TWI306454B - Substituted quinoline compounds - Google Patents

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TWI306454B TW094103301A TW94103301A TWI306454B TW I306454 B TWI306454 B TW I306454B TW 094103301 A TW094103301 A TW 094103301A TW 94103301 A TW94103301 A TW 94103301A TW I306454 B TWI306454 B TW I306454B
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Description

1306454 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於經取代之喳啉化合物及其用途。本發明化 合物為微粒體三酸甘油酯轉移蛋白質（MTP)及/或載脂蛋白 B (Apo B)分泌之抑制劑，且可用於例如體重管理，及户療肥 胖以及有關聯疾病《本發明進一步關於包含此等化合物之 醫藥組合物，且關於以該化合物治療肥胖、動脈粥瘤硬化 及相關疾病及/或症狀之方法，無論是單獨使用或併用其他 • 藥劑’包括脂質降低劑。本發明又進一步關於某些可用於 製備本發明化合物之化學方法與中間物。 【先前技術】 肥胖為主要之大眾健康顧慮，因其漸增之普及性及有關 聯之健康風險。再者，肥胖可經過受限之移動性與減退之 身體耐久性，以及經過社會、學術及工作上之差別待遇， 影響人們之生命品質。 肥胖與過重一般係藉由身體質量指數择^^)定義，其係與 • 全身脂肪有關聯，且充作某些疾病危險之一種度量方式。 BMI係經由體重（公斤）除以身高（米）平方（公斤/平方米）計 算而得。過重典型上係被定義為BMI為25·29·9公斤/平方 米’而肥胖典型上係被定義為ΒΜΙ為3〇公斤/平方米或較 取近之研究已發現肥胖及其有關聯之健康風險並不限於 成人，而且會影響兒童與青年，達驚人程度。關於心臟疾 病之危險因子’譬如高膽固醇與高血壓，與同年齡之正常 98326 13.06454 體重者比較，係以增加之頻率發生在過重兒童與青年中。 而且，先前被認為是成人疾病之第2型糖尿病，已在兒童與 青年中顯著地增加。 與過重或肥胖有關聯之健康危險包括高血壓、高膽固醇 血症、血三酸甘油酯過多、胰腺炎、血脂肪過多、脂血症 障礙、第2型（非胰島素依賴性）糖尿病、胰島素抗藥性、葡 萄糖不容許性、血胰島素過多、冠狀心臟疾病、心狡痛、 鬱血性心衰竭、中風、膽結石、膽囊炎、膽石病、痛風、 骨關節炎、阻塞性睡眠窒息與呼吸道問題、膽囊疾病、結 腸炎、某些形式之癌症（例如子宮内膜、乳房、前列腺及結 腸）及心理學病症（譬如抑鬱、進食病症、扭曲之身體形象 及低自尊）。 已報告微粒體三酸甘油酯轉移蛋白質（MTP)及/或ΑροΒ 分泌之抑制劑可用於減少哺乳動物中之食物攝取（歐洲專 利申請案公報1 099 438 Α2)，且用於治療肥胖及有關聯之疾 病。參閱，例如美國專利 5,919,795; 6,369,075; 6，121,282; 5,712,279; 5,968,950 ; 6,066,653 及 6,492,365 ; PCT 專利申請案公報 WO 96/40640 ' WO 97/43257、WO 98/27979、WO 00/05201、 WO 02/28835及WO 03/002533 ;歐洲專利/申請案公報 0 584 446 Β1 ; 0 643 057 Α1 ;及 1 099 701 Al ; Watterau 等人，Science， 258,999-1001,(1992)與 Watterau 等人，Biochem.Biophys. Acta·，875, 610-617(1986)。 雖然研究正在進行，但仍然需要對於肥胖之更有效且安 全之治療處理，及降低或防止體重增加。 98326 1306454 【發明内容】 本發明係關於式（I)化合物
其中：
R1為式Rla或11115基團
且係連接至式（I)喹啉基團之2或3位置； m為整數0至2 ; η為整數0至4 ; ρ為整數0-至5 ; q為整數0至3 ; r為一個鍵結或整數1至3 ; X為-N-或-C(Ra)-，其中Ra為Η或R9 ; X1 為-Ν-或-C(Rb)-，其中 Rb 為 Η 或 R7 ; R2、R7 ' R8及R9各獨立選自包括鹵基、-OH、-CN、（Ci -C4) 烷基、（Ci -C4)烷氧基-、具有2至4個碳原子之烷氧烷基-、 98326 1306454 鹵基取代之（Ci-C：4)烷基-、齒基取代之（Ci-C4)烷氧基-、 烷硫基-、芊氧基、羥基(Ci-Q)烷基-、（C2-C4)烯基、 (c2 -C4 )炔基、-C(0)N(Rc XR11)、-NiR11 )c(〇)Ri 2、_N(Ri 1 )c〇2 Rl 2、 罐11 )S(0)s R12、-(:聊12、-C02 R12、-OqCOR12、-S02 N(RC )(Ri i) 及-S(0)vR12 ; 各圯係獨立為H或（CVQ)烷基； s為整數1或2 ; v為整數0至2 ; R3與R4各為Η，或和彼等所連接之碳原子一起採用，以 形成羰基； R5與R10各獨立選自包括Η、（Q-CO烷基、鹵基取代之 (Ci -Q)烧基、（C3 -Ο/)環烧基、-0(0)1112、具有2至4個碳原子 之烧氧烷基-、具有2至4個碳原子之烷硫基烷基-及 -so2r12 ； R6為（Q 〇)烧基’視情況被1至3個取代基取代，取代基 獨立選自包括鹵基、-OH及-CN，或 R6為吡啶基、苯基或苯基(Cl_C6)烷基_，其中吡啶基與苯 基及苯基烷墓之笨基部份基團，係視情況被丨至3個取代基 取代，取代基獨立選自包括（Cl_C4)烷基、齒基取代之(Ci_c4) 烷基、（Ci -C4)烷氧基_、齒基取代之（Ci _c4)烷氧基_、_基、 -OH 及-CN，或 r6 為（C2-Cl〇)烯基、（C2-C10)炔基、-CH2N(RC)(R13)、 _C(〇)N(Rl4)(Rl5)、-C〇2R20 或-CH2-W-Y，其中 w 為-Ο-或-S-; 且 98326 1306454 Y係選自包括Η、（(VC6)烷基、（C3-C7)環烷基、（C3-C7)環 烷基(Ci-C6)烷基-、苯基及苯基(CVC6)烷基-，其中（Ci-Cs)烷 基係視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自包括鹵 基、酮基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-OR12、-CCCOR12、-CCCOOR12、 -OCCCOR12、-N(RU )(3(0)1112 及-C(0)N(Re XR11); (C3 -C7)環烷基與 環烷基烷基之環烷基部份基團係視情況被1至3個取代基 取代，取代基獨立選自包括_基、酮基、（Q-C6)烧基、-OH、 -CN、-CF3、-OCF3、-C(0)0R12 及-OR12 ;且苯基與苯基烷基 之苯基部份基團係視情況被1至3個取代基取代，取代基獨 立選自包括鹵基、（CVQ)烷基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、 -C(0)0R12 及-OR12 ; 各R11係獨立選自包括Η、（C^-CO烷基、鹵基取代之（Ci-CJ 烷基、（C3-C7)環烷基、具有3至5個碳原子之（q-CD烷氧基 (CyC：4)烧基及具有3至5個碳原子之-C3)烧硫基（C2-C4)烷 基-; 各R12係獨立為（q-Q)炫基或（C3-C7)環烷基，其中（(VQ) 烷基係視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自包括 烷氧基-、鹵基、_〇H、-CN、-CF3 及 _OCF3 ; R13係選自包括（C3-C6)烷基、苯基甲基、-C(0)R16及 -S(〇)2r16 ； R14係選自包括Η、（CVQ)烷基、（C3-C7)環烷基、（C3-C7) 環烷基((VC6)烷基-、苯基及苯基(q-Q)烷基-，其中 烷基係視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自包括 鹵基、酮基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-OR12、-(XCOR12 ' -C02 R1 2、 98326 -10- 1306454 -0(:(0)1112 ' -I^R11 )(:(0)1112 及-C(0)N(Rc 狀11); (C3 -C7)環烷基與 環烷基烷基之環烷基部份基團係視情況被1至3個取代基 取代，取代基取獨立選自包括鹵基、酮基、（C1 _〇6)烧基、 -OH、-CN、-CF3、-OCF3及-OR12;且苯基與苯基烷基之苯基 部份基團係視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自 包括鹵基、0VC6)烷基、（CrQ)烷氧基-、_〇H、-CN、-CF3、 -OCF3 及-OR12 ; R15係選自包括H'Cq-Q)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、
(C3 -C7)環烷基、（C3 -C7)環烷基(q -C6)烧基、苯基、苯基(q -C6) 烷基- ' 吡啶基、吡啶基(CVC6)烷基-、-C(0)R12及-S02R12， 其中（Ci -eg)烷基係視情況被1至3個取代基取代，取代基獨 立選自包括鹵基、酮基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-OR12、 -C(0)R12、-C(0)0H、-C(0)0CH2C6H5、，〇CH2C(0)N(Rc)(R")、 -CXCOOR1 2、_〇C(〇)Rl 2 ' _N(R1 1 )c(〇)Rl 2 及 _c(〇)N(RC )(Rl i );且苯 基與苯基烷基之苯基部份基團係視情況被丨至3個取代基 取代，取代基獨立選自包括_基、（Ci_c0)烷基、（Ci_c6)烷氧 -OH ^ -CN； -CF3 ^ -〇CF3 ^ -OR12 . .C(〇)〇H , _C(〇)〇Ch2 〇6 Η$ 及-0(0)01112 )或 R15為-(CH2)tN(Rm ’其中t為整數2至4，且r17與r18 係和彼等所連接之氮原子一起採用，以形成雜環，含有3 至6個環原子’其中含有5或6個環原子之環係視情況被綱 基取代m兄包含另-個_子科基團，選自包括 -〇-、-S-及-N(R19)-;或 子一起採用，以形成雜 尺14與Ri5係和彼等所連接之氮原 98326 -11· 1306454 環，含有3至6個環原子，其中含有5或6個環原子之環係視 情況被酮基取代，且視情況包含另一個雜原子部份基團， 選自包括-〇-、-S-及N(R19)-; R19為Η、（CVC6)烷基或鹵基取代之(Ci-C6)烷基； r16為（<ν〇6)烷基、苯基或苯基((vc4)烷基-，其中（Cl_c6) 烷基係視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自包括 鹵基、-CN、（C! -C4)烷氧基-及(Q -C4)烷硫基，且苯基與苯基 烧基之苯基部份基團係視情況被1至3個取代基取代，取代 鲁基獨立選自包括_基' ((VC4)烧基及(CVC4)燒氧基及 R20係選自包括（Ci -C6)烷基、（C3-C7)環烷基、（C3-C7)環烷基 (C〆6)烧基-、苯基及苯基(q-Q)炫基-，其中（〇^-(：6)烧基係 視情況被1至3個取代基取代，取代基獨立選自包括_基、 酮基、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、-OR12、-CXC^R12、-C02 R12、 -OqCOR12、-l^R11 )(:(0)1112 及-C(0)N(Re XR11) ; (C3 -C7)環烷基與 環烧基院基之環烧基部份基團’係視情況被1至3個取代基 取代’取代基獨立選自包括鹵基、酮基、（C〖-c6)烷基、·〇Η、 • _CN、-CF3、-〇CF3及-OR12 ;且苯基與苯基烷基之笨基部份 基團係視情允被1至3個取代基取代，取代基獨立選自包括 鹵基、（Q -C6)烷基、（q -C6)烷氧基-、-OH、-CN、-CF3、-〇CF3 及-OR12 ; 其藥學上可接受之鹽，或該化合物或該鹽之前體藥物。 X較佳為-C(Ra)-，且X1 為·ν-或 _c(Rb)_，X更佳為 _c(Ra)-， 且X1為-C(Rb)-。於本發明之其他方面，X與χι兩者均為_N_， 或X為-N-，且X1為_c(Rb)…Ra、妒及RC較佳係獨立為η。 98326 -12- 13〇6454 於本文中用以確#忍取代基在含有X及/或χΐ環原子之芳 族環上之位置之編號系統，其中係參考將此種芳族環描繪 為含有X或X1環原子之結構式，最高優先性係被指定為χ 與X環原子’因此其各被編號為”1”，如式與Rlbl中所 示。但是，用於將其中此種芳族環為苯基（意即χ為_c(Ra)_ 及/或X1為-C(Rb)-)之特定本發明化合物命名之編號系統，係 為對其中X為-C(Ra)-或X1為-C(Rb)-之環之苯環之習用編號 系統。
在R1中，-C^CONCR10)-部份基團較佳係被定位於帶有rS之 苯基或在R1中之((：4-〇7)環烷基之鄰位（意即相鄰），而當χ為 -Ν-時，較佳係連接至ri之吡啶環之2或3位置。在此項具體 實施例中，帶有R8之苯基或（C^C：7)環烷基較佳係連接至吡 啶基環中並未被-CXCONCR1 G)-佔據之2或3位置。於一項較佳 具體實施例中，其中X為-N-，帶有R8之苯基或（c4_c7)環烧 基係佔據吡啶環之2位置，而-C(O)N(R10)_係佔據吡啶環之3
R1基團較佳係連接至式（I)中4啉基之2位置，意即對，查，林 基之N原子為鄰位，如下式（IA)與（IB)中所示： 98326 •13- j3〇6454
係獨立選自包括F、Cl、-CH3及-CF3， -CF3之中。整數m較佳為〇或1，更佳
整數r較佳為丨或之。 式®中之各R2,較隹 更佳係選自Cl、-ch3及 為〇。 各R7較佳係獨立選自包括鹵基、_0H、_CN、（Ci_c4)烷基、 (CrC4)烷氧基-、具有2至4個碳原子之烷氧烷基-、鹵基取 代之(CrC4)烷基-及鹵基取代之(q-c：4)烷氧基-。R7更佳係選 自么括F、Cl、Br、（(VC4)院基、（Ci-C4)烧氧基- ' 氟基取代 之（CrC4)烧基-(例如，_CF3、-CHF2、七21?5)及氟基取代之 .14- 98326 1306454 (Ci -C4)烷氧基-(例如，-0CF3)。R7又更佳係選自包括Cl、 (Ci -C4)烧基、（c! -c4)燒氧基-及-CF3。R7最佳係選自包括Cl、 -CH3、-OCH3及-CF3。整數η較佳為，更佳為〇。當 時，R7較佳係連接至式（I)令環之5或6位置。 各R8較佳係獨立選自包括鹵基、_〇H、（Ci_C4)炫基、（Cl_C4) 烧氧基-、具有2至4個碳原子之烷氧烷基_、齒基取代之 ((VQ)烷基-、鹵基取代之(Cl_C4)烷氧基·、苄氧基、（C2_C4) 烯基及AOXR12 ;更佳係選自包括F、α、Br、（a _C4)烧基、 (C! -C4)院氧基-、氟基取代之_C4)烷基-及氟基取代之 (q-C4)烷氧基-。r8又更佳係選自包括α、（c；rC4)烷基、_C4) 烷氧基-及-CF3。R8又再更佳係選自包括（Ci_C4)烷基、（Ci_c4) 烷氧基-及-CFS。R8最佳為_CH(CH3)2、_C(CHA或_CF^在進 一步較佳具體實施例中，Rs係選自包括烷基（特別是 分枝鏈烷基，譬如_CH(CH3)^_C(CH3)3)、（Ci_C4)烷氧基、 CF3、下氧基-、（c2 _c4)烯基-(例如·qc% )(η2 )及-S(〇)v Rl 2 (例 如:s(o)v (q -c4彼基，譬如，咖3或_s(〇)2 Ch3 。整數p較佳為 1或2’更仏為1。當卩為丨時，R8較佳係連接在苯基之4位置 處。整數v車交佳為〇或2;更佳為〇。 各R9較佳係獨立選自包括F、C1、-CH3及-CF3，更佳係選 自C1、-CH3及_CF3之中最佳為_ch广整數^較佳為〇或工； 更佳為0。 與較佳係獨立為H、（CVC4)烷基或_基取代之（(^(4) 烧基；1更佳為Η、偶或％ ;最佳為㈣偶。 各R車父佳係獨立選自包括h、（Ci_c4)烧基及說基取代之 98326 -15- 1306454 OVQ)烧基-。 各R12較佳係獨立為（Cl _C4)烷基，視情況被1至3個取代基 取代，取代基獨立選自包括（Ci_C4)烷氧基—與函基（例如F或 C1)。於本發明之一方面，Ri2(Ci_C4)烷基為未經取代。 R6較佳為（Ci 〇)烷基、吡啶基、苯基、苯基(Ci _C6)烷基_、 (q-C^)烷基、吡啶基或苯基或部份基團係視情況經取代。 R6更佳為視情況經取代之(Ci_Ci〇)烧基、視情況經取代之 吡啶基、-CH2-W-Y、-CXOMRMxrUm-co^o。 R6又更佳為視情況經取代之(Ci_Ci〇)烷基、視情況經取代 之吡啶基或-(:㈦如供14 )(Ri 5)。 R6又更佳為視情況經取代之(c丨_Ci。)縣或_c(〇)N(Rl 4 )(Rl 5)。 R6最佳為-C(0)N(R14)(Ri5)。 許多本發明化合物具有一或多個對掌性碳原子。例如， 在式(I)化合物中’ R6所連接之碳原子在大部份本發明化合 物中係為不對稱。本文特定化合物之描述為，，R"或"S"，係 意謂R6所連接之碳原子具有指定之組態，意即"r，，或"s", 其係根據最初描述於 CahnRS,Ing〇ldc 與 PreiogXAngew rhftrn Int. Ed, 5,385 (1966)中之順序規則決定。 於本發明之此項具體實施例中，其中"視情況經取代 之(q-Q。)院基’此烧基較佳為（Ci_C8)烧基。燒基較佳為未 經取代’或被1至3個獨立選自包括❻项之取代基取代。 於此項具體實施财’取代較佳係和彼等所連接 之碳原子-起採用’以形成，炭基。此項具體實施例中之其 98326 -16- 1306454 他取代基與參數（R6為視情況經取代之（q-Cio)烷基），一般 且較佳均如上文在本申請案t之定義。 本發明此項具體實施例之較佳化合物，其中R6為視情泥 經取代之（CrCw)烷基，且X與χΐ均為-CH_，係包括實例98、 100、101及105之化合物。 本發明此項具體實施例之代表性化合物（R6為視情況經 取代之（Ci -Ci 0)烧基）係包括下列化合物，其中X為，且 X1 為-CH-: (R)-2-{[2-(4-二氣甲基-本基)-it比咬_3_幾基]_胺基奎淋_6_鼓酸（ι_ 對-甲苯基-乙基)-醯胺， (R)-2-{[2-(4-二氟甲基-本基）-p比咬_3-幾基]-胺基奎淋_6_叛酸 [1-(3-甲氧基-苯基）-乙基]•醯胺， (R)-2-{[2-(4-二說甲基-本基）-ι»比σ定_3_幾基]-胺基}-，奎琳_6_竣酸（ι_ 苯基-丙基）-酿胺，及 2-{[2-(4-三氟曱基-苯基）_吡啶_3-羰基]-胺基}-喹啉緩酸（丨_苯 基-己基）-酿胺。 本發明此項具體實施例之代表性化合物（R6為視情況經 取代之（Ci -C! Q )烧基）係包括下列化合物，其中X與X! 土勺為 -N-： (R)-2-{[2-(4-二乱甲基-本基）-u比〇定_3-叛基]胺基]^查琳_6_緩酸 [1-(5-曱基-峨啶-2-基）-乙基]-醯胺， (R)-2-{[2-(4-二說甲基-本基）-u比1»定_3_裁基]-胺基卜奎„林竣酉曼 [1-(4-甲氧基-吡啶-2-基）-乙基]-醯胺， (R)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)·吡啶_3_羰基]-胺基}-峻啉竣酸& 98326 -17- 1306454 比咬-2-基-丙基）·醯胺，及 2-{[2_(4-三氟甲基苯基）-吡啶-3-羰基]-胺基}-喳啉-6-羧酸（1-吡 啶-2-基-己基）-醯胺。 本發明此項具體實施例之代表性化合物（R6為視情況經 取代之（Ci-C10)烷基）係包括下列化合物，其中X為-CH-，且 X1 為-N-: (R)-2-[(4’_三氟甲基-聯苯基-2-羰基）·胺基]-喳啉-6-羧酸[1·(5-曱 基-吡啶-2-基）-乙基]-醯胺， (R)-2-[(4'_三I曱基-聯苯基-2-羰基）-胺基]-4啉-6-羧酸[1-(4-曱 氧基-峨咬-2-基）-乙基]-酿胺， (R)-2-[(4’_三氟甲基-聯苯基·2-羰基）-胺基]-喳啉-6-羧酸〇吡咬 -2-基-丙基）-酿胺，及 2-[(4 -二敗甲基-聯本基_2_幾基)-胺基]-p奎u林-6-叛酸（Ι-p比咬_2·基 -己基）-酿胺。 在此具體實施例中，其中R6為吡啶基、苯基或笨基(Cl_C6) 烧基-，其中吡啶基或苯基或部份基團係視情況經取代，取 代基較佳係選自（Ci-C：4)烷基、鹵基取代之(C^-CO烷基-(例如 C1-或 F-取代乏烷基-，譬如 _CH2CH2C1、-CF3 或-CHF2)、（q _c4) 烷氧基-(例如，-OCH3、_OC2 Hs或-OCH(CH3 )2)、鹵基（例如F 或Cl)及OH ;更佳為（Cl-C4)烷基、F-取代之（Ci-q)烷基·、 (Ci-Q)烷氧基-、F及C1;而最佳為（Ci_C4)烷基、_C]p3、_〇c%、 F及Cl。在此項具體實施例中，R6較佳為苯基或吡啶基，特 別是2-吡啶基。在此項具體實施例中，取代基R3與R4較佳係 和彼等所連接之碳原子一起採用，以形成羰基。此項具體 98326 • 18 · 1306454 實把例之其他取代基與參數，一般且較佳均如上文在本申 請案中之定義。 本發明此項具體實施例之較佳化合物（R6為吡啶基、苯基 或苯基（CrQ)烷基_，且X與χΐ均為_CH_)，係包括實例1〇8、 111及112之化合物。 本發明此項具體實施例之代表性化合物（R6為吡啶基、苯 基或苯基(q -C6)烷基-，其中吡啶基或任一苯基係視情況經 取代）’係包括下列化合物，其中X為，且χι為_CH_ : (S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基）-吡啶_3-羰基]-胺基}•喳啉_6_缓酸 (苯基-吡啶-2-基-甲基）-醯胺， (S)-2-{[2-(4-異丙基-苯基）-吡啶-3-羰基]-胺基}•喹啉_6_緩酸（苯 基比咬-2-基-甲基）-酿胺，及 (S)-2-{[2-(4-第三-丁基-苯基）-吡啶_3_羰基]_胺基卜喳啉各羧酸 (苯基-吡啶-2-基-甲基)-醢胺。 在本發明之其他具體實施例中，R6為（C2-C1〇)稀基或 (CyCio)炔基，較佳為（Q-Cs)烯基或（C2-C8)炔基，更佳為 (Q -Q)浠基或（C2 -C；6)快基’最佳為（C：2 -C4)烯基（例如稀丙基） 或（〇2 -C4)块墓（例如快丙基）。 在此項具體實施例中，其中R6為-CH2-W-Y，W較佳為-〇·， Y較佳係選自包括Η、（Q-Q)烷基、（C3-C7)環烷基（q-Q)烷 基-、苯基及苯基(CVQ)烷基更佳為Η、（q-Q)烷基、苯 基及苯基(q -C4)烷基-;最佳為Η、（Q -C6)烷基 '苯基及苯基 甲基_。 Y之（Ci -C6)烷基為未經取代或經取代，較佳係具有1至3 98326 -19- 1306454 個取代基。於一項較佳具體實施例中，取代基係獨立選自 包括 F、Cl、-C(0)R12、-C(0)0R12及（(C^NCRCXR11)。 Y之環烷基烷基之環烷基部份基團為未經取代或經取 代，較佳係具有1至3個取代基。於一項較佳具體實施例 中，取代基係獨立選自包括F、α、酮基及烷基。 Y之苯基與苯基烷基之苯基部份基團為未經取代或經取 代，較佳係具有1至3個取代基。於一項較佳具體實施例 中，取代基係獨立選自包括1?、（：1、（(：1<：4)烷基、_〇11、_〇?3、 • _〇CF3、C(〇)〇Rl 2 及 _0Rl 2 ;更佳為 F、Cl、（Cl -C4)烧基及，。 在此項具體實施例（R6為-CH^W-Y)中，R3與R4較佳係和彼 等所連接之碳原子一起採用，以形成羰基。其他取代基與 參數一般且較佳均如上文在本申請案中之定義。 本發明此項具體實施例之較佳化合物（R6為_CH2_W_Y)，其 中X與X1均為-CH-，係包括實例69-71之化合物。 本發明此項具體實施例之代表性化合物讲6為_CH2_w_y) 籲 包括下列化合物，其中X為，且χΐ為-CH-: (S)-2-{[2-(4-三氟甲基-笨基)_峨咬_3_擬基]-胺基卜奎淋顿酸& 曱氧基-1-笨墓乙基)_醯胺， (S)-2-{[2-(4-三氟曱基-苯基）_吡啶；羰基]胺基}•喳啉_6·羧酸& 乙氧基-1-苯基-乙基）_醯胺，及 ⑸-2-{[2-(4-三氟甲基·苯基吡啶·3_羰基]•胺基卜喳啉各羧酸& 丁氧基-1-苯基-乙基）_醯胺。 本發明此項具體實施例之代表性化合物（R6為_CH^W_Y) 包括下列化合物，其中X與χι均為_Ν_· 98326 -20. 1306454 的-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基）-?比。定-3-幾基]-胺基}-峻琳_6儀酸(2 甲氧基-1-峨°定-2-基-乙基）-酸胺， ⑸-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基）-1»比<»定-3-幾基]-胺基}·_4琳_6鐵酸(2 乙乳基-1-?比°定-2-基-乙基）-酿胺，及 ⑶-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-,比啶-3-羰基]-胺基}-峻琳_6脅^ 丁氧基-I-*1比咬· -2-基-乙基）-酿胺。 本發明此項具體實施例之代表性化合物（R6為_CH2_Wy> 包括下列化合物，其中X為-CH-，且X1為-N-: (S)-2-[(4’_三氟甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基]•喳啉_6_緣酸(2-f氧 基-1-峨咬-2-基·乙基）-酿胺， (S)-2-[(4-二氣曱基-聯本基·2_幾基）-胺基]-u奎u林-6-緩酸（2_乙盡 基-1-?比唆-2-基-乙基）-酿胺，及 (S)-2-[(4-二I甲基-聯苯基·2_幾基）_胺基]奎淋冬緩酸（2_丁 — 基-1-峨啶-2-基-乙基）-醯胺。 在此項具體實施例中，其中R6為_CH2N(Rc)(Ri3)，R13較佳 係選自包括苯基甲基-、_C(0)R16及-S(0)2R16。Ru更佳為 -C(0)R16 或-S(0)2R16 ;最佳為 _c(〇)R16。R16較佳為（Ci_C6)烷 基、苯基或装基（Ci-C4)烷基更佳為（Cl-C6)烷基或苯基。 R16之(C! -C6)烷基為未經取代或經取代，較佳係具有丨至3 個取代基。於一項較佳具體實施例中，取代基係獨立選自 包括F、C1及（q-Q)烧氧基·。 R16之苯基與笨基烷基之笨基部份基團為未經取代或經 取代，較佳係具有1至3個取代基。於一項較佳具體實施例 中，取代基係獨立選自包括F、C1、（Ci_c4)烷基及（Ci_c4)烷 98326 -21- 1306454 氧基-;更佳為Cl、-CH3& -OCH3。在此項具體實施例中，R3 與R4較佳係和彼等所連接之碳原子一起採用，以形成幾 基。其他取代基與參數一般且較佳均如上文在本申請案中 之定義。 本發明此項具體實施例之較佳化合物(R6為_CH2 N(Re )(R13》， 其中X與X1均為-CH-，係包括實例79、80及82-84之化合物。 本發明此項具體實施例之代表性化合物（R6為 -CH2N(Re)(R13))包括下列化合物，其中X為_Ν_，且χι為_CH_: (S)-2-{[2-(4·三氟甲基-苯基)-吡啶_3-羰基]-胺基}喹啉·6-羧酸(2-乙醢胺基-1-苯基-乙基）_醯胺， (S)-2-{[2-(4-三氟甲基·苯基X啶_3_羰基]_胺基卜p奎啉_6_羧酸⑴ 苯基-2-丙醯基胺基·乙基)-醯胺， (S)-2-{[2-(4-t(氟基甲基-苯基）_吡啶_3_羰基]-胺基}_喹啉各羧酸 (2-丁酿基胺基-1-苯基-乙基）_酿胺， ⑸_2·{[2-(4-三氟曱基-笨基)-吡啶-3-羰基]-胺基Η奎啉-6-羧酸(2-戊醯基胺基-1-苯基-乙基)-醯胺，及 (S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-(τ比<7定_3_截基]-胺基Η奎琳-6-叛酸（2-本甲酿胺基-1-苯基-乙基）-酿胺。 本發明此項具體實施例之代表性化合物(R6為-CH2 N(RC XR13)) 包括下列化合物，其中X與X1均為-N-: ⑶-2-{[2-(4-三敦甲基-苯基）-ϋ比咬-3-戴基]-胺基}-4 p林-6-缓酸（2-乙醯胺基-1-吡啶-2-基-乙基）-醯胺， ⑻-2-{[2-(4-t(氟基甲基-苯基）-ρ比咬-3-幾基]-胺基}->»奎B林-6-叛酸 (2-丙酿基胺基-Ι-p比咬-2-基-乙基）-酿胺， 98326 -22- 1306454 (S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)·吡啶_3_羰基]-胺基}-4啉-6-羧酸(2-丁醯基胺基_1_吡啶-2-基-乙基）-醯胺， (S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)·峨啶_3_羰基]-胺基}-，奎啉-6-羧酸(2-戊酿基胺基-Ι-p比咬-2-基-乙基）_酿胺，及 (S)-2-{[2-(4-三氟曱基-笨基)_吡啶_3_羰基]胺基卜4啉羧酸（2-苯甲醯胺基-1-吡啶-2-基-乙基）-醯胺。 本發明此項具體實施例之代表性化合物(R6為_CH2 N(RC XR13)) 包括下列化合物，其中X為-CH-，且X1為-N-: (S)_2_[(4'_三氟甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基]喹啉-6-羧酸（2-乙醯 胺基-1-吡啶-2-基-乙基）-醯胺， (S)-2-[(4'·三氟甲基-聯苯基-2_羰基）·胺基]-喹啉_6-羧酸（2-丙醯 基胺基-1-峨啶-2-基-乙基）-醯胺， ⑸-2-[(4’-三氟曱基-聯苯基_2-羰基）-胺基]-喳啉-6-羧酸(2-丁醯 基胺基-1-吡啶-2-基-乙基）-醯胺， (S)_2_[(4-二I甲基-聯苯基-2-幾基）-胺基]-u奎琳-6-缓酸(2-戊酿 基胺基4-峨啶-2-基-乙基）-醯胺，及 (S)-2-[(4'_三I甲基-聯苯基_2_幾基）-胺基]-p奎淋叛酸(2-笨甲 醯胺基-1-吡啶-2-基-乙基）_醯胺。 其中R6為-C(0)N(R14)(R15)之具體實施例為本發明之較佳 具體實施例。 R14較佳係選自包括Η、（Ci -C6)烷基、（C3 -C6)環烷基、（c3 _C6) 環院基(q-C4)烷基-、苯基及苯基(q-C：4)烷基更佳為η與 (Cl -C4)烷基，特別是-ch3或-c2h5。 R14之(C〖-C6)烷基係視情況經取代，較佳具有1至3個取代 98326 -23- 1306454 基。於一項較佳具體實施例中，取代基係獨立選自包括F、 Cl、-OH、-0CF3 及-OR12 ;更佳為 F、Cl、-OH 及-OCF3。選用 取代基最佳為F。 R14之環烷基與環烷基烷基之環烷基部份基團係視情況 經取代’較佳具有1至3個取代基。於一項較佳具體實施例 中，取代基係獨立選自包括F、C1、酮基、（q -C4)烷基、-OH、 -CF3、-OCF3 及-OR12 ;更佳為F、Cl、酮基及（CVC4)烷基。 R14之苯基與苯基烷基之苯基部份基團係視情況經取 代’較佳具有1至3個取代基。於一項較佳具體實施例中， 取代基係獨立選自包括F、C1、（Q-CO院基、（(VC4)烷氧基、 -OH、-CF3、-〇CF3 及-OR1 2 ;更佳為 F、cn、（Cl .⑸院基及（Ci -c4) 烷氧基-;最佳為Cl、-CH3及-〇CH3。 R15較佳係選自包括Η或視情況經取代之（C^Cs)烷基（特 別是正-戊基）、（C3-C7)環烷基、（c3-c7)環烷基（Ci-Q)烷基-、 笨基、笨基烧基-、吡啶基、吡啶基（cKC6)烧基-、 基、（c3-c6)環烧基、（C3-C6)環烷基(Q-Q)院基-、苯基、苯 基（Ci -C6)烷墓-、吡啶基及吡啶基（q -c6)烷基-。R15又更佳 係選自包括Η、（CVCs)烷基、（C3-C6)環烷基、（C3-C6)環烷基 (Ci-C6)烷基- ' 苯基（Ci-q)烷基-、吡啶基及吡啶基（CVQ)烷 基-。R15又更佳係選自包括Η、（CVQ)烷基、（C3-C6)環烷基、 (c3-c6)環烷基（cvq)烷基-、苯基（q-co烷基-及吡啶基 (Ci-C4)烷基-(例如，吡啶基曱基，譬如2-吡啶基曱基）。R15 最佳為Η、視情況經取代之苯基(q -C4)烷基-(例如視情況經 98326 -24· 1306454 取代之笮基），或視情況經取代之（Q-Cs)烷基。 R15之(Ci -Cs)烧基較佳為未經取代，或其可為經取代，較 佳具有1至3個取代基。R15之經取代烧基包括譬如) 烷基C〇2H及其各種酯類（例如，之基團。於 一項較佳具體實施例中，取代基係獨立選自包括F、Ci、酮 基、-C(0)0H ' -C(0)0CH2C6H5、-C(0)0CH2C(0)N(Rc)(Rn); -C(0)0R12、-OH、-〇CF3 及-OR12 ;更佳為ρ、C1、酮基、_〇H 及-OCF3 ;最佳為F、酮基、-〇H及-〇CF3。
R15之苯基與苯基烷基之苯基部份基團為未經取代或為 經取代，較佳具有1至3個取代基。於一項較佳具體實施例 中’取代基係獨立選自包括f、a、（q-c：4)烧基、（Cl_C4)烧 氧基-、-OH、-CN、-cf3、-ocf3、.qo)QH、_e(QpeH2(：6H5 及-c_2 ’更佳為F、a、(Ci_C4)烷基、(Ci-C4)烷氧基_、 -OH、-CF3、-〇CF3、-C(0)0CH2C6H5&-C(0)0ru ;於一項較佳 具體實施例中，R15之苯基烷基為未經取代之苄基或氟基取 代之苄基，特別是4-F-苄基。 當R15為-(cH? )t N(Rm，且Ru與R18係和彼等所連接之 氮原子一起採用，以形成視情況經取代之雜環，含有5或6 個環原子’且視情況包含另-個雜原子部份基團時，該另 —個雜原子部份基團較佳為，其中Ris較^為 %七4)烷基或F-取代之（Cl_C4)烷基_(例如，_CF3或 <取2); ^ 佳為（Cl -C4)炫基β R14與R15係和彼等 ’含有3至6個環原 或者’在另一項較佳具體實施例中， 所連接之氮原子一起採用，以形成雜環 98326 -25- 1306454 ^較其佳為5或6個）’其中含有5心個環原子之環係 被綱基取代，且視情況包含另-個雜原子部份基團^另 二=:基_為〇卿9>，其中R19較佳為 (1 4)燒基或F取代之(Cl_C4)貌基_(例如，-cf3或-咖2).更 佳為（Cl·基。該另—個雜原子部份基團更佳為-α。 在此項具體實施财，其me⑼n(r14)(r15)，_R4 較佳係和彼等所連接之碳原卜起㈣，以形成縣。、盆
他取代基與參數一般且較佳均如上文在本申請案 義。 本^明此項具體實施例之較佳化合物(R6為 ，其中 X 與 X1 均為-CH-，包括實例 U7,9]2,16 21，25,26,3〇 32, 34,35,47-55及58_64之化合物，以及下列化合物： (S)-2-[(4’_二氟甲基-聯苯基_2_羰基）_胺基喹啉_6_羧酸[(4_羥基、 戊基胺曱酿基）-苯基-甲基]_酿胺與 ⑻2 [(4 一氟甲基-聯本基-2-叛基）-胺基]-ϋ奎淋_6_缓酸[(4-酮基-戊基胺甲醯基）-苯基-甲基]_醯胺。 此項具體實碑例之特佳化合物為： (S)-2-[(4-二既曱基-聯苯基_2•幾基)-胺基]奎淋各叛酸（戊基胺 甲酿基-本基·甲基）-酿胺。 本發明此項具體實施例之代表性化合物，其中R6為 -C(0)N(R14)(Ri5)，包括下列化合物，其中X為·Ν·，且X1為 -CH-： (S)-2-{[2-(4-三氧甲基-苯基）_ρ比π定_3_幾基]-胺基}-ρ奎11 林-6-竣酸 (胺甲醯基-苯基-甲基）-醯胺， 98326 -26- 1306454 (S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基吡啶·3·羰基]-胺基卜哇啉·6_羧酸 (甲基胺甲醯基·苯基-甲基）_醢胺， (S)-2-{[2-(4-三氟甲基苯基）_吡啶·3_羰基]_胺基卜喳啉_6_羧酸 [苯基-(2,2,2-三氟-乙基胺甲醯基甲基]_醯胺， (S)-2-{[2-(4-三氟甲基-笨基㈣啶_3_羰基]-胺基}-喳啉-6-羧酸 [(乙基-甲基胺甲醯基）_笨基-甲基]_醯胺， (S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基 >吡啶：羰基胺基卜喹啉·6_羧酸 [(乙基-甲基-胺甲醯基)_苯基-甲基]_醯胺， (S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基）_吡啶各羰基]-胺基卜喳啉_6•羧酸 (一乙基胺甲醯基-笨基-甲基)-酿胺， (S)-N-(6-{[(二乙基胺曱醯基-苯基_甲基）·胺基]_甲基卜喳啉_2_ 基)-2-(4-三氟甲基-苯基)_終驗酿胺， (S)-N-(6-{[(二乙基胺甲醯基-苯基_曱基）曱基_胺基]_甲基卜喹 淋-2-基）-2-(4-三氟甲基-苯基）_於驗醢胺， (S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基）·吡啶_3·羰基]_胺基卜喳啉-6_羧酸 (丙基胺甲醯基-苯基-甲基）-酿胺， (S)-2-{甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基比咬_3_艘基]-胺基卜p奎淋-6-羧酸（丙基胺甲醯基-苯基-甲基)-醯胺， (S)-2-{[2-(4-三IL甲基苯基）-p比唆_3-幾基]-胺基}-»»奎11 林-6-叛酸 [(甲基-丙基-胺甲醯基）-笨基-甲基]_醯胺， (S)-2-{[2-(4-三氟1曱基-苯基）-P比β定_3_数基]_胺基卜η奎琳_6·叛酸 [(乙基-丙基-胺甲酿基）-苯基-甲基]-醢胺， (S)-2-{[2-(4-三敗甲基-苯基）-ι»比咬_3_幾基]-胺基卜奎淋-6-叛酸 (異丙基胺曱醯基-苯基-甲基）-醯胺， 98326 -27- 1306454 (S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基）-吡啶-3-羰基]-胺基}-喹啉-6-羧酸 [(乙基-異丙基-胺甲醢基）-苯基-甲基]-醯胺， (S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基）-吡啶-3-羰基]-胺基}-喹啉-6-羧酸 (丁基胺曱醯基-苯基-甲基)-醯胺， ⑻-2-{[2-(4-三氟曱基-苯基）-吡啶-3-羰基]-胺基}-喳啉冬羧酸 [(丁基-曱基-胺甲醯基）-笨基-甲基]-醯胺， (S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基）_吡啶·3-羰基]胺基卜喳啉-6-羧酸 [(丁基-甲基-胺甲醯基)-苯基-甲基]-醯胺， ⑶-Ν-[6-({[(丁基-甲基胺甲醯基苯基-甲基]-甲基_胺基卜甲 基)-峻啉-2-基]-2-(4-三氟甲基_苯基）-菸鹼醯胺， (S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基吡啶各羰基]_胺基卜喳啉各羧酸 (異丁基胺甲醯基-苯基-曱基）_醯胺， ⑸·2-{[2-(4-三氟曱基-苯基）-吡啶-3-羰基]-胺基}-喳啉-6-羧酸 (戊基胺甲酿基-苯基-甲基)_酿胺， ⑻-2ϋ三氟甲基-苯基）-吡啶-3-羰基]-胺基}-喹啉-6-羧酸 (戊基月*曱醯基-笨基-曱基）_酿胺， (S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基）_吡啶·3羰基]_胺基卜喳啉_6_羧酸 (戊基胺甲醢基-苯基-曱基)_酿胺， (S)-2-{[2-(4-三敗甲基-苯基）·吡啶_3_羰基]-胺基卜喳啉_6_羧酸 [(甲基-戊基-胺甲醯基)_苯基_甲基]•醯胺， (S)-N-(6-{[(戍基胺甲酿基_笨基甲基 >胺基]甲基卜喳啉冬 基)-2-(4-三氟甲基-苯基）_菸鹼醯胺， (S)-N-(6-{[甲基-(戊基胺甲醯基-苯基_甲基）_胺基]-甲基卜喳啉 -2-基）-2-(4-三氟甲基-苯基）_菸鹼醯胺， 98326 •28· 1306454 ⑸-2·{[2-(4-三氟甲基-苯基）·吡啶-3-羰基]-胺基Η奎啉-6-羧酸 [(甲基-戊基-胺甲醯基)-苯基-甲基]-酿胺， (S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基）-吡啶-3-羰基]-胺基}-，奎啉-6-羧酸 [(5-羥基-戊基胺甲醯基)-苯基-甲基]-醯胺， (S)-2-{[2-(4-三氟甲基-笨基）-吡啶-3-羰基]-胺基奎啉冬羧酸 (己基胺甲醯基-苯基-甲基)-醯胺， 2-{甲基-P-(4-三氟曱基-笨基）-吡啶-3-羰基]-胺基}-喹啉-6-羧酸 (環丙基胺甲醯基-苯基-甲基）-醯胺， ⑶-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基）-吡啶-3-羰基]-胺基}-喳啉_6_羧酸 (爷基胺甲醯基-苯基·曱基）-醯胺， (S)-2-{甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基）-吡啶-3-羰基]-胺基}-喳啉-6-羧酸（爷基胺甲醯基-苯基-甲基)-醯胺， (S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基）_吡啶-3-羰基]-胺基}-喹啉-6-羧酸 [(芊基-甲基-胺曱醯基）-苯基-甲基]-醯胺， (S)-2-{甲基-P-(4-三氟曱基-苯基）-吡啶-3-羰基]•胺基奎啉-6-羧酸[(芊基-甲基-胺曱醯基）-苯基-甲基]-醯胺， (S)-N-[6-({[(苄基-甲基-胺甲醯基）_苯基-甲基]-胺基}-甲基）-喹 琳-2-基]-2-(4-三氟曱基-苯基）_终驗醯胺， (S)-2-{[2-(4-(氟基曱基-苯基）_峨咬-3-幾基]-胺基}-峻p林-6-缓酸 [苯基-(2-吡啶-2-基_乙基胺甲醯基）-甲基]-醯胺， (S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基）_吡啶_3·羰基]-胺基卜喳啉各羧酸 [苯基-(2-吡咬-4-基·乙基胺甲醯基）_甲基]-醯胺， ⑶_2-{[2-(4-二氣甲基·苯基）_p比咬_3_叛基]-胺基]-!»奎林-6-叛酸(2-酮基-1-苯基-2-四氫吡咯_ι_基-乙基）_醯胺， 98326 -29- 1306454 (S)-2-·(甲基-[2-(4-三氣甲基-苯基）-ρ比咬-3-幾基]-胺基}'-p奎p林-6-羧酸（2-酮基-1-苯基-2-四氫吡咯-1-基-乙基）-醯胺， (S)-2-{甲基-p-(4-三氟甲基-苯基）-吡啶-3-羰基]-胺基}-喳啉-6-羧酸（2·酮基-1-苯基-2-六氫吡啶-1-基-乙基）-醯胺， (S)-2-{甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基）-ρ比〇定-3-幾基]-胺基}->»奎琳_6_ 羧酸（2-嗎福啉-4-基-2-酮基-1-苯基-乙基）·醯胺， (S)-2-{[2-(4-三氟曱基-苯基）-吡啶-3-羰基]-胺基}-Ρ奎啉_6_緩酸 [(4-羥基-戊基胺甲醢基）_苯基基;]-醯胺，及 (S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基）-吡啶_3_羰基]_胺基卜喳啉+緩酸 [(4-酮基-戊基胺曱醯基)·苯基_曱基]·醯胺。 本發明此項具體實施例之代表性化合物，其中R6為 ，包括下列化合物，其中X與”均為-队. 2-{[2-(4-三氟甲基_笨基）_吡啶士羰基]_胺基卜喹啉_6儀酸（胺甲 酿基-峨啶-2-基·甲基）_醯胺， (S)-2-{[2-(4-三氟甲基_苯基）_吡啶冬羰基]•胺基}•喳啉七緩酸 (甲基胺甲酿基—比咬_2-基-甲基）_醯胺， (S)-2-{[2-(4-三氟曱基-苯基）_吡啶冰羰基胺基卜喹啉养羧酸 [苯基-(2,2,2-三氟·乙基胺曱醯基)甲基]_醯胺， (S>2-{[2-(4-三氟甲基-苯基）·吡啶氺羰基]胺基}•喳啉心羧酸 [(乙基-甲基胺甲醯基）_吡啶_2_基_曱基]_醯胺， ⑻_2·{[2_(4·二氟甲基-笨基）-吡啶-3-羰基]-胺基卜喳咻·心羧酸 [(乙基-甲基-胺甲醯基）_,比啶_2_基_甲基]•醯胺’ 久 (S)-2-{[2-(4-三氟甲基-笨基）_吡啶_3•羰基]_胺基卜喹啉4羧酸 (一乙基胺甲醯基-吡啶-2-基-曱基）-醯胺， ' 98326 •30- 1306454 (S)-N-(6-{[(二乙基胺甲醯基-峨啶-2-基-甲基）-胺基]-甲基卜喳 啉-2-基）-2-(4-三氟甲基-苯基）-菸鹼醯胺， (S)-N-(6-{[(二乙基胺甲醯基-吡啶-2-基-甲基）-曱基-胺基]-甲 基}_喳啉·2_基）-2-(4-三氟甲基-苯基)-菸鹼醯胺， ⑻-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基）-吡啶-3-羰基]-胺基奎啉-6-羧酸 (丙基胺曱醯基-吡啶-2-基-甲基）-醯胺， (S)-2-{[2-(4-二敗曱基-苯基）-?比σ定-3-幾基]-胺基}-p奎淋-6-叛酸 (丙基胺甲醯基-吡啶-2-基-甲基）-醯胺， ⑸-2-{[2-(4-二象甲基-苯基比咬-3-纟炭基]-胺基丨-11奎p林-6-叛酸 [(甲基-丙基-胺甲醯基）-吡啶-2-基-甲基]-醯胺， (S)-2-{[2-(4-二亂甲基-笨基）-p比咬-3-擬基]-胺基丨-f1奎p林-6-叛酸 [(乙基-丙基-胺甲醯基）-吡啶-2-基-甲基]-醯胺， (S)-2-{[2-(4-二亂甲基-苯基）-ρ比咬-3-幾基]-胺基卜15查淋-6-叛酸 (異丙基胺甲醯基-峨啶-2-基-曱基）-醯胺， (S)-2-{[2-(4-三氟曱基-苯基）-吡啶-3-羰基]-胺基Η奎啉-6-羧酸 [(乙基-異丙基-胺甲醯基）-吡啶-2-基-甲基]-醯胺， ⑸-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基）-吡啶-3-羰基]-胺基Η奎啉-6-羧酸 (丁基胺甲醯>基-吡啶-2-基-甲基）-醯胺， (S)-2-{[2-(4-三氟曱基-苯基）-吡啶-3-羰基]-胺基卜喹啉-6-羧酸 [(丁基-甲基-胺甲醯基）-吡啶-2-基-甲基]-醢胺， (S)-2-{[2-(4-三氟曱基-苯基）-吡啶-3-羰基]-胺基Η奎啉-6-羧酸 [(丁基-曱基-胺甲醯基）-吡啶-2-基-甲基]-醯胺， (S)-N-[6-({[(丁基-甲基-胺甲醯基）-吡啶-2-基-甲基]-甲基-胺基}-曱基）-喹啉-2-基]-2-(4-三氟甲基-苯基）-菸鹼醯胺， 98326 -31 - 1306454 (S)-2-{[2-(4-三氟甲基_苯基）_吡啶-3-羰基]-胺基}-喳啉-6-羧酸 (異丁基胺甲醯基-吡啶-2-基-甲基)-醯胺， ⑻-2-{[2-(4-三說甲基_苯基）-tr比咬-3-幾基]-胺基}-p奎淋-6-缓酸 (戊基胺甲醢基-n比咬-2-基-甲基)-醢胺， (S)-2-{[2-(4-三氟甲基_苯基）-被咬-3-幾基]-胺基卜p奎淋-6-羧酸 (戊基胺曱醯基-吨啶·2_基-甲基）-醯胺， (S)-2-{[2-(4-三氟甲基_苯基）_吡啶-3-羰基]-胺基}-喹啉-6-羧酸 (戊基胺甲醯基-吡啶-2-基-甲基）-醯胺， (S)-2-{[2-(4-三氟甲基_苯基）_吡啶_3_羰基]-胺基}-喳啉-6-羧酸 [(甲基-戊基-胺甲醯基）_吡啶_2_基-甲基]-醯胺， ⑻-N-(6-{[(戊基胺甲醯基比啶_2-基-曱基）-胺基]-甲基}_喳啉_2_ 基）-2-(4-三氟甲基-苯基）_菸驗酿胺， (S)_N_(6-{[曱基-(戊基胺甲醯基-峨啶-2-基-甲基）-胺基]-曱基}-喳啉-2-基）-2-(4-三氟曱基-苯基菸鹼醯胺， (S)-2-{[2-(4-三氟曱基-苯基）·吡啶_3-羰基]-胺基卜喹啉-6-羧酸 [(甲基-戊基-胺甲醯基）-吡啶-2-基-甲基]-醯胺， ⑸-2-{[2-(4_三氟甲基-笨基）-吡啶-3-羰基]-胺基}-喳啉-6-羧酸 [(5-羥基-戊基_胺甲醯基)·吡啶_2_基_甲基]_醯胺， (S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基）_吡啶羰基]-胺基}-喹啉-6-羧酸 (己基胺甲醯基-吡啶-2-基-甲基）·醯胺， (S)-2-{甲基-|；2-(4-三氟曱基·苯基比咬-3-羰基]-胺基}-喳啉-6-羧酸（環丙基胺曱醯基-吡啶-2-基-曱基）-醯胺， (S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基）-吡啶_3_羰基]-胺基}-喳啉-6-羧酸 (爷基胺甲酿基-p比咬-2-基-甲基）_醯胺， 98326 •32· 1306454 (S)-2-{甲基-ρ-(4·三氟甲基-苯基）-吡啶-3-羰基]-胺基卜喳啉各 羧酸（爷基胺甲醯基-吡啶-2-基-曱基）-醯胺， (S)-2-{[2-(4-三氟曱基-笨基）-?比唆-3-叛基]-胺基}-®奎〃休-6-缓酸 [(爷基-甲基-胺甲醯基）_吡啶-2-基-甲基]-醯胺， (S)-2-·[甲基-[2-(4-三氟1甲基·笨基）-^咬-3-艘基]胺基}-峻琳-6· 羧酸[(苄基-甲基-胺甲醯基)-吡啶-2-基•曱基]-醯胺， ⑶-Ν-[6·({[(芊基-甲基-胺甲醯基）-吡啶-2-基-甲基]-胺基卜曱 基）-ρ奎I»林_2_基]-2-(4-三氣甲基-苯基）-於驗酿胺， (S)-2_{[2-(4-三I曱基-苯基）-?比咬-3-叛基]-胺基卜^1奎p沐-6-叛酸 卜比啶-2·基-(2-峨啶-2·基-乙基胺甲醯基）-甲基]-醯胺， (S)-2-{[2-(4-三氟曱基-笨基）-吡啶-3-羰基]-胺基Η奎啉-6-羧酸 〇比啶-2-基-(2-吡啶斗基-乙基胺甲醯基）-曱基]-醯胺， (S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基）-吡啶-3-幾基]-胺基}-喹啉-6-羧酸（2-嗣基-丨-峨β定-2-基-2-四氮p比嘻-1_基-乙基）-酿胺， (S)-2-{甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基）-吡啶-3-羰基]-胺基奎啉-6-羧酸（2-酮基-1-吡啶-2·基-2-四氫吡咯-1-基-乙基）-醯胺， (S)-2-{曱基-[2-(4-三氟曱基-苯基）-吡啶-3-羰基]-胺基奎啉-6-羧酸（2·酮基-2-六氫吡啶-1-基-1-吡啶-2-基-乙基）-醯胺， (S)-2-·[曱基-[2-(4-三氟甲基-苯基）-ιτ比咬-3-魏基]-胺基}-峻琳-6-竣酸（2-嗎福ρ林-4-基-2-晒基-Ι-p比咬-2-基-乙基）-酿胺， (S)-2-{[2-(4-三氟曱基-苯基）-吡啶-3-羰基]-胺基}-喳啉-6-羧酸 [(4-羥基-戊基胺甲醯基）-吡啶-2-基-甲基]-醯胺，及 (S)-2-{[2-(4-三氟甲基-苯基）-吡啶！羰基]-胺基}-喳啉-6-羧酸 [(4-酮基-戊基胺甲醯基）-吡啶-2-基-甲基]-醯胺。 98326 -33- 1306454 本發明 項具體實施例之代表性化合物，其中r6為 _C(〇)N(R欣15) ’包括下列化合物，其中X為-CH-，且χΐ為 -Ν-： ⑶2 [(4 一氣曱基-聯苯基-2-羰基）-胺基]^奎淋-6-叛酸（胺甲醯 基-峨啶-2-基-曱基)_醯胺， ⑻二象甲基-聯笨基-2-羰基)-胺基]啉-6-羧酸（甲基胺 曱醯基-吡啶·2,基-曱基）_醯胺， ⑶-2-[(4'-三氟甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基]-喹啉-6-羧酸[苯基 -(2,2,2-三氟-乙基胺甲醯基）_甲基]•醯胺， (S)-2-[(4-二氟甲基-聯笨基_2_裁基）-胺基]奎琳_6_缓酸[(乙基_ 曱基胺曱醯基）-吡啶-2-基-甲基]-醯胺， (S)-2-[(4-二I甲基-聯苯基·2-叛基）-胺基]-p奎。林_6_羧酸[(乙基_ 甲基-胺甲醯基）-吡啶-2-基-甲基]-醯胺， (S)-2-[(4'_三IL甲基-聯苯基-2-幾基）-胺基]-ρ查林叛酸（二乙基 胺曱醯基-吡啶-2-基-曱基）-醯胺， (S)-4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸（6-{[(二乙基胺甲醯基比啶_2-基-甲基)-胺基]-甲基Η奎啉-2-基)-醯胺， ⑶-4，-三氟甲基-聯笨基-2-羧酸（6·{[(二乙基胺甲醯基比啶-2-基-甲基)-甲基-胺基]-甲基}-喳啉-2·基)-醯胺， (S)-2-[(4'_三氟甲基-聯苯基-2-幾基）_胺基]-峻啉-6-羧酸（丙基胺 曱醢基比咬-2-基-甲基）醯胺’ 三氟曱基-聯苯基-2-幾基）-胺基]_峻琳-6-缓酸（丙基胺 甲醯基-吡啶-2-基-甲基）_醯胺， (S)-2-[(4，-三氟甲基-聯苯基-2-羰基）_胺基]-喳啦-6-羧酸[(甲基-98326 -34- 1306454 丙基-胺甲醯基）-吡啶-2-基-甲基]-醯胺， ⑻-2-[(4，-三氟甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基P奎淋-6-羧酸[(乙基-丙基·胺甲醯基）-吡啶-2-基-曱基]-醯胺’ ⑶_2-[(4'-三氟甲基-聯笨基-2-羰基)-胺基h奎啉-6-羧酸(異丙基 胺甲醯基-吡啶-2-基-甲基)-醯胺， (S)-2-[(4，-三氟甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基 >喹啉-6-羧酸[(乙基_ 異丙基-胺甲醯基）-吡啶-2-基-甲基]-醯胺’ (S)-2-[(4，-三氟甲基聯苯基-2-羰基)-胺基P奎啉-6-羧酸（丁基胺 甲醯基-吡啶-2-基-甲基）-醯胺， (S)-2-[(4'_三氟甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基]-喳啉-6-羧酸[(丁基· 曱基-胺曱醯基)-吡啶-2-基-甲基]-醯胺， ⑶-2-[(4，-三氟甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基]-喹啉-6-羧酸[(丁基· 甲基-胺甲醯基）-吡啶-2-基-甲基]-醯胺， (S)-4*-三氟曱基-聯苯基-2-羧酸[6-({[(丁基-曱基-胺曱醯基）-吡 °定-2-基-甲基]-曱基-胺基}-曱基）^奎11 林基]-酿胺， ⑶-2-IF-三氟甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基]-喳啉-6-羧酸（異丁基 胺甲酿基-ρ比味-2-基-甲基）-酿胺’ (S)-2-[(4’-三氟甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基]-喳啉-6-羧酸（戊基胺 甲醯基-吡啶-2-基-甲基）-醯胺， (S)-2-[(4’_三氟甲基-聯苯基冬羰基）-胺基]-喹啉-6-羧酸（戊基胺 曱醯基-吡啶-2-基_曱基）-醯胺， ⑻-2-[(4'-三氟曱基·聯苯基_2_羰基）-胺基]-喹啉-6-羧酸（戊基胺 甲醯基-吡啶-2-基-甲基）-醯胺， (S)-2-[(f-三氟甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基]-喳啉-6-羧酸[(曱基- 98326 •35- 1306454 戊基-胺甲醯基）-吡啶-2-基-甲基]·醯胺， (S)-4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸（6-{[(戊基胺甲醯基比啶-2-基-甲基)-胺基]-甲基}-喹啉-2-基)-醯胺’ ⑶-4'-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸(6-{[曱基-(戊基胺甲醯基-哺啶 -2-基-甲基）-胺基]-甲基}-4啉-2-基)-酿胺’ ⑸_2-[(4，-三氟甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基]-喹啉-6-羧酸[(曱基-戊基-胺曱醯基）-吡啶-2·基-甲基]-醯胺， (S)-2-|F_三氟甲基-聯苯基-2_羰基)-胺基]-喳啉-6-羧酸[(5-經基-戊基胺甲醯基）-吡啶-2-基-甲基]醯胺， (S)-2-[(f-三氟甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基]-喳啉-6-羧酸（己基胺 曱醯基-吡啶-2-基-甲基）-醯胺， ⑸-2-[(4'-三氟甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基]-喳啉-6-羧酸（環丙基 胺曱醯基-吡啶-2-基-甲基）-醢胺， (S)-2-[(4’-三氟甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基]-喳啉-6-羧酸（宇基胺 曱醯基-吡啶-2-基-甲基）-醢胺， ⑶-2-[(4·-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-胺基]-峻啉-6-羧酸（芊基胺 甲醯基-吡啶-2-基-甲基）-醯胺， (S)-2-[(4’-三氟甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基]-喹啉-6-羧酸[(苄基-曱基-胺甲醯基）-吡啶-2-基-甲基]-醯胺， (S)-2-[(4’S氟甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基]-喹啉-6-羧酸[(苄基-甲基-胺甲醯基）-吡啶-2-基-甲基]-醯胺， (S)-4’_三氟曱基-聯苯基_2-羧酸[6-({[(苄基-曱基-胺曱醯基）-峨 啶-2-基-甲基]-胺基卜甲基)_喳啉-2-基]-醯胺， (S)-2-[(4'_三氟甲基-聯苯基_2-羰基)-胺基]-喳啉-6-羧酸〇比啶-2- 98326 -36- 1306454 基-(2-峨啶-2-基-乙基胺甲醯基)-甲基]-醯胺， ⑸-2-[(4，-三氟甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基]-喳啉-6-羧酸1>比啶I 基-(2•吹啶-4-基-乙基胺曱醯基)-甲基]-醯胺， (S)-2-[(4'_三氟甲基-聯苯基-2_羰基）-胺基]-喳啉-6-羧酸(2-酮基 -1-口比咬-2-基-2-四氮?比洛_1_基-乙基)_酿胺， (S)-2-[(4’-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-胺基]-喳啉-6-羧酸(2-酮基 -1-?比°定-2-基-2-四氮比洛-1-基·乙基）-酿胺， (S)-2-[(4’_三氟曱基-聯苯基-2-羰基）-胺基]-喳啉·6-羧酸（2-酮基 -2-六氣p比唆-1-基-Ι-p比咬-2-基-乙基）-酿胺， (S)-2-[(4'-三I曱基-聯苯基-2-叛基）-胺基]-峰琳_6_綾酸（2-嗎福 I»林-4-基-2-嗣基-1-u比β定-2-基-乙基）-酿胺， (S)-2-[(4'-三氟甲基·聯苯基-2-羰基）-胺基]-喳啉_6•羧酸[(4-羥基_ 戍基胺甲酿基）-ρ比咬-2-基-甲基]-酿胺，及 (S)-2-[(4A說曱基-聯苯基-2-羰基)-胺基]-喹啉_6_竣酸[(4_嗣基_ 戊基胺甲醯基比啶-2-基-甲基]-醯胺。 其中R為-C〇2 R2 〇之具體實施例亦為本發明之較佳且體 實施例。 R20較佳係選自包括（q-c：6)烷基、（eve：7)環烷基、（c5_C7) 環烷基(q-c：4)烷基-、苯基及苯基（Ci_c4)烷基更佳為（Ci_C6) 烧基。 R20之(q -C：6)烷基為未經取代或經取代，較佳係具有丨至3 個取代基。於一項較佳具體實施例中，取代基係獨立選自 包括鹵基、酮基、-OH、-〇CF3、-OR12、_C(0)R12、_c〇2Rl2、 -0C(0)R12、-N(Rn)C(0)R12 及-C(〇)N(Rc)(Rn);更佳為鹵基、 98326 -37. 1306454 OH、-C(0)R12、-C〇2Ri2 及-〇c(〇)Ri2 ;最佳為ip、C1、_〇Ή 及 -C(〇)R12。 R20之環烷基與環烷基烷基之環烷基部份基團為未經取 代或經取代’較佳係具有1至3個取代基。於一項較佳具體 實施例中，取代基係獨立選自包括齒基、酮基、（Ci _c4)烷 基、-OH、-CF3、-〇CF3及_〇R12 ;更佳為鹵基（例如f或ci)、 酮基、（Ci -C4)烷基及-CF3 » R之本基與本基烧基之苯基部份基團為未經取代或經 取代’較佳係具有1至3個取代基。於一項較佳具體實施例 中，取代基係獨立選自包括齒基、（Cl_C6)烷基、（Ci_C6)烷氧 基-、-OH; -CF3、-〇CF3及-OR";更佳為鹵基（例如^或⑶、 (Q -C6)烧基、（q -c4)烧氧基及-CF3。 在此項具體實施例中，R3與R4較佳係和彼等所連接之碳 原子一起採用’以形成羰基。其他取代基與參數一般且較 佳均如上文在本申請案中之定義。 本發明此項具體實施例之代表性化合物（R6為R2 〇 )， 其中X與X1均為-CH- ’係為實例113之化合物，及其相應之 乙基、正-丙基、異丙基 '正-丁基、異丁基、第二丁基、 第二-丁基、正-戊基、異戊基、新戊基、第三_戊基、正-己 基、異己基、新己基及第三-己基酯類；特別是甲基、乙基、 正-丙基、異丙基、正-丁基、第三-丁基、正-戊基及正_己基 酯類。 本發明此項具體實施例之代表性化合物，其中R6為 -C〇2R2()，包括下列化合物，其中X為_N•，且χ1為·CH_ : 98326 -38 * 1306454 ⑻-苯基-[(2-{[2-(4-三氟甲基-苯基)-p比咬_3-獄基]-胺基}-，奎，林-6-羰基)-胺基]-醋酸甲酯，及其相應之乙基、正-丙基、異丙基、 正-丁基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、正-戊基、異戊 基、新戊基、第三-戊基、正-己基、異己基、新己基及第三 -己基醋類；特別是甲基、乙基、正_丙基、異丙基、正-丁 基、第三-丁基、正-戊基及正_己基酯類。 本發明此項具體實施例之代表性化合物，其中R6為 -C〇2R2 0 ’包括下列化合物，其中X與χι均為_N_ : (S)-峨咬-2-基-[(2-{[2-(4-三氟甲基-苯基）_吡啶_3-羰基]-胺基卜喳 啉-6-羰基）-胺基]-醋酸甲酯，及其相應之乙基、正_丙基、異 丙基、正-丁基、異丁基、第二_ 丁基、第三·丁基、正_戊基、 異戊基、新戊基、第三-戊基、正·己基、異己基、新己基及 弟二-己基酯類；特別是甲基、乙基、正_丙基、異丙基、正 -丁基、第三_丁基、正-戊基及正_己基酯類。 本發明此項具體實施例之代表性化合物，其中R6為 -c〇2R2() ’包括下列化合物，其中χ為_CH_，且χ1為善： ⑶-峨咬-2-基-({2-[(4’_三氟甲基-聯苯基_2_羰基）_胺基]_喹啉_6_ 羰基}-胺基）-醋酸甲酯，及其相應之乙基、正·丙基、異丙基、 正-丁基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、正_戊基、異戊 基、新戊基、第三·戊基、正-己基、異己基、新己基及第三 -己基酯類；特別是甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正_丁 基、弟二-丁基、正-戊基及正-己基g旨類。 本發明之其他較佳化合物，包括實例39, 4〇, 42 46, 114, 115, 117,119-122,124-126, 128, 130-144,146-150,152, 155, 157, 160-169,171- 98326 -39- 1306454 174, 176, 177, 189-196, 198-200, 202-208, 210, 211 及 213-215 之化合物。 本發明之較佳具體實施例係關於式（IA-1)化合物
(IA-1)
其中R3，R4，R5，R6，R7，R8，R10及η —般且較佳均如上文之定 義。R8取代基較佳係位在苯環之C-4。
本發明之另一項較佳具體實施例係關於式（IA_la)化合物
等具體實施例中，-C(〇)N(Ri4 XRi 5 )所連接之碳原子較佳係具 有⑶組態。亦較佳為R/S混合物，例如外消旋混合物。” 本發明之另一項較佳具體實施例係關於式（lA_ib)化合物 98326 -40- 1306454
其中R5、R10及R20—般且較佳均如上文之定義。 本發明之另一項較佳具體實施例係關於式（IA_lc)化合物
其中（Cl 〇 )烧基係視情況經取代，且R5與R1 0 一般且較佳均 如上文之定義。在此等具體實施例中，_(Ci_Ci〇)烷基所連接 之碳原子較佳係具有（R)組態。亦較佳為混合物，例如 外消旋混合物。 相應於式（IA-Ia)、（IA-lb)及（IA-lc)化合物之化合物，其中 R8取代基為(A -C4)烷基（例如，_c(ch3 )3)而非-CF3，亦為較佳 具體實施例。 本發明亦關於本發明化合物之多晶形式；特別是（s)_2_[(4，_ 二氟甲基-聯苯基-2-羰基)-胺基]-喳淋羧酸（戊基胺甲醯基_ 苯基-甲基）-醯胺之多晶型物，其係為式（IA_la)化合物之（s) 異構物，其tR5、Ri〇及RW為η，且尺15為_((^2)4(：113。更明 98326 -41 . 1306454 確5之，本發明係提供（s)_2_[(4，-三氟曱基_聯笨基_2_羰基)_胺 基]•峻啉-6-羧酸（戊基胺曱醯基-苯基_曱基)_醯胺之結晶形式 A與B，其具有實質上與圖1與2中個別所示者相同之乂_射 線粉末繞射圖樣。應明瞭的是，在產生繞射圖樣時，某種 程度之嗓音係為固有的，意即強度上之尖峰係欲與背景區 別，根據此項技藝中所習知之方法。於一項較佳具體實施 例中，形式A之X-射線粉末繞射圖樣係實質上與圖i中所示 者相同。於一項更佳具體實施例中，形式A具有X-射線粉 末繞射圖樣，具有在2-0值之吸收峰，其實質上與圖丨中所 示X-射線粉末繞射圖樣中之至少十個最高強度吸收峰之 2- 0值相同。 本發明之另一方面係關於式（D)、（F)及（D_G)化合物，其 係為可使用於製備式（I)化合物之中間物。 式（D-G!)表示式（D-G)之一種較佳亞屬。r5、R6、R7、χΐ 及Π—般且較佳均如上文定義。於一項較佳具體實施例中， R6為（Ci-Cs)烷基、2-吡啶基或-C(0)N(R14)(R15)，其中 R14為 Η、 •CH3或-QH5，而R15為（q-Q)院基、苄基或氟化苄基，譬如 ‘氟^字基。 (F)中之-OR21部份基團為-OH或可於酸或鹼催化水解作用 之例行條件下’被-OH置換之任何脫離基。R2i亦可為陽離 子’例如鹼金屬，譬如K( + )。R21典型上為Η，烷基，較佳 具有1至4個碳原子（例如，_CH3、-CH(CH3)2、-CH2)2CH3或 _qCH3)3)，苯基，具有丨至4個烷基碳原子之苯基烷基，例 如芊基，或陽離子。R2i較佳為Η、（q-Ct)烷基、芊基或陽 98326 -42- 1306454 離子。R2, R8, R9, R1 G，X，m，p及q 一般且較佳均如上文之定義β 式（F-1)表示式（F)之一種較佳亞屬，而式表示式（F-l) 之一種較佳亞屬。於一項較佳具體實施例中，（F)、（F-1)、 (F-1)中之R10為Η或-CH3，更佳為Η。於進一步較佳具體實 施例中，R8為-CF3或（Ci -C4)烷基。本發明特別令人感興趣之 其他中間物，包括與式（F)、（F-1)及（F-Γ)化合物相同之化合 物，惟其具有（C4-C7)環烷基，替代帶有R8-之苯基。
(D-G,) 98326 -43 - 1306454
(F-1·)
本發明亦關於本發明化合物之鹽、溶劑合物及水合物， 以及該化合物之前體藥物。 於本發明之另—項具體實施例中，係提供醫藥組合物， 其包含式(I)化合物。於進_步具體實施例中，此組合物亦 包3至乂種其他藥劑，其較佳為抗高血壓劑、消炎劑、 月旨質降低劑、㈣醇降低劑、抗糖尿病劑或抗肥胖劑。 亦提供者為-種在需要治療之動物巾㈣肥胖之方法， 其包括對該動物投予治療上有效量之式（1)化合物，其藥學 98326 -44- 1306454 上可接受之鹽，或該化合物或該鹽之溶劑合物或水合物。 於進一步具體實施例中，此方法進一步包括投予該式①化 合物，其t學上可接受之s，或該化合物或該鹽之溶劑合 物或水合物，且併用至少一種其他藥劑，較佳為另一種抗 肥胖劑。 亦提供者為一種在需要治療之動物中治療肥胖之方法， 其包括對該動物投予治療上有效量之式①腸選擇性河丁卩抑 制劑化合物。供抑制腸脂肪吸收之式（I)化合物之ed25較佳 係低於供降低血清三酸甘油酯化合物之EI>25之至少5倍。供 抑制腸脂肪吸收之ED25更佳係低於供降低血清三酸甘油酯 化合物之ED25之至少10倍。此化合物又更佳係顯示供抑制 腸脂肪吸收之ED。為低於供降低血清三酸甘油酯化合物之 ED2 5之至少50倍。 於本文中使用之”選擇性"或"選擇”一詞，係指化合物在 第一個檢測中之較大作用，與相同化合物在第二個檢測中 之作用相較。於本發明中，第一個檢測係關於化合物抑制 腸脂肪吸收之能力，而第二個檢測係關於化合物降低血清 三酸甘油酯之能力。於一項較佳具體實施例中，化合物抑 制腸脂肪吸收之能力，係藉由化合物在腸脂肪吸收檢測中 之ED25度里，以致化合物之較大作用會造成發現5之較 低絕對（數字）值。於另一項較佳具體實施例中，化合物降 低血β二酸甘油酯之能力係藉由化合物在血清三酸甘油酯 檢測中之ED25度量。再一次，化合物於血清三酸甘油酯降 低檢測中之較大作用，會造成發現ΕΕ>25之較低絕對（數字） 98326 -45· 1306454 值。各檢測之說明例係提供於下文，但應明瞭的是，能夠 度量化合物在抑制腸脂肪吸收上之有效性或能夠度量化合 物在降低血清三酸甘油酯上之有效性之任何檢測，係被本 發明所涵蓋。 於一項較佳具體實施例中，腸選擇性MTP抑制劑化合物 係為式（IA-la)化合物，其中R5、R10、rh及ri 5 一般且較佳 均如上文定義，且-(^6¾所連接之碳原子具有⑼組態。腸選 擇性MTP抑制劑化合物更佳為（S>2-[(4’_三氟甲基-聯苯基 羰基）-胺基]-喳啉-6·羧酸（戊基胺甲醯基_苯基_甲基醯胺。 亦提供者為一種在動物中控制體重之方法，其包括對該 動物投予體重控制量之式（1)化合物，其藥學上可接受之 鹽，或該化合物或該鹽之溶劑合物或水合物。式①化合物 可單獨使用或併用至少一種其他藥劑，較佳為抗肥胖劑。 本發明亦提供一種在動物中減少食物攝取之方法，其包 括對該動物投予減少食物攝取量之式①化合物，其藥學上 可接文之鹽，或該化合物或該鹽之溶劑合物或水合物。式 (I)化合物可單獨使用或併用至少一種其他藥劑，較佳為抗 肥胖劑。— 亦提供者為一種在動物中造成降低脂肪吸收之方法，其 包括對該動物投予降低脂肪吸收量之式（I)化合物，其藥學 上可接又之鹽，或該化合物或該鹽之溶劑合物或水合物。 式(1)化σ物可單獨使用或併用至少-種其他藥冑’較佳為 抗肥胖劑。 Μ 亦提供者為—種治療動脈粥瘤硬化，血三酸甘油g旨過多 98326 -46- 1306454 =血糖續發之姨腺炎之方法，其係在需要此種治療之動 ⑴猎由㈣MTP抑制而造成降低飲食脂肪吸收，（2) 曰由經過MTP抑制而降低三酸甘油醋，或⑶藉由經過驗
J制而減少自由態脂肪酸之吸收；其包括對該動物投予治 :上有效量之式①化合物，其藥學上可接受之鹽，或該化 曰物或該鹽之溶劑合物或水合物。式(1)化合物可單獨使用 或併用至5 -種其他藥劑’其較佳為可用於治療動脈粥瘤 硬化、血三酸甘油酯過多或高血糖續發之胰腺炎者。 ，提供者為—種治療糖尿病之方法，該糖尿病包括減弱 之葡萄糖容許度、騰島素抗藥性、胰島素依賴性糖展病（第 I型）及非胰島素依賴性糖尿病（NH3DM或第π型），其包括對 該動物投予治療上有效量之式①化合物，其藥學上可接受 之鹽，或該化合物或該鹽之溶劑合物或水合物。式①化合 物可單獨使用或併用至少一種其他藥劑，其較佳為可用於 治療糖尿病者。於一項較佳具體實施例中，糖尿病為第π 型糖尿病。於另一項較佳具體實施例中，該動物為人類。 於進一步較佳具體實施例中，動物為貓科動物，較佳為貓。 本發明之進一步方面係關於由消費者用於治療或預防肥 胖、動脈粥瘤硬化、血三酸甘油酯過多或高血糖續發之胰 腺炎之醫藥套件。該套件包括⑻包含式①化合物之適當劑 型；與（b)描述使用該劑型以治療或預防肥胖、動脈粥瘤硬 化、血三酸甘油酯過多或高血糖續發之胰腺炎之方法之說 明書。 本發明之另一項具體實施例係關於醫藥套件，其包括： 98326 -47· 1306454 (a)第一種醫藥組合物，其包含式（I)化合物，（b)第二種醫藥 組合物，其包含可用於治療或預防肥胖、動脈粥瘤硬化、 血三酸甘油酯過多或高血糖續發之胰腺炎之第二種化合 物；及（c)含有第一種與第二種組合物之容器。 定義 於本文中使用之”烷基”一詞，係指通式CnH2n+1之直鏈或 分枝鏈烴基。例如，"(C! -C6)烷基"一詞，係指單價、直鏈或 分枝鍵飽和脂族基團’含有1至6個碳原子（例如，甲基、 乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異_丁基、第二_丁基、 第三-丁基、正-戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、 新戊基、3,3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基等）。同樣地’ 任何基團之烷基部份，例如烷氧基、醯基、烷胺基、二烷 胺基或烷硫基，具有如上述之相同意義。 鹵基取代之烷基"係指被一或多個鹵原子（例如， _CH2a ' _CHp2、-CF3、-C2F5等）取代之烷基。同樣地，"氟 基取代之烧基’係意謂被一或多個氟原子取代之烧基。 醯基一阔係指烷基_、部份飽和或完全飽和環烷基-、 部份飽和或完全飽和雜環·、芳基_及雜芳基取代之羰基。 例如，醯基包括—些基團，譬如⑥心)院醯基、環烷 基羰基雜環羰基、芳醯基（例如苯甲醯基）及雜芳醯基。 於本文中用以修飾基團或部份基團之"經取代"一詞，除 非另有拐明，否則係意謂該基團或部份基團係被一或多個 醫藥化學中*用於此種基團或部份基團之取代基取代。 鹵基凋係意謂F、Cl、Br或I。鹵基較佳為F、ci或 98326 -48- 1306454
Br;更佳為f或α。 "溶劑合物"-詞’係指以式①表示之化合物(包括前體藥 物及其藥學上可接受之鹽)之分子複合物，具有-或多個溶 劑分子。此種溶劑分子係為常用於醫藥技藝中已知其對接 受者無害者，例如水、乙醇等。”水合物”一詞係指其中溶 劑分子為水之複合物。 措辭"藥學上可接受"表示該物質或組合物必須可與其他 成伤（包括配方及/或以其治療之哺乳動物）在化學上及/或 毒物學上相容。 ”保護基"或，TG"術語’係指當使化合物上之其他官能基 反應時，常用以阻斷或保護特定官能基之取代基。例如，" 胺基保護基"，係為連接至胺基且會阻斷或保護化合物中之 胺官能基之取代基。適當胺基保護基係包括乙醯基、三氟 乙醯基、第三-丁氧羰基(B0C)、芊氧羰基(CBz)及9_苐基亞甲 氧基羰基（Fmoc) ^同樣地，"羥基保護基”係指會阻斷或保 護羥基官能基之羥基取代基。適當保護基包括乙醯基與矽 烷基。”羧基侷護基"係指會阻斷或保護羧基官能基之取代 基’譬如酯基。常見羧基保護基包括_CH2CH2S〇2ph、氰基 乙基、2-(三甲基矽烷基）乙基、2-(三甲基矽烷基）乙氧基曱 基、2-(對-甲苯磺醯基）乙基、2-(對肖基苯基硫基）乙基、2仁 本基膦基）乙基、石肖基乙基等。關於保護基及其用途之一般 描述，可參閱T. W. Greene,有機合点之保護基，j〇hn 务 Sons, New York, 1991。 措辭"治療上有效量”係意謂本發明化合物之量，其會① 98326 •49- 1306454 治療或預防特定疾病、症狀或病症，（ii)減弱、改善或消除 特定疾病、症狀或病症之一或多種病徵，或（iii)預防或延遲 本文中所述特定疾病、症狀或病症之一或多種病徵之展開。 "動物"一詞係意謂人類以及動物界中具有恒常機制之所 有其他溫血成員，包括哺乳動物（例如伴侣動物、動物園動 物及食物來源動物）與烏類。伴侣動物之一些實例為犬科動 物（例如狗）、貓科動物（例如貓）及馬；食物來源動物之一 二實例為豬、乳牛、綿羊、家禽等。動物較佳為哺乳動物。 φ 冑乳動物較佳為人類、伴侣動物或食物來源動物。動物最 佳為人類。 術語”治療法”、”治療，，或"治療處理”係包含防止，意即 預防，與舒減治療。 ”本發明之化合物"一詞（除非以其他方式特別確認），係 指式（I)化合物，包括如上文一般且較佳定義之式（IA)、 (IA-1)、（IA-la)、（IA-lb)及(IA-lc)化合物，其前體藥物，該化 鲁 合物及/或前體藥物之藥學上可接受之鹽，及該化合物、鹽 及/或刖體藥物之水合物或溶劑合物，以及所有立體異構 物、互變異構物及以同位素方式標識之化合物。 發明詳述 於下文纣論中，某些常用之化學縮寫與頭字語已被採 用，其包括.UHP (服-過氧化氫加成物）、PyBr〇p (六氟填酸 溴-參-四氫吡咯基-鱗）、B0C(第三_丁氧羰基）、Et〇Ac(醋酸 乙酯）、NaH (氫化鈉）、NaBH(0Ac)3 (三乙醯氧基硼氫化鈉）、 H〇Bt (1-經基苯并三唑）、EDC (1_乙基_3_(二甲胺基丙基）_碳化 98326 -50- 1306454 二亞胺鹽酸鹽）及THF (四氫呋喃）。 本發明化合物可被設想為係由中央p奎琳核心及左與右手 邊附加物所組成，其中個別成份係個別藉由下文化合物 D、E及G表示：
本發明化合物之製備可經由合併E與D，然後，將G添力 至E-D中而進行。或者，可合併〇與g，而得D_G，然後， 將其與E合併。 下文圖式la係說明一種製備式①化合物之方式，其 -C(R3)(r4)·為<(〇)-，且尺1為Rla。其中尺丨為尺^之相應化人中 可如下文所述，於Rib代替尺1&後，經由模製下文圖式;物 化合物，以類似方式製成。 之
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圖式la 將喳啉羧酸(4)中之羧酸官能基，使用此項技藝中所習妒 之標準缓酸保護程序保護，例如藉由其相應酯之形成，而 • 得化合物®。例如，苄酯（在（S)中，R21為苄基）可以下述 方式製成，將、化合物（△)在Et0Ac中之溶液，於室溫下，以 U·-羰基二咪唑處理，產生（Δ)之經活化咪唑化物衍生物， 然後’添加芊醇至反應混合物中。 化合物®之氧化成其相應之Ν-氧化物，化合物（ς)，可藉 由此項技藝中所習知之程序進行。例如，⑻之第三-丁醋， 在以產生自二氛酷酸酐與卿之過氧三氣醋酸處理時，係 提供之相應第三_丁_生物。同樣地，⑻之罕醋於惰 1·生大虱及至m下，添加至册卩與鄰笨二曱酸酐在二氯曱烷 98326 '52- 1306454 中之混合物内，係獲得（£)之相應苄酯。 將N-氧化物（Q)以氣化磺醯處理，較佳為氣化對-甲苯磺 醯，以產生其相應之磺酸酯衍生物，然後，將反應混合物 以氨之來源例如氫氧化敍水溶液或曱醇中之氨處理，而得 2-胺基峻琳化合物（g)。或者，氨可在有機溶劑中，自錄鹽 與適當鹼當場製成。例如，在R21為苄基之情況中，係將化 合物（£)-氣績醯反應混合物，於惰性大氣下，極慢地添加至 氣化銨在二氣甲烷與三乙胺中之懸浮液内，並適當冷卻， 以控制所形成之放熱，及克制溫度在約25至3(TC範圍内， 而得化合物（2)，其中R21為苄基。 化合物（g)中之基團”L”為-OH或脫離基（"LG")，譬如氯原 子或N-咪唑基團。經活化之羧酸⑧，其中L為LG，可使用 此項技藝中所習知之物質與方法，容易地製自其相應叛 酸。例如，氣化醯化合物（g)，其中X為_C(Ra)-，且R8為苯 基上之選用取代基，可經由以例如氣化草醯或氣化磺醯處 理’製自其相應之羧酸。相應化合物但），其中Ν·味唑中之 L可經由使其神應之自由態酸(g)與u，_羰基二咪唑反應而 製成。（B)之叛酸，其中X為-C(Ra)-，係為市講可得（例如2_ 聯苯基羧酸、4’-甲基-2-聯苯基羧酸及4，-三氟甲基_2_聯苯基叛 酸），係為文獻上已知（例如歐洲專利案號EP 〇 〇59 983)，或 可由具有此項技藝中之一般技術者，使用此項技藝中所習 知之物質與方法容易地製成。例如，酸(g)之一般合成，其 中X為-C(Ra)- ’係涉及芳基二羥基硼烷（例如‘異丙基苯基 二羥基硼烷）與經鹵化之笨曱酸酯衍生物（例如2_碘基笨甲 98326 -53· 1306454 酸乙酯）間之Suzuki偶合’接著是酯官能基之水解作用。 Suzuki偶合之條件係涉及在驗（例如碳酸鉋，2當量）與過沪 金屬觸媒（例如肆三苯基膦鈀⑼，1莫耳。/〇)存在下，於溶劑 譬如1，2-二甲氧基乙烷中，加熱二羥基硼烷與經齒化之苯甲 酸酯。相應於化合物®之酸，惟帶有R8之苯基係被(C4_C7) 環烷基置換，例如2-環己基苯甲酸與2-環戊基苯甲酸，亦可 按 Knochel 等人（Tetrahedron, 2〇00, 56,4197)所述製成，而其中係 使2-峨基苯甲酸乙酯，於鎳觸媒（Ni(acac)2)存在下，與其相應 之％烧基破化辞偶合’而得2-環烧基苯甲酸乙酯，然後， 可藉由標準水解作用（例如LiOH/MeOH/THF水溶液）使其轉 化成其相應之酸。 醯胺化合物（£)，其中R10為Η，係經由使羧酸(g)與胺基化 合物（2)偶合而形成。此偶合作用可使用多種經良好建立於 化學文獻中之醯胺鍵結形成方法與試劑達成。較佳程序係 涉及在已溶於二氯甲烷中之過量1_(3-二甲胺基丙基）_3_乙基 碳化二亞胺與過量4-二甲胺基吡啶存在下，合併（g)之酸與 胺基化合物（2)。偶合（jg)之酸與胺基化合物①）之另一種較 佳方法’係涉及（D)與氣化醯（I)間之反應。反應係於鹼（例 如11比啶）存在下，使用溶劑譬如二氣甲烷進行。用於製備衍 生自E之氣化醯之方法與試劑（例如氣化草醯），對具有此 項技藝中之一般技術者係為習知。 或者’偶合步驟與其中（g)之經活化羧酸(L為LG)係製自 (1)之酸(L為_〇H)之步驟，於某些情況下，可在相同鍋中進 行。例如’將胺（2)，其中R2i為笮基，以固體添加至經由 98326 -54· 1306454 使（E)之自由態酸與1，1·-羰基二咪唑在xhf中反應所形成之 產物混合物内’並將反應混合物於回流溫度下加熱，而得 化合物（£)，其中R10為Η，且R21為芊基。 可將化合物（£)中之酯保護基藉由皂化作用移除，而得羧 酸或其鹽。例如，將其中圮1為苄基之化合物㈤在2_丙 醇中之混合物，以氫氧化鉀水溶液處理，並將反應混合物 於回流溫度下加熱，而得化合物(p.a)之卸鹽，其中為η。 化合物（£)之苄酯亦可藉由氫化作用，使用習用之氫化作用 程序去除保護。或者，在其中保護基為第三_丁酯之實例 中’其可以強酸譬如三氟醋酸或鹽酸溶液水解。 式（£)或（£^)化合物，其中Ri〇為烷基，可經由使化合物（£) 或（F-a)於標準條件下烷基化而製成。例如，化合物_)，其 中R10為曱基，可經由將（£ra)(Ri〇為H)在曱笨中之溶液，按 實例段落中，關於製備中間物2-[甲基_(4··三氟甲基_聯苯基_2_ 羰基）-胺基：K奎啉-6-羧酸所述，於碳酸鉀、氫氧化鉀及四丁 基硫酸鞍存在下，以硫酸 二甲醋處理而製成。 中間物（E』與之偶合成最後化合物（j^，可使用此項 技藝中所S知之習用酿胺化程序進行，例如在pct專利申 請案公報W003/002533中所揭示者。於一種方法中，係將鹼 譬如二異丙基乙胺，在冷卻中添加至化合物疋通、沿）、Η〇ΒΤ 及偶合劑譬如EDC在有機溶劑譬如二氣甲烷中之溶液内， 而得最後產物醯胺(14:2)。或者，可使化合物（匕^)之鉀鹽轉 化成混合酐，例如在冷卻中，經由將Et0AC與ΤΕΑ中之此鉀 鹽以氣甲酸異丙酯在甲苯中之溶液處理，接著，使反應混 98326 •55- 1306454 合物溫熱至室溫。於此反應混合物中，添加冷卻（例如〜_2〇 °c)中之化合物沿)在Et0Ac中之溶液，而得化合物_)。於 處理時，可有利地在胺鹼譬如氳氧化銨水溶液存在下，使 產物自反應混合物結晶（在經由EtOAc和甲苯與乙醇之乓沸 蒸餾作用，以使溶劑置換成乙醇後），以移除任何殘留^化 合物（F-a)起始物質。
其中R6所連接之碳原子為對掌性或外消旋之經適當取代 中間物，可藉此項技藝中所習知之習用程序製成（參 閱，例如同前文出處之W0 03/002533，與美國專利6,369,〇75)。 化 σ 物（S)，其令 R6 為4 )(Rl 5)，, ”為^或 -CH3，及χΐ為_CH-(化合物（^))，可合宜地以下述方式製自 市購可得之Boc-苯基甘胺酸，其係於鹼譬如二異丙基乙胺存 在下、左由以HN(R )(r_i 5)與偶合劑譬如pyBr〇p處理，接著， 移除BOC保護基，以如下文反應式中所示，使⑻轉化成 (fiii)。其他R5取代基可藉由還原胺化作用，經由將(G n以 適當醛或酮與還原劑譬如NaBH(〇Ac)3處理而被引進。
HN(R14)(R15} lO BOCNH 人f〇H H2N^YN(R14)(R15) 〇 o 凹 ίΟΔΙ 化合物（2) ’其中R6為_C〇2R2〇，可經由使經適當取代之 以R20OHS旨化，並移除B0C保護基而製成。 化合物（Q) ’其中R6為_CH2_W_Y，可如下文反應式中，關 於化合物，其中W為七_，n為〇，R5為H，及χ1為_CH_ (化合 物（匕2))所示製成。將市購可得之化合物①，於三乙胺存在 98326 •56· 1306454 下’以氣化三苯曱烷在有機溶劑譬如二氯甲烷中處理，而 得胺保護之化合物（^)，然後，將其於鹼（例如NaH)存在 下’以γ-鹵化物在有機溶劑（例如THF)中處理，在經由以酸 (例如4M HC1/二氧陸園）處理而移除三苯甲基後，獲得化合 物（G-2：)。
(J)
化合物（©，其中R6為_CH2N(rc)(r13)，可如下文反應式中 關於化合物所示製成，其中11為〇，R5為H，及义為-CH_ (化 合物沿=4))。化合物（^)，可以類似上文關於自（H)製備化 合物（匕i)所述之方式，製自化合物逛）。使化合物（J_2b)經由
以例如THF中之氫化鐘紹處理而被還原，在移除B〇c保護基 後，獲得胺(S』。
2HCI (〇^) 關於製造其中^偶N(Re )(R13)之某些式①化合物一 代方法，係經由疊氮化物中間物㈣進行，其可按下文反 應式中所示製成。將化合物㈣與三乙胺在二氣甲烧中之 溶液’以氯化甲糾醯於冷卻中處理，而得其相應之甲烧 確酸醋幽，其在以二甲亞财之疊氮化納處理時，獲得 疊氮化物(G-3)。 98326 -57- 1306454
㈣ （幽 ㈣
N3
可使化合物（0:2)與經適當取代之喳啉_6_羧酸衍生物_ 偶合，而得其相應之醯胺加成物，其中R6為_CH2N3。以三 笨膦，然後以氫氧化鈉（1 N溶液）處理，獲得其相應之 -CH2NH2化合物，可使其經適當地衍化，以提供式①化合 物’其中R6為-CH2N(RC)(R13)(參閱，例如下文實例5與6)。 下文圖式lb係說明製備其中_C(R3)(R4)_為=c(〇)_，且Rl為 Rla之式（I)化合物之替代方法。如上述，其相應之化合物， 其中R為R1 b，可於Rl b代替R1 a後，經由以下文圖式模製化 合物（基），以類似方式製成。
圖式lb 可使化合物（;Q)酸（R2i為Η)或該酸之鹽（例如為陽離 子’譬如K( + ))在類似上文關於圖式ia中使化合物（^)與（q) 偶合所述之條件下’與化合物（q)偶合，而得化合物。 98326 -58- 1306454 同樣地，可接著使化合物㈣於類似上述關於圖式ia中使 化合物⑼與®偶合之《化條件下，與化合物為_〇h 或LG)偶合，而得產物(1A-2)。 可如下文圖式II中所示 式（I)化合物’其中R3與R4各為Η， 製成。
圖式II 使化合物（£)中之酯官能基，以例如氫化二異丁基鋁，在 有機溶劑譬如THF中還原，而得其相應之醇逛），使其例如 以CH2 (¾中乏Dess Martin過埃烧氧化，而得其相應之越（κ)。 於還原劑譬如三乙醯氧基蝴氫化鈉存在下，將酿(基）與中間 物(S)合併，而得式（I)化合物，其中R3與R4各為Η，為圖式 II中之化合物(1Α-3)。 可使用一般熟諳此藝者所已知之習用分離與純化方法及 /或技術’單離本發明之化合物，以及各種其相關之中間 物。此種技術係為一般熟諳此項技藝者所習知，且可包括 98326 -59· 1306454 例如所有類型之層析法（高壓液相層析法阳PLC)，使用一般 吸附劑譬如矽膠之管柱層析法，及薄層層析法），再結晶作 用及差別（意即液體-液體）萃取技術。 本性上為鹼性之本發明化合物與中間物係能夠與各種無 機與有機酸形成極多種鹽。該鹽可於化合物之最後單離與 純化期間當場製成，或經由個別地使化合物與適當有機或 無機酸反應，並單離如此形成之鹽而製成。 本發明化合物之代表性藥學上可接受之酸加成鹽類包括 鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、酸性硫 酸鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、醋酸鹽、乳酸 鹽、柳酸鹽、檸檬酸鹽、酸擰檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、 馱性酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、 龍膽P山酮酸鹽、反丁稀二酸鹽、葡萄糖酸鹽、經糖酸鹽、 庶糖酸鹽、甲酸鹽、苯曱酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、 乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對呷苯磺酸鹽、雙羥莕酸鹽、棕 櫚酸鹽、丙二酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、硼 酸鹽、六氟磷.酸鹽、萘酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳酸生物酸鹽 及桂基磺酸鹽等。化合物之鹽較佳為其鹽酸鹽。 本發月之某些化合物與中間物在本性上為酸性，且能夠 與鹼形成鹽。該鹽可包括以鹼金屬與鹼土金屬譬如鈉、鋰、 鉀、鈣、鎂等為基礎之陽離子，以及銨、四級銨及1。、2〇 或3胺何生之陽離子，包括但不限於銨、IZ3曱基銨及四乙 基及何生自甲胺、乙胺、三甲胺、三甲胺、三乙胺等 之陽離子。參閱，例如Berge等人，J·66, 1-19 (1977)。 98326 -60- 1306454 較佳為鈉與釺鹽。 發明亦包括式（1)化合物之前體藥物。於本文中使用之 藥物"一詞，係意謂會在活體内轉變，而產生式（I)化 物或化合物之藥學上可接受鹽、水合物或溶劑合物之化 L. 必轉變可藉由各種機制發生，譬如經過血液中之水 j乍用 4丨 β。則體藥物用途之討論係由T. Higuchi與w Stella，”作為 新穎傳輪系統之前體藥物”，A.C.S.論集系列第14卷；在藥物 °又什中之生物可逆載劑，Edward B. Roche編著，美國醫藥協會 與Pergam〇n出版社，1987 ;在己遠肩痹與翰回廯a%，仪 1 1 Μ _ ’及在 </，C/iem. 1996,双 10 中提供。 例如’在本發明化合物含有羧酸官能基之情況下，前體 藥物可包含經由以下述基團置換酸基之氫原子所形成之 酿’譬如（q-Q)烷基、（C2-C12)烷醯氧基曱基、具有4至9個 石厌原子之(烷醯氧基）乙基、具有5至10個碳原子之1·甲基 _1-(烧酿氧基）_乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧基曱 基、具有4至7個碳原子之1-(烧氧羰基氧基）乙基、具有5至8 個碳原子之1_甲基小(烷氧羰基氧基）乙基、具有3至9個碳原 子之N-(娱:氧羰基）胺基甲基、具有4至1〇個碳原子之1-(Ν·(烷 氧羰基）胺基）乙基、3-酞基、4-巴豆内酯基、7_丁内酯-4-基、 二-N，N-(C丨-C2)烷胺基（C2-C3)烷基（譬如/3-二曱胺基乙基）、胺 曱醯基-(C! -C2)烷基、N，N-二-C2)烷基胺甲醯基-(q -C2)烷 基’及六氫吡啶基·、四氫吡咯基-或嗎福啉基（C2 -C3)烷基。 同樣地，在本發明化合物含有醇官能基之情況下，前體 藥物可經由以下述基團置換醇基之氫原子而形成，譬如 98326 -61 - 1306454 (A-Q)烷醯氧基甲基、-C6)烷醯氧基）乙基、1_曱基 -i-((Ci-C6)烧醯氧基）乙基、（Ci-C^)烧氧幾基氧基曱基、 N-% -C6)烧氧幾基胺基甲基、破珀酿基、（q _c6)烧醯基、 α-胺基（Ci -C4)烧酿基、方基酿基及胺酿基或α-胺酶基-/7-胺醯基’其中各胺醯基係獨立選自天然生成之L_胺基 酸、Ρ(0)(ΟΗ)2、ΡρχΟΑ -C；6)烧基)2或糖基（由於移除碳水化 合物半縮醛形式之羥基所形成之基團）。 在本發明化合物含有胺官能基之情況下，前體藥物可經 _ 由以下述基團置換胺基中之氫原子而形成，譬如R_艘基_、 RO-羰基_、NRR’-羰基·，其中R與R，各獨立為（Ci_Ci〇)烷基、 (CyC7)環烷基、苄基，或R_羰基為天然α·胺醯基或天然① 胺醯基-天然〇：-胺醯基，_C(0H)C(0)0Y'，其中γ，為H、（Ci _C6) 烷基或苄基，-qoYo)'，其中γ〇為（Cl ·〇4)烷基，且Υι為（Ci _c6) 烷基、羧基（(να)烷基、胺基（Cl_C4)烷基或單_N_或二 -Ν,Ν-% -C6)烷胺基烷基，_c(Y2)Y3，其中丫2為11或甲基，且 φ 為單-N_或二_N，N-(Cl名6)烷胺基、嗎福啉基、六氫吡啶_1_ 基或四氫吡嘻-1-基。 許多本發明化合物含有一或多個不對稱或對掌中心，且 此種化合物因此係以不同立體異構物形式存在（例如對掌 異構物與非對映異構物h所意欲者為具有可用於治療本文 中所討論症狀之性質，或可用於製備具有此種性質化合物 之中間物之本發明中間物與化合物之所有立體異構物形 j，以及其混合物，包括外消旋混合物，係構成本發明之 一部份。此外，本發明係包含所有幾何異構物與非向性異 98326 -62- 1306454 雙鍵或稠合 係被包含在 構物。例如，若本發明之中間物或化合物含有 環，則順式-與反式_形式兩者，以及混合物， 本發明之範圍内。 非對映異構混合物可以其物理化學差異為基礎，藉由熟 諳此藝者所習知之方法，譬如藉層析及/或分級結晶，被分 :成其個別非對映異構物。對掌異構物可利用對掌性吼。
進行刀離其亦可以下述方式分離，使對掌異構物混 合物經由與適當光學活性化合物(例如對掌性輔助劑，譬如 人掌知或Mosher氏氯化醯）反應，轉化成非對映異構物混 將此非對映異構物分離，並使個別非對映異構物轉 化（例如水解）成其相應之純對掌異構物。 本發明化合物可以未溶劑化合以及肖藥學上可接受之溶 齊1 s如水〔醇等之溶劑化合形式存I，且溶劑化合與未 备劑化合形式兩者均被包含在本發明之範圍内。 許多本發明化合物與供其使用之中間物係顯示互變異構 現象’因此’可於某些條件下，以不同互變異構形式存在。 斤有此種形式（例如所有酮基-烯醇與亞胺-烯胺形式）均在 本發月之範圍内。本文任何結構式中之任何特定互變異構 y式之描述，並不意欲受限為關於該形式，但係意謂整個 互變異構組合之代表例。 本發明亦包含以同位素標識之化合物，其係與式(I)化合 物或供其使用之中間物相同，惟以下事實除外，一或多個 原子係被個具有原子質量或質量數不同於通常天然上所 發現之原子質量或質量數之原子所置換。可被併入本發明 98326 -63- 1306454 中間物或化合物中之同位素實例，包括氫、碳、氮、氧、 磷 '硫、敗、碘及氯之同位素，譬如個別為 14C，13N，15N，15〇，i7〇，18〇,31p，32p，35s，18F，123l，125i&36ci。 以同位素方式標識之本發明化合物一般可按照類似本文 圖式及/或實例中所揭示之程序，經由以同位素標識之試劑 取代未以同位素標識之試劑而製成。 本發明化合物會抑制ΜΤΡ/Αρο B分泌’且因此可用於治療 或預防其中ΑροΒ、血清膽固醇及/或三酸甘油酯含量被提 冋之任何疾病狀態或症狀。此種疾病狀態或症狀包括肥 胖、動脈粥瘤硬化、胰腺炎、高膽固醇血症、血三酸甘油 酉曰過多、血脂肪過多及糖尿病。本發明亦可用於治療或處 理其中需要體重控制或管理，以預防肥胖或過重症狀發 展’或僅僅為保持最適宜健康體重之非肥胖過重症狀與正 书體重狀態。本發明化合物亦可用於治療或預防上文所提 及疾病或症狀之臨床後遺症之疾病與症狀，此外，本發明 化合物可用於治療或預防其中期望減少食物攝取之任何症 狀。 因此，本發明係提供在動物中治療或預防此種疾病狀態 或症狀之方法，其包括對該動物投予式①化合物，較佳為 其治療上有效量。上述疾病狀態或症狀之較佳亞族群為動 脈粥瘤硬化、肥胖、高膽固醇血症、血三酸甘油酯過多、 血脂肪過多及糖尿病，以及非肥胖過重症狀。 本發明化合物一般係以醫藥組合物形式投藥。因此，本 發明亦提供醫藥組合物’其包含治療上有效量之式①化合 98326 -64- 1306454 物’與藥學上可接受之載劑或稀釋劑混合，以及在動物中 治療或預防藉由MTP或Apo_B分泌抑制劑所調制之疾病狀 態或症狀之方法，其包括對該動物投予此種醫藥組合物。 式（I)化合物及含有彼等之組合物亦可用於製造藥劑，用 於本文中所述之治療應用。 本發明化合物可於每天約〇_1毫克至約3,〇〇〇毫克範圍内 之劑量程度下，投予病患。對人類之劑量為每天約丨毫克至 約1’〇〇〇毫克；較佳為每天約1毫克至約5〇〇毫克；更佳為每 天約1毫克至約250毫克；最佳為每天約1毫克至約1⑻毫 克；一般為每天約1毫克至約50毫克。可使用之特定劑量與 劑量範圍係依多種因素而定，包括病患之年齡與體重、投 藥模式、所治療症狀或疾病之嚴重性及所投予化合物之藥 理學活性。對特定病患之劑量範圍與最適宜劑量之決定， 係良好地在此項技藝之一般技術範圍内。 本發明化合物可搭配用於治療本文中所述之疾病狀態或 症狀之其他藥劑使用。因此，包括投予本發明化合物且併 用其他藥劑之.治療方法，亦藉由本發明提供。 可與本發明化合物合併使用之適當藥劑包括其他抗肥胖 劑’譬如類大蔴：y： -1 (CB-1)拮抗劑（譬如利夢那班 (rimonabant))、11分羥基類固醇脫氫酶_丨（11 &HSd類型1)抑制 劑、肽YY(PYY)與PYY催動劑（譬如？¥¥>36或其類似物或衍 生物）、MCR-4催動劑、縮膽囊肽_A (CCK_A)催動劑、單胺再 吸收抑制劑（譬如希布拉胺（sibutramine))、擬交感劑、岛腎上 腺素能受體催動劑、多巴胺受體催動劑（譬如溴麥角環 98326 •65- 1306454 肽）、促黑細胞激素受體類似物、5HT2c受體催動劑、黑色 素聚集激素拮抗劑、勒帕茄鹼(OB蛋白質）、勒帕茄驗類似 物、勒帕茄鹼受體催動劑 '高良薑黃素拮抗劑、脂肪酶抑
制劑（譬如四氫制脂素，意即奥麗斯特（orlistat))、減食慾劑 (譬如朋貝辛（bombesin)催動劑）、神經肽_γ受體拮抗劑（例如 ΝΡΥ Υ5受體拮抗劑）、擬甲狀腺劑、脫氫表雄甾酮或其類似 物、類皮質糖受體催動劑或拮抗劑、奥瑞辛（〇rexin)受體结 抗劑、似騰尚企糖素肽-1受體催動劑、睫狀神經營養因子 (譬如 AxokmeTM，可得自 Regener〇n 醫藥公司，Tarryt〇wn，Νγ，與
Procter & Gamble公司’ Cincinnati，OH)、人類刺鼠相關蛋白質 (AGRP)抑制劑、葛瑞林(ghrelin)受體拮抗劑、組織胺3受體拮 抗劑或逆催動劑、神經激素U受體催動劑等。 本發明化合物亦可與用於治療本文中所述疾病/症狀之 其他藥劑（例如LDL-膽固醇降低劑、三酸甘油酯降低劑）搭 配使用。例如，本發明化合物可與以下藥劑合併使用， HMg-C〇A還原酶抑制劑、_^〇八合成酶抑制劑、 還㈣基因表，現之抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、角鯊胺 環氧酶抑制劑、u胺環化酶抑㈣、合併m環氧 酶/環化酶抑制劑、膽固醇合成抑制劑，膽固醇吸收抑制 』·#如ZetiaTM(也吉提麥伯（ezetimibe》，CETp抑制劑、沖从 ^制劑f其他膽固醇降低劑，譬如纖維㈣、離子交換樹 月曰抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽汁酸多價整合劑。可用於 本：明組合方面實施上之其他藥劑，包括膽汁酸再攝取抑 “腸膽汁酸輸送子抑制劑、概抑制劑、抗高血麼 98326 •66· 1306454 劑（譬如Norvasc®)、利尿劑、大蒜萃取物製劑、膽汁酸多價 螯合劑、抗生素、抗糖尿病劑及消炎劑，譬如阿斯匹靈， 或較佳為相較於其抑制環氧化酶-1 (Cox-Ι)，會抑制環氧化酶 -2 (Cox-2)達較大程度之消炎劑，譬如塞拉庫西比（celecoxib) (美國專利5,466,823)、維德庫西比（valdecoxib)(美國專利 5,633,272)、培瑞庫西比(parecoxib)(美國專利5,932,598)、德拉庫 西比（deracoxib)(CAS RN 169590-41-4)、羅費庫西比（rofecoxib) ((CAS RN 162011-90-7)、依托庫西比（etoricoxib)(CASRN 202409-33-4)或魯米庫西比（lumiracoxib)(CAS RN 220991-20-8)。 可使用於本發明之較佳抗高血壓劑包括鈣通道阻斷劑， 譬如 Cardizem®、Adalat®、Calan®、Cardene®、Covera®、Dilacor®、 DynaCirc®、Procardia XL®、Sular®、Tiazac®、Vascor®、Verelan®、 Isoptin®、Nimotop®、Norvasc® 及 Plendil® ;金管收縮素轉化酶 (ACE)抑制劑’譬如 Accupril®、Altace®、Captopril®、Lotensin®、 Mavik®、Monopril®、Prinivil®、Univasc®、Vasotec® 及 Zestril®。 較佳HMG-CoA還原酶抑制劑包括洛伐制菌素（l〇vastatin)、 辛伐制菌素（simvastatin)、普拉伐制菌素（pravastatin)、弗代制 菌素（fluvastatin)、阿托瓦制菌素（atorvastatin)或利伐制菌素 (rivastatin);更佳為阿托瓦制菌素（at〇rvastatin)，特別是阿托瓦 制菌素（atorvastatin)半 #§。 本發明化合物亦可與用以降低血漿膽固醇含量之天然生 成物質合併投藥。此等天然生成之物質一般稱為營養藥 物’且包括例如大蒜萃取物、Hoodia植物萃液及於驗酸。 糖尿病（尤其是第II型）、胰島素抗藥性、減弱之葡萄糖 98326 67· 1306454 容許度或其類似物，及任何糖尿病併發症，譬如神經病、 腎病、視網膜病或白内障，可經由投予治療上有效量之式 (I)化合物，且併用一或多種可用於治療糖尿病之其他藥劑 治療。此種藥劑包括即術活化劑、姨島素、肝糖鱗酸化 酶抑制劑、葡萄糖苷酶抑制劑、澱粉酶抑制劑、DppqV抑 制劑、醛糖還原酶抑制劑（ARI)(例如左波瑞史塔 (zopolrestat))、花楸醇脫氫酶抑制劑（SDI)、雙縮胍（例如二甲 雙胍（metformin)、笨乙雙胍(phenf〇rmin)或丁二胍作、胰 島素促分泌素（例如磺醯基脲類與葛林奈類（glinides)) '葛塔 宗類（glitEZ〇neS)、非葛塔宗PPAR/S催動劑、PDE5之抑制劑、° GSK-3之抑制劑、姨高金糖素拮抗劑、f-l，6-BPase之抑制劑 (Metabasis/Sankyo)、GLIM/ 類似物（AC2993，亦稱為乙先素 (eXendin>4)、胰島素擬似物（Merck天然產物）、PKC·卢抑制劑 及AGE阻斷劑。 其他藥劑之劑量一般係依許多因素而定，包括所治療病 患之健康冑;兄，所|之治療程度’並存療法之性質與種類 (若含有時），以及治療頻率及所要作用之性質。一般而言， 該其他藥劑之劑量範圍係在每天每千克個人體重約〇〇〇1亳 克至約100毫克之範圍内，較佳為每天每千克個人體重約0J 毫克至約10毫克。但是，亦可能需要一些在一般劑量範圍 上之變異性，依所治療病患之年齡與體重、所意欲之投藥 途徑、所投予之特定抗肥胖劑等而定。對特定病患之劑量 範圍與最適宜劑量之決定，亦良好地在一般熟諳此藝者之 能力範圍内’而具有本揭示内容之利益。 98326 -68 - 1306454 根據本發明之治療方法，係、對需要此種治療之病患投予 本發明之化合物或本發明化合物與至少一種其他藥劑之組 合（於本文中稱為”組合"），較佳係呈醫藥組合物形式。於 本發明之組合方面，本發明化合物與至少一種其他藥劑（例 如另一種抗肥胖劑），可無論是個別或以一種包含兩者之醫 藥組合物投藥。此種投藥通常較佳為口服。 當本發明化合物之組合與至少一種其他藥劑係一起投藥 時，此種投藥可為於時間上連續或同時。一般較佳為同時 投予藥物組合。關於相繼投藥，本發明化合物與該其他藥 劑可以任何順序投藥。此種投藥通常較佳為口服。此種投 樂尤：為口服且同時。當本發明化合物與該其他藥劑係相 繼投藥時’各投藥可藉由相同或藉由不同方法。 斗根據本發明之方法，本發明之化合物或組合較佳係以醫 藥組合物之形式投藥。因此’本發明化合物或組合可以任 何習用口服、直腸、經皮、非經腸（例如靜脈内、肌内或皮 下）、腦池内、陰道内、腹膜腔内、局部（例如粉末、軟膏、 乳膏、喷霧劑咸洗劑）、面頰或鼻劑型（例如喷霧劑、滴劑 或吸入藥），個別或一起投予病患。 本發月之化合物或組合可單獨投藥，但通常係在與一或 夕種此項技藝令已知且關於所意欲之投藥途徑與標準醫藥 實務所選定之適當醫藥賦形劑、佐劑、稀釋劑或載劑之互 『物中投藥。本發明之化合物或組合可經調配，以提供立 P之遲_、修正_、持續_、脈衝-或受控-釋出劑型，依 所要之投藥途徑與釋出形態之專一性，伴隨著治療需要而 98326 -69- 1306454 定。 此醫藥組合物包含本發明之化合物或組合，其量一般在 組合物之約1〇/。至約75%、8〇%、85%、90%或甚至95% (重量 比）之範圍内，通常在約1%、2%或3%至約50%、60%或70% 之範圍内，更經常在約1%、2%或3%至低於50〇/〇，譬如約 25%、30%或35%之範圍内。 製備具有特定量活性化合物之各種醫藥組合物之方法， 為熟諳此藝者所已知。關於實例，可參閱Remingiton ： Μ m iA-^_Lippinc〇tt： Williams 虡 Wi丨kins. Baltimore MD.第 20 版 J000。 適用於非經腸注射之組合物一般包括藥學上可接受之無 菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳化液，及供重 配成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。適當水性與非 水14載劑或稀釋劑（包括溶劑與媒劑）之實例包括水、乙 醇、多元醇（丙二醇、聚乙二醇、甘油等），其適當混合物， 二酸甘油酯，包括植物油，譬如橄欖油，及可注射有機酯 類’譬如油酸乙酯。較佳載劑為具有甘油或丙二醇之 Mlglyd® 品牌辛酸 / 癸酸酯（例如 Miglyol® 812、Miglyol® 829、 Mlglyo1® 840)，可得自 Condea Vista 公司，Cranford，NJ。適當流動 性可例如利用塗層，譬如卵磷脂，在分散液之情況中，藉 由維持所需要之粒子大小，及利用界面活性劑保持著。 此4用於非經腸注射之組合物亦可含有賦形劑，譬如防 腐、潤濕、乳化及分散劑。 供口服投藥之固體劑型包括膠囊、片劑、嚼劑、錠劑、 丸劑、粉末及多微粒子製劑（顆粒）。在此種固體劑型中， 98326 -70- 1306454
:發明化合物或組合係與至少一種惰性賦形劑、稀釋劑或 載劑互混。適當賦形劑、稀釋劑或載劑包括以下物質，嬖 如檸檬酸鈉或構酸二約及/或⑻一或多種填料或增量劑（例 如微晶性纖維素（可以AviedTM，自靴公司取得）、殿粉、 乳糖、薦糖、甘露醇、石夕酸、木糖醇、花撤醇、右旋糖、 磷酸氫鈣、糊精、①環糊精、分環糊精、聚乙二醇、中等 鏈脂肪酸類、二氧化鈦、氧化鎂、氧化鋁等);⑼一或多種 黏合劑(例如羧f基纖維素、甲基纖維素、經丙基纖維素、 羥丙甲基纖維素、明膠、阿拉伯膠、乙基纖維素、聚乙烯 醇、聚三葡萄糖、預凝膠化澱粉、壞脂、西黃蓍樹膠、海 藻酸鹽、明膠'聚乙烯基四氫吡咯，、蔗糖、阿拉伯膠等广 ⑹-或多種保濕劑（例如甘油等）；⑼一或多種崩解劑（例如 瓊脂、礙㈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些複合石夕 酸鹽、碳酸鈉、月桂基硫酸鈉、澱粉羥基乙酸鈉（可以 Ε_’ ’自EdwardMendell公司取得）、交聯聚乙稀基四氫 峨哈嗣、交聯缓甲基纖維素鈉八_型（可以Ac_di_s〇lTM取得）、 聚丙烯酸卸(離子交換樹脂)等)；(e)一或多種溶解阻滯劑 (例如石蠟等）；（f)一或多種吸收加迷劑（例如四級銨化合物 等）；（g) —或多種潤濕劑（例如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯 等）；（h)—或多種吸附劑（例如高嶺土、膨土等）；及/或① -或多種满滑劑（例如滑石、硬脂酸舞、硬脂酸鎂、硬脂酸、 多氧基硬脂酸酉旨、録蠟醇、滑石、氫化蓖麻油、脂肪酸之 蔗糖醋類、二曱基聚石夕氧烧、微晶徵、黃色蜂蟻、白色蜂 蠟、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉等）。在膠囊與片劑之情 98326 •71· 1306454 況中’劑型亦可包含緩衝劑。 類似類型之固體組合物亦可在軟或硬充填明膠膠囊中， 作為填料使用，使用賦形劑，譬如乳糖或牛奶糖，以及高 分子量聚乙二醇等。 固體劑型，譬如片劑、糖衣錠、膠囊及顆粒，可被製成 具有塗層與殼層’譬如腸溶性塗層及其他此項技藝中所習 知者。其亦可含有遮光劑，且亦可為以延遲方式釋出本發 明化合物及/或其他藥劑之組合物。可使用之包埋組合物之 =例為聚合體物質與咖。藥物亦可呈微包覆形式，若適 虽，則具有一或多種上文所提及之賦形劑。 關於片劑，活性劑典型上係包含低於配方之5〇%(重量 比）’例如低於約10%，譬如5%或25重量％。配方之主要部 份包含填料、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑及視情況選用之矯 味劑。此等賦形劑之組成係為此項技藝中所習知《填料/ 稀釋劑經常包含兩種或多種下列成份之混合物：微晶性纖 維素、甘露醇、乳糖（所有類型）、澱粉及二磷酸鈣。填料/ 稀釋劑混合物典型上包含低於配方之98%，且較佳係低於 95% ’例如93.5%。較佳崩解劑包括Ac di_s〇lTM、e㈣祕TM、 殿粉及月桂基硫酸鈉。當存在時，崩解劑通常包含低於配 方之10%，或低於5%，例如約3。/(^較佳潤滑劑為硬脂酸鎂。 虽存在時’潤滑劑通常包含低於配方之5% ’或低於3%，例 如約10/〇。 片劑可藉由標準壓片方法製造，例如直接壓縮，或濕式、 乾式或溶融造粒，熔體凍凝方法及壓出。片劑核芯可為單 98326 -72- 1306454 或多層’且可以此項技藝中已知之適當外塗層塗覆。 供口服投藥之液體劑型包括藥學上可接受之乳化液、溶 液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了本發明化合物或組合之外， 液體劑型可含有常用於此項技藝中之惰性稀釋劑，譬如水 或其他溶劑、促溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸 乙酯、醋酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、丨，3_丁二醇、 二甲基甲醯胺、油類（例如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、 橄欖油、蓖麻油、芝麻種子油等）、Miglyol®(可得自c〇ndeavista 公司，Cranford, NJ.)、甘油、四氫呋喃甲醇、聚乙二醇，及花 楸聚糖之脂肪酸酯類，或此等物質之混合物等。 除了此種惰性稀釋劑之外，組合物亦可包含賦形劑，譬 如潤濕劑、乳化與懸浮劑，增甜、矯味及芳香劑。 本發明化合物或組合之口服液體形式包括溶液，其中活 性化合物係完全溶解。溶劑之實例包括適用於口服投藥之 所有樂學上先例溶劑’特別是本發明化合物於其中顯示良 好溶解度者，例如聚乙二醇、聚丙二醇、可食用油類及甘 油基與甘油酿為基礎之系統。甘油基與甘油醋為基礎之系 統可包括例如下列品牌產物（及相應之一般性產物）： CaptexTM355 EP (三辛酸 / 癸酸甘油酯，得自 Abitec，C()lumbus， OH)、CrodamolTMGTC/C (中等鏈三酸甘油酯，得自Cr〇da， CowickHall，UK)或LabrafacTMCC (中等鏈三酸甘油酯，得自 Gattefosse)、CaptexTM500P (三醋酸甘油基酯，意即三醋酸甘油 酯’得自Abitec)、CapmulTMMCM (中等鏈單-與二酸甘油酯， 得自Abitec)、MigyolTM812(辛酸/癸酸三酸甘油g旨，得自 98326 -73- 1306454
Condea，Cranford，NJ)、MigyolTM 829 (辛酸 / 癸酸 / 琥珀酸三酸甘
油酯，得自Condea)、MigyolTM840(二辛酸/二癸酸丙二醇酯， 得自Condea)、LabrafilTMM1944CS (油醯基聚乙二醇-6甘油酯， 得自gattefosse)、PeceolTM(單油酸甘油酯，得自Gattefosse)及 MaisineTM35-l (單油酸甘油酯，得自Gattefosse)。特別令人感 興趣者為中等鏈（約至C! 〇)三酸甘油酯油類。此等溶劑經 常構成組合物之主要部份，意即大於約5〇%，通常大於約 80%，例如約95%或99%。亦可伴隨著溶劑加入佐劑與添加 劑，主要作為味道掩蓋劑、合味與矯味劑、抗氧化劑、安 定劑、質地與黏度改質劑及增溶劑。 除了本發明化合物或組合之外，懸浮液可進一步包含載 劑，譬如懸浮劑，例如乙氧基化異硬月旨基醇類、聚氧化乙 烯花楸醇與花楸聚糖酯類、微晶性纖維素、偏氫氧化鋁、 膨土、瓊脂及西黃蓍樹膠，或此等物質之混合物等。 供直腸或陰道投藥用《組合物較佳係包括&齊卜其可經 由將本發明化合物或組合與適當無刺激性賦形劑或載劑混 合而製成，該，載劑譬如可可豆脂、聚乙二醇或栓劑蠟，其 在-般室溫下為固體，但在體溫下為液體，因此炫解於直 腸或陰道腔令，於是釋出活性成份。 客供本發明化合物或組合局部投藥之劑型包括軟膏 …先劑、粉末及喷霧劑。藥物係與藥學上可接 7、稀釋劑或載劑，以及可能t要之 _ 或推進劑互昆。 關緩衝劑 例如低於約1微克/毫 許多本發明化合物很難溶於水中 98326 -74- 1306454 升。因此，在增溶、 二酸甘油s旨油類）中 劑型。 非水性溶劑（譬如上文所討論之中等鏈 之液體組合物，係為此等化合物之較佳 固態非晶質分散體，包括藉由噴霧乾燥方法所形成之分 散體’亦為本發明不良溶解性化合物之較佳劑型。所謂” 固態非晶質分散體’，，係意指其中至少—部份不良溶解性化 合物係呈非晶質形式，並分散於水溶性聚合體中之固體物 質所明非晶質"係意指不良溶解性之化合物不為結晶 陡所°胃、纟°B曰性’係意指化合物在三次元中展示各次元至 少働個重複單位之長程順序。因此，非晶質一詞，不僅意 欲包括基本上不具有順序之物質，而且包括可具有一些小 序度之物質，但此順序係低於三次元及/或僅涵蓋短距離。 =晶質物質可藉由此項技藝中所已知之技術進行特徵鑑 定，譬如粉末X-射線繞射（PXRD)結晶學、固態NMR或熱技 術，譬如示差掃描卡計法（DSC)。 較佳情況是，在固態非晶質分散體中，至少主要部份（意 即至少約60重量％)之不良溶解性化合物為非晶質。化合物 可以相對較純之非晶質域或區域，存在於固態非晶質分散 體内，作成化合物之固體溶液，均勻地分佈於整個聚合體 中’或此等狀態之任何組合’或位於其間之中間狀態。固 態非晶質分散體較佳為實質上均勻，以致使非晶質化合物 係儘可能均勻地分散於整個聚合體中。於本文中使用之 "實質上均勻"’係意謂以相對較純之非晶質域或區域存在 於固態非晶質分散體内之化合物分率係相對較小，在低於 98326 -75- 1306454 藥物總量之20重量％之譜，且較佳係低於10重量％。 適用於固態非晶質分散體中之水溶性聚合體應為惰性， 其意義是其不會於化學上以不利方式與不良溶解性化合物 反應，其係為藥學上可接受，且於生理學上有關聯之pH (例 如1-8)下之水溶液中，具有至少若干溶解度。此聚合體可為 中性或可離子化，且應具有水溶液溶解度為至少0.1毫克/ 毫升，涵蓋pH值範圍1-8中之至少一部份。 適合與本發明一起使用之水溶性聚合體，可為纖維素或 非纖維素。此聚合體在水溶液中可為中性或可離子化。其 中，可離子化與纖維素聚合體為較佳，以可離子化纖維素 聚合體為更佳。 舉例之水溶性聚合體包括羥丙甲基纖維素醋酸琥珀酸酯 (HPMCAS)、羥丙曱基纖維素(HPMC)、羥丙曱基纖維素酜酸 酯（HPMCP)、羧甲基乙基纖維素（CMEC)、纖維素醋酸酞酸酯 (CAP)、纖維素醋酸苯三甲酸酯（CAT)、聚乙烯基四氫吡咯酮 (PVP)、羥丙基纖維素（HPC)、甲基纖維素（MC)、環氧乙烷與 環氧丙烷之嵌段共聚物（PEO/PPO，亦稱為聚氧體（poloxamer))， 以及其混合物。尤佳聚合體包括HPMCAS、HPMC、HPMCP、 CMEC ' CAP、CAT、PVP、聚氧體（poloxamer)及其混合物。 最佳為HPMCAS。參閱歐洲專利申請案公報0 901 786 A2，其 揭示内容係併於本文供參考。 固態非晶質分散體可根據任何形成固態非晶質分散體之 方法製成，其會造成至少主要部份（至少60%)之不良溶解性 化合物呈非晶質狀態。此種方法包括機械、熱及溶劑方法。 98326 -76- 1306454 舉例之機械方法包括研磨與壓出；熔解方法包括高溫熔 融、溶劑改質炫融及熔體凍凝方法；而溶劑方法包括非溶 劑沉澱作用、噴塗及噴霧乾燥。參閱，例如下列美國專利， 其相關揭不内容係併於本文供參考：編號5,456,923與 5,939,0" ’其描述藉由壓出方法形成分散液；編號5,340,591 與4’673,564 ’其描述藉由研磨方法形成分散液；及編號 5,707,646與4,894,235 ’其描述藉由熔體凍凝方法形成分散 液。於一項較佳方法中’固態非晶質分散體係藉由喷霧乾 燥形成，如在歐洲專利申請案公報〇9〇1 786 A2中所揭示者。 於此方法中，係使化合物與聚合體溶於溶劑譬如丙酮或甲 醇中然後，藉由喷霧乾燥使溶劑迅速移離溶液，以形成 固態非晶質分散體。固態非晶質分散體可被製成包含至高 約99重量％之化合物，例如i重量％、5重量％、重量％、 25重里％、50重量％、75重量％、95重量％或98重量％，按 需要而定。 固態分散體可作為劑型本身使用，或其可在其他劑型譬 如膠囊、片劑.、溶液或懸浮液之製備上，充作製造用途產 物(MUP)。含水懸浮液之實例為具有1 : 1(w/w)化合物 /HPMCAS-HF噴霧乾燥分散體之含水懸浮液，其含有聚花 楸酉夂酉曰-80中之2·5毫克/毫升化合物。供使用於片劑或膠囊 中之固態分散體’-般係與典型上已發現於此種劑型中之 其他賦形劑或佐劑混合。例如，供膠囊用之舉例填料含有 2: i (W/wH匕合物/HPMCas挪噴霧乾燥分散體（6〇%)、乳糖（快 速流動X15%)、微晶性纖維素（例如Avicel(RM〇2)(i5.8%)、殿 98326 -77- 1306454 粉鈉（7%)、月桂基硫酸鈉（2%)及硬脂酸鎂（1%)。 HPMCAS聚合體可以低、中及高等級，個別以Aqoat(R)-LF、 Aqoat(R)-MF 及 Aqoat(R)-HF，得自 Shin-Etsu 化學公司（Tokyo, Japan)。一般較佳為較高MF與HF等級。 下文段落描述可用於非人類動物之舉例配方、劑量等。 本發明化合物及本發明化合物與抗肥胖劑之組合之投藥， 可以口服或非口服方式達成。
投予一數量之本發明化合物或本發明化合物與另一種抗 肥胖劑之組合，以致接受有效劑量。一般而言，經口投予 動物之曰服劑量係在約〇.〇1與約！，〇〇()毫克/公斤體重之間， 例如在約0.01與約300毫克/公斤之間或在約〇 〇1與約1〇〇毫 克/公斤之間，或在約0.01與約5〇毫克/公斤體重之間，或在 約0.01與約25毫克/公斤，或約0 01與約1〇毫克/公斤，或約 〇_〇1與約5毫克/公斤之間。 本發明化合物（或組合）可合宜地被攜帶在飲用水中，以 致使化合物之治療劑量係伴隨著每日水供應而被攝取。可 直接將化合物.計量加人飲用水中，較佳係呈液體、水溶性 濃縮液（譬如水溶性鹽之水溶液）形式。 本發明化合物（或組合）亦可合宜地以本身直接添加至飼 料中，或呈動物飼料補充物之形式，亦被稱為預混物或濃 縮物。較常採用化合物在賦形劑、稀釋劑或載劑中之預混 物或濃縮物’以將藥劑加人_中。適當賦形劑、稀釋劑 或載劑為液體或固體，按f要而定，譬如纟，各種粉類， 譬如首卷粉、大豆粉、棉籽油粉、亞麻油粉、玉米稳轴粉 98326 -78* 1306454
及玉米粉，糖蜜'尿素、骨粉，及礦物混料，譬如常用於 家禽飼料中者。特別有效之賦形劑、稀釋劑或載劑為個別 動物飼料本身；意即少部份之此種飼料。載劑有助於化合 物在與預混物摻合之最後完成飼料中之均勻分佈。化合物 較佳係充分摻合至預混物中，接著為飼料。在此方面，可 使化合物分散或溶於適當油性媒劑譬如大豆油、玉米油、 棉籽油等，或揮發性有機溶劑中，然後，與載劑摻合。應 明瞭的是，化合物在濃縮物中之比例能夠有廣泛變異，因 化合物在最後完成飼料中之量可經由將適當比例之預混物 與飼料摻合而調整，以獲得所要含量之化合物。 可由飼料製造者將高藥效濃縮物與含蛋白質載劑譬如大 豆油粉及如上述之其他粉類摻合，以製造適用於直接餵食 動物之濃縮補充物。在此種情況中，動物係被允許消耗一 般膳食。或者，可將此種濃縮補充物直接添加至飼料中， 以產生含有治療上有效量之本發明化合物之營養上平衡' 最後完成之飼料。混合物係藉由標準程序充分摻合，譬如 在雙殼摻合器，中，以確保均一性。 若補充物係作為飼料之頂部調整料使用，則其同樣有助 於確保化合物越過經調整飼料頂部分佈之均句性。 有效用於增加瘦肉沉積並改善痩肉對脂肪比例之飲用水 與飼料’-般係經由將本發明化合物與足量之動物飼料混 合而製成，以在飼料或水中，提供約K)·3至約500 ppm之化合 物。 較佳添加藥物之緒 牛、綿羊及山羊飼料，—般為每噸 98326 -79· 1306454 飼料含有約1至約400克本發明化合物（或組合），對此等動 物之最適宜量通常為每噸飼料約5〇至約3〇〇克。 較佳家禽與家庭寵物飼料，通常為每噸飼料含有約1至 約400克，且較佳為約10至約4〇〇克本發明化合物（或組合）。 對動物中之非經腸投藥而言，本發明化合物（或組合）可 以糊劑或丸粒形式製成，並以植入物投藥，通常在其中係 尋求增加瘦肉沉積與改善瘦肉對脂肪比例之動物頭部或耳 部皮膚下方。 _ 糊劑配方可經由使藥物分散於藥學上可接受之油中而製 成’譬如花生油、芝麻油、玉米油等。 含有效量本發明化合物、醫藥組合物或組合之丸粒，可 經由將本發明化合物或組合與稀釋劑譬如碳蠟、巴西棕櫚 蠟等互混而製成，且可添加潤滑劑，譬如硬脂酸鎂或鈣， 以改善造粒方法。 當然，應明瞭的是，可將一個以上之丸粒投予動物，以 φ 達成所要之劑量程度，其將提供所要之瘦肉沉積上之增加 與瘦肉對脂肪、比例上之改善。再者，亦可於動物處理期間 週期性地施行植入物，以在動物身體中，保持適當藥物含 量。 本發明具有數種有利之獸醫學特徵。對於期望從寵物動 物中增加消瘦及/或減去不想要脂肪之寵物持有者或獸醫 而言，本發明係提供可藉以達成此期望之方式。對於家禽、 牛及豬之飼養者而言，本發明方法之利用，係產生從内。 工業獲得較高銷售價格之較瘦動物。 98326 -80- 1306454 本發明之具體實施例係藉下述實例說明。但應明瞭的 是，本發明之具體實施例並不限於此等實例之特定細節， 因在明白本發明揭示内容之後，其他變型對一般熟諳此藝 者將為已知或顯而易見。 【實施方式】 實例 除非另有指定，否則起始物質一般係可得自商業來源， 譬如Aldrich化學品公司（Milwaukee, WI)、Lancaster合成公司 (Windham, NH)、Acros 有機物質（Fairlawn, NJ)、Maybridge 化學有 限公司（Cornwall, England)、Tyger 科學（Princeton, NJ)及 AstraZeneca 醫藥（London，England)，或可使用具有此項技藝中之一般技術 者所已知之方法，自易於取得之物質製成。 一般實驗程序 NMR光譜係於室溫下，個別在400與500 MHz 1Η下，被記 錄在 VarianUnityTM400 或 500(可得自 Varian 公司，PaloAlto，CA) 上。化學位移係相對於作為内參考之殘留溶劑，以每百萬 份之份數)表示。吸收峰形狀係按下述表示：s，單峰； (1，二重峰；1;，三重峰；9，四重峰；111，多重峰；1^8， 寬廣單峰；vbrs，極寬廣單峰；brm，寬廣多重峰；2s，兩 個單峰。在一些情況中，僅給予代表性1 H NMR吸收峰。 質譜係藉由直接流量分析，使用正與負大氣壓力化學電 離(APcI)掃描模式記錄。使用裝有Gilson215液體處理系統之 Waters APcI/MS ZMD型質譜儀以進行實驗。 質量光譜分析亦藉層析分離用之RP-HPLC梯度方法獲 98326 -81 - 1306454 得。分子量確認係藉由正與負電喷霧離子化作用（ESI)掃描 模式記錄。使用裝有Gilson215液體處理系統與HP 1100DAD 之Waters/Micromass ESI/MS ZMD或LCZ型質譜儀，以進行實驗。 在描述含氯或溴離子強度之情況下，係觀察所預期之強 度比例（對於含35C1/37C1離子為大約3: 1，而對於含79Br/81Br 離子為1 : 1 )，且僅給予較低質量離子。對所有實例係報告 MS吸收峰。 旋光度係於PerkinElmerTM 241旋光計（可得自Perkin Elmer公 司，Wellesley，ΜΑ)上，使用鈉D線（又=589毫微米），在所指示 之溫度下測得，且係報告如下，[a]D溫度，濃度（c =克/100毫 升）及溶劑。 管柱層析係於低氮壓力下，以無論是BakerTM矽膠（40微 米；J.T. Baker，Phillipsburg，NJ)，或矽膠 50 (EM SciencesTM，Gibbstown， NJ) ’在玻璃管柱中或在BiotageTM管柱（ISC公司，Shelton，CT) 中進行。徑向展開層析法係使用ChromatotronT M (Harrison研究） 進行。 於下文之討.論中，某些常用之縮寫與頭字語已被採用， 其包括：h(小時）、PyBrOP(六氟磷酸溴·參_四氫吡咯基_ 鱗）、BOC (第三-丁氧羰基）、DMSO (二曱亞颯）、Et〇Ac (醋 酸乙酯）、HOBT (1-给基苯并三嗤）、edc (1-乙基-3-(二甲胺基 丙基）-碳化二亞胺鹽酸鹽）、LAH (氫化鋰鋁）、Dess_Martin過 碘烷（1，1，1-二乙醯氧基-1,1-二氩-1，2_苯并峨氧伍圜_3(ih)· 酮）、DIBAL (氫化一異丁基銘）及THF (四氫吱喃）。 關鍵中間物之製備 98326 -82 - 1306454 中間物崦啉-6-羧酸竿r: -丁酯之镅偌
於2-第三-丁基_丨，3_二異丙基·異脲，其係根據Mathias，L J.， 办《如治，1979, 561 (115克，575 mM，5當量）中所述之方法製 成’在CH2Cl2(200毫升）中之溶液内，於(TC下以一份添加A-1 (19.9克，115 mM ’ 1當量）。移除冰浴，並使混合物溫熱至 至bl· ’及在該;息度下授摔過仪（16小時）。使混合物冷卻至 〇°c，並藉過濾移除所形成之沉澱物。將濾液以10%檸檬酸 水溶液與NaHC〇3水溶液洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾， 及濃縮，而得B-1，為油狀物》使此油經過矽膠填充枉藉過 濾純化，以己烷中之20%醋酸乙酯溶離》 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ = 8.94 (dd, J = 4.1,1.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.3 Hz), 8.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 9.1,2.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 4.1, 8.3 Hz, 1H), 1.64 (s, 9H). MS 231 (m+1). 中間物1-氧某啉-6_羧酸第三-丁酯之製備
於p奎淋-6-缓酸第三·丁醋（B-1 ’ 22.0克’ 95.65 mM ’ 1當量） 與脲-H2 〇2複合物（18·0克’ 191·3慮’ 2當量）在THF中之溶液 内，於0°C下逐滴添加三氧醋酸酐（27_丨毫升’ 191.3 mM ’ 2當 98326 •83· 1306454 量），歷經20分鐘。將混合物於0°C下攪拌1小時。以1 Μ硫 代硫酸鈉（100毫升）使反應物淬滅，並將混合物於室溫下攪 拌15分鐘。添加0.5NHC1溶液（200毫升），並將混合物以 CH2C12萃取3次。將合併之CH2C12離份以重碳酸鹽水溶液與 水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮，而得固體物質。 使固體在90毫升EtOAc/己烷（1 : 2)溶液中配成漿液，並攪拌 15分鐘。藉過濾收集產物C-1，並使母液濃縮。使用母液將 此程序重複兩次，每次減少溶劑之體積達0.5。總產量23.61 克。使用產物，無需進一步純化。 1H NMR (400 MHz, CDC13 ) δ = 8.79 (d, J = 9.1 Hz), 8.65 (m, 2H), 8.27 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3,5.8 Hz), 1.62 (s, 9H) 中間物2-胺基-P奎g林-6-韃酸第三-丁酯之製備
於1-氧基-峻啉-6-羧酸第三-丁酯（c-1，12.3克，50 mM，1 當量）在氣仿（1·20毫升）中之溶液内，添加氣化對-曱苯磺醯 (12.4克’ 65 mM ’ L3當量）〇將混合物於室溫下攪拌3〇分鐘， 然後，冷卻至0°C。以一份添加1〇%NH4OH水溶液（120毫升）， 並將混合物於0°C下攪拌1〇分鐘，然後，使其溫熱至室溫， 及攪拌3.5小時。將混合物倒入分液漏斗中，並分離液層。 將含水離份以氣仿萃取兩次。以水洗滌合併之氣仿離份， 脫水乾燥（MgS〇4) ’過濾’及濃縮，而得固體物質。使固體 98326 -84 - 1306454 在醋酸乙酯（40毫升）中配成漿液，並藉過濾收集產物，而 得8.5克化合物D-1。使母液濃縮達—半，並收集另一批225 克產物。總產量10.75克。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ = 8.30 (d, 1.67 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.7, 1.67 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.62 (s, 9H). MS 245 (M+l). 土間物4啉-6-羧酸芊酯之製備
於峻淋-6-叛酸（2.0克，11.6毫莫耳）在EtOAc (30毫升）中之 溶液内’添加羰基二咪唑（2.15克’ 13.3毫莫耳）。將所形成 之混合物於室溫下授拌2小時，此時，所有固體已溶解。添 加苄醇（1·4毫升）’並將反應物攪拌過夜。然後，將混合物 以1NHC1水溶液（25毫升）、NaHC〇3水溶液及鹽水連續萃 取。蒸發溶劑，獲得固體，將其以冷1: lEt0Ac/己烷研製， 而得標題化合物，為固體（1.9克，62%)。 1H NMR (經選擇之信號，CD3 0D) 5 = 9.00 (dd，1H)，8.61 (d，1H)， 8.34 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 5.43 (s, 2H) 中間物1-氧基啉-6-羧酸芊酯之劁借
於喳啉_6_羧酸芊酯（5克，18.9毫莫耳）與脲_h2〇2複合物 (3.0克’ 32毫莫耳）在CH2C12(75毫升）中之溶液内，添加鄰笨 98326 -85- 1306454 二甲酸酐（4克，26.7毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌過夜。 以1M硫代硫酸鈉（25毫升）使反應物淬滅，並將混合物於室 溫下攪拌15分鐘》添加〇.5 NHC1溶液（50毫升）^分離有機 層’並以NaHC〇3水溶液與鹽水洗滌。以EtOAc萃取合併之水 層。使合併之有機層濃縮，而得固體，將其以冷1: lEt〇Ac/ 己烷研製’提供標題化合物（4.8克，91%)。 1H NMR (經選擇之信號，CDCl3) d = 8.79 (d，1H)，8_63 (d，1H)，8.58 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 5.43 (s, 2H) 中間物2-胺基奎琳-6-游酸字S旨之製備
於1-氧基·喳啉-6-羧酸芊酯（1〇克，35·8毫莫耳）在CH2C12(4 毫升）中之溶液内，添加氣化對-曱苯磺醯（1〇克，53.6毫莫 耳）。將混合物於室溫下攪拌45分鐘。於個別之第二個燒瓶 中，將三乙胺（25毫升，178毫莫耳）添加至NH4C1 (9·7克，178 毫莫耳）在CH2C12中之懸浮液内。將此混合物攪拌30分鐘， 然後，慢慢添加至第一個反應混合物中。於室溫下持續攪 拌1小時，然後，使反應物冷卻至5°C。藉過濾收集固體。 於室溫下，將此物質以水（100毫升）配成漿液。藉過濾收集 標題化合物（4.8克，48%)，以冷曱醇洗滌。 1H NMR (DMS0-d6)' δ = 8.32 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.47-7.32 ( —系列 m，6H)，6.86 (s，2H)，6.78 (d, 1H)，5·34 (s, 2H)。 中間物2-「(4'-三氟甲基-聯笨基-2·鹅基V胺基p杳啉-6-羧酸第 三-丁酯之製備 98326 -86- 1306454
於2-胺基-喳啉_6_羧酸第三-丁酯（D-l，4.68克，19.15 mM， 1.02 當量）與吡啶（4.65 毫升，57.45 mM，3 當量）在 CH2C12(150 毫升）中之溶液内，逐滴添加氯化醯（5.0克，18.78 mM，1.0 當量）在CH2C12 (40毫升）中之溶液。將混合物於室溫下攪拌2 小時，轉移至分液漏斗中，並以1 NHC1與水洗滌。使CH2C12 離份脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。使粗產物藉管柱層 析純化，使用4 : 1己烷/醋酸乙酯。 1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 = 8.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.24 (d,J = 9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66-7.40 (m, 8H), 1.61 (s, 9H). MS 493 (M+l) —中間物2-「(4 -二乱曱基-聯笨基-2-艘基）-胺基l_g杏p林_6_竣酸之 製備
使中間物2-[(4’-三氟甲基-聯苯基_2·羰基）·胺基]_喹啉·6•叛 酸第三-丁酯（F-lal，9.0克）溶於二氧陸圜中之5〇毫升4N HC1 内，並於室溫下攪拌過夜。使溶液濃縮，提供化合物F_la2。 使用此化合物’無需進一步純化。 98326 -87- 1306454 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) <5 = 11.49 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.14 (dd, 1H, J = 9.1,1.9 Hz, 1H)} 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74-7.48 (m, 9H). MS 493 (M+l) 中間物2-Γ甲某-W-三氟甲基-聯茉基-2-耧某V胺基1-喳啉-6-羧 酸之製備
於2-1F-三氟甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基]-喹啉-6-羧酸 (F-la2，200毫克，0.46 mM)在甲笨(3.0毫升）中之溶液内，添 加Bu4NHS04(15.6毫克，〇.〇46mM)與剛製成之粉末狀K2C03 (127 毫克 ’ 0.92mM)及 KOH(128 毫克，2.28mM)。於室溫下， 將所形成之懸浮液攪拌1小時。將混合物加熱至70°C，並逐 滴添加（CH3)2S〇4(95微升，1.01 mM) »於70°C下，將混合物授 拌2小時。LC/MS分析顯示殘留物為酸F-ib2與其相應甲酯之 混合物。於冷卻至室溫後，使混合物濃縮，並使殘留物溶 於5毫升THF/曱醇沿2〇(3: 1: 1)中，及攪拌所形成之混合物， 直到甲酯已完全用完為止（2小時”以H20(5毫升）稀釋混合 物，並以1NHC1將pH值調整至2.0〇將混合物以Et0Ac萃取3 次。使合併之EtOAc離份脫水乾燥（MgSOO，過濾，及濃縮， 提供F-lb2(180毫克），為無色固體。 j7間物41-第三-丁基聯袈篡-2-羚醢乙酯之盥備 98326 -88 - 1306454
於2·碘基苯甲酸乙酯（32.3克，117毫莫耳）、4-第三-丁基二 經基爛烧（25克’ 140.4毫莫耳）、碳酸絶（91.22克，280毫莫耳） 在二甲氧基乙烷（300毫升）中之混合物内，添加肆三苯膦纪 (0)(1.0克）〇將反應混合物加熱至回流，歷經〜9〇小時，然後 冷卻’並溶於水中。將混合物以乙醚萃取三次。以鹽水洗 滌合併之有機層，以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮，獲得粗製標 題化合物，為褐色油（33克）。將其直接使用於下一步驟， 無需純化。 1H NMR (經選擇之信號，CDC13): 8.18 (d，1H)，7.80 (dd，1H), 7.55 (d， 1H), 7.50 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 4.08 (q, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.94 (t, 3H). -丁基聯裳基-2-羧酸之製備
使粗製4'-第三_丁基聯苯基_2_羧酸乙酯（33克，〜117毫莫耳） 溶於THF (100毫升）、曱醇（50毫升）及水（40毫升）之混合物 中。添加氫氧化鋰單水合物（7.36克，176毫莫耳），並使反 應混合物於室溫下攪拌3天。將混合物以乙醚萃取三次。然 98326 •89- 1306454 後’利用6N HC1水溶液使水相酸化，並以EtOAc萃取三次。 使合併之EtOAc層以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。以己 烷研製固體殘留物，獲得標題化合物，為白色固體（18.7克， 63%)。 1H NMR (經選擇之信號，DMSO-d6) : 7.66 (dd，1H)，7.53 (m，1H)， 7.41 (d，2H)，7.25 (d，2H), 1.29 (s，9H). 中間物2-rd-第三-丁基聯茉基·2-羰基）胺某1崦啉-6-铋醢芊酯 之製備
於2-胺基喹啉-6-羧酸芊酯（25克，100毫莫耳）與4，-第三-丁 基聯苯基-2-羧酸（19.5克，70毫莫耳）在CH2C12 (500毫升）中之 溶液内，添加4-二甲胺基吡啶（9.77克，80毫莫耳）與1-(3-二甲 胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（19.2克，100毫莫耳）。 將反應混合物轸室溫下攪拌18小時，然後，以飽和NaHC03 水溶液稀釋。分離水相，並以CH2C12萃取。將合併之有機 層以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及濃縮。使標題化合物 (28.6克，79%)藉管柱層析單離，以5%至30% EtOAc在己烷中 之梯度液溶離。 中間物2-「⑷-第三-丁基聯茉基-2-羰基）-胺基1-4：啉-6-羧酸之 製備 98326 • 90· 1306454
將氫氧化鋰單水合物（3.5克，83.4毫莫耳）添加至2-[(4，-第三 •丁基聯苯基-2-叛基）-胺基]-u奎淋-6-緩酸爷醋（28.6克，55.6毫 莫耳）已溶於曱醇(220毫升）、THF (110毫升）及水（83毫升）中 之溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，然後，在真 空下濃縮。使殘留物溶於水中，並使用6M HC1水溶液酸化。 將標題化合物（20.0克，85%)藉過濾收集，以Et20洗滌，及 乾燥。 下列中間物係以類似製備中間物2-[(4，-第三-丁基聯笨基 -2-羰基）-胺基]-喳啉-6-羧酸芊酯之方式，製自2-胺基喳啉-6-羧酸芊酯： 2-[(4 -甲基聯苯基-2-幾_基）-胺基]查琳_6_缓酸竿醋（經由與 4'-甲基聯苯基-2-羧酸偶合） 2-[(4'·乙基聯苯基-2-羰基）-胺基]_喹„林_6_羧酸芊酯（經由與 4·-乙基聯苯基-2-羧酸偶合） 2_[(4-丙基聯本基-2-幾基）-胺基]-d奎琳叛酸爷5旨（經由與 4'-丙基聯苯基-2-羧酸偶合） 2-[(4'-異丙基聯苯基-2-羰基）-胺基]•峻啉_6_羧酸苄S旨（經由 與4'-異丙基聯苯基-2-羧酸偶合） 2-[(4'-曱乳基聯苯基-2-叛基）-胺基]套琳_6-缓酸节g旨（經由 與4'-甲氧基聯苯基-2-羧酸偶合） 98326 -91 - 1306454 2-[(4'-乙氧基聯苯-2-羰基）-胺基]-喳啉-6-羧酸芊酯（經由與 4'-乙氧基聯苯-2-羧酸偶合） 2-[(4'-異丙氧基聯苯基-2-羰基）-胺基]-喳啉-6-羧酸芊酯（經 由與4'-異丙氧基聯苯基-2-羧酸偶合） 2-[(4·-第三-丁氧基聯苯基-2-羰基）-胺基]啉-6-羧酸苄酯 (經由與4'-第三-丁氧基聯苯基-2-羧酸偶合） 2-[(4'-甲基硫基笨基-2-羰基）-胺基]-喹啉-6-羧酸芊酯（經由 與4L甲基硫基苯基-2-缓酸偶合） 2-[(6,4'·二甲基聯苯基-2-羰基)-胺基p奎啉-6-羧酸芊酯（經由 與6,#-二甲基聯苯基-2-羧酸偶合） 2-[(4’-異丙基-6-甲基聯苯-2-羰基）-胺基]•喳啉-6-羧酸芊酯 (經由與4'-異丙基-6-甲基聯苯-2-羧酸偶合） 2-[(4'-第三-丁基-6-曱基聯苯-2-魏基）-胺基]p林-6-缓酸苹 酯（經由與4·-第三-丁基-6-甲基聯苯-2-羧酸偶合） 2-[(6-甲基-4·-三氟甲基聯苯基-2-羰基）-胺基]-喳啉-6-羧酸芊 酯（經由與6-曱基-4'-三氟甲基聯苯基-2-羧酸偶合） 2-[(6,4’-二曱氧基聯苯基-2-羰基）·胺基]-喹啉-6-羧酸苄酯（經 由與6,4’-二甲氧基聯苯基-2·羧酸偶合） 2-[(6-甲氧基-4’-曱基聯苯基·2-羰基)-胺基]-峻啉-6-羧酸苄酯 (經由與6-甲氧基-4'-甲基聯苯基_2_羧酸偶合） 2-[(4-第二-丁基-6-甲氧基聯苯基-2-魏基）-胺基]·(»套ρ林-6-缓 酸芊酯（經由與4，-第三-丁基-6-甲氧基聯苯基-2-羧酸偶合） 下列中間物係以類似製備中間物2-[(4，-第三-丁基聯苯基 -2-羰基）-胺基]-喳淋-6-羧酸之方式，製自其相應之芊酯類： 98326 -92· 1306454 2-[(4’-甲基聯苯基-2-羰基）-胺基]-峻啉-6-羧酸 2-[(4'-乙基聯苯基-2-羰基)-胺基]-喹啉-6-羧酸 2-[(4'-丙基聯苯基-2-羰基）-胺基]-喳啉-6-羧酸 2-[(4'-異丙基聯苯基-2-戴基）-胺基]套11 林-6-缓酸 2-[(4’-甲氧基聯苯基-2-幾基）-胺基]-啥p林-6-叛酸 2-[(4'-乙氧基聯苯-2,羰基）-胺基]-峻啉-6-羧酸 2-[(4’-異丙氧基聯苯基-2-羰基）-胺基]-峻啉-6-羧酸 2-[(4'-第三-丁氧基聯苯基-2-羰基)-胺基]-，，奎啉-6-羧酸 2-[(4’-甲基硫基苯基-2-羰基)-胺基]-喳啉-6-羧酸 2-[(6,二甲基聯苯基-2-羰基)-胺基]-喳啉-6-羧酸 2-[(4’-異丙基-6-曱基聯苯-2-羰基）-胺基]-喳啉-6-羧酸 2-[(4^第三-丁基-6-甲基聯苯-2-羰基）-胺基]-4啉-6-羧酸 2-[(6-甲基-41-三氟甲基聯苯基-2-叛基）-胺基]奎淋-6-叛酸 2-[(6,4’-二甲氧基聯苯基-2-羰基)-胺基]-喹啉-6-羧酸 2-[(6-甲氧基-4^·甲基聯苯基-2-幾基）-胺基]-t»奎林-6-缓酸 2-[(4'-第二-丁基-6-曱氧基聯苯基-2-1 炭基）-胺基]奎β林-6-竣酸 實例1 (S)-2-『W-三氣甲基-聯笨基-2-截基）-胺基Ι-p套g株-6-雜(成基胺 甲醯基-笨基-甲基V醯胺 ⑷中間物（S)-2-胺基-正-戊基-2-茉基-乙醯胺鹽酸驂之劍借
使 PyBrOP(2.2 克，4.78mM)與N-Boc-苯基甘胺酸(H，1.2 克， 98326 -93- 1306454 4.78mM)，溶於CH2C12(25毫升）中，並冷卻至(TC。添加正-戊胺，並將所形成之混合物以二異丙基乙胺（2.5毫升，14.3 mM)處理。使混合物溫熱至室溫，並於此溫度下攪拌2小 時。將混合物以EtOAc稀釋，並以1NHC1、水及鹽水洗條。 使有機離份脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。使產物藉管 柱層析純化，以1 : 1 EtOAc/己烷溶離，而得U9克⑶-2-胺基 -正-戊基-2-苯基-乙醯胺鹽酸鹽。 使上述產物溶於二氧陸圜中之5體積4NHC1内，並在室溫 下授拌30分鐘。使溶液濃縮成泡床物，並於高真空下乾燥 過夜。 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) 5 = 7.48 (m, 5H), 4.88 (s, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 1.45 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 0.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H) 0>) (S)-2-「W-三氟曱基-聯笨基-2-幾基）-胺基l-g杏g株-6-錄酿莘 胺甲醯基-笨基_甲某V醯胺之製備
將2-[(4'-三氟曱基-聯苯基-2-羰基）·胺基]-喳琳_6_緩酸 (F-la2 ’ 1.2 克 ’ 2.53mM)、EDC(0.79 克 ’ 6.34mM)、HOBT(0 86 克，6.34 mM)及（S)-2-胺基-正-戊基-2-苯基-乙酿胺鹽酸鹽（〇 78 克，3.05mM)合併，並溶於THF(12_5毫升）中。將混合物以二 異丙基乙胺（2.20宅升，13 mM)處理，並於室溫下攪拌π小 98326 -94- 1306454 時。將混合物以CH2C12稀釋，並以水洗滌。使CH2C12離份脫 水乾燥（Na2S〇4)，過濾，及濃縮。使產物藉急驟式層析純化， 以己烷十之30%丙酮溶離，而得1.36克⑶-2-[(4·-三氟甲基-聯 苯基-2-羰基）-胺基]-喳啉-6-羧酸（戍基胺甲醯基-苯基-甲基）· 醯胺，為非晶質固體。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ = 8.24 (d, J = [1.4 Hz, 1H], 8.21 (d, J =9.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.7,1.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.65-7.33 (重疊 m，12H)，5.77 (t，J = • 5.7 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.25 (dt, J = 7.1, 5.7 Hz, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H), ESMS 639 (m+1) (c)⑸-2-「(4'-三氟甲基·聯笨基-2-羰基）-胺基1_4啾-6-雜醯m芊 胺甲醯基-笨基-甲某醯胺之結晶形式A之絮, 使按實例1 (b)中所述製成之（S)-2-[(4'_三氟甲基-聯苯基_2_ 羰基）-胺基]-啥啉-6·羧酸（戍基胺甲醯基-苯基-甲基）_醯胺（1〇〇 毫克）溶於乙醇/水之7 : 1混合物（20毫升）中，並加熱。使 混合物冷卻至室溫，並於此溫度下攪拌48小時。藉過渡收 集固體。產量86毫克。 藉由熔融顯微鏡術分析形式A，發現開始溫度179°c下之 熔解事件。 ⑹,(S)-2-「(4 -二—氣甲某聯苯基·2·幾基胺基ι_ρ杏啦勤酸（戍基 騰,里醯基-苯_羞二甲基醯胺之結晶形式B之氣Ί 使按實例1 (b)中所述製成之（S)_2_[(4L三氟曱基_聯苯基_2_ 羰基)-胺基喹啉-6-羧酸（戊基胺甲醯基-苯基-甲基)_醯胺（1〇〇 毫克）溶於醋酸乙酯與己燒之丨：丨混合物（1〇毫升）中，並加 98326 -95- 1306454 熱。使混合物冷卻至室溫，並於此溫度下攪拌48小時。藉 過濾收集固體。產量78毫克。 藉由熔融顯微鏡術分析形式B，發現開始溫度187°C下之 熔解事件。 丨(#-三氟甲基-聯苯基-2-羰基V胺篡W备啉-6-榦酸（戌基胺 _甲醯基-茉基-甲基醯胺之替代製備 (a)中間物1-氣基·ρ杳淋_6_羧酸宇酯之紫借
將1，1’-幾基二咪唑（51.56克’ 0.318莫耳）添加至6-喹啉羧酸 (50克，0.289莫耳）在2-甲基四氫呋喃（5〇〇毫升）中之漿液内。 然後，將反應混合物加熱至4(TC到45。(：，並於該溫度下保持 一至六小時。然後，使反應混合物冷卻至20°C到25°C，並添 加下醇（34.39克，0.318莫耳）。接著，將反應混合物於2〇。〇至 25C下攪拌1〇至18小時，然後，以2NHC1(3〇〇毫升）、NaHC〇3 水溶液（300毫升）及NaC1水溶液（35〇毫升）連續洗滌。將95% 產率（72.23克，0.274莫耳）之所形成苄酯產物（B_2)採取為反 應溶液。然後’於真空下將2-甲基四氫呋喃以u-二氯乙烷 置換至最後反應體積725毫升。接著，於反應混合物中添加 2-甲基四氫呋喃（1，1〇0毫升）、鄰苯二甲酸酐（1〇5·76克，〇714 莫耳）及腺過氧化氫複合物（44.16克，0.469莫耳）。然後，將 所形成之漿液於2(TC至25t下攪拌24至36小時.接著，於反 應混合物中添加硫代硫酸鈉水溶液（9〇〇毫升）與厶甲基四氫 98326 -96- 1306454 呋喃（360毫升），然後，於20°C至25°C下，將全部攪拌1小時。 添加2NHC1水溶液，攪拌反應混合物，並分離有機層與水 層。接著，將有機層以NaHC03水溶液（1，825毫升，725毫升） 洗滌兩次，並以NaCl水溶液（365毫升）洗滌一次。然後，使 有機產物層真空濃縮，並使反應溶劑對醋酸乙酯進行交換 至最後體積260毫升。於所形成之反應漿液中，添加己烷（450 毫升），並使反應混合物冷卻至0°C到5°C，及攪拌3至8小 時。藉過濾收集產物（C-2)(73.15克，95%產率）。 中間物（B-2) : iHNMR(經選擇之信號，DMSO-d6) 5 = 9.00(dd， 1H), 8.73 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.11 (d} 1H), 5.41 (s, 2H) 產物：（CjyHNMR(經選擇之信號，DMSO-d6)5=8.79(s，lH)， 8.69 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 5.42 (s, 2H) ⑼中間物2-胺基-4·啉-6-羧酸芊酯之製備
於1-氧基啉-6-羧酸苄酯（114.29克，0.409莫耳）在1，2-二氣 乙烷（1，368毫升）中之溶液内，添加氣化對-曱苯磺醯（109.24 克，0.573莫耳）。將反應混合物於2〇。(：至25t下攪拌一至四 小時。於另一個反應器中，將三乙胺（135.04克，1.334莫耳） 添加至氣化銨（65.63克，1.227莫耳）在1,2-二氣乙烷（342毫升） 中之漿液内》然後，使氣化銨漿液冷卻至-5°C到-HTC。接 著，將氣化對-甲苯磺醯溶液添加至氣化銨漿液中，歷經三 至四小時，使其保持在_10°c至_5〇c下。將反應混合物於_1〇 98326 97, 1306454 °C至-5eC下攪拌8至16小時；並藉過濾獲得產物。然後，於 20°C至25°C下，使產物在水（1，150毫升）中配成漿液，歷經8 至16小時，並藉過濾分離（62.33克，55%產率）。 1H NMR (DMSO-d6 ) δ = 8.32 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.48-7.32 ( —系列巩 6H)，6.87 (s，2H)，6.78 (d，1H)，5.34 (s，2H) (c)中間物2-胺基淋-6-羧酸押鹽之M借
將2-胺基啉-6-羧酸苄酯（15.63克，0.0562莫耳）、2-丙醇 (235毫升）、水（15.6毫升）及氫氧化鉀（6.3克，0.112莫耳）之混 合物加熱至回流80°C至85°C，歷經2至4小時。然後，使反 應混合物冷卻至20t到25°C，真空濃縮（體積160毫升），及 在20°C至25°C下粒化8至16小時。藉過濾分離產物（12.08克， 0.0534莫耳，95%產率）。 1Η 丽尺（經選擇之信號，D2 0) 6 = 7.86 (d，1H), 7.75 (dd，1H)，7.66
(d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.50 (d, 1H) 2-胺基啉-6-羧醢戍基胺甲醯基-笨基-甲基）-醯胺 之製備
藉由在真空下濃縮，使2-胺基-峻啉-6-羧酸鉀鹽（5.0克， 0.0221莫耳）中之殘留水以四氫呋喃（4x100毫升）置換（最後 98326 -98- 1306454 反應體積105毫升）。將1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基-碳化二亞 胺鹽酸鹽（5.33克，0.0195莫耳）添加至四氫呋喃溶液中，並 將反應漿液於20°C至25°C下攪拌15至60分鐘。於其中添加 (S)-2-胺基-正-戊基-2-苯基-乙醒胺苯續酸(7.39克，0.0195莫耳） 與（S)-2-胺基-正-戊基-2-苯基-乙酿胺（0.97克，0.0044莫耳），並 將反應混合物於20°C至25°C下攪拌12至24小時。藉由在真空 下濃縮，將四氫呋喃以醋酸乙酯（3x100毫升）置換。於最後 濃縮後’獲得油狀物，添加足量之醋酸乙酯，獲得溶液（最 後反應混合物體積260毫升）。將碳酸氫納水溶液（25〇毫升） 與活性碳（5.0克’ Darco G-60)添加至醋酸乙g旨溶液中，並於 20°C至25°C下’將全部攪拌2至3小時。過濾混合物，移除 活性碳’及分離含水層與有機濾液層。將有機層以水(2 χι〇〇 毫升）洗滌兩次。於大氣壓力下’將產物溶液中之殘留水以 醋酸乙酯置換’並以醋酸乙酯溶液分離產物，其中產率假 設為 90% (6.86 克，0.0176 莫耳）。 1H NMR (經選擇之信號，DMSO-d6) δ = 8.65 (d，1Η)，8.24 (dd，1Η)， 7.93 (d，1H)，7.49 (t，1H), 7_39 (t，1H)，7.34-7.23 ( -系列 m，5H). 98326 99- 1306454
(e) (S)-2-丨(41-三氤甲基-聪茉基-2-耧某V胺基1-4·啉-6-羧酸（戊基 胺甲醢基-苯基-甲某V醯胺之製備
將4'-三氟甲基-聯苯基_2·羧酸（7.03克，0.0264莫耳）、醋酸 乙酯（70毫升）及ι，ι，_羰基二咪唑（4.28克，0.0264莫耳）之混合 物，加熱至75°C到80°C，歷經3至6小時，然後，冷卻至20 °C到25°C，並添加至上述步驟⑹中所獲得之2-胺基喹啉衍生 物之醋酸乙酯溶液内。將反應混合物加熱至75°c到8〇。〇，歷 經115至135小時。添加醋酸乙酯（7〇毫升），並將全部以水 (3 X 210毫升）洗滌三次。於大氣壓力下，將反應混合物中之 殘留水以醋酸乙酯置換，然後，將醋酸乙酯以2B乙醇置換 (最後反應體積1〇〇毫升於反應聚液中，添加水（1〇·5毫 升）’並將混合物於2〇t至25°C下攪拌4至16小時。藉過濾 分離產物（6.18克’ 55°/。產率）。 1H NMR (經選擇之信號，DMSO-d6) (5 = 11.32 (s，1H)，8.95 (d，1H), 98326 -100- 1306454
8·54 (d，lH)，841 (d，1H)，8_28 (t，1Η)，8·18-8_11 (—系、列 m，邱，7 π 7.25 ( —系列m，13H)· X-射線粉末繞射與示差掃描卡計法顯 示產物為結晶形式A 表1(a)中之化合物係使用類似上文關於實例j化合物合 成所述之程序’利用經適當取代之起始物質/中間物製成， 後者可市購而得，以類似上文關於其他中間物所述方法之 方式製備，或使用具有此項技藝中之一般技術者所已知之 程序製備。 表1⑻ 實F 編號 S—— 化合物名稱 HPLC 滞留時間 (或經選擇之 NMR信號） ESMS (m+1) MW 計算值 2 s--_ (S)-2-[(4·-三氟甲基-聯苯基 -2-艘基）-胺基]-ρ奎琳-6-缓酸 (胺曱醯基-苯基-曱基)_醯胺 2.70 569 568 3 (S)-2-[(4'_三1甲基·聯苯基 -2-幾基）-胺基]-峻琳-6-緩酸 (甲基胺曱醯基-笨基·曱 基）-醯胺 2.77 583 582 4 2-[(4'-三氟甲基-聯苯基_2_ 幾基）-胺基]-**奎琳-6-缓酸 [苯基-(2,2,2-三氟-乙基胺甲 醯基）-甲基]-醯胺 2.85 651 650 5 — ⑸-2-[(4’-三氟曱基-聯苯基 -2-幾基）-胺基]-ρ奎琳-6-羧酸 [(乙基-曱基-胺曱醯基）-苯 基·甲基]-醯胺 2.52 611 610 98326 -101 - 1306454 實例 編號 化合物名稱 HPLC 滯留時間 (或經選擇之 NMR信號） ESMS (m+1) MW 計算值 6 (S)-2-[(4'_三氟甲基-聯苯基 -2-幾基）-胺基]"奎淋-6-叛酸 (二乙基胺甲醯基-苯基-甲 基）-醯胺 2.52 625 624 7 (S)-2-[(4'_三氟甲基-聯苯基 -2-幾基）-胺基]奎琳-6-叛酸 (苯基-丙基胺甲醯基-曱 基）-醯胺 2.48 611 610 8 (S)-2-[(4'-三氟甲基-聯苯基 -2-幾基）-胺基]奎琳-6-叛酸 (二丙基胺甲醯基-苯基-甲 基）-醯胺 3.00 653 652 9 (S)-2-[(4’-三敗甲基-聯苯基 -2-幾基）-胺基]-峻淋-6-叛酸 (異丙基胺曱醯基-苯基-曱 基）-醯胺 2.58 611 610 10 ⑸-2-[(4'4(氟基甲基-聯苯基 -2-裁基）-胺基奎p林-6-緩酸 [(乙基-異丙基-胺曱醯基）-苯基-甲基]-酿胺 638 11 2-[(4’·二氣甲基-聯苯基·2_ 罗炭基）:胺基]-峻淋-6-竣酸 (丁基胺甲醯基-苯基-甲 基）-醯胺 624 12 (S)-2-[(4'_三氟曱基-聯苯基 -2-|ρ炭基）-胺基]查p林-6-竣酸 [(丁基-甲基-胺甲醯基）-苯 基-甲基]-醯胺 3.05 639 638 13 2-[(4’-三1甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基]-喳啉-6-羧酸 [(丁基-乙基-胺曱醯基）-苯 基-甲基]-醯胺 652 98326 -102- 1306454 實例 編號 化合物名稱 HPLC 滞留時間 (或經選擇之 NMR信號） ESMS (m+1) MW 計算值 14 2-[(4’-三氟甲基-聯苯基-2-羰基）_胺基P查啉-6-羧酸 [(丁基-乙基-胺甲醯基）-苯 基-甲基]-醯胺 652 15 (S)-2-[(4'_三氟甲基-聯苯基 -2-幾基）-胺基]查p林-6-叛酸 (異丁基胺曱醯基-苯基-曱 基）-醯胺 2.87 625 624 16 2-[(4’-三氟甲基-聯苯基-2-援基）-胺基]-p奎琳-6-叛酸 (戊基胺曱醯基-苯基-甲 基）-醯胺 2.85 639 638 17 (S)-2-[曱基_(4'_三氟曱基-聯 苯基-2-幾基）-胺基]-η奎p林-6-羧酸（戊基胺曱醯基-苯基-曱基）-醯胺 652 18 ⑸-2-[曱基-(4’-三氟甲基-聯 苯基-2-幾基）-胺基]奎p林-6-羧酸[(甲基-戊基-胺甲醯 基）-苯基-甲基]-醯胺 666 19 ⑸-2-[(4'-三氟甲基-聯苯基 -2-幾基）-胺基]奎p林-6-缓酸 [(曱基-戊基-胺甲醯基）-苯 基-甲基]-醯胺 3.0 653 652 20 (S)-2-[(4’-三氟曱基-聯苯基 -2-幾基）-胺基]奎琳-6-叛酸 [(5-羥基-戊基胺甲醯基)-苯 基-甲基]-醯胺 2.60 655 654 21 (S)-2-[(4’-t(氟基曱基-聯苯基 -2-羰基）-胺基）-喹啉-6-羧酸 (己基胺曱醯基-苯基-甲 基）-醯胺 653 98326 -103- 1306454 實例 編號 化合物名稱 HPLC 滞留時間 (或經選擇之 NMR信號） ESMS (m+1) MW 計算值 22 ⑸_2-[(心三氟甲基-聯苯基 -2-羰基）-胺基；h奎啉-6-羧酸 [(環己基-曱基-胺甲醯基）-苯基-甲基]-醯胺 3.3 666 665 23 ⑸-2-[(4'·三氟曱基·聯苯基 -2-幾基）-胺基]奎p林-6-叛酸 [(環己基-乙基-胺曱醯基)-苯基-甲基]-醯胺 3.43 680 679 24 (S)-2-[(4'_三氟甲基-聯苯基 -2-幾基）-胺基]奎琳-6-缓酸 [(環己（基甲基-胺甲醯基）-苯基-甲基）-醯胺 3.23 665 664 25 (S)-2-[(4'_三氟甲基-聯苯基 -2-羰基）-胺基]-喹啉-6-羧酸 (爷基胺甲酿基-苯基-甲 基）_醯胺 2.78 659 658 26 (S)-2-[(4’-三氟甲基-聯苯基 -2-幾基）-胺基]奎琳-6-叛酸 [(芊基-甲基-胺甲醯基）-苯 基-甲基]-醯胺 3.22 673 672 27 2-[(4’-三氟甲基-聯苯基-2-幾基）:胺基]奎p林-6-叛酸 {[3-(2-嗣基-四氮卩比鳴 -1-基）-丙基胺曱醯基]-苯基-曱 基卜醯胺 2.97 693 692 28 (S)-2-[(4’_三氟曱基-聯苯基 -2-羰基）-胺基]-喳啉-6-羧酸 [苯基-(吡啶-4-基胺曱醯 基）-甲基]-醯胺 2.68 646 645 98326 -104- 1306454 實例 編號 化合物名稱 HPLC 滞留時間 (或經選擇之 NMR信號） ESMS (m+1) MW 計算值 29 ⑸-2-[(4’-三氟甲基-聯苯基 -2-獄基胺基]奎p林-6-叛酸 [苯基-(吡啶-3-基胺甲醯 基）-甲基]-醯胺 2.86 646 645 30 ⑸-2-[(4’-三氟甲基-聯笨基 2_截基）胺基]奎琳-6-叛酸 [苯基-(2-峨淀-2-基-乙基胺 甲醯基）-曱基]-醯胺 2.97 673 674 31 (S)-2-[(4’_三氟曱基-聯苯基 -2_魏基）_胺基]-峻淋-6-緩酸 [苯基-(2-峨σ定-4-基-乙基胺 甲醯基甲基]-醯胺 3.05 673 674 32 (S)-2-[(4’-三氟甲基-聯苯基 -2-幾基）-胺基]-峻淋-6-叛酸 (2·嗣基-1·苯基-2·四風卩比洛 -1-基-乙基）-酿胺 2.86 624 625 33 ⑸-2-[(4'-三氟曱基-聯笨基 -2-幾基）-胺基]奎p林-6-叛酸 (2-嗣基-1-本基-2-六鼠ρ比淀 -1-基_乙基）-酿胺 3.17 638 637 34 (S)-2-[甲基-(#-三氟甲基-聯 苯基魏基）-胺基]-峻琳-6-竣酸（2-蒙I基-1-苯基·2-六鼠 叶匕σ定-1-基-乙基）*酿胺 650 35 (S)-2-[(4’-三氟甲基-聯笨基 -2-徵基）-胺基]奎p林-6-叛酸 (2-嗎福琳-4-基-2-酮基-1-苯 基-乙基）-醯胺 2.90 640 639 98326 -105- 1306454 實例 編號 化合物名稱 HPLC 滯留時間 (或經選擇之 NMR信號） ESMS (m+1) MW 計算值 36 (S)-2-[甲基-(4’-三氟甲基-聯 苯基-2-羰基)-胺基]-4啉-6-羧酸[2-(4-乙基-六氫吡畊 -1-基)-2-網基·1-苯基-乙基]- 醯胺 679 37 (S)-2-[甲基-(4’-三氟甲基-聯 苯基-2-羰基）-胺基]-喳啉-6-羧酸[2-酮基-1-笨基-2-(4-丙 基-六鼠峨喷-1-基）·乙基]-酿胺 693 38 (S)-[2-苯基-2-({2-[(4'-三氟甲 基-聯苯基-2-羰基）胺基]-4 啉-6-羰基}胺基）乙醯胺 基]-醋酸甲酯 5.72 (d, 1H)； 4.04 (m, 2H)； 3.72 (s, 3H) 641 640.6 39 (S)-{甲基-[苯基-({2-[(4'·三 氟曱基聯苯基-2-羰基）胺 基]-TT奎ff林-6-叛基卜胺基）·乙 醯基]胺基卜醋酸甲酯 6.12 (d, 0.8 H); 5.86 (d, 0.2 H); 3.72 (s, 2.4 H); 3.54 (s, 0.6 H); 3.03 (s, 0.6 H); 2.96 (2.4 H) 655 654.6 40 (S)-3-[2-苯基-2-({2-[(4'-三氟 曱基聯苯基-2-羰基）胺基]-p奎I»林-p-幾基胺基）乙酿胺 基]•丙酸曱酯 5.57 (d, 1H)； 3.60 (s, 3H) 655 654.6 41 (S)-4-{[2-苯基-2-({2-[(4·-三氟 甲基聯苯基-2-羰基）胺基]-喳啉-6-羰基卜胺基）-乙醯 胺基]-甲基}-苯甲酸甲酯 5.69 (d, 1H)； 4.53 (t, 2H)； 3.89 (s, 3H) 717 716.7 42 (SM-({曱基-[苯基-({2-[(心 三氟甲基聯苯基-2-羰基）-胺基]啉-6-羰基}胺基）-乙醯基]-胺基}-曱基）-苯曱 酸苄酯 6.07 (d, 1H)； 5.32 (s, 2H)； 2.90 (s, 0.9H)； 2.85 (2.1H) 807 806.8 98326 •106· 1306454 減號 化合物名稱 HPLC 滯留時間 (或經選擇之 NMR信號） ESMS (m+1) MW 計算值 ------ 43 (S)-4-({甲基-[苯基-({2-[(4'- 三氟甲基聯苯基-2-羰基）-胺基]-t»奎11 株-6-幾基}胺基）-乙醯基]-胺基}-曱基)-苯甲 酸甲酯 6.08 (m，1H); 3.90 (s，3H); 2.94 (s, 0.9H)； 2.89 (2.1H) 731 730.7 ^一 44 (S)-4-[2-苯基-2-({2_[F-三氟 甲基聯苯基-2-羰基)-胺基]-峻淋-6·幾基}-胺基）乙酿胺 基]丁酸芊酯 5.54 (d, 1H)； 5.06 (s, 2H) 745 744.8 ^45 (S)-4-[2-苯基-2-({2-[(4'-三氟 甲基聯苯基-2-羰基)胺基]-喹啉-6-羰基}-胺基）-乙醯 胺基]-丁酸甲酯 669 668.7 46 ——" (S)-2-[(4’_三氟甲基-聯苯基 -2-羰基）胺基]4啉-6-羧酸 {[(4-II基节基）甲基-胺甲 醯基]苯基甲基}醯胺 NMR： 6.13 (d, 0.3 H)； 6.07 (d，0.7 H); 2.90 (s, 0.9 H); 2.85 (s, 2.1 H)； 691 690.7 表1(b)中之化合物係使用類似上文關於實例1化合物合 成所述之程序製成，惟使用化合物（F-lb2)代替化合物（F-la2) 作為起始物.質。 98326 -107- 1306454 表 1(b) 實例 編號 化合物名稱 ESMS (M+1) MW 計算值 ^NMR 47 (S)-2-[甲基-(4，-三 氣甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基]奎啉 -6-羧酸[(丁基-甲 基-胺曱醯基)-苯 基-甲基]-醯胺 654 653 (500MHz,CDC13) δ = 8.18 (s, 1H), 8.05 (t,J = 6.7 Hz, 1H), 7.995 (dd, J = 8.8, 1.8 Hx, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.75-7.28 (m, 11H), 7.1 (m, 1H), 6.95 (brs，lH),6.07 與 6.04 旋轉異構物（1 : 1) [6.07(d，J = 6.7 Hz), 6·04 (d, J = 7.0Hz), 1H],3.40 (s, 3H), 3.3 (m, 1H), 3.01 與2.94旋轉異構物 (2 s，3H), 2.92 與 2.85 旋轉異構物（2 s，3H), 1.54-1.46 (m,2H), 1.33-1.24 (m, 2H), 0.96-0.81 (m, 3H) 48 (S)-2-[甲基-(4’-三 氟曱基•聯苯基-2-羰基）-胺基]奎淋 -6-羧酸（竿基胺曱 醯基-苯基-甲基)-醯胺 674 673 (500MHz,CDC13) δ = 8.1 (s, 1H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.45-6.65(m, 18H)，5,835 與 5.570旋轉異構物（約 4: 1)[主要 5.835 (4 J = 6.7 Hz)，較少 5.57 (d，J = 6.9 Hz), 4.36 (m,2H), 3.31 (s, 3H) 49 ⑶-2-[甲基-(4·-三 氟曱基-聯苯基-2-羰基）-胺基]奎琳 -6-缓酸[(乙基·丙 基-胺甲醯基）-笨 基-甲基]-醯胺 653 652 (500MHz,CDC13) δ = 8.32 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.60-7.25 (m,llH), 7.10 (m, 1H), 6.9 (brs, 1H), 6.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2Hz, 3H)), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H) 98326 -108 - 1306454 實例 編號 化合物名稱 ESMS (M+1) MW 計算值 ^NMR 50 (S)-2-[甲基-(4·-三 氟曱基-聯苯基-2-羰基）-胺基]-峻啉 -6-羧酸[(甲基-丙 基·胺甲醯基）-苯 基-甲基]-醯胺 639 638 (500MHz,CDC13) δ = 8.09 (s, 1H), 7.98-7.89 (m, 2H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.5-7.0 (m，13H), 6.00 與 5.95旋轉異構物 (1 : 1_4)[較少 6.00(d，J = 7.7 Hz)，主要 5.95 (d，J = 7.0 Hz), 1H], 3.43 (m, 1H), 3.33 (s，3H)，3.25 (m，1H)， 2.93與2.84旋轉異構 物（2 s，3H)，1.5 (m，2H)， 0.8 (m, 3H) 51 (S)-2-[甲基-(4’-三 氟甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基]-峻啉 -6-羧酸[(乙基-甲 基-胺曱醯基）_苯 基-甲基]-醯胺 625 624 (500MHz,CDC13) δ = 8.08 (s, 1H), 7.96-7.90 (m, 2H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.48-7.20 (m, 11H), 7.05 (d, J = 7.0Hz, 1H), 6.89 (br s，1H), 6.00 與 5.96 旋轉異構物 (約 1 : 1.3)[較少 6·00 (d，J = 7.3 Ηζ)，主要 5.96 (d，J = 7.0 Ηζ)，1Η]，3.42 與3.21旋轉異構物 (2 m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.93與2.83旋轉異構 物（2 s，3H)，1.18 與 0.87 旋轉異構物（[主要 1.18(t，J = 7_3Hz)，較少 0.87 (t, J = 6.0 Hz), 3H] 52 (S)-2-[甲基 _(4'_ 三 氟甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基]-哇啉 -6-羧酸（環丙基胺 曱醯基-笨基-甲 基）-酿胺 624 623 (500MHz,CDC13) δ = 8.20 (s, 1Η), 7.85 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.75, 7.60 (m, 2H), 7.5-7.25 (m, 10H), 7.06 (m, 1H), 6.9 (br s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.68 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.64 (m, 1H), 0.69 (m, 2H), 0.38 (m, 2H) 98326 •109· 1306454 實例 編號 化合物名稱 ESMS (M+1) MW 計算值 JHNMR 53 (S)-2-[甲基-(4·-三 敗甲基-聯苯基-2-幾基)-胺基]奎林 -6-羧酸（異丁基胺 甲醯基-苯基-甲 基）-醯胺 639 638 (500MHz，CDC13)旋轉 異構物（4 : 1)有些信 號加倍 6 = 8.15(s，lH)， 7.92 (dd, J = 7.0,1.9 Hz, 1H),7.85 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.49-7.19 (m, 11H), 7.04 (m, 1H), 8.86 (m, 1Η)，6·13與5.88旋轉異 構物[主要6.13 (m)， 5.88 (m)，1H]]，5.69 與 5.45旋轉異構物 [主要5_69(d，J = 6.5 Hz)，較少 5.45(d，J = 6.5 Hz), 1H], 3.32 (s, 3H), 3.07 (m, 1H), 2.95 (m, lH),0.74(d,J = 2.3Hz, 3H), 0.715 (d,J = 2.3 Hz, 3H), 0.66 (m, 1H) 54 ⑸-2-[曱基-(4，-三 氟甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基P奎琳 -6-羧酸（苯基-丙 基胺甲醢基-甲 基）-醯胺 626 625 (500MHz,CDC13) δ = 8.10 (s, 1H), 7.92 (dd, 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.49-7.25 (m, 10H), 7.04 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.19-5.92旋轉異構物 (5: 1)[主要 6.19 (m)， 較少（5.92 (m), 1H)，5·68-5.44旋轉異構物 [主要 5.65 (d，J = 6.5 Hz 較少 5,44(d，J = 7.3Hz)， lH)，3.32(s，3H)，3.15(m， 2H), 1.37 (m,2H), 0.74 (m, 3H) 98326 -110- 1306454 實例 編號 化合物名稱 ESMS (M+1) MW 計算值 JHNMR 55 (S)-2-[甲基-(4，-三 氟曱基-聯苯基_2_ 羰基）-胺基;h奎琳 -6-羧酸（2-嗎福啉 -4-基-2-嗣基-1_苯 基-乙基）-酿胺 653 652 (500MHz,CD3OD) δ = 8.30 (s, 1H), 8.03 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.70 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.54-7.37 (m, 11H), 7.20 (br s, 1H), 7.05 (br s, 1H), 6.79 (brs, 1H), 6.14(3, 1H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.63-3.55 (η, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.32 (m, 4H), 3.15 (m, 1H) 56 (S)-2-[甲基-(4·-三 氟曱基-聯苯基-2-幾基）-胺基]奎琳 -6-羧酸（2-酮基-1-本基-2-四氮I?比嘻 -1-基-乙基）-醯胺 637 636 (500 MHz, CD3 OD) δ = 8.91 (d, J = 5.0Hz, 1H), 8.31 (s, 3H), 8.04 (dd, 8.8, 2.0 Hz，1H), 7.96(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.54-7.36 (m, 12H), 7.20 (brs, 1H), 7.05 (brs, lH),5.93(m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.05-1.80 (m, 4H) 57 (S)-2-[甲基 _(4'_三 氟曱基-聯苯基-2-類基）-胺基]-P奎琳 -6-羧酸[(環己基 甲基：胺甲醯基）-苯基-甲基]-醯胺 680 679 500MHz,CDC13) δ = 8.10 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.825 (d,J = 5 Hz, 1H), 7.7 (br s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.47-7.24 (m, 11H), 7.05 (br s, 1H), 6.90 (br s, 1H), 6.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.65 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.58-1.48 (m, 4H), 1.38-1.30 (m, 2H), 1.08-0.98 (m, 2H), 0.78-0.70 (m, 2H) 98326 -Ill - 1306454 資例 編號 化合物名稱 ESMS (Μ+1) MW 計算值 1H NMR 58 (S)-2-[甲基-(4·-三 氟甲基-聯苯基-2-幾基）-胺基]奎淋 -6-羧酸[(芊基-甲 基-胺甲醯基）-苯 基甲基]-醯胺 688 687 (500MHz，CDC13)旋轉 異構物（2: 1)有些信 號加倍 5 = 8.09 (s，1H), 7.93 (m,2H), 7.69 (brs, 1H), 7.65(d,J = d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.49-7.19 (m, 14H), 7.11 (m,2H), 7.03 (br s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6·08與6.02旋轉異構 物[較少 6.07(d，J = 7·6 Hz)，主要 6_03 (d，J = 8.0 Hz)，1H]，4.60 與 4.40 旋轉異構物[主要 4.6 (m)，較少 4.40 (m)， 2H]，3.32 (s，3H)，2.88 與 2.80旋轉異構物[較 少2.88⑻，主要2.80⑻， 3H] 實例59
(§1^-三氟曱基-聯笨基-2-叛酸（6-丨『(二乙基胺甲酿某_笨某_甲 U-胺某1-甲基^杳啉-2-基V醢胺之邻偌 (a)中間物4’-三氟曱基-聯苯基-2-竣酸（6-甲酿基ρ杳g林-2-其_ y酿 胺之f備 一
於酯（F-la3 ’ 1.04克’ 2_74 mM)在THF (10毫升）中之溶液内’ 於〇。〇下逐滴添加DIBAL溶液（1.0 Μ，在THF中，8毫升）。使 混合物慢慢溫熱至室溫，並於該溫度下攪拌12小時。以 98326 -112- 1306454
NaHC〇3水溶液使反應物淬滅，並將混合物以Et〇Ac萃取3 次。將合併之EtOAc離份以鹽水洗滌，並脫水乾燥。 過/慮此合物，並》辰縮，提供其相應之醇，為白色固體（0.93 克）。使用此醇，無需進一步純化。 使知自上述反應之醇產物（0.772克’ 1.83 mM)溶於CH2 Cl2 與Dess-Martin過碘烷（0.67克，1.83 mM)中。將混合物於室溫下 擾拌12小時。使反應物以iNNa2S2〇3水溶液（1〇毫升）與 NaHC〇3水溶液（1〇毫升）淬滅，並將所形成之不均勻混合物 激烈授拌15分鐘。將混合物倒入分液漏斗中，並移除cjj2 ci2 離份。以CH2 (¾萃取含水離份。使合併之CH2 Cl2離份脫水乾 燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮，提供〇.6克相應之醛將產物 使用於下一步驟中，無需進一步純化。 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ = 10.18 (s, 1Η), 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.29 9d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.83-7.47 (重疊 m, 9H) (b)⑸-41-三氟甲某-聯茉某-2-羧酸（6-{丨(二乙基嗅曱醯某_装某_ 甲基胺基1-甲某^4·啉-2-篡V醯胺之Μ備
於4，-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸（6-甲醯基喹啉冬基）_醯胺 (Κ ’ 118毫克，0.28 mM)在二氣乙炫（2.5毫升）中之溶液内， 98326 -113- 1306454 添加胺鹽酸鹽（Mb(0.42mM ’ 1.5當量），接著添加三乙胺（58 微升’ 0.42mM)。添加三乙酿氧基刪氮化納，並將混合物於 5〇°C下攪拌16小時。於冷卻至室溫後，將混合物直接施加 至小矽膠管柱中。使產物以己烷中之75% EtOAc溶離。HPLC 滯留時間1.74分鐘；ESMS (m+1)，611 ; Mw計算值610 表2中之化合物係使用類似用於實例59化合物合成之程 序’製自適當起始物質。 表2 實例 編號 """ — 化合物名稱 HPLC 滯留時間 ESMS (M+1) 分子 量計 算值 60 (S)-4'_三氟曱基-聯苯基-2-羧酸 [6-({[(爷基-甲基-胺曱醯基)-苯 基-曱基]-胺基}-甲基)-0奎琳-2-基]-醯胺 2.60 659 658 61 (S)-4’_三氟甲基-聯苯基-2-羧酸 [6-({[(丁基-甲基-胺甲醯基）-苯 基-甲基]-胺基}-曱基)4奎p林-2-基]-醯胺 2.62 625 624 62 (S)-4'_三氟甲基-聯苯基-2·羧酸 [6-({[(曱基-戊基-胺甲醢基)-苯 基•甲基]-胺基}·甲基)-11奎4 -2-基]-酿胺 2.73 640 639 63 (S)-4'-三氟曱基-聯笨基-2-羧酸 (6-{[(戊基胺甲醯基-苯基-甲 基)-胺基]-曱基}-峻"林-2-基)-酿 胺 2.73 626 625 實例64 氟甲基-聯笨基-2-羧酸〔6-爪二乙基胺甲醯基-苯基-曱 基上曱基-胺基1-甲基}-崦啉-2-某V醯胺之製備. 98326 -114· 1306454
於胺（0.1 mM)在CHC13(2毫升）中之溶液内，添加甲酸 (0.15 mM)與曱醛水溶液（0·3 mM)，並將混合物加熱至60°C， 歷經12小時。於冷卻至室溫後，將混合物以醋酸乙酯稀釋， 並以NaHC03水溶液與鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾， 及濃縮，提供標題化合物。HPLC滯留時間2.46分鐘； ESMS (m+1), 625 ; Mw 計算值 624。
表3中之化合物係使用類似用於實例55化合物合成之程 序，製自適當起始物質。
98326 -115- 1306454 表3 實例 編衆 ·"· 化合物名稱 HPLC 滞留時間 ESMS (m+1) 分子 量計 算值 65 ⑻-4·-三氟甲基-聯苯基-2-羧 酸[6-({[(丁基-甲基-胺甲酿 基）-笨基-曱基]-甲基-胺基}-甲基）_p奎11 林-2-基]-酿胺 2.62 639 638 _ 66 氟甲基-聯苯基-2-羧酸 [6-({[(苄基-甲基-胺曱醯基）苯 基甲基]-甲基-胺基}-甲基)-喳 ，林-2-基]-酿胺 2.79 673 672 67 CS)-4’-三氟甲基-聯苯基-2-羧 酸[6-({曱基-[(曱基-戊基-胺曱 醯基）-苯基··甲基]-胺基}-曱 基）-<4啉-2-基]-醯胺 2.67 653 653 68 (S)卓三氟甲基-聯苯基-2-羧 酸(6-{[甲基-(戊基胺甲醯基-苯基·甲基）-胺基]-曱基}^奎p林 -2-基）-醯胺 2.80 639 638 實例69 {^)-2-1741. S惫.甲某-聯笨基-2-羰某V胺基1-4啉-6-钕酿f2-L氫 基-1-苯某V醯胺之製備 ㈤中間物（SY-芏某-2-(三笨甲基-胺基V乙醇之盤備
(J) (J-1) 於（SH+)-苯基甘胺醇（J，1.0克，7.3 mM)與氣化三笨曱烷 (2.03克，7.29 mM)在二氯甲烷(25毫升）中之混合物内，添加 三乙胺（0.74克，7.29 mM)。將所形成之混合物於室溫下授拌 98326 -116- 1306454 12小時。將混合物以醋酸乙酯（75毫升）稀釋，並以水及鹽 水洗滌。使醋酸乙酯離份脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。 使用此固體’無需進一步純化。 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ = 7.53-7.51 (m, 5Η), 7.28-7.15 (m, 15H), 3.81 (s, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.80 (m, 1H) (b)中間物⑸-2-乙氧某-l-苯基·乙胺鹽酸鹽之製備
(J-1) I.NaH, RX.THF, 2.4M HCI/二氡陸園
使（S)-苯基-2-(三苯曱基-胺基）-乙醇（J-1，0.1克，〇.26mM) 溶於THF (3毫升）中。添加氫化鈉（25毫克，1.05 mM)，並將 混合物於室溫下攪拌15分鐘。添加溴乙烷（0.52 mM)，並將 混合物加熱至50°C，歷經4小時。以水使反應物淬滅，並以 醋酸乙酯稀釋混合物。使醋酸乙酯離份脫水乾燥（MgS04)， 過濾，及濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（矽膠），以EtOAc/ 己烧溶離。 將得自上述反應之產物以4MHC1/二氧陸圜（2毫升）處 理。於室溫下攪拌30分鐘後，使混合物濃縮，並在高真空 下乾燥，提供標題化合物。 (g) (SV2-「⑷-三氟甲某-聯笑某-2-羰基脖某1-4啉-6-羧酸（2-乙 氨基-1-茉基-乙基醯胺之製備
98326 117· 1306454 此化合物係以類似實例1(b)中所述之方式製成。jjPLC滯 留時間2.21分鐘；ESMS (m+1)，584 ; Mw計算值583 表4中之化合物係使用類似實例（lb)中所述之程序，製自 適當起始物質。
表4 實例 編號 化合物名稱 HPLC 滞留時間 ESMS (m+1) 分子 量計 算值 70 ⑻-2-[(4·-三氟甲基-聯苯基-2-幾 基）-胺基]-喹啉-6-羧酸(2-曱氧 基-1-苯基-乙基)-醯胺 2.10 571 570 71 (S)-2-[(4’_三氟甲基-聯苯基-2-羰 基）-胺基]-喳啉-6-羧酸(2-丁氧 基-1-苯基-乙基）-醯胺 2.58 612 611 72 (S)-2_[(4’-三氟甲基-聯苯基-2-羰 基）-胺基]-喹啉-6-羧酸(2-芊氧 基-1-苯基-乙基）-醯胺 2.35 646 645 73 ⑸-2-[(4’-三氟甲基-聯苯基-2-羰 基）-胺基]-喹啉-6-羧酸[1-苯基 -2-(4-三氟甲基-爷氧基）-乙基]-醯胺 2.41 714 715 74 (S)-2-[(4，-三氟甲基-聯苯基-2-羰 基)-胺基]-喳啉-6-羧酸[2-(2-氣-苄氧基）-1-苯基-乙基]-醯胺 2.41 680 679 75 (S)-2-[(4’-三氟甲基-聯苯基-2-羰 基）-胺基]-喹啉-6-羧酸[2-(2-甲 基-苹氧基）-1-苯基-己基]-酿胺 2.38 660 659 76 (S)-2-[(4’-三氟甲基-聯苯基-2-羰 基）-胺基]-4啉-6-羧酸[2-(3-氣-爷氧基）-1-苯基-乙基]-酿胺 3.45 680 681 77 (S)-2-[(4·-三氟甲基-聯苯基-2-羰 基）-胺基]-喳啉-6-羧酸I>(3-曱 基-爷氧基）-1-苯基-己基]-醯胺 2.40 660 659 98326 .118- 1306454 實例 編號 化合物名稱 HPLC 滯留時間 ESMS (m+1) 分子 量計 算值 78 2-[(4'-三氟甲基-聯苯基-2-幾 基）-胺基]奎12林-6-緩酸[1·苯基 -2-(3-三氟甲基-苯乳基）-乙基]_ 醯胺 2.46 700 699 實例79 (SV2-1T41-三氣甲基-聯笨基 -2-M基V胺基· g林酸（1-笨某· -2-丙醯基胺某-乙基）_胺之製備
W中間物（SV甲烷磺酸2-第三-丁氧羰基胺某-2-苯基-乙酯之 製備
(J-2)
中間物（J_2a)係根據 Giuseppe A. M. Giardina 等人，/· Med CAew· 1999, 1053-1065中所述之程序製成。 (b)中間物（SV2-疊氮基-1-苯基-乙胺鹽酴逯之製備
(J 1.NaN3. OMSO, 50 °C Γ麵㈣陸’ h2N^ (J-2a) (G-3) 使⑶-曱烷磺酸2-第三-丁氧羰基胺基-2-笨基-乙酯（j-2a，1.1 克，3.48 mM)溶於DMSO (25毫升）中，並以疊氮化鈉（〇 45克， 7.0 mM)處理。將浪合物加熱至50°C，歷經24小時。於冷卻 至室溫後，將混合物倒入冷水（75毫升）中。藉過濾收集固 體’並於高真空下乾燥24小時。將固體在4n HC1/二氧陸圜 98326 119- 1306454 中攪拌30分鐘，然後濃縮。使用此固體，無需進一步純化。 _(c)中間物fSV2-rW_三氟甲基-聯策某-2-羰某V胺基1-嵴毗I钕 賤（2-疊氤某-1-苯基-乙基）醯胺之製備
(F-la2) (Μ) 使2-[(4。三氟甲基·聯苯基-2-羰基）-胺基]-喳啉-6-羧酸 (F-la2 ’ 0.78 克，1.79 mM)、（S)-2-疊氮基-1-苯基-乙胺鹽酸鹽（0.36 克 ’ 1.79mM)、EDC(0_41 克，2.15mM)及 HOBT(10 毫克，0.075 mM)，溶於CH2C12(15毫升）中，並以三乙胺（0.75毫升，5.4mM) 處理。將混合物於室溫下攪拌16小時，然後，以EtOAc (75 毫升）稀釋，並以〇.5NHCl(20毫升）、NaHC03水溶液(20毫升） 及鹽水洗滌。使EtOAc離份脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃 縮。ESMS (m+1)，581 ; Mw 計算值 580
Ml中間物（SP-M-三氟甲基-聯裟篡-2-羰某V胺基1-,套啉-6-羧 酸（2-胺基-1-笨基-乙某酿胺之製借
使（S)-2-[(4’_三氟甲基·聯苯基_2_羰基）_胺基]-喹啉各羧酸（2-疊氮基-1-苯基-乙基）醯胺（M，0.722毫克，1..22 mM)溶於二氧 陸園（10毫升）中。添加三苯膦（035克，134mM)，並將混合 98326 -120· 1306454 物於5(TC下攪拌4小時。將混合物移離熱，並以Na〇H水溶 液（1N ’ 5毫升）處理。將所形成之混合物於室溫下攪拌2小 時。將混合物以1NHC1 (10毫升）處理，並攪拌12小時。藉 過濾收集沉澱物，並以醚洗滌。使固體於高真空下乾燥， k供⑶-2-[(4 -二氟甲基-聯苯基_2_叛基)-胺基]-p奎u林_6-叛酸（2· 胺基-1-苯基-乙基）-醯胺。ESMS (m+1)，555 ; Mw計算值554 (gKSP-W^氟甲基-聯笨基-2-羰某V胺基Ι-p杳啦-6-羧酸 基-2-丙酿基胺基-乙基酿胺之製備
使⑸-2-[(4'-三氟甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基]-喳啉_6_羧酸（2· 胺基-1-苯基-乙基）-醯胺（N，30毫克，0.05 mM)、丙酸 (0.075 mM)、EDC (14 毫克，0.075 mM)、HOBT (11 毫克，〇·〇75 mM) 及三乙胺（0.03毫升，0.21 mM)，溶於CH2C12(1毫升）中，並於 室溫下攪拌16小時。濃縮混合物，並使殘留物藉急驟式層 析純化（矽膠），’以EtOAc/己烷溶離。HPLC滞留時間2.87分 鐘；ESMS(m+l)，611 ; Mw計算值 610 表5中之化合物係使用類似用於實例79化合物合成之程 序，製自適當起始物質。 98326 • 121 - 1306454 表5 實例 編號 化合物名稱 HPLC 滯留時間 ESMS (m+1) 分子 量計 算值 80 ⑸-2-[(4'-三氟曱基-聯苯基-2- 援基胺基]-峻p林竣酸（2-乙 醯胺基-1-苯基-乙基）-醯胺 2.70 597 596 81 (S)-2-[(4’-三氟甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基]-喳啉-6-羧酸（1-苯 基-2-丙醯基胺基-乙基）-醯胺 2.87 611 610 82 ⑸-2-[(4'-三氟甲基-聯苯基-2-幾基）-胺基]查淋-6-叛酸（2-丁 醯基胺基-1-苯基·乙基）-醯胺 2.92 626 624 83 (S)-2-[(4f-三氟甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基]-喹啉-6-羧酸（2-戊 酿基胺基苯基乙基）-酿胺 3.03 639 638 84 (S)-2-[(4’_三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-胺基]-喹啉-6-羧酸(2-苯 甲醯胺基-1-苯基-乙基）-醯胺 3.10 659 3.1 85 (S)-2-[(心三氟曱基-聯苯基-2- 幾基）-胺基]•峻蛛-6-幾酸（2-甲 烧續酿基胺基-1-笨基-乙基）-醯胺 2.91 634 633 86 ⑸-2-[(4’-三氟曱基-聯苯基-2-戴基），胺基]-峻p林各叛酸[1-苯 基-2-(甲苯-4-續酿基胺基）-乙 基]•醯胺 3.17 710 709 87 (S)-2-[(4'_三氟曱基-聯苯基-2-幾基）-胺基]-3奎w林-6-緩酸[1-苯 基-2-(丙烧-1 -績酿基胺基）-乙 基]-醯胺 3.08 662 661 88 (S)-2-[(4’-三氟甲基-聯笨基-2- 爹炭基）-胺基]-1?奎淋-6·缓酸（2-苯 績酿胺基-1-苯基-乙基）-酿胺 3.17 696 695 98326 •122- 1306454 實例 編號 化合物名稱 HPLC 滞留時間 ESMS (m+1) 分子 量計 算值 89 ⑸-2-[(4i-三氟甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基]啉-6-羧酸 [2-( 丁烧-1-續醯基胺基）-1-苯 基-乙基]-酿胺 3.17 676 675 90 (8)-2_[(4'-三氟曱基-聯苯基-2-叛基）·胺基]奎*林·6_叛酸{2-乙 烷磺醯基胺基小苯基-乙基}-酿胺 2.99 648 647 實例91
(SV2-「(4T·三氟曱基·聯束幕-2-越基）-胺基1-岭ρ林-6-藉酸（2·宇脸 基-1-茉基-乙基V醯胺之芻辩
(N)
PhCHO, NaHefOAc)], 1,2二氣乙垅 使（S)-2-[(4’_二乱甲基-聯苯基-2-幾基）-胺基]-d奎琳_6_叛酸（2_ 胺基-1-苯基-乙基）-醯胺（N，30毫克，0.05 mM)溶於ι，2-二氣乙 烷苯曱醛（0.15 mM)中。添加苯甲醛（0.15 mM)，接著添加三乙 醯氧基棚氫化納（110毫克，0.51 mM)。將混合物於室溫下擾 拌16小時。濃縮溶液，並使殘留物藉急驟式層析純化（石夕 膠），以EtOAc/己炫溶離。HPLC滯留時間2.75分鐘； ESMS，645 ; Mw 計算值 644 表6中之化合物係使用類似用於實例91化合物合成之程 序，製自適當起始物質。 98326 -123- 1306454 表6 實例 編號 化合物名稱 HPLC 滞留時間 ESMS (m+1) 分子量 計算值 92 (S)-2-[(4'_三氟甲基-聯苯基-2-幾基）-胺基]琳-6-叛酸(2-二 丙基胺基-1-苯基-乙基）-酿胺 2.77 639 638 93 ⑸-2-[(4'-三氟甲基-聯苯基-2-幾基）-胺基]奎琳-6-叛酸（2-二 丁基胺基-1-苯基-乙基）-醯胺 2.96 667 666 實例94
⑻-2-「(4L三氟甲基-聯笨某·2-銷某V·胺某p杳啉-6_麴酸『2-(字篡- 甲基-胺基VI-笨基-乙基1-·胺之製備 (a)中間物⑻-N2-事基-N2_甲某-1-笨基·乙烷丄2-二胺之製備
1.LAH. THF.7〇°C 2.4MHCV二氣陸園 2HC1 (J-2b1) (G-4a) (s)-[(苄基-曱基-胺甲醯基)-苯基-曱基]_胺曱基酸第三·丁酯 (J-2bl)可按PCT專利申請案公報w〇 〇3/〇〇2533之實例44(e)中 所述製備。 於⑶-[(芊基-甲基-胺曱醯基）_苯基_曱基]-胺甲基酸第三-丁 醋（J-2bl，l_0mM)在THF中之溶液内，分次添加LAH(〇.i5克， 4mM)。將混合物於室溫下攪拌2小時。將混合物慢慢倒入 NaOH水溶液（0.5 N，50毫升）中。將所形成之混合物以醋酸 乙酯（25毫升）萃取3次。以鹽水洗滌合併之醋酸乙酯離份， 脫水乾燥（MgS〇4 )，過濾，及濃縮。將產物以二氧陸圜中之 4MHC1(4毫升）處理。於室溫下攪拌3〇分鐘後，濃縮混合 98326 •124- 1306454
物，並使殘留物於高真空下乾燥16小時。使用所形成之固 體，無需進一步純化。 (bUSV2-「W-三氟甲某-聯笑某-2-羰基胺臬&备啉_6_羧酸丨2彳竿 基-甲基-胺基）-1-茉某-乙基1-醯胺之製備
2HCI (G4a) 標題化合物係以類似實例1(b)中所述之方式製成。HPLC 滯留時間2.65分鐘；ESMS (m+1)，660 ; Mw計算值659 表7中之化合物係使用類似實例（lb)中所述之程序，製自 適當起始物質。 表7 實例 編號 化合物名稱 HPLC f留時間 ESMS (m+1) 分子量 計算值 95 (S)-2-[(4’-三氟甲基·聯苯基-2-羰基）-胺基]-喹啉-6-羧酸[2-(乙 基-丙基-胺基）-1-苯基-乙基]- 醯胺 2.56 625 624 96 --—~. (S)-2-[(4’_三氟曱基-聯苯基-2-羰基）-胺基]啉-6-羧酸[2-(丁 基-乙基-胺基）-1-本基-乙基]- 醯胺 2.52 639 638 97 ---- ⑸-2-[(4'-三氟甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基]-喹啉-6-羧酸[2-(曱 基-戍基-胺基）-1_本基-乙基]-醯胺 2.71 639 638
98326 •125- 1306454 實例98 {Κ)-2-ΙΥ4·-1 甲基-聯笨基-2-趟基）-胺基Ι-p杏说_6-缓酸（1-對-〒 羞乙某V醯胳之Μ備
此化合物係以類似實例（lb)中所述之方式製成。HPLC滞 留時間3.23分鐘；ESMS (m+1)，554 ; Mw計算值553 表8(a)與8(b)中之化合物係使用類似實例（lb)中所述之程 序，製自適當起始物質。 表8⑻ 實例 編號 化合物名稱 HPLC 滯留時間 ESMS (m+1) 分子量 計算值 99 (R)-2-[(4，-三氟甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基]-4啉-6-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基）-乙基]-醯胺 3.10 570 569 100 (R)-2-[(4·-三氟甲基-聯苯基-2-幾基）-胺基]奎琳-6-叛酸[1-(3-甲氧基-萆基）-乙基]-醯胺 3.09 570 569 — 101 (R)-2-[(4·-三氟曱基-聯苯基-2-幾基）-胺基]4奎琳-6-緩酸（1-苯 基-丙基）-酿胺 2.78 554 553 102 2-[(4·-三氟甲基-聯苯基-2·羰 基）-胺基]-喹啉-6-羧酸[1-(4-三 氟甲基-苯基)·丙基]-醯胺 2.40 622 621 103 2-[(4'-三氟甲基-聯苯基-2-羰 基）-胺基]-喹啉-6-缓酸[1-(3-(氟 基甲基·苯基）-丙基）·醯胺 2.33 622 621 98326 -126- 1306454 實例 編號 化合物名稱 HPLC 滯留時間 ESMS (m+1) 分子量 計算值 104 2-[(4·-三氟甲基-聯苯基-2-幾 基）-胺基]-4:啉-6·羧酸[1-(4-氣 苯基）-戊基]-醒胺 3.47 616 615 105 2-[(4’-三氟甲基-聯苯基-2-羰 基）-胺基]-喹啉-6-羧酸（1-苯基-己基）-醯胺 3.23 596 595 106 2-[(4’-三氟甲基-聯苯基-2-羰 基）-胺基]-喹啉-6-羧酸（1-苯基-癸基）-醯胺 3.53 652 651 107 2-[(4’-異丙基-聯苯基-2-幾基) 胺基]查17林-6-缓酸（1-苯基-丙 基）-醯胺 527 表 8(b) 實例 編號 化合物名稱 ESMS (m+1) ^NMR 108 (S)-2-[(4’_三 1 曱基-聯 苯基-2-戴基）-胺基]-喳啉-6-羧酸（苯基-吡 啶-2-基-甲基）-醯胺 603 1H NMR (400 MHz, CD3 Cl)： δ 6.35 (d, 1H), 7.05-7.65 (c, 15H), 7.97 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.42 (c, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.69 (d, 1H). 109 2-[(4·-三氟甲基-聯苯 基-2-幾/基）-胺基]奎 啉-6-缓酸（1-吡啶-2-基 -丙基）-醯胺 556 1H NMR (400 MHz, CD3 Cl)： δ 0.88 (t, 3H), 2.00 (m, 2H), 5.25 ( m, 1H), 7.2-7.7 (c, 10H), 7.80 (d ,1H), 8.02 (m, 2H), 8.22 (d, 1H) ,8.28 (d, 1H), 8.43 (c, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.71 (s, 1H). 110 2-[(4’-三氟甲基-聯苯 基-2-叛基）-胺基]-p奎 p林-6-叛酸（Ι-p比咬-2-基 -乙基）-酿胺 541 1H NMR (400 MHz, CD3 Cl)： δ 1.58 (d, 3H), 5.38 (c, 1H), 7.2-7.7 (c, 10H), 7.94 (d, 2H), 8.02 (m, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.4 (c, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.72 (c, 1H). 98326 -127· 1306454 實例 編號 化合物名稱 ESMS (m+1) ^NMR 111 (S)-2-[(#·異丙基-聯苯 基-2-羰基）-胺基：K奎 啉-6-羧酸（苯基-吡啶 -2-基-甲基）-醯胺 578 1H NMR (400 MHz, CD3 Cl)： δ 1.16 (d,6H), 2.84 (m, 1H), 6.36 (d,lH), 7.2-7.47 (c,UH), 7.53 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.63 (d, 2H). 112 (S)-2-[(4’-第三-丁 基-聯 苯基-2-叛基）-胺基]-VI奎琳-6-叛酸（苯基-P比 啶-2-基-甲基）-醯胺 592 1H NMR (400 MHz, CD3 Cl)： δ 1.23 (d,9H), 2.84 (ιη,ΙΗ), 6.36 (d, 1H), 7.2-7.47 (c,llH), 7.53 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.63 (d, 2H) 實例113 ⑸-苯基-(丨2-[W-三氟甲基-聯u-截基V胺基V套啉-6_羰基胺 基V醋酸甲酷
此化合物係以類似實例（lb)中所述之方式製成。中間物苯 基甘胺酸甲酯係為市購可得。HpLC滯留時間2.86分鐘； ESMS (m+1)，584 ; Mw 計算值 583 實例114 丁基聯苯某-2-羝某）胺基啉-6-羧酸丨『(4-氟某 苄.基）甲4j$甲醯基1笈基甲某}醯胺 氟基苄基）甲醯胺之盤備 98326 •128- 1306454 fjXnH2 將4-氟基苄胺（20克’ i6〇毫莫耳）在甲酸乙酯中之溶液， 於回流下加熱4小時。於冷卻後，蒸發溶劑，獲得黃色固體。 以冷EtOAc研製’獲得標題化合物’為白色固體（17.46克， 71%) 〇 1H NMR (CDC13) ： 5 8.24 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 5.91 (br s, 1H), 4.42 (d, 2H). b)土間物（4-氟基芊某）甲胺之製備
fjXnhcho— iX_
使N-(4-氟基苄基）甲醯胺（17.46克，114莫耳）在THF (100毫 升）中之溶液，於冰浴中冷卻（〇。〇。然後，小心分次添加氫 化鐘銘（7.2克，190毫莫耳），並攪拌。移除冷卻浴，並將反 應混合物於室溫下攪拌約64小時。將反應物以乙醚稀釋， 並再一次於冰浴中冷卻《然後，經由小心逐滴添加IN NaOH
水溶液，接著，添加飽和Na2S04水溶液使其反應淬滅。過 濾所形成之混合物，以乙醚洗滌所收集之固體。使濾液濃 縮’獲得標題化合物，為透明油（15.2克，96%)。 1HNMR(CDCi3) ： δ 7.28 (m, 2H), 7.02 (t, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.46 (s, 3H). c)土間物（SM「(4-氟基芊基）甲基胺甲醯基1茉基甲基}胺甲某 酸第三-丁酯之贺備
FiXNHMe
使N-Boc-L·苯基甘胺酸(Η，17.2克，68.5毫莫耳）與（4-氟基 98326 -129- 1306454 芊基）甲胺（10.47克，75_3毫莫耳）在CH2C12(550毫升）中之溶 液，冷卻至0°C。然後，相繼添加二異丙基乙胺（35.8毫升， 205毫莫耳）與PyBrOP(38.3克，82.1毫莫耳）。移除冷卻浴， 並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，並使標題 化合物（24.5克，96%)於矽膠上藉層析單離，以40%至60%醋 酸乙酯在己烷中之梯度液溶離》 1H NMR (經選擇之信號，CDC13) : 5 6.02 (d，0.3 H)，5.56 (d，0.7 H), 2.83 (s, 0.9 Η), 2.78 (s, 2.1 Η), 1.40 (s, 6.3 Η, 1.39 (s, 2.7 Η).
d)中間物（SV2-胺基-Ν-(4-氟基芊基VN-甲某-2-笑基乙醯胺鹽 酸鹽之製備
使HC1在二氧陸圜中之溶液（4M，1〇〇毫升）於冰浴中冷 卻，並添加至（S)-{[(4-氟基苄基）甲基胺甲醯基]苯基甲基}胺 甲基酸第三-丁酯（9.49克，25.5毫莫耳）。然後，將反應混合 物攪拌5小時，於這段期間内，使溫度上升至室溫《使揮發 性物質包括HC1與溶劑蒸發，獲得標題化合物，為白色固體 (7.9 克，100%)。 1H NMR (經選擇之信號，CDC13): 5 8.94 (br s，3 H)，5.94 (br s，0.3 H)， 5.82 (br s, 0.7 Η), 2.66 (s, 0.9 Η), 2.64 (s, 2.1 Η). eUSV2-IY4·-帳篷-丁基聯茉某-2-截某、胗其1癟Ά _心鉍醯丨『(4-_氟 基芊基）甲基胺曱醯基1笨某甲某i醯胺之智備 98326 -130· 1306454
於2-[(4·-第三-丁基聯苯基-2-羰基）胺基]-喳啉_6_叛酸（u 〇 克，26毫莫耳）與_的-2-胺基·Ν-(4-氟基笨并甲基苯基乙 醯胺鹽酸鹽（12.04克’ 39毫莫耳）在毫升）中之溶液 内’於室溫下添加二乙胺（5.4毫升，39毫莫耳）與n，N-二甲胺 基丙基乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（7.48克，39毫莫耳）。將反應 混合物於室溫下攪拌過夜。於真空下蒸發揮發性物質，包 括溶劑。使標題化合物，白色非晶質固體（14.4克，82%)， 於矽膠上藉層析單離’以40%至60%醋酸乙酯在己烷中之梯 度液溶離。 1H NMR (，經選擇之信號，CDC13) : δ 6.15 (d, 0.3 Η), 6.69 (d, 0.7 Η), 2.91 (s, 0.9 Η), 2.86 (s, 2.1 Η), 1.23 (s, 9 H). MS m/z 679 (M+l). 表9⑻中之化合物係使用類似上文關於實例114化合物合 成所述之程序.，利用經適當取代之起始物質/中間物製成， 後者可市購而得，以類似上文關於其他中間物所述方法之 方式製備，或使用具有此項技藝中之一般技術者所已知之 程序製備。 98326 • 131 - 1306454 表9⑻ 實例 編號 化合物名稱 選擇1HNMR 信號(CDC13) ESMS (m+1) 115 (R)-2-[(4’_爷氧基聯苯基-2-幾基）胺 基]喳淋-6-羧酸（1-苯基-乙基）醢胺 5.01 (s, 2H)； 5.4 (m, 1H)； 1.65 (d, 3H) 578 116 (S)-2-[(4’-辛氧基聯苯基-2-羰基）胺 基]峻淋-6-叛酸（苯基-P比啶-2-基甲 基）醯胺 5.0 (s, 2H) 641 117 ⑻-2-IF-字氧基聯苯基-2·羰基）胺 基]喹啉-6-羧酸（異丙基-胺甲醯基 苯基曱基）酿胺 5.01 (s, 2H), 4.13 (m, 1H)； 1.18 (d，3H), 1.07 (d, 3H) 649 118 (S)-3-[2-({2-[(4’_爷氧基聯苯基·2-羰 基）胺基]喹啉-6-羰基}胺基>2-苯基 -乙酿胺基]丙酸爷6旨 5.06 (s, 2H), 5.00 (m, 2H)； 3.55 (m, 1H)； 3.50 (m, 1H)； 2.57 (m, 2H) 769 119 (R)-2-[(4'_異丙基聯苯基-2-叛基）胺 基]喳啉-6-羧酸（1·苯基-乙基）醯胺 2.84 (m, 1H)； 1.62 (d, 3H)； 1.14 (d，6H) 514 120 (S)-2-[(4'_異丙基聯苯基-2-艘基）胺 基]喳啉-6-羧酸（苯基·吡啶_2_基-曱 基）醯胺 2.84 (m, 1H)； 1.16 (d, 6H) 577 121 (S)-2-[(4'-lso丙基聯笨基-2-羰基）胺 基]<4啉-6-羧酸（胺曱醯基苯基曱 基）醯胺 543 122 (S)-2-[(4'_異丙基聯苯基-2-叛基）胺 基]峻啉-6-羧酸（異丙基-胺甲醯基 苯基甲基）醯胺 5.03 (s, 2H)； 2.83 (m, 1H)； 1.13 (d，6H) 705 123 (S)-2-[(4'-異丙基聯苯基_2_羰基）胺 基]喹琳-6-羧酸（第三-丁基-胺甲醯 基苯基甲基）醯胺 5.51 (d，1H); 2.84 (m, 1H)； 1.31 (s，9H); 丨 1.15(d，6H) 599 98326 •132- 1306454 實例 編號 化合物名稱 選擇1HNMR 信號(CDC13) ESMS (m+1) 124 (S)-2-[(4’_異丙基聯苯基-2-羰基）胺 基]喹啉羧酸[(苄基甲基胺曱醯 基）苯基甲基]酿胺 6.13 (d, 0.3H)； 6.09 (d, 0.7H)； 2.89 (s, 0.9H)； 2.85 (s, 2.1H)； 1.13 (d, 6H) 647 125 (S)-2-[(4'_異丙基聯苯基-2·羰基）胺 基]，奎啉-6-羧酸{[(4-氟爷基）甲基 胺甲醯基]苯基甲基}-醯胺 6.15 (d, 0.3H)； 6.10 (d, 0.7H)； 2.93 (s, 0.9H)； 2.88 (s, 2.1H)； 1.18 (d, 6H) 126 3-[2-({2-[(4’-異丙基聯苯基-2-羰基） 胺基]喹啉-6-羰基}胺基>2-苯基-乙 醯胺基]丙酸芊酯 5.55 (d, 1H)； 5.04 (s, 2H)； 1.13 (d,6H) 705 127 (S)-2-[(4'_甲基聯苯基-2-羰基）-胺基] 喳啉-6-羧酸（苯基吡啶-2-基甲基） 醯胺 6.36 (d, 1H)； 2.31 (s, 3H) 549 128 (S)-2-[(4'_曱基聯笨基_2_羰基）-胺基] 喹啉-6-羧酸{[(4-氟基苄基)-曱基胺 曱醯基]苯基甲基}醯胺 6.13(d,0.3H)； 6.08 (d, 0.7H)； 2.90 (s, 0.9H)； 2.86 (s, 2.1H)； 2.30 (s, 3H) 637 129 (S)-2-[(4’_曱基聯苯基_2_羰基）-胺基] 喳啉-6-羧酸[(4-氟基芊基-胺曱醯 基）苯棊甲基]醯胺 6.00 (d, 1H)； 4.24 (m，2H); 2.24 (s, 3H) 623 130 (S)-2-[(4’_甲基聯苯基-2-羰基）-胺基] 喹啉-6-羧酸[(甲基吡啶-2-基-甲基 胺甲醯基）苯基曱基]醯胺 6.12 (d, 1H)； 2.24 (s, 3H)； 2.98 (s, 2.1H)； 2.94 (s, 0.9H) 620 131 ⑸-2-[(4'-異丙基聯苯基_2_羰基）胺 基]喳啉-6-羧酸[(4-氟基苄基胺甲 醯基）苯基甲基]醯胺 5.65 (d, 1H)； 4.42 (sH); 2.85 (m, 1H)； 1.15 (d, 6H) 651 98326 •133- 1306454 實例 編號 化合物名稱 選擇1HNMR 信號(CDC13) ESMS (m+1) 132 (S)-2-[(心異丙基聯苯基-2-羰基）胺 基]4啉冬羧酸[(曱基-峨啶-2-基甲 基胺甲醯基）苯基甲基]醯胺 6.12 (m, 1H)； 3.00 (s, 3H)； 2.83 (m, 1H)； 1.14 (d, 6H) 648 133 (S)-2-[(4·-異丙基聯苯基-2-羰基)胺 基]喹啉-6-羧酸{苯基-[(峨啶-2-基 甲基）胺甲醯基]曱基}醯胺 5.96 (d, 1H)； 4.32 (m, 2H)； 2.72 (m, 1H)； 1.03 (m, 6H) 634 134 (S)-2-[(4·-第三-丁基聯苯基-2-羰基） 胺基]峻啉-6-羧酸{[(4-氟-爷基）f 基胺甲醯基]苯基甲基}醯胺 6.15 (d, 0.3H)； 6.09 (d, 0.7H)； 2.91 (s, 0.9H)； 2.86 (s, 2.1H)； 1.23 (s, 9H) 679 135 (S)-2-[(4'_第三-丁基聯苯基-2-羰基） 胺基]喹啉-6-羧酸(4-氟-爷基胺曱 醯基）苯基甲基]醯胺 5.65 (d, 1H)； 4.43 (m, 2H)； 1.23 (s, 9H) 665 136 (S)-2-[(f第三-丁基聯苯基-2-羰基） 胺基]喳啉-6-羧酸[(曱基吡啶-2-基 曱基胺甲醯基）苯基甲基]-醯胺 6.11 (m, 1H)； 3.01 (0.9H)； 2.99 (2.1H)； 1.21 (s, 9H) 662 137 ⑶-2-[(4’-第三-丁基聯苯基-2-羰基） 胺基]4啉-6-羧酸{苯基-[(峨啶-2-基甲基）胺甲醯基]甲基}醯胺 5.93 (d, 1H)； 4.36 (m, 2H)； 1.12 (s, 9H) 648 138 (R)-2-[(4’_苐三-丁基聯苯基-2-羰基） 胺基]喹啉-6-羧酸（1-苯基-乙基）醯 胺 6.40 (d, 1H)； 5.38 (m, 1H)； 1.64 (dH)； 1.23 (s, 9H) 528 139 (S)-2-(X4’-第三-丁基聯苯基-2·羰基） 胺基]11 奎11 林-6-幾酸（苯基~峨°定基 甲基）醯胺 6.35 (d, 1H)； 1.23 (s, 9H) 591 98326 -134- 1306454 實例 編號 化合物名稱 選擇1HNMR 信號（CDC13) ESMS (m+1) 140 (S)-2-[(4’_乙基聯苯基-2-羰基)·胺基] 喹啉-6-羧酸{[(4-氟基芊基)-曱基胺 曱醯基]苯基曱基}醯胺 6.13(d, 0.3H)； 6.08 (d, 0.7H)； 2.88 (s, 0.9H)； 2.85 (s, 2.1H)； 2.58 (q, 2H)； 1.14 (t, 3H) 651 141 (S)-2-[(4’-乙基聯苯基-2-羰基)·胺基] Τ»套琳-6-缓酸[(4-氟基苄基-胺曱醯 基）苯基甲基]醯胺 5.74 (d, 1H)； 4.39 (d, 2H)； 2.58 (q, 2H)； 1.14 (t，3H) 637 142 (S)-2-[(4'-乙基聯苯基-2-羰基）·胺基] 喹啉-6-羧酸[(甲基吡啶-2-基-甲基 胺甲醯基）苯基甲基]醯胺 6.11 (m，1H); 3.03 (s, 0.9H)； 3.00 (s, 2.1H)； 2.59 (q, 2H)； 1.15(t，3H) 634 143 (S)-2-[(4’_乙基聯苯基-2-羰基）-胺基] 喳啉-6-羧酸{苯基[(吡啶-2-基甲基 胺曱醯基）曱基）醯胺 5.76 (d, 1H)； 4.63 (d, 1H)； 4.47 (d，1H); 2.58 (q, 2H)； 1.14 (t，3H) 620 144 (S)-2-[(4’-乙基聯苯基-2-羰基)-胺基] 喳啉-6-羧酸（苯基吡啶-2-基-甲基） 醯胺 6.35 (d，1H); 2.60 (q, 2H)； 1.15 (t，3H) 563 145 2-[(4'-乙基聯苯基-2-羰基)-胺基]4 啉-6-痠酸二苯甲基醯胺 6.48 (d, 1H)； 2.60 (q, 2H)； 1.15 (t，3H) 562 146 (S)-2-[(4’_丙基聯苯基-2-羰基）-胺基] 喹啉-6-羧酸{[(4-氟基芊基)-甲基胺 曱醯基]苯基甲基}醯胺 6.13 (d, 0.3H)； 6.08 (d, 0.7H)； 2.90 (s, 0.9H)； 2.85 (s, 2.1H)； 2.52 (t, 2H)； 1.52 (m, 2H)； 0.76 (t, 3H) 665 98326 -135- 1306454 實例 編號 化合物名稱 選擇1HNMR 信號（CDC13) ESMS (m+1) 147 (S)-2-[(4'_丙基聯苯基_2_羰基)-胺基] 喹啉-6-羧酸[(4-氟基苄基-胺甲醯 基）苯基曱基]醯胺 5.92 (d, 1H)； 4.30 (m, 2H)； 2.50 (t, 2H)； 1.52 (m, 2H)； 0.77 (t, 3H) 651 148 (S)-2-[(4'_丙基聯苯基-2-羰基)·胺基] 喹啉-6-羧酸[(甲基吡啶-2-基-甲基 胺曱醯基）苯基曱基]醯胺 6.12 (m, 1H)； 3.03 (s, 0.9H)； 3.00 (s, 2.1H)； 2.53 (t, 2H)； 1.53 (m, 2H)； 0.76 (t, 3H) 648 149 ⑸-2-[(4'-丙基聯苯基-2-羰基）-胺基] 4啉-6-羧酸（苯基吡啶-2-基-甲基） 醯胺 6.36 (d, 1H)； 2.54 (t, 2H)； 1.53 (m, 2H)； 0.78 (t, 3H) 577 150 (S)-2-[(4’_甲氧基聯苯基-2-羰基）-胺 基]p奎啉-6-羧酸{[(4-氟基苄基）-甲 基胺甲醯基]苯基甲基}醯胺 6.14 (d, 0.3H)； 6.08 (d, 0.7H)； 3.74 (s, 3H)； 2.90 (s, 0.9H)； 2.86 (s, 2.1H) 653 151 ⑶-2-[(4'-甲氧基聯苯基-2-羰基）-胺 基]峻啉-6-羧酸[(4-IL基芊基-胺曱 醯基）苯基甲基]醯胺 5.70 (d, 1H)； 4.41 (d, 2H)； 3.74 (s, 3H) 639 152 (S)-2-[(4i-甲氧基聯苯基_2_羰基）-胺 基]«4啉-6-羧酸[(甲基吡啶-2-基甲 基胺甲醯基）苯基甲基]醯胺 6.12 (m, 1H)； 3.75 (s, 3H)； 3.03 (s, 0.9H)； 3.00 (s,2.1H) 636 153 ⑸-2-1F-甲氧基聯苯基-2-羰基）-胺 基]喹啉-6-羧酸（苯基吡啶-2-基-曱 基）醯胺 6.35 (d, 1H)； 3.75 (s, 3H) 565 154 (S)-2-[(4'_芊氧基聯苯基-2-羰基）胺 基]u奎啉-6-羧酸[(冬氟-爷基胺甲醯 基）苯基甲基]醯胺 5.67 (d, 1H)； 5.00 (s, 2H)； 4.43 (m, 2H) 715 98326 •136· 1306454 實例 編號 化合物名稱 選擇1HNMR 信號(CDC13) ESMS (m+1) 155 (S)-2-[(4'_乙氧基聯苯-2-羰基)-胺基] 喳啉-6-羧酸{[(4-氟基苄基)-甲基胺 甲醯基]苯基甲基}醯胺 6.14(d,0.3H)； 6.08 (d, 0.7H)； 3.83 (m, 2H)； 2.81 (s, 2.1H)； 2.72 (0.9H)； 1.22 (t, 3H) 667 156 (S)-2-[(4·-乙氧基聯苯-2-羰基）-胺基] 喹啉-6-羧酸[(4-氟基苄基-胺甲醯 基）笨基甲基]醯胺 5.65 (d, 1H)； 4.44 (m, 2H)； 3.98 (q, 2H)； 1.34 (t, 3H) 653 157 (S)-2-[(4’_乙氧基聯苯-2-羰基）-胺基] 喹啉-6-羧酸[(甲基吡啶-2-基甲基 胺甲酿基）苯基甲基]醯胺 6.12 (m, 1H)； 3.93 (m, 2H)； 2.99 (s, 2.1H)； 2.97 (s, 0.9H)； 1.29 (t, 3H) 650 158 (S)-2-[(4'_乙氧基聯苯-2-羰基)-胺基] 喳啉-6-羧酸（苯基吡啶-2-基-甲基） 醯胺 6.36 (d, 1H)； 3.94 (q, 2H)； 1.32 (t, 3H) 579 159 2-[(4’-乙氧基聯苯-2-羰基)-胺基]喹 琳-6-缓酸二苯甲基醯胺 6.49 (d, 1H)； 3.97 (q, 2H)； 1.34 (t, 3H) 578 160 (S)-2-[(4·-異丙氧基聯苯基-2-羰基） 胺基]峻啉-6-羧酸{[(4_氣-爷基）曱 基胺甲醯基]苯基甲基}醯胺 6.14 (d, 0.3)； 6.08 (0.7H)； 4.48 (m, 1H)； 2.83 (s,2.1H)； 2.77 (s, 0.9H)； 1.23 (d, 6H) 681 161 (S)-2-[(4’-異丙氧基聯苯基冬羰基） 胺基]ρ奎琳-6-缓酸[(4_氟-爷基胺甲 醯基）苯基甲基]醯胺 5.84 (d, 1H)； 4.47 (m, 1H)； 4.35 (m, 2H)； 1.24 (d, 6H) 667 162 (S)-2-[(4'_異丙氧基聯苯基-2-羰基） 胺基]喳啉-6-羧酸[(甲基-峨啶-2-基 甲基胺甲醯基）苯基曱基]醯胺 6.13 (m, 1H)； 4.40 (m, 1H) 664 _ 98326 -137- 1306454 實例 編號 化合物名稱 選擇1HNMR 信號（cdci3) ESMS (m+1) 163 (S)-2-[(4'_異丙氧基聯苯基-2-羰基） 胺基]峻啉-6-羧酸{[甲基（4-三氟甲 基苄基）胺甲醯基]苯基甲基}醯胺 6.12 (m, 1H)； 4.48 (m, 1H)； 2.94 (s, 0.9H)； 2.91 (s,2.1H)； 1.22 (d, 6H) 731 164 (S)-2-[(4·-異丙氧基聯苯基-2-羰基） 胺基]喹啉-6-羧酸[苯基(4-三氟甲 基芊基胺甲醯基）甲基]醯胺 5.84 (d, 1H)； 1.23 (d, 6H) 717 165 (S)-2-[(4'_異丙氧基聯苯基-2-羧酸） 胺基]喹啉-6-羧酸{[(5-氯-峨啶-2-基 甲基）甲基胺甲醯基]-苯基曱基}- 醯胺 6.09 (m, 1H)； 4.71 (m, 2H)； 4.48 (m, 1H)； 3.01 (s, 0.9H)； 3.00 (s, 2.1H)； 1.24 (m,6H) 699 166 ⑶-2-[(4'-異丙氧基聯苯基_2_羰基） 胺基]p奎11 林-6-叛酸{[(5-氣^比β定-2-基 甲基）胺甲醯基]苯基甲基}醯胺 5.75 (d, 1H)； 1.23 (d, 6H) 685 167 ⑶-2-[(4’-異丙氧基聯苯基-2-羰基） 胺基]4啉-6-羧酸{[曱基（5-三氟曱 基吡啶-2-基甲基）胺甲醯基]苯基-甲基}醯胺 6.13 (d, 0.7H)； 6.06 (0.3H); 4.46 (m, 1H)； 3.04 (s, 3H); 1.22 (d, 6H) 732 168 (S)-2-[(4’_異丙氧基聯苯基-2-羰基） 胺基]喳啉-6-羧酸{苯基[(5-三氟甲 基吡啶-2-基甲基）胺甲醯基]曱基}-醯胺 5.77 (d, 1H)； 4.72 (dd, 1H)； 4.60 (dd, 1H)； 4.48 (m，1H): 1.23 (d，6H) 718 169 (S)-2-[(4'-異丙氧基聯苯基-2-羰基） 胺基]11 奎淋-6-幾酸（苯基比咬 _2_基 甲基）醯胺 6.35 (d, 1H); 4.45 (m, 1H)； 1.23 (d, 6H) 593 170 2-[(4'-異丙氧基聯苯基-2-羰基-胺 基奎啉-6-羧酸二苯曱基醯胺 6.50 (d, 1H)； 4.49 (m, 1H)； 1.23 (d, 6H) 592 98326 -138 - 1306454 實例 編號 化合物名稱 選擇1HNMR 信號（CDC13) ESMS (m+1) 171 (S)-2-[(4’-第三-丁氧基聯苯基-2·羰 基）胺基喹啉-6·羧酸{[(4-氟-爷基） 甲基胺甲醯基]苯基甲基}醯胺 6.13 (d, 0.3H)； 6.09 (d, 0.7H)； 2.90 (s, 0.9H)； 2.86 (s, 2.1H)； 1.13 (s, 9H) 695 172 (S)-2-[(‘第三-丁氧基聯苯基-2-羰 基）胺基]p奎琳-6_緩酸[(4-氣-爷基胺 曱醯基）笨基甲基]醯胺 5.88 (d, 1H)； 4.36 (m, 2H)； 1.14 (s，9H) 681 173 (S)-2-[(4'-第三-丁氧基聯苯基-2-羰 基）胺基 >奎啉-6-羧酸[(曱基-峨啶 -2-基甲基胺甲醯基)苯基甲基]醯胺 6.11 (d, 1H)； 3.04 (s5 0.9H)； 2.99 (s, 2.1H)； U1 (s，9H) 678 174 ⑸_2-[(4’-第三-丁氧基-聯笨基-2-羰 基）醯胺喳啉-6-羧酸（苯基-吡啶-2-基-甲基）醯胺 6.37 (d, 1H)； 1.14 (s,9H) 607 175 2-[(4'-第三·丁氧基聯苯基-2-羰基）-胺基]喳啉-6-羧酸二笨曱基醯胺 6.50 (d, 1H)； 1.15 (s, 9H) 606 176 (S)-2-[(4'-曱基硫基聯苯基-2-羰基） 胺基]p奎啉-6-羧酸{[(4-氟-爷基）甲 基胺甲醯基]苯基甲基}醯胺 6.14 (d, 0.3H)； 6.09 (d, 0.7H)； 2.91 (s, 0.9H)； 2.86 (s, 2.1H)； 2.41 (s, 3H) 669 177 ⑻-2-[(4'-第三-丁基聯苯基-2-羰基） 胺基 >奎啉-6-羧酸（甲基-胺甲醯基 苯基曱基）醯胺 5.58 (d, 1H)； 2.86 (d, 3H)； 1.23 (s, 9H) 571 178 (R)-2-(2-環戊基苯甲醯胺基）-喹啉 -6-羧酸（1-苯基乙基）醯胺 6.41 (d, 1H)； 5.35 (m, 1H)； 3.41 (m, 1H)； 1.61 (d，3H) 464 179 ⑻-2-(2-環戊基苯曱醯胺基）-喳啉 -6-羧酸（胺曱醯基笨基曱基）-醯胺 (CD3 OD) 8.43 (m, 2H)； 5.71 (s, 1H)； 3.38 (m，1H); 493 98326 -139· 1306454 實例 編號 化合物名稱 選擇1HNMR 信號（cdci3) ESMS (m+1) 180 (S)-2-(2-環戊基苯甲醯胺基）-峻啉 -6-羧酸（異丙基胺甲醯基-苯基甲 基）醯胺 5.65 (d, 1H)； 5.59 (d, 1H)； 4.00 (m, 1H)； 3.38 (m, 1H)； 1.07 (d, 3H)； 0.98 (d, 3H) 535 181 (R)-2-(2-環己基苯甲醯胺基）-喳啉 -6-羧酸（1-苯基乙基）醯胺 6.48 (d, 1H); 5.40 (m, 1H)； 3.04 (m, 1H)； 1.65 (d, 3H) 478 182 (S)-2-(2-環己基苯甲醯胺基”奎啉 -6-羧酸（胺甲醯基苯基甲基）-醯胺 5.75 (d，1H); 3.01 (m, 1H) 507 183 (S)-2-(2-環己基苯甲醯胺基)-喳啉 -6-羧酸（異丙基胺甲醯基-苯基甲 基）醯胺 5.61 (d, 1H)； 4.15 (m, 1H)； 3.07 (m, 1H)； 1.20 (d, 3H)； 1.09 (d, 3H) 549 184 (S)-2-(2-環己基苯甲醯胺基）-喳啉 -6-羧酸（第三-丁基胺甲醯基-苯基 甲基）醯胺 5.69 (d, 1H)； 3.07 (m，1H); 1.31 (s，9H) 563 185 (S)-2-(2-環己基苯甲醯胺基）-峻啉 -6-羧酸[(乙基甲基胺曱醯基）-苯基 甲基]醯胺 6.10 (d, 0.5H)； 6.06 (d, 0.5H)； 3.06 (m, 1H)； 3.01 (s, 1.5H)； 2.93 (s, 1.5H)； 1.15 (t, 1.5H)； 0.97 (t, 1.5) 549 186 (S)-2-(2-環己基苯甲酿胺基）-ρ奎琳 -6-羧酸[(苄基甲基胺曱醯基）-苯基 甲基]醯胺 6.18 (d, 0.3H)； 6.14 (d, 0.7H)； 3.07 (m, 1H)； 2.95 (s, 0.9H)； 2.89 (s, 2.1H) 6.11 98326 • 140- 1306454 實例 編號 化合物名稱 選擇1HNMR 信號(CDCl3) ESMS (m+1) 187 M2-{[2-(2-環己基苯甲醯胺基）-喹 啉-6-羰基]胺基}-2-苯乙醯基胺基)- 丙酸卞西旨 5.56 (d, 1H)； 5.05 (s, 2H)； 3.55 (m, 2H)； 3.04 (m, 1H)； 2.56 (m, 2H) 669 188 (S)-2-(2-環己基苯甲醯胺基）-喳啉 -6·羧酸（笨基吡啶-2-基-甲基）醯胺 6.40 (d, 1H)； 3.08 (m, 1H) 541 189 (S)-2-[(4·-第三-丁基-6-甲氧基-聯苯 基-2-羰基）-胺基]-喳啉-6-羧酸（苯 基·吡啶-2-基-曱基）-醯胺 6.36 (d, 2H)； 3.81 (s, 3H)； (s, 9H) 622 190 (S)-2-[(4·-第三-丁基-6-甲氧基-聯苯 基-2-幾基）-胺基]-p奎1»林-6-叛酸{[(4-氟-芊基)-甲基-胺曱醯基]-苯基-甲 基}•醯胺 3.81 (s, 3H)； 2.90 (s, 0.9H)； 2.86 (s, 1.9H)； 1.15 (s，9H) 710 191 (S)-2-[(4'_第三-丁基-6-曱氧基聯苯 基-2-羰基）-胺基]-喹啉-6-羧酸[(甲 基-说咬-2-基甲基-胺甲酿基)-苯基 -甲基]-醯胺 3.40 (s, 3H)； 3.03 (s, 0.9H)； 1.15 (s, 9H) 692 192 (S)-2-[(4’_第三-丁基-6-甲氧基-聯苯 基-2-羰基）-胺基]啉-6-羧酸{苯 基-[(吡啶_2_基甲基）-胺甲醯基]-甲 基}-醯胺 4.47 (m, 2H), 3.83 (s, 3H)； 1.16 (s，9H) 678 193 PF-02589043 : (S)-2-[(4·-第三-丁基 _6_ 甲氧基-聯苯基-2-羰基）-胺基]-喹 啉-6-羧酸[(4-氟-芊基胺甲醯基)-苯 基-甲基]-醯胺 4.42 (m, 2H)； 3.81 (s, 3H)； 1.16(3,9H) 695 194 (S)-2-[(6-曱氧基-4，-甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基]-喹啉-6_羧酸{[(4-氟-爷 基）-甲基-胺甲醯基]-苯基-甲基}-醯胺 3.77 (s, 3H)； 2.88 (s, 0.9H)； 2.86 (s, 1.9H)； 2.26 (s, 3H) 667 98326 -141 - 1306454 實例 編號 化合物名稱 選擇1 H NMR 信號（CDC13) ESMS (m+1) 195 (S)-2-[(6-甲基4'-三氟甲基-聯苯基 -2-羰基）-胺基]-喳啉-6-羧酸[(甲基_ 吡啶-2-基甲基-胺曱醯基)-苯基-甲 基]-醯胺 6.11 (m, 1H)； 3.02 (s, 1.2H)； 3.00 (s, 2.8H) 688 196 (S)-2-[(6-甲基-41-三氟甲基-聯苯基 -2-幾基）-胺基]-p奎琳-6-叛酸（苯基-吡啶-2-基·曱基）-醯胺 6.36 (d, 1H)； 2.03 (s, 3H) 617 197 (R)-2-[(6-甲基-4'-三氟曱基-聯苯基 -2-羰基）-胺基]-喹啉-6-羧酸（1-苯基 -乙基）-酿胺 5.34 dq, 1H)； 2.15 (s, 3H) 554 198 (S)-2-[(6-甲基·4’_三氣曱基_聯本基 -2-戴基）·胺基]-ρ奎淋-6-叛酸{[(4-敦-苄基）-曱基-胺曱醯基]苯基曱 基卜醯胺 6.10 (m, 1H)； 4.75 (m, 2H)； 2.90 (s, 1.1H)； 2.86 (s, 2.9H) 705 199 (R)-2-[(4'-第三-丁基-6-甲基-聯苯基 -2-羰基）-胺基]-喳啉-6-羧酸（苯基· 外匕°定-2-基-曱基）-酿胺 6.35 (d, 1H)； 2.21 (s, 3H)； 1.78 (s, 9H) 605 200 (R)-2-[(4'-異丙基-6-甲基-聯苯基-2-幾基）-胺基]奎p林-6-缓酸（苯基-P比 咬-2-基-甲基）-酿胺 6.37 (d, 1H)； 2.20 (s, 3H)； 1.10 (d, 6H) 591 201 TF-02378810 : (R)-2-[(6,4，-二甲基聯 苯基-2-毅基）_胺基]奎琳·6_叛酸 (苯基-ρ比，咬-2·基-甲基）-酿胺 6.35 (d, 1H)； 2.30 (s, 3H)； 2.18 (s, 3H) 563 202 ⑸2-[(4’-第三-丁基-6-甲基-聯苯基 -2-羰基）-胺基；μ奎啉_6-羧酸[(曱基-吡啶-2-基曱基-胺甲醯基）-苯基-甲 基]-酿胺 6.12 (m, 1H)； 4.76 (m, 2H)； 3.01 (s, 1.2H)； 2.99 (s，1.8H)， 2.19 (s，3H)， 1.16 (s, 9H) 676 98326 142· 1306454 實例 編號 化合物名稱 選擇1HNMR 信號（CDC13) ESMS (m+1) 203 (S)_2_[(4，-異丙基-6-甲基-聯苯基-2· 羰基）-胺基]-喳啉各羧酸[(甲基比 啶-2-基曱基-胺甲醯基)-苯基-甲 基]-醯胺 6.12 (m, 1H)； 4.74 (m，2H); 3.02 (s, 0.9H)； 2.99 (s, 2.1H), 2.20 (s, 3H), 1.08 (d, 6H) 663 204 (S)-2-[(6,4，-二甲基-聯苯基-2-羰基)-胺基]-唆啉-6-羧酸[(甲基比咬-2-基甲基-胺甲醯基)-苯基-甲基]-醯 胺 6.14 (m, 1H)； 4.78 (m, 2H)； 3.01 (s, 1H)； 3.00 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H) 634 205 (S)-2-[(4，-第三-丁基-6-甲基-聯苯基 -2-羰基）-胺基]-嗤啉-6-羧酸{[(4-氟-苄基)-甲基-胺甲醯基]-苯基-甲 基醯胺 6.13 (d, 0.25H)； 6.08 (d, 0.75H)； 2.90 (s, 0.75H)； 2.85 (s, 2.5H) 693 206 (S)-2-[(4，-異丙基_6_甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基]-喹啉-6-羧酸{[(4-氟-爷 基）-甲基-胺曱醯基]苯基-甲基}_ 醯胺 6.14 (d,0.25H)； 6.08 (d, 0.75H)； 4.6 (s, 2H)； 2.87 (s, 0.75H), 2.85 (s, 2.25H), 2.18 (s, 3H) 679 207 ⑻-2-[(6,4·-二甲基-聯苯基·2·羰基)· 胺基]啉-6-羧酸{[(4-氟-爷基）-曱 基-胺曱醯基]-苯基-曱基}-醯胺 6.05 (m, 1H)； 4.5 (m, 2H)； 2.90 (s, 1H)； 2.86 (s, 2H) 651 208 (R)-2-[(4·-第三-丁基-6-曱基-聯苯基 -2-羰基）-胺基]-喳啉-6-羧酸（1-苯基 -丙基）-醯胺 5.11 (dtlH)； 2.21 (s, 3H)； 1.17 (s,9H) 556 209 (R)-2-[(4·-第三-丁基-6·甲基-聯苯基 -2-数基）-胺基]-u奎淋-6-缓酸（1-苯基 -乙基）-醯胺 5.37 (m, 1H)； 2.21 (s, 3H)； 1.63 (d, 3H)； 1.17 (s, 9H) 542 98326 -143· 1306454 實例 編號 化合物名稱 選擇1HNMR 信號(CDC13) ESMS (m+1) 210 (S)-2-[(4’_第三-丁基-6-甲基-聯苯基 -2-羰基）-胺基P奎啉-6-羧酸[(4-氟-苄基胺甲醯基)-苯基-甲基]-醯胺 5.82 (d, 1H)； 4.36 (d, 2H)； 2.20 (s, 1H)； 1.17 (s，9H) 679 211 (S)-2-[(6,4·-二甲基-聯苯基-2-羰基)-胺基]奎p林-6-竣酸·{苯基-[(?比°定-2-基甲基）-胺曱醯基]-曱基}-醯胺 5.78 (d, 1H)； 4.69 (dd, 1H)； 4.52 (dd, 1.2H)； 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H) 620 212 (S)-2-[(6,4'_二甲基-聯苯基-2-羰基）-胺基]·ρ奎p林-6-幾_酸[(4-敗-卞基胺曱 醯基）-苯基-甲基]-酿胺 5.79 (d, 1H)； 4.36 (d, 2H)； 2.28 (s, 3H), 2.16 (s，3H) 637 213 (S)-2-[(4’_異丙基-6-甲基-聯苯基-2-羰基）_胺基]-4啉-6-羧酸[(4-氟-芊 基胺曱醯基）-笨基-曱基]•醢胺 5.71 (d, 1H)； 4.41 (d，2H); 2.20 (s，3H)， 1.11 (d，6H) 214 (S)-2-[(4'_異丙基-6-甲基-聯苯基-2-羰基）胺基]-喳啉-6-羧酸{苯基-心比 啶-2-基曱基）-胺甲醯基]-甲基}-醢 胺 5.77 (d，1H); 4.65 (dd, 1H)； 4.50 (dd, 1H)； 2.21 (s, 3H), 1.16 (s, 6H) 648 215 ⑻-2-[(4'·第三-丁基-6-甲基-聯苯基 -2-羰基）-胺基]-喳啉_6_羧酸{苯基 -[(吡咬-2=基甲基）-胺甲醯基]-曱 基}-醯胺 5.78 (d, 1H)； 4.66 (dd, 1H)； 4.50 (dd, 1H)； 2.21 (s, 3H), 1.17(s, 9H) 662 固態非晶質分散體配方 MTPI分散體實例 配方實例1 下述方法係用以形成噴霧乾燥固態非晶質分散體，其含 有25重量％實例1之化合物（"化合物1")與75重量％ HPMCAS- 9S326 -144- 1306454 HG (輕丙甲基纖維素醋酸琥珀酸酯，Aq〇at_hg，可得自 ShmEtsu，Toky0，Japan)。首先，按下述形成喷霧溶液其含有 ^25重量％化合物1、3.75重量％HPMCAS-HG及95重量。/〇丙 酮。將化合物1與丙酮於容器中合併，並混合約2小時，使 化合物溶解。接著，將HPMCAS_HG直接添加至此混合物中， 並將混合物再攪拌2小時。然後，使此混合物通過具有篩網 大小為200微米之濾器，因此形成噴霧溶液。使用高壓泵， 將喷霧溶液泵送至裝有壓力喷嘴（喷霧系統壓力喷嘴與本 體XSK72-16)之喷霧乾燥器（Nir〇xp型可攜式噴霧乾燥器，具 有液體進料處理容器（”PSD_n)中。此卩犯彳裝有9英吋室延 伸區。將室延伸區加至喷霧乾燥器，以增加乾燥器之垂直 長度。噴霧乾燥器亦裝有316不銹鋼圓形擴散器板，其具有 1%開孔面積之1/16英吋鑽孔》此小的開孔面積會導引乾燥 氣體之流動，以使產物於喷霧乾燥器中之再循環降至最 低。於操作期間，喷嘴係位於緊鄰擴散器板。於壓力14〇psig 下，使噴霧溶液在約190克/分鐘下傳輸至噴嘴中^此杲係 依照脈動減震器，以使喷嘴處之脈動降至最低。使乾燥氣 體（例如氮）於流率1800克/分鐘及入口溫度下，傳輸至 擴散器板。經蒸發之溶劑與潮濕之乾燥氣體係於4yc溫度 下離開噴霧乾燥器。在旋風器中收集藉由此方法所形成之 噴務乾燥固態非晶質分散體’然後使用Gmenberg單程對流 盤式乾燥器進行後乾燥，於40°C下操作4小時《分散體於二 次乾燥後之性質如下： 98326 145- 1306454 配方表1 總體性質（於二次乾燥後) 數值 總體比容（cc/g) 4 0 分接比容（cc/gf 2 9 Hausner 比例 17 ~~ 平均粒子直徑（撒来、 〇，d5 〇，D9 0 (微米） . - 12,31,62 跨距（D9 〇 -Di 〇 )/D5 0 16 殘留丙酮（於二次乾燥之前、 〇之直徑；50 直徑，而90 直徑。 * 10體積％之粒子具有小於Di 體積％之粒子具有小於D5 〇之 體積％之粒子具有小於D9 〇之 配方實例2 具有25重量％實例i化合物（"化合物丨"）與乃重量％ HPMCAS-HG之固態非晶質分散體，亦使用"微小'型"喷霧乾 燥器製成。喷霧溶液係經由使25毫克化合物丨與乃毫克 HPMCAS溶於2G克丙酮中而製成。該微小型嘴霧乾燥器包括 霧化器，在垂直取向11公分直徑不銹鋼管件之頂部罩蓋 中。此霧化器為雙流體喷嘴（喷霧系、统公司，刪流體罩蓋 • 與64空氣罩蓋），其中霧化之氣體為氮，於7(TC及流率15克 /分鐘下傳輸至噴嘴，而欲被噴霧乾燥之溶液係於室溫及流 率1.3毫升/分鐘下，使用注射泵傳輸至噴嘴。具有承載篩 網之濾紙係被夾在管件底端’以收集固體噴霧乾燥物質， 並允許氮與已蒸發之溶劑逃逸。 配方實例3 下述方法係用以形成喷霧乾燥固態非晶質分散體，其含 有25重i %實例135之化合物（”化合物135")與75重量％ 98326 •146· 1306454 HPMCAS-HG。首先，形成喷霧溶液，其含有9.89克化合物 135、29.67克HPMCAS-HG及525.58克丙酮。將喷霧溶液添加 至槽桶中，並使用壓縮氮加壓，以使溶液通過位於噴霧乾 燥室之壓力漩渦霧化器（Schlick#2壓力噴嘴）。 噴霧乾燥室包括三個區段：頂部區段、直側面區段及圓 錐體區段。頂部區段具有直徑10.875英吋（27.6公分），並裝 有乾燦氣體入口管與噴霧溶液入口管。頂部區段亦含有上 層多孔板與下層多孔板’以在喷霧乾燥室中分散乾燥氣 體。上層多孔板係延伸越過頂部區段之直徑，並在噴霧乾 燥室之頂部區段中形成一個上層室。上層多孔板含有在均 句間隔0.5英吋（1.27公分）下之0.0625英吋（0.16公分）直徑孔 洞。下層多孔板係延伸越過噴霧乾燥室頂部區段之直徑， 並形成噴霧乾燥室頂部區段之一個下層室。下層多孔板含 有在均勻間隔0.25英吋（〇 64公分）下之〇 〇625英吋汍Μ公分） 直徑孔洞。乾燥氣體係在頂部區段中進入上層室，經過乾 燥氣體入口官’然後通過上層多孔板中之孔洞。接著，乾 燥氣體進入下層室’並通過下層多孔板中之孔洞。然後， 乾燥氣體進入噴霧乾燥室之直側面區段。 使喷霧溶液經過噴霧溶液人口管至喷霧乾燥室》壓力 表渴霧化器係被裝載成與下層多孔板之底部等高。然後， 7噴霧’谷液噴洒至噴霧乾燥室之直側面區段中。直侧面區 八”有直役1〇.5英吋（26.7公分）與長度31.75英吋（80.6公 +乾燥氣體與噴霧溶液之流率係經選擇，以致使經霧化 噴霧，谷液在其抵達直側面區段壁時係足夠乾燥，而不會 98326 -147- 1306454 黏附至該壁。 在噴霧乾燥室之圓錐體區段中，&集經如此形成之固體 粒子。圓錐體區段具有58度之角度。圓錐體區段於項部之 直徑為10.5英吋（26.7公分），而從圓錐體區段頂部至底部之 距離為8.625英吋（21.9公分）。於圓錐體區段之底部處為丄英 吋(2.54公分）直徑出口。 、 使噴霧乾燥粒子、經蒸發之溶劑及乾燥氣體經過出口移 離噴霧乾燥室，並送至旋風分離器中，於其中收集噴霧乾 燥粒子。然後，將已蒸發之溶劑與乾燥氣體送至濾器，以 在排放之前，移除任何殘留粒子。 為形成喷霧乾燥分散體，係將噴霧溶液於壓力約14〇泗 且流率約37克/分鐘下，傳輸至噴嘴。乾燥氣體（氮）係於流 量約425克/分鐘與入口溫度約lut下’進入噴霧乾燥室 中。已蒸發之溶劑與乾燥氣體係於45t溫度下離開噴霧乾 燥器。於旋風器中收集所形成之固態非晶質分散體。 配方實例4 具有25重量％實例135化合物（"化合物135")與75重量〇/〇 HPMCAS-HG之固態非晶質分散體，亦利用，，微小型"噴霧乾 燥器，使用關於配方實例2之分散體所述之程序製成，伴隨 著下述例外《喷霧溶液係經由使20毫克化合物135與6〇毫克 HPMCAS溶於8克丙酮中而製成。霧化之氣體為氮，於7〇它 與流率為約8克/分鐘下傳輸至喷嘴，並使欲被噴霧乾燥之 溶液於室溫與流率0.65毫升/分鐘下，使用注射泵傳輸至喷 嘴。將具有承載篩網之濾紙夹至管件底端，以收集固體喷 98326 • 148- 1306454 霧乾燥物質，並允許氮與已蒸發之溶劑逃逸。 配方實例5 含有25重量％實例114化合物（"化合物114")與75重量0/〇 HPMCAS-HG之喷霧乾燥固態非晶質分散體，係使用配方實 例3中所概述之程序形成，伴隨著下述例外。形成噴霧溶 液’其含有10.897克化合物114、32.7克HPMCAS及579.26克丙 鲷。將噴霧溶液添加至槽桶中，並使用經壓縮之氮加壓， 以使溶液通過如上文關於配方實例3所述位於噴霧乾燥室 中之壓力旋渦霧化器（Schlick #2壓力噴嘴）》 為形成喷霧乾燥固體非晶質，係使喷霧溶液於壓力約 150 psi且流率約38克/分鐘下，傳輸至噴嘴。乾燥氣體（氮） 係於流量約425克/分鐘與入口溫度約115。〇下，進入噴霧乾 燥室中。已蒸發之溶劑與乾燥氣體係在45。〇溫度下離開喷 霧乾燥器。於旋風器中收集所形成之固態非晶質分散體。 配方實例6 具有25重量％實例114化合物（"化合物114")與75重量％ HPMCAS-HG之圉態非晶質分散體，亦利用，，微小型"喷霧乾 燥器，使用關於實例2所概述之程序製成，伴隨著下述例 外。喷霧溶液係經由使2〇毫克化合物114與6〇毫克hpmcas 浴於8克丙酮中而製成。霧化之氣體為氮，於7〇。匸與流率約 8克/刀鐘下傳輸至噴嘴，並使欲被喷霧乾燥之溶液於室溫 與流率0·65毫升/分鐘下，使用注射泵傳輸至喷嘴。將具有 承載篩網之濾紙夾至管件底端，以收集固體喷霧乾燥物 質，並允許氮與已蒸發之溶劑逃逸。 98326 •149· 1306454
本發月化口物在動物特別是哺乳動物(例如人類)中，於 代謝疾病（譬如於本文中所詳述者）之治療上作為醫藥活性 劑之利用&係、藉由本發明化合物於下文所述之習用檢測 及活體外與活體内檢測中之活性証實。此種檢測亦提供一
種方式纟中本發明化合物之活性可與其他已知化合物之 舌I·生作比車乂！tb等比較之結果可用於決定劑量程度。上文 實例丰又^中所列示之所有化合物，係於下文所述之分 ^抑制檢測或ΜΤΡ(犬科動物）抑制檢測任-個之中進行測 试’且已發現此等化合物之％。值在此等檢測條件下，係 小於200 nM。 食物缉取· 於治療期間開始日夺，係採用㈣為13_19公斤之健康、年 輕成年（1至3歲）公與母小獵犬…紅伽丨丨農場，N〇rthR〇se， Hew York，NY 14516)作為試驗對象。 待測化δ物係以粉末提供。採用Miglyol® /Cremaph〇r/水之 20/5/75溶液作為試驗媒劑，提供藉由口腔灌食法投藥之服 用 /谷液。Miglyol® 可得自 c〇ndea Vista 公司，Cranford, NJ。服用溶 液係於0.5至2毫克/毫升活性下製備，以致使在劑量0.25至1 宅克/公斤下，傳輸每公斤體重〇5毫升。於七天適應環境 期之後’達成四至七天評估研究。 此研究包括各含有2隻公狗與2隻母狗之三組動物《隨機 指定各组四隻動物接受〇 25、〇_5或1毫克/公斤之待測化合 物°於第0天至第3或第6天，以單一劑量’在各服用天數 98326 -150- 1306454 之時間ο，經由餵食管件投藥，使每隻狗接受服用溶液。接 著，以10毫升水沖洗，以確保服用溶液之完全傳輸。在研 究期間之每一天，並於服藥後大約0.5至1小時，允許各試 驗動物隨意攝取水與IAMS Mini-Chunks® (lams公司，郵政信箱 14597, Dayton，0H)乾燥食品。 於食物攝取上之減少係在適應環境期，經由每天於餵食 之前並於各24小時消耗期間結束時，稱量個別食物碗盆作 定量，並於治療期間再一次定量。於餵食前之全滿碗盆重 量，及在24小時消耗期間結束時碗盆與殘留食物量之重量 間之差異，係表示可歸因於待測化合物之食物攝取上之減 少〇
Apo B分泌抑制 本發明化合物抑制apo B分泌之能力，可使用下述細胞為 基礎之檢測法測得，其係度量HepG2細胞中之apo B分泌。 使 HepG2 細胞（ATCC，HB-8065, Manassas，VA)在含有 5% 二氧化 碳之潮濕大氣中，於96井培養板中，在加上10%牛胎兒jk 清之Dulbecco氏變性Eagles培養基（生長培養基；Gibco, Grand Island，NY)中生長，直到其大約70%匯合為止。使待測化合 物在10 mM下溶於二甲亞颯（DMSO)中。自此儲備液，在 70% EtOH中製備最初劑量濃度，並在相當於最初稀釋液之 濃度下，以DMSO於70% EtOH中施行後續連續稀釋。待測化 合物之稀釋液係於ΙΟΟχ所要之最後濃度下製成，並以三份 添加 至含有HepG2細胞之96井培養板之個別井。四十小時 後，收集生長培養基，並藉由專一酵素連結免疫吸著檢測 98326 -151 - 1306454 (ELISA)檢測Apo B。抑制劑係經確認為會減少Apo B分泌至 培養基中之化合物。對ΑροΒ之ELISA檢測係按下述進行： 將抵抗人類Apo B之多株抗體（Chemicon, Temecula，CA)以1: 1000 稀釋在碳酸鹽-重碳酸鹽緩衝劑（Pierce，Rockford, IL)中，並將 100 微升添加至 96 井板（NUNC Maxisorb，Rochester，NY)之各井 中。於室溫下培養5小時後，移除抗體溶液，並將井以磷酸 鹽緩衝之鹽水（PBS)/0.05% Tween® 20 (Tween® 20 可得自 Cayman 化 學公司，Ann Arbor MI)洗蘇四次。於此塑膠上之非專一性位置 係經由使井在0.5% (w/v)牛血清白蛋白（BSA)、0.1% Tween®20 在PBS中製成之溶液内，培養1至1.5小時而被阻斷。將一百 微升（100微升）得自HepG2細胞之生長培養基之1 : 20稀釋液 (在PBS中，以0.0〇4% Tween® 20/1% BSA製成）添加至各井中， 並於室溫下培養3小時。將井抽吸，並洗蘇四次（在PBS中 之0.05% Tween®20)，然後添加100微升次生抗體老鼠抗人類 Apo B (Chemicon, Temecula, CA)之 1/1000 稀釋液（〜5 微克 / 毫升）。 於室溫下培養2小時後，抽吸此溶液，並按上述將井再洗滌 4次。然後，將一百微升（100微升）過氧化酶共軛之親和純 山羊抗老鼠IgG (H+L)(Jackson免疫研究實驗室，Bar Harbor，ME) 之 1 ·· 10,000 稀釋液（在 PBS/1% BSA/0.1% Tween® 20 中）添加至各 井中，並於室溫下培養1小時。於抽吸後，按上述將井洗滌 4次，並將50微升1-步驟Ultra TMB(四曱基聯苯胺）ELISA試 劑（Pierce, Rockford, IL)添加至各井中，且培養5分鐘β藉由添 加50微升2MH2S04使反應停止，並於450毫微米下，讀取各 井之吸光率。抑制百分比係使用得自經媒劑處理上層清液 98326 -152- 1306454 之吸光率’減去得自單獨培養基之吸光率作為總體或l〇〇% 數值計算而得。將待測化合物各濃度下之抑制百分比輸入 GraphPadPrism軟體中，並測得ic5〇值。 ΜΤΠΡ(犬科動物）抑制 此項檢測係測定化合物抑制藉由犬科動物Μτρ所催化之 三酸甘油酯轉移之能力。此項檢測係以度量14 C從供體微脂 粒至受體微脂粒（其係以3H標識）之轉移速率為基礎。 (A).犬科動物肝檄敘體單雜： 首先，經由使冷凍之肝臟在冰上解凍，並以〇 25 Μ蔗糖沖 洗數a，使犬科動物微粒體自犬科動物肝臟單離。5〇%肝 臟勻漿（w/v)係在0.25 Μ蔗糖中製成。將勻漿以〇 25 Μ蔗糖稀 釋成1 : 1，並於1〇,〇〇〇克及4°c下離心20分鐘。儲存上層清 液。使丸粒再懸浮於最小體積之0.25 M蔗糖中，並於1〇,〇〇〇 克及4C下再離心20分鐘。將上層清液合併，並於1〇5,〇〇〇克 及4C下離心75分鐘。拋棄上層清液，並儲存所形成之微粒 體丸粒。使微粒體丸粒再懸浮於最小體積之〇 25 M蔗糖中， 並在0_15MTris-HClpH=8.0中，稀釋至每克肝臟重量3毫升。將 所形成之懸浮液區分至12支管件中，並於1〇5,〇〇〇克下離心 75分鐘。將所形成之微粒體丸粒儲存在_8〇〇c下，直到需要 為止。 經由使微粒體丸粒管件解凍，並使其懸浮於12毫升/管件 之冷 50 mM Tris-Ηα、50 mM KC1、2 mM MgCl ρΗ=7·4 中，及慢慢 添加1.2毫升0.54%去氧膽酸鹽ρΗ=74溶液，而使Μτρ單離。 於冰上培養30分鐘並溫和混合後，使溶液在1〇5,〇〇〇克及4。〇 98326 -153- 1306454 下離心75分鐘。使含有可溶性MTP之上層清液渗析2-3天， 並更換 5 次檢測緩衝液（15.0mMTris-HCl，40inMNaa，lmM EDTA, 0.02% NaN3 pH=7.4) 〇 (B). MTP活性檢消丨詁脅丨： 供體微脂粒係藉由添加447 yM卵填脂醯膽鹼（68微升/20 毫升）、83 /zM牛心臟心磷脂（169微升/20毫升）及0.91处i[i4c] 三油酸甘油酯（ll〇Ci/莫耳）(20微升/20毫升）而產生。脂質可 在氯仿中取得’並首先於氮氣下乾燥，然後在檢測緩衝液 中水合至需要之體積。為產生微脂粒，係使脂質音振〜7分 鐘。使脂質於105,000克下離心2小時，並經由將頂部〜8〇%上 層清液移除至另一個管件中，採集微脂粒。 受體微脂粒係藉由添加L33 mM卵磷脂醯膽鹼(々(μ微升/4〇 毫升）、2.6 /zM三油酸甘油酯（1〇〇微升/4〇毫升）及〇 5 [3 H] 卵磷脂醯膽鹼（500/莫耳）(10微升/40毫升）而產生。脂質可在 氣仿中取得’並首先於氮氣下乾燥，然後，在檢測緩衝液 中水合至需要之體積。為產生微脂粒，係使脂質音振〜 刀鐘。使月曰質於105,000克下離心2小時，並經由將頂部〜 上層清液移除至另一個管件中而採集。 (SLMTP活體外脂f棘移抑制檢泪 將含有5% BSA之100微升檢測緩衝液中之經適當稀釋藥 物或對照試樣，添加至含有檢測緩衝液、5〇微升供體微脂 粒、100微升受體微脂粒及經部份純化肝臟MTp之反應管件 中。使管件渦動，並於37。(：下，在管件振盈器上培養丨:時， 以使脂質轉移反應發生。藉由將檢測緩衝液中之3〇〇微升 98326 -154- 1306454 50%(w/v)DEAE纖維素懸浮液添加至各管件中，使供體微脂 粒沉澱。使管件於〜lOOOrpm下離心成九粒樹脂。將400微升 上層清液轉移至具有閃爍流體之閃爍瓶中，並測定關於 [3Η]與[14C]之DPM計數。三油酸甘油酯轉移係經由將[14C] 與[3Η]殘留在上層清液中及[14C]與[3Η]個別在原始供體與 受體微脂粒中之量作比較，計算而得。 %三油酸甘油酯轉移= ([14C]上層清液/[14C]供體）Χ([3Η]受 體/[3Η]上層清液）Χ100 IC50值係使用標準方法與第一階動力學計算值獲得》 脂肪吸收抑制 採用抵達時體重為18-20克之健康母CF1老鼠（Charles River) 作為試驗對象。將老鼠以數組各10隻飼養於標準籠中，並 在測試之前，使其適應環境一週。於測試之前，使老鼠在 另一個程序室中禁食過夜。各治療組典型上包含5隻老鼠。 待測化合物較佳係以粉末提供於小玻瓶中。藉由口腔灌 食法投予之服用溶液（0.10毫升/25克體重）係包含Miglyol® 812(20%)、Cremaphor®(5%)及水（75%)之乳化液。首先，將適 當體積之Miglyol® (可得自Condea Vista公司，Cranford，NJ)添加 至待測化合物中，並使小玻瓶渦動大約1分鐘。然後，添加 適當體積之Cremaphor，並使小玻瓶按前述再一次渦動。添 加適當體積之水，並經由渦動與短暫音振形成乳化液。 大頰鼠液體膳食（Bioserve F0739)(劑量體積0.5毫升/25克體 重）係藉由將（對每10毫升所需要）2.5克液體膳食粉末、10 亳升水及5微居里3H-三油酸甘油酯（AmershamTRA191)添加 98326 -155- 1306454 至實驗室摻合器中而製成。然後’將混合物於高速下摻合 大約1分鐘。將液體膳食儲存於fc下，直到需要為止。稱 量試樣管件（Falcon ’ 15毫升’聚丙烯圓錐形）。將三毫升2.5N KOH添加至各管件中。 於禁食過夜之後，使每隻老鼠服用（參閱上文體積）待測 化合物’接著’立即為液體膳食。正（已知有效之MTp抑制 劑）與負對照組（媒劑）係被包含在各檢測中。每30隻老鼠模 擬服用一個閃爍瓶，以測定最初大丸劑之活性。 於服藥後兩小時，藉由二氧化碳吸入，使老鼠安樂死， 打開腹腔’並移除小腸，及放置在K0H圓錐形管件中。然 後’稱量各管件。接著，將含有腸之管件在75。(：水浴中放 置1.5-2小時。於皂化之後，使管件渦動，並將2〇〇微升皂化 物放置在20毫升液體閃爍瓶中。藉由添加2〇〇微升3〇% (w/w) 過氧化氫使試樣脫色（30分鐘p藉由添加2〇〇微升3NHC1中 和各試樣。添加十毫升Ready Safe® (Beckman)液體閃爍流體， 並將試樣於Beckman Coulter LS 6500閃爍系統上計數。 計數係按下述進行： 皂化物重量=管件重量（KOH +腸）_空管件重量 皂化物分率=0.22/皂化物重量（皂化物密度=u克/毫升；因 此’液份之重量係等於〇·22克） 整個腸之總DPM =試樣/息化物分率之dpm 最初大丸劑DPM係經由將得自模擬服用閃爍小玻瓶之計 數平均計算而得。 自腸回收之大丸劑分率（回收百分比）=總DpM/大丸劑計 98326 -156- 1306454 數。 得自各試驗組之回收百分比=得自每隻老鼠之回收百分比 之平均。 結果說明： 為比較待測化合物之功效，係計算腸脂肪吸收之ED25。 媒劑對照組之（平均）三酸甘油酯回收百分比（未被吸收且 殘留在腸中之百分比）係經調整成等於〇%，而化合物對照 組之（平均）回收百分比係經調整成等於100%。相同計算係 應用於關於待測化合物所獲得之回收百分比數值，並獲得 經調整之回收百分比（試驗試樣之回收％ -媒劑對照物之回 收％/(正對照組之回收％-媒劑對照物之回收％))。然後，經 由繪製化合物濃度對經調整回收百分比之圖表，計算ED25。 降低血清三酸甘油酯 採用抵達時體重為18-20克之健康母CF1老鼠（Charles River) 作為試驗對象。將老鼠以數組各1〇隻飼養於標準籠中，並 在測試之前，使其適應環境一週。於測試之前，使老鼠在 在另一個程序室中禁食過夜。各治療組典型上包含1〇隻老 鼠。 待測化合物較佳係以粉末提供於小玻瓶中。藉由口腔灌 食法投藥之服用溶液（0.250毫升/25克體重）係包含Miglyol® 812 (40%)、Cremaphor® (10%)及水（50%)之乳化液》首先，將適 S 體積之 Miglyol® (可得自 Condea Vista 公司，Cranford，NJ)添加 至待測化合物中，並使小玻瓶渦動大約1分鐘。接著，添加 適當體積之Cremaphor ’並如前文使小玻瓶再一次渦動。然 98326 •157- 1306454 後，添加適當體積之水’並經由渦動與短暫音振形成乳化 液。 於禁食過夜之後，使每隻老鼠服用（參閱上文體積）待測 化合物。於服藥後1小時’經由二氧化碳吸入，使老鼠安樂 死，並收集血液，供三酸甘油酯定量。 血清三酸甘油酯數值係使用比色終點檢測（Wako三酸甘 油輯 E 套件 #432-4021) ’ 在具有 SoftmaxPro 軟體之 SpectraMax 250板讀取器上定量。所有試樣均以一式兩份進行。 為比較三酸甘油酯數值’故計算得自對照組之百分比改 變。將待測化合物組之平均三酸甘油醋數值除以媒劑組之 平均三酸甘油酯數值，乘以100，然後自1〇〇%中減去。接著， 經由緣製化合物濃度對得自對照組之百分比改變之圖表， 計算ED25數值。 對於降低三酸甘油酯之ED25與對於抑制腸脂肪吸收之 ED25之相對值’係作為比較待測化合物選擇性之一種方式 使用。 【圖式簡單課明】 圖⑴顯示實例（1)標題化合物之結晶形式A試樣之X-射線 繞射圖樣。試樣係按實例（lc)中所述製成。 圖（2)顯示實例⑴標題化合物之結晶形式b試樣之x_射線 繞射圖樣。試樣係按實例（ld)中所述製成。 粉末繞射圖樣係於BrukerD5〇〇〇粉末χ•射線繞射儀上收 集。此D5000裝有銅放射與s〇lex固態偵測器。此D5〇〇〇係使 用0/20幾何。用以產生線光源之狹縫系統為一個1〇毫米 98326 -158- 1306454 狹縫前試樣與兩個狹縫後試樣（1.0與0.6毫米）。試樣係在 2 0中，從3.0至40.0度掃描。階層大小為0.04度，且各階層 係被收集1秒鐘。
98326 -159-

Claims (1)

13061^罗4103301號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(97年9 〜〜 \ 十、申請專利範圍： 丨会、 1· -種化合物⑷2_[4，_ 上可接受鹽。 W基]本基甲基胺或其醫藥 2. :種具有微粒體三酸甘油酿轉移蛋白質及/或載脂蛋白B 分泌抑制活性之醫藥έ太 <酋樂汲α物，包含有效量之請 合物或其醫藥上可接受鹽 釋劑或载劑。 及-樂上可接受之賦形劑、稀 3. 如請求項2之醫藥組合物，复 ，、係用於治療動物肥胖。 4. 一種如晴求項丨之化合物复 心疼叙 〃、醫樂上可接受鹽於製備用於 /口療動物肥胖之藥物之用途。 98326-970925.doc
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