 도는 에멸션화제, 버퍼, 다른 통상의 사용되는 첨가제와 같은 보조 물질을 상기 제제에 포함할 수 있다.
유효 성분은 일반적으로 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg의 단위 용량으로, 1일 1회 내지 4회 투여할 수 있다. 그러나, 상기 용량은 연령, 체중 및 환자의 콘디션 및 투여 방법에 따라 가감할 수 있다.
목적 화합물 (I) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 제제를 적용할 적절한 포유동물은 인간, 개 및 고양이의 같은 애완동물, 소 및 돼지 등의 가축 등을 포함한다.
목적 화합물 (I) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은, 만일 원한다면, 하나 이상의 치료제와 함께 투여할 수 있고, 통상의 방법으로 어떠한 루트에 의해 투여하기 위해 제제화할 수 있다. 적절한 용량은 당업자라면 쉽게 결정할 수 있을 것이다. 예컨대, 목적 화합물 (I) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 HMG CoA 리덕테이즈 저해제와 혼합하여 투여할 수 있다. 목적 화합물 (I) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 비만을 예방 또는 치료하기 위한 공지의 항-비만제, 예컨대, β3-아드레날린성 수용체 효능제, 콜레시스토키닌-A 효능제, 모노아민 재흡수 저해제, 교감흥분성제, 세로토닌성제, 도파민성제, 멜라노사이트 자극 호르몬 수용체 효능제 또는 자극제, 멜라노사이트 자극 호르몬 유사체,카나비노이드(cannabinoid) 수용체 길항제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙탄 유사체, 렙틴 수용체 효능제, 갈라닌(galanin) 길항제, 리페이즈 저해제, 봄베신 효능제, 뉴로펩타이드-Y 길항제, 티로자극제(thyromimetic agent), 데하이드로에피안드로스테론 또는 그의 유사체, 글루코코이드 수용체 효능제 또는 길항제, 오레신(orexin) 수용체 길항제, 유로코틴 결합 단백질 길항제, 글루카론유사 펩타이드-1 수용체 효능제, 섬모성 신경자극성 인자, 인간 아코티(agouti)-관련 단백질 길항제 등과 함께 투여할 수 있다.
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 상세하게 설명하기 위한 목적으로 주어진다.
제조예 1
N,N-디메틸포름아미드 (30 ml)중의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복실산 (4.0 g) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT-H20) (2.03 g) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (WSC-HCl) (3.2 g)의 용액을 주변 온도에서 1시간동안 교반하였다. 에틸 (4-아미노페닐) 아세테이트 (2.95 g)를 상기 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 20시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물에서 재결정하여에틸 [4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐]아세테이트 (5.6 g)를 얻었다.
제조예 2
메탄올 (80 ml) 및 테트라하이드로푸란 (20 ml)중의 에틸 [4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐]아세테이트 (5.5 g) 및 1N 소듐 하이드록사이드 용액 (19.3 ml)의 용액을 1.5시간동안 교반하면서 환류하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 용해하였다. 수층을 6N 염산 용액으로 pH 1.5 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하여 [4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐]아세트산 (4.50 g)를 얻었다.
실시예 1
N,N-디메틸포름아미드 (20 ml)중의 [4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐]아세트산 (1. 6 g) 및 HOBT·H2O (0.6 g) 및 WSC-HCl (0.92 g)의 용액을 주변 온도에서 1시간동안 교반하였다. 2-아미노피리딘 (0.49 g)을 상기 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 20시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 붓고. 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정하여 N-4-[2-옥소-2-(2-피리디닐아미노)에틸]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (1. 20 g)를 얻었다.
실시예 2
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)중의 [4-({([4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐]아세트산 (240 mg) 및 HOBT·H20 (89 mg) 및 WSC·HCl (138 mg)의 용액을 주변의 온도에서 1시간동안 교반하였다. 3-메틸-2-아미노피리딘 (78 mg)을 상기 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 5시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정하여 N-(4-{2-[(3-메틸-2-피리디닐)아미노]-2-옥소-에틸}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (147 mg)를 얻었다.
실시예 3
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)중의 [4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐]아세트산 (400 mg) 및 HOBT·H20 (180 mg) 및 WSC-HCl (290 mg)의 용액을 주변의 온도에서 1시간동안 교반하였다. 4-메틸-2아미노피리딘 (120 mg)을 상기 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 5시간동안 교반하였다.
생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정하여 N-(4-{2-[(4-메틸-2-피리디닐)아미노]-2-옥소-에틸}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (205.8 mg)를 얻었다.
실시예 4
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)중의 [4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐]아세트산 (240 mg) 및 HOBT-H20 (89 mg) 및 WSC·HCl (138 mg)의 용액을 주변의 온도에서 1시간동안 교반하였다. 5-메틸-2-아미노피리딘 (78 mg)을 상기 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 5시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정하여 N-(4-{2-[(5-메틸-2-피리디닐)아미노]-2-옥소-에틸}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (202 mg)를 얻었다.
제조예 3
N,N-디메틸포름아미드 (30 ml)중의 4'-메틸-1,1'-비페닐-2-카복실산(1.06 g) 및 HOBT·H2O (0.74 g) 및 WSC-HCl (1.15 g)의 용액을 주변의 온도에서 1시간동안 교반하였다. 에틸 (4-아미노페닐) 아세테이트 (2.95 g)을 상기 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 주변의 온도에서 20시간 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정하여 에틸 (4([(4'-메틸-비페닐-2-일)카보닐]아미노]페닐)아세테이트 (1.46 g)를 얻었다.
제조예 4
메탄올 (80 ml) 및 테트라하이드로푸란 (20 ml)중의 에틸 (4-{[(4'-메틸-1,1'-비페닐-2-일)카보닐)아미노}페닐)아세테이트 (1.4 g) 및 1N 소듐 하이드록사이드 용액 (19.3 ml)의 용액을 1.5시간 동안 교반하면서 환류하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 용해하였다. 수층을 6N 염산용액으로 pH 1. 5로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하여 [4-{[(4'-메틸-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노)페닐]아세트산 (1.19 g)를 얻었다.
실시예 5
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)중의 [4-{[(4'-메틸-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}페닐]아세트산 (330 mg) 및 HOBT·H2O (149 mg) 및 WSC-HCl (230 mg)의 용액을 주변의 온도에서 1시간동안 교반하였다. 2-아미노피리딘 (113 mg)을 상기 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 주변의 온도에서 20시간 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정하여 4'-메틸-N-{4-[2-옥소-2-(2-피리디닐아미노)에틸]페닐}-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (150 mg)를 얻었다.
제조예 5
N,N-디메틸포름아미드 (30 ml)중의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복실산(4.0 g) 및 HOBT-H20 (2.03 g) 및 WSC·HCl (3.2 g)의 용액을 주변의 온도에서 1시간동안 교반하였다. 메틸 4-아미노벤조에이트 (3.20 g)을 상기 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 주변의 온도에서 20시간 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정하여 메틸 4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노) 벤조에이트 (3.16 g)를 얻었다.
제조예 6
메탄올 (15 ml) 및 테트라하이드로푸란 (10 ml)중의 메틸 4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)벤조에이트 (1.4 g) 및 1N 소듐 하이드록사이드 용액 (7 ml)의 용액을 6시간 동안 교반하면서 환류하였다. 반응 혼합물을진공에서 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼하붐ㄹ에 용해하였다. 수층을 6N 염산 용액을 사용하여 pH 1.0으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하여 4-({[4'-(트리플루오로메틸)-l,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노) 벤조산 (1.28 g)를 얻었다.
실시예 6
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)중의 4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'- 비페닐-2-일]카보닐}아미노)벤조산 (372 mg) 및 HOBT·H2O (149 mg) 및 WSC-HCl (230 mg)의 용액을 주변의 온도에서 1시간동안 교반하였다. 2-아미노메틸피리딘 (131 mg)을 상기 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 주변의 온도에서 20시간 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정하여 N-(4-{[(2-피리디닐메틸)아미노]카보닐}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (430 mg)를 얻었다.
실시예 7
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)중의 4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'- 비페닐-2-일]카보닐}아미노) 벤조산 (372 mg) 및 HOBT·H2O (149 mg) 및 WSC-HCl (230 mg)의 용액을 주변의 온도에서 1시간동안 교반하였다. 2-(2-피리디닐)에틸아민 (134 mg)을 상기 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 주변의 온도에서 20시간 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정하여 N-[4-({[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}카보닐)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (380 mg)를 얻었다.
실시예 8
N,N-디메틸포름아미드 (20 ml)중의 4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'- 비페닐-2-일]카보닐}아미노) 벤조산 (372 mg) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (149 mg) 및 WSC-HCl (210 mg)의 용액을 주변의 온도에서 1시간동안 교반하였다. 2-아미노메틸-5-메틸피라진 (135 mg)을 상기 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 주변의 온도에서 20시간 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정하여 4'-(트리플루오로메틸)-비페닐-2-카복실산-N-[4-({[(5-메틸-2-피라지닐)메틸]아미노}카보닐)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (430 mg)를 얻었다.
실시예 9
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)중의 4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'- 비페닐-2-일)카보닐}아미노) 벤조산 (260 mg) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (104 mg) 및 WSC-HCl (161 mg)의 용액을 주변의 온도에서 1시간동안 교반하였다. 2-아미노피리딘 (131 mg)을 상기 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 주변의 온도에서 20시간 및 70-80℃에서 2시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정하여 N-{4-[(2-피리디닐아미노)카보닐]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (151 mg)를 얻었다.
실시예 10
테트라하이드로푸란 (5 ml)중의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (854 mg)의 용액을 테트라하이드로푸란 (25 ml)중의 4-(2-피리디닐)페닐아민 (510 mg) 및 트리에틸아민 (606 mg)의 용액에 주변 온도에서 첨가하였다.혼합물을 주변의 온도에서 3시간 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 붓고, 유기층을 5% 수성 포타슘 카보네이트 용액 및 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다.
용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물에서 재결정하여 N-[4-(2-피리디닐)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (1.20 g)를 얻었다.
실시예 11
N-[4-(2-피리디닐메틸)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
표제 화합물을 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 및 4-(2-피리디닐메틸)-페닐아민로부터 실시예 10과 같은 방법으로 얻었다.
실시예 12
N,N-디메틸포름아미드 (15 ml)중의 1,1'-비페닐-2-카복실산 (397 mg) 및 HOBT-H20(300 mg) 및 WSC HCl (420 mg)의 혼합물을 주변의 온도에서 1시간동안 교반하였다. 4-(2-피리디닐메틸)페닐아민 (368 mg)을 상기 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 20시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트및 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘 카보네이트 용액 및 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물에서 재결정하여 N-[4-(2-피리디닐메틸)페닐l-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (557 mg)를 얻었다.
실시예 13
N,N-디메틸포름아미드 (15 ml)중의 4'-클로로-1,1'-비페닐-2-카복실산 (233 mg) 및 HOBT·H2O (149 mg) 및 WSC-HCl (210.mg)의 혼합물을 주변의 온도에서 1시간동안 교반하였다. 4-(2-피리디닐메틸)페닐아민 (368 mg)을 상기 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 20시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘 카보네이트 용액 및 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물에서 재결정하여 4'-클로로-N-[4-(2-피리디닐메틸)페닐]-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (237 mg)를 얻었다.
실시예 14
N,N-디메틸포름아미드 (15 ml)중의 4'-메틸-1,1'-비페닐-2-카복실산 (425mg) 및 HOBT-H20 (300 mg) 및 WSC-HCl (420 mg)의 혼합물을 주변의 온도에서 1시간동안 교반하였다. 4-(2-피리디닐메틸)페닐아민 (368 mg)을 상기 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 20시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘 카보네이트 용액 및 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 실리카겔상에서 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (1: 1)로 용출하면서 크로마토그라피하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물에서 재결정하여 4'-메틸-N-[4-(2-피리디닐메틸)페닐-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (508 mg)를 얻었다.
실시예 15
N,N-디메틸포름아미드 (15 ml)중의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복실산 (400 mg) 및 HOBT-H20 (223 mg) 및 WSC-HCl (315 mg)의 혼합물을 주변의 온도에서 1시간동안 교반하였다. 4-[2-(2-피리디닐)에틸]페닐아민 (298 mg)을 상기 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 20시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 6N 염산으로 세척하였다. 수층을 20% 수성 포타슘 카보네이트 용액으로 pH 9.0로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합한 추출물을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물에서 재결정하여 N-{4-[2-(2-피리디닐)에틸]페닐}-4' (트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (300 mg)를 얻었다.
실시예 16
에틸 아세테이트 (5 ml)중의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (1. 64 g)의 용액을 에틸 아세테이트 (30 ml)중의 4-[2-(4-메틸-2-피리디닐)에틸]페닐아민 (1. 21 g) 및 트리에틸아민 (1.162 g)의 용액에 주변 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 2시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘 카보네이트 용액 및 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 실리카겔상에서 아세테이트 및 n-헥산 (5: 5)로 용출하면서 크로마토그라피하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물에서 재결정하여 N-{4-[2-(4-메틸-2-피리디닐)에틸]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (1.48 g)를 얻었다.
실시예 17
테트라하이드로푸란 (5 ml)중의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (598 mg)의 용액을 테트라하이드로푸란 (15 ml)중의 4-[2-(4-피리미디닐)에틸]페닐아민 (598 mg) 및 트리에틸아민 (606 mg)의 혼합물에 주변 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 3시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘 카보네이트 용액 및 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 실리카겔상에서 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (6: 4)로 용출하면서 크로마토그라피하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물에서 재결정하여 N-{4-[2-(4-피리미디닐)에틸]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (662 mg)를 얻었다.
실시예 18
테트라하이드로푸란 (5 ml)중의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (374 mg)의 용액을 테트라하이드로푸란 (25 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)중의 N-{4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-2-피리미디닐}아세트아미드 (335 mg) 및 트리에틸아민 (265 mg)의 혼합물에 주변 온도에서 혼합하였다. 혼합물을 주변 온도에서 2시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘 카보네이트 용액 및 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물에서 재결정하여 N-(4-{2-[2-(아세틸아미노)-4-피리미디닐]에틸}-페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (324 mg)를 얻었다.
실시예 19
에탄올 (10 ml)중의 N-(4-{2-[2-(아세틸아미노)-4-피리미디닐]에틸}-페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (888 mg) 및 6N 염산 (10 ml)의 혼합물을 6시간동안 교반하면서 환류하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 용해하였다. 혼합물을 20% 수성 포타슘 카보네이트 용액을 사용하여 pH 9.0로 조정하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 실리카겔상에서 클로로포름 및 메탄올 (95: 5)로 용출하면서 크로마토그라피하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하여 N-{4-[2-(2-아미노-4-피리미디닐)에틸]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (284 mg)를 얻었다.
실시예 20
테트라하이드로푸란 (5 ml)중의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (472 mg) 용액을 테트라하이드로푸란 (25 ml)중의 N-{6-[2-(4-아미노페닐)-에틸]-2-피리디닐}아세트아미드 (423 mg) 및 트리에틸아민 (335 mg)의 혼합물에 주변 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 3시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘 카보네이트 용액 및 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 실리카겔상에서 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (6: 4)로 용출하면서 크로마토그라피하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물에서 재결정하여 N-(4-(2-[6-(아세틸아미노)-2-피리디닐]에틸}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (133 mg)를 얻었다.
실시예 21
메탄올 (10 ml)중의 N-(4-{2-[6-(아세틸아미노)-2-피리디닐]에틸}-페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (472 mg) 및 6N 염산 (10 ml)의 혼합물을 6시간동안 교반하면서 환류하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 용해하였다.
혼합물을 20% 수성 포타슘 카보네이트 용액을 이용하여 pH 9.0으로 조정하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 실리카겔상에서 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (6 : 4 - 8: 2)로 용출하면서 크로마토그라피하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물에서 재결정하여 N-(4-[2-(6-아미노-2-피리디닐)에틸]-페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (126 mg)를 얻었다.
제조예 7
에탄올 (60 ml) 및 물 (5 ml)중의 (2E)-3-(4-니트로페닐)-1-(2-피리디닐)-2-프로펜-1-온 (2.0 g), 철(2.36 g) 및 암모늄 클로라이드 (0.27 g)의 혼합물을 3시간동안 교반하면서 환류하였다. 촉매를 제거한 후에, 용매를 진공에서 증발하였다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물중에 용해하고, 5% 수성 포타슘 카보네이트 용액으로 pH 8.0로 조정하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 실리카겔상에서 에틸아세테이트 및 n-헥산 (5: 5)로 용출하면서 크로마토그라피하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정하여 (2E)-3-(4-아미노페닐)-l-(2-피리디닐)-2-프로펜-l-온 (100 mg)를 얻었다.
실시예 22
테트라하이드로푸란 (5 ml)중의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (127 mg)의 용액을 테트라하이드로푸란 (20 ml)중의 (2E)-3-(4-아미노페닐)-1-(2-피리디닐)-2-프로펜-l-온 (100 mg) 및 트리에틸아민 (90 mg)의 혼합물에 주변 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 3시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘 카보네이트 용액 및 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물에서 재결정하여 N-{4-[(1E)-3-옥소-3-(2-피리디닐)-1-프로펜일]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (100 mg)를 얻었다.
제조예 8
메탄올 (150 ml) 및 테트라하이드로푸란 (50 ml)중의 (2E)-3-(4-니트로페닐
)-l-(2-피리디닐)-2-프로펜-1-온 (3.2 g)의 용액을 주변 온도에서 3시간동안 교반하면서 수소의 기압하에서 10% 탄소상 팔라듐 (1.5 g)상에서 수소화하였다. 촉매를 제거한 후에, 용매를 진공에서 증발하여 3-(4-아미노페닐)-1-(2-피리디닐)-1-프로판온 및 3-(4-아미노페닐)-1-(2-피리디닐)-1-프로판올 (2.85 g)의 혼합물을 얻었다.
실시예 23
테트라하이드로푸란 (5 ml)중의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (738 mg)의 용액을 테트라하이드로푸란 (20 ml)중의 3-(4-아미노페닐)-1-(2-피리디닐)-1-프로판온 및 3-(4-아미노페닐)-1-(2-피리디닐)-1-프로판올 (3. 52 g) 및 트리에틸아민 (525 mg)의 혼합물에 주변 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 3시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘 카보네이트 용액 및 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 실리카겔상에서 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (5: 5 - 7: 3)로 용출하면서 크로마토그라피하였다. 제1 분획을 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물에서 재결정하여 N-{4-[3-옥소-3-(2-피리디닐)프로필]-페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (83 mg)를 얻었다. 제2 분획을 증발하여 N-(4-[3-하이드록시-3-(2-피리디닐)프로필]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (320 mg)를 얻었다.
N-(4-[3-옥소-3-(2-피리디닐)프로필]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
N-{4-[3-하이드록시-3-(2-피리디닐)프로필]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 24
에틸 아세테이트 (10 ml)중의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (3.55 g)의 용액을 에틸 아세테이트 (80 ml)중의 3-(4-아미노페닐)-1-(2-피리디닐)-1-프로판온 및 3-(4-아미노페닐)-1-(2-피리디닐)-l-프로판올 (2.845 g) 및 N,O-bis(트리메틸실릴) 아세트아미드 (12 ml)의 혼합물에 주변 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘 카보네이트 용액 및 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 메탄올 (50 ml)에 용해하였다. 소듐 보로하이드라이드 (474 mg)를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 용해하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 실리카겔상에서 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (6: 4 - 7: 3)로 용출하면서 크로마토그라피하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정하여 N-{4-[3-하이드록시-3-(2-피리디닐)프로필]-페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (3.44 g)를 얻었다.
실시예 25
메탄올 (50 ml) 및 4N 염화수소-디옥산 용액 (5 ml)중의 N-{4-[3-하이드록시-3-(2-피리디닐)프로필)-페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (3.4 g)의 용액을 주변 온도에서 20시간동안 교반하면서 수소의 기압하에서 10% 탄소상 팔라듐 (2 g)상에서 수소화하였다. 촉매를 제거한 후에, 용매를 진공에서 증발하였다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물중에 용해하고, 5% 수성 포타슘 카보네이트 용액로 pH 8.0로 조정하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 실리카겔상에서 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (5 : 5)로 용출하면서 크로마토그라피하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정하여 N-{4-[3-(2-피리디닐)프로필]페닐}-9'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (1.25 g)를 얻었다.
제조예 9
4N NaOH (12 ml)의 수성 용액을 에탄올 (50 ml)중의 4'-아미노아세토페논 (5.4. g) 및 2 피리딘카브알데하이드 (4.5 g)의 용액에 주변 온도에서 교반하면서 첨가하고, 생성된 혼합물을 주변 온도에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6N 염산으로 pH 8.0로 조정하고, 진공에서 약 1/2 부피로 농축하였다. 물 (150 ml) 을 상기 생성된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 0.5 시간 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조하여 (2E)-1-(4-아미노페닐)-3-(2-피리디닐)-2-프로펜-l-온 (7.0 g)를 얻었다.
제조예 10
메탄올 (100 ml)중의 (2E)-1-(4-아미노페닐)-3-(2-피리디닐)-2-프로펜-1-온 (2.52 g)의 용액을 주변 온도에서 2.5시간동안 교반하면서 수소의 기압하에서 10% 탄소상 팔라듐 (2 g)상에서 수소화하였다. 촉매를 제거한 후에, 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 분쇄하여 1-(4-아미노페닐)-3-(2-피리디닐)-1-프로판온 (3.52 g)를 얻었다.
제조예 11
소듐 보로하이드라이드 (906 mg)를 메탄올 (50 ml)중의 1-(4-아미노페닐)-3-(2-피리디닐)-1-프로판온 (3.6 g)의 용액에 주변 온도에서 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 2시간동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 용해하였다. 유기층을 5% 수성 포타슘 카보네이트 용액 및 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하여 1-(4-아미노페닐)-3-(2-피리디닐) 프로판올 (3.52 g)를 얻었다.
실시예 26
테트라하이드로푸란 (5 ml)중의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (427 mg)의 용액을 테트라하이드로푸란 (15 ml)중의 (2E)-1-(4-아미노페닐)-3- (2-피리디닐)-2-프로펜-1-온 (378 mg) 및 트리에틸아민 (303 mg)의 혼합물에 주변 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 3시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘 카보네이트 용액 및 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정하여 N-{4-[(2E)-3-(2-피리디닐)-2프로펜오일]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (0.54 g)를 얻었다.
실시예 27
에틸 아세테이트 (5 ml)중의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (2.0 g)의 용액을 에틸 아세테이트 (50 ml)주으이 1-(4-아미노페닐)-3-(2-피리디닐)-l-프로판온 (1. 6 g) 및 트리에틸아민 (1.41 g)의 혼합물에 주변 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 3시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘 카보네이트 용액 및 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 실리카겔상에서 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (7: 3)로 용출하면서 크로마토그라피하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물에서 재결정하여 N-{4-[3-(2-피리디닐)프로판오일]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드(2.58 g)을 얻었다.
실시예 28
에틸 아세테이트 (10 ml)중의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (4. 39 g)의 용액을 에틸 아세테이트 (100 ml)중의 1-(4-아미노페닐)-3-(2-피리디닐)-1-프로판올 (3.52 g) 및 N,O-bis(트리메틸실릴) 아세트아미드 (15 ml)의 혼합물에 주변 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 3시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘 카보네이트 용액 및 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 실리카겔상에서 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (6: 4 - 7: 3)로 용출하면서 크로마토그라피하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물에서 재결정하여 N-{4-[1-하이드록시-3-(2-피리디닐)프로필]페닐.}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (4.49 g)를 얻었다.
실시예 29
메탄올 (100 ml) 및 테트라하이드로푸란 (50 ml)중의 N-{4-[(2E)-3-(2-피리디닐)-2-피로페노일]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (3.28 g)의 용액을 주변 온도에서 4시간동안 교반하면서 수소의 기압하에서 10% 탄소상 팔라듐 (2 g)상에서 수소화하였다. 촉매를 제거한 후에, 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 실리카겔상에서 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (5: 5 - 7: 3)로 용출하면서 크로마토그라피하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정하여 N-(4-[3-(2-피리디닐) 프로판오일]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (2.54 g)를 얻었다.
실시예 30
소듐 보로하이드라이드 (211 mg)를 메탄올 (50 ml)중의 N t4-L3-(2-피리디닐) 프로판오일]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (2.4 g)의 용액에 주변온도에서 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 4시간동안 주변 온도에서 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 용해하였다. 유기층을 5% 수성 포타슘 카보네이트 용액 및 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하여 N-{4-[1-하이드록시-3-(2-피리디닐)프로필]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (2. 4 g)를 얻었다.
실시예 31
메탄올 (50 ml) 및 4N 염화수소-디옥산 용액 (5 ml)중의 N-{4-[l-하이드록시-3-(2-피리디닐)프로필]-페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (2.4 g)의 용액을 주변 온도에서 2시간동안 교반하면서 수소의 기압하에서 10% 탄소상 팔라듐 (2 g)상에서 수소화하였다. 촉매를 제거한 후에, 용매를 진공에서 증발하였다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물중에 용해하고, 5% 수성 포타슘 카보네이트 용액으로 pH 8.0로 조정하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 실리카겔상에서 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (5 : 5)로 용출하면서 크로마토그라피하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 결정화하여 N-{4-[3-(2-피리디닐)프로필]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (1.42 g)를 얻었다.
실시예 32
소듐 보로하이드라이드 (0.113 g)를 메탄올 (30 ml) 및 테트라하이드로푸란 (20 ml)중의 N {4-[(2E)-3-(2-피리디닐)-2-피로페노일]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (1.42 g)의 용액에 주변 온도에서 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 주변의 온도에서 1시간동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 용해하였다. 유기층을 5%수성 포타슘 카보네이트 용액 및 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하여 N-{4-[(2E)-1-하이드록시-3-(2-피리디닐)-2-프로펜일]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (0.54 g)를 얻었다.
실시예 33
메탄올 (50 ml) 및 4N 염화수소-디옥산 용액 (2 ml)중의 N-{4-[(2E)-1-하이드록시-3-(2-피리디닐)-2-프로펜일]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (1.4 g)의 용액을 주변 온도에서 2시간동안 교반하면서 수소의 기압하에서 10% 탄소상 팔라듐 (2 g)상에서 수소화하였다. 촉매를 제거한 후에, 용매를 진공에서 증발하였다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물중에 용해하고, 5% 수성 포타슘 카보네이트 용액으로 pH 8.0로 조정하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 실리카겔상에서 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (5: 5)로 용출하면서 크로마토그라피하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 결정화하여 N-{4-[3-(2-피리디닐)프로필]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (320 mg)를 얻었다.
실시예 34
4N NaOH (4.1 ml)의 수성용액을 에탄올 (50 ml)중의 N-(4-아세틸페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (5.4 g) 및 2-피리딘카브알데하이드 (1.69 g)의 용액에 주변 온도에서 교반하면서 첨가하고, 생성된 혼합물을 주변 온도에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 붓고, 6N 염산으로 pH 4.0로 조정하였다. 유기층을 5% 수성 포타슘 카보네이트 용액 및 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하여 N-{4-[(2E)-3-(2-피리디닐)-2-프로펜오일]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (4.71 g)를 얻었다.
제조예 12
테트라하이드로푸란 (10 ml)중의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (5.7 g)의 용액을 4'-아미노아세토페논 (2.7 g) 및 트리에틸아민 (4.09 g) in 테트라하이드로푸란 (50 ml)의 혼합물에 주변 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 3시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트및 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘 카보네이트 용액 및 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물에서 재결정하여 N-(4-아세틸페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (5.7 g)를 얻었다.
실시예 35
N-{4-[(2E)-3-(6-메틸-2-피리디닐)-2-프로펜오일]페닐}-4'(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
표제 화합물을 N-(4-아세틸페닐)-4' (트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 및 6-메틸-2피리딘카브알데하이드로부터 실시예 34와 같은 방법으로 얻었다.
실시예 36
메탄올 (50 ml)중의 N-{4-[(2E)-3-(6-메틸-2-피리디닐)-2프로펜오일]페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (0.98 g)의 용액을 주변 온도에서 4시간동안 교반하면서 수소의 기압하에서 10% 탄소상 팔라듐 (2 g)상에서 수소화하였다. 촉매를 제거한 후에, 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 메탄올 (20 ml)에 용해하였다. 소듐 보로하이드라이드 (77 mg)를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 3시간동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 용해하였다. 유기층을 5% 수성 포타슘 카보네이트 용액 및 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 실리카겔상에서 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (5: 5 - 7: 3)로 용출하면서 크로마토그라피하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 증발하여 N-(4-[l-하이드록시-3-(6-메틸-2-피리디닐)프로필]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (0.6 g)를 얻었다.
실시예 37
N-{9-[3-(6-메틸-2-피리디닐)프로필]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
표제 화합물을 N-(4-[1-하이드록시-3-(6-메틸-2-피리디닐)프로필]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드로부터 실시예 31과 같은 방법으로 얻었다.
실시예 38
4N NaOH (0.83 ml)의 수성 용액을 에탄올 (20 ml)중의 N-(4-아세틸페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (1.15 g) 및 N-(6-포밀-2-피리디닐)아세트아미드 (0.5 g)의 용액에에 주변 온도에서 교반하면서 첨가하고, 생성된 혼합물을 1.5시간동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 결정화하여 N-(4-{(2E)-3-[6-(아세틸아미노)-2-피리디닐]-2-프로펜오일}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (0.89 g)를 얻었다.
실시예 39
메탄올 (60 ml) 및 테트라하이드로푸란 (30 ml)중의 N-(4-{{(2E)-3-[6-(아세틸아미노)-2-피리디닐]-2-프로펜오일}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (3.04 g)의 용액에 주변 온도에서 4시간동안 교반하면서 수소의 기압하에서 10% 탄소상 팔라듐 (2 g)상에서 수소화하였다. 촉매를 제거한 후에, 용매를 진공에서 증발하고, 잔류물을 실리카겔상에서 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (5 : 5 - 6 : 4)로 용출하면서 크로마토그라피하였다. 제1 분획을 증발하여 N-(4-{3-[6-(아세틸아미노)-2-피리디닐]프로판오일}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (1.19 g)를 얻었다. 제2 분획을 증발하여 N-(4-{3-[6-(아세틸아미노)-2-피리디닐]-l-하이드록시프로필}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (1.50 g)를 얻었다.
N-(4-{3-[6-(아세틸아미노)-2-피리디닐]프로판오일}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
N-(4-{3-[6-(아세틸아미노)-2-피리디닐]-1-하이드록시프로필}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 40
N-(4-{3-[6-(아세틸아미노)-2-피리디닐]-1-하이드록시프로필}-페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
표제 화합물을 N-(4-{3-[6-(아세틸아미노)-2-피리디닐]프로판오일}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드로부터 실시예 30과 동일한 방법으로 얻었다.
실시예 41
N-(4-(3-[6-(아세틸아미노)-2-피리디닐]프로필}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
표제 화합물을 N-(4-{3-[6-(아세틸아미노)-2-피리디닐]-1-하이드록시프로필}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드로부터 실시예 31과 동일한 방법으로 얻었다..
실시예 42
N-{4-[(2E)-3-(6-아미노-2-피리디닐)-2-프로펜오일]페닐}-4' (트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
표제 화합물을 N-(4-{(2E)-3-[6-(아세틸아미노)-2-피리디닐]-2-프로펜오일}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드로부터 실시예 21과 동일한 방법으로 얻었다.
실시예 43
N-{4-[3-(6-아미노-2-피리디닐)프로판오일]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
표제 화합물을 N-(4-{3-[6 (아세틸아미노)-2-피리디닐]프로판오일}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드로부터 실시예 21과 동일한 방법으로얻었다.
실시예 44
N-{4-[3-(6-아미노-2-피리디닐)프로필]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
표제 화합물을 N-(4-{3-[6-(아세틸아미노)-2-피리디닐]프로필}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드로부터 실시예 21과 동일한 방법으로 얻었다.
실시예 45
N-페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
표제 화합물을 N-(4-아세틸페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 및 3-피리딘카브알데하이드로부터 실시예 34와 동일한 방법으로 얻었다.
제조예 13
(2E)-1-(4-아미노페닐)-3-(3-피리디닐)-2-프로펜-1-온
표제 화합물을 4'-아미노아세토페논 및 3-피리딘카브알데하이드로부터 제조예 9와 동일한 방법으로 얻었다.
제조예 14
1-(4-아미노페닐)-3-(3-피리디닐)-1-프로판온
표제 화합물을 (2E)-1-(4-아미노페닐)-3-(3-피리디닐)-2-프로펜-l-온로부터 제조예 10과 동일한 방법으로 얻었다.
실시예 46
N-{4-[3-(3-피리디닐)프로판오일]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
표제 화합물을 1-(4-아미노페닐)-3-(3-피리디닐)-1-프로판온 및 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드로부터 실시예 27과 동일한 방법으로 얻었다.
실시예 47
N-(4-[1-하이드록시-3-(3-피리디닐)프로필]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
표제 화합물을 N-(4-[3-(3-피리디닐)프로판오일]페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드로부터 실시예 30과 동일한 방법으로 얻었다.
실시예 48
N-{4-[3-(3-피리디닐)프로필]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
표제 화합물을 N-{4-[1-하이드록시-3-(3피리디닐)프로필]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2카복사미드로부터 실시예 31과 동일한 방법으로 얻었다.
제조예 15
디클로로메탄 (100 ml)중의 4-니트로벤질아민 하이드로클로라이드 (3.77 g), 2-피리딘카복실산 (2.46 g) 및 HOBT-H20 (2.70 g)의 현탁액을 WSC-HCl (3.83 g)에 첨가하고, 계속하여 트리에틸아민 (4.O5 g)을 5℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 24시간동안 교반하고, 물에 부었다. 분리된 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 지공에서 증발하였다. 잔류물을을 헥산 : 에틸아세테이트 (1: 1)로 용출하면서 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피하여 N-(4-니트로벤질)-2-피리딘카복사미드 (3.92g)을 노란색 고체로서 얻었다.
제조예 16
에탄올 (100 ml)중의 N-(4-니트로벤질)-2-피리딘카복사미드 (3.90 g)의 현탁액을 철(III) 클로라이드 (무수) (49 mg) 및 활성탄 (4 g)에 혼합하고, 혼합물을 80℃로 가열하였다. 혼합물에 하이드라진 하이드레이트 (3.04 g)에 적가하고, 혼합물을 같은 온도에서 3시간동안 교반하였다. 활성탄을 셀라이트로 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여과물을 진공에서 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 N-(4-아미노벤질)-2-피리딘카복사미드 (2.80 g)를 연한 밤색 고체로서 얻었다.
실시예 49
톨루엔 (10 ml)중의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복실산 (799 mg)의 현탁액을 티오닐 클로라이드 (713 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 적) 에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발하고, 잔류물을 디클로로메탄 (10 ml)에 용해하였다. 산 클로라이드 용액을 디클로로메탄 (40 ml)중의 N-(4-아미노벤질)-2-피리딘카복사미드 (454 mg) 및 트리에틸아민 (405 mg)의 용액에 5℃에서 첨가하고, 혼합물을 같은 온도에서 16시간 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 유기층을 분리하고, 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 증발하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 N-[4-( { [4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노) 벤질]-2피리딘카복사미드 (745 mg)를 흰색 결정으로서 얻었다.
제조예 17
N-(3-니트로벤질)-2-피리딘카복사미드
표제 화합물을 3-니트로벤질아민 하이드로클로라이드 및 2-피리딘카복실산로부터 제조예 15와 동일한 방법으로 노란색 고체로서 얻었다.
제조예 18
N-(3-아미노벤질)-2-피리딘카복사미드
표제 화합물을 N-(3-니트로벤질)-2-피리딘카복사미드로부터 제조예 16와 동일한 방법으로 연한 밤색 고체로서 얻었다.
실시예 50
N-{3-[({4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일}카보닐)아미노]벤질}-2-피리딘카복사미드
표제 화합물을 N-(3-아미노벤질)-2-피리딘카복사미드 및 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복실산로부터 실시예 49와 동일한 방법으로 흰색 결정으로서 얻었다.
실시예 51
디클로로메탄 (30 ml)중의 N-(4-아미노벤질)-2-피리딘카복사미드 (514 mg), 1,1'-비페닐-2-카복실산 (388 mg) 및 HOBT·H2O (306 mg)의 현탁액을 WSC-HCl (422 mg)에 첨가하고, 계속하여 상온에서 트리에틸아민 (223 mg)을 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 20시간동안 교반하고, 물을 부었다. 분리된 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공에서 증발하였다. 잔류물을 헥산: 에틸 아세테이트 (1 : 2)로 용출하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 N-{4-[(1,1'-비페닐-2-일카보닐)아미노]벤질}-2-피리딘카복사미드 (517 mg)를 흰색 결정으로서 얻었다.
실시예 52
N-[4-({2-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤조일}아미노) 벤질]2-피리딘카복사미드
표제 화합물을 N-(4-아미노벤질)-2-피리딘카복사미드 및 2-[3-(트리플루오로메틸) 아닐리노]벤조산로부터 실시예 51과 동일한 방법으로 연한 밤색 고체로서 얻었다.
제조예 19
디클로로메탄 (300 ml)중의 4-아미노벤조니트릴 (11.81 g) 및 트리에틸아민 (12. 14 g)의 용액을 디클로로메탄 (100 ml)중의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (31. 31 g)의 용액에 적가하고, 혼합물을 상온에서 20시간동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 분리된 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공에서 증발하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 헥산 : 에틸 아세테이트 (1: 1)로 용출하면서 정제하여 N-(4-시아노페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (23.12 g)을 흰색 결정으로서 얻었다.
제조예 20
암모니아 (메탄올중의 2.0 M 용액) (80 ml)중의 N-(4-시아노페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-l,l'-비페닐-2-카복사미드 (7.33 g)의 용액에 질소하에서 상온에서 라니 코발트 (OFT-MS, Kawaken Fine Chmiecals) (ca. 10 g)를 첨가하고, 50℃에서 6시간동안 3기압에서 혼합물을 수소화하였다. 라니 코발트를 셀라이트로 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 진공에서 증발하고, 잔류물을 디클로로메탄 : 메탄올 (5: 1)로 용출하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 N-[4-(아미노메틸)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (23.12 g)를 연한 밤색 오일로서 얻었다.
실시예 53
톨루엔 (20 ml)중의 2-피리딘카복실산 (616 mg)의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (1. 19 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 적)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발하고, 잔류물을 디클로로메탄 (60 ml)에 용해하였다. 산 클로라이드 용액을 디클로로메탄 (50 ml)중의 N-[4-(아미노메틸)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (1.85 g) 및 트리에틸아민 (1.01 g)의 용액에 5℃에서 첨가하고, 혼합물을 같은 온도에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 분리된 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공중에서 증발하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 N-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)벤질]-2-피리딘카복사미드 (1.34 g)을 흰색 결정으로서 얻었다.
실시예 54
디클로로메탄 (30 ml)중의 N-[4-(아미노메틸)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (556 mg) 및 트리에틸아민 (455 mg)의 용액에 니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드 (267 mg)를 5℃에서 첨가하고, 혼합물을 20시간동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 분리된 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공에서 증발하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 N-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)벤질]니코틴아미드 (517 mg)를연한 밤색 결정으로서 얻었다.
실시예 55
N-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노) 벤질]이소니코틴아미드
표제 화합물을 N-[4-(아미노메틸)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 및 이소니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드로부터 실시예 54와 동일한 방법으로 흰색 결정으로서 얻었다.
실시예 56
디클로로메탄 (40 ml)중의 N-(4-아미노벤질)-2-피리딘카복사미드 (454 mg), 4'-메틸-1,1'-비페닐-2-카복실산 (424 mg) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBT) (306 mg)의 현탁액에 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 (WSC) (310 mg)을 상온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 20시간동안 교반하고, 물을 부었다. 분리된-유기층을 식염수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공에서 증발하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 헥산 : 에틸 아세테이트 (1: 2)로 용출하면서 정제하여 N-(4-{[(4'-메틸-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}벤질)-2-피리딘카복사미드 (524 mg)를 연한 밤색 고체로서 얻었다.
실시예 57
N-(4-{[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}벤질)-2-피리딘카복사미드
표제 화합물을 N-(4-아미노벤질)-2-피리딘카복사미드 및 4'-클로로-1,1'-비페닐-2-카복실산로부터 실시예 56와 동일한 방법으로 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 21
N,N-디메틸포름아미드 (70 ml)중의 4-플루오로니트로벤젠 (12.71 g) 및 2-(2-피리디닐)에틸아민 (12.22 g)의 용액에 트리에틸아민 (10.12 g)을 상온에서 넣고, 혼합물을 60℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 5℃로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 부었다. 분리된 유기층을 물 및 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공에서 증발하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하고, 여과하여 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고, 진공에서 건조하여 2-[2-(4-니트로아닐리노)에틸]피리딘 (21.21 g)을 노란색 고체로서 얻었다.
제조예 22
테트라하이드로푸란 (150 ml)중의 2-[2-(4-니트로아닐리노)에틸]피리딘 (17.87 g)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트 (19.25 g) 및 트리에틸아민 (8.92 g)을 상온에서 첨가하고, 혼합물을 18시간동안 환류하였다. 혼합물을 진공에서 증발하고, 잔류물을 헥산: 에틸 아세테이트 (2: 1)로 용출하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-니트로페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트(18.21 g)를 노란색 고체로서 얻었다.
제조예 23
tert-부틸 4-아미노페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트
표제 화합물을 tert-부틸 4-니트로페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트로 부터 제조예 16과 동일한 방법으로 연한 밤색 고체로서 얻었다.
실시예 58
2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐
표제 화합물을 tert-부틸 4아미노페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트 및 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드로부터 제조예 19과 동일한 방법으로 노란색 고체로서 얻었다.
실시예 59
디클로로메탄 (70 ml)중의 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[(2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐 (22.58 g)의 용액에 트리플루오로아세트산 (36. 7 g)을 상온에서 첨가하고, 혼합물을 18시간동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발하고, 디클로로메탄 및 탄화수소나트륨 수용액의 혼합물에 잔류물에 첨가하였다. 분리된 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공에서 증발하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트 로부터 결정화하여 N-(4-{[Z-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (14.64 g)을 흰색 결정으로서 얻었다.
제조예 24
2-(2-[4-니트로(메틸)아닐리노]에틸} 피리딘
표제 화합물을 4-플루오로니트로벤젠 및 N-메틸-N-[2-(2-피리디닐)에틸]아민로부터 제조예 21과 동일한 방법으로 노란색 고체로서 얻었다.
제조예 25
Nl-메틸-Nl-[2-(2-피리디닐)에틸]-1,4-벤젠디아민
표제 화합물을 2-(2-[4-니트로 (메틸) 아닐리노]에틸}피리딘으로부터 제조예 16과 동일한 방법으로 연한 밤색 오일로서 얻었다.
실시예 60
N-(4-{메틸[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
표제 화합물을 N1-메틸-N1-[2-(2-피리디닐)에틸]-1,4-벤젠디암 (benzenediam
e) 및 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드로부터 제조예 19과 동일한 방법으로 흰색 결정으로서 얻었다.
실시예 61
N-(4-{메틸[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-2-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤즈아미드
표제 화합물을 N1-메틸-N1-[2-(2-피리디닐)에틸-1,4-벤젠디암 및 2-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤조으로부터 실시예 51과 동일한 방법으로 흰색 결정으로서 얻었다.
제조예 26
2-[(4-니트로아닐리노)메틸]피리딘
표제 화합물을 4-플루오로니트로벤젠 및 2-피리디닐메틸아민으로부터 제조예21과 동일한 방법으로 노란색 고체로서 얻었다.
제조예 27
N1-(2-피리디닐메틸)-1,9-벤젠디아민
표제 화합물을 2-[(4-니트로아닐리노)-메틸]피리딘으로부터 제조예 16과 동일한 방법으로 연한 밤색 오일로서 얻었다.
실시예 62
N-{4-[(2-피리디닐메틸)아미노]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
표제 화합물을 N1-(2-피리디닐메틸)-1,4-벤젠디아민으로부터 제조예 19와 동일한 방법으로 흰색 결정으로서 얻었다.
실시예 63
tert-부틸 2-(2-피리디닐)에틸 [4-({2-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤조일}아미노)페닐]카바메이트
표제 화합물을 ter-부틸 4-아미노페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트 및 2-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤조산으로부터 실시예 56과 동일한 방법으로 연한 밤색 고체로서 얻었다.
실시예 64
N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)~-2-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤즈아미드
표제 화합물을 tert-부틸 2-(2-피리디닐)에틸 [4-({2-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤조일}아미노)페닐]카바메이트로부터 실시예 59과 동일한 방법으로 흰색 결정으로서 얻었다.
제조예 28
N-(4-니트로페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
표제 화합물을 4-아미노니트로벤젠 및 4'-(트리플루오로메틸)-l-비페닐-2-카보닐 클로라이드를 제조예 19와 동일한 방법으로 노란색 고체로서 얻었다.
제조예 29
N-(4-아미노페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
표제 화합물을 N-(4-니트로페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드로부터 제조예 16과 동일한 방법으로 노란색 결정으로서 얻었다.
실시예 65
N-{4-[(2-피리디닐아세틸)아미노]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
표제 화합물을 N-(4-아미노페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 및 2-피리디닐아세트산 하이드로클로라이드로부터 제조예 15과 동일한 방법으로 흰색 결정으로서 얻었다.
제조예 30
메탄올 (60 ml)중의 4-니트로티오페놀 (3.10 g)의 현탁액에 2-비닐피리딘(2.10 g) 및 아세트산 (1.20 g)을 상온에서 첨가하고, 혼합물을 6시간동안 환류하였다. 생성된 용액을 상온으로 냉각하고, 진공에서 증발하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하고, 노란색 고체를 여과하여 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고, 건조하여 2-{2-[(4-니트로페닐)설파닐]에틸}피리딘 (4.70 g)를 얻었다.
제조예 31
4-{[2-(2-피리디닐)에틸]설파닐}페닐아민
표제 화합물을 2-{2-[(4-니트로페닐)설파닐]에틸}피리딘으로부터 제조예 16과 동일한 방법으로 노란색 오일로서 얻었다.
실시예 66
N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]설파닐}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
표제 화합물을 4-{[2-(2-피리디닐)에틸]설파닐}페닐아민 및 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드로부터 제조예 19와 동일한 방법으로 노란색 고체로서 얻었다.
실시예 67
2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-메틸-1,1'-비페닐
표제 화합물을 tert-부틸 4-아미노페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트 및 4'-메틸-1,1'-비페닐-2-카복실산으로부터 실시예 56과 동일한 방법으로 연 노란색 고체로서 얻었다.
실시예 68
4'-메틸-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
표제 화합물을 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-메틸-1,1'-비페닐로 용출하면서 실시예 59과 동일한 방법으로 흰색 결정으로서 얻었다.
실시예 69
2-[(4-({(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-클로로-1,1'-비페닐
표제 화합물을 tert-부틸 4-아미노페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트 및 4'-클로로-1,1'-비페닐-2-카복실산로부터 실시예 56과 동일한 방법으로 연노란색 고체로서 얻었다.
실시예 70
4'-클로로-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'비페닐-2-카복사미드
표제 화합물을 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-클로로-1,1'-비페닐로부터 실시예 59과 동일한 방법으로 흰색 결정으로서 얻었다.
실시예 71
4'-메톡시-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (0.38 g)를 디클로로메탄 (4 ml)중의 tert-부틸 4-아미노페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트(0.4 g) 및 트리에틸아민 (0.21 ml)의 용액에 얼음 냉각중에서 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 20 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올 (6 ml)중의 10% 염화수소의 용액을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 20시간 교반하였다.
반응 혼합물을 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란 및 물의 혼합물에 붓고, 혼합물을 20% 수성 포타슘 카보네이트 용액로 pH 9로 조정하고. 분리된 유기층을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공에서 증발하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로 분쇄하여 4'-메톡시-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (0.43 g)를 얻었다.
제조예 32
4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (2.0 g)을 테트라하이드로푸란 (5 ml)중의 4-아미노페놀 (0.7 g) 및 N,0-bis(트리메틸실릴) 아세트아미드 (3.9 ml)의 용액에 얼음냉각하에서 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란 및 물의 혼합물에 붓고, 혼합물을 20% 수성 포타슘 카보네이트 용액으로 pH 7로 조정하였다. 분리된 유기층을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공에서 증발하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 N-(4-하이드록시 페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (2.21. g)를 얻었다.
실시예 72
디에틸 아조디카복실레이트 (0.27 ml)를 테트라하이드로푸란 (10 ml)중의 N-트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (0.5 g), 2-피리디닐카비놀 (0.16 ml) 및 트리페닐포스핀 (0.44 g)의 혼합물에 얼음 냉각중에서 첨가하고, 혼합물을 얼음냉각중에서 5시간동안 교반하였다.
반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 물의 혼합물에 부었다. 분리된 유기층을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공에서 증발하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 에틸 아세테이트: 헥산 (1: 1)로 용출하면서 정제하였다. 목적 생성물을 포함하는 용출된 분획을 수집하고, 진공에서 증발하여 N-[4-(2-피리디닐메톡시)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (0.25 g)를 얻었다.
실시예 73
N-{4-[2-(2-피리디닐)에톡시]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
표제 화합물을 N-(4-하이드록시페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 및 2-(2-피리디닐) 에탄올로부터 실시예 72과 동일한 방법으로 얻었다.
제조예 33
1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (10 ml)중의 tert-부틸 4-(2-아미노에틸)-1,3-티아졸-2--일카바메이트(0.882 g), 1-플루오로-4-니트로벤젠 (0.511 g) 및 트리에틸아민 (0.76 ml)의 혼합물을 50℃에서 3시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 물을 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산: 에틸 아세테이트 (2 : 1)로 용출하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[2-(4-니트로아닐리노)에틸]-1,3-티아졸-2-일카바메이트(0.763 g)를 노란색-오일로서 얻었다.
제조예 34
테트라하이드로푸란 (30 ml)중의 tert-부틸 4-[2-(4-니트로아닐리노)에틸]-1,3-티아졸-2-일카바메이트(0.749 g) 및 4,4-디메틸아미노피리딘 (25 mg)의 용액 에 디-tert-부틸 디카보네이트 (0.673 g)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 진공에서 농축하여 tert-부틸2-{2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}에틸(4-니트로페닐)카바메이트(0.955 g)를 노란색 오일로서 얻었다. 생성물을 추가적 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
제조예 35
메탄올 (30 ml)중의 tert-부틸 2-12-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}에틸(4-니트로페닐)카바메이트(0.955 g)의 용액을 1시간동안 수소 기압하에서 상온에서 10% Pd-C상에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드에서 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산: 에틸 아세테이트 (2: 1)로 용출하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{2-[4-아미노(tert-부톡시카보닐)아닐리노]에틸}-1,3-티아졸-2-일카바메이트(0.709 g)를 노란색 오일로서 얻었다.
실시예 74
테트라하이드로푸란 (15 ml)중의 tert-부틸 4-{2-[4-아미노(tert-부톡시카보닐)아닐리노]에틸}-1,3-티아졸-2-일카바메이트(0.424 g), 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복실산 (0.259 g) 및 HOBT (0.158 g)의 용액에 WSC-HCl (0.224 g)를 첨가하고, 계속하여 트리에틸아민 (0.21 ml)을 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반하고, 물에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산: 에틸 아세테이트 (2: 1)로 용출하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 tert-부틸 2-{2-[(tert-부톡시카보닐)-아미노]-1,3-티아졸-4-일}에틸[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐}카바메이트(O. 520 g)를 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 75
디클로로메탄 (15 ml)중의 tert-부틸 2-{2-[(tert-부톡시카보닐)-아미노]-1,3-티아졸-4-일}에틸[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐]카바메이트(0.493 g)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.7 ml)을 상온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 15시간동안 교반하고, 10% 수성 포타슘 카보네이트 용액에 놓고, 디클로로메탄로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물에서 재결정하여 N-(4-{[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)에틸)아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (0.277 g)를 엷은 밤색 고체로서 얻었다.
제조예 36
테트라하이드로푸란 (20 ml)중의 에틸 {6-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-피리디닐}아세테이트 (0.835 g)의 용액에 리튬 보로하이드라이드 (0.097 g)를 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 환류하고, 상온으로 냉각하고, 물에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 헥산 : 에틸 아세테이트 (2: 1)로 용출하면서 정제하여 tert-부틸 6-(2-하이드록시에틸)-2-피리디닐카바메이트(0.627 g)를 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 37
1,2-디클로로에탄 (25 ml)중의 tert-부틸 6-(2-하이드록시에틸)-2-피리디닐카바메이트(0.606 g), 트리에틸아민 (0.7 ml) 및 4,4디메틸아미노피리딘 (15 mg)의 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (0.582 g)를 상온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 15시간동안 교반하고, 물에 넣고, 1,2-디클로로에탄으로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 헥산 : 에틸 아세테이트 (4: 1)로 용출하면서 정제하여 2-{6-{tert-부톡시카보닐)아미노]-2-피리디닐}에틸4-메틸벤젠설포네이트 (0.785 g)을 투명한 오일로서 얻었다.
제조예 38
N,N-디메틸포름아미드 (20 ml)중의 2-{6-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2 피리디닐} 에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (1.342 g) 및 소듐 아지드 (0.444 g)의 혼합물을 상온에서 15시간동안 교반하였다. 용매를 증발하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 용해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 tert-부틸 6-(2-아지도에틸)-2-피리디닐카바메이트(0.880 g)을 노란색 오일로서 얻었다. 생성물을 추가적 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
제조예 39
메탄올 (35 ml)중의 tert-부틸 6-(2-아지도에틸)-2-피리디닐카바메이트(0.88 g)의 용액을 수소의 기압중에 1시간동안 상온에서 10% Pd-C상에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 여과물을 진공에서 농축하여 ter-부틸 6-(2-아미노에틸)-2-피리디닐카바메이트(0.776 g)를 노란색 오일로서 얻었다. 생성물을 추가적 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
제조예 40
1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(0.69 ml)중의 tert-부틸 6-(2-아미노에틸)-2-피리디닐카바메이트(0.776 g), 1-플루오로-4-니트로벤젠 (0.462 g) 및 트리에틸아민의 혼합물을 50℃로 3.5시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 물을 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산: 에틸 아세테이트 (3: 2)로 용출하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 tert-부틸 6-[2-(4-니트로아닐리노)에틸]-2-피리디닐카바메이트(0.666 g)를 노란색 오일로서 얻었다.
제조예 41
테트라하이드로푸란 (25 ml)중의 tert-부틸 6-[2-(4-니트로아닐리노)에틸]-2-피리디닐카바메이트(0.666 g) 및 4,4-디메틸아미노피리딘 (23 mg)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트 (0.608 g)을 첨가하고, 혼합물을 50℃로 1시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 용해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 tert-부틸 2-(6-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-피리디닐}에틸(4-니트로페닐)카바메이트 (0.851 g)를 얻었다. 생성물을 추가적 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
제조예 42
메탄올 (30 ml)중의 ter-부틸 2-{6-[(tert-부톡시카보닐)아미노]2-피리디닐} 에틸 (4-니트로페닐)카바메이트(0.851 g)의 용액을 수소의 기압하여 1시간동안 상온에서 10% Pd-C상에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산: 에틸 아세테이트 (3: 2)로 용출하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 tert-부틸 6-{2-[4-아미노(tert-부톡시카보닐)-아닐리노]에틸}-2-피리디닐카바메이트(0.701 g)를 노란색 오일로서 얻었다.
실시예 76
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml)중의 tert-부틸 6-{2-[4-아미노 (tert-부톡시카보닐) 아닐리노]에틸}-2-피리디닐카바메이트(0.242 g), 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복실산 (0.150 g) 및 HOBT (92 mg)의 용액에 WSC·HCl (0.130 g)를 첨가하고, 계속하여 트리에틸아민 (0.12 ml)을 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 15시간동안 교반하고, 물을 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산: 에틸 아세테이트 (2: 1)로 용출하면서 실리카겔컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 tert-부틸 2-{6-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-피리디닐}에틸[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일G카보닐}아미노)페닐]-카바메이트(0.27.9 g)를 노란색 오일로서 얻었다.
실시예 77
디클로로메탄 (10 ml)중의 tert-부틸 2-{6-[(tert-부톡시카보닐)-아미노]-2-피리디닐} 에틸[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐]카바메이트(0.279 g)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.95 ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 15시간 교반하고, 10% 수성 포타슘 카보네이트 용액을 붓고, 디클로로메탄로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물에서 재결정하여 N-(4-{[2-(6-아미노-2-피리디닐)에틸]아미노} 페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (96 mg)를 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 78
테트라하이드로푸란 (5 ml)중의 소듐 하이드라이드 (오일 분산액중의 60%, 16 mg)의 현탁액에 테트라하이드로푸란 (4 ml)중의 N-(4-하이드록시페닐)4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (0.118 g)를 0℃에서 적가하였다. 20분간교반한 후에, 테트라하이드로푸란 (2 ml)중의 2-{2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (0.132 g)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5시간동안 교반하고, 50℃로 15시간 가열하였다. 냉각한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산: 에틸 아세테이트 (2: 1)로 용출하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-12-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노) 페녹시]에틸}-1,3-티아졸-2-일카바메이트(0.128 g)를 노란색 오일로서 얻었다.
실시예 79
디클로로메탄 (10 ml)중의 tert-부틸 4-{2-[4-( ( [4' (트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노) 페녹시]에틸}-1,3-티아졸-2-일카바메이트(0.124 g)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 15시간동안 교반하고, 10% 수성 포타슘 카보네이트 용액을 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물에서 재결정하여 N-{4-(2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일) 에톡시]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (45 mg)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 80
tert-부틸 6-{2-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페녹시]에틸}-2-피리디닐카바메이트
표제 화합물을 N-(4-하이드록시페닐)4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 및 2-{6-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-피리디닐} 에틸 4-메틸벤젠설포네이트로부터 실시예 78과 동일한 방법으로 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 81
디클로로메틴(20 ml) 중의 tert-부틸 6-{2-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페녹시]에틸}-2-피리디닐카바메이트 (0.466 g) 용액에 트리플루오로아세트산(1.5 ml)를 적가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 실온에서 교반하고, 10% 탄산칼륨 수용액으로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서농축시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트(1:3)으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-{4-[2-(6-아미노-2-피리디닐)에톡시]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (0.314 g)를 백색 고체로서 얻었다.
제조예 43
4-[2-(4-니트로아닐리노)에틸]-1,3-티아졸
제조예 33과 동일한 방법으로 표제 화합물을 4-(2-아미노에틸)-1,3-티아졸 및 1-플루오로-4-니트로벤젠으로부터 갈색 오일로서 수득하였다.
제조예 44
tert-부틸 4-니트로페닐[2-(1,3-티아졸-4-일)에틸]카바메이트
제조예 34에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 4-[2-(4-니트로아닐리노)에틸]-1,3-티아졸로부터 노란색 오일로서 수득하였다.
제조예 45
tert-부틸 4-아미노페닐[2-(1,3-티아졸-4-일)에틸]카바메이트
제조예 35와 동일한 방식으로 표제 화합물을 tert-부틸 4-니트로페닐[2-(1,3-티아졸-4-일)에틸]카바메이트로부터 오렌지색 오일로서 수득하였다.
실시예 82
2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(1,3-티아졸-4-일)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐
실시예 74와 동일한 방법으로 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 tert-부틸 4-아미노페닐[2-(1,3-티아졸-4-일)에틸]카바메이트 및 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복실산으로부터 수득하였다.
실시예 83
N-(4-{[2-(1,3-티아졸-4-일)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 75와 동일한 방식으로 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(1,3-티아졸-4-일)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐로부터 수득하였다.
실시예 84
2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐
실시예 56과 동일한 방법으로 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 tert-부틸 4-아미노페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트 및 1,1'-비페닐-2-카복실산으로부터 수득하였다.
실시예 85
N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 59와 동일한 방법으로 표제 화합물을 백색 결정으로서 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐로부터 수득하였다.
실시예 86
2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-플루오로-1,1'-비페닐
실시예 56과 동일한 방법으로 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 tert-부틸 4-아미노페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트 및 4'-플루오로-1,1'-비페닐-2-카복실산으로부터 수득하였다.
실시예 87
4'-플루오로-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 59와 동일한 방법으로 표제 화합물을 백색 결정으로서 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-플루오로-1,1'-비페닐로부터 수득하였다.
실시예 88
4-브로모-2'-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐
실시예 56과 동일한 방법으로 표제 화합물은 밝은 황색 고체로서 tert-부틸 4-아미노페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트 및 4'-브로모-1,1'-비페닐-2-카복실산으로부터 수득하였다.
실시예 89
4'-브로모-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 59와 동일한 방법으로 표제 화합물을 백색 결정으로서 4-브로모-2'-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐로부터 수득하였다.
제조예 46
tert-부틸 4-[(2-요오도벤조일)아미노]페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트
제조예 19와 동일한 방법으로 표제 화합물을 밝은 갈색 무정형 고체로서 tert-부틸 4-아미노페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트 및 2-요오도벤조일 클로라이드로부터 수득하였다. 수득된 생성물은 추가의 정제 단계없이 다음 단계에 사용되었다.
제조예 47
2-요오도-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)벤즈아미드
실시예 59와 동일한 방법으로 표제 화합물을 tert-부틸 4-[(2-요오도벤조일)아미노]페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트로부터 백색 결정으로서 수득하였다.
실시예 90
N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 중의 2-요오도-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)벤즈아미드 (1.87 g) 및 3-메틸페닐보론산 (651 mg)의 용액에 트리에틸아민 (1.12 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (213 mg)을 가하고, 이 혼합물을 질소하에서 110 ℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 및 빙수의 혼합물에 붓고, 분리된 유기층을 물과 염수로 세척하고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3'-메틸-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (827 mg)를 백색 무정형 고체로서 수득하였다.
실시예 91
4'-메톡시-N-[4-(2-피리디닐메틸)페닐]-1,1'-비페닐-2-카복사미드
제조예 19와 동일한 방법으로 표제 화합물을 4-(2-피리디닐메틸)페닐아민 및 4'-메톡시-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드로부터 수득하였다.
실시예 92
N-[4-(2-피리디닐메틸)페닐]-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
제조예 19와 동일한 방법으로 표제 화합물을 4-(2-피리디닐메틸)페닐아민 및 4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드로부터 수득하였다.
실시예 93
2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐
실시예 49와 동일한 방법으로 표제 화합물을 tert-부틸 4-아미노페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트 및 4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-2-카복실산으로부터 수득하였다.
실시예 94
N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 59와 동일한 방법으로 표제 화합물을 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐로부터 수득하였다.
실시예 95
4'-(메틸티오)-N-[4-(2-피리디닐메틸)페닐]-1,1'-비페닐-2-카복사미드
제조예 19와 동일한 방법으로 표제 화합물을 4-(2-피리디닐메틸)페닐아민 및 4'-(메틸티오)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드로부터 수득하였다.
실시예 96
2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-(메틸티오)-1,1'-비페닐
제조예 19와 동일한 방법으로 표제 화합물을 tert-부틸 4-아미노페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트 및 4'-(메틸티오)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드로부터 수득하였다.
실시예 97
4'-(메틸티오)-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 59와 동일한 방법으로 표제 화합물을 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-(메틸티오)-1,1'-비페닐로부터 수득하였다.
실시예 98
4'-(메틸설포닐)-N-[4-(2-피리디닐메틸)페닐]-1,1'-비페닐-2-카복사미드
제조예 19와 동일한 방법으로 표제 화합물을 4-(2-피리디닐메틸)페닐아민 및4'-(메틸설포닐)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드로부터 수득하였다.
실시예 99
2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-(메틸설포닐)-1,1'-비페닐
제조예 19와 동일한 방법으로 표제 화합물을 tert-부틸 4-아미노페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트 및 4'-(메틸설포닐)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드로부터 수득하였다.
실시예 100
4'-(메틸설포닐)-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 59와 동일한 방법으로 표제 화합물을 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-(메틸설포닐)-1,1'-비페닐로부터 수득하였다.
실시예 101
얼음 냉각 하에 디클로로메탄 (3 ml) 중의 tert-부틸 4-아미노페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트 (0.31 g), 4'-(이소프로필티오)-1,1'-비페닐-2-카복실산 (0.3 g), HOBT (0.17 g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (2.4 mg)의 용액에 WSC (0.17 g)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올 ((9 ml) 중의 10% 염화수소 용액을 첨가하고, 혼합물을 22 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다.
반응 혼합물을 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란 및 물의 혼합물에 붓고, 20% 탄산칼륨 수용액으로 혼합물을 pH 9로 조절하였다. 분리된 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 저작시켜 4'-(이소프로필티오)-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (0.30 g)를 제공하였다.
실시예 102
4'-(이소프로필설포닐)-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 101과 동일한 방법으로 표제 화합물을 tert-부틸 4-아미노페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트 및 4'-(이소프로필설포닐)-1,1'-비페닐-2-카복실산으로부터 수득하였다.
실시예 103
4'-요오도-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 101과 동일한 방법으로 표제 화합물을 tert-부틸 4-아미노페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트 및 4'-요오도-1,1'-비페닐-2-카복실산으로부터 수득하였다.
실시예 104
N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중의 시안화칼륨 (75.2 mg) 및 아연 분말 (44.1 mg)의 혼합물을 10 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이 혼합물에 4'-요오도-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (0.5 g), 트리에틸아민 (0.16 ml) 및 디클로로메탄과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)의 착물 (1:1) (78.6 mg)의 혼합물을 가하고, 이 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 붓고, 이 혼합물을 6N-염산을 사용하여 pH 2로 조절하였다. 분리된 수성층을 20% 탄산칼륨 수용액을 사용하여 pH 9로 조절하고, 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란의 혼합물로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 용출액으로서 에틸 아세테이트을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 용출된 분획을 수거하여 진공하에서 증발시켜 4'-시아노-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (0.27 g)를 수득하였다.
실시예 105
메틸 2'-[(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐-4-카복실레이트
실시예 101과 동일한 방법으로 표제 화합물을 tert-부틸 4-아미노페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트 및 4'-(메톡시카보닐)-1,1'-비페닐-2-카복실산으로부터 수득하였다.
실시예 106
2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-니트로-1,1'-비페닐
제조예 19와 동일한 방법으로 표제 화합물을 tert-부틸 4-아미노페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트 및 4'-니트로-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드로부터 수득하였다.
실시예 107
4'-니트로-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 59와 동일한 방법으로 표제 화합물을 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-니트로-1,1'-비페닐로부터 수득하였다.
실시예 108
메탄올 (8 ml) 및 테트라히드로푸란 (8 ml)의 혼합물 중의 4'-니트로-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (0.4 g)의 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐 (0.4 g, 50% 습식)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하여 버리고 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 저작시켜 4'-아미노-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (0.23 g)을 제공하였다.
실시예 109
메탄올 (4 ml) 및 테트라히드로푸란 (4 ml)의 혼합물 중의 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-니트로-1,1'-비페닐 (0.6 g) 및 37% 수성 포름알데히드 (1.7 ml)의 혼합물에 카본 상의 10% 팔라듐 (0.6 g, 50% 습식)을 가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 8 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다.
촉매를 여과 제거하고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로 저작시켜 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-(디메틸아미노)-1,1'-비페닐 (0.53 g)을 수득하였다.
실시예 110
4'-(디메틸아미노)-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 59와 동일한 방법으로 표제 화합물을 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-(디메틸아미노)-1,1'-비페닐로부터 수득하였다.
실시예 111
4-아미노-2'-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐
실시예 108과 동일한 방법으로 표제 화합물을 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-니트로-1,1'-비페닐로부터 수득하였다.
실시예 112
아세틸 클로라이드 (0.09 ml)를 테트라히드로푸란 (5 ml) 중의 4-아미노-2'-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐 (0.51 g) 및 트리에틸아민 (0.17 ml)의 용액에 얼음 냉각하에 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다.
반응 혼합물을 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 및 물의 혼합물에 붓고, 20% 탄산칼륨 수용액을 사용하여 이 혼합물의 pH를 8로 조절하였다. 분리된 유기 층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 저작시켜 4-(아세틸아미노)-2'-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐 (0.52 g)을 얻었다.
실시예 113
4'-(아세틸아미노)-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 59와 동일한 방법으로 표제 화합물을 4-(아세틸아미노)-2'-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐로부터 수득하였다.
실시예 114
2-(4-피리디닐)-N-[4-(2-피리디닐메틸)페닐]벤즈아미드
실시예 56과 동일한 방법으로 표제 화합물을 4-(2-피리디닐메틸)페닐아민 및 2-(4-피리디닐)벤조산으로부터 수득하였다.
실시예 115
2-(4-피리디닐)-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)벤즈아미드
실시예 101과 동일한 방법으로 표제 화합물을 tert-부틸 4-아미노페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트 및 2-(4-피리디닐)벤조산으로부터 수득하였다.
제조예 48
N-(4-하이드록시-3-니트로페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
제조예 32와 동일한 방법으로 표제 화합물을 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 및 4-아미노-2-니트로페놀로부터 수득하였다.
실시예 116
N-{3-니트로-4-[2-(2-피리디닐)에톡시]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 72와 동일한 방법으로 표제 화합물을 N-(4-히드록시-3-니트로페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드로부터 수득하였다.
실시예 117
N-{3-아미노-4-[2-(2-피리디닐)에톡시]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 108과 동일한 방법으로 표제 화합물을 N-{3-니트로-4-[2-(2-피리디닐)에톡시]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드로부터 수득하였다.
제조예 49
N-(4-플루오로-3-니트로페닐)-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
제조예 19와 동일한 방법으로 표제 화합물을 4-플루오로-3-니트로페닐아민 및 4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드로부터 수득하였다.
실시예 118
N,N-디메틸포름아미드 (4.5 ml) 중의 N-(4-플루오로-3-니트로페닐)-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (0.45 g), 2-(2-아미노에틸)피리딘 (0.26 ml) 및 트리에틸아민 (0.3 ml)의 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란의 혼합물로 추출시켰다. 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 N-(3-니트로-4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (0.54 g)를 수득하였다.
실시예 119
N-(3-아미노-4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 108과 동일한 방법으로 표제 화합물을 N-(3-니트로-4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-2-카복사미드로부터 수득하였다.
실시예 120
테트라히드로푸란 (8.5 ml) 중의 4'-에톡시-1,1'-비페닐-2-카복실산 (420 mg), tert-부틸 4-아미노페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트 (543 mg) 및 HOBT.H2O (344 mg)의 혼합물에 질소 분위기하에서 WSC (0.473 ml)를 적가하고, 용액을 17 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 3회 세척한 후 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을헥산-에틸 아세테이트 (헥산-에틸 아세테이트 2:1 내지 2:3)으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 용출물을 진공하에 농축시켜 백색 무정형물로서 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-에톡시-1,1'-비페닐 (718 mg)을 수득하였다.
실시예 121
디클로로메탄 (14 ml) 중의 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-에톡시-1,1'-비페닐 (710 mg) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.7 ml)을 적가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 증발시켰다. 결과적으로 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액의 pH를 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 8.0으로 조정하였다. 분리된 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔류물의 결정화는 플라스크를 스크래칭함으로 야기되었고, 결과로 생성된 결정을 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 백색 결정으로서 4'-에톡시-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (495 mg)를 수득하였다.
실시예 122
2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-이소프로폭시-1,1'-비페닐
실시예 120과 동일한 방법으로 표제 화합물을 4'-이소프로폭시-1,1'-비페닐-2-카복실산으로부터 수득하였다.
실시예 123
4'-이소프로폭시-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 121과 동일한 방법으로 표제 화합물을 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-이소프로폭시-1,1'-비페닐로부터 수득하였다.
실시예 124
2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-(사이클로헥실옥시)-1,1'-비페닐
실시예 120과 동일한 방법으로 표제 화합물을 4'-(사이클로헥실옥시)-1,1'-비페닐-2-카복실산으로부터 수득하였다.
실시예 125
4'-(사이클로헥실옥시)-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 121과 동일한 방법으로 표제 화합물을 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-(사이클로헥실옥시)-1,1'-비페닐로부터 수득하였다.
실시예 126
2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,1'-비페닐
실시예 120과 동일한 방법으로 표제 화합물을 4'-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,1'-비페닐-2-카복실산으로부터 수득하였다.
실시예 127
N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 121과 동일한 방법으로 표제 화합물을 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,1'-비페닐로부터 수득하였다.
실시예 128
2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-1,1'-비페닐
실시예 120과 동일한 방법으로 표제 화합물을 4'-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-1,1'-비페닐-2-카복실산으로부터 수득하였다.
실시예 129
N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 121과 동일한 방법으로 표제 화합물을 tert-부틸 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-1,1'-비페닐로부터 수득하였다.
실시예 130
2'-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐-4-일 4-메틸벤젠설포네이트
실시예 120과 동일한 방법으로 표제 화합물을 4'-{[(4-메틸페닐)설포닐]옥시}-1,1'-비페닐-2-카복실산으로부터 수득하였다.
실시예 131
2'-[(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐-4-일 4-메틸벤젠설포네이트
실시예 121과 동일한 방법으로 표제 화합물을 2'-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐-4-일 4-메틸벤젠설포네이트로부터 수득하였다.
실시예 132
톨루엔 (13 ml) 중의 4'-(벤질옥시)-1,1'-비페닐-2-카복실산 (1.24 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.0158 ml)의 혼합물에 질소 분위기 하에서 티오닐 클로라이드 (0.939 ml)를 적가하고, 용액을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 결과로 생성된 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 증발시켰다. 과량의 티오닐 클로라이드를 톨루엔 공비혼합물로서 두번 제거하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (25 ml)에 용해시키고, 용액을 얼음 배쓰로 5 ℃까지 냉각시켰다. tert-부틸 4-아미노페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트 (1.28 g)를 질소 분위기하에서 5 ℃에서 상기 용액에 수회 나누어 첨가한 후, 디이소프로필에틸아민 (0.85 ml)을 적가하였다. 용액을 15 분 동안 교반하면서 주위 온도로 가온시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (헥산-에틸 아세테이트 3:1 내지 3:2)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 용출액을 진공하에 농축시켜 백색 무정형물로서 4-벤질옥시-2'-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐 (2.31 g)을 수득하였다.
실시예 133
4'-벤질옥시-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 121과 동일한 방법으로 표제 화합물을 4-벤질옥시-2'-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐로부터 수득하였다.
실시예 134
메탄올 (115 ml) 중의 4-벤질옥시-2'-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐 (11.5 g) 용액에 카본 상의 10% 팔라듐 (50% 습식, 2.3 g)을 첨가하였다. 혼합물을 17 시간 동안 격렬히 교반하면서 중간 압력의 수소 기체 하에 환원시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 물로 메탄올로 세척한 후 여액을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (헥산-에틸 아세테이트 1:1 부터 에틸 아세테이트 단독까지)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 용출액을 진공하에 농축시켜 백색 고체로서 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-하이드록시-1,1'-비페닐 (8.53 g)을 수득하였다.
실시예 135
N,N-디메틸포름아미드 (6.0 ml)에 용해된 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-히드록시-1,1'-비페닐 (300 mg) 용액에 질소 분위기 하에서 탄산칼륨 (309 mg)을 가하고, 용액을 65 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 2-(디메틸아미노)에틸 클로라이드 하이드록사이드(255 mg)를 가한 후, 혼합물을 65 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 물로 3회 세척한 후 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (디클로로메탄 단독 부터 디클로로메탄-메탄올 100:8 까지)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 용출액을 진공하에 농축시켜 백색 무정형물로서 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐 (139 mg)을 수득하였다.
실시예 136
4'-[2-(디메틸아미노)에톡시]-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 121과 동일한 방법으로 표제 화합물을 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,1'-비페닐로부터 수득하였다.
실시예 137
2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-(2-메톡시에톡시)-1,1'-비페닐
실시예 135와 동일한 방법으로 표제 화합물을 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-하이드록시-1,1'-비페닐로부터 수득하였다.
실시예 138
4'-(2-메톡시에톡시)-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 121과 동일한 방법으로 표제 화합물을 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-(2-메톡시에톡시)-1,1'-비페닐로부터 수득하였다.
실시예 139
N,N-디메틸포름아미드 (80 ml)에 용해시킨 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-히드록시-1,1'-비페닐 (4.0 g) 용액에 질소 분위기 하에 탄산칼륨 (1.30 g)을 첨가하였으며, 용액을 65 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 에틸 브로모아세테이트 (2.61 ml)를 적가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 결과로 생성된 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다.추출물을 물로 3회 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (헥산-에틸 아세테이트 3:1 내지 1:2)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 용출액을 진공하에 농축시켜 백색 무정형물로서 에틸 ({2'-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)아세테이트 (1.91 g)를 수득하였다.
표제 화합물
실시예 140
에틸 ({2'-[(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)아세테이트
실시예 121과 동일한 방법으로 표제 화합물을 에틸 ({2'-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)아세테이트로부터 수득하였다.
실시예 141
테트라히드로푸란 (4.0 ml)에 용해시킨 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-히드록시-1,1'-비페닐 (400 mg) 및 트리페닐포스핀 (309 mg)의 용액에 1분의 시간에 걸쳐서 디에틸 아조디카복실레이트 (0.186 ml)를 첨가하였다. 20 분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (5.0 ml) 중의 3-디메틸아미노-1-프로판올 (0.242 ml) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새도록 교반한 다음 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 결과로 생성된 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 (디클로로메탄-메탄올 100:1 내지 10:1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에 크로마토그래피시켰다. 용출액을 진공하에 농축시켜 백색 무정형물로서 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1,1'-비페닐 (210 mg)을 수득하였다.
실시예 142
4'-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 121과 동일한 방법으로 표제 화합물을2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1,1'-비페닐로부터 수득하였다.
실시예 143
에틸 ({2'-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)아세테이트 (1.90 g)를 테트라히드로푸란-메탄올 (1:1) (38 ml)에 용해시키고, 혼합물을 얼음 배쓰로 5 ℃로 냉각시켰다. 1N 수산화리튬 수용액 (9.57 ml)을 5 ℃에서 적가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 용액의 pH를 5% 황산수소칼륨 수용액으로 4.0으로 조정하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 결과로 생성된 수성 현탁액을 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1)으로 추출한 다음, 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 플라스크를 스크래칭하여 잔류물을 결정화시키고, 결과로 생성된 결정을 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 백색 결정으로서 ({2'-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)아세트산 (1.56g)을 수득하였다.
실시예 144
디클로로메탄 (4.0 ml) 중의 ({2'-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)아세트산 (200 mg) 및 HOBT.H2O (70.1 mg)의 혼합물에 질소 분위기 하에서 WSC-HCl (101 mg)를 수회에 나누어 가하였다. 20 분 동안 교반한 후, 28% 암모니아 수용액을 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 3회 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올 (10:1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 용출액을 진공하에 농축시켜 백색 결정으로서 4-(2-아미노-2-옥소에톡시)-2'-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐 (187 mg)을 수득하였다.
실시예 145
4'-(2-아미노-2-옥소에톡시)-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 121과 동일한 방법으로 표제 화합물을 4-(2-아미노-2-옥소에톡시)-2'-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐로부터 수득하였다.
실시예 146
2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-[2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시]-1,1'-비페닐
실시예 144와 동일한 방법으로 표제 화합물을 ({2'-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)아세트산으로부터 수득하였다.
실시예 147
4'-[2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시]-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 121과 동일한 방법으로 표제 화합물을 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-[2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시]-1,1'-비페닐로부터 수득하였다.
실시예 148
4-(2-아닐리노-2-옥소에톡시)-2'-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐
실시예 144와 동일한 방법으로 표제 화합물을 ({2'-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)아세트산으로부터 수득하였다.
실시예 149
4'-(2-아닐리노-2-옥소에톡시)-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 121과 동일한 방법으로 표제 화합물을 4-(2-아닐리노-2-옥소에톡시)-2'-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐로부터 수득하였다.
실시예 150
디클로로메탄 (4.0 ml)에 용해시킨 ({2'-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)아세트산 (200 mg), 메탄설폰아미드 (40.2 mg), WSC-HCl (101 mg) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (64.5 mg)의 용액을 3일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물의 pH를 5% 탄산수소칼륨 수용액으로 3.0으로 조절하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 물로 2회 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔류물의 결정화는 플라스크를 스트래칭함으로써 유도되었으며 생성된 결정을 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 베이지색 결정으로서 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-{2-[(메틸설포닐)아미노]-2-옥소에톡시}-1,1'-비페닐 (190 mg)을 수득하였다.
실시예 151
2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-{2-[(메틸설포닐)아미노]-2-옥소에톡시}-1,1'-비페닐 (190 mg)을 트리플루오로아세트산 (0.95 ml)에 용해시켰다. 용액을 5 시간 동안 교반한 후, 트리플루오로아세트산을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1)에 용해시키고, 용액의 pH를 탄산수소나트륨 포화 수용액을 사용하여 4.0으로조정하였다. 분리된 유기층을 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 디클로로메탄-메탄올 (디클로로메탄 단독 부터 10:1까지)로 용출시키면서 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 용출액을 진공하에 농축시켜 노란색 고체로서 4'-{2-[(메틸설포닐)아미노]-2-옥소에톡시}-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (131mg)를 수득하였다.
실시예 152
2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-{2-옥소-2-[(페닐설포닐)아미노]에톡시}-1,1'-비페닐
실시예 150과 동일한 방법으로 표제 화합물을 ({2'-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)아세트산으로부터 수득하였다.
실시예 153
4'-{2-옥소-2-[(페닐설포닐)아미노]에톡시}-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 151과 동일한 방법으로 표제 화합물을 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-{2-옥소-2-[(페닐설포닐)아미노]에톡시}-1,1'-비페닐로부터 수득하였다.
실시예 154
아세트산 (4.0 ml)에 용해시킨 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-메톡시-1,1'-비페닐 (265 mg) 용액에 47% 수성 브롬화수소산 (0.589 ml)을 적가하였다. 혼합물을 밤새도록 환류시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 분리된 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 헥산-에틸 아세테이트 (헥산-에틸 아세테이트 2:1 내지 1:2)로 용출시키면서 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 용출액을 진공하에 농축시키고, 플라스크를 스크래칭하여 잔류물의 결정화를 유도하였다. 결과로 생성된 결정을 디이소프로필 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 4'-히드록시-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (54 mg)를 수득하였다.
실시예 155
테트라히드로푸란 (4.8 ml)에 용해시킨 에틸 ({2'-[(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐-4-일}옥시)아세테이트 용액에 리튬 보로하이드라이드 (10.5 mg)를 수회에 나누어 가한 다음 메탄올 (0.024 ml)을 적가하였다. 1.5 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 1N 수성 HCl (3.0 ml)을 적가하고 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 탄산수소나트륨 포화 수용액을 사용하여 7.0으로 조정하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 분리된 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 결과로 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트-에탄올 (에틸 아세테이트 단독 부터 에틸 아세테이트-에탄올 25:1까지)로 용출시키면서 실리카 겔 상에 크로마토그래피시켰다. 용출액을 진공하에 농축시키고 플라스크를 스크래칭하여 진류물의 결정화를 유도하였다. 생성된 결정을 디이소프로필 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 4'-(2-히드록시에톡시)-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (28 mg)을 수득하였다.
실시예 156
4-아미노-2'-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐 (400 mg)을 디클로로메탄 (8.0 ml)에 용해시키고, 질소 분위기 하에서 얼음 배쓰를 사용하여 혼합물을 5 ℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (1.10 ml)을 5 ℃에서 상기 용액에 수회에 나누어 가한 다음, 메틸 클로로포메이트 (0.607 ml)를 적가하였다. 혼합물을 5 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 물과 디클로로메탄을 반응 혼합물에 부었다. 5% 황산수소칼륨 수용액을 사용하여 혼합물의 pH를 5.0으로 조절하였다. 분리된 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 헥산-에틸 아세테이트 (헥산-에틸 아세테이트 3:1 내지 1:2)로 용출시키면서 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 용출액을 진공하에 농축시켜 백색 고체로서 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-[(메톡시카보닐)아미노]-1,1'-비페닐 (317 mg)을 수득하였다.
실시예 157
메틸 2'-[(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐-4-일카바메이트
실시예 151과 동일한 방법으로 표제 화합물을 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-[(메톡시카보닐)아미노]-1,1-비페닐로부터 수득하였다.
실시예 158
4-아미노-2'-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐 (400 mg)을 디클로메탄 (8.0 ml)에 용해시키고, 혼합물을 질소 분위기하에서 얼음 배쓰를 사용하여 5 ℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (1.14 ml)을 5 ℃에서 상기 용액에 수회에 걸쳐 가한 다음, 메탄설포닐 클로라이드 (0.675 ml)를 적가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 물과 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 붓고, 5% 황산수소칼륨 수용액으로혼합물의 pH를 4.0으로 조정하였다. 분리된 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (헥산-에틸 아세테이트 3:1 내지 1:2)로 용출시키면서 실리카 겔 상에 크로마토그래피시켰다. 용출액을 진공하에 농축시켜 밝은 황색 무정형물로서 4-[비스(메틸설포닐)아미노]-2'-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐 (285 mg)을 수득하였다.
실시예 159
4'-[비스(메틸설포닐)아미노]-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 151과 동일한 방법으로 표제 화합물을 4-[비스(메틸설포닐)아미노]-2'-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐로부터 수득하였다.
실시예 160
테트라히드로푸란 (0.95 ml) 및 메탄올 (0.95 ml)에 용해시킨 4'-[비스(메틸설포닐)아미노]-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (190 mg) 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 (0.668 ml)을 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 용액을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 플라스크를 스크래칭하여 잔류물의 결정화를 유도하였으며 생성된 결정을 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에 건조시켜 백색 고체로서 4'-[(메틸설포닐)아미노]-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (104 mg)를 수득하였다.
실시예 161
4-[비스(벤질설포닐)아미노]-2'-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐
실시예 158과 동일한 방법으로 표제 화합물을 4-아미노-2'-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐로부터 수득하였다.
실시예 162
4'-[비스(벤질설포닐)아미노]-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 151과 동일한 방법으로 표제 화합물을 4-[비스(벤질설포닐)아미노]-2'-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐로부터 수득하였다.
실시예 163
4'-[(벤질설포닐)아미노]-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 160과 동일한 방법으로 표제 화합물을 4'-[비스(메틸설포닐)아미노]-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드로부터 수득하였다.
제조예 50
에틸 2-(4-니트로아닐리노)-3-(2-피리디닐)프로파노에이트
제조예 33에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 에틸 2-아미노-3-(2-피리디닐)프로파노에이트 디하이드로클로라이드로부터 수득하였다.
제조예 51
질소 분위기 하에 테트라히드로푸란 (210 ml) 중의 에틸 2-(4-니트로아닐리노)-3-(2-피리디닐)프로파노에이트 (10.5 g)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트 (9.45 g)를 가한 후, 4-(디메틸아미노)피리딘 (404 mg)을 가하였다. 용액을 16 시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다.
잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (헥산-에틸 아세테이트 10:1 내지 2:1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에 크로마토그래피시켰다. 용출액을 진공하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 이 고체를 디이소프로필 에테르로 세척하여 고체상으로서 에틸 2-[(tert-부톡시카보닐)-4-니트로아닐리노]-3-(2-피리디닐)프로파노에이트(11.7 g)를 수득하였다.
제조예 52
에탄올 (40 ml) 및 물 (5.3 ml)에 용해시킨 에틸 2-[(tert-부톡시카보닐)-4-니트로아닐리노]-3-(2-피리디닐)프로파노에이트 (1.32 g) 용액에 철 분말 (888 mg)을 첨가한 후 암모늄 클로라이드 (170 mg)를 가하였다. 혼합물을 50 분 동안 환류시킨 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고 에탄올로 세척하고, 여액을 진공하에 증발시켰다.
결과로 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 용액을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켜 노란색 오일로서 에틸 2-[4-아미노(tert-부톡시카보닐)아닐리노]-3-(2-피리디닐)프로파노에이트 (1.22 g)를 수득하였다.
실시예 164
테트라히드로푸란 (24 ml) 중의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복실산 (828 mg), 에틸 2-[4-아미노(tert-부톡시카보닐)아닐리노]-3-(2-피리디닐)프로파노에이트 (1.20 g), HOBT.H2O (620 mg) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (60 mg)의 혼합물에 WSC (0.851 ml)를 질소 분위기하에 적가하였다. 용액을 23 시간 동안 65 ℃에서 교반한 다음 주위 온도로 냉각시켰다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 진공하에 증발시켰다.
생성된 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (헥산-에틸 아세테이트 5:1 내지 2:1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 용출액을 진공하에 농축시켜 노란색 무정형물로서 에틸 2-[(tert-부톡시카보닐)-4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)아닐리노]-3-(2-피리디닐)프로파노에이트 (1.39 g)를 수득하였다.
실시예 165
에틸 아세테이트 (4.0 ml) 중의 에틸 2-[(tert-부톡시카보닐)-4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)아닐리노]-3-(2-피리디닐)프로파노에이트 (200 mg) 용액에 질소 분위기 하에서 디옥산 (1.25 ml) 중의 4N 염화수소를 적가하였다. 밤새도록 교반한 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 사용하여 용액의 pH를 8.0으로 조절하였다. 분리된 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 고체를 수득하였다. 이 고체를 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 고체상으로서 에틸 3-(2-피리디닐)-2-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)아닐리노]프로파노에이트 (158 mg)를 수득하였다.
실시예 166
테트라히드로푸란-에탄올 (1:1) (20 ml)에 용해시킨 에틸 2-[(tert-부톡시카보닐)-4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)아닐리노]-3-(2-피리디닐)프로파노에이트 (969 mg) 용액에 질소 분위기하에서 리튬 보로하이드라이드 (99.9 mg)를 수회에 나누어 가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 다음 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액에 붓고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하고 용액을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다.
생성된 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (헥산-에틸 아세테이트 3:1 부터 에틸 아세테이트 단독까지)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 용출액을 진공하에 농축시켜 백색 무정형물로서 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-히드록시-1-(2-피리디닐메틸)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐 (318 mg)을 수득하였다.
실시예 167
N-(4-{[2-히드록시-1-(2-피리디닐메틸)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 121과 동일한 방법으로 표제 화합물을 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-히드록시-1-(2-피리디닐메틸)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐로부터 수득하였다.
제조예 53
1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (9 ml)에 용해시킨 4-플루오로-3-메틸니트로벤젠 (3.0 g) 및 트리에틸아민 (4.04 ml) 용액에 질소 분위기하에서 2-(2-아미노에틸)피리딘 (2.77 ml)를 첨가하였다. 120 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물에 부었다. 생성된 고체상을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척시키고 진공하에 건조시켜 노란색 고체로서 2-[2-(2-메틸-4-니트로아닐리노)에틸]피리딘 (4.67 mg)을 수득하였다.
제조예 54
98% 포름산 (10 ml)에 용해시킨 2-[2-(2-메틸-4-니트로아닐리노)에틸]피리딘 (2.0 g) 용액에 아세트산 무수물 (4.0 ml)을 적가하였다. 용액을 60 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한 다음 주위 온도로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 이 고체를 이소프로필 알코올로 세척하고 진공하에 건조시켜 백색 고체로서 2-메틸-4-니트로페닐[2-(2-피리디닐)에틸]포름아미드 (1.98 g)를 수득하였다.
제조예 55
에탄올 (34 ml) 중의 2-메틸-4-니트로페닐[2-(2-피리디닐)에틸]포름아미드 (1.70 g), 철(III) 클로라이드 (19.3 mg) 및 활성탄 (1.70 g) 현탁액에 80 ℃에서 질소 분위기하에 히드라진 일수화물 (1.16 ml)을 적가하였다. 80 ℃에서 1.5 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 셀라이트를 통하여 여과시키고, 에탄올로 세척하였다. 여액을 진공하에 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 백색 고체를 얻었다. 이 고체를 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 백색 고체로서 4-아미노-2-메틸페닐 [2-(2-피리디닐)에틸]포름아미드 (1.02 g)를 수득하였다.
실시예 168
N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복실산 (1.04 g), 4-아미노-2-메틸페닐[2-(2-피리디닐)에틸]포름아미드 (1.00 g), HOBT.H2O (689 mg) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (50 mg)의 혼합물에 질소 분위기 하에 WSC-HCl (1.13 g)를 수회에 나누어 가하였다. 용액을 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 물로 3회 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (헥산-에틸 아세테이트 1:2 부터 에틸 아세테이트 단독까지)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 용출액을 진공하에 농축시켜 N-(4-{포르밀[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}-3-메틸페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (1.55 g)를 수득하였다.
실시예 169
메탄올에 용해시킨 N-(4-{포르밀[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}-3-메틸페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (1.50 g) 용액에 주위 온도에서 진한 염산 (2.48 ml)를 적가하였다. 50 ℃에서 3.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 백색 고체로서 N-(3-메틸-4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (1.26 g)를 수득하였다.
제조예 56
N,N-디메틸포름아미드 (15 ml)에 용해시킨 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (3.0 g) 및 트리에틸아민 (3.58 ml) 용액에 질소 분위기하에서 2-(2-아미노에틸)피리딘 (2.46 ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하고 진공하에 건조시켜 노란색 고체로서 2-[2-(2-클로로-4-니트로아닐리노)에틸]피리딘 (4.69 mg)을 수득하였다.
제조예 57
98% 포름산 (10 ml)에 용해시킨 2-[2-(2-클로로-4-니트로아닐리노)에틸]피리딘 (2.0 g)의 용액에 아세트산 무수물 (4.0 ml)을 적가하였다. 용액을 12 시간 동안 교반하면서 환류시킨 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 밝은 황색 고체를 얻었다. 이 고체를 이소프로필 알코올로 세척하고 진공하에 건조시켜 밝은 황색 고체로서 2-클로로-4-니트로페닐[2-(2-피리디닐)에틸]포름아미드 (1.79 g)를 수득하였다.
제조예 58
에탄올 (64 ml) 중의 2-클로로-4-니트로페닐 [2-(2-피리디닐)에틸]포름아미드 (1.81 g), 철(III) 클로라이드 (19.2 mg) 및 활성탄 (1.80 g)의 현탁액에 질소 분위기하에서 80 ℃에서 히드라진 일수화물 (1.15 ml)을 적가하였다. 80 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 셀라이트로 여과시키고 에탄올로 세척하였다. 여액을 진공하에 증발시키고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 질소 분위기 하에, 디옥산 (2.96 ml) 중의 4N 염화수소를 상기 용액에 적가하고 현탁액을 10 분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 진공하에 건조시켜 백색 고체로서 4-아미노-2-클로로페닐[2-(2-피리디닐)에틸]포름아미드 디하이드로클로라이드 (1.64 g)를 얻었다.
실시예 170
N,N-디메틸포름아미드 (25 ml) 중의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복실산 (1.19 g), 4-아미노-2-클로로페닐 [2-(2-피리디닐)에틸]포름아미드 디하이드로클로라이드 (1.55 g), HOBT.H2O (785 mg), WSC (1.22 ml) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (77.5 mg)의 혼합물에 질소 분위기 하에서 트리에틸아민 (0.623 ml)을 적가하였다. 용액을 120 ℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 물로 3회 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올 (에틸 아세테이트 단독 부터 에틸 아세테이트-메탄올 30:1까지)로 용출시키면서 실리카 겔 상에 크로마토그래피시켰다. 용출액을 진공하에 농축시켜 N-(3-클로로-4-{포르밀[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (188 mg)를 수득하였다.
실시예 171
N-(3-클로로-4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 169와 동일한 방법으로 표제 화합물을 N-(3-클로로-4-{포르밀[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드로부터 수득하였다.
제조예 59
2-메틸-N1-[2-(2-피리디닐)에틸]-1,4-벤젠디아민
제조예 55와 동일한 방법으로 표제 화합물을 2-[2-(2-메틸-4-니트로아닐리노)에틸]피리딘으로부터 수득하였다.
실시예 172
4'-메톡시-N-(3-메틸-4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 120에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 2-메틸-N1-[2-(2-피리디닐)에틸]-1,4-벤젠디아민으로부터 수득하였다.
제조예 60
2-클로로-N1-[2-(2-피리디닐)에틸]-1,4-벤젠디아민
제조예 55에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 2-[2-(2-클로로-4-니트로아닐리노)에틸]피리딘으로부터 수득하였다.
실시예 173
N-(3-클로로-4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-메톡시-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 120에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 2-클로로-N1-[2-(2-피리디닐)에틸]-1,4-벤젠디아민으로부터 수득하였다.
실시예 174
N,N-디메틸포름아미드 (15 ml) 중의 N-(4-아미노페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (0.697 g), {6-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-피리디닐}아세트산 (0.494 g) 및 HOBT (0.317 g)의 용액에 WSC.HCl (0.450 g)를 첨가한 후 주위 온도에서 트리에틸아민 (0.41 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 50 ℃에서 교반하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (1:1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 백색 고체로서 tert-부틸 6-{2-옥소-2-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)아닐리노]에틸}-2-피리디닐카바메이트 (0.809 g)를 수득하였다.
실시예 175
디클로로메탄 (30 ml) 중의 tert-부틸 6-{2-옥소-2-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)아닐리노]에틸}-2-피리디닐카바메이트 (0.792 g)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3.0 ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 교반하고, 10% 탄산칼륨 수용액으로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 잔류물을 재결정하여 백색 고체로서 N-(4-{[(6-아미노-2-피리디닐)아세틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (0.412 g)를 얻었다.
제조예 61
N,N-디메틸포름아미드 (35 ml) 중의 4'-에틸-1,1'-비페닐-2-카복실산 (1.001 g), 1,4-벤젠디아민 (1.493 g) 및 HOBT (0.758 g)의 용액에 WSC-HCl (0.949 g)을 가한 다음 실온에서 트리에틸아민 (0.541 g)을 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 40 ℃에서 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드를 감압하에 제거한 후, 에틸 아세테이트 (20 ml) 및 물 (20 ml)을 잔류물에 가하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름:메탄올 (19:1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 노란색 발포성 고체로서 N-(4-아미노페닐)-4'-에틸-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (1.400 g)를 얻었다.
실시예 176
N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중의 N-(4-아미노페닐)-4'-에틸-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (99 mg), 2-피리디닐아세트산 하이드로클로라이드 (54 mg) 및 HOBT (53 mg)의 용액에 WSC-HCl (67 mg)를 첨가한 후, 실온에서 트리에틸아민 (77 mg)을 가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 감압하에 N,N-디메틸포름아미드를 제거한 후, 에틸 아세테이트 (20 ml) 및 물 (20 ml)을 잔류물에 가하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름:메탄올 (19:1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 오렌지색 결정으로서 4'-에틸-N-{4-[(2-피리디닐아세틸)아미노]페닐}-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (64 mg)을 수득하였다.
제조예 62
4'-아세틸-N-(4-아미노페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
제조예 61에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 짙은 그린색 발포성 고체로서 4'-아세틸-1,1'-비페닐-2-카복실산으로부터 수득하였다.
실시예 177
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 4'-아세틸-N-(4-아미노페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (228 mg), {6-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-피리디닐}아세트산 (174 mg) 및 HOBT (116 mg)의 용액에 WSC.HCl (146 mg)을 가한 후, 실온에서 트리에틸아민 (84 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 14 시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드를 감압하에 제거한 다음 에틸 아세테이트 (10 ml) 및 물 (10 ml)을 가하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름:메탄올 (39:1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 브라운색 타르로서 tert-부틸 6-[2-(4-{[(4'-아세틸-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}아닐리노)-2-옥소에틸]-2-피리디닐카바메이트 (390 mg)를 수득하였다.
실시예 178
디클로로메탄 (10 ml) 중의 tert-부틸 6-[2-(4-{[(4'-아세틸-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}아닐리노)-2-옥소에틸]-2-피리디닐카바메이트 (390 mg)의 용액에실온에서 트리플루오로아세트산 (1.48 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 탄산칼륨 수용액으로 염기성화시키고 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름:메탄올 (19:1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 담황색 결정으로서 4'-아세틸-N-(4-{[(6-아미노-2-피리디닐)아세틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (122 mg)를 수득하였다.
실시예 179
2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-에틸-1,1'-비페닐
실시예 51에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 노란색 발포성 고체로서 tert-부틸 4-아미노페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트 및 4'-에틸-1,1'-비페닐-2-카복실산으로부터 수득하였다.
실시예 180
4'-에틸-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 59에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 백색 고체로서 2-[(4-{(tert-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-4'-에틸-1,1'-비페닐로부터 수득하였다.
실시예 181
tert-부틸 4-{[(3'-아세틸-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트
실시예 51에서와 동일한 방법으로 오렌지색 오일로서 표제 화합물을 tert-부틸 4-아미노페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트 및 3'-아세틸-1,1'-비페닐-2-카복실산으로부터 수득하였다.
실시예 182
3'-아세틸-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 59에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 희미한 브라운색 결정으로서 tert-부틸 4-{[(3'-아세틸-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트로부터 수득하였다.
실시예 183
3'-(1-히드록시에틸)-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 30에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 백색 결정으로서 3'-아세틸-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드로부터 수득하였다.
실시예 184
tert-부틸 4-{[(3'-이소프로필-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트
실시예 51에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 노란색 오일로서 tert-부틸 4-아미노페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트 및 3'-이소프로필-1,1'-비페닐-2-카복실산으로부터 수득하였다.
실시예 185
3'-이소프로필-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 59에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 백색 결정으로서 tert-부틸 4-{[(3'-이소프로필-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트로부터 수득하였다.
실시예 186
tert-부틸 2-{6-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-피리디닐}에틸 (4-{[(4'-에틸-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}페닐)카바메이트
실시예 76에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 담브라운 오일상으로서 tert-부틸 4-아미노페닐(2-{6-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-피리디닐}에틸)카바메이트 및 4'-에틸-1,1'-비페닐-2-카복실산으로부터 수득하였다.
실시예 187
N-(4-{[2-(6-아미노-2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-에틸-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 77에서와 동일한 방법으로 담브라운 발포성 고체로서 표제 화합물을 tert-부틸 2-{6-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-피리디닐}에틸(4-{[(4'-에틸-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}페닐)카바메이트로부터 수득하였다.
실시예 188
tert-부틸 2-{6-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-피리디닐}에틸(4-{[(4'-메틸-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}페닐)카바메이트
실시예 76에서와 동일한 방법으로 담황색 오일로서 표제 화합물을 tert-부틸 4-아미노페닐(2-{6-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-피리디닐}에틸)카바메이트 및 4'-메틸-1,1'-비페닐-2-카복실산으로부터 수득하였다.
실시예 189
N-(4-{[2-(6-아미노-2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-메틸-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 77에서와 동일한 방법으로 담황색 발포물로서 표제 화합물을 tert-부틸 2-{6-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-피리디닐}에틸(4-{[(4'-메틸-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}페닐)카바메이트로부터 수득하였다.
실시예 190
tert-부틸 2-{6-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-피리디닐}에틸(4-{[(4'-메톡시-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}페닐)카바메이트
실시예 76에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 노란색 오일로서 tert-부틸 4-아미노페닐(2-{6-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-피리디닐}에틸)카바메이트 및 4'-메톡시-1,1'-비페닐-2-카복실산으로부터 수득하였다.
실시예 191
N-(4-{[2-(6-아미노-2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-메톡시-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 77에서와 동일한 방법으로 담황색 발포물로서 표제 화합물을 tert-부틸 2-{6-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-피리디닐}에틸(4-{[(4'-메톡시-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}페닐)카바메이트로부터 수득하였다.
실시예 192
tert-부틸 6-{2-[4-{[(4'-아세틸-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}(tert-부톡시카보닐)아닐리노]에틸}-2-피리디닐카바메이트
실시예 76에서와 동일한 방법으로 노란색 오일로서 표제 화합물을 tert-부틸 4-아미노페닐(2-{6-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-피리디닐}에틸)카바메이트 및 4'-아세틸-1,1'-비페닐-2-카복실산으로부터 수득하였다.
실시예 193
4'-아세틸-N-(4-{[2-(6-아미노-2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 77에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 담황색 발포물로서 tert-부틸 6-{2-[4-{[(4'-아세틸-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}(tert-부톡시카보닐)아닐리노]에틸}-2-피리디닐카바메이트로부터 수득하였다.
실시예 194
N,N-디메틸포름아미드 (12 ml) 중의 [2-(포르밀아미노)-1,3-티아졸-4-일]아세트산 (583 mg) 및 HOBT (528 mg)의 용액에 WSC.HCl (661 mg)를 가한 후, 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 N-(4-아미노페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (1.12 g) 및 트리에틸아민 (0.52 ml)의 용액을 가하였다. 생성된 용액을 50 ℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 분리된 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름:메탄올:트리에틸아민 (10:1:0.1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 노란색 고체로서 N-[4-({[2-(포르밀아미노)-1,3-티아졸-4-일]아세틸}아미노)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (484 mg)를 수득하였다.
실시예 195
메탄올 (5 ml) 중의 N-[4-({[2-(포르밀아미노)-1,3-티아졸-4-일]아세틸}아미노)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (155 mg)의 현탁액에 실온에서 6N-HCl (0.5 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하에 환류시켜 투명한 오렌지색 용액을 얻었다. 실온으로 냉각후에, 에틸 아세테이트 (10 ml) 및 10% 탄산칼륨 수용액 (10 ml)을 첨가하고 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 얻어진 발포성 고체를 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 오렌지색 결정으로서 N-(4-{[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (130 mg)를 수득하였다.
EI-MS(m/z):496(M+)
실시예 196
테트라히드로푸란 (15 ml) 중의 N-(4-아미노페닐)-4'-에틸-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (0.240 g), [2-(포르밀아미노)-1,3-티아졸-4-일]아세트산 (0.141 g) 및 HOBT (0.123 g)의 용액에 WSC.HCl (0.174 g)을 가한 후 실온에서 트리에틸아민 (0.16 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름:메탄올 (9:1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 4'-에틸-N-[4-({[2-(포르밀아미노)-1,3-티아졸-4-일]아세틸}아미노)페닐]-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (0.251 g)를 수득하였다.
실시예 197
메탄올 (5 ml) 중의 4'-에틸-N-[4-({[2-(포르밀아미노)-1,3-티아졸-4-일]아세틸}아미노)페닐]-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (76 mg)의 용액에 6N HCl (0.3 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 15 시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 10% 탄산칼륨 수용액에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 백색 고체로서 N-(4-{[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세틸]아미노}페닐)-4'-에틸-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (52 mg)를 수득하였다.
실시예 198
4'-아세틸-N-[4-({[2-(포르밀아미노)-1,3-티아졸-4-일]아세틸}아미노)페닐]-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 194에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 오렌지색 타르로서 4'-아세틸-N-(4-아미노페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 및 [2-(포르밀아미노)-1,3-티아졸-4-일]아세트산으로부터 수득하였다.
실시예 199
4'-아세틸-N-(4-{[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 195에서와 동일한 방법으로 노란색 결정으로서 표제 화합물을 4'-아세틸-N-[4-({[2-(포르밀아미노)-1,3-티아졸-4-일]아세틸}아미노)페닐]-1,1'-비페닐-2-카복사미드로부터 수득하였다.
실시예 200
N-{4-[(1,3-티아졸-4-일아세틸)아미노]페닐}-4'-(트리플우로오메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 194에서와 동일한 방법으로 노란색 고체로서 표제 화합물을 N-(4-아미노페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 및 (1,3-티아졸-4-일)아세트산으로부터 수득하였다.
실시예 201
4'-에틸-N-{4-[(1,3-티아졸-4-일아세틸)아미노]페닐}-1,1'-비페닐-2-카복사미드
실시예 194에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 노란색 고체로서 N-(4-아미노페닐)-4'-에틸-1,1'-비페닐-2-카복사미드 및 (1,3-티아졸-4-일)아세트산으로부터 수득하였다.
실시예 202
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 N-(4-아미노페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (276 mg), {2-[(tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}아세트산 (211 mg) 및 HOBT (142 mg)의 용액에 WSC-HCl (178 mg)을 첨가한 후 실온에서 트리에틸아민 (104 mg)를 가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드를 감압하에 제거한 다음, 에틸 아세테이트 (20 ml) 및 물 (20 ml)을 가하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름:메탄올 (39:1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담브라운색 오일로서 tert-부틸 메틸(4-{2-옥소-2-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)아닐리노]에틸}-1,3-티아졸-2-일)카바메이트 (305 mg)를 수득하였다.
실시예 203
디클로로메탄 (6 ml) 중의 tert-부틸 메틸(4-{2-옥소-2-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)아닐리노]에틸}-1,3-티아졸-2-일)카바메이트 (301 mg)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.89 g)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 13 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 탄산칼륨 수용액으로 염기성화하고, 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 담황색 결정으로서 N-[4-({[2-(메틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]아세틸}아미노)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카복사미드 (58 mg)를 수득하였다.
실시예 204
N-(4-{[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)아세틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드
표제 화합물이 N-(4-아미노페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 및 (2-메틸-1,3-티아졸-4-일)아세트산로부터 실시예 194에서와 동일한 방법으로 옅은 갈색 결정으로서 얻어졌다.
제조예 63
테트라히드로후란 내의 (30 ml) 1,3-티아졸-2-카브알데히드 (1.043 g)의 용액에 N-(4-아미노페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (3.12 g) 및 마그네슘 설페이트 (2.108 g)를 부가시켰다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반시키고 여과시켰다. 여과물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 N-{4-[(1,3-티아졸-2-일메틸렌)아미노]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (3.162 g)을 노란색 고체로서 얻었다.
실시예 205
메탄올 (15 ml) 내의 N-{4-[(1,3-티아졸-2-일메틸렌)아미노]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (0.289 g)의 용액에 NaBH4(0.024 g)를 0 C에서 부가시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 데우고 15 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 반응종결시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 내에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 옅은 노란색 고체로서N-{4-[(1,3-티아졸-2-일메틸)아미노]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (0.209 g)를 얻었다 .
실시예 206
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 N-(4-아미노페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (100 mg) 및 N-[4-(클로로메틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 (268 mg)의 현탁액에 포타슘요다이드(233 mg) 및 세슘 카보네이트를 부가시키고, 혼합물을 60 C에서 48 시간 동안 교반시켰다. N,N-디메틸포름아미드를 감압 하에서 제거시키고, 이후 에틸 아세테이트 (10 ml) 및 물 (10 ml) 를 부가시켰다. 분리된 유기층을 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름:메탄올 (9:1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-[4-({[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]메틸}아미노)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (143 mg)를 갈색 고체로서 얻었다.
실시예 207
메탄올 (5 ml) 내의 N-[4-({[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]메틸}아미노)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (143 mg)의 현탁액에6N-HCl (0.5 ml)를 실온에서 부가시켰다. 반응 혼합물을 14 시간동안 교반 하에서 환류시켜 맑은 오렌지색 용액을 얻었다. 메탄올을 감압 하에서 제거시키고, 이후 에틸 아세테이트 (20 ml) 및 물 (10 ml)을 부가시켰다. 분리된 유기층을 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름:메탄올 (10:1)로 전개시키면서 실리카겔 상에서 제조용 박막 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-(4-{[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)메틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (17 mg)를 오렌지색 결정으로서 얻었다.
실시예 208
터트-부틸 2-{2-[(터트-부톡시카보닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}에틸(4-{[(4'-에틸-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}페닐)카바메이트
표제 화합물이 터트-부틸 N-4-아미노페닐-N-(2-{2-[(터트-부톡시카보닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}에틸)카바메이트 및 4'-에틸-1,1'-비페닐-2-카르복실산로부터 실시예 74 에서와 동일한 방법으로 흰색 고체로서 얻어졌다 .
실시예 209
N-(4-{[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)에틸]아미노}페닐)-4'-에틸-1,1'-비페닐-2-카르복사미드
표제 화합물이 터트-부틸 2-{2-[(터트-부톡시카보닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}에틸(4-{[(4'-에틸-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}페닐)카바메이트로부터 실시예 75에서와 동일한 방법으로 노란색 고체로서 얻어졌다.
실시예 210
터트-부틸 2-{2-[(터트-부톡시카보닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}에틸(4-{[(4'-메틸-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}페닐)카바메이트
표제 화합물이 터트-부틸 N-4-아미노페닐-N-(2-{2-[(터트-부톡시카보닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}에틸)카바메이트 및 4'-메틸-1,1'-비페닐-2-카르복실산 로부터 실시예 74 에서와 동일한 방법으로 노란색 오일로서 얻어졌다 .
실시예 211
N-(4-{[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)에틸]아미노}페닐)-4'-메틸-1,1'-비페닐-2-카르복사미드
표제 화합물이 터트-부틸 2-{2-[(터트-부톡시카보닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}에틸(4-{[(4'-메틸-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}페닐)카바메이트로부터 실시예 75에서와 동일한 방법으로 노란색 거품으로서 얻어졌다.
실시예 212
터트-부틸 2-{2-[(터트-부톡시카보닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}에틸(4-{[(4'-메톡시-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}페닐)카바메이트
표제 화합물이 터트-부틸 N-4-아미노페닐-N-(2-{2-[(터트-부톡시카보닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}에틸)카바메이트 및 4'-메톡시-1,1'-비페닐-2-카르복실산로부터 실시예 74 에서와 동일한 방법으로 노란색 거품으로서 얻어졌다.
실시예 213
N-(4-{[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)에틸]아미노}페닐)-4'-메톡시-1,1'-비페닐-2-카르복사미드
표제 화합물이 터트-부틸 2-{2-[(터트-부톡시카보닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}에틸(4-{[(4'-메톡시-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}페닐)카바메이트로부터 실시예 75에서와 동일한 방법으로 노란색 거품으로서 얻어졌다.
실시예 214
2-({4-[(터트-부톡시카보닐)(2-{2-[(터트-부톡시카보닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}에틸)아미노]아닐리노}카보닐)-4'-클로로-1,1'-비페닐
표제 화합물이 터트-부틸 N-4-아미노페닐-N-(2-{2-[(터트-부톡시카보닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}에틸)카바메이트 및 4'-클로로-1,1'-비페닐-2-카르복실산로부터 실시예 74 에서와 동일한 방법으로 갈색 타르로서 얻어졌다 .
실시예 215
N-(4-{[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)에틸]아미노}페닐)-4'-클로로-1,1'-비페닐-2-카르복사미드
표제 화합물이 2-({4-[(터트-부톡시카보닐)(2-{2-[(터트-부톡시카보닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}에틸)아미노]아닐리노}카보닐)-4'-클로로-1,1'-비페닐로부터 실시예 75에서와 동일한 방법으로 노란색 거품으로서 얻어졌다.
제조예 64
메탄올 (20 ml)내의 2-[(4-니트로페녹시)메틸]-1,3-티아졸 (0.382 g)의 용액을 10% 팔라듐 탄소상에서 실온에서 2 시간동안 수소 분위기 하에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과물을 진공에서 농축시켜 4-(1,3-티아졸-2-일메톡시)아닐린 (0.317 g)를 얻었다. 생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
실시예 216
테트라히드로후란 (15 ml) 내의 4-(1,3-티아졸-2-일메톡시)아닐린 (0.237 g), 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복실산 (0.306 g) 및 HOBT (0.171 g)의 용액에 WSC.HCl (0.242 g)를 부가시키고, 연이어 트리에틸아민 (0.21 ml)을 실온에서 부가시켰다. 반응 혼합물을 50 C에서 18 시간동안 교반시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 내에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물 및 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름:메탄올 (39:1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-[4-(1,3-티아졸-2-일메톡시)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (0.339 g)를 옅은 노란색 고체로서 얻었다.
제조예 65
p-니트로페놀 (0.768 g) in N,N-디메틸포름아미드 (50 ml)의 용액에 세슘 카보네이트 (2.569 g)를 실온에서 부가시키고, 혼합물을 1 시간동안 교반시켰다. N-{4-(클로로메틸)-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (1.002 g) 를 반응 혼합물에 부가시키고, 및 혼합물을 50 C에서 8 시간동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물내에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물 및 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (1:1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-{4-[(4-니트로페녹시)메틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (0.597 g)를 옅은 노란색 오일로서 얻었다.
제조예 66
메탄올 (20 ml)내의 N-{4-[(4-니트로페녹시)메틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (0.259 g)의 용액을 실온에서 동안 수소 분위기 하에서 10% 팔라듐 탄소상에서 2 시간 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과물을 진공에서 농축시켜 N-{4-[(4-아미노페녹시)메틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (0.219 g)를 얻었다. 생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
실시예 217
테트라히드로후란(15 ml) 내의 N-{4-[(4-아미노페녹시)메틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (0.219 g), 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복실산 (0.221 g) 및 HOBT (0.123 g)의 용액에 WSC.HCl (0.175 g)를 부가시키고, 연이어 트리에틸아민 (0.15 ml)를 실온에서 부가시켰다. 반응 혼합물을 12 시간동안 교반시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 내에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물 및 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름:메탄올 (39:1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-(4-{[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]메톡시}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (0.284 g)를 옅은 분홍색 고체로서 얻었다.
실시예 218
메탄올 (20 ml) 및 테트라히드로후란 (5 ml)내의 N-(4-{[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]메톡시}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (0.263 g)의 용액에 농축 HCl (1 ml)를 부가시키고, 혼합물을 6 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트, 테트라히드로후란 및 포화된 수성 소듐 수소카보네이트 용액의 혼합물 내에 용해시켰다. 유기층을 물 및 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름:메탄올 (39:1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-{4-[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)메톡시]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (0.167 g)를 흰색 고체로서 얻었다 .
실시예 219
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 N-(4-히드록시페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (120 mg) 및 2-{2-[(터트-부톡시카보닐)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (140 mg)의 용액에 고체로서의 포타슘카보네이트 (100 mg)를 일부분씩 부가시켰다. 반응 혼합물을 50 C까지 가열시키고 12 시간 동안 아르곤 대기 하에서 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거시키고, 이후 에틸 아세테이트 (20 ml) 및 물 (20 ml) 를 부가시켰다. 분리된 유기층을 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (4:1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 터트-부틸 메틸(4-{2-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페녹시]에틸}-1,3-티아졸-2-일)카바메이트 (58 mg) 를 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 220
디클로로메탄 (4 ml)내의 터트-부틸 메틸(4-{2-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페녹시]에틸}-1,3-티아졸-2-일)카바메이트 (58 mg)의 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 (0.30 g)를 부가시키고 및 반응 혼합물을 18 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 10% 수성 포타슘카보네이트 용액로 염기화시키고 분리된 유기층을 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 N-(4-{2-[2-(메틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에톡시}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (46 mg) 를 무색 결정으로서 얻었다.
제조예 67
2-(1,3-티아졸-4-일)에틸 4-메틸벤젠설포네이트
표제 화합물이 2-(1,3-티아졸-4-일)에탄올로부터 제조예 37에서와 동일한 방법으로 노란색 오일로서 얻어졌다.
실시예 221
N-{4-[2-(1,3-티아졸-4-일)에톡시]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드
표제 화합물이 N-(4-히드록시페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 및 2-(1,3-티아졸-4-일)에틸 4-메틸벤젠설포네이트로부터 실시예 219에서와 동일한 방법으로 흰색 고체로서 얻어졌다.
실시예 222
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 N-{4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (0.323 g), 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복실산 (0.329 g) 및 HOBT (0.201 g)의 용액에 WSC.HCl (0.285 g)를 부가시키고, 연이어 트리에틸아민 (0.26 ml)를 실온에서 부가시켰다. 반응 혼합물을 50 C에서 15 시간 동안 교반시키고, 물로 반응종결시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (2:1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (0.41 g)를 옅은 갈색 고체로서 얻었다.
실시예 223
메탄올 (20 ml) 내의 N-(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (0.410 g)의 용액에 농축 HCl (5 ml)을 부가시키고, 혼합물을 6 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트, 테트라히드로후란 및 포화된 수성 소듐 수소카보네이트 용액의 혼합물 내에 용해시켰다. 유기층을 물 및 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (4:1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-{4-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드(0.314 g)를 옅은 갈색 고체로서 얻었다.
실시예 224
N-{4-[2-(2-아세틸아미노-1,3-티아졸-4-일)비닐]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드
표제 화합물이 N-{4-[2-(4-아미노페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 및 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복실산로부터 실시예 222에서와 동일한 방법으로 옅은 갈색 고체로서 얻어졌다.
실시예 225
N-{4-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)비닐]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드
표제 화합물이 N-{4-[2-(2-아세틸아미노-1,3-티아졸-4-일)비닐]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드로부터 실시예 223에서와 동일한 방법으로 옅은 갈색 고체로서 얻어졌다 .
제조예 68
N,N-디메틸포름아미드 (30 ml)내의 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 (3.18 g) 및 트리에틸아민 (6.06 g) 의 혼합물을 90-100 C에서 7 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 부었다. 유기층을 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (5:5)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 분획을 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 N-(2-플루오로-4-니트로페닐)-N-메틸-N-[2-(2-피리디닐)에틸]아민 (5.43 g)를 얻었다.
실시예 226
메탄올 (30 ml) 내의 N-(2-플루오로-4-니트로페닐)-N-메틸-N-[2-(2-피리디닐)에틸]아민 (940 mg) 의 혼합물을 수소 감압 하에서 주변온도에서 3 시간동안 교반시키면서 10% 팔라듐 탄소상(400 mg)에서 수소화시켰다. 촉매를 제거한 후, 용매를 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 테트라히드로후란(30 ml) 및 트리에틸아민(696 mg)내에 용해시켰다. 테트라히드로후란 내의 (5 ml) 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (971 mg)의 용액을 상기 용액에 주변온도에서 교반 하에서 부가시켰다. 얻어진 혼합물을 주변온도에서 6 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘카보네이트 용액 및 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (7:3)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 분획을 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 N-(3-플루오로-4-{메틸[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (0.9 g)를 얻었다.
제조예 69
N-메틸-N-(2-메틸-4-니트로페닐)-N-[2-(2-피리디닐)에틸]아민이 2-플루오로-5-니트로톨루엔 및 2-(2-메틸아미노에틸)피리딘로부터 제조예 68에서와 동일한 방법으로 얻어졌다 .
실시예 227
N-(3-메틸-4-{메틸[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드이 N-메틸-N-(2-메틸-4-니트로페닐)-N-[2-(2-피리디닐)에틸]아민으로부터 실시예 226에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
실시예 228
N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 내의 N-(4-플루오로-3-니트로페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (4.04 g), 2-(2-메틸아미노에틸)피리딘 (2.72 g) 및 트리에틸아민 (3.03 g)의 혼합물을 60-65 C 에서 4.5 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (5:5-7:3)으로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 분획을 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 N-(4-{메틸[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}-3-니트로페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (4.43 g)를 얻었다.
실시예 229
메탄올 (80 ml) 내의N-(4-{메틸[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}-3-니트로페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (2.6 g)의 혼합물을 수소 감압 하에서 주변온도에서 9 시간동안 교반시키면서10% 팔라듐 탄소상에서 수소화시켰다(500 mg). 촉매를 제거한 후, 용매를 진공에서 증발시켜 N-(3-아미노-4-{메틸[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (2.3 g)를 얻었다. 크루드 N-(3-아미노-4-{메틸[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (1.3 g)를 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (7:3-8:2)으로 용리시키면서 크로마토그래피시켰다 . 분획을 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 순수한 N-(3-아미노-4-{메틸[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (0.885 mg)를 얻었다.
실시예 230
테트라히드로후란 내의 (20 ml) N-(3-아미노-4-{메틸[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (491 mg), 아세틸 클로라이드 (157 mg) 및 트리에틸아민 (303 mg)의 혼합물을 주변온도에서 5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를진공에서 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (7:3-10:0)으로 용리시켰다. 분획을 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 N-(3-(아세틸아미노)-4-{메틸[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (396 mg)를 얻었다.
제조예 70
1-(5-니트로-2-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)에타논이 2-클로로-5-니트로아세토페논 및 2-(2-아미노에틸)피리딘으로부터 제조예 68에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
제조예 71
메탄올 (50 ml) 내의 1-(5-니트로-2-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)에타논 (1.71 g) 및 테트라히드로후란 (50 ml)의 혼합물을 10% 팔라듐 탄소상에서 수소 감압 하에서 주변온도에서 6 시간 동안 교반시키면서 수소화시켰다(600 mg). 촉매를 제거한 후, 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척시키고 1-(5-아미노-2-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)에타논 (1.51 g)를얻었다.
실시예 231
N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 내의 1-(5-아미노-2-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)에타논 (1.51 g), 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복실산 (1.57 g), HOBT.H2O (0.88 g) 및 WSC.HCl (1.24 g)의 혼합물을 주변온도에서 15 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (5:5-7:3)으로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 분획을 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 N-(3-아세틸-4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (1.99 g)를 얻었다.
실시예 232
N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 내의 3'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복실산 (1.065 g), 터트-부틸 4-아미노페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트(1.316 g) 및 HOBT.H2O (594mg) 및 WSC.HCl (840 mg)의 혼합물을주변온도 에서 15 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물 및 트리플루오로아세트산 (10 ml)의 혼합물을 주변온도에서 2 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 붓고 20% 수성 포타슘카보네이트 용액로 pH 8.0으로 조정하였다. 유기층을 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (7:3-9:1)으로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 분획을 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-3'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (1.14 g)를 얻었다.
실시예 233
3'-메톡시-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드이 3'-메톡시-1,1'-비페닐-2-카르복실산 및 터트-부틸 4-아미노페닐(2-(2-피리디닐)에틸)카바메이트로부터 실시예 232에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
실시예 234
3'-클로로-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드이 3'-클로로-1,1'-비페닐-2-카르복실산 및 터트-부틸 4-아미노페닐(2-(2-피리디닐)에틸)카바메이트로부터 실시예 232에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
제조예 72
테트라히드로후란 내의 (20 ml) 터트-부틸 6-(히드록시메틸)-2-피리디닐카바메이트 (0.66 g) 및 포타슘터트-부톡사이드 (396 mg)의 혼합물을 주변온도에서 한 시간동안 교반시켰다. 2-클로로-5-니트로피리딘 (467 mg)를 상기 용액에 부가시키고 얻어진 혼합물을 주변온도에서 20 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘카보네이트 용액 및 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (8:2)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 분획을 진공에서 증발시키고 터트-부틸 6-{[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]메틸}-2-피리디닐카바메이트 (0.37 g)를 얻었다.
실시예 235
에탄올 (30 ml) 및 물 (6 ml) 내의 터트-부틸 6-{[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]메틸}-2-피리디닐카바메이트 (370 mg), 철 분말 (320 mg) 및 암모늄 클로라이드 (36 mg) 의 혼합물을 2.5 시간동안 교반 하에서 환류시켰다. 여과에 의해 불용성 물질을 제거시킨 후, 용매를 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 내에 용해시켰다. 유기층을 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 테트라히드로후란 (20 ml) 및 트리에틸아민 (216 mg)내에 용해시켰다 . 상기 용액에 테트라히드로후란 (10 ml) 내의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (304 mg)의 용액을 주변온도에서 2 시간 동안 교반시키면서 부가시켰다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘카보네이트 용액 및 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (6:4)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 분획을 진공에서 증발시켜 2-({6-({6-[(터트-부톡시카보닐)아미노]-2-피리디닐}메톡시)-3-피리디닐]아미노}카보닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐 (0.64 g)를 얻었다.
실시예 236
디클로로메탄 (10 ml) 내의 2-({6-({6-[(터트-부톡시카보닐)아미노]-2-피리디닐}메톡시)-3-피리디닐]아미노}카보닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐 (540 mg), 아니솔 (413 mg) 및 트리플루오로아세트산 (1.07 g의 혼합물)을 주변온도에서 2 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 용해시키고 및 5% 수성 포타슘카보네이트 용액으로 pH 9.0으로 조정하였다. 유기층을 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (6:4-9:1)으로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 분획을 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 N-{6-[(6-아미노-2-피리디닐)메톡시]-3-피리디닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (71 mg)를 얻었다.
실시예 237
에틸 아세테이트 (20 ml) 내의 N-{6-[(6-아미노-2-피리디닐)메톡시]-3-피리디닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (300 mg) 및 아세트산무수물 (1 ml)의 혼합물을 5 시간 동안 교반 하에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 붓고 5% 수성 포타슘카보네이트 용액으로 pH 9.0으로 조정하고 주변온도에서 0.5 시간동안 교반시켰다. 유기층을 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (5:5-7:3)으로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 분획을 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 N-(6-{[6-(아세틸아미노)-2-피리디닐]메톡시}-3-피리디닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (180 mg)를 얻었다.
제조예 73
N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 내의 2-클로로-5-니트로피리딘 (3.13 g), 2-(2-아미노에틸)피리딘 (2.93 g) 및 트리에틸아민 (3.03 g)의 혼합물 을 주변온도에서 20 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 내에 붓고 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 침전물을 에틸 아세테이트 및 테트라히드로후란의 혼합물 내에 용해시키고 브라인으로 세척시키고 및 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 농축시키고 침전물을 여과에 의해 수집하여 5-니트로-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-2-피리딘아민 (4.42 g)을 얻었다.
실시예 238
메탄올 (30 ml)내의 5-니트로-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-2-피리딘아민 (733 mg) 및 테트라히드로후란 (20 ml)의 혼합물을수소 감압 하에서 주변온도에서 3 시간동안 교반시키면서 10% 팔라듐 탄소상에서 수소화시켰다(300 mg). 촉매를 제거한 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 내의 잔류물 및 4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-2-카르복실산 (846 mg), HOBT.H2O (446 mg) 및 WSC.HCl (630 mg)을 주변온도에서 15 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘카보네이트 용액 및 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (7:3-10:0)으로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 분획을 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 N-{6-[2-(2-피리디닐)에틸]아미노-3-피리디닐}-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (771 mg)를 얻었다.
제조예 74
메탄올 (40 ml) 내의 5-니트로-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-2-피리딘아민 (710 mg) 및 테트라히드로후란 (10 ml)의 혼합물을 수소 감압 하에서 주변온도에서 3 시간 동안 교반시키면서 10% 팔라듐 탄소상에서 수소화시켰다 (230 mg). 촉매를 제거한 후, 용매를 진공에서 증발시켜 N2-[2-(2-피리디닐)에틸]-2,5-피리딘디아민 (621 mg)를 얻었다.
실시예 239
테트라히드로후란(5 ml) 내의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (826 mg)의 용액을 테트라히드로후란 (20 ml)내의 N2-[2-(2-피리디닐)에틸]-2,5-피리딘디아민 (621 mg) 및 트리에틸아민 (586 mg)의 용액에 주변온도에서 4 시간 동안 부가시키고 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘카보네이트 용액 및 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (7:3-10:0)으로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 분획을 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 N-{6-[2-(2-피리디닐)에틸]아미노-3-피리디닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (601 mg)를 얻었다.
제조예 75
3-메틸-5-니트로-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-2-피리딘아민이 2-클로로-3-메틸-5-니트로피리딘 및 2-(2-아미노에틸)피리딘로부터 제조예 73에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
실시예 240
N-(5-메틸-6-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}-3-피리디닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드이 3-메틸-5-니트로-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-2-피리딘아민으로부터 실시예 238에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
제조예 76
4-메틸-5-니트로-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-2-피리딘아민이 2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘 및 2-(2-아미노에틸)피리딘로부터 제조예 73에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
실시예 241
메탄올 (30 ml) 내의 4-메틸-5-니트로-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-2-피리딘아민 (517 mg) 및 테트라히드로후란 (20 ml)의 혼합물을 수소 감압 하에서 주변온도에서 3 시간 동안 교반시키면서 10% 팔라듐 탄소상에서 수소화시켰다 (300 mg). 촉매를 제거한 후 및 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로후란 내의 (20 ml) 및 트리에틸아민 (404 mg) 내에 용해시키고 상기 용액을 테트라히드로후란 (5 ml) 내의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐클로라이드 (570 mg)의 용액에 주변온도에서 교반 하에서 부가시켰다. 얻어진 혼합물을 주변온도에서 15 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘카보네이트 용액 및 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (7:3-10:0)으로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 분획을 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 N-(4-메틸-6-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}-3-피리디닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (311 mg) 를 얻었다.
제조예 77
디클로로메탄 (20 ml) 내의 5-니트로-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-2-피리딘아민 (1.22 g) 및 N-클로로숙신이미드 (835 mg)의 혼합물을 50 C에서 7 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (6:4-7:3)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 분획을 진공에서 증발시켜 3-클로로-5-니트로-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-2-피리딘아민 (0.71 g)를 얻었다.
실시예 242
에탄올 (30 ml) 및 물 (6 ml) 내의 3-클로로-5-니트로-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-2-피리딘아민 (418 mg), 철 분말 (450 mg) 및 암모늄 클로라이드 (51 mg)의 혼합물을 2.5 시간동안 교반 하에서 환류시켰다. 여과에 의해 불용성 물질을 제거시킨 후 및 용매를 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 내에 용해시켰다. 유기층을 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 내에 용해시켰다 테트라히드로후란 내의 (20 ml) 및 트리에틸아민 (303 mg). 상기 용액에 테트라히드로후란 (5 ml) 내의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (427 mg)의 용액을 부가시키고 주변온도에서 3 시간동안 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘카보네이트 용액 및 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (7:3)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 분획을 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 N-(5-클로로-6-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}-3-피리디닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (425 mg)를 얻었다.
제조예 78
N-메틸-5-니트로-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-2-피리딘아민이2-클로로-5-니트로피리딘 및 2-(2-메틸아미노에틸)피리딘로부터 제조예 73에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
제조예 79
N2-메틸-N2-[2-(2-피리디닐)에틸]-2,5-피리딘디아민이 N-메틸-5-니트로-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-2-피리딘아민로부터 제조예 74에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
실시예 243
N-(6-{메틸[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}-3-피리디닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드이 N2-메틸-N2-[2-(2-피리디닐)에틸]-2,5-피리딘디아민으로부터 실시예 239에서와 동일한 방법으로 얻어졌다 .
제조예 80
2-클로로-5-니트로피리딘 (4.76 g)를 테트라히드로후란 (60 ml) 내의 2-히드록시에틸피리딘 (4.43 g) 및 포타슘터트-부톡사이드 (4.04 g)의 용액에 일부분씩 부가시키고 5 내지 20 C의 온도에서 얼음 냉각하에서 교반시키고 얻어진 혼합물을 주변온도에서 3 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘카보네이트 용액 및 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (5:5)으로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 분획물을 진공에서 농축시키고 침전물을 여과에 의해 수집하여 5-니트로-2-[2-(2-피리디닐)에톡시]피리딘 (2.42 g)를 얻었다.
실시예 244
에탄올 (30 ml) 및 물 (6 ml) 내의 5-니트로-2-[2-(2-피리디닐)에톡시]피리딘 (490 mg), 철 분말 (600 mg) 및 암모늄 클로라이드 (68 mg)의 혼합물 을 2.5 시간동안 교반 하에서 환류시켰다. 여과에 의해 불용성 물질을 제거시킨 후, 용매를 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 내에 용해시켰다. 유기층을 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켰다. N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 내의 잔류물 및 4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-2-카르복실산 (565 mg), HOBT.H2O (297 mg) 및 WSC.HCl (420 mg)을 주변온도에서 15 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘카보네이트 용액 및 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (5:5-7:3)으로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 분획을 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜N-{6-[2-(2-피리디닐)에톡시]-3-피리디닐}-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (488 mg) 를 얻었다.
실시예 245
N-{6-[(2-피리디닐메틸)아미노]-3-피리디닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드이 N2-(2-피리디닐)메틸-2,5-피리딘디아민로부터 실시예 239에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
제조예 81
에탄올 (40 ml) 및 물 (8 ml) 내의 5-니트로-2-[2-(2-피리디닐)에톡시]피리딘 (736 mg), 철 분말 (900 mg) 및 암모늄 클로라이드 (101 mg)의 혼합물을 2.5 시간동안 교반 하에서 환류시켰다. 여과에 의해 불용성 물질을 제거시킨 후, 용매를 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 내에 용해시켰다. 유기층을 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜 6-[2-(2-피리디닐)에톡시]-3-피리딘아민 (664 mg)를 얻었다.
실시예 246
테트라히드로후란 (5 ml) 내의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (854 mg)의 용액을 테트라히드로후란 (20 ml) 내의 6-[2-(2-피리디닐)에톡시]-3-피리딘아민 (665 mg) 및 트리에틸아민 (606 mg)의 용액에 주변온도에서 부가시키고 주변온도에서 4 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘카보네이트 용액 및 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (5:5-6:4)으로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 분획을 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 N-{6-[2-(2-피리디닐)에톡시]-3-피리디닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (723 mg)를 얻었다.
제조예 82
5-니트로-2-[3-(2-피리디닐)프로폭시]피리딘이 2-클로로-5-니트로피리딘 및 2-피리딘프로판올로부터 제조예 80에서와 동일한 방법으로 얻어졌다 .
제조예 83
에탄올 (40 ml) 및 물 (8 ml) 내의5-니트로-2-[3-(2-피리디닐)프로폭시]피리딘 (778 mg), 철 분말 (900 mg) 및 암모늄 클로라이드 (101 mg)의 혼합물을 2.5 시간동안 교반 하에서 환류시켰다. 여과에 의해 불용성 물질을 제거시킨 후,용매를 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 내에 용해시켰다. 유기층을 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 6-[3-(2-피리디닐)프로폭시]-3-피리딘아민 (688 mg)를 얻었다.
실시예 247
N-{6-[3-(2-피리디닐)프로폭시]-3-피리디닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드이 6-[3-(2-피리디닐)프로폭시]-3-피리딘아민로부터 실시예 246에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
실시예 248
N-[6-(2-피리디닐메톡시)-3-피리디닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드이 6-(2-피리디닐)메톡시-3-피리딘아민로부터 실시예 246에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
제조예 84
N,N-디메틸포름아미드 (40 ml) 내의 2-에티닐피리딘 (2.06 g), 2-클로로-5-니트로피리딘 (3.17 g), 포타슘아세테이트 (2.94 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2.31 g)의 혼합물을 100 C 에서 4 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다. 분리된 유기층을 5% 수성 포타슘카보네이트 용액 및 브라인으로 세척시키고, 및 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (5:5)으로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 분획을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄시키고 분말을 여과에 의해 수집하여 5-니트로-2-(2-피리디닐에티닐)피리딘 (0.75 g)를 얻었다.
제조예 85
메탄올 (40 ml) 내의 5-니트로-2-(2-피리디닐에티닐)피리딘 (451 mg) 및 테트라히드로후란 (20 ml)의 혼합물10% 팔라듐 탄소상에서 수소 감압 하에서 주변온도에서 4 시간동안 교반시키면서 수소화시켰다(200 mg). 촉매를 제거한 후, 용매를 진공에서 증발시키고 6-[2-(2-피리디닐)에틸]-3-피리딘아민 (0.4 g)를 얻었다 .
실시예 249
테트라히드로후란 (5 ml) 내의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (570 mg)의 용액을 테트라히드로후란 (20 ml) 내의 6-[2-(2-피리디닐)에틸]-3-피리딘아민 (399 mg) 및 트리에틸아민 (404 mg)의 혼합물에 주변온도에서 부가시켰다. 혼합물을 주변온도에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 로 세척시키고 5% 염산 및 5% 수성 포타슘카보네이트 용액 및 브라인 및 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (5:5)으로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 분획을 증발시키고 및 잔류물을 여과에 의해 수집하여 N-{6-[2-(2-피리디닐)에틸]-3-피리디닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (0.38 g)를 얻었다.
제조예 86
테트라히드로후란 (5 ml) 내의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (2.85 g)의 용액을 테트라히드로후란 (40 ml) 내의 에틸 6-아미노니코니네이트 (1.66 g) 및 트리에틸아민 (2.02 g)의 혼합물에 주변온도에서 부가시켰다 . 혼합물을 주변온도에서 5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다 및 유기층을 10% 염산, 5% 수성 포타슘카보네이트 용액 및 브라인으로 순차적으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 에틸 6-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)니코니네이트 (1.483 g)를 얻었다.
실시예 250
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 내의 에틸 6-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)니코니네이트 (622 mg) 및 2-(아미노메틸)피리딘 (491 mg)의 혼합물을 주변온도에서 48 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물 을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 용해시키고 10% 염산으로 pH 1.0으로 조정하였다. 수층을 5% 수성 포타슘카보네이트 용액으로 pH 8.5으로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 N-(2-피리디닐메틸)-6-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)니코틴아미드 (154 mg)를 얻었다.
실시예 251
N-{4-[2-(2-피리디닐)에톡시]페닐}-3'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드이 5-니트로-2-[2-(2-피리디닐)에톡시]피리딘 및 3'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복실산로부터 실시예 244에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
제조예 87
테트라히드로후란 (80 ml) 내의 2-히드록시에틸피리딘 (8.6 g) 및 포타슘터트-부톡사이드 (7.85 g)의 용액을 주변온도에서 2 시간 동안 교반시켰다. 1-플루오로-4-니트로벤젠 (7.0 g)를 상기 혼합물에 부가시키고 얻어진 혼합물을 주변온도에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (4:6-6:4)으로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 분획을 진공에서 증발시켜 2-[2-(4-니트로페녹시)에틸]피리딘 (4.47 g)를 얻었다.
실시예 252
메탄올 (30 ml) 내의 2-[2-(4-니트로페녹시)에틸]피리딘 (733 mg)의 혼합물을 수소 감압 하에서 주변온도에서 3 시간 동안 교반시키면서 10% 팔라듐 탄소상에서 수소화시켰다 (400 mg). 촉매를 제거한 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 내의 잔류물 및 4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-2-카르복실산 (846 mg), HOBT.H2O (446 mg) 및 WSC.HCl (630 mg) 을 주변온도에서 15시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘카보네이트 용액 및 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (4:6)으로 용리시키면서 크로마토그래피시켰다. 분획을 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 N-{4-[2-(2-피리디닐)에톡시]페닐}-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (0.93 g를 얻었다).
실시예 253
메탄올 (40 ml) 내의 2-[2-(4-니트로페녹시)에틸]피리딘 (1.22 g)의 혼합물을 수소 감압 하에서 주변온도에서 3 시간 동안 교반시키면서 10% 팔라듐 탄소상에서 수소화시켰다 (400 mg). 촉매를 제거한 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로후란 (20 ml) 및 트리에틸아민 (1.01 g)내에 용해시키고 상기 용액에 테트라히드로후란 (10 ml) 내의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (1.42 g)를 주변온도에서 교반 하에서 부가시켰다. 얻어진 혼합물을 주변온도에서 15시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘카보네이트 용액 및 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (6:4)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 분획을 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 N-{4-[2-(2-피리디닐)에톡시]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (1.368 g)를 얻었다.
실시예 254
테트라히드로후란 (30 ml) 내의 2-히드록시에틸피리딘 (443 mg) 및 포타슘터트-부톡사이드 (404 mg) 의 용액을 주변온도에서 한시간 동안 교반시켰다. N-(4-플루오로-3-니트로페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (1.22 g) 를 상기 혼합물에 부가시키고 얻어진 혼합물을 주변온도에서 15시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (5:5-7:3)으로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다 . 분획을 진공에서 증발시켜 N-{3-니트로-4-[2-(2-피리디닐)에톡시]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (0.374 g)를 얻었다 .
실시예 255
메탄올 (30 ml) 내의 N-{3-니트로-4-[2-(2-피리디닐)에톡시]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (370 mg)의 혼합물을 수소 감압 하에서 주변온도에서 3 시간 동안 교반시키면서 10% 팔라듐 탄소상에서 수소화시켰다 (150 mg). 촉매를 제거한 후, 용매를 진공에서 증발시키고 및 잔류물 및 트리에틸아민 (221 mg)을 테트라히드로후란 (20 ml) 내에 용해시켰다. 아세틸 클로라이드 (115 mg) 를 상기 용액에 주변온도에서 교반 하에서 부가시켰다. 얻어진 혼합물을 주변온도에서 6 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘카보네이트 용액 및 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (6:4)으로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 분획을 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜N-{3-(아세틸아미노)-4-[2-(2-피리디닐)에톡시]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (67 mg)를 얻었다 .
제조예 88
2-[2-(2-플루오로-4-니트로페녹시)에틸]피리딘이 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 및 2-히드록시에틸피리딘로부터 제조예 87 에서와 동일한 방법으로얻어졌다.
실시예 256
N-{3-플루오로-4-[2-(2-피리디닐)에톡시]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드이 2-[2-(2-플루오로-4-니트로페녹시)에틸]피리딘로부터 실시예 253에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
실시예 257
벤젠 (20 ml) 내의 [4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐]아세트산 (600 mg), 트리에틸아민 (150 mg) 및 디페닐포스포릴아지드 (454 mg)의 용액을 한시간 동안 교반시키면서 환류시켰다. 2-아미노피리딘 (169 mg) 를 상기 용액에 부가시키고 반응 혼합물을 2 시간동안 교반 하에서 환류시켰다. 얻어진 혼합물 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (5:5-8:2)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 분획을 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 N-[4-({[(2-피리디닐아미노)카보닐]아미노}메틸)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드(248 mg)를 얻었다.
실시예 258
N-(4-{[(2-피리디닐아미노)카보닐]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드이 4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)벤조산 및 2-아미노피리딘로부터 실시예 257에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
실시예 259
N-(4-{2-옥소-2-[(2-피리디닐메틸)아미노]에틸}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 1에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
실시예 260
N-(4-{2-옥소-2-[(4-피리디닐메틸)아미노]에틸}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 1에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
실시예 261
N-(4-{2-[(6-메틸-2-피리디닐)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 1에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
실시예 262
N-{4-[2-옥소-2-(2-퀴놀리닐아미노)에틸]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 1에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
실시예 263
N-{4-[2-(1-이소퀴놀리닐아미노)-2-옥소에틸]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 1에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
실시예 264
N-{4-[2-옥소-2-(1,3-티아졸-2-일아미노)에틸]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 1에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
실시예 265
N-(4-{2-[(1-메틸-1H-벤즈이미다조l-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 1에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
실시예 266
N-{4-[2-(1H-벤즈이미다조l-2-일아미노)-2-옥소에틸]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 1에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
실시예 267
N-(4-{2-[(1-에틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 1에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
제조예 89
메틸 (2E)-3-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐]-2-프로페노에이트가 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복실산 및 메틸 3-(4-아미노페닐)-2-프로페노에이트로부터 제조예 1 에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
제조예 90
(2E)-3-(4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐)-2-프로펜산이 메틸 (2E)-3-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐]-2-프로페노에이트로부터 제조예 2에서와 동일한 방법으로 얻어졌다 .
실시예 268
N-{4-[(1E)-3-옥소-3-(2-피리디닐아미노)-1-프로페닐]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드이 (2E)-3-(4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐)-2-프로펜산 및 2-아미노피리딘로부터 실시예 1에서와 동일한 방법으로 얻어졌다 .
실시예 269
메탄올 (20 ml) 내의 N-{4-[(1E)-3-옥소-3-(2-피리디닐아미노)-1-프로페닐]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (260 mg)의 혼합물을 수소 감압 하에서 주변온도에서 5 시간동안 교반시키면서 10% 팔라듐 탄소상에서 수소화시켰다 (100 mg). 촉매를 제거한 후, 용매를 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 N-{4-[3-옥소-3-(2-피리디닐아미노)프로필]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (154 mg)를 얻었다.
제조예 91
메틸 4-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐]부타노에이트이 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복실산 및 메틸 4-(4-아미노페닐)부타노에이트로부터 제조예 1 에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
제조예 92
4-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐]부탄산이 메틸 4-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐]부타노에이트로부터 제조예 2에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
실시예 270
N-{4-[4-옥소-4-(2-피리디닐아미노)부틸]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드이 4-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐]부탄산 및 2-아미노피리딘로부터 실시예 1에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
제조예 93
메틸 [3-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐]아세테이트이 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복실산 및 메틸 3-아미노페닐아세테이트 로부터 제조예 1 에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
제조예 94
[3-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐]아세트산이 메틸 [3-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐]아세테이트로부터 제조예 2에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
실시예 271
N-{3-[2-옥소-2-(2-피리디닐아미노)에틸]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드이 [3-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐]아세트산 및 2-아미노피리딘로부터 실시예 1에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
제조예 95
메틸 N-(터트-부톡시카보닐)-4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐알라닌에이트이 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복실산 및 4-아미노-N-(터트-부톡시카보닐)페닐알라닌에이트로부터 제조예 1 에서와동일한 방법으로 얻어졌다.
제조예 96
N-(터트-부톡시카보닐)-4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐알라닌이 메틸 N-(터트-부톡시카보닐)-4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐알라닌에이트로부터 제조예 2에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
실시예 272
2-[(4-{2-[(터트-부톡시카보닐)아미노]-3-옥소-3-(2-피리디닐아미노)프로필}아닐리노)카보닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐이 N-(터트-부톡시카보닐)-4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐알라닌 및 2-아미노피리딘로부터 실시예 1에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
실시예 273
메탄올 (20 ml) 내의2-[(4-{2-[(터트-부톡시카보닐)아미노]-3-옥소-3-(2-피리디닐아미노)프로필}아닐리노)카보닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐 (0.64 g) 및 4N 염화 수소-디옥산 용액 (3 ml)의 혼합물을 주변온도에서 1.5시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 용해시키고 및 20% 수성 포타슘카보네이트 용액로 pH 8.0으로 조정하였다. 유기층을 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜 N-(4-(2-아미노-3-옥소-3-(2-피리디닐아미노)프로필)페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (480 mg)를 얻었다 .
실시예 274
테트라히드로후란 (3 ml)내의 아세틸 클로라이드 (56mg)의 용액을 테트라히드로후란 (10 ml) 내의 N-{4-[2-아미노-3-옥소-3-(2-피리디닐아미노)프로필]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (300 mg) 및 트리에틸아민 (120 mg)의 혼합물에 주변온도에서 부가시키고 얻어진 혼합물을 주변온도에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을에틸 아세테이트의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘카보네이트 용액 및 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 N-{4-[2-(아세틸아미노)-3-옥소-3-(2-피리디닐아미노)프로필]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (211mg)를 얻었다.
제조예 97
N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 내의 [4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐]아세트산 (998 mg), 1,2-페닐렌디아민 (405 mg), HOBT.H2O (372 mg) 및 WSC.HCl (525 mg)의 혼합물을 주변온도에서 15시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 3N 염산로 세척시키고 , 5% 수성 포타슘카보네이트 용액 및 브라인 및 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 N-{4-[2-(2-아미노아닐리노)-2-옥소에틸]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (1.0 g)를 얻었다 .
실시예 275
에탄올 (20 ml) 내의N-{4-[2-(2-아미노아닐리노)-2-옥소에틸]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (344 mg) 및 농축 염산 (2 ml)의혼합물을 3 시간동안 교반 하에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 내에 용해시키고 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 및 20% 수성 포타슘카보네이트 용액으로 pH 8.0으로 조정하였다. 유기층을 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 N-[4-(1H-벤즈이미다조l-2-일메틸)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (300 mg)를 얻었다.
제조예 98
메탄올 (60 ml) 및 테트라히드로후란 (20 ml) 내의 메틸 (2E)-3-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐]-2-프로페노에이트 (1.9 g)의 혼합물을 수소 감압 하에서 주변온도에서 5 시간동안 교반시키면서 10% 팔라듐 탄소상에서 수소화시켰다 (0.6 g). 촉매를 제거한 후, 용매를 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 메틸 3-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐]프로파노에이트 (1.57 g)를 얻었다.
제조예 99
3-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐]프로판산이 메틸 3-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐]프로파노에이트로부터 제조예 2에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
제조예 100
N-{4-[3-(2-아미노아닐리노)-3-옥소프로필]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드이 3-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐]프로판산 및 1,2-페닐렌디아민으로부터 제조예 97에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
실시예 276
N-{4-[2-(1H-벤즈이미다조l-2-일)에틸]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드이 N-{4-[3-(2-아미노아닐리노)-3-옥소프로필]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드로부터 실시예 275에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
제조예 101
N-{4-[(1E)-3-(2-아미노아닐리노)-3-옥소-1-프로페닐]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드이 (2E)-3-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐]-2-프로펜산 및 및 1,2-페닐렌디아민로부터 제조예 97에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
실시예 277
N-{4-[(E)-2-(1H-벤즈이미다조l-2-일)에테닐]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드이 N-{4-[(1E)-3-(2-아미노아닐리노)-3-옥소-1-프로페닐]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드로부터 실시예 275에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
제조예 102
N-{4-[4-(2-아미노아닐리노)-4-옥소부틸]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드이 4-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐]부탄산 및 1,2-페닐렌디아민로부터 제조예 97에서와 동일한 방법으로 얻어졌다 .
실시예 278
N-(4-(3-(1H-벤즈이미다조l-2-일)프로필)페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드이 N-{4-[4-(2-아미노아닐리노)-4-옥소부틸]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드로부터 실시예 275에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
제조예 103
N,N-디메틸포름아미드 내의4-[(1R)-1-아미노에틸]아닐린 염산 (406 mg), 2-피리딘카르복실산 (271 mg) HOBT.H2O (327 mg) 및 WSC.HCl (462 mg) 의 혼합물을 주변온도에서 15시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘카보네이트 용액 및 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜 N-[(1R)-1-(4-니트로페닐)에틸]-2-피리딘카르복사미드 (0.55 g)를 얻었다.
제조예 104
메탄올 (50 ml) 내의 N-[(1R)-1-(4-니트로페닐)에틸]-2-피리딘카르복사미드 (0.55 g)의 혼합물을 10% 팔라듐 탄소상에서 수소 감압 하에서 주변온도에서 4 시간동안 교반시키면서 수소화시켰다 (0.1 g). 촉매를 제거한 후, 용매를 진공에서 증발시켜 N-[(1R)-1-(4-아미노페닐)에틸]-2-피리딘카르복사미드 (0.49 g)를 얻었다.
실시예 279
테트라히드로후란 (5 ml) 내의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (570 mg)의 용액을 테트라히드로후란 (20 ml) 내의 N-[(1R)-1-(4-아미노페닐)에틸]-2-피리딘카르복사미드 (482 mg) 및 트리에틸아민 (404 mg) 의 용액에 주변온도에서 교반 하에서 부가시켰다. 얻어진 혼합물을 주변온도에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 붓고 6N 염산으로 pH 1.0으로 조정하였다 . 유기층을 5% 수성 포타슘카보네이트 용액 및 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 N-{(1R)-1-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐]에틸}-2-피리딘카르복사미드 (713 mg)를 얻었다.
제조예 105
N-[(1S)-1-(4-니트로페닐)에틸]-2-피리딘카르복사미드이 4-[(1S)-1-아미노에틸]아닐린 염산 및 2-피리딘카르복실산로부터 제조예 103 에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
제조예 106
N-[(1S)-1-(4-아미노페닐)에틸]-2-피리딘카르복사미드이 N-[(1S)-1-(4-니트로페닐)에틸]-2-피리딘카르복사미드로부터 제조예 104 에서와 동일한 방법으로 얻어졌다 .
실시예 280
N-{(1S)-1-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐]에틸}-2-피리딘카르복사미드이 N-[(1S)-1-(4-아미노페닐)에틸]-2-피리딘카르복사미드로부터 실시예 279에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
실시예 281
테트라히드로후란 (5 ml) 내의 4'-메톡시-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (300 mg)의 용액을 테트라히드로후란 (20 ml) 내의 N-{6-[2-(4-아미노페닐)에틸]-2-피리디닐}아세트아미드 (319 mg) 및 트리에틸아민 (246 mg)의 용액에 주변온도에서 부가시키고 주변온도에서 4 시간 동안 교반시켰다 . 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘카보네이트 용액 및 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (5:5-7:3)으로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 분획을 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 N-(4-{2-[6-(아세틸아미노)-2-피리디닐]에틸}페닐)-4'-메톡시-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (538 mg)를 얻었다.
실시예 282
메탄올 (10 ml) 내의 N-(4-{2-[6-(아세틸아미노)-2-피리디닐]에틸}페닐)-4'-메톡시-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (420 mg) 및 6N 염산 (10 ml)의 혼합물을 2 시간동안 교반 하에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 용해시키고 20% 수성 포타슘카보네이트 용액로 pH 8.0으로 조정하였다. 유기층을 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 N-{4-[2-(6-아미노-2-피리디닐)에틸]페닐}-4'-메톡시-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (300 mg)를 얻었다 .
제조예 107
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 6-[(터트-부톡시카보닐)아미노]-2-피리딘카르복실산 (596 mg) 및 HOBT.H2O (372 mg) 및 WSC.HCl (525 mg) 의 혼합물 을 주변온도에서 한시간 동안 교반시켰다. 얻어진 혼합물에 에 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 4-니트로벤질아민 염산 (519 mg) 및 트리에틸아민 (333 mg)의 혼합물을 부가시키고 주변온도에서 15 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘카보네이트 용액 및 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜 터트-부틸 6-{[(4-니트로벤질)아미노]카보닐}-2-피리디닐카바메이트 (1.1g)를 얻었다 .
제조예 108
메탄올 (30 ml) 내의 터트-부틸 6-{[(4-니트로벤질)아미노]카보닐}-2-피리디닐카바메이트 (931 mg)의 혼합물을 수소 감압 하에서 주변온도에서 5 시간동안 교반시키면서 10% 팔라듐 탄소상에서 수소화시켰다 (0.4 g). 촉매를 제거한 후, 용매를 진공에서 증발시켜 터트-부틸 6-{[(4-아미노벤질)아미노]카보닐}-2-피리디닐카바메이트 (860 mg)를 얻었다.
실시예 283
테트라히드로후란 (5 ml) 내의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (856 mg)의 용액을 테트라히드로후란 (20 ml) 내의 터트-부틸 6-{[(4-아미노벤질)아미노]카보닐}-2-피리디닐카바메이트 (856 mg) 및 트리에틸아민 (303 mg)의 용액에 주변온도에서 교반 하에서 부가시켰다. 얻어진 혼합물을 주변온도에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘카보네이트 용액 및 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (5:5)으로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 분획을 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 2-[(4-{[({6-[(터트-부톡시카보닐)아미노]-2-피리디닐}카보닐)아미노]메틸}아닐리노)카보닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐 (1.25 g)를 얻었다.
실시예 284
메탄올 (20 ml) 내의 2-[(4-{[({6-[(터트-부톡시카보닐)아미노]-2-피리디닐}카보닐)아미노]메틸}아닐리노)카보닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐 (1.08 g) 및 4N 염화 수소-디옥산 용액 (5.5 ml)의 혼합물을 주변온도에서 6 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물내에 용해시키고 20% 수성 포타슘카보네이트 용액으로 pH 8.0으로 조정하였다. 유기층을 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (5:5-7:3)으로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 분획을 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 6-아미노-N-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)벤질]-2-피리딘카르복사미드 (265 mg)를 얻었다.
실시예 285
에틸 아세테이트 (20 ml) 내의6-아미노-N-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)벤질]-2-피리딘카르복사미드 (298 mg) 및 아세트산 무수물 (1 ml)의 혼합물을 3 시간동안 교반 하에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘카보네이트 용액 및 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (5:5-7:3)으로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 분획을 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 6-(아세틸아미노)-N-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)벤질]-2-피리딘카르복사미드 (142 mg)를 얻었다.
실시예 286
테트라히드로후란 (5 ml) 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (854 mg)의 용액을 테트라히드로후란 (20 ml) 내의 N-(4-아미노벤질)-N-(2-피리디닐)아민 (598 mg) 및 트리에틸아민 (606 mg)의 용액에 주변온도에서 교반 하에서 부가시켰다. 얻어진 혼합물을 주변온도에서 6 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘카보네이트 용액 및 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (5:5)으로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다 (30g). 분획을 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 N-{4-[(2-피리디닐아미노)메틸]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (220 mg)를 얻었다.
제조예 109
테트라히드로후란 (5 ml) 내의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (2.84 g)의 용액을 테트라히드로후란 (50 ml) 내의 4-에티닐아닐린 (1.17 g) 및 트리에틸아민 (2.02 g)의 용액에 주변온도에서 교반 하에서 부가시켰다 . 얻어진 혼합물을 주변온도에서 6 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘카보네이트 용액 및 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 N-(4-에티닐페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드(3.15 g)를 얻었다 .
실시예 287
N,N-디메틸포름아미드 (40 ml) 내의 N-(4-에티닐페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (731 mg), 2-클로로미리미딘 (252 mg) , 포타슘 아세테이트 (294 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2.31 g)의 혼합물을 100 C에서 6 시간동안 교반시키고. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘카보네이트 용액 및 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (5:5)으로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다 (30 g). 분획을 증발시켜 N-[4-(2-피리미디닐에티닐)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (430 mg)를 얻었다.
실시예 288
메탄올 (30 ml) 내의 N-[4-(2-피리미디닐에티닐)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (430 mg)의 혼합물을 수소 감압 하에서 주변온도에서 4 시간동안 교반시키면서 10% 팔라듐 탄소상에서 수소화시켰다 (150 mg). 촉매를 제거한 후, 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산(5:5-7:3)으로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다 (25 g). 분획을 진공에서 증발시키고 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄시켜 N-{4-[2-(2-피리미디닐)에틸]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (100 mg)를 얻었다.
제조예 110
테트라히드로후란 (5 ml) 내의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (2.84 g)의 용액을 테트라히드로후란 (30 ml) 내의 메틸 2-(4-아미노페닐)프로파노에이트 염산 (2.32 g) 및 트리에틸아민 (3.03 g)의 용액에 주변온도에서 교반 하에서 부가시켰다. 얻어진 혼합물을 주변온도에서 6 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘카보네이트 용액 및 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 메틸 2-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐]프로파노에이트 (1.83 g) 를 얻었다.
제조예 111
2-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐]프로판산이 제조예 2에서와 동일한 방법으로 메틸 2-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐]프로파노에이트로부터 얻어졌다.
실시예 289
N-{4-[1-메틸-2-옥소-2-(2-피리디닐아미노)에틸]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드이 2-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐]프로판산 및 2-아미노피리딘로부터 제조예 97에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
실시예 290
테트라히드로후란 (12 ml) 내의 N-{4-[2-옥소-2-(2-피리디닐아미노)에틸]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (1.165 g)의 용액을 테트라히드로후란 (50 ml) 내의 에리튬 알루미늄 하이드라이드 (186 mg)의 혼합물에 질소 대기압 하에서 60-65 C에서 교반 하에서 한방울씩 부가시켰다. 반응 혼합물을 2 시간동안 교반 하에서 환류시켰다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 5% 수성 포타슘카보네이트 용액 및 브라인으로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (5:5)으로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다 (30g). 분획을 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 N-{4-[2-(2-피리디닐아미노)에틸]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (0.64 g)를 얻었다.
제조예 112
에틸 아세테이트 (5 ml) 내의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (5.69 g)의 용액을 에틸 아세테이트 (100 ml) 내의 3-아미노벤조산 (3.02 g) 및 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (6 ml)의 용액에 주변온도에서 교반 하에서 부가시켰다. 얻어진 혼합물을 주변온도에서 6 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 부었다. 유기층을 물 및 브라인으로 세척시키고 및 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 농축시키고 침전물을 여과에 의해 수집하여 3-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)벤조산 (7.0 g)를 얻었다.
실시예 291
N-(3-{[(2-피리디닐메틸)아미노]카보닐}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드이 3-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)벤조산 및 2-(아미노메틸)피리딘로부터제조예 97에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
실시예 292
N-[3-({[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}카보닐)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 3-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)벤조산 및 2-(아미노에틸)피리딘으로부터 제조예 97에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
실시예 293
WSC (0.17 g) 를 디클로로메탄 (5ml) 내의 4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)벤조산 (0.39 g), 2-피리딘메탄올 (0.11 ml), HOBT.H2O (0.17g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (6 mg)의 용액에 얼음 냉각 하에서 부가시키고 18 시간 동안 주변온도에서 혼합물을 교반시켰다.
반응 혼합물을 에틸 아세테이트 내에 붓고 혼합물을 포화된 수성 소듐 수소카보네이트 용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 에테르로부터 재결정시켜 2-피리디닐메틸 4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)벤조에이트(0.23 g)를 얻었다.
제조예 113
4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (3.5 g) 를 디클로로메탄 (60 ml) 내의 (4-아미노페닐)메탄올 (1.5 g) 및 피리딘 (1.0 ml)의 용액에 얼음 냉각 하에서 부가시키고 혼합물을 얼음 냉각 하에서 3 시간 동안교반시켰다.
반응 혼합물을 에틸 아세테이트 내에 붓고 혼합물을 물로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 N-[4-(히드록시메틸)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (4.07 g)를 얻었다.
실시예 294
WSC (0.17 g)를 디클로로메탄 (5 ml) 내의 N-[4-(히드록시메틸)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (0.37 g), 피콜린산 (0.14 g), HOBT.H2O (0.17 g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (6 mg)의 용액에 얼음 냉각 하에서 부가시키고 주변온도에서 20 시간 동안 혼합물을 교반시켰다.
반응 혼합물 내에 부었다 의 혼합물에틸 아세테이트 및 테트라히드로후란,및 혼합물 로 세척하였다 포화된 수성 소듐 수소카보네이트 용액 및 물. 유기층 was 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 4-{[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐아미노}벤질 2-피리딘카복실레이트 (0.27 g)를 얻었다 .
실시예 295
N-{4-[2-(5-에틸-2-피리디닐)에톡시]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 10에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
제조예 114
테트라히드로후란 (375 ml) 내의 4-니트로벤질 브로마이드 (25.0 g), 2-피리딘메탄올 (11.2 ml), 및 1N 소듐 히드록사이드(116 ml)의 혼합물을 24 시간 동안 주변온도에서 교반시켰다. 용매를 농축에 의해 제거시키고 잔류물에 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물을 부가시켰다. 혼합물을 6N 염산으로 pH 1로 조정하였다. 분리된 수층을 20% 수성 포타슘카보네이트 용액으로 pH 8로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 건조시켜 2-{[(4-니트로벤질)옥시]메틸}피리딘 (9.55 g)를 오일로서 얻었다.
제조예 115
4-[(2-피리디닐메톡시)메틸]아닐린이 제조예 16 에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
실시예 296
N-{4-[(2-피리디닐메톡시)메틸]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 10에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
제조예 116
아세토니트릴 (8.7 ml) 내의 4'-메틸-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (4.3 g)의 용액을 아세토니트릴 (72 ml) 내의 1,4-페닐렌디아민 (2.4 g) 및 트리에틸아민 (3.2 ml)의 용액에 얼음 냉각 하에서 한방울씩 부가시키고 혼합물을 얼음 냉각 하에서 4 시간 동안 교반시켰다. 용매를 농축에 의해 제거시키고 잔류물에 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물을 부가시켰다. 혼합물을 1N 염산으로 pH 7로 조정하였다. 분리된 유기층을 물로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기층에 메탄설폰산 (1.5 ml)을 부가시키고 혼합물을 주변온도에서 2 시간 동안 교반시켰다. 분리된 결정을 여과에 의해 수집하고 및 로부터 재결정시켜 의 혼합물메탄올, 테트라히드로후란 및 에틸 아세테이트 를 얻었다 N-(4-아미노페닐)-4'-메틸-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 메탄설포네이트 (6.37 g).
실시예 297
디옥산 (20 ml) 내의 N-(4-아미노페닐)-4'-메틸-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 메탄설포네이트 (1.99 g), 2-(2-피리디닐)에탄올 (1.68 ml) 및 라니 니켈 (0.2 ml, Kawaken Fine Chemicals Co.,Ltd NDT-65)의 혼합물을 120 C에서 45 시간 동안 교반시켰다. 라니 니켈을 여과시켜 제거하고 여과물을 진공에서 건조시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물을 부가시키고, 혼합물을 20% 수성 포타슘카보네이트 용액으로 pH 9 로 조정하였다. 분리된 유기층을 물로 세척시키고 , 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르 (1:1 v/v)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4'-메틸-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (1.29 g)를 얻었다.
제조예 117
아세토니트릴 (14 ml) 내의 4'-메틸-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (6.9 g)의 용액을 아세토니트릴 (117 ml) 내의 1,4-페닐렌디아민 (3.9 g) 및 트리에틸아민 (5.0ml)의 용액에 얼음 냉각 하에서 한방울씩 부가시키고 혼합물을 얼음 냉각 하에서 4 시간 동안 교반시켰다. 용매를 농축에 의해 제거시키고 잔류물에 에틸 아세테이트 및 물의 용액을 부가시켰다. 혼합물을 1N 염산으로 pH 7.5 로 조정하였다. 분리된 유기층을 물로 세척시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기층에 4N 메탄올성 염화 수소 (9 ml)를 부가시키고 혼합물을 주변온도에서 2 시간 동안 교반시켰다. 분리된 결정을 여과에 의해 수집하고 메탄올, 테트라히드로후란 및 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 재결정시켜 N-(4-아미노페닐)-4'-메틸-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 염산 (8.92 g)를 얻었다 .
실시예 298
n-프로판올 (50 ml) 내의 N-(4-아미노페닐)-4'-메틸-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 염산 (5.0 g) 및 2-비닐피리딘 (1.6 ml)의 혼합물을 90 C에서 30 시간동안교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트, 테트라히드로후란 및 물의 혼합물을 부가시키고, 및 혼합물을 20% 수성 포타슘카보네이트 용액으로 pH 9로 조정하였다. 분리된 유기층을 물로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르 (1:1 v/v)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4'-메틸-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (2.14 g) 를 얻었다.
실시예 299
N-[4-(1H-이미다조l-1-일)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 10에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
실시예 300
N-[4-(1H-이미다조l-1-일메틸)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 10에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
실시예 301
N-{4-[2-(1H-이미다조l-1-일)에틸]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 10에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
실시예 302
N-{6-[(6-메틸-2-피리디닐)메톡시]-3-피리디닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 10에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
실시예 303
N-[4-(2-피리디닐메틸)페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]벤즈아미드가 실시예 56에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
실시예 304
N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]벤즈아미드가 실시예 101에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
실시예 305
N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-2-[3-(트리플루오로메틸)벤질]벤즈아미드가 실시예 101에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
실시예 306
2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)벤즈아미드가 실시예 101에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
제조예 118
1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (15 ml) 내의 2-(1,3-티아졸-4-일)에틸아민 (1.269 g), 1-플루오로-4-니트로벤젠 (1.397 g) 및 트리에틸아민 (1.00 g)의 혼합물을 50 C 까지 11 시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 내로 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (2:1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4-[2-(4-니트로아닐리노)에틸]-1,3-티아졸 (1.374 g)을 노란색 오일로서 얻었다.
제조예 119
테트라히드로후란 (20 ml) 내의 4-[2-(4-니트로아닐리노)에틸]-1,3-티아졸 (1.945 g) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 (286 mg)의 용액에 디-터트-부틸 디카보네이트 (2.214 g) 를 부가시키고 혼합물을 50 C 까지 11 시간동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 내에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물 및 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (4:1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 터트-부틸 4-니트로페닐[2-(1,3-티아졸-4-일)에틸]카바메이트 (2.501 g) 를 짙은 오렌지색 오일로서 얻었다.
제조예 120
메탄올 (50 ml) 내의 터트-부틸 4-니트로페닐[2-(1,3-티아졸-4-일)에틸]카바메이트 (2.501 g)의 용액을 실온에서 2 시간동안 수소 분위기 하에서 10% 팔라듐 탄소상에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이드의 짧은 패드를 통해 여과시키고, 여과물을 진공에서 농축시켜 터트-부틸 4-아미노페닐[2-(1,3-티아졸-4-일)에틸]카바메이트 (75 mg)를 오렌지색 오일로서 얻었다.
실시예 307
톨루엔 (5 ml) 내의 4'-클로로-1,1'-비페닐-2-카르복실산 (164 mg)의 용액에 티오닐 클로라이드 (168 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울)를 부가시키고 혼합물을 80 C에서 2 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 건조시키고 잔류물을 테트라히드로후란 (2 ml) 내에 용해시켰다. 테트라히드로후란 내의 얻어진 산 클로라이드 용액을 테트라히드로후란 (5 ml) 내의 터트-부틸 4-아미노페닐(2-{2-[(터트-부톡시카보닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}에틸)카바메이트 (205 mg) 및 트리에틸아민 (130 mg)의 용액에 실온에서 부가시키고, 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 물 내에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (1:1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 터트-부틸 4-{[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}페닐[2-(1,3-티아졸-4-일)에틸]카바메이트 (332 mg) 를 오렌지색 거픔으로서 얻었다.
실시예 308
디클로로메탄 (10 ml) 내의 터트-부틸 4-{[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}페닐[2-(1,3-티아졸-4-일)에틸]카바메이트 (313 mg)의 용액을 트리플루오로아세트산 (0.68 ml)에 부가시켰다. 반응 혼합물을 15 시간동안 교반시키고 , 10% 수성 포타슘카보네이트 용액으로 반응종결시키고, 디클로로메탄 로 추출시켰다. 유기층을 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 4'-클로로-N-(4-{[2-(1,3-티아졸-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (161 mg) 를 옅은 보래식 고체로서 얻었다 .
제조예 121
1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (50 ml) 내의 2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)에틸아민 (6.823 g), 1-플루오로-4-니트로벤젠 (8.123 g) 및 트리에틸아민 (5.829 g)의 혼합물을 50 C에서 16 시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 내로 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (2:1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-[2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)에틸]-4-니트로아닐린 (7.764 g)를 노란색 오일로서 얻었다.
제조예 122
테트라히드로후란 (100 ml) 내의 N-[2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)에틸]-4-니트로아닐린 (7.764 g) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 (1.081 mg)의 용액에 디-터트-부틸 디카보네이트 (8.366 g)를 부가시키고 50 C에서 12 시간동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 및 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 내에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물 및 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (4:1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 터트-부틸 2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)에틸(4-니트로페닐)카바메이트 (10.63 g)를 짙은 오렌지색 오일로서 얻었다.
제조예 123
메탄올 (100 ml) 내의 터트-부틸 2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)에틸(4-니트로페닐)카바메이트 (10.63 g)의 용액을 실온에서 4.5 시간 동안 수소 분위기 하에서 10% 팔라듐 탄소상에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 및 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름:메탄올 (19:1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 터트-부틸 4-아미노페닐[2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)에틸]카바메이트 (9.295 g)를 노란색 결정으로서 얻었다.
실시예 309
톨루엔 (2 ml) 내의 4'-메톡시-1,1'-비페닐-2-카르복실산 (205.4 mg)의 용액에 티오닐 클로라이드 (214.2 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울)을 부가시키고 혼합물을 80 C에서 2 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 건조시키고 잔류물을 테트라히드로후란 (2 ml) 내에 용해시켰다. 테트라히드로후란 내의 얻어진 산 클로라이드 용액을 테트라히드로후란 (5 ml) 내의 터트-부틸 4-아미노페닐[2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)에틸]카바메이트 (250 mg) 및 트리에틸아민 (151.8 mg)의 용액에 실온에서 부가시키고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 물 내에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 터트-부틸 4-{[(4'-메톡시-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}페닐[2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)에틸]카바메이트 (404 mg)를 노란색 거품으로서 얻었다.
실시예 310
디클로로메탄 (10 ml) 내의 터트-부틸 4-{[(4'-메톡시-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}페닐[2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)에틸]카바메이트 (400 mg)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.98 ml)를 부가시켰다. 반응 혼합물을 15 시간동안 교반시키고, 10% 수성 포타슘카보네이트 용액로 반응종결시키고, 디클로로메탄으로 추출시켰다 . 유기층을 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜 4'-메톡시-N-(4-{[2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (224.6 mg)를 옅은 노란색 결정으로서 얻었다.
실시예 311
터트-부틸 4-{[(4'-클로로-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}페닐[2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)에틸]카바메이트가 실시예 309에서와 동일한 방법으로 옅은 노란색 거품으로서 얻어졌다 .
실시예 312
4'-클로로-N-(4-{[2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 310 에서와 동일한 방법으로 옅은 노란색 결정으로서얻어졌다.
실시예 313
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 N-(4-아미노페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (0.792 g), 4-피리미디닐아세트산 (0.307 g) 및 HOBT (0.360 g)의 용액에 WSC.HCl (0.511 g), 뒤이어 트리에틸아민 (0.47 ml)을 실온에서 부가시켰다. 반응 혼합물을 50 C에서 12 시간 동안 교반시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 내에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물 및 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 N-{4-[(4-피리미디닐아세틸)아미노]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (0.732 g)를 옅은 갈색 고체로서 얻었다.
실시예 314
N,N-디메틸포름아미드 (15 ml) 내의 2-(1,3-티아졸-4-일)에틸아민 (94 mg), 4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)벤조산 (0.273 g) 및 HOBT (0.119 g)의 용액에 WSC.HCl (0.511 g), 뒤이어 트리에틸아민 (0.47 ml)을 실온에서 부가시켰다. 반응 혼합물을 50 C에서 12 시간동안 교반시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 내에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물 및 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (1:1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-[4-({[2-(1,3-티아졸-4-일)에틸]아미노}카보닐)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (0.254 g)를 흰색 고체로서 얻었다 .
실시예 315
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)벤조산 (241 mg), 터트-부틸 6-(2-아미노에틸)-2-피리디닐카바메이트 (154 mg) 및 HOBT.H2O (119 mg)의 용액에 WSC.HCl (149 mg), 뒤이어 트리에틸아민 (85 mg)를 실온에서 부가시켰다. 반응 혼합물을 45 C 에서 11 시간 동안 교반시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 내에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름:메탄올 (19:1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 터트-부틸 6-(2-{[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)벤조일]아미노}에틸)-2-피리디닐카바메이트 (373 mg)를 노란색 오일로서 얻었다 .
실시예 316
디클로로메탄 (10 ml) 내의 터트-부틸 6-(2-{[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)벤조일]아미노}에틸)-2-피리디닐카바메이트 (373 mg)의 용액에 시린지에 의해 트리플루오로아세트산 (1.05 g)를 0 C에서 부가시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 데워지게 하고 16 시간 동안 교반시켰다. 반응은 10% 수성 포타슘카보네이트 용액으로 반응종결시켰다. 분리된 유기층을 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켜 N-[4-({[2-(6-아미노-2-피리디닐)에틸]아미노}카보닐)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (215 mg)를 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 317
N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 내의 터트-부틸 4-(2-아미노에틸)-1,3-티아졸-2-일카바메이트 (0.256 g), 4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)벤조산 (0.391 g) 및 HOBT.H2O (0.171 g)의 용액에 WSC.HCl (0.242 g)및, 뒤이어 트리에틸아민 (0.22 ml) 을 실온에서 부가시켰다. 반응 혼합물을 50 C 에서 12 시간 동안 교반시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 내에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물 및 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (3:7)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 터트-부틸 4-(2-{[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)벤조일]아미노}에틸)-1,3-티아졸-2-일카바메이트 (0.630 g)를 옅은 노란색 오일로서 얻었다.
실시예 318
디클로로메탄 (30 ml) 내의 터트-부틸 4-(2-{[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)벤조일]아미노}에틸)-1,3-티아졸-2-일카바메이트 (0.618 g)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.6 ml)를 부가시켰다. 반응 혼합물을 15 시간동안 교반시키고, 10% 수성 포타슘카보네이트 용액으로 반응종결시키고, 디클로로메탄으로 추출시켰다. 유기층을 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 N-[4-({[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)에틸]아미노}카보닐)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드(0.201 g)를 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 319
메톡시에탄올 (4 ml)내의 N-(4-아미노페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (0.140 g) 및 2-비닐피라진 (50 mg)의 용액에 아세트산 (20ul)을 실온에서 부가시키고 혼합물을 2일동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 브라인으로 세척시키고 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 및 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 (1:2)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 목적 화합물을 함유한 분획물을 증발시켜 N-(4-{[2-(2-피라지닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (39 mg)를 옅은 갈색 고체로서 얻었다.
제조예 124
메탄올 (1000 ml) 내의 터트-부틸 6-[2-(4-니트로페녹시)에틸]-2-피리디닐카바메이트 (51.0 g)의 용액을 실온에서 수소 가스 대기 하에서 3 시간 동안 10% 팔라듐 탄소상에서 수소화시켰다 (25.0 g). 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 (2:1 내지 1:1) 로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 목적 화합물을 함유한 분획물을 증발시켜 터트-부틸 6-{2-[4-(메틸아미노)페녹시]에틸}-2-피리디닐카바메이트(2.22 g)를 노란색 고체로서 얻었다 .
실시예 320
톨루엔 (5 ml) 내의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복실산 (500 mg)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.273 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울)를 부가시키고 혼합물을 100 C에서 4 시간 동안 교반시켰다. 얻어진 혼합물 주변 온도까지 냉각시키고, 이후 용매를 진공에서 증발시켰다. 과량의 티오닐 클로라이드 톨루엔 아제오트로프로서 두번 제거시켰다. 잔류물을 테트라히드로후란 (2 ml) 내에 용해시키고 이 용액을 터트-부틸 6-{2-[4-(메틸아미노)페녹시]에틸}-2-피리디닐카바메이트 (645 mg) 및 트리에틸아민 (285 mg) 테트라히드로후란 (5 ml)의 용액에 실온에서 부가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물 내에 부고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 브라인으로 세척시키고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 터트-부틸 6-{2-[4-(메틸{[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페녹시]에틸}-2-피리디닐카바메이트 (1.056 g)를 갈색 오일로서 얻었다.
실시예 321
디클로로메탄 (20 ml) 내의 터트-부틸 6-{2-[4-(메틸{[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페녹시]에틸}-2-피리디닐카바메이트 (1.05 g)의 용액에 트리플루오로아세트산 (4.8 ml)를 실온에서 부가시켰다. 반응 혼합물을 12 시간동안 교반시키고, 10% 수성 포타슘카보네이트 용액로 반응종결시키고 , 디클로로메탄으로 추출시켰다. 유기층을 브라인으로 세척시키고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 (3:7 내지 1:4)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 목적 화합물을 함유한 분획물을 증발시켜 N-{4-[2-(6-아미노-2-피리디닐)에톡시]페닐}-N-메틸-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (0.602 g)를 흰색 고체로서 얻었다 .
제조예 125
N,N-디메틸포름아미드 (150 ml) 내의 2-플루오로벤즈알데히드 (6.21 g) 및 3-(트리플루오로메틸)페놀 (8.11 g)의 용액에 분말화된 포타슘카보네이트 (6.91 g)를 실온에서 부가시키고 혼합물을 150 C에서 40 시간 동안 질소 하에서 교반시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 얼음 물의 혼합물에 부었다. 분리된 유기층을 물 및 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (4:1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 2-[3-(트리l플루오로메틸)페녹시]벤즈알데히드 (12.26 g)를 노란색 오일로서 얻었다.
제조예 126
터트-부탄올 (60 ml) 및 아세톤 (60 ml) 내의 2-[3-(트리l플루오로메틸)페녹시]벤즈알데히드 (12.1 g) 및 2-메틸-2-부텐 (15.96 g)의 용액에 물 (80 ml) 내의 소듐 디수소포스페이트 (16.44 g)의 용액을 실온에서 부가시켰다. 이 혼합물에 일부분씩 소듐 클로라이트 (6.17 g)를 실온에서 부가시키고 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 10% 수성 소듐 티오설페이트 용액 (100 ml)를 부가시켰다 . 혼합물을 15분동안 교반시키고 진공에서 증발시켜 유기 용매를 제거시켰다. 수층에 에틸 아세테이트를 부가시키고 혼합물을 6N HCl을 부가하여 pH 2 로 조정하였다. 분리된 유기층을 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (1:1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 2-[3-(트리l플루오로메틸)페녹시]벤조산 (12.35 g)를 노란색 오일로서 얻었다.
실시예 322
터트-부틸 2-(2-피리디닐)에틸[4-({2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]벤조일}아미노)페닐]카바메이트가 실시예 56에서와 동일한 방법으로 밝은 갈색 무정형 분말이 얻어졌다.
실시예 323
N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]벤즈아미드가 실시예 59에서와 동일한 방법으로 밝은 노란색 무정형 분말로서 얻어졌다.
실시예 324
아세토니트릴 (30 ml) 및 메탄올 (30 ml) 내의 N-{4-[2-(6-아미노-2-피리디닐)에톡시]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (478 mg)의 용액에 물 (10 ml) 내의 소듐 비카보네이트 (177 mg) 용액을 한방울씩 부가시키고, 연이어 물(5 ml) 내의 OXONE(615 mg)의 용액을 실온에서 부가시켰다. 얻어진 현탁액을 실온에서 20 시간 동안 교반시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 분리된 유기층을 물 및 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:메탄올 (9:1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-{4-[2-(6-아미노-1-옥시도-2-피리디닐)에톡시]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (189 mg) 를 흰색 무정형 분말로서 얻었다.
실시예 325
메탄올 (20 ml) 내의N-{4-[2-(6-아미노-2-피리디닐)에톡시]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (1.432 g)의 용액에 메탄올 (3 ml) 내의 10% HCl를 5 C에서 부가시키고 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 이 용액에 디이소프로필 에테르 (40 ml)를 한방울씩 부가시키고 혼합물을 실온까지 데우고 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올:디이소프로필 에테르 (1:3)로 세척하고 , 진공에서 건조시켜 N-{4-[2-(6-아미노-2-피리디닐)에톡시]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 염산 (1.10 g)를 흰색 결정으로서 얻었다.
실시예 326
N,N-디메틸포름아미드 (40 ml) 내의터트-부틸 4-[(2-요도벤조일)아미노]페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트 (2.72 g) 및 4-(디히드록시보릴)-1,1'-비페닐 (1.19 g)의 용액에 트리에틸아민 (2.53 g) 및 테트라키스(트리pehn일포스핀) 팔라듐 (289 mg) 를 실온에서 부가시켜 혼합물을 150 C에서 16 시간동안 질소 하에서 교반시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내로 부었다. 분리된 유기층을 물 및 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (3:1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 크루드 터트-부틸 2-(2-피리디닐)에틸{4-[(1,1':4',1''-ter페닐-2-일카보닐)아미노]페닐}카바메이트 (1.24 g)를 밝은 갈색 무정형 분말로서 얻었다.
실시예 327
N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1':4',1''-ter페닐-2-카르복사미드가 실시예 59에서와 동일한 방법으로 흰색 결정으로서 얻어졌다.
제조예 127
디클로로메탄 (40 ml) 내의4'-히드록시-1,1'-비페닐-2-카르복실산 (1.21 g) 및 트리에틸아민 (2.02 g)의 용액에 디클로로메탄 (20 ml)내의 메탄설포닐 클로라이드 (1.43 g)의 용액을 5 C에서 한방울씩 부가시키고 혼합물을 동일 온도에서 4 시간 동안 질소 하에서 교반시켰다. 혼합물에 물를 부가시키고 분리된 유기층을 물 및 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 건조시켜 크루드 4'-메탄설포닐옥시-1,1'-비페닐-2-카르복실산 메탄설포네이트 (1.81 g)를 노란색 오일로서 얻었다. 크루드 생성물이 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
실시예 328
N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 내의 크루드 4'-메탄설포닐옥시-1,1'-비페닐-2-카르복실산 메탄설포네이트 (1.80 g) 및 4-아미노페닐[2-(2-피리디닐)에틸]포름아미드 (938 mg)의 용액에 트리에틸아민 (983 mg)를 실온에서 부가시키고 혼합물 80 C에서 6 시간동안 질소 하에서 교반시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물내로 부었다. 분리된 유기층을 물 및 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 2'-{[(4-{포르밀[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)아미노]카보닐}-1,1'-비페닐-4-일 메탄설포네이트 (1.29 g)를 밝은 갈색 무정형 분말로서 얻었다.
실시예 329
메탄올 (13 ml) 내의2'-{[(4-{포르밀[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)아미노]카보닐}-1,1'-비페닐-4-일 메탄설포네이트 (1.26 g)의 용액에 농축 HCl (1.0 ml)를 실온에서 부가시키고 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 얼음 물의 혼합물 내에 붓고 및 50% 수성 포타슘카보네이트 용액를 부가시켜 pH 8로 조정하였다. 분리된 유기층을 물 및 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 및 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 2'-{[(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)아미노]카보닐}-1,1'-비페닐-4-일 메탄설포네이트 (763 mg)를 흰색 결정으로서 얻었다.
제조예 128
2-플루오로-4-니트로-N-[2-(2-피리디닐)에틸]아닐린이 제조예 21에서와 동일한 방법으로 노란색 고체로서 얻어졌다.
제조예 129
2-플루오로-N1-[2-(2-피리디닐)에틸]-1,4-벤젠디아민이 제조예 16 에서와 동일한 방법으로 갈색 무정형 분말로서 얻어졌다.
실시예 330
N-(3-플루오로-4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 제조예 19 에서와 동일한 방법으로 흰색 결정으로서 얻어졌다.
실시예 331
N-(3-플루오로-4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-메톡시-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 59에서와 동일한 방법으로 흰색 결정으로서 얻어졌다.
실시예 332
N-(3-플루오로-4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-2-[3-(트리플루오로메틸)아닐리노]벤즈아미드가 실시예 59 에서와 동일한 방법으로 흰색 결정으로서 얻어졌다 .
제조예 130
1-브로모-2-메톡시-4-니트로벤젠 (11.60 g) 및 2-(2-피리디닐)에타민 (12.2 g)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (19.4 g)를 부가시키고 혼합물을 160 C에서 20 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 에틸 아세테이트:테트라히드로후란 (2:1)로 추출시켰다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거시킨 후, 분리된 유기층을 물 및 브라인으로 세척하였다 , 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (1:2)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-(2-메톡시-4-니트로페닐)-N-[2-(2-피리디닐)에틸]아민 (2.76 g)를 갈색 고체로서 얻었다.
제조예 131
2-메톡시-N1-[2-(2-피리디닐)에틸]-1,4-벤젠디아민이 제조예 16에서와 동일한 방법으로 갈색 무정형 분말로서 얻어졌다.
실시예 333
N-(3-메톡시-4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 제조예 19 에서와 동일한 방법으로 흰색 결정으로서 얻어졌다.
실시예 334
디클로로메탄 (30 ml) 내의 N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (923 mg)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (534 mg) 및 V-70 (31 mg) 를 실온에서 부가시키고 혼합물을 6 시간동안 질소 하에서 환류시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물 내로 부었다. 분리된 유기층을 물 및 브라인로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 N-(3-브로모-4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (471 mg)를 흰색 결정으로서 얻었다.
제조예 132
N-(2-메틸-4-니트로페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 제조예 19 에서와 동일한 방법으로 노란색 고체로서 얻어졌다.
제조예 133
N-(4-아미노-2-메틸페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 제조예 16 에서와 동일한 방법으로 갈색 무정형 분말로서 얻어졌다.
실시예 335
2-메톡시에탄올 (15 ml) 내의 N-(4-아미노-2-메틸페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (3.70 g) 및 2-비닐피리딘 (1.16 g)의 용액에 메탄설폰산 (1.06 g) 를 실온에서 부가시키고 혼합물을 160 C에서 17 시간동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시키고 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 N-(2-메틸-4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (1.96 g)를 흰색 결정으로서 얻었다 .
실시예 336
N-(4-아미노페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (1.78 g)의 용액에 2-메톡시에탄올 (20 ml) 내의 2-비닐피리딘 (630 mg)를 실온에서 부가시키고 혼합물을 160 C에서 16 시간동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (1.73 g)를 흰색 결정으로서 얻었고 , 에틸 아세테이트:메탄올 (5:1)로 용리시켜 N-(4-{비스[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (265 mg)를 얻었다 .
N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드
N-(4-{비스[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드
실시예 337
N-(4-{[2-(6-메틸-2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 336에서와 동일한 방법으로 흰색 결정으로서 얻어졌다.
제조예 134
2-프로판올(21 ml) 내의 4-니트로아닐린 (6.91 g) 및 2-비닐피리딘 (6.31 g)의 현탁액에 농축 HCl (4.2 ml)를 한방울씩 실온에서 부가시키고 혼합물을 24 시간동안 환류시켰다. 냉각 후, 얻어진 용액에 에틸 아세테이트 (62 ml)를 한방울씩 부가시키고 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반시켰다. 침전물 (N-(4-니트로페닐)-N-[2-(2-피리디닐)에틸]아민 염산) 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 크루드 염산을 물 (54 ml)내에 용해시키고 및 5N 수성 소듐 히드록사이드용액 (15 ml) 를 이 용액에 부가시켰다. 혼합물을 실온에서3 시간 동안 교반시키고 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 디이소프로필 에테르로 세척하고 진공에서 포스포러스 펜톡사이드 상에서 건조하여 N-(4-니트로페닐)-N-[2-(2-피리디닐)에틸]아민 (10.79 g)를 노란색 고체로서 얻었다.
제조예 135
포름산 (8.11 g)을 아세트산 무수물 (8.99 g)에 실온에서 한방울씩 부가시키고 혼합물을 50 C에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물 실온까지 냉각시키고 및 테트라히드로후란 (21 ml) 를 부가시켰다. 이 용액에 일부분씩 N-(4-니트로페닐)-N-[2-(2-피리디닐)에틸]아민 (10.71 g)를 부가시키고 혼합물을 60 C에서 18 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 건조시키고 디이소프로필 에테르로 분쇄시켜 4-니트로페닐[2-(2-피리디닐)에틸]포름아미드 (11.27 g)를 노란색 고체로서 얻었다.
제조예 136
메탄올 (83 ml) 및 물 (28 ml) 내의 철 분말 (6.86 g) 및 암모늄 클로라이드 (2.19 g)의 현탁액을 90 C까지 가열시켰다. 이 현탁액에 4-니트로페닐[2-(2-피리디닐)에틸]포름아미드 (11.15 g)를 일부분씩 부가시키고 혼합물을 90 C에서 20시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 및 불용성 물질을 셀라트에 의해 여과시켜 제거하고 메탄올로 세척하였다. 여과물을 진공에서 건조시켜 메탄올을 제거하고 잔류물에 에틸 아세테이트 (90 ml)를 부가시켰다 . 혼합물을 5N 수성 소듐 히드록사이드용액를 부가시켜 pH 8로 조정하였다. 분리된 유기층을 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:디이소프로필 에테르 (1:1)로부터 재결정시키고, 동일한 용매 로 세척하고 진공에서 건조시켜 4-아미노페닐[2-(2-피리디닐)에틸]포름아미드 (7.07 g)를 옅은 갈색 결정으로서 얻었다.
실시예 338
테트라히드로후란 (55 ml) 내의 4-아미노페닐[2-(2-피리디닐)에틸]포름아미드 (7.0 g), 트리에틸아민 (3.23 g) 및 4,4,-디메틸아미노피리딘 (71 mg)의 용액에 테트라히드로후란 (14 ml) 내의 4'-메틸-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (6.69 g)의 용액을 한방울씩 5 C에서 부가시켰다. 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반시키고 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내로 부었다. 분리된 유기층을 물 및 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:디이소프로필 에테르 (1:1)로부터 결정화시켜 N-(4-{포르밀[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-메틸-1,1'-비페닐-2-카르복사미드(11.9 g)를 흰색 결정으로서 얻었다.
실시예 339
메탄올 (59 ml) 내의 N-(4-{포르밀[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-메틸-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (11.8 g)의 현탁액에 농축 HCl (11.3 ml)를 실온에서 부가시키고 얻어진 용액을 실온 에서 40 시간 동안 교반시켰다. 침전물이 형성되고 현탁액을 에틸 아세테이트 (59 ml)로 희석시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올:에틸 아세테이트 (1:1)로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 크루드 생성물을 메탄올:디이소프로필 에테르 (1:1)로부터 재결정시켜 4'-메틸-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 디염산 (10.69 g)를 흰색 결정으로서 얻었다.
실시예 340
물 (86 ml), 에틸 아세테이트 (48 ml) 및 테트라히드로후란 (24 ml)의 혼합물 내의 4'-메틸-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 디염산 (10.68 g)의 현탁액에 5N 수성 소듐 히드록사이드용액 (9.5 ml)을 한방울씩 실온에서 부가시키고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 디이소프로필 에테르로 세척하고 , 진공에서 건조시켰다. 크루드 생성물을 메탄올:테트라히드로후란:디이소프로필 에테르 (1:1:2)로부터 재결정시켜 4'-메틸-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (7.70 g)를 옅은 노란색 결정으로서 얻었다.
제조예 137
2-프로판올 (60 ml) 내의 4-니트로아닐린 염산 (19.22 g)의 현탁액에 2-비닐피리딘 (13.9 g)를 실온에서 부가시키고 혼합물을 24 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 얻어진 용액에 에틸 아세테이트 (240 ml)를 한방울씩 부가시키고 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반시켰다 . 침전물 (N-(4-니트로페닐)-N-[2-(2-피리디닐)에틸]아민 염산)를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 크루드 염산을 물 (110 ml)내에 용해시키고 및 5N 수성 소듐 히드록사이드용액 (32 ml)를 이 용액에 부가시켰다 . 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시키고, 및 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 디이소프로필 에테르로 세척하고 진공에서 포스포러스 펜톡사이드 상에서 건조시켜 N-(4-니트로페닐)-N-[2-(2-피리디닐)에틸]아민 (20.90 g) 노란색 고체로서 얻었다.
제조예 138
아세트산 (50 ml) 내의 N-(4-니트로페닐)-N-[2-(2-피리디닐)에틸]아민 (4.87 g)의 용액에 아세트산 무수물 (4.08 g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (244 mg) 를 실온에서 부가시키고 혼합물을 8 시간동안 환류시켰다. 혼합물을 진공에서 건조시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄시켜 N-(4-니트로페닐)-N-[2-(2-피리디닐)에틸]아세트아미드 (4.46 g) 노란색 고체로서 얻었다.
제조예 139
테트라히드로후란 (30 ml) 및 메탄올 (30 ml) 내의 N-(4-니트로페닐)-N-[2-(2-피리디닐)에틸]아세트아미드 (4.44 g)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (50% 습윤)(1 g) 를 부가시키고 혼합물을 실온에서 6 시간동안 대기압 하에서 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거시키고, 여과물을 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (1:2)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-(4-아미노페닐)-N-[2-(2-피리디닐)에틸]아세트아미드 (3.23 g)를 옅은 갈색 고체로서 얻었다.
실시예 341
N-(4-{아세틸[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-메틸-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 338에서와 동일한 방법으로 흰색 결정으로서 얻어졌다.
실시예 342
N-(4-{아세틸[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-메틸-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (5.10 g)의 현탁액에 농축 HCl (4.7 ml)를 실온에서 부가시키고 얻어진 용액을 8 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 얼음 물의 혼합물 내에 붓고 50% 수성 포타슘카보네이트 용액를 부가시켜 pH 8 로 조정하였다. 분리된 유기층을 물 및 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시키고 에탄올:디이소프로필에테르 (1:2) 로부터 재결정시켜 4'-메틸-N-(4-((2-(2-피리디닐)에틸)아미노)페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (1.46 g)를 옅은 노란색 결정으로서 얻었다.
제조예 140
N-(4-니트로페닐)-N-[2-(3-피리디닐)에틸]아민이 제조예 21에서와 동일한 방법으로 노란색 고체로서 얻었다.
제조예 141
N1-[2-(3-피리디닐)에틸]-1,4-벤젠디아민이 제조예 16 에서와 동일한 방법으로 갈색 오일로서 얻어졌다.
실시예 343
N-(4-{[2-(3-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 56 에서와 동일한 방법으로 흰색 결정으로서 얻어졌다.
실시예 344
N-(4-{[2-(4-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 336에서와 동일한 방법으로 옅은 갈색 결정으로서 얻어졌다 .
제조예 142
4-니트로아닐린 (13.81 g) 및 메틸 2-피리디닐아세테이트 (22.70 g)의 혼합물을 150 C에서 20 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 및 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (1:1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-(4-니트로페닐)-2-(2-피리디닐)아세트아미드 (12.12 g)을 노란색 고체로서 얻었다.
제조예 143
N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 내의 소듐 하이드라이드 (60% 오일 분산액) (400 mg)의 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 내의 N-(4-니트로페닐)-2-(2-피리디닐)아세트아미드 (2.57 g)의 용액을 실온에서 한방울씩 부가시키고 혼합물을 실온에서 한시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 메틸 요다이드(1.70 g)를 부가시키고 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 얼음 물의 혼합물 내에 붓고 분리된 유기층을 물 및 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시키고켜 에탄올:디이소프로필 에테르 (2:1)로부터 재결정시켜 N-(4-니트로페닐)-2-(2-피리디닐)프로판아미드 (1.87 g)을 노란색 고체로서 얻었다.
제조예 144
N-(4-아미노페닐)-2-(2-피리디닐)프로판아미드가 제조예 139에서와 동일한 방법으로 옅은 갈색 결정으로서 얻어졌다 .
실시예 345
N-(4-{[2-(2-피리디닐)프로파노일]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 제조예 1 에서와 동일한 방법으로9 흰색 결정으로서 얻어졌다.
제조예 145
N-(2-메틸-4-니트로페닐)-2-(2-피리디닐)아세트아미드가 제조예 142 에서와 동일한 방법으로 노란색 고체로서 얻었다.
제조예 146
N-(4-아미노-2-메틸페닐)-2-(2-피리디닐)아세트아미드가 제조예 139 에서와 동일한 방법으로 옅은 갈색 결정으로서 얻어졌다.
실시예 346
N-{3-메틸-4-[(2-피리디닐아세틸)아미노]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 제조예 19 에서와 동일한 방법으로 흰색 결정으로서 얻어졌다.
실시예 347
N-(4-아미노페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (712 mg) 및 2-브로모피리딘 (1.58 g)의 혼합물을 150 C에서 8 시간동안 교반시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 및 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (1:1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-(4-(2-피리디닐아미노)페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (418 mg)를 흰색 결정으로서 얻었다.
제조예 147
1,3-디메틸이미다졸리디논 (80 ml) 내의 포타슘 터트-부톡사이드 (4.49 g)의 현탁액에 1,3-디메틸이미다졸리디논 (40 ml) 내의 2-[메틸(2-피리디닐)아미노]에탄올 (6.09 g)의 용액을 실온에서 한방울씩 부가시키고 혼합물을 실온에서 한시간 동안 질소 하에서 교반시켰다. 혼합물에 4-플루오로-1-니트로벤젠 (5.64 g) 혼합물을 부가시키고 6 시간동안 환류시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 얼음 물의 혼합물내에 부었다. 분리된 유기층을 물 및 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 건조시켰다. 잔류물을헥산:에틸 아세테이트 (4:1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-메틸-N-[2-(4-니트로페녹시)에틸]-2-피리딘아민 (5.60 g)을 노란색 결정으로서 얻었다.
제조예 148
N-[2-(4-아미노페녹시)에틸]-N-메틸-N-(2-피리디닐)아민이 제조예 139 에서와 동일한 방법으로 옅은 갈색 오일로서 얻어졌다.
실시예 348
N-(4-{2-[메틸(2-피리디닐)아미노]에톡시}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 제조예 19 에서와 동일한 방법으로 흰색 결정으로서얻어졌다.
실시예 349
4'-메틸-N-(4-{2-[메틸(2-피리디닐)아미노]에톡시}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 제조예 19 에서와 동일한 방법으로 흰색 결정으로서 얻어졌다.
제조예 149
N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 내의 2-(4-아미노페닐)에탄올 (6.86 g) 및 이미다졸 (3.40 g)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (40 ml) 내의 터트-부틸디메틸클로로실란 (7.54 g)의 용액을 실온에서 한방울씩 부가시키고 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 얼음 물의 혼합물 내에 붓고 분리된 유기층을 물 및 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (3:1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4-(2-{[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)아닐린 (11.34 g)를 오일로서 얻었다.
제조예 150
디클로로메탄 (60 ml) 내의 4-(2-{[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)아닐린 (5.02 g) 및 트리에틸아민 (2.43 g)의 용액에 디클로로메탄 (40 ml)내의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (6.26g)의 용액을 5 C에서 한방울씩 부가시키고 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반시켰다. 물 (40 ml) 을 부가시키고 분리된 유기층을 물 및 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (3:1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-[4-(2-{[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (7.12 g)를 노란색 무정형 분말로서 얻었다.
제조예 151
테트라히드로후란 (50 ml) 및 메탄올 (50 ml) 내의 크루드 N-[4-(2-{[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (7.5 g)의 용액에 6N HCl (25 ml)를 실온에서 부가시키고 혼합물을 실온에서 22 시간동안 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 건조시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 분리된 유기층을 물 및 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (1:2)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-[4-(2-히드록시에틸)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (3.96 g)를 흰색 결정으로서 얻었다.
실시예 350
테트라히드로후란 (40 ml) 내의 N-[4-(2-히드록시에틸)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (771 mg), 2-히드록시피리딘 (190 mg) 및 트리페닐포스핀 (525 mg)의 용액에 디에틸 아조디카복실레이트 (348 mg)를 실온에서 부가시키고 혼합물을 24 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 건조시키고 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (1:2)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-{4-[2-(2-피리디닐옥시)에틸]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (625 mg)를 흰색 결정으로서 얻었다.
실시예 351
에틸 아세테이트 (60 ml) 및 물 (20 ml) 내의 N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]설파닐}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (1.90 g) 및 테트라부틸암모늄 수소설페이트 (270 mg)의 혼합물에 물 (15 ml) 내의 OXONE (2.44 g)의 용액을 실온에서 한방울씩 부가시키고 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반시켰다. 10% 수성 소듐 티오설페이트 용액 (20 ml)의 부가 후 , 분리된 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 설폰 화합물, N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]설포닐}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (425 mg)를 갈색 무정형 고체로서 얻고, 및 에틸 아세테이트:메탄올 (10:1)로 용리시켜 설폭사이드 화합물, N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]설피닐}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (1.42 g)를 옅은 갈색 무정형 고체로서 얻었다.
N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]설피닐}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드
N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]설포닐}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드
제조예 152
테트라히드로후란 (80 ml) 내의 디이소프로필아민 (11.1 g)의 용액에 n-부틸리튬 (1.59 M 헥산 용액) (69.1 ml)을 -60 C에서 질소 하에서 한방울씩 부가시키고 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물에 테트라히드로후란 (200 ml) 내의 2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-메틸피리딘 (18.63 g)의 용액을 한방울씩 -60 C에서 50분에 걸쳐 부가시켰다. 톨루엔 (40 ml) 내의 5 mol/L 에틸렌 옥사이드의 용액을 거기에 조심스럽게 부가시키고 혼합물을 실온까지 점차 데웠다. 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액를 부가시켜 반응종결시키고 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내로 부었다. 혼합물을 6N HCl를 부가시켜pH 2로 조정하였다. 분리된 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3-[6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-피리디닐]-1-프로판올 (17.34 g)를 오렌지색 오일로서 얻었다.
실시예 352
N-(4-{3-[6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-피리디닐]프로폭시}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 350에서와 동일한 방법으로 옅은 갈색 무정형 분말로서 얻어졌다.
APCI-MS(m/z):570(M+H)+
실시예 353
에탄올 (20 ml) 및 물 (5 ml)의 혼합물 내의 N-(4-{3-[6-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-2-피리디닐]프로폭시}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (960 mg)의 용액에 히드록실아민 염산 (1.17 g) 및 트리에틸아민 (341 mg)를 실온에서 부가시켰다. 혼합물을 20 시간동안 환류시키고 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출시키고 유기층을 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 및 제조용 HPLC에 의해 정제시켜 N-{4-[3-(6-아미노-2-피리디닐)프로폭시]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (248 mg)를 옅은 갈색 무정형 분말로서 얻었다.
실시예 354
테트라히드로후란 (100 ml) 내의 2-브로모피리딘 (2.40 g)의 용액에 in n-부틸리튬 (1.63 mol/l 헥산 용액) (9.2 ml)를 한방울씩 -30 C 에서 부가시키고 혼합물을 동일 온도에서 한시간 동안 교반시켰다. 얻어진 현탁액에 테트라히드로후란 (40 ml) 내의 N-(4-시아노페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (3.66 g)의 용액을 한방울씩 부가시켰다. 혼합물을 0 C 까지 점차 데우동일 온도에서 3 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 얼음 물의 혼합물 내에 붓고 분리된 유기층을 물 및 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (1:2)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-[4-(2-피리디닐카보닐)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (2.33 g)를 옅은 갈색 결정으로서 얻었다.
실시예 355
에탄올 (20 ml) 내의 N-[4-(2-피리디닐카보닐)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (893 mg)의 용액에 소듐 보로하이드라이드 (38 mg) 실온에서 부가시키고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 얼음 물의 혼합물 내에 붓고 분리된 유기층을 물 및 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 에틸 아세테이트로 용리시키면서 에틸 아세테이트로부터 결정화시키고 N-{4-[히드록시(2-피리디닐)메틸]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (773 mg)를 옅은 갈색 결정으로서 얻었다.
실시예 356
테트라히드로후란 (25 ml) 내의 4-[2-(1-트리틸-1H-이미다조l-4-일)에틸]아닐린 (0.46 g), 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복실산 (0.29 g) 및 HOBT (0.16 g)의 용액에 WSC.HCl (0.23 g)를, 뒤이어 트리에틸아민 (0.2 ml)를 실온에서 부가시켰다 . 반응 혼합물을 50 C 에서 18 시간동안 교반시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 내에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물 및 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름:메탄올 (19:1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4'-(트리플루오로메틸)-N-{4-[2-(1-트리틸-1H-이미다조l-4-일)에틸]페닐}-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (0.49 g)를 옅은 노란색 고체로서 얻었다.
실시예 357
트리플루오로아세트산 (3 ml) 내의 4'-(트리플루오로메틸)-N-{4-[2-(1-트리틸-1H-이미다조l-4-일)에틸]페닐}-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (0.402 g) 및 아니솔 (1.5 ml)의 용액을 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 10% 수성 포타슘카보네이트 용액으로 염기화시켰고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물 및 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 및 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (1:1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-{4-[2-(1H-이미다조l-4-일)에틸]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (0.18 g)를 옅은 노란색 고체로서 얻었다.
실시예 358
4'-(트리플루오로메틸)-N-{4-[2-(1-트리틸-1H-이미다조l-2-일)에틸]페닐}-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 356에서와 동일한 방법으로 노란색 거품으로서 얻어졌다.
실시예 359
N-{4-[2-(1H-이미다조l-2-일)에틸]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 357 에서와 동일한 방법으로 옅은 노란색 오일로서 얻어졌다.
실시예 360
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 N-(4-아미노페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (0.792 g), 4-피리미디닐아세트산 (0.307 g) 및 HOBT (0.360 g)의 용액에 WSC.HCl (0.511 g), 뒤이어 트리에틸아민 (0.47 ml)를 실온에서 부가시켰다. 반응 혼합물을 50 C에서 12 시간동안 교반시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 내에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물 및 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 N-{4-[(4-피리미디닐아세틸)아미노]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (0.732 g)를 옅은 갈색 고체로서 얻었다 .
실시예 361
N-{4-[(1H-이미다조l-4-일아세틸)아미노]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 194에서와 동일한 방법으로 노란색 고체로서 얻었다.
실시예 362
터트-부틸 2-(1,3-티아졸-4-일)에틸(4-{[(4'-에틸-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}페닐)카바메이트 (158 mg)가 실시예 74 에서와 동일한 방법으로 맑은 오일로서 얻어졌다 .
실시예 363
N-(4-{[2-(1,3-티아졸-4-일)에틸]아미노}페닐)-4'-에틸-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 75에서와 동일한 방법으로 갈색 고체로서 얻어졌다.
실시예 364
터트-부틸 2-(1,3-티아졸-4-일)에틸(4-{[(4'-메틸-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}페닐)카바메이트가 실시예 74 에서와 동일한 방법으로 오렌지색 오일로서 얻어졌다.
실시예 365
N-(4-{[2-(1,3-티아졸-4-일)에틸]아미노}페닐)-4'-메틸-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 75에서와 동일한 방법으로 노란색 고체로서 얻었다.
실시예 366
터트-부틸 2-(1,3-티아졸-4-일)에틸(4-{[(4'-메톡시-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}페닐)카바메이트가 실시예 74 에서와 동일한 방법으로 노란색 오일로서얻어졌다 .
실시예 367
N-(4-{[2-(1,3-티아졸-4-일)에틸]아미노}페닐)-4'-메톡시-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 75에서와 동일한 방법으로 노란색 고체로서 얻어졌다.
실시예 368
N-{4-[2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)에톡시]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 219 에서와 동일한 방법으로 무색 고체로서 얻어졌다.
제조예 153
테트라히드로후란 (35 ml) 내의 에틸 (2-메틸-1,3-티아졸-4-일)아세테이트 (5.08 g)의 용액에 고체로서 리튬 테트라히드로보레이트 (1.60 g)를 0 C에서 일부분씩 부가시켰다. 가스방출이 멈춘 후, 반응 혼합물이 실온까지 데워지도록 하고 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 반응종결시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다 (두번). 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켜 2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)에탄올 (3.402 g)를 노란색 오일로서 얻었다.
제조예 154
1,2-디클로로에탄 (50 ml) 내의 2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)에탄올 (3.402 g), 트리에틸아민 (3.20 g) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 (300 mg)의 용액에 1,2-디클로로에탄 (20 ml) 내의 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (6.00 g)의 용액을 한방울씩 0 C에서 부가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 10 시간 동아 교반시키고, 이후 포화된 수성 소듐 수소카보네이트 용액로 세척하고 , 1N HCl 및 브라인. 분리된 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (2:1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (3.716 g) 를 옅은 노란색 오일로서 얻었다.
제조예 155
N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 내의 2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (3.35 g)의 용액에 소듐 아지드 (1.464 g)를 고체로서 실온에서 부가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 13 시간 동안 교반시켰다. 감압 하에서 용매의 제거 후, 에틸 아세테이트 및 물을 잔류물에 부가시켰다. 분리된 유기층을 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켜 4-(2-아지도에틸)-2-메틸-1,3-티아졸 (1.609 g)를 갈색 오일로서 얻었다.
제조예 156
메탄올 (30 ml) 내의 4-(2-아지도에틸)-2-메틸-1,3-티아졸 (1.607 g)의 용액에 차콜 상 팔라듐 (10% 지지됨, 50% 습윤; 871 mg)를 부가시키고, 이후 수소로 채워진 풍선을 장착하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시키고, 짧은 패드의 셀라이트를 통해 여과시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 다시 여과시키고 진공에서 농축시켜 2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)에틸아민 (1.359 g)를 오렌지색 오일로서 얻었다.
제조예 157
N-[2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)에틸]-4-니트로아닐린이 제조예 33에서와 동일한 방법으로 노란색 오일로서 얻어졌다.
제조예 158
메탄올 (30 ml) 내의 N-[2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)에틸]-4-니트로아닐린(1.367 g)의 용액에 탄소상 팔라듐(10% 지지됨, 50% 습윤; 1.04 g)를 부가시키고,이후 수소로 채워진 풍선을 장착하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반시키고, 짧은 패드의 셀라이트를 통해 여과시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 다시 여과시키고 진공에서 농축시켜 N-[2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)에틸]-1,4-벤젠디아민 (877 mg)를 블랙 오일로서 얻었다.
실시예 369
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내의 N-[2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)에틸]-1,4-벤젠디아민 (233 mg), 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복실산 (150 mg) 및 HOBT (104 mg)의 용액에 WSC.HCl (130 mg), 뒤이어 트리에틸아민 (74 mg)을 실온에서 부가시켰다. 반응 혼합물을 40 C에서 13 시간 동안 교반시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 내에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름 : 메탄올 (39:1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-(4-{[2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (165 mg) 를 옅은 갈색 결정으로서 얻었다.
실시예 370
4'-에틸-N-(4-{[2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 369에서와 동일한 방법으로 옅은 갈색 결정으로서 얻어졌다 .
실시예 371
4'-메틸-N-(4-{[2-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 369에서와 동일한 방법으로 옅은 녹색을 띤 노란색 결정으로서 얻어졌다.
제조예 159
터트-부틸 4-(2-히드록시에틸)-1,3-티아졸-2-일(메틸)카바메이트가 제조예153 에서와 동일한 방법으로 무색 오일로서 얻어졌다.
제조예 160
2-{2-[(터트-부톡시카보닐)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}에틸 4-메틸벤젠설포네이트가 제조예 154 에서와 동일한 방법으로 무색 결정으로서 얻어졌다.
제조예 161
터트-부틸 4-(2-아지도에틸)-1,3-티아졸-2-일(메틸)카바메이트가 제조예 155 에서와 동일한 방법으로 옅은 노란색 오일로서 얻어졌다.
제조예 162
터트-부틸 4-(2-아미노에틸)-1,3-티아졸-2-일(메틸)카바메이트가 제조예 156 에서와 동일한 방법으로 오렌지색 오일로서 얻어졌다.
제조예 163
터트-부틸 메틸(4-{2-[(4-니트로페닐)아미노]에틸}-1,3-티아졸-2-일)카바메이트가 실시예 33 에서와 동일한 방법으로 노란색 오일로서 얻어졌다.
제조예 164
터트-부틸 2-{2-[(터트-부톡시카보닐)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}에틸(4-니트로페닐)카바메이트가 제조예 34 에서와 동일한 방법으로 옅은 노란색 결정으로서 얻어졌다.
제조예 165
터트-부틸 4-아미노페닐(2-{2-[(터트-부톡시카보닐)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}에틸)카바메이트가 제조예 35에서와 동일한 방법으로 옅은 노란색 오일로서 얻어졌다.
실시예 372
터트-부틸 2-{2-[(터트-부톡시카보닐)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}에틸[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐]카바메이트가 실시예 74 에서와 동일한 방법으로 갈색 오일로서 얻어졌다.
실시예 373
N-[4-({2-[2-(메틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}아미노)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 75에서와 동일한 방법으로 옅은 갈색 결정으로서 얻어졌다.
실시예 374
터트-부틸 2-{2-[(터트-부톡시카보닐)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}에틸(4-{[(4'-메틸-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}페닐)카바메이트가 실시예 74 에서와 동일한 방법으로 노란색 오일로서 얻어졌다.
ESI-MS (m/z): 665 (M+Na)+
실시예 375
4'-메틸-N-[4-({2-[2-(메틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}아미노)페닐]-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 75에서와 동일한 방법으로 옅은 오렌지색 결정으로서 얻어졌다.
실시예 376
N,N-디메틸포름아미드 (150 ml) 내의 터트-부틸 4-아미노페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트 (5.166 g), 4'-아세틸-1,1'-비페닐-2-카르복실산 (3.964 g) 및 HOBT (2.814 g)의 용액에 WSC.HCl (3.548 g), 뒤이어 트리에틸아민 (2.02 g) 실온에서 부가시켰다. 혼합물을 40 C 에서 24 시간 동안 교반시켰다. N,N-디메틸포름아미드를 감압 하에서 제거시키고, 이후 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 물 (50 ml)를 부가시켰다. 분리된 유기층을 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (1:2)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4-아세틸-2'-[(4-{(터트-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐 (5.01 g) 노란색 고체로서 얻었다.
실시예 377
디클로로메탄 (10 ml) 내의 4-아세틸-2'-[(4-{(터트-부톡시카보닐)[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}아닐리노)카보닐]-1,1'-비페닐 (435 mg)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.48 g)를 실온에서 부가시키고 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반시켰다. 10% 수성 포타슘카보네이트 용액을 혼합물이 염기화될 때까지 부가시키고, 분리된 유기층을 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 오일상 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터재결정시켜 4'-아세틸-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (337 mg)를 옅은 녹색을 띤 노란색 결정으로서 얻었다.
실시예 378
메탄올 (10 ml) 내의 4'-아세틸-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (337 mg)의 용액에 소듐 보로하이드라이드 (44 mg)를 실온에서 부가시키고 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 메탄올을 감압 하에서 제거시키고, 이후 에틸 아세테이트 (20 ml) 및 물 (20 ml)를 부가시켰다. 분리된 유기층을 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 4'-(1-히드록시에틸)-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (292 mg)를 흰색 결정으로서 얻었다.
실시예 379
무수 테트라히드로후란 (50 ml) 내의 터트-부틸 4-{[(4'-아세틸-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트 (1.011 g)의 용액에 디부틸 에테르 (1M 용액, 5.0 ml) 내의 메틸마그네슘 브로마이드를 실온에서 한방울씩 부가시키고 반응 혼합물을 36 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1N HCl로 반응종결시키고, 이후 10% 수성 포타슘카보네이트 용액으로 염기화시켰다. 테트라히드로후란을 증발시키고 잔류물 에틸 아세테이트로 추출시키고, 브라인으로 세척하고 , 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (1:1 내지 1:3)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 터트-부틸 4-({[4'-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트 (462 mg) 를 노란색 타르로서 얻었다.
실시예 380
무수 테트라히드로후란 (15 ml) 내의 터트-부틸 4-({[4'-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)페닐[2-(2-피리디닐)에틸]카바메이트 (345 mg) 및 소듐 보로하이드라이드 (118 mg)의 현탁액에 한방울씩 트리플루오로아세트산 (710 mg)를 0 C에서 부가시켰다. 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화된 수성 소듐 수소카보네이트 용액로 반응종결시켰다. 에틸 아세테이트 (30 ml) 및 물 (20 ml)을 부가시키고 분리된 유기층을 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름:메탄올 (19:1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 노란색 오일을 얻었다. 디클로로메탄 (15 ml) 내의 얻어진 오일의 용액에 트리플루오로아세트산을 실온에서 부가시키고 혼합물을 13 시간동안 교반시켰다. 이후, 10% 수성 포타슘카보네이트 용액을 혼합물이 염기화될 때까지 부가시키고 분리된 유기층을 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (1:1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 갈색 타르를 얻었다. 얻어진 타르를 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 4'-이소프로필-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (61 mg)를 옅은 갈색 결정으로서 얻었다.
제조예 166
N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 내의 4'-메틸-1,1'-비페닐-2-카르복실산 (0.400 g), 4-아미노페놀 (0.206 g) 및 HOBT (0.346 g)의 용액에 WSC.HCl (0.434 g), 뒤이어 트리에틸아민 (0.248 g)를 실온에서 부가시켰다. 혼합물을 40 C 에서 4 시간 동안 교반시켰다. N,N-디메틸포름아미드를 감압 하에서 제거시키고, 이후 에틸 아세테이트 (20 ml) 및 물 (20 ml)을 부가시켰다. 분리된 유기층을 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 클로로포름:메탄올 (9:1)로 용리시키면서 N-(4-히드록시페닐)-4'-메틸-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (0.562 g)를 옅은 보라색 오일로서 얻었다.
실시예 381
N,N-디메틸포름아미드 (5 ml)내의 NaH (60% in 오일, 70 mg)의 현탁액에 N-(4-히드록시페닐)-4'-메틸-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (100 mg)를 고체로서 0 C에서 부가시켰다. 10분간 교반시킨 후, N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 내의 2-{2-[(터트-부톡시카보닐)아미노]-2-피리디닐}에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (197 mg)의 용액을 한방울씩 0 C에서 부가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 10 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 반응종결시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 브라인으로 세척시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (2:1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 터트-부틸 6-[2-(4-{[(4'-메틸-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}페녹시)에틸]-2-피리디닐카바메이트 (125 mg)를 옅은 갈색 오일로서 얻었다.
실시예 382
N-{4-[2-(6-아미노-2-피리디닐)에톡시]페닐}-4'-메틸-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 81에서와 동일한 방법으로 옅은 갈색 결정으로서 얻어졌다.
실시예 383
에틸 아세테이트 (30 ml)N-{4-[2-(6-아미노-2-피리디닐)에톡시]페닐}-4'-메틸-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (984 mg)의 용액에 에틸 아세테이트 (10 ml) 내의 4N HCl을 실온에서 천천히 부가시켰다. 반응물을 주변온도에서 30분 동안 교반시키고 및 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올-디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 N-{4-[2-(6-아미노-2-피리디닐)에톡시]페닐}-4'-메틸-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 염산 (915 mg)를 백색 분말로서 얻었다.
실시예 384
N-(4-{[3-(2-피리디닐)프로파노일]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 제조예 15 에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
실시예 385
N-{4-[(1,3-티아졸-2-일)에티닐]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 N-(4-에티닐페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 및 2-브로모티아졸로부터 실시예 287에서와 동일한 방법으로 얻어졌다.
제조예 167
28% 소듐 메틸레이트-메탄올 용액 (12 ml) 를 메탄올 (60 ml) 및 테트라히드로후란 (40m) 내의 lN-[(6-아세틸-2-피리디닐)메틸]아세트아미드 (3.85 g) 및 4-니트로벤즈알데히드 (3.02 g)의 용액에 교반 하에서 주변온도에서 얻어진 혼합물을 4 시간동안 주변온도에서 교반시켰다. 물 (100ml)을 반응 혼합물에 부가시키고 6N 염산으로 pH 3.0로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 및 디이소프로필에테르로 세척하고 건조시켜 N-({6-[(2E)-3-(4-니트로페닐)-2-프로페노일]-2-피리디닐}메틸)아세트아미드 (2.3 g)를 얻었다 .
제조예 168
메탄올 (100 ml) 및 테트라히드로후란 (50 ml) 내의 N-({6-[(2E)-3-(4-니트로페닐)-2-프로페노일]-2-피리디닐}메틸)아세트아미드 (2.2 g)의 혼합물을 수소 감압 하에서 주변온도에서 10 시간동안 교반시키면서 10% 팔라듐 탄소상에서 수소화시켰다 (1.1 g). 촉매 제거 후, 용매를 진공에서 증발시켜 N-({6-[3-(4-아미노페닐)-1-히드록시프로필]-2-피리디닐}메틸)아세트아미드 (1.8 g)를 얻었다 .
실시예 386
에틸 아세테이트 (5 ml) 내의 4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카보닐 클로라이드 (1.71 g)의 용액을 에틸 아세테이트 (50 ml) 내의 N-({6-[3-(4-아미노페닐)-1-히드록시프로필]-2-피리디닐}메틸)아세트아미드 (1.8 g) 및 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (4.4 ml)의 용액에 주변온도에서 교반 하에서 부가시켰다 . 얻어진 혼합물을 주변온도에서 6 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물 내에 붓고 유기층을 물 및 브라인으로 세척시키고 및 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (5:5-7:3)으로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다 (50 g). 분획을 진공에서 증발시키고 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄시켜 N-[4-(3-{6-[(아세틸아미노)메틸]-2-피리디닐}-3-히드록시프로필)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (1.95 g) 를 얻었다.
실시예 387
N-{4-[3-히드록시-3-(2-피리디닐)프로필]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 25에서와 동일한 방법으로 얻어졌다 .
실시예 388
N-(4-{2-[메틸(2-피리디닐)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 실시예 1에서와 동일한 방법으로 흰색 결정으로서 얻어졌다.
제조예 169
테트라히드로후란 (100 ml) 내의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (190 mg) 의 현탁액에 테트라히드로후란 (40 ml) 내의 2-[(4-{[(터트-부톡시카보닐)아미노]메틸}아닐리노)카보닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐 (2.353 g)의 용액을 실온에서 질소 하에서 한방울씩 부가시키고 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 혼합물 실온까지 냉각시키고 및 소듐 플루오라이드 (840 mg) 를 부가시키고 연이어 물 (270 mg)을 부가시켰다. 혼합물을 30분간 강하게 교반시키고 불용성 물질을 여과시켜 제거하고 테트라히드로후란로 세척하였다. 여과물을 진공에서 건조시키고 잔류물을 에틸 아세테이트:메탄올 (10:1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-{4-[(메틸아미노)메틸]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 (1.06 g)를 노란색 분말로서 얻었다.
실시예 389
N-메틸-N-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)벤질]-2-피리딘카르복사미드가 실시예 53 에서와 동일한 방법으로 흰색 분말로서 얻어졌다.
제조예 170
N-[4-(시아노메틸)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 제조예 19 에서와 동일한 방법으로 흰색 결정으로서 얻어졌다.
제조예 171
N-[4-(2-아미노에틸)페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드가 제조예 20 에서와 동일한 방법으로 옅은 갈색 오일로서 얻어졌다.
실시예 390
N-{2-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일}카보닐}아미노)페닐]에틸}-2-피리딘카르복사미드가 실시예 53에서와 동일한 방법으로 흰색 분말로서 얻어졌다.
실시예 391-455
Wang 수지에 4-니트로- N -(2-(2-피리디닐)에틸)아닐린 로딩
Wang 수지 (Nova01-64-0105, 2% DVB; 0.63 mmol/g; 10.0 g , 6.3 mmol)를N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) (100 ml) 내의 1,1-카보닐디이미다졸 (10 eq, 10.2 g, 63.0 mmol) 및 피리딘 (5.1 ml, 63.0 mmol)로 처리하였다. 50 C에서 1 시간 동안 교반 후, 수지를 여과시키고 NMP로 세번 세척하였다. 얻어진 수지를 NMP (100 ml) 내에 희석하고 NMP (100 ml) 내의 4-니트로-N-(2-(2-피리디닐)에틸)아닐린 (15.3 g, 63.0 mmol) 및 4,4-디메틸아미노피리딘 (15.3 g, 63.0 mmol)로 50 C에서 한시간 동안 처리하였다. 수지를 여과시키고, NMP, 메탄올 (MeOH), 및 디클로로메탄 (DCM)로 순차적으로 세척하고, 진공에서 건조시켰다.
로딩 체크: 건조 수지 (100 mg)를 1,2-디클로로에탄 (DCE) (200 ml)으로 습윤시키고 트리플루오로아세트산 (TFA)/물 (95/5, 500 ml)으로 50 C에서 1 시간 동안 처리하여 15.82 mg (0.0335 mmol)의 크루드 출발물질을 얻었다. 제조용 HPLC에 의한 정제에 의해 10.21 mg (0.0216 mmol)의 순수한 출발 아민을 얻었다. M.W.: 243.26 (유리); 471.31 (2TFA) 로딩 수준=0.22-0.33 mmol/g
니트로기 환원 및 연이은 아닐린과 2-요도벤조산의 반응
상기 수지 (2500 mg, 0.63 mmol) NMP/에탄올 (EtOH) (12.5 ml/5 ml)를 내의 SnCl2(10 eq, 6.3 mmol, 1.42 g)의 용액으로 처리하고 이 혼합물을 50 C에서 3 시간 동안 교반시켰다. 이 수지를 여과시키고 NMP, MeOH, 및 DCM로 순차적으로 세척하였다. 수지를 NMP (10 ml) 내에 현탁시키고 현탁액을 NMP (10 ml) 내의 2-요도벤조산 (5 eq, 781 mg, 3.15 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아조l-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (5 eq, 1.20 g)의 용액으로 처리하였다. 수지를 여과시키고, NMP, MeOH, 및 DCM로 순차적으로 세척하고 진공에서 건조시켰다.
Suzuki 커플링을 위한 대표적 공정 및 산 처리
수지 (50 mg, 0.0315 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)(5.0 mg, 0.0063 mmol), 및 ArB(OH)2(0.1575 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (44 ml, 0.315 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (500 ml)를 부가시켰다. 70 C에서 24 시간 흔든 후, 수지를 여과시키고, NMP, MeOH, 및 DCM로 순차적으로 세척하였다.
세척된 수지를 150 ml의 DCE 및 300 ml의 TFA/H2O (95/5)로 50 C에서 1 시간동안 처리하였다. 제조용 HPLC에 의한 정제에 의해 5.4 mg의 소기의 생성물을 얻었다.
ArB(OH)2로서, 다음 일반식의 화합물:
이 사용되었다.
다음 화합물이 상기에서-언급된 방법에 따라 얻어졌다.
  IUPAC 명칭 M.W.
Ex. 391 4'-브로모-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 472
Ex. 392 4'-메톡시-N-(4-((2-(2-피리디닐)에틸)아미노)페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 424
Ex. 393 4'-(에틸티오)-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 454
Ex. 394 3'-메틸-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 408
Ex. 395 N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-3'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 461
Ex. 396 3'-이소프로필-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 436
Ex. 397 3'-포르밀-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 421
Ex. 398 3'-아세틸-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 436
Ex. 399 N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1':3',1''-ter페닐-2-카르복사미드 470
Ex. 400 3'-클로로-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 428
Ex. 401 3'-브로모-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 472
Ex. 402 3'-메톡시-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 424
Ex. 403 3'-(아세틸아미노)-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 451
Ex. 404 3'-니트로-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 438
Ex. 405 2'-메틸-N-(4-((2-(2-피리디닐)에틸)아미노)페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 408
Ex. 406 2'-클로로-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 428
Ex. 407 N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-2'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 461
Ex. 408 2'-메톡시-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 424
Ex. 409 2'-(메틸티오)-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 440
Ex. 410 4'-에틸-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 422
Ex. 411 4'-이소프로필-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 436
  IUPAC 명칭 M.W.
Ex. 412 4'-터트-부틸-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 450
Ex. 413 N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1':4',1''-ter페닐-2-카르복사미드 470
Ex. 414 4'-포르밀-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 421
Ex. 415 3-(2'-{[(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)아미노]카보닐}-1,1'-비페닐-4-일)프로판산 466
Ex. 416 2'-{[(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)아미노]카보닐}-1,1'-비페닐-4-카르복실산 437
Ex. 417 4'-아세틸-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 436
Ex. 418 2'-포르밀-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 421
Ex. 419 2',4'-디클로로-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 462
Ex. 420 2'-클로로-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-5'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 496
Ex. 421 5'-클로로-2'-메틸-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 442
Ex. 422 2',5'-디플루오로-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 429
Ex. 423 2'-클로로-5'-메틸-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 442
Ex. 424 5'-이소프로필-2'-메톡시-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 466
Ex. 425 5'-클로로-2'-메톡시-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 458
Ex. 426 4'-메틸-3'-니트로-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 453
Ex. 427 3',4'-디메톡시-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 454
Ex. 428 3'-플루오로-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1':4',1''-ter페닐-2-카르복사미드 488
Ex. 429 3',4'-디메틸-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 422
Ex. 430 2-(1,3-벤조디옥소l-5-일)-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)벤즈아미드 437
Ex. 431 2',3'-디클로로-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 462
Ex. 432 4'-브로모-2'-플루오로-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 490
이 출원은 호주에 2000년 10월 5일 출원된 출원번호 PR 0583호 및 2001년 7월 27일에 출원된 출원번호 PR 6666에 기초하였고, 그 내용은 참고문헌으로서 본 명세서에 포함된다.

Claims (15)

  1. 일반식 (I)의 화합물
    식중
    Q1는 N 또는 CH;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 알케닐, 아실, 아미노, 저급 알콕시, 저급 시클로알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 설포옥시, 머캅토 또는 설포이고, 이들은 각각 적절한 치환체, 수소, 할로겐, 니트로, 시아노 또는 히드록시에 의해 임의로 치환되거나, 또는
    R1및 R2는 함께 링 구조를 형성할 수 있고,
    L은 불포화된 3 내지 10-원인 헤테로시클릭기이고, 이는 적절한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    X 는 모노시클릭 아릴렌 또는 모노시클릭 헤테로아릴렌, 이들 각각은 적절한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    Y 는 -(A1)m-(A2)n-(A4)k-
    식 중
    A1은 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고, 이들 각각은 적절한 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    A2는 -N(R3)-, -CO-N(R3)-, -NH-CO-NH-, -CO-O-, -O-,
    -O- CH2)2-N(R3)-, -S-, -SO- 또는 -SO2-, 식 중 R3는 수소 또는 적절한 치환체,
    A4는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 저급 알키닐렌, 및
    k, m 및 n 는 각각 독립적으로 0 또는 1;
    Z 는 직접 결합, -CH2-, -NH- 또는 -O-; 및
    R 는 수소 또는 저급 알킬,
    또는 그의 염.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일, 카복시(저급)알킬, 임의로 보호된 카복시, 저급 알킬티오, 저급 알킬설포닐, 할로겐, 트리할로(저급)알킬, 시아노, 니트로, 아릴, -N(R12)(R13) (식 중 R12및 R13는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 아미노 보호기), 히드록시, 아릴옥시, 저급 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 저급 시클로알킬옥시, 또는 저급 알콕시 이는 적절한 치환체에 의해 임의로 치환되고, 또는
    R1및 R2는 함께 1,3-디옥솔을 형성할 수 있고,
    L is 피리디닐 (피리닐로서도 언급됨), N-옥시도피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티아졸일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸일, 이미다졸일 또는 벤즈이미다졸일, 이들 각각은 저급 알킬, 아릴(저급)알킬 및 - CH2)s-N(R14)(R15) (식 중 R14및 R15는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 아미노 보호기이고 s는 0 또는 1)로 구성된 그룹으로부터 선택된 적절한 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    X는
    여기서
    Q2는 N 또는 CH, 및
    R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 니트로, 임의로 보호된 아미노 또는 할로겐; 및
    Y 는 -(A1)m-(A2)n-(A4)k-
    여기서
    A1는 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌, 이들 각각은 옥소, 히드록시, 히드록시(저급)알킬, 임의로 보호된 카복시 또는 임의로 보호된 아미노에 의해 임의로 치환되고,
    A2는 -N(R3)-, -CO-N(R3)-, -NH-CO-NH-, -CO-O-, -O-, -O- CH2)2-N(R3)-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이고, 여기서 R3는 수소, 저급 알킬, 피리디닐(저급)알킬 또는 아미노 보호기,
    A4는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 저급 알키닐렌, 및
    k, m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1,
    인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제 1항에 있어서, 식 중
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일, 카복시(저급)알킬, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬티오, 저급 알킬설포닐, 할로겐, 트리할로(저급)알킬, 시아노, 니트로, 페닐, 아미노, 디(저급)알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬설포닐아미노, 아릴(저급)알킬설포닐아미노, (저급)알콕시카보닐아미노, 비스[(저급)알킬설포닐]아미노, 비스[아릴(저급)알킬설포닐]아미노, 히드록시, 페닐옥시, 저급 알킬설포닐옥시, 톨일설포닐옥시, 저급 시클로알킬옥시 또는 저급 알콕시 이는 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 카복시, 할로겐, 히드록시, 페닐, 디(저급)알킬아미노 및 임의로 치환된 카르바모일로 구성된 그룹으로부터 선택된 적절한 치환체에 의해 임의로 치환되고, 또는
    R1및 R2는 함께 1,3-디옥솔을 형성할 수 있는,
    화합물 또는 그의 염.
  4. 제 3항에 있어서, 식 중
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 터트-부틸, 비닐, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 포르밀, 아세틸, 카복시메틸, 카복시에틸, 카복시, 메톡시카보닐, 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오, 메틸설포닐, 이소프로필설포닐, 플루오로, 클로로, 요도, 브로모, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 페닐, 아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 메틸설포닐아미노, 벤질설포닐아미노, 메톡시카보닐아미노, 비스(메틸설포닐)아미노, 비스(벤질설포닐)아미노, 히드록시, 메틸설포닐옥시, 톨일설포닐옥시, 시클로헥실옥시, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 메톡시에톡시, 에톡시카보닐메톡시, 카복시메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 테트라플루오로프로폭시, 히드록시에톡시, 페닐옥시, 벤질옥시, 디메틸아미노에톡시, 디메틸아미노프로폭시, 카르바모일메톡시, 메틸카르바모일메톡시, 페닐카르바모일메톡시, 메틸설포닐카르바모일메톡시 또는 페닐설포닐카르바모일메톡시, 또는
    R1및 R2는 함께 1,3-디옥솔을 형성할 수 있고;
    L 은 피리디닐, N-옥시도피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티아졸일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸일, 이미다졸일 또는 벤즈이미다졸일, 이들 각각은 메틸, 에틸, 아미노, 메틸아미노, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 터트-부톡시카보닐아미노, N-(터트-부톡시카보닐)-N-메틸아미노, 트리틸, 디메틸피롤일 또는 아세틸아미노메틸에 의해 임의로 치환되고;
    X 는
    식 중
    Q2는 N 또는 CH, 및
    R4는 수소, 메틸, 메톡시, 니트로, 아미노, 아세틸, 아세틸아미노, 플루오로, 클로로 또는 브로모; 및
    Y 는 직접 결합 또는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 2가 잔기이고
    여기서
    A3는 -NH-, -N CH3)-, -N CHO)-, -N CH3CO)-, -N(Boc)-,
    , -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-, 식 중 Boc 터트-부톡시카보닐를 의미하고,
    R5는 메틸, 아미노, 아세틸아미노 또는 터트-부톡시카보닐아미노,
    R6는 히드록시,
    R7는 수소, 또는
    R6및 R7는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 카보닐을 형성하고,
    R8는 히드록시메틸 또는 에톡시카보닐,
    R16는 수소 또는 메틸이고,
    q 및 r 는 독립적으로 0 내지 3의 정수
    인 화합물 또는 그의 염.
  5. 일반식 (I')의 화합물
    식 중
    R' 은 메틸 또는 트리플루오로메틸;
    Y is -CH2-, - CH2)2-, - CH2)3-, -NH- CH2)2-, -O- CH2)2-, -NH-CO-CH2-, -CO-NH-CH2- 또는 -CO-NH- CH2)2-; 및
    L 은 피리디닐 또는 티아졸일, 이들 각각은 에 의해 임의로 치환되고 메틸 또는 아미노,
    또는 그의 염.
  6. 제 5항에 있어서, 식 중
    Y 는 - CH2)3-, -NH- CH2)2-, -O- CH2)2-, -NH-CO-CH2- 또는 -CO-NH-CH2-; 및
    L 은 피리디닐 아미노피리디닐, 티아졸일 또는 아미노티아졸일
    인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제 6항에 있어서, 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염;
    N-{4-[3-(2-피리디닐)프로필]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드,
    N-{4-[3-(6-아미노-2-피리디닐)프로필]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드,
    N-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-일]카보닐}아미노)벤질]-2-피리딘카르복사미드,
    N-(4-{[(4'-메틸-1,1'-비페닐-2-일)카보닐]아미노}벤질)-2-피리딘카르복사미드,
    N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드,
    N-{4-[(2-피리디닐아세틸)아미노]페닐]-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드,
    4'-메틸-N-(4-{[2-(2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드,
    N-{4-[2-(2-피리디닐)에톡시]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드,
    N-(4-{[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드,
    N-(4-{[2-(6-아미노-2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드,
    N-{4-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)에톡시]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드,
    N-{4-[2-(6-아미노-2-피리디닐)에톡시]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드,
    N-(4-{[2-(1,3-티아졸-4-일)에틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드,
    N-(4-{[(6-아미노-2-피리디닐)아세틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드 ,
    N-(4-{[2-(6-아미노-2-피리디닐)에틸]아미노}페닐)-4'-메틸-1,1'-비페닐-2-카르복사미드,
    N-(4-{[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세틸]아미노}페닐)-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드,
    N-{4-[(1,3-티아졸-4-일아세틸)아미노]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드,
    N-(4-{[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)에틸]아미노}페닐)-4'-메틸-1,1'-비페닐-2-카르복사미드, 및
    N-{4-[2-(1,3-티아졸-4-일)에톡시]페닐}-4'-(트리플루오로메틸)-1,1'-비페닐-2-카르복사미드.
  8. 약제로서 사용하기 위한 제 1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  9. 제 1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 아포지단백 B(Apo B) 분비 저해제로서의 약제를 제조하기 위한 제 1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 용도.
  11. Apo B의 증가된 순환 수준으로부터 유래하는 질병 또는 이상의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의염의 용도.
  12. 과지혈증, 과지혈증, 과지단백혈증, 과콜레스테롤혈증, 과트리글리세리드혈증, 동맥경화증, 췌장염, 비-인슐린 의존형 당뇨병(NIDDM), 비만 및 관상동맥 심장병, 심근 경색, 뇌졸중, 혈관재협착증 또는 X 증후군의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 용도.
  13. Apo B 분비 저해 또는 감소량의 제 1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 Apo B 분비를 저해 또는 감소시키는 방법.
  14. 유효량의 제 1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 증가된 Apo B 순환 수준으로부터의 질병 또는 이상의 예방 또는 치료 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 증가된 Apo B 순환 수준으로부터의 질병 또는 이상이 과지혈증, 과지혈증, 과지단백혈증, 과콜레스테롤혈증, 과트리글리세리드혈증, 동맥경화증, 췌장염, 비-인슐린 의존형 당뇨병(NIDDM), 비만 및 관상동맥 심장병, 심근 경색, 뇌졸중, 혈관재협착증 또는 X 증후군인 방법.
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