KR100799802B1 - 치환된 퀴놀린 화합물 - Google Patents

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피터 버티네이토
미셸 앙드레 코우투리어
어니스트 세이이치 하마나카
마르쿠스 더글라스 에윙
랄프 펠튼 주니어 로빈슨
데릭 로렌스 티크너
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화이자 프로덕츠 인크.
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 MTP/아포-B 분비 억제제뿐 아니라 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 상기 화합물 및 조성물의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 비만 및 관련 질환, 상태 또는 장애의 치료에 유용하다.
<화학식 I>
Figure 112006055939382-pct00090
상기 식 중, R1 내지 R7, X1, m 및 n은 명세서에서 정의한 바와 같다.
비만, 치환된 퀴놀린, 마이크로좀 트리글리세라이드 전달 단백질, 아포지단백질 Ｂ

Description

치환된 퀴놀린 화합물{SUBSTITUTED QUINOLINE COMPOUNDS}
본 발명은 치환된 퀴놀린 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 화합물은 마이크로좀 트리글리세라이드 전달 단백질 (MTP) 및(또는) 아포지단백질 B (아포 B) 분비의 억제제이고, 예를 들어 체중 관리, 및 비만 및 관련 질환의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 단독으로 또는 다른 약제, 예컨대 지질 저하제와의 조합물로 사용되는 상기 화합물로 비만, 죽상경화증 및 관련 질환 및(또는) 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 특정 화학적 공정 및 중간체에 관한 것이다.
비만은 그의 유병률 증가 및 관련된 건강상의 위험으로 인해 주요 공중 보건 관심사이다. 또한, 비만은 생명 단축 및 체력 감소뿐만 아니라 사회, 학원 및 직장 차별을 통해 삶의 질에도 영향을 미칠 수 있다.
비만 및 과체중은 일반적으로 총 체지방과 관련된 체질량 지수(body mass index, BMI)로 정의되며, 이 지수는 특정 질환에 걸릴 위험성의 측정으로서 제공된다. BMI는 체중(kg)을 신장의 제곱(m2)으로 나누어 계산한다 (kg/m2). 과체중은 전형적으로 BMI가 25 내지 29.9kg/m2인 것으로 정의되며, 비만은 BMI가 전형적으로 30 kg/m2 이상인 것으로 정의된다.
최근 연구는 비만 및 이의 관련된 건강상의 위험이 성인에만 제한된 것이 아니라 놀라울 정도로 어린이 및 청년들에게도 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 심장 질환에 대한 위험 인자, 예컨대 고콜레스테롤 및 고혈압이 과체중의 어린이 및 청년들에게서 유사한 연령의 정상 대상체와 비교하여 증가된 빈도로 발생된다. 또한, 이전에 성인 질환으로 고려되어 온 제2형 당뇨병이 어린이 및 청년에서 급격히 증가하였다.
과체중 또는 초과체중과 관련된 건강상 위험은 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 췌장염, 고지질혈증, 이상지질혈증, 제2형 (인슐린 비의존성) 당뇨병, 인슐린 저항성, 글루코스 저항성, 고인슐린혈증, 관상동맥 심장 질환, 협심증, 울혈성 심장 기능상실, 뇌졸중, 담석, 담낭염, 담석증, 통풍, 골관절염, 폐쇄 수면 무호흡 및 호흡기 장애, 담낭 질환, 결장염, 특정 형태의 암 (예를 들어, 자궁내막, 유방, 전립선 및 결장) 및 심리적 장애 (예컨대, 우울증, 섭식 장애, 왜곡 신체 형상 및 자존감 저하)를 포함한다.
마이크로좀 트리글리세라이드 전달 단백질 (MTP) 및(또는) 아포 B 분비의 억제제가 포유 동물에서 음식 섭취의 감소(유럽 특허 출원 공보 제1 099 438 A2호) 및 비만 및 관련 질환의 치료에 유용하다는 것이 보고되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,919,795호; 제6,369,075호; 제6,121,282호; 제5,712,279호; 제5,968,950호; 제6,066,653호 및 제6,492,365호고; PCT 특허 출원 공보 제WO 96/40640호, 제 WO 97/43257호, 제WO 98/27979호, 제WO 00/05201호, 제WO 02/28835호 및 제WO 03/002533호; 유럽 특허/출원 공보 제0 584 446 B1호; 제0 643 057 A1호; 및 제1 099 701 A1호; 문헌 [Wetterau et al., Science, 258, 999-1001, (1992)] 및 문헌 [Wetterau et al., Biochem. Biophys. Acta., 875, 610-617 (1986)]을 참조한다.
연구가 진행 중임에도 불구하고, 비만 및 체중 증가의 감소 및 방지에 보다 효과적이고, 안전한 치유적 치료에 대한 필요가 여전히 존재한다.
<발명의 요약>
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 프로드럭에 관한 것이다.
Figure 112006055939382-pct00001
상기 식 중,
R1은 하기 화학식 R1a 또는 R1b의 기이고, 화학식 I의 퀴놀린 기의 2 또는 3 위치에 부착되고;
Figure 112006055939382-pct00002
Figure 112006055939382-pct00003
m은 0 내지 2의 정수이고;
n은 0 내지 4의 정수이고;
p는 0 내지 5의 정수이고;
q는 0 내지 3의 정수이고;
r은 결합 또는 1 내지 3의 정수이고;
X는 -N- 또는 -C(Ra)-이고, 여기서 Ra는 H 또는 R9이고;
X1은 -N- 또는 -C(Rb)-이고, 여기서 Rb는 H 또는 R7이고;
R2, R7, R8 및 R9는 할로, -OH, -CN, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-, 탄소수 2 내지 4의 알콕시알킬-, 할로-치환(C1-C4)알킬-, 할로-치환(C1-C4)알콕시-, (C1-C4)알킬티오-, 벤질옥시, 히드록시(C1-C4)알킬-, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, -C(O)N(Rc)(R11), -N(R11)C(O)R12, -N(R11)CO2R12, -N(R11)S(O)sR12, -C(O)R12, -CO2R12, -OC(O)R12, -SO2N(Rc)(R11) 및 -S(O)vR12로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
각각의 Rc는 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
s는 정수 1 또는 2이고;
v는 0 내지 2의 정수이고;
R3 및 R4는 각각 H이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성하고;
R5 및 R10은 H, (C1-C4)알킬, 할로-치환(C1 -C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, -C(O)R12, 탄소수 2 내지 4의 알콕시알킬-, 탄소수 2 내지 4의 알킬티오알킬- 및 -SO2R12로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R6은 할로, -OH 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되는 (C1-C10)알킬이거나, 또는
R6은 피리딜, 페닐 또는 페닐(C1-C6)알킬-이고, 여기서 피리딜 및 페닐 기 및 페닐알킬 기의 페닐 잔기는 (C1-C4)알킬, 할로-치환(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-, 할로-치환(C1-C4)알콕시-, 할로, -OH 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되거나, 또는
R6은 (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, -CH2N(Rc)(R13), -C(O)N(R14)(R15), -CO2R20 또는 -CH2-W-Y이고, 여기서 W는 -O- 또는 -S-이고;
Y는 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬-, 페닐 및 페닐(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C1-C8)알킬 기는 할로, 옥소, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -N(R11)C(O)R12 및 -C(O)N(Rc)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고; (C3-C7)시클로알킬 기 및 시클로알킬알킬 기의 시클로알킬 잔기는 할로, 옥소, (C1-C6)알킬, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -C(O)OR12 및 -OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고; 페닐 기 및 페닐알킬 기의 페닐 잔기는 할로, (C1-C6)알킬, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -C(O)OR12 및 -OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
각각의 R11은 H, (C1-C4)알킬, 할로-치환(C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 탄소수 3 내지 5의 (C1-C3)알콕시(C2-C4)알킬- 및 탄소수 3 내지 5의 (C1-C3)알킬티오(C2-C4)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이고, 여기서 (C1-C4)알킬은 (C1-C4)알콕시-, 할로, -OH, -CN, -CF3 및 -OCF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R13은 (C3-C6)알킬, 페닐메틸-, -C(O)R16 및 -S(O)2 R16으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬-, 페닐 및 페닐(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C1-C6)알킬 기는 할로, 옥소, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C(O)R12, -CO2R12, -OC(O)R12, -N(R11)C(O)R12 및 -C(O)N(Rc)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고; (C3-C7)시클로알킬 기 및 시클로알킬알킬 기의 시클 로알킬 잔기는 할로, 옥소, (C1-C6)알킬, -OH, -CN, -CF3, -OCF3 및 -OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고; 페닐 기 및 페닐알킬 기의 페닐 잔기는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-, -OH, -CN, -CF3, -OCF3 및 -OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R15는 H, (C1-C8)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬, 페닐, 페닐(C1-C6)알킬-, 피리딜, 피리딜(C1-C6)알킬-, -C(O)R12 및 -SO2R12로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C1-C8)알킬 기는 할로, 옥소, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OH, -C(O)OCH2C6H5, -C(O)OCH2C(O)N(Rc)(R11), -C(O)OR12, -OC(O)R12, -N(R11)C(O)R12 및 -C(O)N(Rc)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고; 페닐 기 및 페닐알킬 기의 페닐 잔기는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C(O)OH, -C(O)OCH2C6H5, 및 -C(O)OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고; 또는
R15는 -(CH2)tN(R17)(R18)이고, 여기서 t는 2 내지 4의 정수이고, R17 및 R18은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 6개의 고리-원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 5 또는 6개의 고리-원자를 함유하는 고리는 옥소로 임의 치환되고, -O-, -S- 및 -N(R19)-로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로 원자 잔기를 임의로 포함하거나; 또는
R14 및 15는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 6개의 고리-원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 5 또는 6개의 고리-원자를 함유하는 고리는 옥소로 임의 치환되고, -O-, -S- 및 -N(R19)-로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로 원자 잔기를 임의로 포함하고;
R19는 H, (C1-C6)알킬 또는 할로-치환(C1-C6)알킬이고;
R16은 (C1-C6)알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬-이고, 여기서 (C1-C6)알킬 기는 할로, -CN, (C1-C4)알콕시- 및 (C1-C4)알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고, 페닐 기 및 페닐알킬 기의 페닐 잔기는 할로, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고;
R20은 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬-, 페닐 및 페닐(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C1-C6)알킬 기는 할로, 옥소, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C(O)R12, -CO2R12, -OC(O)R12, -N(R11)C(O)R12 및 -C(O)N(Rc)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고; (C3-C7)시클로알킬 기 및 시클로알킬알킬 기의 시클로알킬 잔기는 할로, 옥소, (C1-C6)알킬, -OH, -CN, -CF3, -OCF3 및 -OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되고; 페닐 기 및 페닐알킬 기의 페닐 잔기는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-, -OH, -CN, -CF3, -OCF3 및 -OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된다.
바람직하게는 X는 -C(Ra)-이고 X1은 -N- 또는 -C(Rb)-이고, 보다 바람직하게는 X는 -C(Ra)-이고, X1은 -C(Rb)-이다. 본 발명의 다른 측면에서, X 및 X1 둘 다 -N-이거나, X는 -N-이고, X1는 -C(Rb)-이다. Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 H인 것이 바람직하다.
본원에서 사용되는 번호매김 체계에서, 기준을 X 또는 X1 고리-원자를 함유하는 방향족 고리(들)을 도시하는 구조 화학식에 둔 경우, X 및(또는) X1 고리-원자를 함유하는 방향족 고리에서 치환기의 부분을 식별하기 위해, 가장 높은 우선순위를 X 및 X1 고리 원자에 배정하고, 따라서 이들을 하기 화학식 R1a1 및 R1b1에 나타낸 바와 같이 각각 "1"로 번호매김하였다. 그러나, 이러한 방향족 고리(들)가 페닐인 경우 (즉, X는 -C(Ra)-이고(거나) X1은 -C(Rb)-임)의 본 발명의 구체적인 화합물을 명명하는데 사용되는 번호매김 체계는 X가 -C(Ra)-이거나, X1이 -C(Rb)-인 고리에 대한 페닐 고리에서의 통상적인 번호매김 체계이다.
R1에서, -C(O)N(R10)- 잔기는 바람직하게는 R1 중의 페닐 기 또는 (C4-C7)시클로알킬 기에 오르토 (즉, 이웃하여) 위치하고, X가 -N-인 경우, 바람직하게는 R1의 피리딘 고리의 2 또는 3 위치에 부착된다. 이 실시양태에서, R8을 갖는 페닐 기 또는 (C4-C7)시클로알킬 기는 바람직하게는 -C(O)N(R10)-로 점유되지 않은 피리딜 고리의 2 또는 3 위치에 부착된다. 바람직한 실시양태에서, X가 -N-인 경우, R8을 갖는 페닐 기 또는 (C4-C7)시클로알킬 기는 하기 화학식 R1a1 및 하기 화학식 R1b1에서 도 시한 바와 같은 피리딘 고리의 2 위치를 점유하며, -C(O)N(R10)-은 3 위치를 점유한다.
Figure 112006055939382-pct00004
Figure 112006055939382-pct00005
R1 기는 바람직하게는 화학식 I에서의 퀴놀린의 2 위치에 부착되며, 즉 하기 화학식 IA 및 IB에 나타낸 바와 같이 퀴놀린 기의 N 원자에 대해 오르토이다.
Figure 112006055939382-pct00006
Figure 112006055939382-pct00007
상기 식 중, X, X1, r, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 및 n은 일반적으로 바람직하게는 상기 및 하기 정의한 바와 같다.
정수 r은 바람직하게는 1 또는 2이다.
화학식 I에서의 각각의 R2는 독립적으로 바람직하게는 F, Cl, -CH3 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 Cl, -CH3 및 -CF3 중에서 선택된다. 정수 m은 바람직하게는 0 또는 1, 보다 바람직하게는 0이다.
바람직하게는, 각각의 R7은 할로, -OH, -CN, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-, 탄소수 2 내지 4의 알콕시알킬-, 할로-치환(C1-C4)알킬- 및 할로-치환(C1-C4)알콕시-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, R7은 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-, 플루오로-치환(C1-C4)알킬- (예를 들어, -CF3, -CHF2, -C2F5) 및 플루오로-치환(C1-C4)알콕시- (예를 들어, -OCF3)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는, R7은 Cl, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시- 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R7은 Cl, -CH3, -OCH3 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 정수 n은 바람직하게는 0 또는 1이고, 보다 바람직하게는 0이다. n이 1인 경우, R7은 바람직하게는 화학식 I의 고리의 5 또는 6 위치에 부착된다.
각각의 R8은 독립적으로 할로, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-, 탄소수 2 내지 4의 알콕시알킬-, 할로-치환(C1-C4)알킬-, 할로-치환(C1-C4)알콕시-, 벤질옥시, (C2-C4)알케닐 및 -S(O)vR12로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하고; F, Cl, Br, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-, 플루오로-치환(C1-C4)알킬- 및 플루오로-치환(C1-C4)알콕시-로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 더욱 바람직하다. 보다 더 바람직하게는, R8은 Cl, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시- 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는, R8은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시- 및 -CF3으 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R8은 -CH(CH3)2, -C(CH3)3 또는 -CF3이다. 추가의 바람직한 실시양태에서, R8은 (C1-C4)알킬 (특히 분지쇄 알킬, 예컨대 -CH(CH3)2 또는 -C(CH3)3), (C1-C4)알콕시-, -CF3, 벤질옥시-, (C2-C4)알케닐- (예를 들어, -C(CH3)=CH2) 및 -S(O)vR12 (예를 들어, -S(O)v(C1-C4)알킬, 예컨대 -SCH3 또는 -S(O)2CH3))로 이루어진 군으로부터 선택된다. 정수 p는 바람직하게는 1 또는 2이고; 보다 바람직하게는, 1이다. p가 1인 경우, R8은 바람직하게는 페닐 기의 4 위치에 부착된다. 정수 v는 바람직하게는 0 또는 2이고; 보다 바람직하게는, 0이다.
각각의 R9는 바람직하게는 독립적으로 F, Cl, -CH3 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 Cl, -CH3 및 -CF3으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R9는 -CH3이다. 정수 q는 바람직하게는 0 또는 1이고; 보다 바람직하게는, 0이다.
R5 및 R10은 바람직하게는 독립적으로 H, (C1-C4)알킬 또는 할로-치환(C1-C4)알킬이고; 보다 바람직하게는, H, -CH3 또는 -CF3이고; 가장 바람직하게는, H 또는 -CH3이다.
각각의 R11은 독립적으로 H, (C1-C4)알킬 및 플루오로-치환(C1-C4)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
각각의 R12는 독립적으로 (C1-C4)알킬 (C1-C4)알콕시- 및 할로 (예를 들어, F 또는 Cl)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환되는 것이 바람직하다. 본 발명의 일면에서, R12(C1-C4)알킬 기는 치환되지 않는다.
R6은 바람직하게는 (C1-C10)알킬, 피리딜, 페닐, 페닐(C1-C6)알킬-, -CH2-W-Y, -CH2N(Rc)(R13), -C(O)N(R14)(R15) 또는 -CO2R20이고, 여기서 (C1-C10)알킬, 피리딜 또는 페닐 기 또는 잔기는 임의로 치환된다.
보다 바람직하게는, R6은 임의 치환되는 (C1-C10)알킬, 임의 치환되는 피리딜, -CH2-W-Y, -C(O)N(R14)(R15) 또는 -CO2R20이다.
보다 더 바람직하게는, R6은 임의 치환되는 (C1-C10)알킬, 임의 치환되는 피리딜 또는 -C(O)N(R14)(R15)이다.
보다 더 바람직하게는, R6은 임의 치환되는 (C1-C10)알킬 또는 -C(O)N(R14)(R15)이다.
가장 바람직하게는, R6은 -C(O)N(R14)(R15)이다.
본 발명의 다수의 화합물은 하나 이상의 키랄 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물에서, R6이 부착된 탄소 원자는 대부분의 본 화합물에서 비대칭일 것이다. "R" 또는 "S"인 것으로 본원에서 구체적인 화합물을 기재한 것은 R6이 부착된 탄소 원자가 지정된 배위, 즉 문헌 [Cahn RS, Ingold C and Prelog V, Angew. Chem. Int. Ed., 5, 385 (1966)]에 본래 기재된 서열 법칙에 따라 결정되는 "R" 또는 "S"를 갖는다는 것을 의미한다.
R6이 임의 치환되는 (C1-C10)알킬인 본 발명의 실시양태에서, 알킬은 바람직하게는 (C1-C8)알킬이다. 바람직하게는, 알킬은 치환되지 않거나, F 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이 실시양태에서 치환기 R3 및 R4는 바람직하게는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성한다. 이 실시양태에서 다른 치환기 및 파라미터 (R6은 임의 치환되는 (C1-C10)알킬임)는 일반적으로 바람직하게는 본원에서 상기 정의한 바와 같다.
R6이 임의 치환되는 (C1-C10)알킬이고, X 및 X1이 둘 다 -CH-인 본 발명의 이 실시양태의 바람직한 화합물은 실시예 98, 100, 101 및 105의 화합물을 포함한다.
X가 -N-이고, X1이 -CH-인 본 발명의 이 실시양태의 대표적인 화합물 (R6은 임의 치환되는 (C1-C10)알킬임)은 하기 화합물을 포함한다:
(R)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노-퀴놀린-6-카르복실산 (1-p-톨릴-에틸)-아미드,
(R)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 [1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아미드,
(R)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (1-페닐-프로필)-아미드 및
2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (1-페닐-헥실)-아미드.
X 및 X1이 둘 다 -N-인 본 발명의 이 실시양태의 대표적인 화합물 (R6은 임의 치환되는 (C1-C10)알킬임)은 하기 화합물을 포함한다:
(R)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 [1-(5-메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아미드,
(R)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 [1-(4-메톡시-피리딘-2-일)-에틸]-아미드,
(R)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (1-피리딘-2-일-프로필)-아미드 및
2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (1-피리딘-2-일-헥실)-아미드.
X가 -CH-이고, X1이 -N-인 본 발명의 이 실시양태의 대표적인 화합물 (R6은 임의 치환되는 (C1-C10)알킬임)은 하기 화합물을 포함한다:
(R)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [1-(5-메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아미드,
(R)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [1-(4-메톡시-피리딘-2-일)-에틸]-아미드,
(R)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (1-피리딘-2-일-프로필)-아미드 및
2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (1-피리딘-2-일-헥실)-아미드.
R6이 피리딜, 페닐 또는 페닐(C1-C6)알킬-인 실시양태에서, 피리딜 또는 페닐 기 또는 잔기는 임의로 치환되고, 치환기는 바람직하게는 (C1-C4)알킬, 할로-치환(C1-C4)알킬- (예를 들어, Cl- 또는 F-치환 알킬-, 예컨대 -CH2CH2Cl, -CF3 또는 -CHF2), (C1-C4)알콕시- (예를 들어, -OCH3, -OC2H5 또는 -OCH(CH3)2), 할로 (예를 들 어, F 또는 Cl), 및 OH로부터 선택되고; 보다 바람직하게는, (C1-C4)알킬, F-치환(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알콕시-, F 및 Cl로부터 선택되고; 가장 바람직하게는 (C1-C4)알킬, -CF3, -OCH3, F 및 Cl로부터 선택된다. R6은 이 실시양태에서 바람직하게는 페닐 또는 피리딜, 특히 2-피리딜이다. 치환기 R3 및 R4는 이 실시양태에서 바람직하게는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성한다. 실시양태에 대한 다른 치환기 및 파라미터는 일반적으로 바람직하게는 본원에서 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 이 실시양태의 바람직한 화합물 (R6은 피리딜, 페닐 또는 페닐(C1-C6)알킬-이고, X 및 X1은 둘 다 -CH-임)은 실시예 108, 111 및 112의 화합물을 포함한다.
X가 -N-이고 X1이 -CH-인 본 발명의 이 실시양태의 대표적인 화합물 (R6은 피리딜, 페닐 또는 페닐(C1-C6)알킬-이고, 여기서 피리딜 또는 두 페닐은 임의 치환됨)은 하기 화합물을 포함한다:
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (페닐-피리딘-2-일-메틸)-아미드
(S)-2-{[2-(4-이소프로필-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르 복실산 (페닐-피리딘-2-일-메틸)-아미드 및
(S)-2-{[2-(4-tert-부틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (페닐-피리딘-2-일-메틸)-아미드.
본 발명의 다른 실시양태에서, R6은 (C2-C10)알케닐 또는 (C2-C10)알키닐, 바람직하게는 (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐, 보다 바람직하게는 (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐, 가장 바람직하게는 (C2-C4)알케닐 (예를 들어, 알릴) 또는 (C2-C4)알키닐 (예를 들어, 프로파르길)이다.
R6이 -CH2-W-Y인 실시양태에서, W는 바람직하게는 -O-이고, Y는 바람직하게는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C4)알킬-, 페닐 및 페닐(C1-C4)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 보다 바람직하게는, H, (C1-C6)알킬, 페닐 및 페닐(C1-C4)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 가장 바람직하게는, H, (C1-C6)알킬, 페닐 및 페닐메틸-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Y의 (C1-C6)알킬 기는 치환되지 않거나 치환되고, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 바람직한 실시양태에서, 치환기는 F, Cl, -C(O)R12, -C(O)OR12 및 -C(O)N(Rc)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
Y의 시클로알킬알킬 기의 시클로알킬 잔기는 치환되지 않거나 치환되고, 바 람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 바람직한 실시양태에서, 치환기는 F, Cl, 옥소 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
Y의 페닐 기 및 페닐알킬 기의 페닐 잔기는 치환되지 않거나 치환되고, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 바람직한 실시양태에서, 치환기는 F, Cl, (C1-C4)알킬, -OH, -CF3, -OCF3, -C(O)OR12 및 -OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 보다 바람직하게는, F, Cl, (C1-C4)알킬 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
이 실시양태 (R6은 -CH2-W-Y임)에서, R3 및 R4는 바람직하게는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성한다. 다른 치환기 및 파라미터는 일반적으로 바람직하게는 본원에서 상기 정의한 바와 같다.
X 및 X1이 둘 다 -CH-인 본 발명의 이 실시양태의 바람직한 화합물 (R6은 -CH2-W-Y임)은 실시예 69 내지 71의 화합물을 포함한다.
X가 -N-이고, X1이 -CH-인 본 발명의 이 실시양태의 대표적인 화합물 (R6은 -CH2-W-Y임)은 하기 화합물을 포함한다:
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (2-메톡시-1-페닐-에틸)-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린- 6-카르복실산 (2-에톡시-1-페닐-에틸)-아미드 및
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (2-부톡시-1-페닐-에틸)-아미드.
X 및 X1이 둘 다 -N-인 본 발명의 이 실시양태의 대표적인 화합물 (R6은 -CH2-W-Y임)은 하기 화합물을 포함한다:
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (2-메톡시-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (2-에톡시-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드 및
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (2-부톡시-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드.
X가 -CH-이고, X1이 -N-인 본 발명의 이 실시양태의 대표적인 화합물 (R6은 -CH2-W-Y임)은 하기 화합물을 포함한다:
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (2-메톡시-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (2-에톡시-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드 및
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복 실산 (2-부톡시-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드.
R6이 -CH2N(Rc)(R13)인 실시양태에서, R13은 페닐메틸-, -C(O)R16 및 -S(O)2 R16으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, R13은 -C(O)R16 또는 -S(O)2 R16이고; 가장 바람직하게는, -C(O)R16이다.
R16은 바람직하게는 (C1-C6)알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬-이고; 보다 바람직하게는 (C1-C6)알킬 또는 페닐이다.
R16의 (C1-C6)알킬 기는 치환되지 않거나 치환되고, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 바람직한 실시양태에서, 치환기는 F, Cl 및 (C1-C4)알콕시-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
R16의 페닐 기 및 페닐알킬 기의 페닐 잔기는 치환되지 않거나 치환되고, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 바람직한 실시양태에서, 치환기는 F, Cl, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 보다 바람직하게는, Cl, -CH3 및 -OCH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. R3 및 R4는 이 실시양태에서 바람직하게는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성한다. 다른 치환기 및 파라미터는 일반적으로 바람직하게는 본원 에서 상기 정의한 바와 같다.
X 및 X1이 둘 다 -CH-인 본 발명의 이 실시양태의 바람직한 화합물 (R6은 -CH2N(Rc)(R13)임)은 실시예 79, 80 및 82 내지 84의 화합물을 포함한다.
본 발명의 이 실시양태의 대표적인 화합물 (R6은 -CH2N(Rc)(R13)임)은 X가 -N-이고 X1이 -CH-인 하기 화합물을 포함한다:
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (2-아세틸아미노-1-페닐-에틸)-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (1-페닐-2-프로피오닐아미노-에틸)-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (2-부티릴아미노-1-페닐-에틸)-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (2-펜타노일아미노-1-페닐-에틸)-아미드 및
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (2-벤조일아미노-1-페닐-에틸)-아미드.
본 발명의 이 실시양태의 대표적인 화합물 (R6은 -CH2N(Rc)(R13)임)은 X 및 X1이 둘 다 -N-인 하기 화합물을 포함한다:
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (2-아세틸아미노-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (2-프로피오닐아미노-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (2-부티릴아미노-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (2-펜타노일아미노-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드 및
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (2-벤조일아미노-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드.
본 발명의 이 실시양태의 대표적인 화합물 (R6은 -CH2N(Rc)(R13)임)은 X가 -CH-이고, X1이 -N-인 하기 화합물을 포함한다:
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (2-아세틸아미노-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (2-프로피오닐아미노-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (2-부티릴아미노-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복 실산 (2-펜타노일아미노-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드 및
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (2-벤조일아미노-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드.
R6이 -C(O)N(R14)(R15)인 실시양태가 본 발명의 바람직한 실시양태이다.
R14는 바람직하게는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬(C1-C4)알킬-, 페닐 및 페닐(C1-C4)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 보다 바람직하게는, H 및 (C1-C4)알킬, 특히 -CH3 또는 -C2H5로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R14의 (C1-C6)알킬 기는 임의로 치환되고, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 바람직한 실시양태에서, 치환기는 F, Cl, -OH, -OCF3 및 -OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 보다 바람직하게는, F, Cl, -OH 및 -OCF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 가장 바람직하게는, 임의의 치환기는 F이다.
R14의 시클로알킬 기 및 시클로알킬알킬 기의 시클로알킬 잔기는 임의로 치환되고, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 바람직한 실시양태에서, 치환기는 F, Cl, 옥소, (C1-C4)알킬, -OH, -CF3, -OCF3 및 -OR12로 이루어진 군으로부 터 독립적으로 선택되고; 보다 바람직하게는 F, Cl, 옥소 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
R14의 페닐 기 및 페닐알킬 기의 페닐 잔기는 임의로 치환되고, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 바람직한 실시양태에서, 치환기는 F, Cl, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, -OH, -CF3, -OCF3 및 -OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 보다 바람직하게는, F, Cl, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시-로부터 선택되고; 가장 바람직하게는, Cl, -CH3 및 -OCH3로부터 선택된다.
R15는 H, 또는 임의 치환되는 (C1-C8)알킬 (특히 n-펜틸), (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬-, 페닐, 페닐(C1-C6)알킬-, 피리딜, 피리딜(C1-C6)알킬-, -C(O)R12, -SO2R12 및 -(CH2)tN(R17)(R18)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하고; 보다 바람직하게는, H, (C1-C8)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬(C1-C6)알킬-, 페닐, 페닐(C1-C6)알킬-, 피리딜 및 피리딜(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는, R15는 H, (C1-C8)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬(C1-C6)알킬-, 페닐(C1-C6)알킬-, 피리딜 및 피리딜(C1-C6)알 킬-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는, R15는 H, (C1-C8)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬(C1-C4)알킬-, 페닐(C1-C4)알킬- 및 피리딜(C1-C4)알킬- (예를 들어, 피리딜메틸, 예컨대 2-피리딜메틸)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R15는 H, 임의 치환되는 페닐(C1-C4)알킬- (예를 들어, 임의 치환되는 벤질) 또는 임의 치환되는 (C1-C8)알킬이다.
R15의 (C1-C8)알킬 기는 바람직하게는 치환되지 않거나 치환될 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. R15에 대하여 치환된 알킬은, 예를 들어, (C1-C8)알킬CO2H 및 이들의 다양한 에스테르 (예를 들어, -(CH2)2CO2CH3)와 같은 기들을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 치환기는 F, Cl, 옥소, -C(O)OH, -C(O)OCH2C6H5, -C(O)OCH2C(O)N(Rc)(R11), -C(O)OR12, -OH, -OCF3 및 -OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 보다 바람직하게는, F, Cl, 옥소, -OH 및 -OCF3으로부터 선택되고; 가장 바람직하게는, F, 옥소, -OH 및 -OCF3으로부터 선택된다.
R15의 페닐 기 및 페닐알킬 기의 페닐 잔기는 치환되지 않거나 치환되고, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 바람직한 실시양태에서, 치환기는 F, Cl, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -C(O)OH, -C(O)OCH2C6H5 및 -C(O)OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 F, Cl, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-, -OH, -CF3, -OCF3, -C(O)OCH2C6H5 및 -C(O)OR12로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, R15의 페닐알킬 기는 치환되지 않은 벤질 또는 플루오로-치환 벤질, 특히 4-F-벤질이다.
R15가 -(CH2)tN(R17)(R18)인 경우, R17 및 R18은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5 또는 6개의 고리-원자를 함유하는 임의 치환되는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 추가의 헤테로 원자 잔기가 바람직하게는 -O- 또는 -N(R19)- (여기서, R19는 바람직하게는 (C1-C4)알킬 또는 F-치환(C1-C4)알킬- (예를 들어, -CF3 또는 -CHF2)이고; 보다 바람직하게는, (C1-C4)알킬임)이다.
다르게는, 또 다른 실시양태에서, R14 및 R15는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 6개 (바람직하게는 5 또는 6개)의 고리-원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 중 5 또는 6개의 고리-원자를 함유하는 고리는 옥소로 임의 치환되고, 임의로는 추가의 헤테로 원자 잔기를 포함한다. 바람직하게는, 상기 추가의 헤테로 원자 잔기는 -O- 또는 -N(R19)-이고, 여기서 R19는 바람직하게는 (C1-C4) 알킬 또는 F-치환(C1-C4)알킬- (예를 들어, -CF3 또는-CHF2)이고; 보다 바람직하게는, (C1-C4)알킬이다. 추가의 헤테로 원자 잔기는 보다 바람직하게는 -O-이다.
이 실시양태에서, R6이 -C(O)N(R14)(R15)인 경우, R3 및 R4는 바람직하게는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성한다. 다른 치환기 및 파라미터는 일반적으로 바람직하게는 본원에서 상기 정의한 바와 같다.
X 및 X1이 둘 다 -CH-인 본 발명의 이 실시양태의 바람직한 화합물 (R6은 -C(O)N(R14)(R15)임)은 실시예 1 내지 7, 9 내지 12, 16 내지 21, 25, 26, 30 내지 32, 34, 35, 47 내지 55 및 58 내지 64의 화합물뿐 아니라 하기 화합물을 포함한다:
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(4-히드록시-펜틸카르바모일)-페닐-메틸]-아미드 및
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(4-옥소-펜틸카르바모일)-페닐-메틸]-아미드.
이 실시양태의 특히 바람직한 화합물은 아래와 같다:
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (펜틸카르바모일-페닐-메틸)-아미드.
R6이 -C(O)N(R14)(R15)인 본 발명의 이 실시양태의 대표적인 화합물은 X가 -N- 이고 X1이 -CH-인 하기 화합물을 포함한다:
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (카르바모일-페닐-메틸)-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (메틸카르바모일-페닐-메틸)-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 [페닐-(2,2,2-트리플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 [(에틸-메틸카르바모일)-페닐-메틸]-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 [(에틸-메틸-카르바모일)-페닐-메틸]-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (디에틸카르바모일-페닐-메틸)-아미드,
(S)-N-(6-{[(디에틸카르바모일-페닐-메틸)-아미노]-메틸}-퀴놀린-2-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드,
(S)-N-(6-{[(디에틸카르바모일-페닐-메틸)-메틸-아미노]-메틸}-퀴놀린-2-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (프로필카르바모일-페닐-메틸)-아미드,
(S)-2-{메틸-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (프로필카르바모일-페닐-메틸)-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 [(메틸-프로필-카르바모일)-페닐-메틸]-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 [(에틸-프로필-카르바모일)-페닐-메틸]-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (이소프로필카르바모일-페닐-메틸)-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 [(에틸-이소프로필-카르바모일)-페닐-메틸]- 아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (부틸카르바모일-페닐-메틸)-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 [(부틸-메틸-카르바모일)-페닐-메틸]-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 [(부틸-메틸-카르바모일)-페닐-메틸]-아미드,
(S)-N-[6-({[(부틸-메틸-카르바모일)-페닐-메틸]-메틸-아미노}-메틸)-퀴놀린-2-일]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (이소부틸카르바모일-페닐-메틸)-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (펜틸카르바모일-페닐-메틸)-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (펜틸카르바모일-페닐-메틸)-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (펜틸카르바모일-페닐-메틸)-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 [(메틸-펜틸-카르바모일)-페닐-메틸]-아미드,
(S)-N-(6-{[(펜틸카르바모일-페닐-메틸)-아미노]-메틸}-퀴놀린-2-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드,
(S)-N-(6-{[메틸-(펜틸카르바모일-페닐-메틸)-아미노]-메틸}-퀴놀린-2-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 [(메틸-펜틸-카르바모일)-페닐-메틸]-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 [(5-히드록시-펜틸카르바모일)-페닐-메틸]-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (헥실카르바모일-페닐-메틸)-아미드,
2-{메틸-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (시클로프로필카르바모일-페닐-메틸)-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (벤질카르바모일-페닐-메틸)-아미드,
(S)-2-{메틸-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (벤질카르바모일-페닐-메틸)-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 [(벤질-메틸-카르바모일)-페닐-메틸]-아미드,
(S)-2-{메틸-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 [(벤질-메틸-카르바모일)-페닐-메틸]-아미드,
(S)-N-[6-({[(벤질-메틸-카르바모일)-페닐-메틸]-아미노}-메틸)-퀴놀린-2-일]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 [페닐-(2-피리딘-2-일-에틸카르바모일)-메틸]-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 [페닐-(2-피리딘-4-일-에틸카르바모일)-메틸]-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (2-옥소-1-페닐-2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드,
(S)-2-{메틸-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (2-옥소-1-페닐-2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드,
(S)-2-{메틸-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (2-옥소-1-페닐-2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드,
(S)-2-{메틸-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-2-옥소-1-페닐-에틸)-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 [(4-히드록시-펜틸카르바모일)-페닐-메틸]-아미드 및
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 [(4-옥소-펜틸카르바모일)-페닐-메틸]-아미드.
R6이 -C(O)N(R14)(R15)인 본 발명의 이 실시양태의 대표적인 화합물은 X 및 X1이 둘 다 -N-인 하기 화합물을 포함한다:
2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (메틸카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 [페닐-(2,2,2-트리플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 [(에틸-메틸카르바모일)-피리딘-2-일-메틸]-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 [(에틸-메틸-카르바모일)-피리딘-2-일-메틸]-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린- 6-카르복실산 (디에틸카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미드,
(S)-N-(6-{[(디에틸카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미노]-메틸}-퀴놀린-2-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드,
(S)-N-(6-{[(디에틸카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-메틸-아미노]-메틸}-퀴놀린-2-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (프로필카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (프로필카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 [(메틸-프로필-카르바모일)-피리딘-2-일-메틸]-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 [(에틸-프로필-카르바모일)-피리딘-2-일-메틸]-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (이소프로필카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 [(에틸-이소프로필-카르바모일)-피리딘-2-일-메틸]- 아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (부틸카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린- 6-카르복실산 [(부틸-메틸-카르바모일)-피리딘-2-일-메틸]-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 [(부틸-메틸-카르바모일)-피리딘-2-일-메틸]-아미드,
(S)-N-[6-({[(부틸-메틸-카르바모일)-피리딘-2-일-메틸]-메틸-아미노}-메틸)-퀴놀린-2-일]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (이소부틸카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (펜틸카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (펜틸카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (펜틸카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 [(메틸-펜틸-카르바모일)-피리딘-2-일-메틸]-아미드,
(S)-N-(6-{[(펜틸카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미노]-메틸}-퀴놀린-2-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드,
(S)-N-(6-{[메틸-(펜틸카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미노]-메틸}-퀴놀린-2-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린- 6-카르복실산 [(메틸-펜틸-카르바모일)-피리딘-2-일-메틸]-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 [(5-히드록시-펜틸카르바모일)-피리딘-2-일-메틸]-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (헥실카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미드,
(S)-2-{메틸-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (시클로프로필카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (벤질카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미드,
(S)-2-{메틸-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (벤질카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 [(벤질-메틸-카르바모일)-피리딘-2-일-메틸]-아미드,
(S)-2-{메틸-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 [(벤질-메틸-카르바모일)-피리딘-2-일-메틸]-아미드,
(S)-N-[6-({[(벤질-메틸-카르바모일)-피리딘-2-일-메틸]-아미노}-메틸)-퀴놀린-2-일]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 [피리딘-2-일-(2-피리딘-2-일-에틸카르바모일)-메틸]-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린- 6-카르복실산 [피리딘-2-일-(2-피리딘-4-일-에틸카르바모일)-메틸]-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (2-옥소-1-피리딘-2-일-2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드,
(S)-2-{메틸-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (2-옥소-1-피리딘-2-일-2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드,
(S)-2-{메틸-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (2-옥소-2-피페리딘-1-일-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드,
(S)-2-{메틸-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-2-옥소-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드,
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 [(4-히드록시-펜틸카르바모일)-피리딘-2-일-메틸]-아미드 및
(S)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르복실산 [(4-옥소-펜틸카르바모일)-피리딘-2-일-메틸]-아미드.
R6이 -C(O)N(R14)(R15)인 본 발명의 이 실시양태의 대표적인 화합물은 X가 -CH-이고, X1이 -N-인 하기 화합물을 포함한다:
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (메틸카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [페닐-(2,2,2-트리플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(에틸-메틸카르바모일)-피리딘-2-일-메틸]-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(에틸-메틸-카르바모일)-피리딘-2-일-메틸]-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (디에틸카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미드,
(S)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산 (6-{[(디에틸카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미노]-메틸}-퀴놀린-2-일)-아미드,
(S)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산 (6-{[(디에틸카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-메틸-아미노]-메틸}-퀴놀린-2-일)-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (프로필카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (프로필카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(메틸-프로필-카르바모일)-피리딘-2-일-메틸]-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(에틸-프로필-카르바모일)-피리딘-2-일-메틸]-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (이소프로필카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(에틸-이소프로필-카르바모일)-피리딘-2-일-메틸]- 아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (부틸카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(부틸-메틸-카르바모일)-피리딘-2-일-메틸]-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(부틸-메틸-카르바모일)-피리딘-2-일-메틸]-아미드,
(S)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산 [6-({[(부틸-메틸-카르바모일)-피리딘-2-일-메틸]-메틸-아미노}-메틸)-퀴놀린-2-일]-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (이소부틸카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (펜틸카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (펜틸카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (펜틸카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(메틸-펜틸-카르바모일)-피리딘-2-일-메틸]-아미드,
(S)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산 (6-{[(펜틸카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미노]-메틸}-퀴놀린-2-일)-아미드,
(S)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산 (6-{[메틸-(펜틸카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미노]-메틸}-퀴놀린-2-일)-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(메틸-펜틸-카르바모일)-피리딘-2-일-메틸]-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(5-히드록시-펜틸카르바모일)-피리딘-2-일-메틸]-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (헥실카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (시클로프로필카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (벤질카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (벤질카르바모일-피리딘-2-일-메틸)-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(벤질-메틸-카르바모일)-피리딘-2-일-메틸]-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(벤질-메틸-카르바모일)-피리딘-2-일-메틸]-아미드,
(S)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산 [6-({[(벤질-메틸-카르바모일)-피리딘-2-일-메틸]-아미노}-메틸)-퀴놀린-2-일]-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [피리딘-2-일-(2-피리딘-2-일-에틸카르바모일)-메틸]-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [피리딘-2-일-(2-피리딘-4-일-에틸카르바모일)-메틸]-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (2-옥소-1-피리딘-2-일-2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (2-옥소-1-피리딘-2-일-2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (2-옥소-2-피페리딘-1-일-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-2-옥소-1-피리딘-2-일-에틸)-아미드,
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(4-히드록시-펜틸카르바모일)-피리딘-2-일-메틸]-아미드 및
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(4-옥소-펜틸카르바모일)-피리딘-2-일-메틸]-아미드.
R6이 -CO2R20인 실시양태가 또한 본 발명의 바람직한 실시양태이다.
R20은 (C1-C6)알킬, (C5-C7)시클로알킬, (C5-C7)시클로알킬(C1-C4)알킬-, 페닐 및 페닐(C1-C4)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하고; 보다 바람직하게는, (C1-C6)알킬로부터 선택된다.
R20의 (C1-C6)알킬 기는 치환되지 않거나 치환되고, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 바람직한 실시양태에서, 치환기는 할로, 옥소, -OH, -OCF3, -OR12, -C(O)R12, -CO2R12, -OC(O)R12, -N(R11)C(O)R12 및 -C(O)N(Rc)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 보다 바람직하게는, 할로, OH, -C(O)R12, -CO2R12 및 -OC(O)R12로부터 선택되고; 가장 바람직하게는, F, Cl, -OH 및 -C(O)R12로부터 선택된다.
R20의 시클로알킬 기 및 시클로알킬알킬 기의 시클로알킬 잔기는 치환되지 않거나 치환되고, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 바람직한 실시양태에서, 치환기는 할로, 옥소, (C1-C4)알킬, -OH, -CF3, -OCF3 및 -OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 보다 바람직하게는, 할로 (예를 들어, F 또는 Cl), 옥소, (C1-C4)알킬 및 -CF3으로부터 선택된다.
R20의 페닐 기 및 페닐알킬 기의 페닐 잔기는 치환되지 않거나 치환되고, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 바람직한 실시양태에서, 치환기는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-, -OH, -CF3, -OCF3 및 -OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 보다 바람직하게는, 할로 (예를 들어, F 또는 Cl), (C1-C6)알킬, (C1-C4)알콕시 및 -CF3으로부터 선택된다.
이 실시양태에서 R3 및 R4는 바람직하게는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성한다. 다른 치환기 및 파라미터는 일반적으로 바람직하게는 본원에서 상기 정의한 바와 같다.
X 및 X1이 둘 다 -CH-인 본 발명의 이 실시양태의 대표적인 화합물 (R6은 -CO2R20임)은 실시예 113의 화합물 및 상응하는 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, n-헥실, 이소헥실, 네오헥실 및 t-헥실 에스테르이고; 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실 에스테르이다.
R6이 -CO2R20인 본 발명의 이 실시양태의 대표적인 화합물은 X가 -N-이고, X1이 -CH-인 하기 화합물을 포함한다:
(S)-페닐-[(2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르보닐)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 및 상응하는 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, n-헥실, 이소헥실, 네오헥실 및 t-헥실 에스테르; 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실 에스테르.
R6이 -CO2R20인 본 발명의 이 실시양태의 대표적인 화합물은 X 및 X1이 둘 다 -N-인 하기 화합물을 포함한다:
(S)-피리딘-2-일-[(2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-퀴놀린-6-카르보닐)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 및 상응하는 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, n-헥실, 이소헥실, 네오헥실 및 t-헥실 에스테르; 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실 에스테르.
R6이 -CO2R20인 본 발명의 이 실시양태의 대표적인 화합물은 X가 -CH-이고, X1이 -N-인 하기 화합물을 포함한다:
(S)-피리딘-2-일-({2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르보닐}-아미노)-아세트산 메틸 에스테르 및 상응하는 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, n-헥실, 이소헥실, 네오헥실 및 t-헥실 에스테르; 특히 메틸, 에틸, n-프로 필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실 에스테르.
본 발명의 추가의 바람직한 화합물은 실시예 39, 40, 42 내지 46, 114, 115, 117, 119 내지 122, 124 내지 126, 128, 130 내지 144, 146 내지 150, 152, 155, 157, 160 내지 169, 171 내지 174, 176, 177, 189 내지 196,198 내지 200, 202 내지 208, 210, 211 및 213 내지 215의 화합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 하기 화학식 IA-1의 화합물을 포함한다.
Figure 112006055939382-pct00008
상기 식 중, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 및 n은 일반적으로 바람직하게는 상기 정의한 바와 같다. R8 치환기는 바람직하게는 페닐 고리의 C-4에 위치한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 하기 화학식 IA-1a의 화합물을 포함한다.
Figure 112006055939382-pct00009
상기 식 중, R5, R10, R14 및 R15는 일반적으로 바람직하게는 상기 정의한 바와 같다.
이들 실시양태에서, -C(O)N(R14)(R15)가 부착되는 탄소 원자는 바람직하게는 (S) 배위를 갖는다. R/S 혼합물, 예를 들어, 라세미 혼합물이 또한 바람직하다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 화학식 IA-1b의 화합물을 포함한다.
Figure 112006055939382-pct00010
상기 식 중, R5, R10 및 R20은 일반적으로 바람직하게는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 화학식 IA-1c의 화합물을 포함한다.
Figure 112006055939382-pct00011
상기 식 중, (C1-C10)알킬은 임의 치환되고, R5 및 R10은 일반적으로 바람직하게는 상기 정의한 바와 같다. 이들 실시양태에서, -(C1-C10)알킬이 부착된 탄소 원자는 바람직하게는 (R) 배위를 갖는다. R/S 혼합물, 예를 들어, 라세미 혼합물이 또한 바람직하다.
R8 치환기가 -CF3 대신 (C1-C4)알킬 (예를 들어, -C(CH3)3)인 화학식 IA-1a, IA-1b 및 IA-1c의 화합물에 상응하는 화합물이 또한 바람직한 실시양태이다.
본 발명은 또한 본 발명의 다형체 형태의 화합물에 관한 것이며; 특히 R5, R10 및 R14가 H이고, R15가 -(CH2)4CH3인 화학식 IA-1a의 화합물의 (S) 이성질체인 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (펜틸카르바모일-페닐-메틸)-아미드의 다형체에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 도 1 및 2에 각각 나타낸 바와 같은 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6- 카르복실산 (펜틸카르바모일-페닐-메틸)-아미드의 결정형태 A 및 B를 제공한다. 이는 어느 정도 수준의 노이즈가 회절 패턴의 발생에 본래 존재하는 것으로 이해되며, 즉 강도에서의 피크는 당업계에 익히 공지된 방법에 따라 배경으로부터 구별된다. 바람직한 실시양태에서, 형태 A에 대한 X-선 분말 회절 패턴이 도 1에 나타낸 바와 실질적으로 동일하다. 보다 바람직한 실시양태에서, 형태 A는 도 1에서 나타낸 X-선 분말 회절에서의 10개 이상의 가장 높은 강도의 피크에 대해 2-세타 값과 실질적으로 동일한 2-세타 값에서의 피크를 갖는 X-선 분말 회절을 갖는다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 중간체인 화학식 D, F 및 D-G의 화합물에 관한 것이다.
화학식 D-G1은 화학식 D-G의 바람직한 종을 나타낸다. R5, R6, R7, X1 및 n은 일반적으로 바람직하게는 상기 정의한 바와 같다. 바람직한 실시양태에서, R6은 (C1-C8)알킬, 2-피리딜 또는 -C(O)N(R14)(R15)이고, 여기서 R14는 H, -CH3 또는 -C2H5이고, R15는 (C1-C8)알킬, 벤질 또는 플루오로화 벤질, 예컨대 4-플루오로벤질이다.
F 중의 -OR21 잔기는 -OH이거나, 산 또는 염기-촉매된 가수분해의 일반적인 조건 하에서 -OH로 치환될 수 있는 임의의 이탈기이다. R21은 또한 양이온, 예를 들어 알칼리 금속의 양이온, 예컨대 K(+)일 수 있다. 전형적으로는, R21은 H, 알킬 기, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬기 (예를 들어, -CH3, -CH(CH3)2, -(CH2)2CH3, 또는 -C(CH3)3), 페닐, 탄소수 1 내지 4의 페닐알킬 기, 예를 들어, 벤질, 또는 양이온일 것이다. 바람직하게는, R21은 H, (C1-C4)알킬, 벤질 또는 양이온이다. R2, R8, R9, R10, X, m, p 및 q는 일반적으로 바람직하게는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 F-1은 화학식 F의 바람직한 종을 나타내고, 화학식 F-1a는 화학식 F-1의 바람직한 종을 나타낸다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 F, F-1 및 F-1a 중의 R10은 H 또는 -CH3이고; 보다 바람직하게는, H이다. 추가의 바람직한 실시양태에서, R8은 -CF3 또는 (C1-C4)알킬이다. 본 발명의 특히 관심이 되는 기타 중간체는 R8을 갖는 페닐 기를 대신하여 (C4-C7)시클로알킬 기를 갖는 것을 제외하고 화학식 F, F-1 및 F-1a의 화합물과 동일한 화합물을 포함한다.
Figure 112006055939382-pct00012
Figure 112006055939382-pct00013
Figure 112006055939382-pct00014
Figure 112006055939382-pct00015
Figure 112006055939382-pct00016
Figure 112006055939382-pct00017
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 염, 용매화물 및 수화물, 및 상기 화합물의 프로드럭에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가의 실시양태에서, 조성물은 또한 1종 이상의 추가의 약제, 바람직하게는 항고혈압제, 항염증제, 지질 저하제, 콜레스테롤 저하제, 항당뇨제 또는 항비만제를 포함한다.
또한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물을 비만의 치료가 필요한 동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 동물에서의 비만 치료 방법을 제공한다. 추가의 실시양태에서, 본 방법은 추가로 상기 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물을 1종 이상의 추가의 약제, 바람직하게는 또다른 항비만제와 함께 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또한, 치료 유효량의 화학식 I의 장-선택적(intestinal-selestive) MTP 억제제 화합물을 비만의 치료가 필요한 동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 동물에서의 비만 치료 방법을 제공한다. 바람직하게는, 장내 지방 흡수의 억제를 위한 화학식 I의 화합물의 ED25는 혈청 트리글리세라이드의 저하를 위한 화합물의 ED25보다 5배 이상 낮다. 보다 바람직하게는, 장내 지방 흡수의 억제를 위한 ED25는 혈청 트리글리세라이드의 저하를 위한 화합물의 ED25보다 10배 이상 낮다. 보다 더 바람직하게는, 화합물은 장내 지방 흡수의 억제를 위한 ED25는 혈청 트리글리세라이드의 저하를 위한 화합물의 ED25보다 50배 이상 낮다.
본원에서 사용되는 용어 "선택성" 또는 "선택적"은 제2 분석법에서 화합물의 효과에 비해 제1 분석법에서 동일한 화합물의 효과가 더 크다는 것을 의미한다. 본 발명에서, 제1 분석법은 장내 지방 흡수를 억제하는 화합물의 능력에 대한 것이고, 제2 분석법은 혈청 트리글리세라이드를 감소시키는 화합물의 능력에 대한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 장내 지방 흡수를 억제하는 화합물의 능력은 장내 지방 흡수 분석법에서 화학식 ED25에 의해 측정되며, 화합물의 효과가 더 크면 ED25의 절대(수치) 값이 더 낮아지는 것이 관찰된다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 혈청 트리글리세라이드를 감소시키는 화합물의 능력의 능력은 혈청 트리글리세라이드 분석법에서 화합물의 ED25에 의해 측정된다. 다시, 혈청 트리글리세라이드 감소 분석법에서의 화합물의 더 큰 효과로 인해 ED25에 대한 절대(수치) 값이 더 낮아지는 것이 관찰된다. 각각의 분석법의 예시적인 예는 하기에 제공되지만, 장내 지방 흡수를 억제하는 화합물의 효과를 측정할 수 있거나, 혈청 트리글리세라이드를 감소시키는 화합물을 효과를 측정할 수 있는 임의의 분석법이 본 발명에 포함된다.
바람직한 실시양태에서, 장-선택적 MTP 억제제 화합물은 R5, R10, R14 및 R15는 일반적으로 바람직하게는 상기 정의한 바와 같고, -C6H5가 부착된 탄소 원자가 (S) 입체형태를 갖는 화학식 IA-1a의 화합물이다. 보다 바람직하게는, 장-선택적 MTP 억제제 화합물은 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (펜틸카르바모일-페닐-메틸)-아미드이다.
또한, 체중 조절량의 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 체중 조절 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 약제, 바람직하게는 항비만제와 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 음식 섭취를 감소시키는 양의 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 음식 섭취 감소 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 약제, 바람직하게는 항비만제와 조합하여 사용할 수 있다.
또한, 지방 흡수를 감소시키는 양의 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 지방 흡수 감소를 일으키는 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 약제, 바람직하게는 항비만제와 조합하여 사용할 수 있다.
또한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물을 죽상경화증, 고트리글리세라이드혈증에 속발성인 췌장염 또는 고혈당증의 치료가 필요한 동물에서 투여하는 것을 포함하는, (1) MTP 억제를 통한 식이성 지방의 흡수 감소, (2) MTP 억제를 통한 트리글리세라이드의 감소, 또는 (3) MTP 억제를 통한 유리 지방산의 흡수 감소를 통한 상기 동물의 치료 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 약제, 바람직하게는 죽상경화증, 고트리글리세라이드혈증에 속발성인 췌장염 또는 고혈당증을 치료하는데 유용한 것과 조합하여 사용할 수 있다.
또한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 용매화물 또는 수화물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 저항성, 인슐린 의존성 당뇨병 (제I형) 및 인슐린 비의존성 당뇨병 (NIDDM 또는 제II형)을 비롯한 당뇨병 치료 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 약제, 바람직하게는 당뇨병을 치료하는데 유용한 약제와 조합하여 사용할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 당뇨병은 제II형 당뇨병이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 동물은 인간이다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 동물은 고양이과, 바람직하게는 고양이다.
본 발명의 추가의 측면은 비만, 죽상경화증, 고트리글리세라이드혈증에 속발성인 췌장염 또는 고혈당증의 치료 또는 예방에서 소비자에 의해 사용되기 위한 제약 키트에 관한 것이다. 키트는 (a) 화학식 I의 화합물을 포함하는 적합한 투여 형; 및 (b) 비만, 죽상경화증, 고트리글리세라이드혈증에 속발성인 췌장염 또는 고혈당증의 치료 또는 예방의 투여형을 사용하는 방법이 기재된 지침서를 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 (a) 화학식 I의 화합물을 포함하는 제1 제약 조성물; 및 (b) 비만, 죽상경화증, 고트리글리세라이드혈증에 속발성인 췌장염 또는 고혈당증의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 제2의 화합물을 포함하는 제2 제약 조성물을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 (a) 화학식 I의 화합물을 포함하는 제1 제약 조성물; (b) 비만, 죽상경화증, 고트리글리세라이드혈증에 속발성인 췌장염 또는 고혈당증의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 제2의 화합물을 포함하는 제2 제약 조성물; 및 (c) 제1 및 제2 제약 조성물을 함유하기 위한 용기를 포함하는 제약 키트에 관한 것이다.
정의
본원에 사용되는 용어 "알킬"은 화학식 CnH2n +1.의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 말한다. 예를 들어, 용어 "(C1-C6)알킬"은 탄소수 1 내지 6의 1가 직쇄 또는 분지쇄, 포화 지방족 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 네오펜틸, 3,3-디메틸프로필, 헥실, 2-메틸펜틸 등)이다. 유사하게는, 임의의 기, 예를 들어, 알콕시, 아실, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 알킬티오 기의 알킬 부분은 상기와 동일한 의미를 갖는다.
"할로-치환 알킬"은 1종 이상의 할로겐로 치환된 알킬 기 (예를 들어, -CH2Cl, -CHF2, -CF3, -C2F5 등)를 말한다. 유사하게, "플루오로-치환 알킬"은 하나 이상의 플루오로 원자로 치환된 알킬기를 의미한다.
용어 "아실"은 알킬-, 부분 포화 또는 전체 포화 시클로알킬-, 부분 포화 또는 전체 포화 헤테로사이클-, 아릴- 및 헤테로아릴-치환 카르보닐 기를 말한다. 예를 들어, 아실은 (C1-C6)알카노일, (C3-C6)시클로알킬카르보닐, 헤테로사이클카르보닐, 아로일 (예를 들어, 벤조일) 및 헤테로아로일과 같은 기를 포함한다.
기 또는 잔기를 수식하기 위해 본원에 사용되는 용어 "치환된"은 달리 구체화하지 않는 한, 상기 기 또는 잔기에 대한 의약적 화학에서 일반적으로 사용되는 1종 이상의 치환기로 치환된 기 또는 잔기를 의미한다.
용어 "할로"는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다. 바람직하게는, 할로는 F, Cl 또는 Br일 것이며; 보다 바람직하게는, F 또는 Cl일 것이다.
용어 "용매화물"은 화학식 I로 표시되는 화합물 (이의 프로드럭 및 제약상 허용가능한 염 포함)의 하나 이상의 용매 분자와의 분자 착물을 말한다. 이러한 용매 분자는 제약 업계에 일반적으로 사용되며 수혜자에 해를 주지 않는 것으로 공지된 것들, 예를 들어 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 착물을 말한다.
어구 "제약상 허용가능한"은 물질 또는 조성물이 제제를 포함하는 기타 성분 및(또는) 치료받는 포유동물에게 화학적으로 및(또는) 독성학적으로 상화되는 것임 을 나타낸다.
용어 "보호기" 또는 "PG"는 화합물 상의 다른 관능기들은 반응하는 반면, 특정 관능성을 차단하거나 보호하도록 일반적으로 사용되는 치환기를 말한다. 예를 들어, "아미노-보호기"는 화합물 중의 아미노 관능기를 차단하거나 보호하는 아미노기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc)을 포함한다. 유사하게, "히드록시-보호기"는 히드록시 관능기를 차단하거나 보호하는 히드록시 기의 치환기이다. 적합한 보호기는 아세틸 및 실릴을 포함한다. "카르복시-보호기"는 카르복시 관능기, 예컨대 에스테르 기를 차단하거나 보호하는 치환기를 말한다. 일반적인 카르복시-보호기는 -CH2CH2SO2Ph, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐술페닐)에틸, 2-(디페닐포스피노)에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호기의 일반적인 설명 및 이들의 용도에 대해서는 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]를 참조한다.
어구 "치료 유효량"은 (i) 본원에 기재된 특정 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 본원에 기재된 특정 질환, 상태 또는 장애 중 하나 이상의 징후를 경감, 개선 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 상태 또는 장애 중 하나 이상의 징후의 발병을 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물 의 양을 의미한다.
용어 "동물"은 생체 항상성 기작을 갖고 있는 동물계의 온혈 동물을 포함하고, 포유동물 (예를 들면, 애완 동물, 동물원 동물 및 가축) 및 조류를 의미한다. 애완 동물의 일부 예로는 개과 (예를 들면, 개), 고양이과 (예를 들면, 고양이) 및 말이 있고; 가축의 일부 예는 돼지, 소, 양, 가금류 등이 있다. 바람직하게는, 동물은 포유동물이다. 바람직하게는, 포유동물은 인간, 애완 동물 또는 가축이다. 가장 바람직하게는, 동물은 인간이다.
용어 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 방지적, 즉 예방적 치료 및 완화적 치료 둘 다를 포함한다.
용어 "본 발명의 화합물" (달리 구체적으로 지시하지 않는 한)은 일반적으로 바람직하게는 상기 정의한 바와 같은 화학식 IA, IA-1, IA-1a, IA-1b 및 IA-1c의 화합물을 비롯한 화학식 I의 화합물, 이의 프로드럭, 상기 화합물 및(또는) 프로드럭의 제약상 허용가능한 염, 및 상기 화합물, 염 및(또는) 프로드럭의 수화물 또는 용매화물 및 입체이성질체, 호변이성질체 및 동위원소 표지된 화합물을 말한다.
도 1은 실시예 1의 표제 화합물의 결정형태 A의 샘플의 x-선 회절 패턴을 나타낸다. 샘플은 실시예 1c에 기재된 바와 같이 제조하였다.
도 2는 실시예 1의 표제 화합물의 결정형태 B의 샘플의 x-선 회절 패턴을 나타낸다. 샘플은 실시예 1d에 기재된 바와 같이 제조하였다.
분말 회절 패턴을 브루커(Bruker) D5000 분말 X-선 회절계 상에서 수집하였 다. D5000은 구리 방사능 및 솔렉스(Solex) 고체 상태 검출기를 장착하였다. D5000은 세타/2 세타 기하를 사용하였다. 라인 공급원을 제공하는데 사용되는 슬릿 시스템은 1개의 1.0 mm 슬릿 프리샘플 및 2개의 포스트 샘플 (1.0 및 0.6 mm)이었다. 샘플을 2 세타로 3.0 내지 40.0 등급으로 스캐닝하였다. 단계 크기는 0.04 등급이고, 각각의 단계를 1초 동안 수집하였다.
이하의 논의에서, 특정한 일반 화학 약어 및 이하를 포함하는 두문자어를 사용하였다: UHP (우레아-과산화수소 부가물), PyBroP (브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트), BOC (tert-부톡시카르보닐), EtOAc (에틸 아세테이트), NaH (수소화나트륨), NaBH(OAc)3 (나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드), HOBT (1-히드록시벤조트리아졸), EDC (1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드) 및 THF (테트라히드로푸란).
본 화합물은 하기 화합물 D, E 및 G 각각에 의해 표시되는 개별 화합물의 중심 퀴놀린 코어 및 좌선성 및 우선성 부가물로 이루어지는 것을 고려할 수 있다.
Figure 112006055939382-pct00018
본 화합물의 제조는 E 및 D를 합한 다음, E-D에 G를 첨가하여 진행시킬 수 있다. 별법으로, D 및 G를 합하여 D-G를 수득하고, 그 다음 이를 E와 합할 수 있다.
하기 반응식 Ia는 -C(R3)(R4)-가 -C(O)-이고, R1이 R1a인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 하나의 방법을 예시한다. R1이 R1b인 상응하는 화합물을 하기 반응식 중 화합물 (E)를 하기 기재한 바와 같이 R1a 대신에 R1b로 패턴화하여 유사하게 제조할 수 있다.
Figure 112006055939382-pct00019
퀴놀린카르복실산 (A) 중의 카르복실산 관능기를 당업계에 익히 공지된 표준 카르복실산 보호 절차, 예를 들어 상응하는 에스테르를 형성함으로써 보호하여 화합물 (B)를 수득한다. 예를 들어, 벤질 에스테르 ((B) 중 R21은 벤질임)는 실온에서 EtOAc 중의 화합물 (A)의 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸로 처리하여 활성화 된 (A)의 이미다졸리드 유도체를 생성한 다음, 반응 혼합물에 벤질 알코올을 첨가하여 제조할 수 있다.
화합물 (B)를 상응하는 N-옥시드, 화합물 (C)로 산화하는 것은 당업계에 익히 공지된 절차로 수행할 수 있다. 예를 들어, (B)의 tert-부틸 에스테르를 트리플루오로아세트산 무수물 및 UHP로부터 생성된 퍼옥시트리플루오로아세트산으로 처리하여 (C)의 상응하는 tert-부틸 에스테르 유도체를 수득한다. 유사하게는, (B)의 벤질 에스테르를 실온에서 불활성 분위기 하에 염화메틸렌 중의 UHP 및 프탈산 무수물의 혼합물에 첨가하여 (C)의 상응하는 벤질 에스테르를 수득한다.
N-옥시드 (C)를 술포닐 클로라이드, 바람직하게는 p-톨루엔술포닐 클로라이드로 처리하여 상응하는 술포네이트 유도체를 생성하고, 그 다음 반응 혼합물을 암모니아, 예를 들어, 수산화암모늄 수용액 또는 메탄올 중의 암모니아의 공급원으로 처리하여 2-아미노퀴놀린 화합물 (D)를 수득한다. 별법으로, 암모니아를 암모늄 염 및 적절한 염기로부터의 유기 용매 중에서 동일계내에 제조할 수 있다. 예를 들어, R21이 벤질인 화합물 (C)-술포닐 클로라이드 반응 혼합물을 생성되는 발열반응을 조절하기 위해 적절히 냉각시키고, 약 25 내지 30℃의 온도로 억제시키면서 불활성 분위기 하에 매우 서서히 염화메틸렌 및 트리에틸아민 중의 암모늄 클로라이드에 첨가하여 R21이 벤질인 화합물 (D)를 수득한다.
화합물 (E)의 기 "L"은 -OH 또는 이탈기 ("LG"), 예컨대 염소 원자 또는 N-이미다졸 기이다. L이 LG인 활성화된 카르복실산 (E)를 당업계에 공지된 물질 및 방법을 사용하여 상응하는 카르복실산으로부터 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들어, X가 -C(Ra)-이고, R8이 페닐 상의 임의의 치환기인 산 클로라이드 화합물을 예를 들어, 옥살릴 클로라이드 또는 술포닐 클로라이드로 처리하여 상응하는 카르복실산으로부터 제조할 수 있다. L이 N-이미다졸 기인 상응하는 화합물 (E)를 상응하는 유리 산 (E)를 1,1'-카르보닐디이미다졸과 반응시켜 제조할 수 있다. X가 -C(Ra)-인 (E)의 카르복실산은 시판되거나 (예를 들어, 2-비페닐카르복실산, 4'-메틸-2-비페닐카르복실산 및 4'-트리플루오로메틸-2-비페닐카르복실산), 문헌에 공지되어 있거나 (예를 들어, 유럽 특허 제EP 0 059 983호), 당업계에 익히 공지된 물질 및 방법을 사용하여 당업자에게 의해 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들어, X가 -C(Ra)-인 산 (E)의 일반적인 합성은 아릴보론산 (예를 들어, 4-이소프로필페닐보론산) 및 할로겐화 벤조산 에스테르 유도체 (예를 들어, 에틸-2-요오도벤조에이트) 사이의 스즈끼 커플링 후, 에스테르 관능기의 가수분해를 포함한다. 스즈끼 커플링을 위한 조건은 용매, 예컨대 1,2-디메톡시에탄 중에서 염기 (예를 들어, 탄산세슘, 2 당량) 및 전이 금속 촉매 (예를 들어, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0), 1 mol ％)의 존재하에 보론산 및 할로겐화 벤조산 에스테르를 가열하는 것을 포함한다.
또한, R8을 갖는 페닐 기가 (C4-C7)시클로알킬 기로 대체된 것을 제외하고 화합물 (E)에 상응하는 산, 예를 들어 2-시클로헥실벤조산 및 2-시클로펜틸벤조산을 크노헬(Knochel) 등 (문헌 [Tetrahedron 2000, 56, 4197] 참조)에 의해 기재된 바에 따라 에틸 2-요오도벤조에이트를 니켈 촉매 (Ni(acac)2)의 존재하에 상응하는 시클로알킬아연 요오다이드와 커플링시켜 제조하여 2-시클로알킬벤조산 에틸 에스테르를 수득하고, 그 다음, 이를 표준 가수분해 (예를 들어, 수성 LiOH/MeOH/THF)에 의해 상응하는 산으로 전환할 수 있다.
R10이 H인 아미드 화합물 (F)는 카르복실산 (E)를 아미노 화합물 (D)과 커플링시켜 형성한다. 커플링은 화학 문헌에서 익히 설립된 다수의 아미드-결합 형성 방법 및 시약을 사용하여 달성할 수 있다. 바람직한 절차는 염화메틸렌 중에 용해된 과량의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 및 과량의 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에 산 (E)의 아미노 화합물 (D)와의 배합을 포함한다. (E)의 산의 아미노 화합물 (D)과의 커플링을 위한 또다른 바람직한 방법은 (D) 및 (E)의 산 클로라이드 사이의 반응을 포함한다. 반응은 용매, 예컨대 염화메틸렌을 사용하여 염기 (예를 들어, 피리딘)의 존재하에 수행한다. (E)로부터 유도된 산 클로라이드를 제조하기 위한 방법 및 시약 (예를 들어, 옥살릴 클로라이드)는 당업자에게 익히 공지되어 있다.
별법으로, 커플링 단계 및 (E)의 활성화된 카르복실산을 (E)의 산 (L은 -OH임)으로부터 제조하는 단계는 특정 경우에서 동일한 반응용기 내에서 수행할 수 있다. 예를 들어, 고체로서 R21이 벤질인 아민 (D)를 THF 중에서의 (E)의 유리 산의 1,1-카르보닐디이미다졸과의 반응으로 형성된 생성물 혼합물에 첨가하고, 반응 혼 합물을 환류 온도에 가열하여 R10가 H이고, R21이 벤질인 화합물 (F)를 수득한다.
화학식 (F) 중의 에스테르 보호기를 검화에 의해 제거하여 카르복실산 (F-a) 또는 그의 염을 수득할 수 있다. 예를 들어, 2-프로판 중의 R21이 벤질인 화합물 (F)의 혼합물을 수산화칼륨의 수용액으로 처리하고, 환류 온도에서 반응 혼합물을 가열하여 R10가 H인 화합물 (F-a)의 칼륨 염을 수득한다. 화합물 (F)의 벤질 에스테르를 또한 통상적인 수소화 절차를 사용하여 수소화하여 탈보호시킬 수 있다. 별법으로, 예를 들어 보호기가 tert-부틸 에스테르인 경우, 강산, 예컨대 트리플루오로 아세트산 또는 염산 수용액으로 가수분해시킬 수 있다.
R10이 알킬인 화학식 (F) 또는 (F-a)의 화합물을 표준 조건 하에 화합물 (F) 또는 (F-a)를 알킬화시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, R10이 메틸인 화합물 (F-a)를 중간체 2-[메틸-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산의 제조를 위한 실시예 부분에서 기재한 바와 같이 탄산칼륨, 수산화칼륨 및 테트라부틸 암모늄 술페이트의 존재하에 톨루엔 중의 (F-a) (R10은 H임)의 용액을 디메틸 술페이트로 처리하여 제조할 수 있다.
중간체 (F-a) 및 (G)의 최종 화합물 (IA-2)로의 커플링을 예를 들어 PCT 특허 출원 공보 제WO 03/002533호에 개시된 절차와 같은 당업계에 익히 공지된 통상적인 아미드화 절차를 사용하여 수행할 수 있다. 한 방법에서, 염기, 예컨대 디 이소프로필에틸아민을 유기 용매, 예컨대 염화메틸렌 중의 화합물 (F-a), (G), HOBT 및 커플링제, 예컨대 EDC의 용액에 냉각시키면서 첨가하여 최종 생성물 아미드 (IA-2)를 수득한다. 별법으로, 화합물 (F-a)의 칼륨 염을 예를 들어 냉각시키면서 EtOAc 및 TEA 중의 칼륨 염을 톨루엔 중의 이소프로필 클로로포르메이트의 용액으로 처리한 후, 실온으로 반응 혼합물을 가온시켜 혼합된 무수물로 전환시킬 수 있다. 이 반응 혼합물에 냉각시키면서 (예를 들어, 약 -20℃) EtOAc 중의 화합물 (G)의 용액을 첨가하여 화합물 (IA-2)를 수득한다. 후처리하는 것이 아민 염기, 수산화암모늄 수용액의 존재하에 반응 혼합물로부터 생성물을 결정화시켜 임의의 나머지 화합물 (F-a) 출발 물질을 제거하는 데 유리할 것이다 (에탄올을 사용하는 EtOAc 및 톨루엔의 공비 증류를 통해 에탄올로의 치환시킨 후에 결정화시킴).
R6이 부착된 탄소 원자가 키랄 또는 라세미인 적절하게 치환된 중간체 (G)는 당업계에 익히 공지된 통상적인 절차에 의해 제조할 수 있다 (예를 들어, 상기 제WO 03/002533호 및 미국 특허 제6,369,075호 참조).
R6이 -C(O)N(R14)(R15)이고, n이 0이고, R5가 H 또는 -CH3이고 X1가 -CH-인 화합물 (G) (화합물 (G-1))을 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재하에 HN(R14)(R15) 및 커플링제, 예컨대 PyBroP로 처리한 후, (H)의 (G-1)로의 전환에 대한 하기 반응식에서 나타낸 바와 같이 BOC 보호기를 제거하여 시판되는 BOC-페닐글리신으로부터 편리하게 제조할 수 있다. 기타 R5 치환기는 (G-1)을 적절한 알데히 드 또는 케톤 및 환원제, 예컨대 NaBH(OAc)3으로 처리하는 환원성 아미노화에 의해 도입시킬 수 있다.
Figure 112006055939382-pct00020
R6이 -CO2R20인 화합물 (G)는 적절하게 치환된 (H)를 R20OH로 에스테르화하고, BOC 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.
R6이 -CH2-W-Y인 화합물 (G)는 W가 -O-이고, n이 0이고, R5가 H이고, X1이 -CH-인 화합물 (화합물 (G-2))에 대한 하기 반응식에서 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 시판되는 화합물 (J)를 트리에틸아민의 존재하에 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 트리페닐메틸 클로라이드로 처리하여 아민-보호된 화합물 (J-1)을 수득하고, 그 다음 이를 염기 (예를 들어, NaH)의 존재하에 유기 용매 (예를 들어, THF) 중에서 처리하고, 산 (예를 들어, 4 M HCl/디옥산)으로 처리하여 트리페닐메틸 기를 제거한 후, 화합물 (G-2)를 수득한다.
Figure 112006055939382-pct00021
R6이 -CH2N(Rc)(R13)인 화합물 (G)를 n이 0이고, R5가 H이고 X1이 -CH-인 화합 물 (화합물 (G-4))에 대한 하기 반응식에서 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 화합물 (J-2b)를 (H)로부터 화합물 (G-1)의 제조를 위해 상기 기재한 것과 유사한 방법으로 화합물 (H)로부터 제조할 수 있다. 화합물 (J-2b)를 예를 들어 THF 중의 수소화리튬 알루미늄으로 처리하고, BOC 보호기를 제거한 후에 아민 (G-4)를 수득한다.
Figure 112006055939382-pct00022
R6이 -CH2N(Rc)(R13)인 특정 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 별법은 아지드 중간체 (G-3)을 통해 진행하며, 이는 하기 반응식에서 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 염화메틸렌 중의 화합물 (J-2) 및 트리에틸아민의 용액을 냉각시키면서 메탄술포닐 클로라이드로 처리하여 상응하는 메탄술포네이트 에스테르 (J-2a)를 수득하고, 디메틸 술폭시드 중의 나트륨 아지드로의 처리 후에 아지드 (G-3)를 수득한다.
Figure 112006055939382-pct00023
화합물 (G-3)을 적절하게 치환된 퀴놀린-6-카르복실산 유도체 (F-a)로 커플링시켜 R6이 -CH2N3인 상응하는 아미드 부가물을 수득한다. 트리페닐 포스핀으로 처리한 다음, 수산화나트륨 (1 N 용액)로 처리하여 상응하는 -CH2NH2 화합물을 수득하고, 이를 적합하게 유도화시켜 R6이 -CH2N(Rc)(R13)인 화학식 I의 화합물을 수득한다 (예를 들어, 하기 실시예 5 및 6 참조).
하기 반응식 Ib는 -C(R3)(R4)-가 -C(O)-이고, R1이 R1a인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 별법을 나타낸다. 상기에서와 같이, R1이 R1b인 상응하는 화합물을 이후에서 R1a 대신에 R1b인 반응식에서 화합물 (E)를 패턴화하여 제조할 수 있다.
Figure 112006055939382-pct00024
화합물 (D) 산 (R21은 H임) 또는 상기 산의 염 (예를 들어, R21은 양이온, 예컨대 K(+)임)을 반응식 Ia에서의 화합물 (F-a)의 (G)와의 커플링에 대해 상기 기재한 조건과 유사한 조건 하에 화합물 (G)와 반응시켜 화합물 (D-G)을 수득한다. 유사하게는, 화합물 (D-G)는 그 다음 반응식 Ia에서 화합물 (D)의 (E)와의 커플링에 대해 상기 기재한 조건과 유사한 아미드화 조건하에서 화합물 (E) (L은 -OH 또는 LG임)와 커플링시켜 생성물 (IA-2)를 수득할 수 있다.
R3 및 R4가 각각 H인 화학식 I의 화합물을 하기 반응식 II에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112006055939382-pct00025
화합물 (F) 중의 에스테르 관능기를 예를 들어 유기 용매, 예컨대 THF 중의 디이소부틸 알루미늄 수소화물로 환원시켜 상응하는 알코올 (H)를 수득하고, 이를 예를 들어 CH2Cl2 중의 데쓰 마틴(Dess Martin) 페리오디난으로 산화시켜 상응하는 알데히드 (K)를 수득한다. 알데히드 (K)를 환원제, 예컨대 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드의 존재하에 중간체 (G)와 합하여 반응식 II에서의 R3 및 R4가 각각 H인 화학식 I의 화합물을 수득한다.
당업자에게 공지된 분리 및 정제의 통상적인 방법 및(또는) 기술을 사용하여 본 발명의 화합물, 뿐 아니라 이와 관련된 다양한 중간체를 단리할 수 있다. 이러한 기술이 당업자에게 익히 공지될 것이며, 예를 들어 모든 유형의 크로마토그래피 (고압 액체 크로마토그래피 (HPLC), 일반적인 흡착제, 예컨대 실리카 겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피 및 박막 크로마토그래피), 재결정화 및 분별 (즉, 액체-액체) 추출 기술을 포함할 수 있다.
본래 염기성인 본 발명의 화합물 및 중간체를 다양한 무기 및 유기 산으로 광범위하게 다양한 염을 형성할 수 있다. 상기 염을 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 동일계내에서 제조하거나 개별적으로 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시키고 이에 따라 형성된 염을 단리시킴으로써 제조할 수 있다.
본 화합물의 대표적인 제약상 허용가능한 산부가 염으로는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루코로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트, 팔미테이트, 말로네이트, 스테아레이트, 라우레이트, 말레이트, 보레이트, 헥사플루오로포스페이트, 나프틸레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴술포네이트 염 등을 포함한다. 화합물의 바람직한 염은 히드로클로라이드이다.
본 발명의 특정 화합물 및 중간체는 본래 산성이고, 염기와 함께 염을 형성 할 수 있다. 염은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 기재로 하는 양이온 뿐만 아니라 암모늄, 4급 암모늄 및 1급, 2듭 또는 3급 아민-유도된 양이온, 예컨대 비제한적으로 암모늄, 테트라메틸암모늄 및 테트라에틸암모늄 및 메틸아민, 에틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 등을 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Berge et al, J. Pharm. Sci., 66, 1-19(1977)] 참조. 나트륨 및 칼륨 염이 바람직하다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 프로드럭을 포함한다. 용어 "프로드럭"은 생체내 (in vivo)에서 변형되어 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 제공하는 화합물을 의미한다. 변형 과정은 다양한 메카니즘, 예컨대 혈액 내 가수분해를 통해 일어날 수 있다. 프로드럭의 사용에 대해서는 문헌 [T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 문헌[Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]; [Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115] 및 [J. Med. Chem. 1996, 39, 10]에서 논의되고 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물이 카르복실산 관능기를 함유하는 경우, 프로드럭은 산기의 수소 원자를, 예컨대 (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카르보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카르 보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토놀락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예컨대, β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬기 등의 기로 치환시킴으로써 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
이와 유사하게, 본 발명의 화합물이 알코올 작용기를 함유하는 경우, 프로드럭은 알코올기를, 예컨대 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실 또는 α-아미노아실-α-아미노아실 (여기서, α-아미노아실기는 자연 발생 L-아미노산, P(O)(OH)2, P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실 (탄수화물 헤미아세탈 형태의 히드록실기를 제거하여 생성된 라디칼)로부터 선택됨) 등의 기로 치환시킴으로써 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물이 아민 작용기를 포함하는 경우, 프로드럭은 아민기의 수소 원자를, 예컨대 R-카르보닐, RO-카르보닐, NRR'-카르보닐 등의 기로 치환시킴으로써 형성될 수 있으며, 여기서 R 및 R'는 서로 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 벤질이거나, 또는 R-카르보닐이 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아 미노아실-천연 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY' (여기서, Y'는 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질임), -C(OY0)Y1 (여기서, Y0는 (C1-C4)알킬이고, Y1은 (C1-C6)알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬임), -C(Y2)Y3 (여기서, Y2는 H 또는 메틸이고, Y3은 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일임)이다.
본 발명의 다수의 화합물은 비대칭성 또는 키랄성 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체이성질체 형태 (예를 들어, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 본원에서 논의한 상태의 치료에 유용한 특성을 가지거나, 이러한 특성을 갖는 화합물의 제조에 유용한 중간체인 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 뿐만 아니라 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 간주된다. 또한, 본 발명은 모든 기하이성질체 및 위치이성질체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 중간체 또는 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우, 시스 형 및 트랜스 형 둘 다 뿐 아니라 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
부분입체이성질체 혼합물은 이들의 물리화학적 상이성을 근거로 하여 당업자에게 잘 알려진 방법, 예컨대 크로마토그래피 및(또는) 분별 결정화에 의해 이들의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 HPLC 컬럼을 사용하여 분리할 수 있다. 이들을 적합한 광학 활성 화합물(예컨대, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알코올 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과 반응시켜 부분입체이성질체 혼합물로 변환시키고, 그 부분입체이성질체를 분리하고, 각각의 개별 부분입체이성질체를 그에 상응하는 순수 거울상이성질체로 변환 (예컨대, 가수분해)시킴으로써 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비용매화 형태 뿐만 아니라 제약상 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있으며, 따라서 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 모두를 포함한다.
또한, 다수의 본 발명의 화합물 및 이를 위한 중간체는 호변이성질체성을 나타내며, 따라서 특정 조건 하에서 상이한 호변체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 형태 (예를 들어, 모든 케토-에놀 및 이민-엔아민 형태)는 본 발명의 범주 내에 속한다. 본원에서의 임의의 구조식에서의 임의의 특정 호변이성질체 형태의 도시는 그 형태에 대해서 제한하는 것이 아니며, 전체 호변이성질체 형태의 대표적인 것을 의미하는 것이다.
또한, 본 발명은, 본원에 언급된 화합물과 동일하나 실제로는 하나 이상의 원자가 자연에서 보통 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고, 화학식 I의 화합물 및 이를 위한 중간체와 동일한 동위원소 표지된 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 중간체 및 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I 및 36Cl이 있다.
본 발명의 동위원소 표지된 화합물을 일반적으로 동위원소-표지되지 않은 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 본원에서의 반응식 및(또는) 실시예에 개시된 절차와 유사한 하기 절차를 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 MTP/아포 B 분비를 억제하고, 따라서 이는 아포 B, 혈청 콜레스테롤 및(또는) 트리글리세라이드 수준이 상승되는 임의의 질환 상태 또는 상태를 치료하거나 억제하는 데 유용하다. 상기 질환 상태 또는 상태는 비만, 죽상경화증, 췌장염, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고지질혈증 및 당뇨병을 포함한다. 또한, 본 발명은 체중 조절 또는 조절이 초과체중 또는 과체중 상태가 진행되는 것을 방지하거나 최적의 건강한 체중을 유지하는 것이 바람직한 초과체중 상태 및 정상 체증 상태를 치료하거나 조절하는 데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 임상적인 후유증이 상기 언급한 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하는 데 유용하다. 또한, 본 발명은 음식 섭취의 감소가 바람직한 임의의 상태의 치료 또는 예방에 유용하다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 치료 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 상기 질환 상태 또는 상태의 치료 방법을 제공한다. 본원에서 상기 기재한 질환 상태 또는 상태의 바람직한 하위 군은 죽상경화증, 비만, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고지질혈증, 및 당뇨병 뿐 아니라 비-초과체중 과체중 상태이다.
본 화합물은 일반적으로 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 제약상 허용가능한 담체 또는 희 석제와 혼합한 제약 조성물 뿐 아니라 상기 제약 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 MTP 또는 아포-B 분비 억제제에 의해 조절되는 질환 상태 또는 상태의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물 및 이들을 포함하는 조성물은 또한 본원에 기재된 제약적 적용에 대한 의약의 제조에서 유용하다.
본 발명의 화합물은 1일 당 약 0.1 mg 내지 약 3,000 mg의 범위인 투여 수준으로 투여할 수 있다. 인간에 대한 투여량은 1일 당 약 1 mg 내지 약 1,000 mg이고; 바람직하게는, 1일 당 약 1 mg 내지 약 500 mg으로부터 선택되고; 보다 바람직하게는, 1일 당 약 1 mg 내지 약 250 mg으로부터 선택되고; 가장 바람직하게는, 1일 당 약 1 mg 내지 약 100 mg으로부터 선택되고; 일반적으로는 1일 당 약 1 mg 내지 약 50 mg이다. 사용될 수 있는 구체적인 투여량 및 투여 범위는 다양한 요인, 예컨대 환자의 연령 및 체중, 투여 형식, 치료되는 상태 또는 질환의 중증도 및 투여되는 화합물의 약리학적 활성에 따른다. 특정 환자에 대한 투여 범위의 결정 및 최적의 투여량은 당업자에게 익숙하다.
본 발명의 화합물을 본원에 기재한 질환 상태 또는 상태의 치료를 위한 기타 약제와 병용하여 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물을 다른 약제와 병용하여 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 또한 본 발명에 의해 제공된다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 약제는 기타 항비만제, 예컨대 칸나비노이드-1 (CB-1) 길항제 (예컨대, 리모나반트), 11β-히드록시 스테로이드 디히드로게나제-1 (11b-HSD 제1 유형) 억제제, 펩티드 YY (PYY) 및 PYY 효능 제 (예컨대, PYY3 -36 또는 이의 유사체 또는 유도체), MCR-4 효능제, 콜레시스토키닌-A (CCK-A) 효능제, 모노아민 재흡수 억제제 (예컨대, 시부트라민), 교감신경 흥분제, β3 아드레날린 수용체 효능제, 도파민 수용체 효능제 (예컨대, 브로모크립틴), 멜라노사이트-자극 호르몬 수용체 유사체, 5HT2c 수용체 효능제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴 (OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 효능제, 갈라닌 길항제, 리파제 억제제 (예컨대, 테트라히드로립스타틴, 즉 오를리스타트), 식욕 감퇴제 (예컨대, 봄베긴 효능제), 신경펩티트-Y 수용체 길항제 (예를 들어, NPY Y5 수용체 길항제), 티로모방제(thyromimetic agent), 디히드로에피안드로스테론 또는 이의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 효능제 또는 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 효능제, 섬모 향신경성 인자 (예컨대, 악소카인(Axokine)™ Regeneron Pharmaceuticals, Inc. (Tarrytown, NY) 및 Procter & Gamble Company (Cincinnati, OH)으로부터 입수가능함), 인간-아구티-관련 단백질 (AGRP) 억제제, 그렐린 (ghrelin) 수용체 길항제, 히드타민 3 수용체 길항제 또는 역전 효능제, 뉴로메딘 U 수용체 효능제 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 본원에 기재된 질환/상태의 치료를 위한 기타 약제 (예를 들어, LDL-콜레스테롤 저하제, 트리글리세라이드 저하제)와 병용하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 화합물은 HMG-CoA 리덕타제 억제제, HMG-CoA 신타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 유전자 발현의 억제제, 스쿠알렌 신테타제 억제제, 스쿠알린 에폭시다제 억제제, 스쿠알린 시클라제 억제제, 복합된 스쿠알린 에폭시다제/시클 라제 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 Zetia™ (ezetimibe), CETP 억제제, PPAR 조절제 또는 기타 콜레스테롤 저하제, 예컨대 피브레이트, 이온 교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제 또는 담즙산 결합제와 병용하여 사용할 수 있다. 본 발명의 조합물 측면의 실시에 유용한 기타 약제는 담즙산 재흡수 억제제, 회장 담즙산 전달자 억제제, ACC 억제제, 항고혈압제 (예컨대, Norvasc®), 이뇨제, 마늘 추출 제제, 담즙산 결합제, 항생제, 항당뇨제 및 항염증제, 예컨대 아스피린 또는 바람직하게는 시클로옥시게나제-2 (Cox-2)를 시클로옥시게나제-1 (Cox-1)을 억제하는 정도 보다 더욱 억제하는 항염증제, 예컨대 셀레콕시브 (미국 특허 제5,466,823호), 발데콕시브 (미국 특허 제5,633,272호), 파레콕시브 (미국 특허 제5,932,598호), 데라콕시브 (CAS RN 169590-41-4), 로페콕시브 ((CAS RN 162011-90-7), 에토리콕시브 (CAS RN 202409-33-4) 또는 루미라콕시브 (CAS RN 220991-20-8)를 포함한다.
본 발명에 유용한 바람직한 항고혈압제는 칼슘 채널 차단제, 예컨대 Cardidem®, Adalat®, Calan®, Cardene®, Covera®, Dilacor®, DynaCirc®, Procardia XL®, Sular®, Tiazac®, Vascor®, Verelan®, Isoptin®, Nimotop®, Norvasc® 및 Plendil®, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대 Accupril®, Altace®, Captopril®, Lotensin®, Mavik®, Monopril®, Prinivil®, Univasc®, Vasotec® 및 Zestril®를 포함한다.
바람직한 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 또는 리바스타틴을 포함하고; 보다 바람직하게는, 아토르바스타틴, 특히 아토르바스타틴 헤미칼슘이다.
본 발명의 화합물은 또한 혈장 콜레스테롤 수준을 낮추는 작용을 하는 자연 발생적인 물질과 함께 투여될 수 있다. 이들 자연 발생적인 물질을 일반적으로 기능 식품이라 부르며, 예를 들어 마늘 추출물, 후디아 식물 추출물 및 니아신을 포함한다.
당뇨병 (특히 제II형), 인슐린 저항성, 손상된 글루코스 내성 등 및 임의의 당뇨병 합병증, 예컨대 신경병증, 신장병증, 망막병증 또는 백내장을 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 당뇨병을 치료하는데 유용한 1종 이상의 기타 제제와 병용하여 투여함으로써 치료할 수 있다. 이러한 제제는 PPARγ 활성화제, 인슐린, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글루코시다제 억제제, 아밀라제 억제제, DPP-IV 억제제, 알도즈 리덕타제 억제제 (ARI) (예를 들어, 조폴레스타트), 소르비톨 디히드로게나제 억제제 (SDI), 바이구아니드 (예를 들어, 메트포르민, 프펜포르민 또는 부포르민), 인슐린 분비촉진제 (예를 들어, 술포닐우레아 및 글리니드), 글리타존, 비-글리타존 PPARγ 효능제, PDE5의 억제제, GSK-3의 억제제, 글루카곤 길항제, f-1의 억제제, 6-BPase(Metabasis/Sankyo), GLP-1/유사체 (AC 2993, 엑센딘-4로서 공지됨), 인슐린 모방체 (Merck natural Products), PKC-β 억제제 및 AGE 파괴제를 포함한다.
추가의 약제의 투여량은 일반적으로 다수의 인자, 예컨대 치료되는 대상체, 목적하는 치료의 정도, 존재하는 경우 현재 요법의 성격 및 종류, 치료의 빈도 및 목적하는 효과의 성격에 따른다. 일반적으로, 추가의 약제의 투여 범위는 1일 당 개체 중량 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 1일 당 개체 중량 kg 당 약 0.1 mg 내지 약 10 mg의 범위이다. 그러나, 일반적인 투여 범위에서의 어느 정도의 변형이 치료되는 대상체의 연령 및 체중, 의도된 투여 경로, 투여되는 특정 항비만제 등에 따라 필요할 수 있다. 특정 환자에 대한 투여 범위 및 최적 투여량의 투여는 즉석 개시의 이점을 갖는 당업자의 능력 내에서 수행된다.
본 발명의 치료 방법에 따라, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 약제의 조합물 (본원에서 "조합물"로 언급됨)을 상기 치료가 필요한 대상체에게 바람직하게는 제약 조성물의 형태로 투여한다. 본 발명의 조합 측면에서, 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 기타 약제 (예를 들어, 또다른 항비만제)를 개별적으로 또는 제약 조성물을 둘 다 포함하도록 투여할 수 있다. 일반적으로 이러한 투여는 경구인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물 및 1종 이상의 기타 약제의 조합물을 함께 투여하는 경우, 이러한 투여는 순차적으로 또는 동시에 할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 추가의 약제의 동시 투여는 임의의 순서로 투여될 수 있다. 일반적으로 이러한 투여는 경구인 것이 바람직하다. 이러한 투여는 경구이며, 동시인 것이 특히 바람직하다. 본 발명의 화합물 및 추가의 약제가 순차적으로 투여되는 경우, 각각의 투여를 동일한 방법 또는 상이한 방법으로 할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라, 본 발명의 화합물 또는 조합물은 바람직하게는 제약 조성물의 형태로 투여한다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 조합물은 임의의 통상적인 경구, 직장, 경피, 비경구 (예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하), 수조내, 질내, 복막내, 국소 (예를 들어, 분말, 연고, 크림, 스프레이 또는 로션), 볼 또는 비강 투여형 (예를 들어, 스프레이, 액적 또는 흡입)으로 개별적으로 또는 함께 환자에게 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합물을 단독으로 투여할 수 있지만, 일반적으로 의도된 투여 경로 및 표준 제약 실시를 고려하여 선택된 당업계에 공지된 1종 이상의 적합한 제약 부형제, 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 투여할 것이다. 본 발명의 화합물 또는 조합물을 제형화하여 목적하는 투여 경로 및 치유적인 필요에 알맞는 방출 프로파일의 특수성에 따라 즉시-, 지연-, 변형-, 서방-, 박동- 또는 제어-방출 투여형을 제공할 수 있다.
제약 조성물은 일반적으로 본 발명의 화합물 및 조합물을 조성물의 약 1％ 내지 약 75％, 80％, 85％, 90％ 또는 심지어는 95％ (중량％)의 범위, 일반적으로는 약 1％, 2％ 또는 3％ 내지 약 50％, 60％ 또는 70％의 범위, 보다 빈번하게는 약 1％, 2％ 또는 3％ 내지 50％ 미만, 예컨대 약 25％, 30％ 또는 35％의 범위의 양으로 포함한다.
구체적인 양의 활성 화합물과의 다양한 제약 조성물을 제조하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington : The Practice of Pharmacy, Lippincott Williams and Wilkins , Baltimore MD, 20 th ed. 2000] 참조한다.
일반적으로 비경구 주사에 적합한 조성물은 제약상 허용가능한 멸균 수성 또는 비수용액, 분산물, 현탁액 또는 에멀젼 및 멸균 주사용 용액 또는 분산물 중으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체 또는 희석제 (예컨대, 용매 및 비히클)의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등), 이들의 적합한 혼합물, 트리글리세라이드, 예컨대 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 바람직한 담체는 글리세린 또는 프로필렌 글리콜과의 미글리올 (Miglyol)® 상표 카프릴산/카프르산 에스테르 (예를 들어, 미글리올® 812, 미글리올® 829, 미글리올® 840) (Condea Vista Co. (Cranford, NJ)로부터 입수가능함)이다. 예를 들어 코팅제, 예컨대 레시틴을 사용함으로써, 분산물의 경우에는 요구되는 입자의 크기를 유지시킴으로써, 또한 계면활성제를 사용함으로써 적절한 유동성을 유지시킬 수 있다.
비경구 주사를 위한 이들 조성물은 부형제, 예컨대 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산화제를 함유할 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여형은 캡슐, 정제, 츄잉제, 로젠지제, 환제, 산제 및 다중-미립자 제제 (과립제)를 포함한다. 이러한 고체 투여형에서, 본 발명의 화합물 또는 조합물을 1종 이상의 불활성 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합된다. 적합한 부형제, 희석제 또는 담체는 예컨대, 나트륨 시트레이트 또는 이칼슘 포스페이트 및(또는) (a) 1종 이상의 충전제 또는 확장제 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스 (FMC Corp.로부터 아비셀(Avicel)™으로서 입수가능함), 전분, 락토스, 수크 로스, 만니톨, 실리크산, 자일리톨, 소르비톨, 덱스트로스, 인산수소칼슘, 덱스트린, 알파-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 폴리에틸렌 글리콜, 중쇄 지방산, 티타늄 옥시드, 마그네슘 옥시드, 알루미늄 옥시드 등); (b) 1종 이상의 결합제 (예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 젤라틴, 아라비아 검, 에틸 셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 풀룰란, 예비-젤라틴화 전분, 아가, 트라가칸트, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 아카시아 등); (c) 1종 이상의 휴멕턴트 (예를 들어, 글리세롤 등); (d) 1종 이상의 붕해제 (예를 들어, 아가-아가, 칼슘 탄산, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 착물 실리케이트, 탄산나트륨, 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 스타치 글리콜레이트 (Edward Mendell Co.로부터 Explotab™으로서 입수가능함), 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 크로스카르멜로스, A 형태 나트륨 (Ac-di-sol™으로서 입수가능함), 폴리아크릴린 칼륨 (이온 교환 수지) 등); (e) 1종 이상의 용액 지연제 (예를 들어, 파라핀 등); (f) 1종 이상의 흡수 가속화제 (예를 들어, 4급 암모늄 화합물 등); (g) 1종 이상의 습윤제 (예를 들어, 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트 등); (h) 1종 이상의 흡착제 (예를 들어, 카올린, 벤토나이트 등); 및(또는) (i) 1종 이상의 윤활제 (예를 들어, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 폴리옥실 스테아레이트, 세탄올, 탈크, 수소화된 카스터유, 지방산의 수크로스 에스테르, 디메틸 폴리실록산, 미세결정질 왁스, 황색 밀랍, 백색 밀랍, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트 등)와 같은 물질을 포함한다. 캡슐제 또는 정제의 경우, 투여형은 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 형태의 고체 조성물을 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당, 뿐 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 또는 경질 충전된 젤라틴 캡슐 중에서 충전제로서 사용할 수 있다.
고체 투여형, 예컨대 정제, 당의정, 캡슐 및 과립제는 코팅제 및 쉘(shell), 예컨대 장 코팅제 및 기타 당해 분야에 잘 알려진 것들을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 또한 탁화제를 함유할 수 있고, 본 발명의 화합물 및(또는) 추가의 약제를 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 봉입 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스가 있다. 또한 약물은 적합한 경우 1종 이상의 상기 언급된 부형제와 함께 미세캡슐 형태로 존재할 수 있다.
정제의 경우, 활성 제제는 전형적으로 제형의 50％ (중량％) 미만, 예를 들어, 약 10 중량％ 미만, 예컨대 5 중량％ 또는 2.5 중량％을 포함할 것이다. 제형의 주요 부분은 충전제, 희석제, 붕해제, 윤활제 및 임의로는 풍미제를 포함한다. 이들 부형제의 조성물은 당업계에 익지 공지되어 있다. 빈번하게는, 충전제/희석제는 2종 이상의 하기의 성분의 혼합물을 포함할 것이다: 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 락토스 (모든 유형), 전분 및 이-칼슘 포스페이트. 충전제/희석제 혼합물은 전형적으로는 제형의 98％ 미만, 바람직하게는 95％ 미만, 예를 들어 93.5％를 포함한다. 바람직한 붕해제는 Ac-di-sol™, Explotab™, 전분 및 나트륨 라우릴 술페이트를 포함한다. 존재하는 경우, 붕해제는 일반적으로 제형의 10％ 미만 또는 5％ 미만, 예를 들어 약 3％ 미만을 포함할 것이다. 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 존재하는 경우, 윤활제는 일반적으로 제형의 5％ 미만 또는 3 ％ 미만, 예를 들어 약 1％ 미만을 포함할 것이다.
정제는 표준 정제화 방법, 예를 들어 직접 압착 또는 습윤, 건조 또는 용융 과립화, 용융 응고법 및 압출에 의해 제조될 수 있다. 정제 코어는 단일층 또는 다중층일 수 있으며, 당업계에 공지된 적절한 오버코팅에 의해 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 제약상 허용가능한 에멀젼, 액제, 현탁액제, 시럽제 및 엘릭서제를 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 조합물 외에도, 액체 투여 형태는 부형제, 희석제 또는 담체를 함유할 수 있다. 적합한 부형제, 희석제 또는 담체로는 첨가제, 예컨대 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일 (예를 들어, 면실유, 땅콩유, 옥수수배유, 올리브유, 카스터유, 참깨씨유 등), 미글리올® (CONDEA Vista Co. (Cranford, NJ), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이들 물질의 혼합물 등이 있다.
이러한 불활성 희석제 외에, 조성물은 부형제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 풍미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합물의 경구 액체형은 활성 성분이 전체적으로 용해되는 용액을 포함한다. 용매의 예는 경구 투여에 적합한 모든 제약적으로 전례가 있는 용매를 포함하며, 특히 본 발명의 화합물이 우수한 용해성을 나타내는 것, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 식이성 오일 및 글리세릴- 및 글리세라이드-기재된 계를 포함한다. 글리세릴 및 글리세라이드-기재된 계는 예를 들어, 하기 상표명의 제품 (및 상응하는 군의 생성물) 포함할 수 있다: Captex™ 355 EP (글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트, Abitec (Columbus OH)로부터 입수가능함), Crodamol™ GTC/C (중쇄 트리글리세라이드, Croda (Cowick Hall, UK)로부터 입수가능함) 또는 Labrafac™ CC (중쇄 트리글세라이드, Gattefosse로부터 입수가능함), Captex™ 500P (글리세릴 트리아세테이트, 즉 트리아세틴, Abitec으로부터 입수가능함), Capmul™ MCM (중쇄 모노- 및 디글리세라이드, Abitec으로부터 입수가능함), Migyol™ 812 (카프릴산/카프르산 트리글리세라이드, Condea (Cranford NJ)로부터 입수가능함), Migyol™ 829 (카프릴산/카프르산/숙신산 트리글리세라이드, Condea로부터 입수가능함), Migyol™ 840 (프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, Condea로부터 입수가능함), Labrafil™ M1944CS (올레오일 마크로골-6 글리세라이드, Gattefosse로부터 입수가능함), Peceol™ (글리세릴 모노올레에이트, Gattefosse로부터 입수가능함) 및 Maisine™ 35-1(글리세릴 모노올레에이트, Gattefosse로부터 입수가능함). 특히 관심이 되는 것은 중쇄 (약 C8 내지 C10) 트리글리세라이드 오일이다. 이들 용매는 빈번하게 조성물의 주요 부분, 즉 약 50％ 초과, 일반적으로는 약 80％ 초과, 예를 들어 약 95％ 또는 99％를 구성한다. 맛-차단제, 맛-향상제, 풍미제, 항산화제, 안정화제, 질감 및 점성 개질제 및 용해제와 같은 보조제 및 첨가제가 또한 주로 용매와 함께 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합물 외에, 현탁액은 추가로 담체, 예컨대 현탁화 제, 예를 들어 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트 또는 이들 물질의 혼합물 등을 추가로 포함할 수 있다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물 또는 조합물을 적합한 비자극성 부형제, 희석제 또는 담체, 예컨대 상온에서는 고체이나 체온에서는 액체여서 직장 또는 질강에서 용융하여 활성 성분을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약용 왁스와 혼합하여 제조할 수 있는 좌약을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조합물의 국소 투여용 투여 형태는 연고, 로션, 분말 및 스프레이를 포함한다. 상기 약물은 제약상 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체, 및 임의의 방부제, 완충제, 또는 요구될 수 있는 추진제와 함께 혼합된다.
다수의 본 발명의 화합물은 물 중에 불량하게 용해되며, 예를 들어 약 1㎍/ml 미만으로 용해된다. 따라서, 용해가능한, 비수성 용매, 예를 들어 상기 논의한 중쇄 트리글리세라이드 오일 중의 액체 조성물이 이들 화합물에 대한 바람직한 투여형이다.
스프레이-건조법으로 형성된 분산물을 비롯한 고체 무정형 분산물이 또한 본 발명의 불량하게 용해되는 화합물에 대한 바람직한 투여형이다. "고체 무정형 분산물"은 불량하게 용해되는 화합물의 적어도 일부분이 무정형이며, 수용성 중합체 중에 분산된 고체 물질을 의미한다. "무정형"은 불량하게 용해되는 화합물이 결정질이 아닌 것을 의미한다. "결정질"은 각각의 차원에서 100 이상의 반복 단위의 3차원에서의 장거리 질서를 나타내는 화합물을 의미한다. 따라서, "무정형"은 본질 적으로 질서를 갖지 않는 물질뿐 아니라, 어느 정도 작은 정도의 질서 (그러나, 상기 질서는 3차원 미만이고(거나) 짧은 거리에서 존재함)를 갖는 물질을 포함하는 것으로 의도된다. 무정형 물질은 당업계에 공지된 기술, 예컨대 시차 스캐닝 열량측정법 (DSC)에 의해 특성화된다.
바람직하게는, 고체 무정형 분산물 중의 불량하게 용해되는 화합물의 주요 부분 (즉, 약 60 중량％ 이상)은 무정형이다. 화합물은 중합체를 통해 균질하게 분산된 화합물의 고체 용액으로서, 또는 이들 사이에 중간체가 있는 임의의 상태의 임의의 조합물로서 상대적으로 순수한 무정형 도메인 또는 영역으로 고체 무정형 분산물 내에 존재할 수 있다. 바람직하게는, 고체 무정형 분산물은 실질적으로 균질하여 무정형 화합물이 중합체를 통해 가능한 한 균질하게 분산된다. 본원에 사용되는 바와 같이, "실질적으로 균질한"은 상대적으로 순수한 무정형 도메인 또는 영역이 약물의 총량의 약 20 중량％ 미만, 바람직하게는 10 중량％ 미만으로 고체 무정형 분산물 내에 존재하는 화합물의 분획이 상대적으로 적은 것을 의미한다.
고체 무정형 분산물 내에 사용하는 데 적합한 수용성 중합체는 이들이 반대되는 방법으로 불량하게 용해되는 화합물과 화학적으로 반응하지 않는 정도로 불활성이어야 하며, 제약상 허용가능하며, 생리적으로 적절한 pH (예를 들어, 1 내지 8)에서 수용액에 적어도 어느 정도의 용해성을 가져야 한다. 중합체는 중성 또는 이온화성일 수 있으며, 1 내지 8의 pH 범위의 적어도 일부에서 0.1 mg/mL 이상의 수용성을 가져야 한다.
본 발명에서 사용하는 데 적합한 수용성 중합체는 셀룰로스성 또는 비셀룰로 스성일 수 있다. 중합체는 수용액 내에서 중성 또는 이온화성일 수 잇다. 이 중, 이온화성 중합체 및 셀룰로스성 중합체가 바람직하며, 이온화성 셀룰로스 중합체가 보다 바람직하다.
예시적인 수용성 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 카르복시 메틸 에틸 셀룰로스 (CMEC), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 메틸 셀룰로스 (MC), 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체 (PEO/PPO, 또한 폴록사머(poloxamer)로서 공지됨), 및 이들의 혼합물을 포함한다. 특히 바람직한 중합체는 HPMCAS, HPMC, HPMCP, CMEC, CAP, CAT, PVP, 폴록사머, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 가장 바람직한 것은 HPMCAS이다. 본원에 그의 개시내용이 참고문헌으로 혼입된 유럽 특허 출원 공보 제0 901 786 A2호를 참조한다.
고체 무정형 분산물은 고체 무정형 분산물을 형성하는 임의의 방법에 따라 제조하여 불량하게 용해되는 화합물의 주요 부분 (60％ 이상) 이상을 무정형 상태가 되도록 할 수 있다. 이러한 방법은 기계적, 열적 및 용매 방법을 포함한다. 예시적인 기계적 방법은 밀링 및 압출을 포함하고; 용융법은 고온 융합, 용매-개질된 융합 및 용융-응고법을 포함하며; 용매 방법은 비-용매 침전, 스프레이 코팅 및 스프레이 건조를 포함한다. 예를 들어, 이의 적절한 개시내용이 분원에 참고문헌으로 혼입된 하기 미국 특허, 제5,456,923호 및 제5,939,099호 (압출법에 의해 형 성된 분산물을 기재함); 제5,340,591호 및 제4,673,564호 (밀링법에 의해 형성된 분산물을 기재함); 및 제5,707,646호 및 제4,894,235호 (용융 응고법에 의해 형성된 분산물을 기재함)를 참고한다. 바람직한 방법에서, 고체 무정형 분산물은 유럽 특허 출원 공보 제0 901 786 A2호에 개시된 바와 같이 스프레이 건조에 의해 형성된다. 이 방법에서, 화합물 및 중합체를 용매, 예컨대 아세톤 또는 메탄올 중에 용해시킨 다음, 용매를 스프레이 건조에 의해 용액으로부터 신속하게 제거하여 고체 무정형 분산물을 형성한다. 고체 무정형 분산물을 화합물을 약 99 중량％ 이하, 예를 들어 바람직한 경우에는 1 중량％, 5 중량％, 10 중량％, 25 중량％, 50 중량％, 75 중량％, 95 중량％, 또는 98 중량％ 이하를 함유하도록 제조할 수 있다.
고체 분산물은 자체를 투여형으로서 사용하거나, 기타 투여형, 예컨대 캡슐제, 정제, 액제 또는 현탁액제의 제작을 위한 생성물 (manufacturing-use-product; MUP)로서 제공될 수 있다. 수성 현탁액의 예는 2％ 폴리소르베이트-80 중의 화합물 2.5 mg/mL를 함유하는 1:1 (w/w) 화합물/HPMCAS-HF 스프레이 건조된 분산물의 수성 현탁액이다. 정제 또는 캡슐제에서 사용하기 위한 고체 분산물은 일반적으로 이러한 투여형에서 전형적으로 발견되는 기타 부형제 또는 보조제와 혼합될 것이다. 예를 들어, 캡슐제를 위한 예시적인 충전체는 2:1 (w/w) 화합물/HPMCAS-MF 스프레이 건조된 분산물 (60％), 락토스 (빠른 유속) (15％), 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, Avicel® -102) (15.8％), 나트륨 스타치 (7％), 나트륨 라우릴 술페이 트 (2％) 및 마그네슘 스테아레이트 (1％)를 함유한다.
HPMCAS 중합체는 각각 신에츠 케미칼 코포레이션 리미티드 (Shin Etsu Chemical Co. Ltd.) (Tokyo, Japan)로부터 각각 Aqoat®-LF, Aqoat®-MF 및 Aqoat®-HF으로서 저급, 중급 및 고급으로 수득가능하다. 보다 높은 MF 및 HF 등급이 일반적으로 바람직하다.
하기 문단들은 인간이 아닌 동물에게 유용한 예시적인 제형, 투여량 등을 기재한다. 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물과 항비만제의 조합물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물과 또다른 항비만제와의 조합물의 양은 유효량이 수여되는 것으로 투여된다. 일반적으로, 동물에게 경구 투여되는 매일 투여는 체중 kg 당 약 0.01 내지 약 1,000 mg, 예를 들어, 약 0.01 내지 약 300 mg, 약 0.01 내지 약 100 mg, 약 0.01 내지 약 50 mg, 약 0.01 내지 약 25 mg, 약 0.01 내지 약 10 mg 또는 약 0.01 내지 약 5 mg이다.
편리하게는, 본 발명의 화합물 (또는 조합물)은 음용수 중에 운반되어 치유 투여량의 화합물을 매일 공급되는 물과 소화되도록 할 수 있다. 화합물을 바람직하게는 수용성 농축액의 형태 (예컨대, 수용성 염의 수용액)로 음용수 중으로 직접 계량첨가할 수 있다.
편리하게는, 본 발명의 화합물 (또는 조합물)은 또한 동물의 사료에 직접 첨가하거나, 또는 예비혼합물 또는 농축액으로서도 언급된 수 있는 사료 보충제의 형태로 첨가될 수 있다. 부형제, 희석제 또는 담체 중의 화합물의 예비혼합물 또는 농축액을 사료 중의 작용제를 포함시키기 위해 보다 통상적으로 사용된다. 적합한 부형제, 희석제 또는 담체는 액체 또는 고체이며, 바람직한 경우, 예컨대 물, 다양한 사료, 옥수수 자루 사료 및 옥수수 사료, 당밀, 우레아, 골 사료 및 무기질 혼합물을 통상적으로 가금류 사료 중에 사용한다. 특히 효과적인 부형제, 희석제 또는 담체는 각각의 동물 사료 자체, 즉 이러한 사료의 적은 부분이다. 담체는 예비혼합물이 블렌딩된 완제 사료 중의 화합물의 균일한 분배를 용이하게 한다. 바람직하게는, 화합물은 예비혼합물 내로 블렌딩되고, 이어서 사료 내로 완전히 블렌딩된다. 이와 관련하여, 화합물은 적합한 오일성 비히클, 예컨대 대두유, 옥수수유, 면실유 등 또는 휘발성 유기 용매 중에 분산 또는 용해된 후, 담체와 함께 블렌딩될 수 있다. 적절한 비율의 예비 혼합물과 사료를 블렌딩시킴으로써 완제 사료 중의 화합물의 양을 조절하여 목적하는 수준의 화합물을 수득할 수 있으므로, 농축물 중의 화합물의 비율은 폭넓게 변화될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
고효능성 농축물은 사료 제조업자에 의해 단백질성 담체, 예컨대 상기 기재한 바와 같은 대두유 가루 및 기타 가루와 함께 블렌딩되어, 동물에게 직접 공급하기에 적합한 농축된 보충제를 제조할 수 있다. 이러한 경우에, 동물은 보통의 식이를 하도록 허용된다. 별법으로, 상기 농축된 보조제는 사료에 직접 첨가되어 치료 유효 수준의 본 발명의 화합물을 함유하는 영양적으로 균형화된 완제 사료를 제조할 수 있다. 혼합물은 표준 절차, 예컨대 트윈 셸 블렌더에서 완전히 블렌딩되어 균질성을 유지한다.
보조제가 사료의 상부 드레싱(top dressing)으로서 사용되는 경우, 이는 달 리 드레싱된 사료의 상부를 가로지르는 화합물 분산의 균일성을 유지하도록 도와준다.
순살코기 침착의 증가 및 순살코기 대 지방 비율의 개선에 효과적인 식수 및 사료는 일반적으로 본 발명의 화합물과 충분한 양의 동물 사료를 혼합하여 사료 또는 물 중에 약 10-3 내지 약 500 ppm의 화합물이 제공될 수 있도록 제조된다.
바람직한 약물첨가된 돼지, 소, 양 및 염소 사료는 일반적으로 사료 1톤당 약 1 내지 약 400 g의 본 발명의 화합물 (또는 조합물)을 함유하며, 이들 동물에 대한 최적의 양은 흔히 사료 1 톤당 약 50 내지 약 300 g이다.
바람직한 가금 및 가내 애완 동물 사료는 보통 사료 1 톤당 약 1 내지 약 400 g, 바람직하게는 약 10 내지 약 400 g의 본 발명의 화합물 (또는 조합물)을 함유한다.
동물에게 비경구 투여하는 경우에는 본 발명의 화합물 (또는 조합물)은 페이스트 또는 펠렛의 형태로 제조되어 대개 순살코기 침착이 늘어나는 동물의 귀 또는 머리의 피부 밑에 임플란트로서 투여하여 순살코기 대 지방 비율의 개선을 도모할 수 있다.
페이스트 제형은 약물을 제약상 허용가능한 오일, 예컨대 땅콩유, 참깨유, 옥수수유 등에 분산시킴으로써 제조할 수 있다.
유효량의 본 발명의 화합물, 제약 조성물 또는 조합물을 함유하는 펠렛은 본 발명의 화합물 또는 조합물을 희석제, 예컨대 카르보왁스, 카누바 왁스 등과 함께 혼합하여 제조할 수 있고, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트를 첨가하여 펠렛화 공정을 개선시킬 수 있다.
물론 동물에게 하나 이상의 펠렛을 투여하여 순살코기 침착을 증가시키고 원하는 순살코기 대 지방 비율의 개선시키기에 바람직한 투여량 수준을 달성할 수 있을 것으로 인식된다. 또한 동물의 몸에서 적절한 약물 수준을 유지하기 위해 동물 치료 기간 동안 임플란트를 주기적으로 제조할 수 있다.
본 발명은 몇가지 유리한 수의학적 특징을 가진다. 애완 동물로부터 원치 않는 지방의 제거 및(또는) 순살의 증가를 바라는 애완 동물 소유자 또는 수의사에 있어서, 본 발명은 이러한 목적을 달성할 수 있는 수단을 제공한다. 가금, 소 및 돼지 사육자의 경우, 본 발명의 방법을 이용하게 되면 육류 산업에서 보다 높은 가격으로 판매되는 순살코기가 많은 동물을 얻을 수 있다.
본 발명의 실시양태는 하기 실시예에 의해 예시된다. 그러나, 당업자에게는 본 명세서에 비추어 다른 변형법이 알려지거나 명백해지므로, 본 발명의 실시양태가 하기 실시예의 특정한 상세한 설명에 제한되지 않는 것으로 이해된다.
달리 구체화하지 않는 한, 출발 물질은 일반적으로 상업적 공급원, 예를 들어 알드리치 케미칼 코포레이션 (Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, WI)), 란케스터 신테시스, 인코포레이티드 (Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, NH)), 아크로스 오가닉스 (Acros Organics (Fairlawn, NJ)), 메이브릿지 케미칼 캄파니 리미티드 (Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, England)), 타이거 사이언티픽 Tyger Scientific (Princeton, NJ) 및 아스트라제네카 파마슈티칼즈 (AstraZeneca Pharmaceuticals (London, England))로부터 수득할 수 있거나 또는 용이하게 수득가능한 물질로부터 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
일반적인 실험 절차
NMR 스펙트럼을 실온에서 각각 400 및 500 MHz 1H로 배리언 유나이티 (Varian Unity) 400 또는 500 (배리언 인코포레이티드 (Varian Inc.) (Palo Alto, CA)로부터 수득가능함) 상에서 기록하였다. 화학적 이동을 내부 기준으로서 잔류된 용매에 상대적인 백만분의 일 단위 (δ)로 표현한다. 피크 모양은 하기와 같이 나타낸다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br s, 넓은 단일선; v br s, 매우 넓은 단일선; br m, 넓은 다중선; 2s, 2중 단일선. 일부 경우에서만 대표적인 1H NMR 피크를 제시한다.
질량 스펙트럼을 양성 및 음성 대기압 화학적 이온화 (APcI) 스캔 모드를 사용하여 직접적인 흐름 분석으로 기록하였다. 길슨(Gilson) 215 액체 조작 시스템을 장착한 워터스(Waters) APcI/MS 모델 ZMD 질량 분석기를 사용하여 실험을 수행하였다.
질량 스펙트럼 분석을 또한 크로마토그래피 분리에 대한 RP-HPLC 구배 방법으로 수득하였다. 분자량 확인을 양성 및 음성 전기분무 이온화 (ESI) 스캔 모드로 기록하였다. 길슨 215 액체 조작 시스템 및 HP 1100 DAD를 장착한 워터스/마이 크로매쓰 ESI/MS 모델 ZMD 또는 LCZ 질량 분석기를 사용하여 실험을 수행하였다.
여기서, 염소 또는 브롬을 함유한 이온의 강도를 기재하고, 예상된 강도 비율을 관찰하고 (대략 35Cl/37Cl-함유 이온에 대하여 3:1 및 79Br/81Br-함유 이온에 대하여 1:1) 낮은 질량 이온만을 제시하였다. MS 피크를 모든 실시예에 대하여 기록하였다.
광학 회전을 퍼킨엘머(PerkinElmer)™ 241 분광기 (퍼킨엘머 인코포레이티드 (PerkinElmer Inc.)(Wellesley, MA)로부터 입수가능함) 상에서 나트륨 D 선 (λ = 589 nm)을 사용하여 지적된 온도에서 측정하였으며, 하기와 같이 [α]D temp, 농도 (c = g/100 mL) 및 용매로서 기록하였다.
컬럼 크로마토그래피를 낮은 질소 압력하에 유리 컬럼 또는 바이오티지 (Biotage)™ 컬럼 (ISC, Inc., Shelton, CT)으로 수행하였다. 방사능 크로마토그래피를 크로마토트론(Chromatotron)™(Harrison Research)을 사용하여 수행하였다.
하기의 논의에서, 특정한 일반적인 약어 및 두문자어를 사용하였으며, 다음을 포함한다: h (시간), PyBroP (브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트), BOC (tert-부톡시카르보닐), DMSO (디메틸 술폭시드), EtOAc (에틸 아세테이트), HOBT (1-히드록시벤조트리아졸), EDC (1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드), LAH (리튬 알루미늄 수소화물), 데쓰-마틴 페리오디난 (1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온), DIBAL (디이소부틸알루미늄 수소화물) 및 THF (테트라히드로푸란).
주요 중간체의 제조
중간체 퀴놀린-6- 카르복실산 tert -부틸 에스테르의 제조
Figure 112006055939382-pct00026
0℃에서 CH2Cl2 (200 mL) 중의 문헌 [Mathias, L.J., Synthesis, 1979, 561]에 기재된 방법에 따라 제조된 2-tert-부틸-1,3-디이소프로필-이소우레아의 용액 (115 g, 575 mM, 5 당량)에 A-1 (19.9 g, 115 mM, 1 당량)을 한번에 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이 온도에서 밤새 (16 h) 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과로 제거하였다. 여과액을 10％ 수성 시트르산 및 수성 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켜 오일로서 B-1을 수득하였다. 오일을 헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔의 플러그를 통한 여과로 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.94 (dd, J = 4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.50 (d , J = 8.3 Hz), 8.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 4.1, 8.3 Hz, 1H), 1.64 (s, 9H). MS 231 (m+1).
중간체 1- 옥시 -퀴놀린-6- 카르복실산 tert -부틸 에스테르의 제조
Figure 112006055939382-pct00027
0℃에서 THF 중의 퀴놀린-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (B-1, 22.0 g, 95.65 mM, 1 당량) 및 우레아-H2O2 착물 (18.0 g, 191.3 mM, 2 당량)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (27.1 mL, 191.3 mM, 2 당량)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 M 나트륨 티오술페이트 (100 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 0.5 N HCl (200 mL)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 CH2Cl2 분획을 수성 중탄산염 및 물로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 고체 물질을 수득하였다. 고체를 EtOAc/헥산 (1:2) 용액 90 mL 중에 슬러리화하고, 15분 동안 교반하였다. 생성물 C-1을 여과로 수집하고, 모액을 농축하였다. 이 절차를 모액으로 2회 반복하고, 각각의 회기에 용매의 부피를 0.5로 감소시켰다. 총 수율 23.61 g. 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.79 (d, J = 9.1 Hz), 8.65 (m, 2H), 8.27 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 5.8 Hz), 1.62 (s, 9H)
중간체 2-아미노-퀴놀린-6- 카르복실산 tert -부틸 에스테르의 제조
Figure 112006055939382-pct00028
클로로포름 (120 mL) 중의 1-옥시-퀴놀린-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (C-1, 12.3 g, 50 mM, 1 당량)의 용액에 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (12.4 g, 65 mM, 1.3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 수성 10％ NH4OH (120 mL)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시키고, 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분별 깔때기 중으로 붓고, 층을 분리하였다. 수성 분획을 클로로포름으로 2회 추출하였다. 합한 클로로포름 분획을 물로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 고체 물질을 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (40 mL) 중에 슬러리화하고, 생성물을 여과로 수집하여 화합물 D-1 8.5 g을 수득하였다. 모액을 반으로 농축하고, 추가의 수득물, 생성물 2.25 g을 수집하였다. 총 수율 10.75 g.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.30 (d, 1.67 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.7, 1.67 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.62 (s, 9H). MS 245 (M+1).
중간체 퀴놀린-6- 카르복실산 벤질 에스테르의 제조
Figure 112006055939382-pct00029
EtOAc (30 mL) 중의 퀴놀린-6-카르복실산 (2.0 g, 11.6 mmol)의 용액에 카르보닐디이미다졸 (2.15 g, 13.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하자 이때에 모든 고체가 용해되었다. 벤질 알코올 (1.4 mL)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 연속적으로 수성 1 N HCl (25 mL), 수성 NaHCO3 및 염수로 추출하였다. 용매를 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 냉각된 1:1 EtOAc/헥산으로 연화처리하여 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (1.9 g, 62％).
1H NMR (선택된 신호, CD3OD) δ = 9.00 (dd, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 8.29 (dd, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 5.43 (s, 2 H)
중간체 1- 옥시 -퀴놀린-6- 카르복실산 벤질 에스테르의 제조
Figure 112006055939382-pct00030
CH2Cl2 (75 mL) 중의 퀴놀린-6-카르복실산 벤질 에스테르 (5 g, 18.9 mmol) 및 우레아-H2O2 착물 (3.0 g, 32 mmol)의 용액에 프탈산 무수물 (4 g, 26.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 1 M 나트륨 티오술페 이트 (25 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 0.5 N HCl (50 mL)의 용액을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 냉각된 1:1 EtOAc/헥산으로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다 (4.8 g, 91％). 1H NMR (선택된 신호, CDCl3) δ = 8.79 (d, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 8.35 (dd, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 5.43 (s, 2 H)
중간체 2-아미노-퀴놀린-6- 카르복실산 벤질 에스테르의 제조
Figure 112006055939382-pct00031
CH2Cl2 (4 mL) 중의 1-옥시-퀴놀린-6-카르복실산 벤질 에스테르 (10 g, 35.8 mmol)의 용액에 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (10 g, 53.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 개별적인 제2의 플라스크에서, 트리에틸아민 (25 mL, 178 mmol)을 CH2Cl2 중의 NH4Cl (9.7 g, 178 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 제1 반응 혼합물을 서서히 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 계속 교반한 다음, 반응물을 5℃로 냉각시켰다. 고체를 여과로 수집하였다. 이를 실온에서 물 (100 mL)로 슬러리화하였다. 표제 화합물 (4.8 g, 48％)을 여과로 수집하고, 냉각된 메탄올로 세척하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ = 8.32 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.96 (dd, 1 H), 7.47-7.32 (일련의 m, 6 H), 6.86 (s, 2 H), 6.78 (d, 1 H), 5.34 (s, 2 H).
중간체 2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 tert -부틸 에스테르의 제조
Figure 112006055939382-pct00032
CH2Cl2 (150 mL) 중의 2-아미노-퀴놀린-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (D-1, 4.68 g, 19.15 mM, 1.02 당량) 및 피리딘 (4.65 mL, 57.45 mM, 3 당량)의 용액에 CH2Cl2 (40 mL) 중의 산 클로라이드 (5.0 g, 18.78 mM, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 분별 깔때기로 옮기고, 1N HCl 및 물로 세척하였다. CH2Cl2 분획을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조질의 생성물을 4:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.40 (m, 8H), 1.61 (s, 9H). MS 493 (M+1)
중간체 2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르 복실산의 제조
Figure 112006055939382-pct00033
중간체 2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (F-1 a1, 9.0 g)를 디옥산 중의 4N HCl 50 mL 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축시켜 화합물 F-1 a2를 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 11.4 9 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.14 (dd, 1H, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.48 (m, 9H). MS 493 (M + 1)
중간체 2-[메틸-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산의 제조
Figure 112006055939382-pct00034
톨루엔 (3.0 mL) 중의 2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (F-1 a2 , 200 mg, 0.46 mM)의 용액에 Bu4NHSO4 (15.6 mg, 0.046 mM), 신선하게 분말화된 K2CO3 (127 mg, 0.92 mM) 및 KOH (128 mg, 2.28 mM)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 70 ℃로 가열하고, (CH3)2SO4 (95 uL, 1.01 mM)를 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC/MS 분석으로 잔류물이 산 F-1b2 및 상응하는 메틸 에스테르의 혼합물이 되는 것을 나타내었다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 농축하고, 잔류물을 THF/메탄올/H2O (3:1:1) 5 mL 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 메틸 에스테르가 완전히 소모될 때까지 (2시간) 교반하였다. 혼합물을 H20 (5 mL)로 희석하고 pH를 1 N HCl을 사용하여 2.0로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 분획을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 무색 고체로서 F-1 b2 (180 mg)를 수득하였다.
중간체 4'- tert - 부틸비페닐 -2- 카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112006055939382-pct00035
디메톡시에탄 (300 mL) 중의 에틸 2-요오도벤조에이트 (32.3 g, 117 mmol), 4-tert-부틸보론산 (25 g, 140.4 mmol), 탄산세슘 (91.22 g, 280 mmol)의 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0) (1.0 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 90시간 동안 환류온도로 가열한 다음 냉각시키고, 물 중에 용해시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 농축시켜 갈색 오일로서 조질의 표제 화합물을 수득하였다 (33 g). 이를 추 가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (선택된 신호, CDCl3): 8.18 (d, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.41 (d, 2 H), 7.26 (d, 2 H), 4.08 (q, 2 H), 1.36 (s, 9 H), 0.94 (t, 3 H).
중간체 4'- tert - 부틸비페닐 -2- 카르복실산의 제조
Figure 112006055939382-pct00036
조질의 4'-tert-부틸비페닐-2-카르복실산 에틸 에스테르 (33 g, 약 117 mmol)를 THF (100 mL), 메탄올 (50 mL) 및 물 (40 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 수산화리튬 일수화물 (7.36 g, 176 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 그 다음, 수성상을 수성 6N HCl을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 고체 잔류물을 헥산으로 연화처리하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (18.7 g, 63％). 1H NMR (선택된 신호, DMSO-d6): 7.66 (dd, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.41 (d, 2 H), 7.25 (d, 2 H), 1.29 (s, 9 H).
중간체 2-[(4'- tert - 부틸비페닐 -2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6- 카르복실산 벤질 에스테르의 제조
Figure 112006055939382-pct00037
CH2Cl2 (500 mL) 중의 2-아미노퀴놀린-6-카르복실산 벤질 에스테르 (25 g, 100 mmol) 및 4'-tert-부틸비페닐-2-카르복실산 (19.5 g, 70 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (9.77 g, 80 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (19.2 g, 100 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 희석하였다. 수성상을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 농축하였다. 표제 화합물 (28.6 g, 79％)을 헥산 중의 5％ 내지 30％ EtOAc의 구배로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 단리하였다.
중간체 2-[(4'- tert - 부틸비페닐 -2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6- 카르복실산의 제조
Figure 112006055939382-pct00038
수산화리튬 일수화물 (3.5 g, 83.4 mmol)을 메탄올 (220 mL), THF (110 mL) 및 물 (83 mL) 중에 용해된 2-[(4'-tert-부틸비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 벤질 에스테르 (28.6 g, 55.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼 합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 수성 6M HCl을 사용하여 산성화시켰다. 표제 화합물 (20.0 g, 85％)을 여과로 수집하고, Et2O로 세척하고, 건조하였다.
하기 중간체를 2-아미노퀴놀린-6-카르복실산 벤질 에스테르로부터 중간체 2-[(4'-tert-부틸비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 벤질 에스테르의 제조와 유사한 방법으로 제조하였다:
2-[(4'-메틸비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 벤질 에스테르 (4'-메틸비페닐-2-카르복실산과의 커플링으로 제조됨)
2-[(4'-에틸비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 벤질 에스테르 (4'-에틸비페닐-2-카르복실산과의 커플링으로 제조됨)
2-[(4'-프로필비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 벤질 에스테르 (4'-프로필비페닐-2-카르복실산과의 커플링으로 제조됨)
2-[(4'-이소프로필비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 벤질 에스테르 (4'-이소프로필비페닐-2-카르복실산과의 커플링으로 제조됨)
2-[(4'-메톡시비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 벤질 에스테르 (4'-메톡시비페닐-2-카르복실산과의 커플링으로 제조됨)
2-[(4'-에톡시비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 벤질 에스테르 (4'-에톡시비페닐-2-카르복실산과의 커플링으로 제조됨)
2-[(4'-이소프로폭시비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 벤질 에스테르 (4'-이소프로폭시비페닐-2-카르복실산과의 커플링으로 제조됨)
2-[(4'-tert-부톡시비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 벤질 에스테르 (4'-tert-부톡시비페닐-2-카르복실산과의 커플링으로 제조됨)
2-[(4'-메틸티오비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 벤질 에스테르 (4'-메틸티오비페닐-2-카르복실산과의 커플링으로 제조됨)
2-[(6,4'-디메틸비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 벤질 에스테르 (6,4'-디메틸비페닐-2-카르복실산과의 커플링으로 제조됨)
2-[(4'-이소프로필-6-메틸비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 벤질 에스테르 (4'-이소프로필-6-메틸비페닐-2-카르복실산과의 커플링으로 제조됨)
2-[(4'-tert-부틸-6-메틸비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 벤질 에스테르 (4'-tert-부틸-6-메틸비페닐-2-카르복실산과의 커플링으로 제조됨)
2-[(6-메틸-4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 벤질 에스테르 (6-메틸-4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르복실산과의 커플링으로 제조됨)
2-[(6,4'-디메톡시비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 벤질 에스테르 (6,4'-디메톡시비페닐-2-카르복실산과의 커플링으로 제조됨)
2-[(6-메톡시-4'-메틸비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 벤질 에스테르 (6-메톡시-4'-메틸비페닐-2-카르복실산과의 커플링으로 제조됨)
2-[(4'-tert-부틸-6-메톡시비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 벤질 에스테르 (4'-tert-부틸-6-메톡시비페닐-2-카르복실산과의 커플링으로 제조 됨)
하기 중간체를 상응하는 벤질 에스테르로부터 중간체 2-[(4'-tert-부틸비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산의 제조와 유사한 방법으로 제조하였다:
2-[(4'-메틸비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산
2-[(4'-에틸비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산
2-[(4'-프로필비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산
2-[(4'-이소프로필비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산
2-[(4'-메톡시비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산
2-[(4'-에톡시비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산
2-[(4'-이소프로폭시비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산
2-[(4'-tert-부톡시비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산
2-[(4'-메틸티오비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산
2-[(6,4'-디메틸비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산
2-[(4'-이소프로필-6-메틸비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산
2-[(4'-tert-부틸-6-메틸비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산
2-[(6-메틸-4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산
2-[(6,4'-디메톡시비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산
2-[(6-메톡시-4'-메틸비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산
2-[(4'-tert-부틸-6-메톡시비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산
실시예 1
(S)-2-[(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6- 카르복 실산 ( 펜틸카르바모일 - 페닐 - 메틸 )-아미드
(a) 중간체 (S)-2-아미노-N- 펜틸 -2- 페닐 - 아세트아미드 히드로클로라이드의 제조
Figure 112006055939382-pct00039
PyBrOP (2.2 g, 4.78 mM) 및 N-BOC-페닐글리신 (H, 1.2 g, 4.78 mM)을 CH2Cl2 (25 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. N-아밀아민을 첨가하고, 생성된 혼합물을 디이소프로필에틸아민 (2.5 mL, 14.3 mM)으로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 분획을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 생성물을 1:1 EtOAc/헥산으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-아미노-N-펜틸-2-페닐-아세트아미드 히드로클로라이드 1.19 g을 수득하였다.
상기 생성물을 디옥산 중의 4N HCl 5 부피 중에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 발포물로 농축시키고, 고 진공하에 밤새 건조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.48 (m, 5H), 4.88 (s, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 1.45 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 0.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
(b) (S)-2-[(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6- 카 르복실산 ( 펜틸카르바모일 - 페닐 - 메틸 )-아미드의 제조
Figure 112006055939382-pct00040
2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (F-1a2, 1.2 g, 2.53 mM), EDC (0.79 g, 6.34 mM), HOBT (0.86 g, 6.34 mM) 및 (S)-2-아미노-N-펜틸-2-페닐-아세트아미드 히드로클로라이드 (0.78 g, 3.05 mM)를 합하고, THF (12.5 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 디이소프로필에틸아민 (2.20 mL, 13 mM)으로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하였다. CH2Cl2 분획을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 생성물을 헥산 중의 30％ 아세톤으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무정형 고체로서 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (펜틸카르바모일-페닐-메틸)-아미드 1.36 g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.24 (d, J =[ 1.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.33 (오버랩된 m, 12H), 5.77 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.25 (dt, J = 7.1, 5.7 Hz, 2H), 1.44 9m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H), ESMS 639 (m+1)
(c) (S)-2-[(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6- 카 르복실산 ( 펜틸카르바모일 - 페닐 - 메틸 )-아미드의 결정형태 A의 제조
실시예 1(b)에서 제조된 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (펜틸카르바모일-페닐-메틸)-아미드 (100 mg)를 에탄올/물 (20 mL)의 7:1 혼합물 중에서 가열시키면서 용해시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하였다. 수율 86 mg.
융합 현미경으로의 형태 A의 분석으로 179℃의 개시 온도에서 용융이 일어나는 것으로 나타났다.
(d) (S)-2-[(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6- 카 르복실산 ( 펜틸카르바모일 - 페닐 - 메틸 )-아미드의 결정형태 B의 제조
실시예 1(b)에서 제조된 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (펜틸카르바모일-페닐-메틸)-아미드 (100 mg)를 에틸 아세테이트 및 헥산 (10 mL)의 1:1 혼합물 중에서 가열하면서 용해시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수 집하였다. 수율 78 mg.
융합 현미경으로의 B형의 분석으로 187℃의 개시 온도에서 용융이 일어나는 것으로 나타났다.
(S)-2-[(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6- 카르복 실산 ( 펜틸카르바모일 - 페닐 - 메틸 )-아미드의 별법
(a) 중간체 1- 옥시 -퀴놀린-6- 카르복실산 벤질 에스테르의 제조
Figure 112006055939382-pct00041
1,1'-카르보닐디이미다졸 (51.56 g, 0.318 mole)을 2-메틸테트라히드로푸란 (500 mL) 중의 6-퀴놀린 카르복실산 (50 g, 0.289 mole)의 슬러리에 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 40℃ 내지 45℃로 가열하고, 이 온도에서 2 내지 6시간 동안 유지하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 20℃ 내지 25℃로 냉각시키고, 벤질 알코올 (34.39 g, 0.318 mole)을 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 10 내지 18시간 동안 20℃ 내지 25℃에서 교반한 다음, 2 N HCl (300 mL), NaHCO3 (300 mL)의 수용액, NaCl (350 mL)의 수용액으로 연속적으로 세척하였다. 생성된 벤질 에스테르 생성물 (B-2)의 95 ％ 수율 (72.23 g, 0.274 mole)을 반응 용액에 대하여 추정하였다. 그 다음, 2-메틸테트라히드로푸란을 1,2-디클로로에탄과 함께 진공 하에 위치시켜 반응물의 부피를 725 mL가 되도록 하였다. 그 다음, 반응 혼합물에 2-메틸테트라히드로푸란 (1,100 mL), 프탈산 무수물 (105.76 g, 0.714 mole) 및 우레아 과 산화수소 착물 (44.16 g, 0.469 mole)을 첨가하였다. 그 다음, 생성된 슬러리를 24 내지 36시간 동안 20℃ 내지 25℃에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물에 수성 나트륨 티오술페이트 (900 mL) 및 2-메틸테트라히드로푸란 (360 mL)을 첨가한 다음, 전체를 1시간 동안 20℃ 내지 25℃에서 교반하였다. 2N HCl의 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고, 유기 및 수성 층을 분리하였다. 그 다음, 유기 층을 NaHCO3의 수용액 (1,825 mL, 725 mL)으로 2회 세척하고, NaCl의 수용액 (365 mL)으로 1회 세척하였다. 그 다음, 유기 생성물 층을 진공 농축하고, 반응 용매를 에틸 아세테이트로 교환하고 최종 부피를 260 mL가 되도록 하였다. 생성된 반응 슬러리에 헥산 (450 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 3 내지 8시간 동안 교반하였다. 생성물 (C-2)을 여과로 수집하였다 (73.15 g, 95％ 수율).
중간체 (B-2): 1H NMR (선택된 신호, DMSO-d6) δ = 9.00 (dd, 1 H), 8.73 (d, 1 H), 8.60 (d, 1 H), 8.23 (dd, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 5.41 (s, 2 H)
생성물: (C-2) 1H NMR (선택된 신호, DMSO-d6) δ = 8.79 (s, 1 H), 8.69 (d, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 5.42 (s, 2 H)
(b) 중간체 2-아미노-퀴놀린-6- 카르복실산 벤질 에스테르의 제조
Figure 112006055939382-pct00042
1,2-디클로로에탄 (1,368 mL) 중의 1-옥시-퀴놀린-6-카르복실산 벤질 에스테르 (114.29 g, 0.409 mole)의 용액에 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (109.24 g, 0.573 mole)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 내지 4시간 동안 20℃ 내지 25℃에서 교반하였다. 개별적인 반응기에서, 트리에틸아민 (135.04 g, 1.334 mole)을 1,2-디클로로에탄 (342 mL) 중의 암모늄 클로라이드 (65.63 g, 1.227 mole)의 슬러리에 첨가하였다. 그 다음, 암모늄 클로라이드 슬러리를 -5℃ 내지 -10℃로 냉각시켰다. 그 다음, p-톨루엔술포닐 클로라이드 용액을 3 내지 4시간에 걸쳐 암모늄 클로라이드 슬러리에 첨가하고, 이를 -10 ℃ 내지 -5℃에서 유지하였다. 반응 혼합물을 8 내지 16시간 동안 -10 ℃ 내지 -5℃에서 교반하고, 생성물을 여과하여 수득하였다. 그 다음, 생성물을 8 내지 16시간 동안 20℃ 내지 25℃에서 물 (1,150 mL) 중에 슬러리화하고, 여과로 단리하였다 (62.33 g, 55％ 수율).
1H NMR (DMSO-d6) δ = 8.32 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.97 (dd, 1 H), 7.48-7.32 (일련의 m, 6 H), 6.87 (s, 2 H), 6.78 (d, 1 H), 5.34 (s, 2 H)
(c) 중간체 2-아미노-퀴놀린-6- 카르복실산 칼륨 염의 제조
Figure 112006055939382-pct00043
2-아미노-퀴놀린-6-카르복실산 벤질 에스테르 (15.63 g, 0.0562 mole), 2-프로판 (235 mL), 물 (15.6 mL) 및 수산화칼륨 (6.3 g, 0.112 mole)의 혼합물을 환류온도 80℃ 내지 85℃로 2 내지 4시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 20℃ 내지 25℃로 냉각시키고, 진공 농축하고 (부피 160 mL), 20℃ 내지 25℃에서 8 내지 16시간 동안 과립화하였다. 생성물을 여과로 단리하였다 (12.08 g, 0.0534 mole, 95％ 수율).
1H NMR (선택된 신호, D2O) δ = 7.86 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H)
(d) 중간체 2-아미노-퀴놀린-6- 카르복실산 펜틸카르바모일 - 페닐 - 메틸 )-아미드의 제조
Figure 112006055939382-pct00044
2-아미노-퀴놀린-6-카르복실산 칼륨 염 (5.0 g, 0.0221 mole) 중의 잔류한 물을 진공 하에 농축시켜 테트라히드로푸란 (4x100 mL)으로 대체하였다 (최종 반응 부피 105 mL). 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이 드 (5.33 g, 0.0195 mole)를 테트라히드로푸란 용액에 첨가하고, 반응 슬러리를 15 내지 60분 동안 20℃ 내지 25℃에서 교반하였다. 이에 (S)-2-아미노-N-펜틸-2-페닐-아세트아미드 벤젠 술폰산 (7.39 g, 0.0195 mole) 및 (S)-2-아미노-N-펜틸-2-페닐-아세트아미드 (0.97 g, 0.0044 mole)를 첨가하고, 반응 혼합물을 12 내지 24시간 동안 20℃ 내지 25℃에서 교반하였다. 테트라히드로푸란을 진공 하에 농축시켜 에틸 아세테이트 (3x100Ml)로 대체하였다. 최종적으로 농축시킨 후, 오일을 수득하고, 충분한 에틸 아세테이트 첨가하여 용액을 수득하였다 (최종 반응 혼합물을 부피 260 mL). 수성 중탄산나트륨 (250 mL) 및 활성탄 (5.0g, Darco G-60)을 에틸 아세테이트 용액에 첨가하고, 전체를 2 내지 3시간 동안 20 내지 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하여 활성탄을 제거하고, 수성 및 유기 여과액 층을 분리하였다. 유기 층을 물 (2 X 100 mL)로 2회 세척하였다. 생성물 용액 중의 잔류한 물을 대기압에서 에틸 아세테이트로 대체하고, 생성물을 에틸 아세테이트 용액으로서 단리하였으며, 수율을 90％로 추정하였다 (6.86 g, 0.0176 mole).
1H NMR (선택된 신호, DMSO-d6) δ = 8.65 (d, 1 H), 8.24 (dd, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.49 (t, 1 H), 7.39 (t, 1 H), 7.34-7.23 (일련의 m, 5 H).
(e) (S)-2-[(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6- 카르복실산 ( 펜틸카르바모일 - 페닐 - 메틸 )-아미드의 제조
Figure 112006055939382-pct00045
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산 (7.03 g, 0.0264 mole), 에틸 아세테이트 (70 mL) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (4.28 g, 0.0264 mole)의 혼합물을 3 내지 6시간 동안 75℃ 내지 80℃로 가열한 다음, 20℃ 내지 25℃로 냉각시키고, 상기 단계 (d)에서 수득한 2-아미노퀴놀린 유도체의 에틸 아세테이트 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃ 내지 80℃로 115 내지 135시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 (70 mL)를 첨가하고, 전체를 물 (3 X 210 ml)로 3회 세척하였다. 반응 혼합물 중의 잔류한 물을 대기압에서 에틸 아세테이트로 대체한 다음, 에틸 아세테이트를 2B 에탄올 (최종 반응 부피 100 mL)로 대체하였다. 반응 슬러리에, 물 (10.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 20℃ 내지 25℃에서 4 내지 16시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과로 단리하였다 (6.18 g, 55％ 수율).
1H NMR (선택된 신호, DMSO-d6) δ = 11.32 (s, 1 H), 8.95 (d, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.28 (t, 1 H), 8.18 - 8.11 (일련의 m, 2 H), 7.77 - 7.25 (일련의 m, 13 H). x-선 분말 회절 및 시차 스캐닝 열량측정계가 생성물이 생성물 결정형태 A인 것을 나타내었다.
표 1a의 화합물을 실시예 1의 화합물의 합성에 대하여 상기 기재한 절차와 유사한 절차를 사용하여 시판되거나, 다른 중간체에 대해 상기 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조되거나 또는 당업자에게 공지된 절차를 사용하여 제조된 적절히 치환된 출발 물질/중간체를 사용하여 제조하였다.
실시예 번호 화합물명 HPLC 체류 시간 (또는 선택된 NMR 신호) ESMS (m+1) 이론치MW
2 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (카르바모일-페닐-메틸)-아미드 2.70 569 568
3 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (메틸카르바모일-페닐-메틸)-아미드 2.77 583 582
4 2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [페닐-(2,2,2-트리플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-아미드 2.85 651 650
5 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(에틸-메틸-카르바모일)-페닐-메틸]-아미드 2.52 611 610
6 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (디에틸카르바모일-페닐-메틸)-아미드 2.52 625 624
7 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (페닐-프로필카르바모일-메틸)-아미드 2.48 611 610
8 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (디프로필카르바모일-페닐-메틸)-아미드 3.00 653 652
9 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (이소프로필카르바모일-페닐-메틸)-아미드 2.58 611 610
10 S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(에틸-이소프로필-카르바모일)-페닐-메틸]-아미드 638
11 2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (부틸카르바모일-페닐-메틸)-아미드 624
12 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(부틸-메틸-카르바모일)-페닐-메틸]-아미드 3.05 639 638
13 2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(부틸-에틸-카르바모일)-페닐-메틸]-아미드 652
14 2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(부틸-에틸-카르바모일)-페닐-메틸]-아미드 652
15 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (이소부틸카르바모일-페닐-메틸)-아미드 2.87 625 624
16 2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (펜틸카르바모일-페닐-메틸)-아미드 2.85 639 638
17 (S)-2-[메틸-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (펜틸카르바모일-페닐-메틸)-아미드 652
18 (S)-2-[메틸-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(메틸-펜틸-카르바모일)-페닐-메틸]-아미드 666
19 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(메틸-펜틸-카르바모일)-페닐-메틸]-아미드 3.0 653 652
20 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(5-히드록시-펜틸카르바모일)-페닐-메틸]-아미드 2.60 655 654
21 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (헥실카르바모일-페닐-메틸)-아미드 653
22 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(시클로헥실-메틸-카르바모일)-페닐-메틸]-아미드 3.3 666 665
23 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(시클로헥실-에틸-카르바모일)-페닐-메틸]-아미드 3.43 680 679
24 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(시클로헥실메틸-카르바모일)-페닐-메틸]-아미드 3.23 665 664
25 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (벤질카르바모일-페닐-메틸)-아미드 2.78 659 658
26 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(벤질-메틸-카르바모일)-페닐-메틸]-아미드 3.22 673 672
27 2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산{[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필카르바모일]-페닐-메틸}-아미드 2.97 693 692
28 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [페닐-(피리딘-4-일카르바모일)-메틸]-아미드 2.68 646 645
29 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [페닐-(피리딘-3-일카르바모일)-메틸]-아미드 2.86 646 645
30 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [페닐-(2-피리딘-2- 일-에틸카르바모일)-메틸]-아미드 2.97 673 674
31 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [페닐-(2-피리딘-4-일-에틸카르바모일)-메틸]-아미드 3.05 673 674
32 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (2-옥소-1-페닐-2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 2.86 624 625
33 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (2-옥소-1-페닐-2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드 3.17 638 637
34 (S)-2-[메틸-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (2-옥소-1-페닐-2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드 650
35 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-2-옥소-1-페닐-에틸)-아미드 2.90 640 639
36 (S)-2-[메틸-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [2-(4-에틸-피페라진-1-일)-2-옥소-1-페닐-에틸]-아미드 679
37 (S)-2-[메틸-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [2-옥소-1-페닐-2-(4-프로필-피페라진-1-일)-에틸]-아미드 693
38 (S)-[2-페닐-2-({2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)아미노]-퀴놀린-6-카르보닐}아미노)아세틸아미노]-아세트산 메틸 에스테르 5.72 (d, 1 H); 4.04 (m, 2 H); 3.72 (s, 3 H) 641 640.6
39 (S)-{메틸-[페닐-({2-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]-퀴놀린-6-카르보닐}-아미노)-아세틸]아미노}-아세트산 메틸 에스테르 6.12 (d, 0.8 H); 5.86 (d, 0.2 H); 3.72 (s, 2.4 H); 3.54 (s, 0.6 H); 3.03 (s, 0.6 H); 2.96 (2.4 H) 655 654.6
40 (S)-3-[2-페닐-2-({2-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]-퀴놀린-6-카르보닐}-아미노)아세틸아미노]-프로피온산 메틸 에스테르 5.57 (d, 1 H); 3.60 (s, 3 H) 655 654.6
41 (S)-4-{[2-페닐-2-({2-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]-퀴놀린-6-카르보닐}-아미노)-아세틸아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스테르 5.69 (d, 1 H); 4.53 (t, 2 H); 3.89 (s, 3 H) 717 716.7
42 (S)-4-({메틸-[페닐-({2-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르보닐}아미노)-아세틸]-아미노}-메틸)-벤조산 벤질 에스테르 6.07 (d, 1 H); 5.32 (s, 2 H); 2.90 (s, 0.9 H); 2.85 (2.1 H) 807 806.8
43 (S)-4-({메틸-[페닐-({2-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르보닐}아미노)-아세틸]-아미노}-메틸)-벤조산 메틸 에스테르 6.08 (m, 1 H); 3.90 (s, 3 H); 2.94 (s, 0.9 H); 2.89 (2.1 H) 731 730.7
44 (S)-4-[2-페닐-2-({2-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르보닐}-아미노)아세틸아미노]-부티르산 벤질 에스테르 5.54 (d, 1 H); 5.06 (s, 2 H) 745 744.8
45 (S)-4-[2-페닐-2-({2-[(4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카르보닐)아미노]-퀴놀린-6-카르보닐}-아미노)-아세틸아미노]-부티르산 메틸 에스테르 669 668.7
46 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 {[(4-플루오로벤질)메틸-카르바모일]페닐메틸}아미드 NMR: 6.13 (d, 0.3 H); 6.07 (d, 0.7 H); 2.90 (s, 0.9 H); 2.85 (s, 2.1 H); 691 690.7
하기 표 1b의 화합물을 출발 물질로서 화합물 (F-1b2)를 화합물 (F-1a2)를 대체하여 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 화합물의 합성에 대해 상기 기재한 절차와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure 112006055939382-pct00046
Figure 112006055939382-pct00047
Figure 112006055939382-pct00048
Figure 112006055939382-pct00049
실시예 59
(S)-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-2- 카르복실산 (6-{[( 디에틸카르바모일 - 페닐 -메틸)-아미노]-메틸}-퀴놀린-2-일)-아미드의 제조
(a) 중간체 4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-2- 카르복실산 (6- 포르밀 -퀴놀린-2-일)-아미드의 제조
Figure 112006055939382-pct00050
0℃에서 THF (10 mL) 중의 에스테르 (F-1 a3, 1.04 g, 2.74 mM)의 용액에 DIBAL (THF 중의 1.0 M, 8 mL)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 이 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 EtOAc 분획을 염수로 세척하고, 건조하였다 (Na2SO4). 혼합물을 여과하고, 농축시켜 백색 고체로서 상응하는 알코올을 수득하였다 (0.93 g). 알코올을 추가 정제없이 사용하였다.
상기 반응물로부터의 알코올 생성물 (0.772 g, 1.83 mM)을 CH2Cl2 및 데쓰-마틴 페리오디난 (0.67 g, 1.83 mM) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 1N Na2S2O3 (10 mL) 및 수성 NaHCO3 (10 mL)으로 켄칭하고, 생성된 이종 혼합물을 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 분별 깔때기 중으로 붓고, CH2Cl2 분획을 제거하였다. 수성 분획을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 CH2Cl2 분획을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 상응하는 알데히드 K 0.6 g을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 10.18 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.29 9d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.83 - 7.47 (오버랩된 m, 9H)
(b) (S)-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-2- 카르복실산 (6-{[( 디에틸카 르바모일-페닐-메틸)-아미노]-메틸}-퀴놀린-2-일)-아미드의 제조
Figure 112006055939382-pct00051
디클로로에탄 (2.5 mL) 중의 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산 (6-포르밀-퀴놀린-2-일)-아미드 (K, 118 mg, 0.28 mM)의 용액에 G-1b의 아민 히드로클로라이드 염 (0.42 mM, 1.5 당량)을 첨가한 후, 트리에틸아민 (58 uL, 0.42 mM)을 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 작은 실리카 겔 컬럼에 직접 적용시켰다. 생성물을 헥산 중의 75％ EtOAc로 용출하였다. HPLC 체류 시간은 1.74 분이고; ESMS (M+1)은 611이고; 이론치 Mw는 610이었다.
표 2의 화합물을 실시예 59의 화합물의 합성에 대한 절차와 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
실시예 번호 화합물명 HPLC 체류 시간 ESMS (m+1) 이론치 분자량
60 (S)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산 [6-({[(벤질-메틸-카르바모일)-페닐-메틸]-아미노}-메틸)-퀴놀린-2-일]-아미드 2.60 659 658
61 (S)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산 [6-({[(부틸-메틸-카르바모일)-페닐-메틸]-아미노}-메틸)-퀴놀린-2-일]-아미드 2.62 625 624
62 (S)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산 [6-({[(메틸-펜틸-카르바모일)-페닐-메틸]-아미노}-메틸)-퀴놀린-2-일]-아미드 2.73 640 639
63 (S)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산 (6-{[(펜틸카르바모일-페닐-메틸)-아미노]-메틸}-퀴놀린-2-일)-아미드 2.73 626 625
실시예 64
(S)-4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-2- 카르복실산 (6-{[( 디에틸카르바모일 - 페닐 -메틸)-메틸-아미노]-메틸}-퀴놀린-2-일)-아미드의 제조
Figure 112006055939382-pct00052
CHCl3 (2 mL) 중의 아민 (0.1 mM)의 용액에 포름산 (0.15 mM) 및 수성 포름알데히드 (0.3 mM)를 첨가하고, 혼합물을 60℃로 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. HPLC 체류 시간은 2.46 분이고; ESMS (m+1)은 625이고; 이론치 Mw는 624였다.
하기 표 3의 화합물을 실시예 55의 화합물의 합성에 대한 절차와 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
실시예 번호 화합물명 HPLC 체류 시간 ESMS (m+1) 이론치 분자량
65 (S)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산 [6-({[(부틸-메틸-카르바모일)-페닐-메틸]-메틸-아미노}-메틸)-퀴놀린-2-일]-아미드 2.62 639 638
66 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산 [6-({[(벤질-메틸-카르바모일)페닐메틸]-메틸-아미노}-메틸)-퀴놀린-2-일]-아미드 2.79 673 672
67 (S)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산 [6-({메틸-[(메틸-펜틸-카르바모일)-페닐-메틸]-아미노}-메틸)-퀴놀린-2-일]-아미드 2.67 653 653
68 (S)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산 (6-{[메틸-(펜틸카르바모일-페닐-메틸)-아미노]-메틸}-퀴놀린-2-일)-아미드 2.80 639 638
실시예 69
(S)-2-[(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (2- 에톡시 -1- 페닐 -에틸)-아미드의 제조
(a) 중간체 (S)- 페닐 -2-( 트리틸 -아미노)-에탄올의 제조
Figure 112006055939382-pct00053
디클로로메탄 (25 mL) 중의 (S)-(+)-페닐글리시놀 (J, 1.0 g, 7.3 mM) 및 트리페닐메틸 클로라이드 (2.03 g, 7.29 mM)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.74 g, 7.29 mM)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 분획을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 고체를 추가 정제없이 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.53 - 7.51 (m, 5H), 7.28 - 7.15 (m, 15H), 3.81 (s, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.80 (m,1H)
(b) 중간체 (S)-2- 에톡시 -1- 페닐 - 에틸아민 히드로클로라이드의 제조
Figure 112006055939382-pct00054
(S)-페닐-2-(트리틸-아미노)-에탄올 (J-1, 0.1 g, 0.26 mM)을 THF (3 mL) 중에 용해시켰다. 수소화나트륨 (25 mg, 1.05 mM)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 에틸 브로마이드 (0.52 mM)를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 에틸 아세테이트 분획을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하였다.
상기 반응물로부터의 생성물을 4M HCl/디옥산 (2 mL)으로 처리하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후에, 혼합물을 농축하고, 고 진공하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
(c) (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (2- 에톡시 -1- 페닐 -에틸)-아미드의 제조
Figure 112006055939382-pct00055
이 화합물을 실시예 1(b)에 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. HPLC 체류 시간은 2.21 분이고; ESMS (m+1)은 584이고; 이론치 Mw는 583이었다.
하기 표 4의 화합물을 실시예 (1b)에서 기재한 절차와 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
실시예 번호 화합물명 HPLC 체류 시간 ESMS (m+1) 이론치 분자량
70 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (2-메톡시-1-페닐-에틸)-아미드 2.10 571 570
71 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (2-부톡시-1-페닐-에틸)-아미드 2.58 612 611
72 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (2-벤질옥시-1-페닐-에틸)-아미드 2.35 646 645
73 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [1-페닐-2-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-아미드 2.41 714 715
74 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [2-(2-클로로-벤질옥시)-1-페닐-에틸]-아미드 2.41 680 679
75 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [2-(2-메틸-벤질옥시)-1-페닐-에틸]-아미드 2.38 660 659
76 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [2-(3-클로로-벤질옥시)-1-페닐-에틸]-아미드 3.45 680 681
77 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [2-(3-메틸-벤질옥시)-1-페닐-에틸]-아미드 2.40 660 659
78 2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [1-페닐-2-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-에틸]-아미드 2.46 700 699
실시예 79
(S)-2-[(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6- 카르복실산 (1- 페닐 -2- 프로피오닐아미노 -에틸)-아미드의 제조
(a) 중간체 (S)-메 탄술폰산 2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-페닐-에틸 에스테르의 제조
Figure 112006055939382-pct00056
중간체 (J-2a)를 문헌 [Giuseppe A. M. Giardina et al., J. Med . Chem . 1999, 42, 1053-1065] 중에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
(b) 중간체 (S)-2- 아지도 -1- 페닐 - 에틸아민 히드로클로라이드의 제조
Figure 112006055939382-pct00057
(S)-메탄술폰산 2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-페닐-에틸 에스테르 (J-2a, 1.1 g, 3.48 mM)를 DMSO (25 mL) 중에 용해시키고, 나트륨 아지드 (0.45 g, 7.0 mM)로 처리하였다. 혼합물을 50℃로 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 냉각된 물 (75 mL) 중으로 부었다. 고체를 여과로 수집하고, 고 진공하에 24시간 동안 건조하였다. 고체를 4 N HCL/디옥산 중에 30분 동안 교반한 다음, 농축하였다. 고체를 추가 정제없이 사용하였다.
(c) 중간체 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (2- 아지도 -1- 페닐 -에틸) 아미드의 제조
Figure 112006055939382-pct00058
(F-1 a2 ) (M)
2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (F-1a2, 0.78 g, 1.79 mM), (S)-2-아지도-1-페닐-에틸아민 히드로클로라이드 (0.36 g, 1.79 mM), EDC (0.41 g, 2.15 mM) 및 HOBT (10 mg, 0.075 mM)를 CH2Cl2 (15 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.75 mL, 5.4 mM)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, EtOAc (75 mL)로 희석하고, 0.5 N HCl (20 mL), 수성 NaHCO3 (20 mL) 및 염수로 세척하였다. EtOAc 분획을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. ESMS (m+1)은 581이고; 이론치 Mw는 580이었다.
(d) 중간체 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (2-아미노-1- 페닐 -에틸)-아미드의 제조
Figure 112006055939382-pct00059
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (2-아지도-1-페닐-에틸) 아미드 (M, 0.722 mg, 1.22 mM)를 디옥산 (10 mL) 중에 용해시켰다. 트리페닐 포스핀 (0.35 g, 1.34 mM)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 가열기구로부터 제거하고, NaOH의 수용액 (1N, 5 mL)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl (10 mL)로 처리하고, 12시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 에테르로 세척하였다. 고체를 고진공하에 건조하여 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (2-아미노-1-페닐-에틸)-아미드를 수득하였다. ESMS (m+1)은 555이고; 이론치 Mw는 554였다.
(e) (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (1- 페닐 -2- 프로피오닐아미노 -에틸)-아미드의 제조
Figure 112006055939382-pct00060
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (2-아미노-1-페닐-에틸)-아미드 (N, 30 mg, 0.05 mM), 프로피온산 (0.075 mM), EDC (14 mg, 0.075 mM), HOBT (11 mg, 0.075 mM) 및 트리에틸아민 (0.03 mL, 0.21 mM)을 CH2Cl2 (1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc/헥산으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하였다. HPLC 체류 시간은 2.87 분이고; ESMS (m+1)은 611이고; 이론치 Mw는 610이었다.
하기 표 5의 화합물을 실시예 79의 화합물의 합성에 대해 기재한 절차와 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
실시예 번호 화합물명 HPLC 체류 시간 ESMS (m+1) 이론치 분자량
80 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (2-아세틸아미노-1-페닐-에틸)-아미드 2.70 597 596
81 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (1-페닐-2-프로피오닐아미노-에틸)-아미드 2.87 611 610
82 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (2-부티릴아미노-1-페닐-에틸)-아미드 2.92 626 624
83 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (2-펜타노일아미노-1-페닐-에틸)-아미드 3.03 639 638
84 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (2-벤조일아미노-1-페닐-에틸)-아미드 3.10 659 3.1
85 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (2-메탄술포닐아미노-1-페닐-에틸)-아미드 2.91 634 633
86 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [1-페닐-2-(톨루엔-4-술포닐아미노)-에틸]-아미드 3.17 710 709
87 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [1-페닐-2-(프로판-1-술포닐아미노)-에틸]-아미드 3.08 662 661
88 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (2-벤젠술포닐아미노-1-페닐-에틸)-아미드 3.17 696 695
89 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [2-(부탄-1-술포닐아미노)-1-페닐-에틸]-아미드 3.17 676 675
90 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (2-에탄술포닐아미노-1-페닐-에틸)-아미드 2.99 648 647
실시예 91
(S)-2-[(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6- 카르복 실산 (2- 벤질아미노 -1- 페닐 -에틸)-아미드의 제조
Figure 112006055939382-pct00061
(S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (2-아미노-1-페닐-에틸)-아미드 (N, 30 mg, 0.05 mM)를 1,2-디클로로에탄 중에 용해시켰다. 벤즈알데히드 (0.15 mM)를 첨가한 후, 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (110 mg, 0.51 mM)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 잔류물을 EtOAc/헥산으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하였다.
HPLC 체류 시간은 2.75 분이고; ESMS, 645이고; 이론치 Mw는 644였다.
하기 표 6의 화합물을 실시예 91의 화합물의 합성에 대해 기재한 절차와 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
실시예 번호 화합물명 HPLC 체류 시간 ESMS (m+1) 이론치 분자량
92 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (2-디프로필아미노-1-페닐-에틸)-아미드 2.77 639 638
93 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (2-디부틸아미노-1-페닐-에틸)-아미드 2.96 667 666
실시예 94
(S)-2-[(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [2-(벤질- 메틸 -아미노)-1- 페닐 -에틸]-아미드의 제조
(a) 중간체 (S)- N 2 -벤질- N 2 - 메틸 -1- 페닐 -에탄-1,2- 디아민의 제조
Figure 112006055939382-pct00062
(S)-[(벤질-메틸-카르바모일)-페닐-메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (J-2b1)을 PCT 특허 출원 공보 제WO 03/002533호의 실시예 44(e)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
THF 중의 (S)-[(벤질-메틸-카르바모일)-페닐-메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (J-2 b1 , 1.0 mM)의 용액에 LAH (0.15 g, 4 mM)를 분할 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaOH의 수용액 (0.5 N, 50 mL) 중으로 서서히 부었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 3회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 분획을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 생성물을 디옥산 (4 mL) 중의 4M HCl로 처리하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후에, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 고 진공하에 16시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 추가 정제없이 사용하였다.
(b) (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [2-(벤질- 메틸 -아미노)-1- 페닐 -에틸]-아미드의 제조
Figure 112006055939382-pct00063
표제 화합물을 실시예 1(b)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. HPLC 체류 시간은 2.65 분이고; ESMS (m+1)은 660이고; 이론치 Mw는 659였다.
하기 표 7의 화합물을 실시예 (1b)에서 기재한 절차와 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
실시예 번호 화합물명 HPLC 체류 시간 ESMS (m+1) 이론치 분자량
95 (s)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [2-(에틸-프로필-아미노)-1-페닐-에틸]-아미드 2.56 625 624
96 (s)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [2-(부틸-에틸-아미노)-1-페닐-에틸]-아미드 2.52 639 638
97 (s)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [2-(메틸-펜틸-아미노)-1-페닐-에틸]-아미드 2.71 639 638
실시예 98
(R)-2-[(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6- 카르복실산 (1-p- 톨릴 -에틸)-아미드의 제조
Figure 112006055939382-pct00064
이 화합물을 실시예 (1b)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. HPLC 체류 시간은 3.23 분이고; ESMS (m+1)은 554이고; MW 이론치는 553이었다.
하기 표 8a 및 8b의 화합물을 실시예 (1b)에 기재한 절차와 유사한 절차를 사용하여 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
실시예 번호 화합물명 HPLC 체류 시간 ESMS (m+1) 이론치 분자량
99 (R)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아미드 3.10 570 569
100 (R)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아미드 3.09 570 569
101 (R)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (1-페닐-프로필)-아미드 2.78 554 553
102 2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-아미드 2.40 622 621
103 2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-아미드 2.33 622 621
104 2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [1-(4-클로로-페닐)-펜틸]-아미드 3.47 616 615
105 2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (1-페닐-헥실)-아미드 3.23 596 595
106 2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (1-페닐-데실)-아미드 3.53 652 651
107 2-[(4'-이소프로필-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (1-페닐-프로필)-아미드 527
Figure 112006055939382-pct00065
실시예 113
(S)- 페닐 -({2-[(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르보닐}-아미노)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112006055939382-pct00066
이 화합물을 실시예 (1b)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 중간체 페닐글리신 메틸 에스테르는 시판된다. HPLC 체류 시간은 2.86 분이고; ESMS (m+1)은 584이고; 이론치 Mw는 583이었다.
실시예 114
( S )-2-[(4'- tert - 부틸비페닐 -2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6- 카르복실산 {[(4- 플루오로벤질 ) 메틸카르바모일 ] 페닐메틸 }아미드
a) 중간체 N-(4- 플루오로벤질 ) 포름아미드의 제조
Figure 112006055939382-pct00067
에틸 포르메이트 중의 4-플루오로벤질아민 (20 g, 160 mmol)의 용액을 4시간 동안 환류온도에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 용매를 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 냉각된 EtOAc로 연화처리하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (17.46 g, 71％). 1H NMR (CDCl3): δ8.24 (s, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 7.00 (m, 2 H), 5.91 (br s, 1 H), 4.42 (d, 2 H).
b) 중간체 (4- 플루오로벤질 )메틸아민의 제조
Figure 112006055939382-pct00068
THF (100 mL) 중의 N-(4-플루오로벤질)포름아미드 (17.46 g, 114 mol)의 용액을 빙조 (0℃)에서 냉각시켰다. 그 다음, 리튬 알루미늄 수소화물 (7.2 g, 190 mmol)을 교반하면서 조심스럽게 분할 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 약 64시간 동안 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르로 희석하고, 다시 빙조에서 냉각시켰다. 그 다음, 이를 수성 1N NaOH 용액을 조심스럽게 첨가한 후, 포화 수성 Na2SO4 용액을 첨가하면서 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 디에틸 에테르로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 투명한 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (15.2 g, 96％). 1H NMR (CDCl3): δ 7.28 (m, 2 H), 7.02 (t, 2 H), 3.73 (s, 2 H), 2.46 (s, 3 H).
c) 중간체 ( S )-{[(4- 플루오로벤질 ) 메틸카르바모일 ] 페닐메틸 } 카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112006055939382-pct00069
CH2Cl2 (550 mL) 중의 N-BOC-L-페닐글리신 (H, 17.2 g, 68.5 mmol) 및 (4-플루오로벤질)메틸아민 (10.47 g, 75.3 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음, 디이소프로필에틸아민 (35.8 mL, 205 mmol) 및 PyBrOP (38.3 g, 82.1 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 표제 화합물 (24.5 g, 96％)을 헥산 중의 40％에서 60％로의 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 단리하였다. 1H NMR (선택된 신호, CDCl3): δ 6.02 (d, 0.3 H), 5.56 (d, 0.7 H), 2.83 (s, 0.9 H), 2.78 (s, 2.1 H), 1.40 (s, 6.3 H), 1.39 (s, 2.7 H).
d) 중간체 ( S )-2-아미노-N-(4- 플루오로벤질 )-N- 메틸 -2- 페닐아세트아미드 히드로클로라이드의 제조
Figure 112006055939382-pct00070
디옥산 (4M, 100 mL) 중의 HCl의 용액을 빙조에서 냉각시키고, (S)-{[(4-플루오로벤질)메틸카르바모일]페닐메틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르 (9.49 g, 25.5 mmol)에 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하고, 이 기간에 걸쳐 실온으로 온도를 상승시켰다. HCl 및 용매를 포함한 휘발물을 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (7.9 g, 100％). 1H NMR (선택된 신호, CDCl3): δ 8.94 (br s, 3 H), 5.94 (br s, 0.3 H), 5.82 (br s, 0.7 H), 2.66 (s, 0.9 H), 2.64 (s, 2.1 H).
e) ( S )-2-[(4'- tert - 부틸비페닐 -2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6- 카르복실산 {[(4- 플루오로벤질 ) 메틸카르바모일 ] 페닐메틸 }아미드의 제조
Figure 112006055939382-pct00071
CH2Cl2 (50 mL) 중의 2-[(4'-tert-부틸비페닐-2-카르보닐)아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (11.0 g, 26 mmol) 및 (S)-2-아미노-N-(4-플루오로벤질)-N-메틸-2-페닐아세트아미드 히드로클로라이드 (12.04 g, 39 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (5.4 mL, 39 mmol) 및 N,N-디메틸아미노프로필에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (7.48 g, 39 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 포함한 휘발액을 진공 하에 증발시켰다. 표제 화합물인, 백색 무정형 고체 (14.4 g, 82％)를 헥산 중의 40％에서 60％로의 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 단리하였다. 1H NMR (선택된 신호, CDCl3): δ 6.15 (d, 0.3 H), 6.09 (d, 0.7 H), 2.91 (s, 0.9 H), 2.86 (s, 2.1 H), 1.23 (s, 9 H). MS m/z 679 (M+1).
표 9a의 화합물을 실시예 114의 화합물의 합성에 대하여 상기 기재한 절차와 유사한 절차를 사용하여 시판되거나, 다른 중간체에 대해 상기 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조되거나 또는 당업자에게 공지된 절차를 사용하여 제조된 적절히 치환된 출발 물질/중간체를 사용하여 제조하였다.
실시예 번호 화합물명 선택된 1H NMR 신호 (CDCl3) ESMS (m+1)
115 (R)-2-[(4'-벤질옥시비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 (1-페닐-에틸)아미드 5.01 (s, 2H); 5.4 (m, 1 H); 1.65 (d, 3 H) 578
116 (S)-2-[(4'-벤질옥시비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 (페닐-피리딘-2-일메틸)아미드 5.0 (s, 2 H) 641
117 (S)-2-[(4'-벤질옥시비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 (이소프로필-카르바모일페닐메틸)아미드 5.01 (s, 2 H), 4.13 (m, 1 H); 1.18 (d, 3H), 1.07 (d, 3 H) 649
118 (S)-3-[2-({2-[(4'-벤질옥시비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르보닐}아미노)-2-페닐-아세틸아미노]프로피온산 벤질 에스테르 5.06 (s, 2 H), 5.00 (m, 2 H); 3.55 (m, 1 H); 3.50 (m, 1 H); 2.57 (m, 2 H) 769
119 (R)-2-[(4'-이소프로필비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 (1-페닐-에틸)아미드 2.84 (m, 1 H); 1.62 (d, 3 H); 1.14 (d, 6 H) 514
120 (S)-2-[(4'-이소프로필비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 (페닐-피리딘-2-일-메틸)아미드 2.84 (m, 1H); 1.16 (d, 6 H) 577
121 (S)-2-[(4'-이소프로필비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 (카르바모일페닐메틸)아미드 543
122 (S)-2-[(4'-이소프로필비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 (이소프로필-카르바모일페닐메틸)아미드 5.03 (s, 2 H); 2.83 (m, 1 H); 1.13 (d, 6 H) 705
123 (S)-2-[(4'-이소프로필비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 (tert-부틸-카르바모일페닐메틸)아미드 5.51 (d, 1 H); 2.84 (m, 1 H); 1.31 (s, 9 H); 1.15 (d, 6 H) 599
124 (S)-2-[(4'-이소프로필비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 [(벤질메틸카르바모일)페닐메틸]아미드 6.13 (d, 0.3 H); 6.09 (d, 0.7 H); 2.89 (s, 0.9 H); 2.85 (s, 2.1 H); 1.13 (d, 6 H) 647
125 (S)-2-[(4'-이소프로필비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 {[(4-플루오로-벤질)메틸카르바모일]페닐메틸}-아미드 6.15 (d, 0.3 H); 6.10 (d, 0.7 H); 2.93 (s, 0.9 H); 2.88 (s, 2.1 H); 1.18 (d, 6 H
126 3-[2-({2-[(4'-이소프로필비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르보닐}아미노)-2-페닐-아세틸아미노]프로피온산 벤질 에스테르 5.55 (d, 1H); 5.04 (s, 2 H);1.13 (d, 6 H) 705
127 (S)-2-[(4'-메틸비페닐-2-카르보닐)-아미노]퀴놀린-6-카르복실산 (페닐피리딘-2-일메틸)아미드 6.36 (d, 1 H); 2.31 (s, 3 H) 549
128 (S)-2-[(4'-메틸비페닐-2-카르보닐)-아미노]퀴놀린-6-카르복실산 {[(4-플루오로벤질)-메틸카르바모일]페닐메틸}아미드 6.13 (d, 0.3 H); 6.08 (d, 0.7 H); 2.90 (s, 0.9 H); 2.86 (s, 2.1 H); 2.30 (s, 3 H) 637
129 (S)-2-[(4'-메틸비페닐-2-카르보닐)-아미노]퀴놀린-6-카르복실산 [(4-플루오로벤질-카르바모일)페닐메틸]아미드 6.00 (d, 1 H); 4.24 (m, 2 H); 2.24 (s, 3 H) 623
130 (S)-2-[(4'-메틸비페닐-2-카르보닐)-아미노]퀴놀린-6-카르복실산 [(메틸피리딘-2-일-메틸카르바모일)페닐메틸]아미드 6.12 (d, 1 H); 2.24 (s, 3H); 2.98 (s, 2.1 H); 2.94 (s, 0.9 H) 620
131 (S)-2-[(4'-이소프로필비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 [(4-플루오로벤질카르바모일)페닐메틸]아미드 5.65 (d, 1 H); 4.42 (s, H); 2.85 (m, 1 H); 1.15 (d, 6 H) 651
132 (S)-2-[(4'-이소프로필비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 [(메틸-피리딘-2-일메틸카르바모일)페닐메틸]아미드 6.12 (m, 1 H); 3.00 (s, 3 H); 2.83 (m, 1 H); 1.14 (d, 6 H) 648
133 (S)-2-[(4'-이소프로필비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 {페닐-[(피리딘-2-일메틸)카르바모일]메틸}아미드 5.96 (d, 1 H); 4.32 (m, 2 H); 2.72 (m, 1 H); 1.03 (m, 6 H) 634
134 (S)-2-[(4'-tert-부틸비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 {[(4-플루오로-벤질)메틸카르바모일]페닐메틸}아미드 6.15 (d, 0.3 H); 6.09 (d, 0.7 H); 2.91 (s, 0.9 H); 2.86 (s, 2.1 H); 1.23 (s, 9 H) 679
135 (S)-2-[(4'-tert-부틸비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 [(4-플루오로-벤질카르바모일)페닐메틸]아미드 5.65 (d, 1 H); 4.43 (m, 2 H); 1.23 (s, 9 H) 665
136 (S)-2-[(4'-tert-부틸비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 [(메틸피리딘-2-일메틸카르바모일)페닐메틸]-아미드 6.11 (m, 1 H); 3.01 (0.9 H); 2.99 (2.1 H); 1.21 (s, 9 H) 662
137 (S)-2-[(4'-tert-부틸비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 {페닐-[(피리딘-2-일메틸)카르바모일]메틸}아미드 5.93 (d, 1 H); 4.36 (m, 2 H); 1.12 (s, 9 H) 648
138 (R)-2-[(4'-tert-부틸비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 (1-페닐-에틸)아미드 6.40 (d, 1 H); 5.38 (m, 1 H); 1.64 (d, H); 1.23 (s, 9 H) 528
139 (S)-2-[(4'-tert-부틸비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 (페닐-피리딘-2-일메틸)아미드 6.35 (d, 1 H); 1.23 (s, 9 H) 591
140 (S)-2-[(4'-에틸비페닐-2-카르보닐)-아미노]퀴놀린-6-카르복실산 {[(4-플루오로벤질)-메틸카르바모일]페닐메틸}아미드 6.13 (d, 0.3 H); 6.08 (d, 0.7 H); 2.88 (s, 0.9 H); 2.85 (s, 2.1 H); 2.58 (q, 2 H); 1.14 (t, 3 H) 651
141 (S)-2-[(4'-에틸비페닐-2-카르보닐)-아미노]퀴놀린-6-카르복실산 [(4-플루오로벤질-카르바모일)페닐메틸]아미드 5.74 (d, 1 H); 4.39 (d, 2 H); 2.58 (q, 2 H); 1.14 (t, 3 H) 637
142 (S)-2-[(4'-에틸비페닐-2-카르보닐)-아미노]퀴놀린-6-카르복실산 [(메틸피리딘-2-일-메틸카르바모일)페닐메틸]아미드 6.11 (m, 1 H); 3.03 (s, 0.9 H); 3.00 (s, 2.1 H); 2.59 (q, 2 H); 1.15 (t, 3 H) 634
143 (S)-2-[(4'-에틸비페닐-2-카르보닐)-아미노]퀴놀린-6-카르복실산 {페닐[(피리딘-2-일메틸카르바모일]메틸}아미드 5.76 (d, 1 H); 4.63 (d, 1 H); 4.47 (d, 1 H); 2.58 (q, 2 H); 1.14 (t, 3 H) 620
144 (S)-2-[(4'-에틸비페닐-2-카르보닐)-아미노]퀴놀린-6-카르복실산 (페닐피리딘-2-일-메틸)아미드 6.35 (d, 1 H); 2.60 (q, 2 H); 1.15 (t, 3 H) 563
145 2-[(4'-에틸비페닐-2-카르보닐)-아미노]퀴놀린-6-카르복실산 벤즈히드릴아미드 6.48 (d, 1 H); 2.60 (q, 2 H); 1.15 (t, 3 H) 562
146 (S)-2-[(4'-프로필비페닐-2-카르보닐)-아미노]퀴놀린-6-카르복실산 {[(4-플루오로벤질)-메틸카르바모일]페닐메틸}아미드 6.13 (d, 0.3 H); 6.08 (d, 0.7 H); 2.90 (s, 0.9 H); 2.85 (s, 2.1 H); 2.52 (t, 2 H); 1.52 (m, 2 H); 0.76 (t, 3 H) 665
147 (S)-2-[(4'-프로필비페닐-2-카르보닐)-아미노]퀴놀린-6-카르복실산 [(4-플루오로벤질-카르바모일)페닐메틸]아미드 5.92 (d, 1 H); 4.30 (m, 2 H); 2.50 (t, 2 H); 1.52 (m, 2 H); 0.77 (t, 3 H) 651
148 (S)-2-[(4'-프로필비페닐-2-카르보닐)-아미노]퀴놀린-6-카르복실산 [(메틸피리딘-2-일-메틸카르바모일)페닐메틸]아미드 6.12 (m, 1 H); 3.03 (s, 0.9 H); 3.00 (s, 2.1 H); 2.53 (t, 2 H); 1.53 (m, 2 H); 0.76 (t, 3 H) 648
149 (S)-2-[(4'-프로필비페닐-2-카르보닐)-아미노]퀴놀린-6-카르복실산 (페닐피리딘-2-일-메틸)아미드 6.36 (d, 1 H); 2.54 (t, 2 H); 1.53 (m, 2 H); 0.78 (t, 3 H) 577
150 (S)-2-[(4'-메톡시비페닐-2-카르보닐)-아미노]퀴놀린-6-카르복실산 {[(4-플루오로벤질)-메틸카르바모일]페닐메틸}아미드 6.14 (d, 0.3 H); 6.08 (d, 0.7 H); 3.74 (s, 3 H); 2.90 (s, 0.9 H); 2.86 (s, 2.1 H) 653
151 (S)-2-[(4'-메톡시비페닐-2-카르보닐)-아미노]퀴놀린-6-카르복실산 [(4-플루오로벤질-카르바모일)페닐메틸]아미드 5.70 (d, 1 H); 4.41 (d, 2 H); 3.74 (s, 3 H) 639
152 (S)-2-[(4'-메톡시비페닐-2-카르보닐)-아미노]퀴놀린-6-카르복실산 [(메틸피리딘-2-일-메틸카르바모일)페닐메틸]아미드 6.12 (m, 1 H); 3.75 (s, 3 H); 3.03 (s, 0.9 H); 3.00 (s, 2.1 H) 636
153 (S)-2-[(4'-메톡시비페닐-2-카르보닐)-아미노]퀴놀린-6-카르복실산 (페닐피리딘-2-일-메틸)아미드 6.35 (d, 1 H); 3.75 (s, 3 H) 565
154 (S)-2-[(4'-벤질옥시비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 [(4-플루오로-벤질카르바모일)페닐메틸]아미드 5.67 (d, 1 H); 5.00 (s, 2 H); 4.43 (m, 2 H) 715
155 (S)-2-[(4'-에톡시비페닐-2-카르보닐)-아미노]퀴놀린-6-카르복실산 {[(4-플루오로벤질)-메틸카르바모일]페닐메틸}아미드 6.14 (d, 0.3 H); 6.08 (d, 0.7 H); 3.83 (m, 2 H); 2.81 (s, 2.1 H); 2.72 (0.9 H); 1.22 (t, 3 H) 667
156 S)-2-[(4'-에톡시비페닐-2-카르보닐)-아미노]퀴놀린-6-카르복실산 [(4-플루오로벤질-카르바모일)페닐메틸]아미드 5.65 (d, 1 H); 4.44 (m, 2 H); 3.98 (q, 2 H); 1.34 (t, 3 H) 653
157 (S)-2-[(4'-에톡시비페닐-2-카르보닐)-아미노]퀴놀린-6-카르복실산 [(메틸피리딘-2-일-메틸카르바모일)페닐메틸]아미드 6.12 (m, 1 H); 3.93 (m, 2 H); 2.99 (s, 2.1 H); 2.97 (s, 0.9 H); 1.29 (t, 3 H) 650
158 (S)-2-[(4'-에톡시비페닐-2-카르보닐)-아미노]퀴놀린-6-카르복실산 (페닐피리딘-2-일-메틸)아미드 6.36 (d, 1 H); 3.94 (q, 2 H); 1.32 (t, 3 H) 579
159 2-[(4'-에톡시비페닐-2-카르보닐)-아미노]퀴놀린-6-카르복실산 벤즈히드릴아미드 6.49 (d, 1 H); 3.97 (q, 2 H); 1.34 (t, 3 H) 578
160 (S)-2-[(4'-이소프로폭시비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 {[(4-플루오로-벤질)메틸카르바모일]페닐메틸}아미드 6.14 (d, 0.3); 6.08 (0.7 H); 4.48 (m, 1 H); 2.83 (s, 2.1 H); 2.77 (s, 0.9 H); 1.23 (d, 6 H) 681
161 (S)-2-[(4'-이소프로폭시비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 [(4-플루오로-벤질카르바모일)페닐메틸]아미드 5.84 (d, 1 H); 4.47 (m, 1 H); 4.35 (m, 2 H); 1.24 (d, 6 H) 667
162 (S)-2-[(4'-이소프로폭시비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 [(메틸-피리딘-2-일메틸카르바모일)페닐메틸]아미드 6.13 (m, 1 H); 4.40 (m, 1 H) 664
163 (S)-2-[(4'-이소프로폭시비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 {[메틸(4-트리플루오로메틸벤질)카르바모일]페닐메틸}아미드 6.12 (m, 1 H); 4.48 (m, 1 H); 2.94 (s, 0.9 H); 2.91 (s, 2.1 H); 1.22 (d, 6 H) 731
164 (S)-2-[(4'-이소프로폭시비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 [페닐(4-트리플루오로메틸벤질카르바모일)메틸]아미드 5.84 (d, 1 H); 1.23 (d, 6 H) 717
165 (S)-2-[(4'-이소프로폭시비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 {[(5-클로로-피리딘-2-일메틸)메틸카르바모일]-페닐메틸}-아미드 6.09 (m, 1 H); 4.71 (m, 2 H); 4.48 (m, 1 H); 3.01 (s, 0.9 H); 3.00 (s, 2.1 H); 1.24 (m, 6 H) 699
166 (S)-2-[(4'-이소프로폭시비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 {[(5-클로로-피리딘-2-일메틸)카르바모일]페닐메틸} 아미드 5.75 (d, 1 H); 1.23 (d, 6 H) 685
167 (S)-2-[(4'-이소프로폭시비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 {[메틸(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일메틸)카르바모일]페닐-메틸}아미드 6.13 (d, 0.7 H); 6.06 (0.3 H); 4.46 (m, 1 H); 3.04 (s, 3 H); 1.22 (d, 6 H) 732
168 (S)-2-[(4'-이소프로폭시비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 {페닐[(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일메틸)카르바모일]메틸}-아미드 5.77 (d, 1 H); 4.72 (dd, 1 H); 4.60 (dd, 1 H); 4.48 (m, 1 H); 1.23 (d, 6 H) 718
169 (S)-2-[(4'-이소프로폭시비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 (페닐-피리딘-2-일메틸)아미드 6.35 (d, 1 H); 4.45 (m, 1 H); 1.23 (d, 6 H) 593
170 2-[(4'-이소프로폭시비페닐-2-카르보닐-아미노]퀴놀린-6-카르복실산 벤즈히드릴아미드 6.50 (d, 1 H); 4.49 (m, 1 H); 1.23 (d, 6 H) 592
171 (S)-2-[(4'-tert-부톡시비페닐-2-카르보닐)아미노퀴놀린-6-카르복실산 {[(4-플루오로-벤질)메틸카르바모일]페닐메틸}아미드 6.13 (d, 0.3 H); 6.09 (d, 0.7 H); 2.90 (s, 0.9 H); 2.86 (s, 2.1 H); 1.13 (s, 9 H) 695
172 (S)-2-[(4'-tert-부톡시비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 [(4-플루오로-벤질카르바모일)페닐메틸]아미드 5.88 (d, 1 H); 4.36 (m, 2 H); 1.14 (s, 9 H) 681
173 (S)-2-[(4'-tert-부톡시비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 [(메틸-피리딘-2-일메틸카르바모일)페닐메틸]아미드 6.11 (d, 1 H); 3.04 (s, 0.9 H); 2.99 (s, 2.1 H); 1.11 (s, 9 H) 678
174 (S)-2-[(4'-tert-부톡시-비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 (페닐-피리딘-2-일-메틸)아미드 6.37 (d, 1 H); 1.14 (s, 9 H) 607
175 2-[(4'-tert-부톡시비페닐-2-카르보닐)-아미노]퀴놀린-6-카르복실산 벤즈히드릴아미드 6.50 (d, 1 H); 1.15 (s, 9 H) 606
176 (S)-2-[(4'-메틸술파닐비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 {[(4-플루오로-벤질)메틸카르바모일]페닐메틸}아미드 6.14 (d, 0.3 H); 6.09 (d, 0.7 H); 2.91 (s, 0.9 H); 2.86 (s, 2.1 H); 2.41 (s, 3 H) 669
177 (S)-2-[(4'-tert-부틸비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 (메틸-카르바모일페닐메틸)아미드 5.58 (d, 1 H); 2.86 (d, 3 H); 1.23 (s, 9 H) 571
178 (R)-2-(2-시클로펜틸벤조일아미노)-퀴놀린-6-카르복실산 (1-페닐에틸)아미드 6.41 (d, 1 H); 5.35 (m, 1 H); 3.41 (m, 1 H); 1.61 (d, 3 H) 464
179 (S)-2-(2-시클로펜틸벤조일아미노)-퀴놀린-6-카르복실산 (카르바모일페닐메틸)-아미드 (CD3OD) 8.43 (m, 2 H); 5.71 (s, 1 H); 3.38 (m, 1 H); 493
180 (S)-2-(2-시클로펜틸벤조일아미노)-퀴놀린-6-카르복실산 (이소프로필카르바모일-페닐메틸)아미드 5.65 (d, 1 H); 5.59 (d, 1 H); 4.00 (m, 1 H); 3.38 (m, 1 H); 1.07 (d, 3 H); 0.98 (d, 3 H) 535
181 (R)-2-(2-시클로헥실벤조일아미노)-퀴놀린-6-카르복실산 (1-페닐에틸)아미드 6.48 (d, 1 H); 5.40 (m, 1 H); 3.04 (m, 1 H); 1.65 (d, 3 H) 478
182 (S)-2-(2-시클로헥실벤조일아미노)-퀴놀린-6-카르복실산 (카르바모일페닐메틸)-아미드 5.75 (d, 1 H); 3.01 (m, 1 H) 507
183 (S)-2-(2-시클로헥실벤조일아미노)-퀴놀린-6-카르복실산 (이소프로필카르바모일-페닐메틸)아미드 5.61 (d, 1 H); 4.15 (m, 1 H); 3.07 (m, 1 H); 1.20 (d, 3 H); 1.09 (d, 3 H) 549
184 (S)-2-(2-시클로헥실벤조일아미노)-퀴놀린-6-카르복실산 (tert-부틸카르바모일-페닐메틸)아미드 5.69 (d, 1 H); 3.07 (m, 1 H); 1.31 (s, 9 H) 563
185 (S)-2-(2-시클로헥실벤조일아미노)-퀴놀린-6-카르복실산 [(에틸메틸카르바모일)-페닐메틸]아미드 6.10 (d, 0.5 H); 6.06 (d, 0.5 H); 3.06 (m, 1 H); 3.01 (s, 1.5 H); 2.93 (s, 1.5 H); 1.15 (t, 1.5 H); 0.97 (t, 1.5) 549
186 (S)-2-(2-시클로헥실벤조일아미노)-퀴놀린-6-카르복실산 [(벤질메틸카르바모일)-페닐메틸]아미드 6.18 (d, 0.3 H); 6.14 (d, 0.7 H); 3.07 (m, 1 H); 2.95 (s, 0.9 H); 2.89 (s, 2.1 H) 611
187 3-(2-{[2-(2-시클로헥실벤조일아미노)-퀴놀린-6-카르보닐]아미노}-2-페닐아세틸아미노)-프로피온산 벤질 에스테르 5.56 (d, 1 H); 5.05 (s, 2 H); 3.55 (m, 2 H); 3.04 (m, 1 H); 2.56 (m, 2 H) 669
188 (S)-2-(2-시클로헥실벤조일아미노)-퀴놀린-6-카르복실산 (페닐피리딘-2-일-메틸)아미드 6.40 (d, 1 H); 3.08 (m, 1 H) 541
189 (S)-2-[(4'-tert-부틸-6-메톡시-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (페닐-피리딘-2-일-메틸)-아미드 6.36 (d, 2 H); 3.81 (s, 3 H); s, 9 H) 622
190 (S)-2-[(4'-tert-부틸-6-메톡시-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 {[(4-플루오로-벤질)-메틸-카르바모일]-페닐-메틸}-아미드 3.81 (s, 3 H); 2.90 (s, 0.9H); 2.86 (s, 1.9 H); 1.15 (s,9H) 710
191 (S)-2-[(4'-tert-부틸-6-메톡시-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(메틸-피리딘-2-일메틸-카르바모일)-페닐-메틸]-아미드 3.40 (s, 3H); 3.03 (s, 0.9 H);1.15 (s, 9 H) 692
192 (S)-2-[(4'-tert-부틸-6-메톡시-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 {페닐-[(피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-메틸}-아미드 4.47 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H); 1.16 (s, 9 H) 678
193 'PF-02589043: (S)-2-[(4'-tert-부틸-6-메톡시-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(4-플루오로-벤질카르바모일)-페닐-메틸]-아미드 4.42 (m, 2 H); 3.81 (s, 3 H); 1.16 (3, 9 H) 695
194 (S)-2-[(6-메톡시-4'-메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 {[(4-플루오로-벤질)-메틸-카르바모일]-페닐-메틸}-아미드 3.77 (s, 3H); 2.88 (s, 0.9 H); 2.86 9s, 1.9 H); 2.26 (s, 3 H) 667
195 (S)-2-[(6-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(메틸-피리딘-2-일메틸-카르바모일)-페닐-메틸]-아미드 6.11 (m, 1 H); 3.02 (s, 1.2 H); 3.00 (s, 2.8 H) 688
196 (S)-2-[(6-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (페닐-피리딘-2-일-메틸)-아미드 6.36 (d, 1 H); 2.03 (s, 3 H) 617
197 (R)-2-[(6-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (1-페닐-에틸)-아미드 5.34 dq, 1 H); 2.15 (s, 3 H) 554
198 (S)-2-[(6-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산{[(4-플루오로-벤질)-메틸-카르바모일]-페닐-메틸}-아미드 6.10 (m, 1 H); 4.75 (m, 2 H); 2.90 (s, 1.1 H); 2.86 (s, 2.9 H) 705
199 (R)- 2-[(4'-tert-부틸-6-메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (페닐-피리딘-2-일-메틸)-아미드 6.35 (d, 1 H); 2.21 (s, 3 H); 1.78 (s, 9 H) 605
200 (R)-2-[(4'-이소프로필-6-메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (페닐-피리딘-2-일-메틸)-아미드 6.37 (d, 1 H); 2.20 (s, 3H); 1.10 (d, 6 H) 591
201 'PF-02378810:(R)-2-[(6,4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (페닐-피리딘-2-일-메틸)-아미드 6.35 (d, 1 H); 2.30 (s, 3 H); 2.18 (s, 3H) 563
202 (S) 2-[(4'-tert-부틸-6-메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(메틸-피리딘-2-일메틸-카르바모일)-페닐-메틸]-아미드 6.12 (m, 1 H); 4.76 (m, 2 H); 3.01 (s, 1.2 H); 2.99 (s, 1.8 H), 2.19 (s, 3H), 1.16 (s, 9H) 676
203 (S)-2-[(4'-이소프로필-6-메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(메틸-피리딘-2-일메틸-카르바모일)-페닐-메틸]-아미드 6.12 (m, 1 H); 4.74 (m, 2 H); 3.02 (s, 0.9 H); 2.99 (s, 2.1 H), 2.20 (s, 3H), 1.08 (d, 6H) 663
204 (S)-2-[(6,4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(메틸-피리딘-2-일메틸-카르바모일)-페닐-메틸]-아미드 6.14 (m, 1 H); 4.78 (m, 2 H); 3.01 (s, 1 H); 3.00 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H) 634
205 (S)-2-[(4'-tert-부틸-6-메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 {[(4-플루오로-벤질)-메틸-카르바모일]-페닐-메틸}-아미드 6.13 (d, 0.25 H); 6.08 (d, 0.75 H); 2.90 (s, 0.75H); 2.85 (s, 2.5H) 693
206 (S)-2-[(4'-이소프로필-6-메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산{[(4-플루오로-벤질)-메틸-카르바모일]-페닐-메틸}-아미드 6.14 (d, 0.25 H); 6.08 (d, 0.75 H); 4.6 (s, 2 H); 2.87 (s, 0.75 H), 2.85 (s, 2.25 H), 2.18 (s, 3H) 679
207 (S)-2-[(6,4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 {[(4-플루오로-벤질)-메틸-카르바모일]-페닐-메틸}-아미드 6.05 (m, 1 H); 4.5 (m, 2 H); 2.90 (s, 1 H); 2.86 (s, 2 H) 651
208 (R)-2-[(4'-tert-부틸-6-메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산(1-페닐-프로필)-아미드 5.11 (dt, 1 H); 2.21 (s, 3 H); 1.17 (s, 9 H) 556
209 (R)-2-[(4'-tert-부틸-6-메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산(1-페닐-에틸)-아미드 5.37 (m, 1 H); 2.21 (s, 3 H); 1.63 (d, 3 H); 1.17 (s, 9 H) 542
210 (S)-2-[(4'-tert-부틸-6-메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(4-플루오로-벤질카르바모일)-페닐-메틸]-아미드 5.82 (d, 1 H); 4.36 (d, 2 H); 2.20 (s, 1H); 1.17 (s, 9H) 679
211 (S)-2-[(6,4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산{페닐-[(피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-메틸}-아미드 5.78 (d, 1 H); 4.69 (dd, 1 H); 4.52 (dd, 1.2 H); 2.29 (s, 3 H), 2.17 (s, 3H) 620
212 (S)-2-[(6,4'-디메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 [(4-플루오로-벤질카르바모일)-페닐-메틸]-아미드 5.79 (d, 1 H); 4.36 (d, 2 H); 2.28 (s, 3 H), 2.16 (s, 3H) 637
213 (S)-2-[(4'-이소프로필-6-메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산[(4-플루오로-벤질카르바모일)-페닐-메틸]-아미드 5.71 (d, 1 H); 4.41 (d, 2 H); 2.20 (s, 3 H), 1.11 (d, 6 H)
214 (S)-2-[(4'-이소프로필-6-메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산{페닐-[(피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-메틸}-아미드 5.77 (d, 1 H); 4.65 (dd, 1 H); 4.50 (dd, 1 H); 2.21 (s, 3 H), 1.16 (s, 6H) 648
215 (S)-2-[(4'-tert-부틸-6-메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산{페닐-[(피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-메틸}-아미드 5.78 (d, 1 H); 4.66 (dd, 1 H); 4.50 (dd, 1 H); 2.21 (s, 3 H), 1.17 (s, 9H) 662
고체 무정형 분산물 제형
MTPI 분산물 실시예
제형 실시예 1
하기 방법을 사용하여 실시예 1의 화합물 ("화합물 1") 25 중량％ 및 HPMCAS-HG (히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, AQOAT-HG, 신에츠(Tokyo, Japan)로부터 입수가능함) 75 중량％를 함유하는 스프레이 건조된 고체 무정형 분산물을 형성하였다. 우선, 스프레이 용액을 하기와 같이 화합물 1 1.25 중량％, HPMCAS-HG 3.75 중량％ 및 아세톤 95 중량％를 함유하도록 형성하였다. 화합물 1 및 아세톤을 용기 중에서 합하고, 약 2시간 동안 혼합하고, 화합물을 용해시켰다. 이어서, HPMCAS-HG를 이 혼합물에 직접 첨가하고, 상기 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 스크린 크기가 200 ㎛인 필터를 통해 통과시켜 스프레이 용액을 형성하였다.
스프레이 용액을 가압 노즐 (Spraying Systems Pressure Nozzle and Body) (SK 72-16)을 장착한 스프레이 건조기 (액체-공급 과정 용기를 장착한 니로형 XP 포터블 스프레이-건조기 ("PSD-1"))에 고압 펌프를 사용하여 펌핑하였다. PSD-1에 9-인치 챔버 확장기를 장착하였다. 챔버 확장기를 스프레이 건조기에 추가하여 건조의 수직 길이를 증가시켰다. 스프레이 건조기는 또한 1％ 개구 영역을 갖는 1/6-인치 드릴 구멍이 있는 316 스테인레스 스틸 순환 디퓨저를 장착하였다. 이 작은 개구 영역은 건조 기체의 흐름에 연결되어 스프레이 건조기 내의 제품 재순환을 최소화하였다. 노즐을 작업 기간 동안 디퓨저 플레이트로 플러슁되도록 하였다. 스프레이 용액을 140 psig의 압력에서 약 190 g/분의 속도로 노즐로 운반하였다. 펌프 이후에 박동 완충 장치를 두어 노즐에서의 박동을 최소화하였다. 건조 기체 (예를 들어, 질소)를 1800 g/분의 유속으로 105℃의 입구 온도에서 디퓨저 플레이트로 이동시켰다. 증발된 용매 및 습윤한 건조 기체를 45℃의 온도에서 스프레이 건조기에서 배출시켰다. 이러한 방법으로 형성된 스프레이 건조된 고체 무정형 분산물을 사이클론 중에 수집한 다음, 그룬베르크(Gruenberg) 단일-통과 전환 트레이 건조기를 사용하여 40℃에서 4시간 동안 작동시켜 건조하였다. 2차 건조 이후의 분산물의 특성은 하기와 같다:
벌크 특성 (2차 건조 이후) 값
벌크 특이적 부피 (cc/g) 4.9
탭핑된 특이적 부피 (cc/g) 2.9
하우스너(Hausner) 비율 1.7
평균 입자 직경 (㎛) 35
D10, D50, D90 * (㎛) 12, 31, 62
스팬 (D90-D10)/D50 1.6
잔류 아세톤 (2차 건조 이전) 2.1％
* 입자의 10 부피％는 직경이 D10 미만이고; 입자의 50 부피％는 직경이 D50 미만이고; 입자의 90 부피％는 직경이 D90 미만이다.
제형 실시예 2
또한, 실시예 1의 화합물 ("화합물 1") 25 중량％ 및 HPMCAS-HG 75 중량％의 고체 무정형 분산물을 "소형" 스프레이-건조기를 사용하여 제조하였다. 스프레이 용액을 아세톤 20 g 중에 화합물 1 25 mg 및 HPMCAS 75 mg을 용해시킴으로써 제조하였다. 소형 스프레이-건조기는 수직 배향된 11-cm 직경 스테인레스 스틸 파이프의 최상부 캡에 분무기로 구성되었다. 분무기는 2종의 유체 노즐 (Spraying Systems Co. 1650 유체 캡 및 64 공기 캡)이며, 여기서 분무되는 기체는 70℃에서 15 gm/분의 유속으로 전달되는 질소였으며, 스프레이 건조되는 용액은 주사기 펌프를 사용하여 실온에서 1.3 mL/분의 유속으로 노즐로 전달되었다. 지지 스크린을 갖는 필터 페이퍼를 파이프의 바닥 끝에 고정시켜 고체 스프레이 건조된 물질을 수집하고, 질소 및 증발된 용매를 빠져나가도록 하였다.
제형 실시예 3
하기 방법을 사용하여 실시예 135의 화합물 ("화합물 135") 25 중량％ 및 HPMCAS-HG 75 중량％를 함유하는 스프레이 건조된 고체 무정형 분산물을 형성하였다. 우선, 스프레이 용액을 화합물 135 9.89 g, HPMCAS-HG 29.67 g 및 아세톤 525.58 g을 함유하도록 형성하였다. 스프레이 용액을 탱크에 첨가하고, 압축된 질소를 사용하여 가압하여 스프레이 건조 챔버에 위치한 가압-와류 분무기 (Schlick #2 가압 노즐)를 통해 용액을 통과시켰다.
스프레이-건조 챔버는 다음의 3부분으로 구성되었다: 최상부 부분, 수직면 부분 및 원뿔형 부분. 최상부 부분은 직경이 10.875 인치 (27.6 cm)이며, 건조-기체 입구 및 스프레이-용액 입구가 장착되었다. 최상부 부분은 또한 스프레이-건조 챔버 내에 건조하는 기체를 분산시키기 위한 상부 천공된 플레이트 및 하부 천공된 플레이트를 함유하였다. 상부 천공된 플레이트는 스프레이-건조 챔버의 최상부 부분의 직경을 가로질러 연장되었고, 스프레이-건조 챔버의 최상부 부분의 하부 챔버를 형성하였다. 하부 천공된 플레이트는 0.25 인치 (0.64-cm)의 균일한 공간에서 0.0625-인치 (0.16 cm) 직경 구멍을 함유하였다. 건조시키는 기체는 건조시키는 기체 입구를 통해 최상부 부분 중의 상부 챔버로 들어간 다음, 상부 천공된 플레이트 중의 구멍을 통해 통과하였다. 그 다음, 건조시키는 기체는 하부 챔버로 들어가서, 하부 천공된 플레이트 중의 구멍을 통해 통과하였다. 그 다음, 건조시키는 기체는 스프레이-건조 챔버 중의 수직면 부분으로 들어갔다.
스프레이 용액은 스프레이-용액 입구를 통해 스프레이-건조 챔버로 공급되었다. 가압-와류 분무기를 마운팅하여 하부 천공된 플레이트의 최하부 내에 플러슁하였다. 그 다음, 스프레이 용액을 스프레이-건조 챔버의 수직면 부분 중으로 스프레잉하였다. 수직면 부분의 직경은 10.5 인치 (26.7 cm)이고, 길이는 31.75 인치 (80.6 cm)였다. 건조 기체 및 스프레이 용액의 유속은 분무된 스프레이 용액이 수직면 부분의 벽에 도달하고, 벽에 부착되지 않을 시간까지 충분히 건조되도록 선택되었다.
이렇게 형성된 고체 입자를 스프레이-건조 챔버의 원뿔형 부분에서 수집하였다. 원뿔형 부분의 각은 58 도였다. 최상부에서 원뿔형 부분의 직경은 10.5 인치 (26.7 cm)였고, 원뿔형 부분의 최상부에서 최하부의 거리는 8.625 인치 (21.9 cm)였다. 원뿔형 부분의 최하부는 1-인치 (2.54-cm) 직경 출구 포트였다.
스프레이 건조된 입자, 증발된 용매, 및 건조시키는 기체를 출구 포트를 통해 스프레이-건조 챔버로부터 제거하고, 사이클론 분리기로 보내져, 여기서 스프레이 건조된 입자를 수집하였다. 그 다음, 증발된 용매 및 건조시키는 기체를 임의의 남아있는 입자를 제거하기 위해 필터로 보내고, 방출하였다.
스프레이 건조된 분산물을 형성하기 위해, 스프레이 용액을 약 140 psi의 압력 및 약 37　g/분의 유속에서 노즐로 전달하였다. 건조시키는 기체 (질소)를 약 425 g/분의 유속으로 약 111℃의 입구 온도에서 스프레이-건조 챔버로 도입시켰다. 증발된 용매 및 건조시키는 기체를 45℃의 온도에서 스프레이 건조기에서 방출시켰다. 생성된 고체 무정형 분산물을 사이클론 중에서 수집하였다.
제형 실시예 4
또한, 실시예 135의 화합물 ("화합물 135") 25 중량％ 및 HPMCAS-HG 75 중량％의 고체 무정형 분산물을 하기를 제외하고 제형 실시예 2의 분산물에 대해 기재한 절차를 사용하여 "소형" 스프레이-건조기를 사용하여 제조하였다. 스프레이 용액을 아세톤 8 g 중에 화합물 135 25 mg 및 HPMCAS 60 mg을 용해시킴으로써 제조하였다. 분무되는 기체는 70℃에서 15 gm/분의 유속으로 전달되는 질소였으며, 스프레이 건조되는 용액은 주사기 펌프를 사용하여 실온에서 0.65 mL/분의 유속으로 노즐로 전달되었다. 지지 스크린을 갖는 필터 페이퍼를 파이프의 바닥 끝에 고정시켜 고체 스프레이 건조된 물질을 수집하고, 질소 및 증발된 용매를 빠져나가도록 하였다.
제형 실시예 5
실시예 114의 화합물 ("화합물 114") 25 중량％ 및 HPMCAS-HG 75 중량％를 함유하는 스프레이 건조된 고체 무정형 분산물을 이하를 제외하고 제형 실시예 3에서 개괄된 절차를 사용하여 형성하였다. 스프레이 용액을 화합물 114 10.897 g, HPMCAS 32.7 g 및 아세톤 579.26 g을 함유하도록 형성하였다. 제형 실시예 3에서 상기 기재한 바와 같이, 스프레이 용액을 탱크에 첨가하고, 압축된 질소를 사용하여 가압하여 스프레이 건조 챔버에 위치한 가압-와류 분무기 (Schlick #2 가압 노즐)를 통해 용액을 통과시켰다.
스프레이 건조된 분산물을 형성하기 위해, 스프레이 용액을 약 150 psi의 압력 및 약 38　g/분의 유속에서 노즐로 전달하였다. 건조시키는 기체 (질소)를 약 425 g/분의 유속으로 약 115℃의 입구 온도에서 스프레이-건조 챔버로 도입시켰다. 증발된 용매 및 건조시키는 기체를 45℃의 온도에서 스프레이 건조기에서 방출시켰다. 생성된 고체 무정형 분산물을 사이클론 중에서 수집하였다.
제형 실시예 6
또한, 실시예 114의 화합물 ("화합물 114") 25 중량％ 및 HPMCAS-HG 75 중량％의 고체 무정형 분산물을 하기를 제외하고, 제형 실시예 2에 개괄된 절차를 사용하여 "소형" 스프레이-건조기를 사용하여 제조하였다. 스프레이 용액을 아세톤 8 g 중에 화합물 114 20 mg 및 HPMCAS 60 mg을 용해시킴으로써 제조하였다. 분무되는 기체는 70℃에서 8 gm/분의 유속으로 전달되는 질소였으며, 스프레이 건조되는 용액은 주사기 펌프를 사용하여 실온에서 0.65 mL/분의 유속으로 노즐로 전달되었다. 지지 스크린을 갖는 필터 페이퍼를 파이프의 바닥 끝에 고정시켜 고체 스프레이 건조된 물질을 수집하고, 질소 및 증발된 용매를 빠져나가도록 하였다.
생물학적 분석
본 발명의 화합물의 동물, 특히 포유동물 (예를 들어, 인간)에서의 대사성 질환 (예컨대, 본원에서 구체화한 질환)의 치료에서의 제약상 활성 성분으로서의 용도를 통상적인 분석 및 하기 기재하는 시험관내 및 생체내 분석에서의 본 발명의 화합물의 활성으로 입증하였다. 이러한 분석은 또한 평균을 제공하여, 본 발명의 화합물의 활성을 다른 공지된 화합물의 활성과 비교할 수 있도록 하였다. 이들 비교의 결과는 투여량 수준을 결정하는데 유용하다. 상기 실시예 부분에서 열거한 모든 화합물을 하기 기재하는 아포-B 분비 억제 분석 또는 MTP (개과) 억제 분석에서 시험하였으며, 이들 화합물에 대한 IC50 값은 이들 분석의 조건 하에 200 nM 미만인 것으로 밝혀졌다.
음식 섭취
건강한 청년기 (1 내지 3 연령)인 처리 기간의 시작점에서 체중이 13 내지 19 kg인 수컷 및 암컷 비글견 (Marshall Farms, North Rose, New York, NY 14516)을 시험 대상체로서 사용하였다.
시험 화합물을 분말로서 제공하였다. 경구 위관영양법으로 투여되는 투여 용액을 시험 비히클로서 미글리올®/크레마포르(cremaphor)/물 20/5/75 용액을 사용하여 수득하였다. 미글리올®은 콘디아 비스타 코포레이션 (Condea Vista Co.)(Cranford, NJ)으로부터 입수가능하였다. 투여 용액을 0.5 내지 2 mg/mL 활성에서 제조하여 0.5 mL가 체중 kg 당 0.25 내지 1 mg의 투여량으로 전달되도록 하였다. 7일 동안의 순응 이후, 4 내지 7일의 평가 연구를 수행하였다.
연구는 각각 2마리의 수컷 및 2마리의 암컷을 포함한 동물의 3개 군으로 이루어졌다. 4마리의 각각의 군은 임의로 할당되어 시험 화합물 0.25, 0.5 또는 1 mg/kg을 수여받았다. 제0일 내지 제3일 또는 제6일에, 각각의 개는 사료 튜브를 통해 각각의 투여일에 시간 0시에 단일 투여로서 투여 용액을 투여받았다. 이후 물 10 mL로 세정하여 투여 용액의 전체 전달을 확실하게 하였다. 각각의 시험 동물을 연구하는 동안 대략 투여 후 0.5 내지 1시간 동안 각각의 날에 임의로 물 및 IAMS Mini-Chunks® (The Iams Company, P.O. Box 14597, Dayton, OH) 건조 음식에 접근시켰다.
음식 섭취의 감소를 음식공급 이전에, 순응 기간 동안 24시간의 소모 기간의 말기에, 및 처리한 기간 동안에, 각각의 날에 개별적인 음식 볼(bowl)을 칭량함으로써 정량하였다. 사료 공급 전의 전체 볼의 중량과 24시간의 소모 기간의 말기에 남아있는 볼 및 음식의 양의 차이가 시험 화합물에 기인하는 음식 섭취에서의 감소를 나타낸다.
아포 B 분비 억제
본 발명의 화합물의 아포 B의 분비를 억제하는 능력을 HepG2 세포에서의 아포 B의 분비로 측정되는 세포-기재 분석을 사용하여 측정할 수 있다.
HepG2 세포 (ATCC, HB-8065, Manassas, VA)를 5％ 이산화탄소를 함유하는 습윤된 분위기 중에서 96-웰 배양 플레이트 중 10％ 소태아혈청 (Growth medium; Gibco, Grand Island, NY)을 추가한 둘베코 개질된 이글스 배지(Dulbecco's Modified Eagles Medium) 내에서 대략 70％ 컨플루언시 상태가 될 때까지 배양하였다. 시험 화합물을 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에서 10 mM로 용해시켰다. 이 스톡으로부터, 초기 투여 농도를 70％ EtOH 중에 제조하고, 후속적인 계열 희석을 초기 희석액과 동등한 농도인 DMSO로 70％ EtOH 중에 수행하였다. 시험 화합물의 희석을 100 x 목적하는 최종 농도로 제조하고, HepG2 세포를 함유한 96-웰 배양 플레이트의 개별적인 웰에 3중으로 첨가하였다. 40시간 후에, 성장 배지를 모으고, 아포 B에 대하여 특이적 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA)으로 분석하였다. 억제제는 배지 중으로의 아포 B 분비를 감소시키는 화합물로서 확인하였다. 아포 B에 대한 ELISA 분석을 하기와 같이 수행하였다: 인간 아포 B에 대한 폴리글로날 항체 (Chemicon, Temecula, CA)를 탄산-중탄산 완충액 (Pierce, rockford, IL) 중에 1:1000으로 희석하고, 100 ㎕를 96-웰 플레이트 (NUNC Maxisorb, Rochester, NY)의 각각의 웰에 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 인큐베이션 한 후, 항체 용액을 제거하고, 웰을 인산염 완충된 식염수 (PBS)/0.05％ 트윈(Tween)®20 (트윈®20은 Cayman Chemical Co. (Ann Arbor MI)으로부터 입수가능함)으로 4회 세척하였다. 플라스틱 상의 비-특이적 부위를 PBS 중에 제조된 0.5％ (w/v) 소 혈청 알부민 (BSA), 0.1％ 트윈®20의 용액 중에서 1 내지 1.5시간 동안 웰을 인큐베이션함으로써 차단하였다. HepG2 세포로부터의 성장 배지의 1:20 희석액 100 마이크로리터 (100 ㎕) (PBS 중의 0.004％ 트윈® 20/1％ BSA으로 제조됨)를 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 인큐베이션하였다. 웰을 흡인시키고, 4회 세척하고(PBS 중의 0.05％ 트윈®20), 2차 항체인 마우스 항-인간 아포 B (Chemicon, Temecula, CA)의 1/1000 희석액 (약 5 ㎍/mL) 100 ㎕를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, 이 용액을 흡인시키고, 웰을 상기와 같이 다시 4회 세척하였다. 그 다음, 퍼옥시다제-접합된 아핀퓨어 염소 항-마우스 IgG (H+L) (Jackson ImmunoResearch Laboratories, Bar Harbor, ME)의 1:10,000 희석액 (PBS/1％BSA/0.1％ 트윈®20 중) 100 마이크로리터 (100 ㎕)를 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 흡인시킨 후, 웰을 상기와 같이 4회 세척하고, 1-단계 Ultra TMB (테트라메틸벤지딘) ELISA 시약 (Pierce, rockford, IL) 50 ㎕를 각각의 웰에 첨가하고, 5분 동안 인큐베이션하였다. 2M H2SO4 50 ㎕를 첨가하여 반응을 종결시키고, 각각의 웰의 흡광도를 450 nm에서 판독하였다. 억제(％)를 (비히클-처리된 상청액으로부터의 흡광도) - (배지 단독으로부터의 흡광도 (전체 또는 100％값))를 사용하여 계산하였다. 시험 화합물의 각각의 농도에서의 억제(％)를 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어 중으로 도입하고, IC50 값을 결정하였다.
MTP (개과) 억제
이 분석은 화합물의 개과 MTP에 의해 촉매되는 트리글리세라이드 전달을 억제하는 능력을 측정한다. 이 분석은 공여자 리포좀으로부터 수용자 리포좀 (이는 3H으로 표지됨)으로의 14C의 전달 속도의 측정으로 기초로한다.
(A). 개과 간의 마이크로좀 단리:
개과 마이크로좀을 우선 냉동된 간을 얼음 중에서 해동시키고, 0.25 M 수크로스로 수차례 세정함으로써 개과 간으로부터 단리하였다. 50％ 간 호모제네이트 (w/v)를 0.25 M 수크로스 중에 제조하였다. 호모제네이트를 0.25 M 수크로스를 사용하여 1:1로 희석하고, 4℃에서 20분 동안 10,000 g로 원심분리하였다. 상청액을 저장하였다. 펠렛을 최소량의 부피의 0.25 M 수크로스 중에 재현탁시키고, 4℃에서 20분 동안 10,000 g로 다시 원심분리하였다. 상청액을 합하고, 4℃에서 75분 동안 105,000 g로 원심분리하였다. 상청액을 버리고, 생성된 마이크로좀 펠렛을 저장하였다. 마이크로좀 펠렛을 최소량의 부피의 0.25 M 수크로스 중에 재현탁시키고, 0.15M 트리스-HCl (pH= 8.0) 중에 간 중량 g 당 3 mL로 희석하였다. 생성된 현탁액을 12개의 튜브로 나누고, 75분 동안 105,000 g로 원심분리하였다. 생성된 마이크로좀 펠렛을 필요할 때까지 -80℃로 저장하였다.
MTP를 마이크로좀 펠렛 튜브를 해동시켜 단리하고, 냉각된 50 mM 트리스-HCl, 50 mM KCl, 2 mM MgCl (pH=7.4)의 12 mL/튜브 중에 이를 현탁시키고, 0.54％ 데옥시콜레이트 (pH=7.4) 용액 1.2 mL를 첨가하였다. 얼음 중에서 온건하게 혼합하면서 30분 동안 인큐베이션 한 후, 용액을 4℃에서 75분 동안 105,000 g로 원심분리하였다. 가용성 MTP를 함유한 상청액을 분석 완충액 (15.0 mM 트리스-HCl, 40 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.02％ NaN3 pH=7.4)으로 2 내지 3일 동안 5회 투석하였다.
(B) MTP 활성 분석 시약:
공여자 리포좀을 447 μM 계란 포스파티딜콜린 (68 ㎕/20 mL), 83 μM 소 심장 카디오리핀 (169 ㎕/20 mL) 및 0.91 μM [14C]트리올레인 (110 Ci/mol) (20 ㎕/20 mL)을 첨가하여 생성하였다. 지질은 클로로포름 중에서 이용가능하며, 우선 질소 하에 건조하고, 분석 완충액 중에 수화시켜 필요한 부피가 되도록 하였다. 리포좀을 생성시키기 위해, 지질을 약 7분 동안 초음파처리하였다. 지질을 2시간 동안 105,000 g로 원심분리하고, 리포좀을 개별적인 튜브 중으로 상청액 최고 약 80％를 제거함으로써 수확하였다.
수용자 리포좀을 1.33 mM 계란 포스파티딜콜린 (404 ㎕/40 mL), 2.6 mM 트리올레인 (100 ㎕/40 mL) 및 0.5 nM [3H] 계란 포스파티딜콜린 (50 Ci/mol) (10 ㎕/40 mL)을 첨가하여 생성하였다. 지질은 클로로포름 중에서 이용가능하며, 우선 질소 하에 건조하고, 분석 완충액 중에 수화시켜 필요한 부피가 되도록 하였다. 리포좀을 생성시키기 위해, 지질을 약 20분 동안 초음파처리하였다. 지질을 2시간 동안 105,000 g로 원심분리하고, 리포좀을 개별적인 튜브 중으로 상청액 최고 약 80％를 제거함으로써 수확하였다.
(C) 시험관내 MTP 지질 전달 억제 분석:
5％ BSA를 함유한 분석 완충액 100 ㎕ 중의 적절하게 희석된 약물 또는 대조군 샘플을 분석 완충액, 50 ㎕ 공여자 리포좀, 100 ㎕ 수용자 리포좀 및 부분 정제된 간 MTP를 함유한 반응 튜브에 첨가하였다. 튜브를 볼텍싱하고, 37℃에서 1시간 동안 튜브 진탕기 중에서 인큐베이션하여 지질 전달 반응이 일어나도록 하였다. 공여자 리포좀을 각가의 튜브에 분석 완충액 중의 50％ (w/v) DEAE 셀룰로스 현탁액 300 ㎕를 첨가함으로써 침전시켰다. 튜브를 약 1000 rpm으로 원심분리하여 펠렛 수지를 얻었다. 상청액 400 ㎕를 섬광 유체를 함유한 섬광 바이알 중으로 전달하고, [3H] 및 [14C] 둘 다에 대해 DPM 수를 측정하였다. 트리올레인 전달을 원래의 공여자 및 수여자 리포좀 중에의 [14C] 및 [3H]에 대해 상청액에 남아있는 [14C] 및 [3H]의 양을 각각 비교함으로써 계산하였다.
트리올레인 전달(％) = ([14C]상청액/[14C]공여자) X ([3H]수용자/[3H]상청액) X 100
IC50 값은 표준 방법 및 제1차 열역학 계산법을 사용하여 수득하였다.
지방 흡수 억제
도착하였을 때 18 내지 20 g으로 칭량된 건강한 암컷 CF1 마우스 (Charles River)를 시험 대상체로서 사용하였다. 마우스를 표준 케이징 중에 10개의 군으로 유숙하게 하고, 시험 전 1주일 동안 순응시켰다. 마우스를 시험 전에 개별적인 절차 방에서 밤새 단식시켰다. 각각의 치료 군은 전형적으로 5마리의 마우스로 구성되었다.
시험 화합물은 바람직하게는 유리 바이알 중에 분말로서 제공되었다. 경구 위관영양법으로 투여되는 투여 용액 (0.10 ml/체중 25 g)은 미글리올® 812 (20％), 크레마포르® (5％) 및 물 (75％)의 에멀젼으로 구성되었다. 미글리올®(Condea Vista Co. (Cranford, NJ)로부터 입수가능함)의 적절한 부피를 우선 시험 화합물에 첨가하고, 바이알을 대략 1분 동안 볼텍싱하였다. 그 다음, 적절한 부피의 크레마포르를 첨가하고, 바이알을 다시 이전과 같이 볼텍싱하였다. 적절한 부피의 물을 첨가하고, 에멀젼을 볼텍싱하고 형성하고, 간단하게 초음파처리하였다.
햄스터 액체 먹이 (Bioserve F0739) (투여 부피 0.5 ml/체중 25 g)를 액체 먹이 분말 2.5 g, 물 10 mL 및 글리세롤-3H-트리올레에이트 (Amersham TRA191) 5 마이크로퀴리를 실험실 블렌더에 첨가하여 제조하였다. 그 다음, 혼합물을 약 1분 동안 높은 속도로 블렌딩하였다. 액체 사료를 4℃에서 필요할 때까지 저장하였다. 샘플 튜브를 칭량하였다 (팔콘(Falcon) 15 ml 폴리프로필렌 코니칼). 2.5N KOH 3 밀리리터를 각각의 튜브에 첨가하였다.
각각의 마우스를 밤새 단식시킨 후에, 액체 식사 직전에 시험 화합물을 투여하였다 (상기 부피 참조). 양성 (공지된 효능있는 MTP 억제제) 및 음성 대조군 (비히클)을 각각의 분석에 포함하였다. 최초의 볼루스의 활성을 측정하기 위해 하나의 섬광 바이알을 매 30마리의 마우스에 모의-투여하였다.
투여한 지 2시간에, 마우스를 이산화탄소 흡입으로 안락사시키고, 복강을 열고, 소장을 제거하여 KOH 코니칼 튜브 중에 위치시켰다. 그 다음, 각각의 튜브를 칭량하였다. 그 다음, 장을 함유한 튜브를 75℃의 수조에서 1.5시간 동안 위치시켰다. 검화한 후, 튜브를 볼텍싱하고, 검화물을 20 mL 액체 섬광 바이알 중에 위치시켰다. 샘플을 30％ (w/w) 과산화수소 200 ㎕를 첨가하여 탈색시켰다 (30분). 각각의 샘플을 3N HCl 200 ㎕를 첨가하여 중화시켰다. 레디 세이프(Ready Safe) (Beckman) 액체 섬광 유액 10 밀리리터를 첨가하고, 샘플을 벡크맨 코울터 (Beckman Coulter) LS 6500 섬광 시스템 상에서 계수하였다.
계산은 하기와 같이 수행하였다:
검화물의 중량 = 튜브 (KOH + 장)의 중량 - 빈 튜브의 중량
검화물 분획 = 0.22/검화물 중량 (검화물의 밀도 = 1.1 g/mL이며; 따라서 분취액의 중량은 0.22 g임)
전체 장의 총 DPM = 샘플의 DPM/검화물 분획
초기 볼루스 DPM은 모의-투여 섬광 바이알로부터의 계수를 평균하여 계산하였다.
장으로부터 회수된 볼루의 분획 (회수(％)) = 전체 DPM/볼루스 수.
각각의 시험 군으로부터의 회수(％) = 각각의 마우스로부터의 회수(％)의 평균
결과의 해석:
시험 화합물의 효능을 비교하기 위해, 장내 지방 흡수에 대한 ED25를 계산하였다. 비히클 대조군의 (평균) 트리글리세라이드 회수(％) (흡수되지 않고 남은 백분율)을 100％로 조정하였다. 동일한 계산을 시험 화합물에 대해 수득한 회수 값(％)에 적용하고, 조정된 회수(％)를 수득하였다 (시험 샘플의 회수(％) - 비히클 대조군의 회수(％)/(양성 대조군의 회수(％) - 비히클 대조군의 회수(％)). 그 다음, ED25를 화합물 농도 대 조정된 회수(％)의 그래프로 플로팅하여 계산하였다.
혈청 트리글리세라이드 저하
도착하였을 때 18 내지 20 g으로 칭량된 건강한 암컷 CF1 마우스 (Charles River)를 시험 대상체로서 사용하였다. 마우스를 표준 케이징 중에 10개의 군으로 유숙하게 하고, 시험 전 1주일 동안 순응시켰다. 마우스를 시험 전에 개별적인 프로시져 룸 (procedure room)에서 밤새 단식시켰다. 각각의 치료 군은 전형적으로 10마리의 마우스로 구성되었다.
시험 화합물은 바람직하게는 유리 바이알 중에 분말로서 제공되었다. 경구 위관영양법으로 투여되는 투여 용액 (0.250 ml/체중 25 g)은 미글리올® 812 (40％), 크레마포르® (10％) 및 물 (50％)의 에멀젼으로 구성되었다. 미글리올®(Condea Vista Co. (Cranford, NJ)로부터 입수가능함)의 적절한 부피를 우선 시험 화합물에 첨가하고, 바이알을 대략 1분 동안 볼텍싱하였다. 그 다음, 적절한 부피의 크레마포르를 첨가하고, 바이알을 다시 이전과 같이 볼텍싱하였다. 적절한 부피의 물을 첨가하고, 에멀젼을 볼텍싱하고 형성하고, 간단하게 초음파처리하였다.
각각의 마우스를 밤새 단식시킨 후에, 시험 화합물을 투여하였다 (상기 부피 참조). 투여한 지 1시간에, 마우스를 이산화탄소 흡입으로 안락사시키고, 혈액을 트리글리세라이드 정량을 위해 수집하였다
혈청 트리글리세라이드 값을 스펙트라 맥스(Spectra Max) 250 플레이트 판독기 상에서 소프트맥스 프로 소프트웨어로 발색기 최종점 분석기 (Wako Triglyceride E kit # 432-4021)을 사용하여 정량하였다. 모든 샘플을 이중으로 수행하였다.
트리글리세라이드 값의 비교를 위해, 대조군으로부터의 변화(％)를 계산하였다. 시험 화합물 군의 평균 트리글리세라이드 값을 비히클 군의 평균 트리글리세라이드 값으로 나누고, 100으로 곱하여 100％로부터 뺄셈을 하였다. 그 다음, ED25 값을 화합물의 농도 대 대조군으로부터의 변화(％)의 그래프를 플로팅하여 계산하였다.
트리글리세라이드 저하에 대한 ED25 및 장내 지방 흡수의 억제에 대한 ED25의 상대값을 사용하여 시험 화합물의 선택성을 비교하는 수단으로 사용하였다.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007061997429-pct00072
    상기 식 중,
    R1은 하기 화학식 R1a 또는 R1b의 기이고, 화학식 I의 퀴놀린 기의 2 또는 3 위치에 부착되고;
    <화학식 R1a>
    Figure 112007061997429-pct00073
    <화학식 R1b>
    Figure 112007061997429-pct00074
    m은 0 내지 2의 정수이고;
    n은 0 내지 4의 정수이고;
    p는 0 내지 5의 정수이고;
    q는 0 내지 3의 정수이고;
    r은 결합 또는 1 내지 3의 정수이고;
    X는 -N- 또는 -C(Ra)-이고, 여기서 Ra는 H 또는 R9이고;
    X1은 -N- 또는 -C(Rb)-이고, 여기서 Rb는 H 또는 R7이고;
    R2, R7, R8 및 R9는 할로, -OH, -CN, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-, 탄소수 2 내지 4의 알콕시알킬-, 할로-치환(C1-C4)알킬-, 할로-치환(C1-C4)알콕시-, (C1-C4)알킬티오-, 히드록시(C1-C4)알킬-, 벤질옥시-, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, -C(O)N(Rc)(R11), -N(R11)C(O)R12, -N(R11)CO2R12, -N(R11)S(O)sR12, -C(O)R12, -CO2R12, -OC(O)R12, -SO2N(Rc)(R11) 및 -S(O)vR12로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rc는 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
    s는 정수 1 또는 2이고;
    v는 0 내지 2의 정수이고;
    R3 및 R4는 각각 H이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성하고;
    R5 및 R10은 H, (C1-C4)알킬, 할로-치환(C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, -C(O)R12, 탄소수 2 내지 4의 알콕시알킬-, 탄소수 2 내지 4의 알킬티오알킬- 및 -SO2R12로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R6은 할로, -OH 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 (C1-C10)알킬이거나, 또는
    R6은 피리딜, 페닐 또는 페닐(C1-C6)알킬- (여기서 피리딜 및 페닐 기 및 페닐알킬 기의 페닐 잔기는 (C1-C4)알킬, 할로-치환(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-, 할로-치환(C1-C4)알콕시-, 할로, -OH 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음)이거나, 또는
    R6은 (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, -CH2N(Rc)(R13), -C(O)N(R14)(R15), -CO2R20 또는 -CH2-W-Y이고, 여기서 W는 -O- 또는 -S-이고;
    Y는 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬-, 페닐 및 페닐(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C1-C8)알킬 기는 할로, 옥소, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -N(R11)C(O)R12 및 -C(O)N(Rc)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고; (C3-C7)시클로알킬 기 및 시클로알킬알킬 기의 시클로알킬 잔기는 할로, 옥소, (C1-C6)알킬, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -C(O)OR12 및 -OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고; 페닐 기 및 페닐알킬 기의 페닐 잔기는 할로, (C1-C6)알킬, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -C(O)OR12 및 -OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    각각의 R11은 H, (C1-C4)알킬, 할로-치환(C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 탄소수 3 내지 5의 (C1-C3)알콕시(C2-C4)알킬- 및 탄소수 3 내지 5의 (C1-C3)알킬티오(C2-C4)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R12는 독립적으로 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이고, 여기서 (C1-C4)알킬은 (C1-C4)알콕시-, 할로, -OH, -CN, -CF3 및 -OCF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    R13은 (C3-C6)알킬, 페닐메틸-, -C(O)R16 및 -S(O)2 R16으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬-, 페닐 및 페닐(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C1-C6)알킬 기는 할로, 옥소, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C(O)R12, -CO2R12, -OC(O)R12, -N(R11)C(O)R12 및 -C(O)N(Rc)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고; (C3-C7)시클로알킬 기 및 시클로알킬알킬 기의 시클로알킬 잔기는 할로, 옥소, (C1-C6)알킬, -OH, -CN, -CF3, -OCF3 및 -OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고; 페닐 기 및 페닐알킬 기의 페닐 잔기는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-, -OH, -CN, -CF3, -OCF3 및 -OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    R15는 H, (C1-C8)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬, 페닐, 페닐(C1-C6)알킬-, 피리딜, 피리딜(C1-C6)알킬-, -C(O)R12 및 -SO2R12로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C1-C8)알킬 기는 할로, 옥소, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OH, -C(O)OCH2C6H5, -C(O)OCH2C(O)N(Rc)(R11), -C(O)OR12, -OC(O)R12, -N(R11)C(O)R12 및 -C(O)N(Rc)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고; 페닐 기 및 페닐알킬 기의 페닐 잔기는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C(O)OH, -C(O)OCH2C6H5, 및 -C(O)OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있거나; 또는
    R15는 -(CH2)tN(R17)(R18)이고, 여기서 t는 2 내지 4의 정수이고, R17 및 R18은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 6개의 고리-원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 5 또는 6개의 고리-원자를 함유하는 고리는 옥소로 치환될 수 있고, -O-, -S- 및 -N(R19)-로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로 원자 잔기를 포함할 수 있거나; 또는
    R14 및 R15는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 6개의 고리-원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 5 또는 6개의 고리-원자를 함유하는 고리는 옥소로 치환될 수 있고, -O-, -S- 및 -N(R19)-로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로 원자 잔기를 포함할 수 있고;
    R19는 H, (C1-C6)알킬 또는 할로-치환(C1-C6)알킬이고;
    R16은 (C1-C6)알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬-이고, 여기서 (C1-C6)알킬 기는 할로, -CN, (C1-C4)알콕시- 및 (C1-C4)알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고, 페닐 기 및 페닐알킬 기의 페닐 잔기는 할로, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    R20은 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬-, 페닐 및 페닐(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C1-C6)알킬 기는 할로, 옥소, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C(O)R12, -CO2R12, -OC(O)R12, -N(R11)C(O)R12 및 -C(O)N(Rc)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고; (C3-C7)시클로알킬 기 및 시클로알킬알킬 기의 시클로알킬 잔기는 할로, 옥소, (C1-C6)알킬, -OH, -CN, -CF3, -OCF3 및 -OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고; 페닐 기 및 페닐알킬 기의 페닐 잔기는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-, -OH, -CN, -CF3, -OCF3 및 -OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
  2. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007061997429-pct00075
    상기 식 중,
    R1은 하기 화학식의 기이고, 화학식 I의 퀴놀린 기의 2 또는 3 위치에 부착되고;
    Figure 112007061997429-pct00076
    m은 0 내지 2의 정수이고;
    n은 0 내지 4의 정수이고;
    p는 1 내지 5의 정수이고;
    q는 0 내지 3의 정수이고;
    X는 -N- 또는 -C(Ra)-이고, 여기서 Ra는 H 또는 R9이고;
    X1은 -N- 또는 -C(Rb)-이고, 여기서 Rb는 H 또는 R7이고;
    R2, R7, R8 및 R9는 할로, -OH, -CN, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-, 탄소수 2 내지 4의 알콕시알킬-, 할로-치환(C1-C4)알킬-, 할로-치환(C1-C4)알콕시-, (C1-C4)알킬티오-, 히드록시(C1-C4)알킬-, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, -C(O)N(Rc)(R11), -N(R11)C(O)R12, -N(R11)CO2R12, -N(R11)S(O)sR12, -C(O)R12, -CO2R12, -OC(O)R12 및 -SO2N(Rc)(R11)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rc는 독립적으로 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
    s는 정수 1 또는 2이고;
    R3 및 R4는 각각 H이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성하고;
    R5 및 R10은 H, (C1-C4)알킬, 할로-치환(C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, -C(O)R12, 탄소수 2 내지 4의 알콕시알킬-, 탄소수 2 내지 4의 알킬티오알킬- 및 -SO2R12로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R6은 할로, -OH 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 (C1-C10)알킬이거나, 또는
    R6은 피리딜, 페닐 또는 페닐(C1-C6)알킬- (여기서, 피리딜 및 페닐 기 및 페닐알킬 기의 페닐 잔기는 (C1-C4)알킬, 할로-치환(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-, 할로-치환(C1-C4)알콕시-, 할로, -OH 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음)이거나, 또는
    R6은 (C2-C10)알케닐, (C2-C10)알키닐, -CH2N(Rc)(R13), -C(O)N(R14)(R15), -CO2R20 또는 -CH2-W-Y이고, 여기서 W는 -O- 또는 -S-이고;
    Y는 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬-, 페닐 및 페닐(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C1-C8)알킬 기는 할로, 옥소, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -N(R11)C(O)R12 및 -C(O)N(Rc)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고; (C3-C7)시클로알킬 기 및 시클로알킬알킬 기의 시클로알킬 잔기는 할로, 옥소, (C1-C6)알킬, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -C(O)OR12 및 -OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고; 페닐 기 및 페닐알킬 기의 페닐 잔기는 할로, (C1-C6)알킬, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -C(O)OR12 및 -OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    각각의 R11은 H, (C1-C4)알킬, 할로-치환(C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 탄소수 3 내지 5의 (C1-C3)알콕시(C2-C4)알킬- 및 탄소수 3 내지 5의 (C1-C3)알킬티오(C2-C4)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R12는 독립적으로 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이고, 여기서 (C1-C4)알킬은 (C1-C4)알콕시-, 할로, -OH, -CN, -CF3 및 -OCF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    R13은 (C3-C6)알킬, 페닐메틸-, -C(O)R16 및 -S(O)2 R16으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬-, 페닐 및 페닐(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C1-C6)알킬 기는 할로, 옥소, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C(O)R12, -CO2R12, -OC(O)R12, -N(R11)C(O)R12 및 -C(O)N(Rc)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고; (C3-C7)시클로알킬 기 및 시클로알킬알킬 기의 시클로알킬 잔기는 할로, 옥소, (C1-C6)알킬, -OH, -CN, -CF3, -OCF3 및 -OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고; 페닐 기 및 페닐알킬 기의 페닐 잔기는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-, -OH, -CN, -CF3, -OCF3 및 -OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    R15는 H, (C1-C8)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬, 페닐, 페닐(C1-C6)알킬-, 피리딜, 피리딜(C1-C6)알킬-, -C(O)R12 및 -SO2R12로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C1-C8)알킬 기는 할로, 옥소, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -N(R11)C(O)R12 및 -C(O)N(Rc)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고; 페닐 기 및 페닐알킬 기의 페닐 잔기는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-, -OH, -CN, -CF3, -OCF3 및 -OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있거나; 또는
    R15는 -(CH2)tN(R17)(R18)이고, 여기서 t는 2 내지 4의 정수이고, R17 및 R18은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 6개의 고리-원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 5 또는 6개의 고리-원자를 함유하는 고리는 옥소로 치환될 수 있고, -O-, -S- 및 -N(R19)-로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로 원자 잔기를 포함할 수 있거나; 또는
    R14 및 R15는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 6개의 고리-원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 5 또는 6개의 고리-원자를 함유하는 고리는 옥소로 치환될 수 있고, -O-, -S- 및 -N(R19)-로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로 원자 잔기를 포함할 수 있고;
    R19는 H, (C1-C6)알킬 또는 할로-치환(C1-C6)알킬이고;
    R16은 (C1-C6)알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬-이고, 여기서 (C1-C6)알킬 기는 할로, -CN, (C1-C4)알콕시- 및 (C1-C4)알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고, 페닐 기 및 페닐알킬 기의 페닐 잔기는 할로, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    R20은 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬-, 페닐 및 페닐(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (C1-C6)알킬 기는 할로, 옥소, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -OR12, -C(O)R12, -CO2R12, -OC(O)R12, -N(R11)C(O)R12 및 -C(O)N(Rc)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고; (C3-C7)시클로알킬 기 및 시클로알킬알킬 기의 시클로알킬 잔기는 할로, 옥소, (C1-C6)알킬, -OH, -CN, -CF3, -OCF3 및 -OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고; 페닐 기 및 페닐알킬 기의 페닐 잔기는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-, -OH, -CN, -CF3, -OCF3 및 -OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
  3. 제1항에 있어서, X가 -C(Ra)-이고, X1이 -C(Rb)-이고; R1이 퀴놀린 기의 2위치에 부착되고; Ra 및 Rb가 각각 H이고, R1 중의 -C(O)N(R10)- 잔기가 R1의 2 또는 3 위치에 부착되고; R8을 갖는 페닐 기 또는 (C4-C7)시클로알킬 기가 -C(O)N(R10)-에 의해 점유되지 않은 R1의 2 또는 3 위치에 부착되는 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R11이 H, (C1-C4)알킬 및 플루오로-치환(C1-C4)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R12가 독립적으로 (C1-C4)알콕시- 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬인 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  5. 제1항 또는 제3항에 있어서, p가 1 또는 2이고; m이 0 또는 1이고, q가 0 또는 1이고, n이 0 또는 1이고; R1 중의 -C(O)N(R10)- 잔기가 R1의 3 위치에 부착되고, R8을 갖는 페닐 기 또는 (C4-C7)시클로알킬 기가 R1의 2 위치에 부착되고;
    m이 1인 경우, R2는 F, Cl, -CH3 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    q가 1인 경우, R9는 F, Cl, -CH3 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n이 1인 경우, R7은 할로, -OH, -CN, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-, 탄소수 2 내지 4의 알콕시알킬-, 할로-치환(C1-C4)알킬- 및 할로-치환(C1-C4)알콕시-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8이 할로, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-, 탄소수 2 내지 4의 알콕시알킬-, 할로-치환(C1-C4)알킬-, 할로-치환(C1-C4)알콕시-, 벤질옥시-, (C2-C4)알케닐, 및 -S(O)vR12로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R10이 H, (C1-C4)알킬 및 할로-치환(C1-C4)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6이 할로, -OH 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 (C1-C10)알킬이거나,
    R6이 피리딜, 페닐 또는 페닐(C1-C6)알킬- (여기서, 페닐 기 및 페닐알킬 기의 페닐 잔기는 (C1-C4)알킬, 할로-치환(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알콕시-, 할로, -OH 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음)이거나,
    R6이 -CH2-W-Y, -CH2N(Rc)(R13), -C(O)N(R14)(R15) 또는 -CO2R20이고, 여기서 R13은 페닐메틸-, -C(O)R16 또는 -S(O)2R16인 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1 또는 2이고; m이 0 또는 1이고, q가 0 또는 1이고, n이 0 또는 1이고; R1이 R1a이고, R1 중의 -C(O)N(R10)- 잔기가 R1의 3 위치에 부착되고, R8을 갖는 페닐 기가 R1의 2 위치에 부착되고;
    m이 1인 경우, R2는 F, Cl, -CH3 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    q가 1인 경우, R9는 F, Cl, -CH3 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n이 1인 경우, R7은 할로, -OH, -CN, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-, 탄소수 2 내지 4의 알콕시알킬-, 할로-치환(C1-C4)알킬- 및 할로-치환(C1-C4)알콕시-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8이 할로, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-, 탄소수 2 내지 4의 알콕시알킬-, 할로-치환(C1-C4)알킬-, 및 할로-치환(C1-C4)알콕시-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R10이 H, (C1-C4)알킬 및 할로-치환(C1-C4)알킬-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6이 할로, -OH 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 (C1-C10)알킬이거나,
    R6이 피리딜, 페닐 또는 페닐(C1-C6)알킬- (여기서, 페닐 기 및 페닐알킬 기의 페닐 잔기는 (C1-C4)알킬, 할로-치환(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알콕시-, 할로, -OH 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있음)이거나,
    R6이 -CH2-W-Y, -CH2N(Rc)(R13), -C(O)N(R14)(R15) 또는 -CO2R20이고, 여기서 R13은 페닐메틸-, -C(O)R16 또는 -S(O)2R16인 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0 또는 1이고, n이 1인 경우에 R7은 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-, 플루오로-치환(C1-C4)알킬- 및 플루오로-치환(C1-C4)알콕시-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8이 F, Cl, Br, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-, 플루오로-치환(C1-C4)알킬- 및 플루오로-치환(C1-C4)알콕시-로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 IA>
    Figure 112007061997429-pct00077
    상기 식 중,
    X, X1, R3, R4 및 R6은 상기 청구항에 정의된 바와 같고;
    R5 및 R10은 독립적으로 H 또는 -CH3이고;
    n은 0 또는 1이고, n이 1인 경우에 R7은 Cl, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시- 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시- 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 화학식 IA에서 페닐 고리의 4 위치에 부착된다.
  9. 제8항에 있어서, R6이 할로 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 (C1-C8)알킬이고; R3 및 R4가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성하고; n이 0 또는 1이고, n이 1인 경우에 R7은 Cl, -CF3, -CH3, 및 -OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 화학식 IA 중의 X1을 갖는 고리의 5 또는 6 위치에 부착되고; R8이 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시- 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 (C1-C8)알킬이고, n이 0인 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 피리딜, 페닐 또는 페닐(C1-C6)알킬-이고, 여기서 페닐 기 및 페닐알킬 기의 페닐 잔기가 (C1-C4)알킬, 할로-치환(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알콕시- 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고, R3 및 R4가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성하고; n이 0이고, R8이 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시- 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 피리딜인 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 -CH2N(Rc)(R13), -CH2-W-Y 또는 -CO2R20이고; R13이 -C(O)R16이고; R3 및 R4가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성하고; n이 0이고; R8이 -CF3 또는 (C1-C4)알킬이고, 페닐 고리의 4 위치에 부착되고; R16이 (C1-C6)알킬이고; W가 O이고; Y가 H, (C1-C6)알킬, 페닐 및 페닐메틸-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Y의 페닐 기 및 페닐메틸 기의 페닐 잔기가 F, Cl, (C1-C4)알킬 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고; R20이 F, Cl, -OH 및 -C(O)R12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 (C1-C6)알킬인 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  14. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 -C(O)N(R14)(R15)이고; R3 및 R4가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐 기를 형성하는 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0이고; R14가 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬-, 페닐 및 페닐(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서, R14의 (C1-C6)알킬 기가 F, Cl, -OH, -OCF3, 및 -OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    R14의 (C3-C7)시클로알킬 기 및 시클로알킬알킬 기의 시클로알킬 잔기가 F, Cl, 옥소, (C1-C4)알킬, -OH, -CF3, -OCF3 및 -OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    R14의 페닐 기 및 페닐알킬 기의 페닐 잔기가 F, Cl, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-, -OH, -CF3, -OCF3 및 -OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    R15가 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C6)알킬-, 페닐, 페닐(C1-C6)알킬-, 피리딜, 피리딜(C1-C6)알킬-, -C(O)R12 및 -SO2R12로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서, R15의 (C1-C8)알킬 기는 F, Cl, 옥소, -OH, -OCF3, -C(O)OH, -C(O)OCH2C6H5, -C(O)OCH2C(O)N(Rc)(R11), -C(O)OR12, 및 -OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    R15의 페닐 기 및 페닐알킬 기의 페닐 잔기는 F, Cl, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -C(O)OH, -C(O)OCH2C6H5, 및 -C(O)OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있거나;
    R15가 -(CH2)tN(R17)(R18)이고, 여기서 t는 2 내지 4의 정수이고, R17 및 R18이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 6개의 고리-원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 5 또는 6개의 고리-원자를 함유하는 고리는 옥소로 치환될 수 있고 -O-, -S- 및 -N(R19)-로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로 원자 잔기를 포함할 수 있거나; 또는
    R14 및 R15가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 6개의 고리-원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 5 또는 6개의 고리-원자를 함유하는 고리는 옥소로 치환될 수 있고 -O-, -S- 및 -N(R19)-로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로 원자 잔기를 포함할 수 있고;
    R19가 H, (C1-C6)알킬 또는 할로-치환(C1-C6)알킬-인 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  16. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0이고; R8이 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시- 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R14가 H이거나, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬이고;
    R15가 H, (C1-C8)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬(C1-C6)알킬-, 페닐, 페닐(C1-C6)알킬-, 피리딜 및 피리딜(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서, (C1-C8)알킬 기는 F, Cl, 옥소, -OH, -OCF3, -C(O)OH, -C(O)OCH2C6H5 및 -C(O)OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고,
    페닐 기 및 페닐알킬 기의 페닐 잔기는 F, Cl, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-, -OH, -CN, -CF3, -OCF3, -C(O)OH, -C(O)OCH2C6H5, 및 -C(O)OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있거나; 또는
    R14 및 R15가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3 내지 6개의 고리-원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 5 또는 6개의 고리-원자를 함유하는 고리는 -O-, -S- 및 -N(R19)-로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로 원자 잔기를 포함할 수 있고, 여기서 R19는 (C1-C4)알킬 또는 F-치환(C1-C4)알킬-인 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  17. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R14가 H이거나 또는 1 내지 3개의 F 원자로 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬이고;
    R15가 H, (C1-C8)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬(C1-C6)알킬-, 페닐(C1-C6)알킬-, 피리딜 및 피리딜(C1-C6)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서, R15의 (C1-C8)알킬 기는 F, 옥소, -OH, -OCF3, -C(O)OCH2C6H5 및 -C(O)OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고,
    R15의 페닐알킬 기의 페닐 잔기는 F, Cl, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-, -OH, -CF3, -OCF3, -C(O)OCH2C6H5 및 -C(O)OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  18. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R14가 H 또는 (C1-C4)알킬이고;
    R15가 H, (C1-C8)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬(C1-C4)알킬-, 페닐(C1-C4)알킬-, 및 피리딜(C1-C4)알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서, R15의 (C1-C8)알킬 기는 F, 옥소, -OH 및 -C(O)OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고, R15의 페닐알킬 기의 페닐 잔기는 F, Cl, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-, -OH, -CF3, -OCF3, -C(O)OCH2C6H5 및 -C(O)OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  19. 하기 화학식 IA-1aa의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 IA-1aa>
    Figure 112007061997429-pct00078
    상기 식 중,
    R8은 -CF3, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 벤질옥시, (C2-C4)알케닐 및 -S(O)vR12로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 v는 0 또는 2이고, R12는 (C1-C4)알킬이고; R5 및 R10은 독립적으로 H 또는 -CH3이고; R14는 H, -CH3 또는 -C2H5이고, R15는 H, (C1-C8)알킬, 벤질 또는 4-F-벤질-이고,
    여기서, R15의 (C1-C8)알킬 기는 F 및 -C(O)OR12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서 R12는 (C1-C4)알킬이다.
  20. 제19항에 있어서, 하기 화학식 IA-1a의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 IA-1a>
    Figure 112007061997429-pct00079
    상기 식 중, R5, R10 및 R14는 제19항에 정의된 바와 같으며, R15는 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
  21. 하기 화학식 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
    Figure 112006055939382-pct00080
  22. 화합물 (S)-2-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-퀴놀린-6-카르복실산 (펜틸카르바모일-페닐-메틸)-아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  23. 하기 화학식 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
    Figure 112006055939382-pct00081
  24. 화합물 (S)-2-[(4'-tert-부틸비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 {[(4-플루오로벤질)메틸카르바모일]페닐메틸}아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 하기 화학식 F-1의 화합물 또는 -OR21이 -OH인 경우에 상기 화합물의 염, 화학식 D의 화합물 또는 화학식 D-G의 화합물.
    <화학식 F-1>
    Figure 112007061997429-pct00084
    <화학식 D>
    Figure 112007061997429-pct00085
    <화학식 D-G>
    Figure 112007061997429-pct00086
    상기 식 중,
    R2, R8, R9, R10, X, m, p 및 q는 제1항에서 정의한 바와 같고, -OR21은 산- 또는 염기-촉매된 가수분해의 조건 하에서 -OH로 치환가능한 이탈기이거나, -OH이고;
    R5, R6, R7, X1 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  33. 제32항에 있어서, 하기 화학식 F-1a의 화합물 또는 R21이 -H인 경우에 상기 화합물의 염, 화학식 D의 화합물 또는 화학식 D-G1의 화합물.
    <화학식 F-1a>
    Figure 112007061997429-pct00087
    상기 식 중, R8은 -CF3 또는 (C1-C4)알킬이고, R21은 H, (C1-C4)알킬 또는 벤질이고, R10은 H이고;
    <화학식 D>
    Figure 112007061997429-pct00088
    <화학식 D-G1>
    Figure 112007061997429-pct00089
    상기 식 중,
    R5는 제1항에 정의된 바와 같으며, R6은 (C1-C8)알킬, 2-피리딜 또는 -C(O)N(R14)(R15)이고, 여기서 R14는 H, -CH3 또는 -(C2H5)이고, R15는 (C1-C8)알킬, 벤질 또는 4-플루오로벤질이다.
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. (S)-2-[(4'-이소프로폭시비페닐-2-카르보닐)아미노]퀴놀린-6-카르복실산 {[(4-플루오로-벤질)메틸카르바모일]페닐메틸}아미드, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
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