JP2007520543A - 置換キノリン化合物 - Google Patents

置換キノリン化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2007520543A
JP2007520543A JP2006551942A JP2006551942A JP2007520543A JP 2007520543 A JP2007520543 A JP 2007520543A JP 2006551942 A JP2006551942 A JP 2006551942A JP 2006551942 A JP2006551942 A JP 2006551942A JP 2007520543 A JP2007520543 A JP 2007520543A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
halo
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2006551942A
Other languages
English (en)
Inventor
ベルティナト，ピーター
アンドレ クトゥリエール，ミシェル
セイイチ ハマナカ，アーネスト
ダグラス ユーイング，マーカス
ペルトン，ジュニア ロビンソン，ラルフ
ローレンス ティックナー，デレク
Original Assignee
ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ファイザー・プロダクツ・インク filed Critical ファイザー・プロダクツ・インク
Publication of JP2007520543A publication Critical patent/JP2007520543A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ1〜Ｒ7、Ｘ1、ｍおよびｎは本明細書中で定義されるものと同様である）のＭＴＰ／アポＢ分泌阻害薬、ならびに当該化合物を含む製剤組成物、そして当該化合物および組成物の使用方法に関する。本発明の化合物は、肥満症および関連疾患、症状または障害を治療するのに有用である。

Description

産業上の利用分野
本発明は、置換キノリン化合物およびその使用に関する。本発明の化合物は、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）および／またはアポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）分泌の阻害薬であり、そして例えば体重管理のために、ならびに肥満症および関連疾患の治療のために有用である。本発明はさらに、これらの化合物を含む製剤組成物に、ならびに単独でまたは他の薬学的作用物質、例えば脂質低下薬と組合せて用いられる上記の化合物による肥満症、アテローム硬化症および関連疾患および／または症状の治療方法に関する。さらに本発明は、本発明の化合物の調製において有用である化学的工程および中間体に関する。
発明の背景
肥満症は、その増大する有病率および関連健康危険度のために、大きな公衆衛生問題である。さらに肥満症は、可動性制限および身体的持久性低減により、ならびに社会的、学究的および職業的差別によって、個人の生活の質に影響を及ぼし得る。
肥満症および体重超過は一般に、肥満度指数（ＢＭＩ）により限定されるが、これは、総体脂肪と相関し、そしてある種の疾患の危険度の測定値として役立つ。ＢＭＩは、体重（kg）を身長の二乗（m2）で割ることにより算定される（kg/m2）。体重超過は、典型的には25〜29.9 kg/m2のＢＭＩとして定義され、そして肥満症は典型的には30 kg/m2またはそれより高いＢＭＩと定義される。
肥満症およびその関連健康危険度は成人に限定されず、驚くべき程度に小児および青年にも影響を及ぼす、ということを近年の研究は見出した。心疾患に関する危険因子、例えば高コレステロールおよび高血圧は、同じような年齢の正常体重被験者と比較した場合、体重超過小児および青年における頻度増大に伴って生じる。さらにまた以前は成人病とみなされた２型糖尿病は、小児および青年において劇的に増大してきた。
体重超過または肥満症に関連した健康危険因子としては、高血圧、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、膵炎、高脂血症、異脂肪血症、２型（非インスリン依存性）糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、高インスリン血症、冠動脈性心疾患、狭心症、うっ血性心不全、卒中、胆石、胆嚢炎、胆石症、痛風、変形性関節炎、閉鎖性睡眠中無呼吸および呼吸問題、胆嚢疾患、結腸炎、ある種の形態の癌（例えば子宮内膜、乳房、前立腺および結腸）ならびに心理学的障害（例えばうつ病、摂食障害、歪曲身体像および低自尊心）が挙げられる。
ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）および／またはアポＢ分泌の阻害薬は、哺乳類における食物摂取を低減するのに（欧州特許出願公告第1099438 A2号）、そして肥満症および関連疾患を治療するために有用である、ということが報告されている（例えば米国特許第5,919,795号；第6,369,075号；第6,121,282号；第5,712,279号；第5,968,950号；第6,066,653号および第6,492,365号；ＰＣＴ特許出願公告WO 96/40640、WO 97/43257、WO 98/27979、WO 00/05201、WO 02/28835およびWO 03/002533；欧州特許／出願公告第0584446 B1号；第0643957 A1号および第1099701 A1号；Wetterau et al., Science, 258, 999-1001, (1992)およびWetterau et al., Biochem. Biophys. Acta., 875, 610-617 (1986)参照）。
研究は進行中であるが、しかし肥満症のさらに有効且つ安全な治療に対する、そして体重増大の低減または防止に対する必要性が依然として存在する。
発明の要約
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2007520543
 （式中、Ｒ1は、式Ｒ1aまたはＲ1b：
Figure 2007520543
 の基であり、そして式（Ｉ）のキノリン基の２または３位置に結合され；
ｍは、0〜2の整数であり；
ｎは、0〜4の整数であり；
ｐは、0〜5の整数であり；
ｑは、0〜3の整数であり；
ｒは、単結合であるか、または1〜3の整数であり；
Ｘは、‐Ｎ‐または‐Ｃ（Ｒa）‐（ここで、ＲaはＨまたはＲ9である）であり；
Ｘ1は、‐Ｎ‐または‐Ｃ（Ｒb）‐（ここで、ＲbはＨまたはＲ7である）であり；
Ｒ2、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、ハロ、‐ＯＨ、‐ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、アルコキシアルキル‐（2〜4個の炭素原子を有する）、ハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐、ハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ‐、ベンジルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐、（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ4）アルキニル、‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒc）（Ｒ11）、‐Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）Ｒ12、‐Ｎ（Ｒ11）ＣＯ2Ｒ12、‐Ｎ（Ｒ11）Ｓ（Ｏ）sＲ12、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ12、‐ＣＯ2Ｒ12、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、‐ＳＯ2Ｎ（Ｒc）（Ｒ11）および‐Ｓ（Ｏ）vＲ12からなる群から選択され；
Ｒcは、各々独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；
ｓは、1または2の整数であり；
ｖは、0〜2の整数であり；
Ｒ3およびＲ4は、各々Ｈであるか、あるいはそれらが結合される炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
Ｒ5およびＲ10は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ12、アルコキシアルキル‐（2〜4個の炭素原子を有する）、アルキルチオアルキル‐（2〜4個の炭素原子を有する）および‐ＳＯ2Ｒ12からなる群から選択され；
Ｒ6は、ハロ、‐ＯＨおよび‐ＣＮからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；あるいは
Ｒ6は、ピリジル、フェニルまたはフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐であって、ここで、ピリジルおよびフェニル基ならびにフェニルアルキル基のフェニル部分は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、ハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、ハロ、‐ＯＨおよび‐ＣＮからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；あるいは
Ｒ6は、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、‐ＣＨ2Ｎ（Ｒc）（Ｒ13）、‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、‐ＣＯ2Ｒ20または‐ＣＨ2‐Ｗ‐Ｙ（ここで、Ｗは‐Ｏ‐または‐Ｓ‐である）であり；そして
Ｙは、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐、フェニルおよびフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐からなる群から選択されるが、ここで、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル基はハロ、オキソ、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3、‐ＯＲ12、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ12、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、‐Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）Ｒ12および‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒc）（Ｒ11）からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基およびシクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分はハロ、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ12および‐ＯＲ12からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；そしてフェニル基およびフェニルアルキル基のフェニル部分はハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ12および‐ＯＲ12からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；
Ｒ11は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ（Ｃ2〜Ｃ4）アルキル‐（3〜5個の炭素原子を有する）および（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルチオ（Ｃ2〜Ｃ4）アルキル‐（3〜5個の炭素原子を有する）からなる群から独立して選択され；
Ｒ12は、各々独立して、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルであり、ここで、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、ハロ、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3および‐ＯＣＦ3からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；
Ｒ13は、（Ｃ3〜Ｃ6）アルキル、フェニルメチル‐、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ16および‐Ｓ（Ｏ）2Ｒ16からなる群から選択され；
Ｒ14は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐、フェニルおよびフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群から選択されるが、ここで、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基は、ハロ、オキソ、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3、‐ＯＲ12、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ12、‐ＣＯ2Ｒ12、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、‐Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）Ｒ12および‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒc）（Ｒ11）からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基およびシクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分はハロ、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3および‐ＯＲ12からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；そしてフェニル基およびフェニルアルキル基のフェニル部分はハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ‐、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3および‐ＯＲ12からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；
Ｒ15は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐、ピリジル、ピリジル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ12および‐ＳＯ2Ｒ12からなる群から選択されるが、ここで、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル基はハロ、オキソ、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3、‐ＯＲ12、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ12、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒc）（Ｒ11）、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、‐Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）Ｒ12および‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒc）（Ｒ11）からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；そしてフェニル基およびフェニルアルキル基のフェニル部分はハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ‐、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3、‐ＯＲ12、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5および‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ12からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；あるいは
Ｒ15は、‐（ＣＨ2）tＮ（Ｒ17）（Ｒ18）であって、ここで、ｔは2〜4の整数であり；そしてＲ17およびＲ18はそれらが結合される窒素原子と一緒になって3〜6個の環原子を含有する複素環式環を形成するが、この場合、5〜6個の環原子を含有する環はオキソで任意に置換され、そして任意に‐Ｏ‐、‐Ｓ‐および‐Ｎ（Ｒ19）‐からなる群から選択される付加的異種原子部分を含み；あるいは
Ｒ14およびＲ15は、それらが結合される窒素原子と一緒になって3〜6個の環原子を含有する複素環式環を形成するが、この場合、5〜6個の環原子を含有する環はオキソで任意に置換され、そして任意に‐Ｏ‐、‐Ｓ‐および‐Ｎ（Ｒ19）‐からなる群から選択される付加的異種原子部分を含み；
Ｒ19は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはハロ置換（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ16は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニルまたはフェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐であって、ここで、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基は、ハロ、‐ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；そしてフェニル基およびフェニルアルキル基のフェニル部分はハロ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；
Ｒ20は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐、フェニルおよびフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐からなる群から選択されるが、ここで、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基は、ハロ、オキソ、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3、‐ＯＲ12、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ12、‐ＣＯ2Ｒ12、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、‐Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）Ｒ12および‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒc）（Ｒ11）からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基およびシクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分はハロ、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3および‐ＯＲ12からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；そしてフェニル基およびフェニルアルキル基のフェニル部分はハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3および‐ＯＲ12からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される）
の化合物、その製薬上許容可能な塩、あるいは前記化合物または前記塩のプロドラッグに関する。
好ましくはＸは‐Ｃ（Ｒa）‐であり、そしてＸ1は‐Ｃ（Ｒb）‐であり、さらに好ましくはＸは‐Ｃ（Ｒa）‐でありならびにＸ1は‐Ｃ（Ｒb）‐である。本発明のその他の態様では、ＸおよびＸ1はともに‐Ｎ‐であり、あるいはＸが‐Ｎ‐で、Ｘ1は‐Ｃ（Ｒb）‐である。Ｒa、ＲbおよびＲcは独立して、好ましくはＨである。
Ｘおよび／またはＸ1環原子を含有する芳香族環上の置換基の位置決定を確認するために用いられるナンバリングシステム（この場合、ＸまたはＸ1環原子を含有するような芳香族環（単数または複数）を表わす構造式に言及する）において、最優先順位はＸおよびＸ1環原子に割り当てられ、したがってそれらは各々、式Ｒ1a1およびＲ1b1中で示されるように「１」の番号を付される。しかしながらこのような芳香族環（単数または複数）がフェニルである（すなわちＸは‐Ｃ（Ｒa）‐でありおよび／またはＸ1は‐Ｃ（Ｒb）‐である）本発明の特定の化合物を命名するに際して用いられるナンバリングシステムは、Ｘが‐Ｃ（Ｒa）‐であるかまたはＸ1が‐Ｃ（Ｒb）‐である環に関するフェニル環のための慣用的ナンバリングシステムである。
Ｒ1において、‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）‐部分は好ましくはＲ1中のＲ8保有フェニル基または（Ｃ4〜Ｃ7）シクロアルキル基に対してオルトに（すなわち隣接して）位置し、そしてＸが‐Ｎ‐である場合には、好ましくはＲ1のピリジン環の２または３位置に結合される。この実施形態では、Ｒ8保有フェニル基または（Ｃ4〜Ｃ7）シクロアルキル基は、好ましくは、‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）‐により占められないピリジル環の２または３位置に結合される。好ましい実施形態では、Ｘが‐Ｎ‐である場合、Ｒ8保有フェニル基または（Ｃ4〜Ｃ7）シクロアルキル基は、以下の式（Ｒ1a1）および式（Ｒ1b1）で例示されるようなピリジン環の２位置を占め、そして‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）‐は３位置を占める：
Figure 2007520543
 Ｒ1基は、好ましくは、式（Ｉ）中のキノリン基の２位置に、すなわち以下の式（ＩＡ）および（ＩＢ）に示されるようにキノリン基のＮ原子に対してオルトに結合される：
Figure 2007520543
 （式中、Ｘ、Ｘ1、ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10およびｎは、一般におよび好ましくは、上記および下記で定義されたものと同様である）。
整数ｒは、好ましくは1または2である。
式（Ｉ）中のＲ2は、各々独立して、好ましくはＦ、Ｃｌ、‐ＣＨ3および‐ＣＦ3からなる群から、さらに好ましくはＣｌ、‐ＣＨ3および‐ＣＦ3の中から選択される。整数ｍは、好ましくは0または1、さらに好ましくは0である。
好ましくはＲ7は、各々独立して、ハロ、‐ＯＨ、‐ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、アルコキシアルキル‐（2〜4個の炭素原子を有する）、ハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐およびハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐からなる群から選択される。さらに好ましくはＲ7は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、フルオロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐（例えば‐ＣＦ3、‐ＣＨＦ2、‐Ｃ2Ｆ5）およびフルオロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐（例えば‐ＯＣＦ3）からなる群から選択される。さらに好ましくはＲ7は、Ｃｌ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐および‐ＣＦ3からなる群から選択される。最も好ましくはＲ7は、Ｃｌ、‐ＣＨ3、‐ＯＣＨ3および‐ＣＦ3からなる群から選択される。整数ｎは、0または1、さらに好ましくは0である。ｎが1である場合、Ｒ7は好ましくは式（Ｉ）中の環の５または６位置に結合される。
Ｒ8は、各々独立して、好ましくはハロ、‐ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、アルコキシアルキル‐（2〜4個の炭素原子を有する）、ハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐、ハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、ベンジルオキシ、（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニルおよび‐Ｓ（Ｏ）vＲ12からなる群から；さらに好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、フルオロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐およびフルオロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐からなる群から選択される。さらに好ましくはＲ8は、Ｃｌ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐および‐ＣＦ3からなる群から選択される。さらに好ましくはＲ8は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐および‐ＣＦ3からなる群から選択される。最も好ましくはＲ8は、‐ＣＨ（ＣＨ3）2、‐Ｃ（ＣＨ3）3または‐ＣＦ3からなる群から選択される。さらに好ましい実施形態では、Ｒ8は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル（特に分枝鎖アルキル、例えば‐ＣＨ（ＣＨ3）2または‐Ｃ（ＣＨ3）3）、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、‐ＣＦ3、ベンジルオキシ‐、（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル（例えば‐Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）および‐Ｓ（Ｏ）vＲ12（例えば‐Ｓ（Ｏ）v（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、例えば‐ＳＣＨ3または‐Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3）からなる群から選択される。整数ｐは、好ましくは1または2、さらに好ましくは1である。ｐが1である場合、Ｒ8は好ましくはフェニル基の４位置に結合される。整数ｖは、好ましくは0または2、さらに好ましくは0である。
Ｒ9は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、‐ＣＨ3および‐ＣＦ3からなる群から、さらに好ましくはＣｌ、‐ＣＨ3および‐ＣＦ3の中から選択される。最も好ましくは、Ｒ9は‐ＣＨ3である。整数ｑは、好ましくは0または1、さらに好ましくは0である。
Ｒ5およびＲ10は、独立して、好ましくはＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；さらに好ましくはＨ、‐ＣＨ3または‐ＣＦ3であり；最も好ましくはＨまたは‐ＣＨ3である。
Ｒ11は、各々独立して、好ましくはＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよびフルオロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐である。
Ｒ12は、各々独立して、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル（（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐およびハロ（例えばＦまたはＣｌ）からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される）である。本発明の一態様では、Ｒ12（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基は置換されない。
Ｒ6は、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ピリジル、フェニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐、‐ＣＨ2‐Ｗ‐Ｙ、‐ＣＨ2Ｎ（Ｒc）（Ｒ13）、‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）または‐ＣＯ2Ｒ20であって、ここで、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ピリジルまたはフェニル基またはフェニル部分は任意に置換される。
さらに好ましくは、Ｒ6は任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル（ピリジル、‐ＣＨ2‐Ｗ‐Ｙ、‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）または‐ＣＯ2Ｒ20で任意に置換される）である。
さらに好ましくは、Ｒ6は任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルまたは‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）である。
最も好ましくは、Ｒ6は‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）である。
本発明の化合物の多くは、1つまたは複数のキラル炭素原子を有する。例えば式（Ｉ）の化合物では、Ｒ6が結合される炭素原子は、本発明の化合物の大多数において不斉である。「Ｒ」または「Ｓ」であるとの本明細書中の特定化合物の記載は、Ｒ6が結合される炭素原子が割り当てられた立体配置、すなわち「Ｒ」または「Ｓ」を有することを意味し、これは、Cahn RS, Ingold C and Prelog V, Angew. Chem. Int. Ed., 5, 385 (1966)に最初に記載された配列規則に従って確定される。
Ｒ6が任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルである本発明の実施形態では、アルキルは好ましくは（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルである。好ましくはアルキルは、置換されないか、あるいはＦおよび‐ＯＨからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換される。この実施形態における置換基Ｒ3およびＲ4は、好ましくはそれらが結合される炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する。この実施形態（Ｒ6は任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルである）におけるその他の置換基およびパラメーターは、一般におよび好ましくは、本出願において上記されたものと同様である。
本発明のこの実施形態（Ｒ6は任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり、そしてＸおよびＸ1はともに‐ＣＨ‐である）の好ましい化合物としては、実施例９８、１００、１０１および１０５の化合物が挙げられる。
本発明のこの実施形態（Ｒ6が任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルである）の代表的化合物としては、Ｘが‐Ｎ‐でありそしてＸ1が‐ＣＨ‐である以下の化合物が挙げられる：
（Ｒ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ‐キノリン‐６‐カルボン酸（１‐ｐ‐トリル‐エチル）‐アミド、
（Ｒ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［１‐（３‐メトキシ‐フェニル）‐エチル］‐アミド、
（Ｒ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（１‐フェニル‐プロピル）‐アミド、および
２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（１‐フェニル‐ヘキシル）‐アミド。
本発明のこの実施形態（Ｒ6が任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルである）の代表的化合物としては、ＸおよびＸ1がともに‐Ｎ‐である以下の化合物が挙げられる：
（Ｒ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［１‐（５‐メチル‐ピリジン‐２‐イル）‐エチル］‐アミド、
（Ｒ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［１‐（４‐メトキシ‐ピリジン‐２‐イル）‐エチル］‐アミド、
（Ｒ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（１‐ピリジン‐２‐イル‐プロピル）‐アミド、および
２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（１‐ピリジン‐２‐イル‐ヘキシル）‐アミド。
本発明のこの実施形態（Ｒ6は任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルである）の代表的化合物としては、Ｘが‐ＣＨ‐でありそしてＸ1が‐Ｎ‐である以下の化合物が挙げられる：
（Ｒ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸［１‐（５‐メチル‐ピリジン‐２‐イル）‐エチル］‐アミド、
（Ｒ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸［１‐（４‐メトキシ‐ピリジン‐２‐イル）‐エチル］‐アミド、
（Ｒ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（１‐ピリジン‐２‐イル‐プロピル）‐アミド、および
２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（１‐ピリジン‐２‐イル‐ヘキシル）‐アミド。
Ｒ6がピリジル、フェニルまたはフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐（ここで、ピリジルまたはフェニル基またはフェニル部分は任意に置換される）である実施形態では、置換基は、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐（例えばＣｌ‐またはＦ‐置換アルキル‐、例えば‐ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、‐ＣＦ3または‐ＣＨＦ2）、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（例えば‐ＯＣＨ3、‐ＯＣ2Ｈ5または‐ＯＣＨ（ＣＨ3）2）、ハロ（例えばＦまたはＣｌ）およびＯＨから；さらに好ましくは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｆ‐置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、ＦおよびＣｌから；最も好ましくは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＣＦ3、‐ＯＣＨ3、ＦおよびＣｌから選択される。この実施形態におけるＲ6は、好ましくはフェニルまたはピリジル、特に２‐ピリジルである。この実施形態における置換基Ｒ3およびＲ4は、好ましくはそれらが結合される炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する。この実施形態に関するその他の置換基およびパラメーターは、一般におよび好ましくは、本出願において上記されたものと同様である。
本発明のこの実施形態（Ｒ6がピリジル、フェニルまたはフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐であり、そしてＸおよびＸ1がともに‐ＣＨ‐である）の好ましい化合物としては、実施例１０８、１１１および１１２の化合物が挙げられる。
本発明のこの実施形態（Ｒ6がピリジル、フェニルまたはフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐であって、この場合、ピリジルまたはフェニルが任意に置換される）の代表的化合物としては、Ｘが‐Ｎ‐でありそしてＸ1が‐ＣＨ‐である以下の化合物が挙げられる：
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（フェニル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐イソプロピル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（フェニル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミド、および
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（フェニル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミド。
本発明のその他の実施形態では、Ｒ6は、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニルまたは（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、好ましくは（Ｃ2〜Ｃ8）アルケニルまたは（Ｃ2〜Ｃ8）アルキニル、さらに好ましくは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニルまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、最も好ましくは（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル（例えばアリル）または（Ｃ2〜Ｃ4）アルキニル（例えばプロパルギル）である。
Ｒ6が‐ＣＨ2‐Ｗ‐Ｙである実施形態では、Ｗは好ましくは‐Ｏ‐であり、Ｙは好ましくはＨ、（Ｃ1‐Ｃ6）アルキル、（Ｃ3‐Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1‐Ｃ4）アルキル‐、フェニルおよびフェニル（Ｃ1‐Ｃ4）アルキル‐からなる群から、さらに好ましくはＨ、（Ｃ1‐Ｃ6）アルキル、フェニルおよびフェニル（Ｃ1‐Ｃ4）アルキル‐から、最も好ましくはＨ、（Ｃ1‐Ｃ6）アルキル、フェニルおよびフェニルメチル‐から選択される。
Ｙの（Ｃ1‐Ｃ6）アルキル基は、置換されないか、あるいは好ましくは1〜3個の置換基で置換される。好ましい実施形態では、置換基は独立して、Ｆ、Ｃｌ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ12、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ12および‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒc）（Ｒ11）からなる群から選択される。
Ｙのシクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分は、置換されないか、あるいは好ましくは1〜3個の置換基で置換される。好ましい実施形態では、置換基は独立して、Ｆ、Ｃｌ、オキソおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群から選択される。
Ｙのフェニル基およびフェニルアルキル基のフェニル部分は、置換されないか、あるいは好ましくは1〜3個の置換基で置換される。好ましい実施形態では、置換基は独立して、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＯＨ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ12およびＯＲ12からなる群から、好ましくはＦ、Ｃｌ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび‐ＣＦ3から選択される。
この実施形態（Ｒ6が‐ＣＨ2‐Ｗ‐Ｙである）では、Ｒ3およびＲ4は、好ましくはそれらが結合される炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する。その他の置換基およびパラメーターは、一般におよび好ましくは、この出願において上記されたものと同様である。
本発明のこの実施形態（Ｒ6が‐ＣＨ2‐Ｗ‐Ｙである）の好ましい化合物（ＸおよびＸ1がともに‐ＣＨ‐である）としては、実施例６９〜７１の化合物が挙げられる。
本発明のこの実施形態（Ｒ6が‐ＣＨ2‐Ｗ‐Ｙである）の代表的化合物としては、Ｘが‐Ｎ‐でありそしてＸ1が‐ＣＨ‐である以下の化合物が挙げられる：
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐メトキシ‐１‐フェニル‐エチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐エトキシ‐１‐フェニル‐エチル）‐アミド、および
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐ブトキシ‐１‐フェニル‐エチル）‐アミド。
本発明のこの実施形態（Ｒ6が‐ＣＨ2‐Ｗ‐Ｙである）の代表的化合物としては、ＸおよびＸ1がともに‐Ｎ‐である以下の化合物が挙げられる：
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐メトキシ‐１‐ピリジン‐２‐イル‐エチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐エトキシ‐１‐ピリジン‐２‐イル‐エチル）‐アミド、および
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐ブトキシ‐１‐ピリジン‐２‐イル‐エチル）‐アミド。
本発明のこの実施形態（Ｒ6が‐ＣＨ2‐Ｗ‐Ｙである）の代表的化合物としては、Ｘが‐ＣＨ‐でありそしてＸ1が‐Ｎ‐である以下の化合物が挙げられる：
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐メトキシ‐１‐ピリジン‐２‐イル‐エチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐エトキシ‐１‐ピリジン‐２‐イル‐エチル）‐アミド、および
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐ブトキシ‐１‐ピリジン‐２‐イル‐エチル）‐アミド。
Ｒ6が‐ＣＨ2Ｎ（Ｒc）（Ｒ13）である実施形態では、Ｒ13は好ましくはフェニルメチル‐、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ16および‐Ｓ（Ｏ）2Ｒ16からなる群から選択される。さらに好ましくはＲ13は‐Ｃ（Ｏ）Ｒ16または‐Ｓ（Ｏ）2Ｒ16、最も好ましくは‐Ｃ（Ｏ）Ｒ16である。Ｒ16は、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニルまたはフェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐、さらに好ましくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはフェニルである。
Ｒ16の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルは、置換されないか、あるいは好ましくは1〜3個の置換基で置換される。好ましい実施形態では、置換基は、独立して、Ｆ、Ｃｌおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐からなる群から選択される。
Ｒ16のフェニル基およびフェニルアルキル基のフェニル部分は、置換されないか、あるいは好ましくは1〜3個の置換基で置換される。好ましい実施形態では、置換基は独立して、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシからなる群から、さらに好ましくはＣｌ、‐ＣＨ3および‐ＯＣＨ3から選択される。この実施形態におけるＲ3およびＲ4は、好ましくはそれらが結合される炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する。その他の置換基およびパラメーターは、一般におよび好ましくは、この出願において上記されたものと同様である。
本発明のこの実施形態（Ｒ6は‐ＣＨ2Ｎ（Ｒc）（Ｒ13）である）好ましい化合物（この場合、ＸおよびＸ1はともに‐ＣＨ‐である）としては、実施例７９、８０および８２〜８４の化合物が挙げられる。
本発明のこの実施形態（Ｒ6が‐ＣＨ2Ｎ（Ｒc）（Ｒ13）である）の代表的化合物としては、Ｘが‐Ｎ‐でありそしてＸ1が‐ＣＨ‐である以下の化合物が挙げられる：
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐アセチルアミノ‐１‐フェニル‐エチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（１‐フェニル‐２‐プロピオニルアミノ‐エチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐ブチルアミノ‐１‐フェニル‐エチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐ペンタノイルアミノ‐１‐フェニル‐エチル）‐アミド、および
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐ベンジルアミノ‐１‐フェニル‐エチル）‐アミド。
本発明のこの実施形態（Ｒ6が‐ＣＨ2Ｎ（Ｒc）（Ｒ13）である）の代表的化合物としては、ＸおよびＸ1がともに‐Ｎ‐である以下の化合物が挙げられる：
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐アセチルアミノ‐１‐ピリジン‐２‐イル‐エチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐プロピオニルアミノ‐１‐ピリジン‐２‐イル‐エチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐ブチルアミノ‐１‐ピリジン‐２‐イル‐エチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐ペンタノイルアミノ‐１‐ピリジン‐２‐イル‐エチル）‐アミド、および
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐ベンジルアミノ‐１‐ピリジン‐２‐イル‐エチル）‐アミド。
本発明のこの実施形態（Ｒ6が‐ＣＨ2Ｎ（Ｒc）（Ｒ13）である）の代表的化合物としては、Ｘが‐ＣＨ‐でありそしてＸ1が‐Ｎ‐である以下の化合物が挙げられる：
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐アセチルアミノ‐１‐ピリジン‐２‐イル‐エチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐プロピオニルアミノ‐１‐ピリジン‐２‐イル‐エチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐ブチリルアミノ‐１‐ピリジン‐２‐イル‐エチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐ペンタノイルアミノ‐１‐ピリジン‐２‐イル‐エチル）‐アミド、および
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐ベンゾイルアミノ‐１‐ピリジン‐２‐イル‐エチル）‐アミド。
Ｒ6が‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）である実施形態は、本発明の好ましい一実施形態である。
Ｒ14は、好ましくはＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐、フェニルおよびフェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群から、さらに好ましくはＨおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから、特に‐ＣＨ3または‐Ｃ2Ｈ5から選択される。
Ｒ14の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基は、好ましくは1〜3個の置換基で任意に置換される。好ましい実施形態では、置換基は独立して、Ｆ、Ｃｌ、‐ＯＨ、‐ＯＣＦ3および‐ＯＲ12からなる群から、さらに好ましくはＦ、Ｃｌ、‐ＯＨおよび‐ＯＣＦ3から選択される。最も好ましくは、任意の置換基はＦである。
Ｒ14のシクロアルキル基およびシクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分は、好ましくは1〜3個の置換基で任意に置換される。好ましい実施形態では、置換基は独立して、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＯＨ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3および‐ＯＲ12からなる群から、さらに好ましくはＦ、Ｃｌ、オキソおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから選択される。
Ｒ14のフェニル基およびフェニルアルキル基のフェニル部分は、好ましくは1〜3個の置換基で任意に置換される。好ましい実施形態では、置換基は独立して、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、‐ＯＨ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3および‐ＯＲ12からなる群から、さらに好ましくはＦ、Ｃｌ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐から、最も好ましくはＣｌ、‐ＣＨ3および‐ＯＣＨ3から選択される。
Ｒ15は、好ましくはＨ、あるいは任意置換（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル（特にｎ‐ペンチル）、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐、フェニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐、ピリジル、ピリジル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ12、‐ＳＯ2Ｒ12および‐‐（ＣＨ2）tＮ（Ｒ17）（Ｒ18）からなる群から、さらに好ましくはＨ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐、フェニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐、ピリジルおよびピリジル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐から選択される。さらに好ましくはＲ15は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐、ピリジルおよびピリジル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐からなる群から選択される。さらに好ましくはＲ15は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐、フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐およびピリジル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐（例えばピリジルメチル、例えば２‐ピリジルメチル）からなる群から選択される。最も好ましくはＲ15は、Ｈ、任意置換フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル（例えば任意置換ベンジル）または任意置換（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルである。
Ｒ15の（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル基は、好ましくは置換されず、あるいはそれは好ましくは1〜3個の置換基で置換され得る。Ｒ15に関する置換アルキルとしては、例えば‐（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルＣＯ2Ｈのような基、ならびにその種々のエステル（例えば‐（ＣＨ2）2ＣＯ2ＣＨ3）が上げられる。好ましい実施形態では、置換基は独立して、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒc）（Ｒ11）、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、‐ＯＨ、‐ＯＣＦ3および‐ＯＲ12からなる群から、さらに好ましくはＦ、Ｃｌ、オキソ、‐ＯＨおよび‐ＯＣＦ3から、最も好ましくはＦ、オキソ、‐ＯＨおよび‐ＯＣＦ3から選択される。
Ｒ15のフェニル基およびフェニルアルキル基のフェニル部分は、置換されないか、あるいは好ましくは1〜3個の置換基で任意に置換される。好ましい実施形態では、置換基は独立して、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5および‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ12からなる群から、さらに好ましくはＦ、Ｃｌ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、‐ＯＨ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3、‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5および‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ12から選択される。好ましい実施形態では、Ｒ15のフェニルアルキル基は、非置換ベンジルまたはフルオロ置換ベンジル、特に４‐Ｆ‐ベンジルである。
Ｒ15が、‐（ＣＨ2）tＮ（Ｒ17）（Ｒ18）であり、そしてＲ17およびＲ18がそれらが結合される窒素原子と一緒になって5〜6個の環原子を含有し、任意に付加的異種原子部分を含む複素環式環を形成する場合、付加的異種原子部分は好ましくは‐Ｏ‐または‐Ｎ（Ｒ19）‐であって、この場合、Ｒ19は好ましくは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはＦ‐置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐（例えば‐ＣＦ3または‐ＣＨＦ2）、さらに好ましくは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである。
あるいは別の好ましい実施形態では、Ｒ14およびＲ15は、それらが結合される窒素原子と一緒になって3〜6個（好ましくは5または6個）の環原子を含有する複素環式環を形成するが、この場合、5〜6個の環原子を含有する環はオキソで任意に置換され、そして任意に付加的異種原子部分を含む。好ましくは付加的異種原子部分は、‐Ｏ‐または‐Ｎ（Ｒ19）‐であって、ここで、Ｒ19は、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはＦ‐置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐（例えば‐ＣＦ3または‐ＣＨＦ2）、さらに好ましくは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである。付加的異種原子部分はさらに好ましくは‐Ｏ‐である。
この実施形態では、Ｒ6が‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）である場合、Ｒ3およびＲ4は好ましくはそれらが結合される炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する。その他の置換基およびパラメーターは、一般におよび好ましくは、本出願に上記されたものと同様である。
本発明のこの実施形態（Ｒ6が‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）である）の好ましい化合物（この場合、ＸおよびＸ1はともに‐ＣＨ‐である）としては、実施例１〜７、９〜１２、１６〜２１、２５、２６、３０〜３２、３４、３５、４７〜５５および５８〜６４の化合物、ならびに以下の化合物が挙げられる：
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸［（４‐ヒドロキシ‐ペンチルカルバモイル）‐フェニル‐メチル］‐アミド、および
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸［（４‐オキソ‐ペンチルカルバモイル）‐フェニル‐メチル］‐アミド。
この実施形態の特に好ましい化合物は、以下のものである：
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（ペンチルカルバモイル）‐フェニル‐メチル］‐アミド。
本発明のこの実施形態（Ｒ6が‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）である）の代表的化合物としては、Ｘが‐Ｎ‐でありそしてＸ1が‐ＣＨ‐である以下の化合物が挙げられる：
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（カルバモイル‐フェニル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（メチルカルバモイル‐フェニル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［フェニル‐（２，２，２‐トリフルオロ‐エチルカルバモイル）‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［（エチル‐メチルカルバモイル）‐フェニル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［（エチル‐メチル‐カルバモイル）‐フェニル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（ジエチルカルバモイル‐フェニル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐Ｎ‐（６‐｛［（ジエチルカルバモイル‐フェニル‐メチル）‐アミノ］‐メチル｝‐キノリン‐２‐イル）‐２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ニコチンアミド、
（Ｓ）‐Ｎ‐（６‐｛［（ジエチルカルバモイル‐フェニル‐メチル）‐メチル‐アミノ］‐メチル｝‐キノリン‐２‐イル）‐２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ニコチンアミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（プロピルカルバモイル‐フェニル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛メチル‐［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（プロピルカルバモイル‐フェニル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［（メチル‐プロピル‐カルバモイル）‐フェニル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［（エチル‐プロピル‐カルバモイル）‐フェニル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（イソプロピルカルバモイル‐フェニル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［（エチル‐イソプロピル‐カルバモイル）‐フェニル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（ブチルカルバモイル‐フェニル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［（ブチル‐メチル‐カルバモイル）‐フェニル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［（ブチル‐メチル‐カルバモイル）‐フェニル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐Ｎ‐［６‐（｛［（ブチル‐メチル‐カルバモイル）‐フェニル‐メチル］‐メチル‐アミノ｝‐メチル）‐キノリン‐２‐イル］‐２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ニコチンアミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（イソブチルカルバモイル‐フェニル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（ペンチルカルバモイル‐フェニル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（ペンチルカルバモイル‐フェニル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（ペンチルカルバモイル‐フェニル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［（メチル‐ペンチル‐カルバモイル）‐フェニル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐Ｎ‐（６‐｛［（ペンチルカルバモイル‐フェニル‐メチル）‐アミノ］‐メチル｝‐キノリン‐２‐イル）‐２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ニコチンアミド、
（Ｓ）‐Ｎ‐（６‐｛［メチル‐（ペンチルカルバモイル‐フェニル‐メチル）‐アミノ］‐メチル｝‐キノリン‐２‐イル）‐２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ニコチンアミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［（メチル‐ペンチル‐カルバモイル）‐フェニル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［（５‐ヒドロキシ‐ペンチルカルバモイル）‐フェニル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（ヘキシルカルバモイル‐フェニル‐メチル）‐アミド、
２‐｛メチル‐［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（シクロプロピルカルバモイル‐フェニル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（ベンジルカルバモイル‐フェニル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛メチル‐［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（ベンジルカルバモイル‐フェニル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［（ベンジル‐メチル‐カルバモイル）‐フェニル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛メチル‐［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［（ベンジル‐メチル‐カルバモイル）‐フェニル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐Ｎ‐［６‐（｛［（ベンジル‐メチル‐カルバモイル）‐フェニル‐メチル］‐アミノ｝‐メチル）‐キノリン‐２‐イル］‐２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ニコチンアミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［フェニル‐（２‐ピリジン‐２‐イル‐エチルカルバモイル）‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［フェニル‐（２‐ピリジン‐４‐イル‐エチルカルバモイル）‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐オキソ‐１‐フェニル‐２‐ピロリジン‐１‐イル‐エチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛メチル‐［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐オキソ‐１‐フェニル‐２‐ピロリジン‐１‐イル‐エチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛メチル‐［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐オキソ‐１‐フェニル‐２‐ピペリジン‐１‐イル‐エチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛メチル‐［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐モルホリン‐４‐イル‐２‐オキソ‐１‐フェニル‐エチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［（４‐ヒドロキシ‐ペンチルカルバモイル）‐フェニル‐メチル］‐アミド、および
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［（４‐オキソ‐ペンチルカルバモイル）‐フェニル‐メチル］‐アミド。
本発明のこの実施形態（Ｒ6が‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）である）の代表的化合物としては、ＸおよびＸ1がともに‐Ｎ‐である以下の化合物が挙げられる：
２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（カルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（メチルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［フェニル‐（２，２，２‐トリフルオロ‐エチルカルバモイル）‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［（エチル‐メチルカルバモイル）‐ピリジン‐２‐イル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［（エチル‐メチル‐カルバモイル）‐ピリジン‐２‐イル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（ジエチルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐Ｎ‐（６‐｛［（ジエチルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミノ］‐メチル｝‐キノリン‐２‐イル）‐２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ニコチンアミド、
（Ｓ）‐Ｎ‐（６‐｛［（ジエチルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐メチル‐アミノ］‐メチル｝‐キノリン‐２‐イル）‐２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ニコチンアミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（プロピルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（プロピルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［（メチル‐プロピル‐カルバモイル）‐ピリジン‐２‐イル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［（エチル‐プロピル‐カルバモイル）‐ピリジン‐２‐イル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（イソプロピルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［（エチル‐イソプロピル‐カルバモイル）‐ピリジン‐２‐イル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（ブチルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［（ブチル‐メチル‐カルバモイル）‐ピリジン‐２‐イル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［（ブチル‐メチル‐カルバモイル）‐ピリジン‐２‐イル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐Ｎ‐［６‐（｛［（ブチル‐メチル‐カルバモイル）‐ピリジン‐２‐イル‐メチル］‐メチル‐アミノ｝‐メチル）‐キノリン‐２‐イル］‐２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ニコチンアミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（イソブチルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（ペンチルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（ペンチルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（ペンチルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［（メチル‐ペンチル‐カルバモイル）‐ピリジン‐２‐イル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐Ｎ‐（６‐｛［（ペンチルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミノ］‐メチル｝‐キノリン‐２‐イル）‐２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ニコチンアミド、
（Ｓ）‐Ｎ‐（６‐｛［メチル‐（ペンチルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミノ］‐メチル｝‐キノリン‐２‐イル）‐２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ニコチンアミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［（メチル‐ペンチル‐カルバモイル）‐ピリジン‐２‐イル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［（５‐ヒドロキシ‐ペンチルカルバモイル）‐ピリジン‐２‐イル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（ヘキシルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛メチル‐［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（シクロプロピルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（ベンジルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛メチル‐［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（ベンジルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［（ベンジル‐メチル‐カルバモイル）‐ピリジン‐２‐イル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛メチル‐［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［（ベンジル‐メチル‐カルバモイル）‐ピリジン‐２‐イル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐Ｎ‐［６‐（｛［（ベンジル‐メチル‐カルバモイル）‐ピリジン‐２‐イル‐メチル］‐アミノ｝‐メチル）‐キノリン‐２‐イル］‐２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ニコチンアミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［ピリジン‐２‐イル‐（２‐ピリジン‐２‐イル‐エチルカルバモイル）‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［ピリジン‐２‐イル‐（２‐ピリジン‐４‐イル‐エチルカルバモイル）‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐オキソ‐１‐ピリジン‐２‐イル‐２‐ピロリジン‐１‐イル‐エチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛メチル‐［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐オキソ‐１‐ピリジン‐２‐イル‐２‐ピロリジン‐１‐イル‐エチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛メチル‐［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐オキソ‐２‐ピペリジン‐１‐イル‐ピリジン‐２‐イル‐エチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛メチル‐［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐モルホリン‐４‐イル‐２‐オキソ‐１‐ピリジン‐２‐イル‐エチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［（４‐ヒドロキシ‐ペンチルカルバモイル）‐ピリジン‐２‐イル‐メチル］‐アミド、および
（Ｓ）‐２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボン酸［（４‐オキソ‐ペンチルカルバモイル）‐ピリジン‐２‐イル‐メチル］‐アミド。
本発明のこの実施形態（Ｒ6が‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）である）の代表的化合物としては、Ｘが‐ＣＨ‐でありそしてＸ1が‐Ｎ‐である以下の化合物が挙げられる：
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（カルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（メチルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸［フェニル‐（２，２，２‐トリフルオロ‐エチルカルバモイル）‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸［（エチル‐メチルカルバモイル）‐ピリジン‐２‐イル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸［（エチル‐メチル‐カルバモイル）‐ピリジン‐２‐イル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（ジエチルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボン酸（６‐｛［（ジエチルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミノ］‐メチル｝‐キノリン‐２‐イル）‐アミド、
（Ｓ）‐４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボン酸（６‐｛［（ジエチルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐メチル‐アミノ］‐メチル｝‐キノリン‐２‐イル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（プロピルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（プロピルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸［（メチル‐プロピル‐カルバモイル）‐ピリジン‐２‐イル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸［（エチル‐プロピル‐カルバモイル）‐ピリジン‐２‐イル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（イソプロピルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸［（エチル‐イソプロピル‐カルバモイル）‐ピリジン‐２‐イル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（ブチルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸［（ブチル‐メチル‐カルバモイル）‐ピリジン‐２‐イル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸［（ブチル‐メチル‐カルバモイル）‐ピリジン‐２‐イル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボン酸［６‐（｛［（ブチル‐メチル‐カルバモイル）‐ピリジン‐２‐イル‐メチル］‐メチル‐アミノ｝‐メチル）‐キノリン‐２‐イル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（イソブチルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（ペンチルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（ペンチルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（ペンチルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸［（メチル‐ペンチル‐カルバモイル）‐ピリジン‐２‐イル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボン酸（６‐｛［（ペンチルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミノ］‐メチル｝‐キノリン‐２‐イル）‐アミド、
（Ｓ）‐４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボン酸（６‐｛［メチル‐（ペンチルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミノ］‐メチル｝‐キノリン‐２‐イル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸［（メチル‐ペンチル‐カルバモイル）‐ピリジン‐２‐イル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸［（５‐ヒドロキシ‐ペンチルカルバモイル）‐ピリジン‐２‐イル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（ヘキシルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（シクロプロピルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（ベンジルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（ベンジルカルバモイル‐ピリジン‐２‐イル‐メチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸［（ベンジル‐メチル‐カルバモイル）‐ピリジン‐２‐イル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸［（ベンジル‐メチル‐カルバモイル）‐ピリジン‐２‐イル‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボン酸［６‐（｛［（ベンジル‐メチル‐カルバモイル）‐ピリジン‐２‐イル‐メチル］‐アミノ｝‐メチル）‐キノリン‐２‐イル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸［ピリジン‐２‐イル‐（２‐ピリジン‐２‐イル‐エチルカルバモイル）‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸［ピリジン‐２‐イル‐（２‐ピリジン‐４‐イル‐エチルカルバモイル）‐メチル］‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐オキソ‐１‐ピリジン‐２‐イル‐２‐ピロリジン‐１‐イル‐エチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐オキソ‐１‐ピリジン‐２‐イル‐２‐ピロリジン‐１‐イル‐エチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐オキソ‐２‐ピペリジン‐１‐イル‐ピリジン‐２‐イル‐エチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐モルホリン‐４‐イル‐２‐オキソ‐１‐ピリジン‐２‐イル‐エチル）‐アミド、
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸［（４‐ヒドロキシ‐ペンチルカルバモイル）‐ピリジン‐２‐イル‐メチル］‐アミド、および
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸［（４‐オキソ‐ペンチルカルバモイル）‐ピリジン‐２‐イル‐メチル］‐アミド。
Ｒ6が‐ＣＯ2Ｒ20である実施形態も、本発明の好ましい実施形態である。
Ｒ20は、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐、フェニルおよびフェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐からなる群から、さらに好ましくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される。
Ｒ20の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基は、置換されないか、あるいは好ましくは1〜3個の置換基で置換される。好ましい実施形態では、置換基は独立して、ハロ、オキソ、‐ＯＨ、‐ＯＣＦ3、‐ＯＲ12、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ12、‐ＣＯ2Ｒ12、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、‐Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）Ｒ12および‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒc）（Ｒ11）からなる群から、さらに好ましくはハロ、ＯＨ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ12、‐ＣＯ2Ｒ12およびＯＣ（Ｏ）Ｒ12から、最も好ましくはＦ、Ｃｌ、‐ＯＨおよび‐Ｃ（Ｏ）Ｒ12から選択される。
Ｒ20のシクロアルキル基およびシクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分は、置換されないか、あるいは好ましくは1〜3個の置換基で置換される。好ましい実施形態では、置換基は独立して、ハロ、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＯＨ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3および‐ＯＲ12からなる群から、さらに好ましくはハロ（例えばＦまたはＣｌ）、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび‐ＣＦ3から選択される。
Ｒ20のフェニル基およびフェニルアルキル基のフェニル部分は、置換されないか、あるいは好ましくは1〜3個の置換基で置換される。好ましい実施形態では、置換基は独立して、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、‐ＯＨ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3および‐ＯＲ12からなる群から、さらに好ましくはハロ（例えばＦまたはＣｌ）、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよび‐ＣＦ3から選択される。
この実施形態におけるＲ3およびＲ4は、好ましくはそれらが結合される炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する。その他の置換基およびパラメーターは、一般におよび好ましくは、本出願に上記されたものと同様である。
本発明のこの実施形態（Ｒ6が‐ＣＯ2Ｒ20である）の代表的化合物（ＸおよびＸ1がともに‐ＣＨ‐である）は、実施例１１３の化合物、ならびに対応するエチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ‐ペンチル、ｎ‐ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシルおよびｔ‐ヘキシルエステル、特にメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチルおよびｎ‐ヘキシルエステルである。
本発明のこの実施形態（Ｒ6が‐ＣＯ2Ｒ20である）の代表的化合物としては、Ｘが‐Ｎ‐でありそしてＸ1が‐ＣＨ‐である以下の化合物が挙げられる：
（Ｓ）‐フェニル‐［（２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボニル）‐アミノ］‐酢酸メチルエステルならびに対応するエチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ‐ペンチル、ｎ‐ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシルおよびｔ‐ヘキシルエステル、特にメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチルおよびｎ‐ヘキシルエステル。
本発明のこの実施形態（Ｒ6が‐ＣＯ2Ｒ20である）の代表的化合物としては、ＸおよびＸ1がともに‐Ｎ‐である以下の化合物が挙げられる：
（Ｓ）‐ピリジン‐２‐イル‐［（２‐｛［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐ピリジン‐３‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボニル）‐アミノ］‐酢酸メチルエステルならびに対応するエチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ‐ペンチル、ｎ‐ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシルおよびｔ‐ヘキシルエステル、特にメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチルおよびｎ‐ヘキシルエステル。
本発明のこの実施形態（Ｒ6が‐ＣＯ2Ｒ20である）の代表的化合物としては、Ｘが‐ＣＨ‐でありそしてＸ1が‐Ｎ‐である以下の化合物が挙げられる：
（Ｓ）‐ピリジン‐２‐イル‐（｛２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル）‐２‐カルボニル］‐アミノ｝‐キノリン‐６‐カルボニル）‐アミノ）‐酢酸メチルエステルならびに対応するエチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ‐ペンチル、ｎ‐ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシルおよびｔ‐ヘキシルエステル、特にメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチルおよびｎ‐ヘキシルエステル。
本発明の付加的な好ましい化合物としては、実施例３９、４０、４２〜４６、１１４、１１５、１１７、１１９〜１２２、１２４〜１２６、１２８、１３０〜１４４、１４６〜１５０、１５２、１５５、１５７、１６０〜１６９、１７１〜１７４、１７６、１７７、１８９〜１９６、１９８〜２００、２０２〜２０８、２１０、２１１および２１３〜２１５の化合物が挙げられる。
本発明の好ましい実施形態は、式（ＩＡ‐１）：
Figure 2007520543
 （式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10およびｎは、一般におよび好ましくは、上記と同様である）
の化合物に関する。Ｒ8置換基は、好ましくはフェニル環のＣ‐４に配置される。
本発明の別の好ましい実施形態は、式（ＩＡ‐１ａ）：
Figure 2007520543
 （式中、Ｒ5、Ｒ10およびＲ15は、一般におよび好ましくは、上記と同様である）
の化合物に関する。
これらの実施形態では、‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）が結合される炭素原子は、好ましくは（Ｓ）立体配置を有する。Ｒ／Ｓ混合物、例えばラセミ混合物も好ましい。
本発明のさらに好ましい実施形態は、式（ＩＡ‐１ｂ）：
Figure 2007520543
 （式中、Ｒ5、Ｒ10およびＲ15は、一般におよび好ましくは、上記と同様である）
の化合物に関する。
本発明のさらに好ましい実施形態は、式（ＩＡ‐１ｃ）：
Figure 2007520543
 （式中、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルは任意に置換され、そしてＲ5およびＲ10は、一般におよび好ましくは、上記と同様である）
の化合物に関する。これらの実施形態では、‐（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルが結合される炭素原子は、好ましくは（Ｒ）立体配置を有する。Ｒ／Ｓ混合物、例えばラセミ混合物も好ましい。
Ｒ8置換基が‐ＣＦ3の代わりに（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル（例えば‐Ｃ（ＣＨ3）3）である式（ＩＡ‐１ａ）、（ＩＡ‐１ｂ）および（ＩＡ‐１ｃ）の化合物に対応する化合物も好ましい実施形態である。
本発明は、本発明の化合物の多形性形態、特にＲ5、Ｒ10およびＲ14がＨであり、そしてＲ15が‐（ＣＨ2）4ＣＨ3である式（ＩＡ‐１ａ）の化合物の（Ｓ）異性体である（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（ペンチルカルバモイル‐フェニル‐メチル）‐アミドの多形体にも関する。さらに特定的には、本発明は、それぞれ図１および２に示したものと実質的に同一であるＸ線粉末回析パターンを有する（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（ペンチルカルバモイル‐フェニル‐メチル）‐アミドの結晶形態ＡおよびＢを提供する。かなりのレベルのノイズは回析パターンの発生に付随するものである、と理解されるべきであり、即ち強度のピークは当該技術分野で周知の方法に従ってバックグラウンドと区別されるべきものである。好ましい実施形態では、形態Ａに関するＸ線粉末回析パターンは、図１に示したものと実質的に同一である。さらに好ましい実施形態では、形態Ａは、図１に示したＸ線粉末回析パターンにおける最高強度のピークのうちの少なくとも10に関する２‐シータ値と実質的に同一である２‐シータ値でピークを有するＸ線粉末回析パターンを有する。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物の調製に有用な中間体である式（Ｄ）、（Ｆ）および（Ｄ‐Ｇ）の化合物に関する。
式（Ｄ‐Ｇ1）は、式（Ｄ‐Ｇ）の好ましい亜属を表わす。Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ1およびｎは、一般におよび好ましくは、上記と同様である。好ましい実施形態では、Ｒ8は（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、２‐ピリジルまたは‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）であって、この場合、Ｒ14はＨ、‐ＣＨ3または‐Ｃ2Ｈ5であり、そしてＲ15は（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、ベンジルまたはフッ素化ベンジル、例えば４‐フルオロベンジルである。
（Ｆ）中の‐ＯＲ21部分は、‐ＯＨ、あるいは酸または塩基触媒性加水分解のルーチン条件下で‐ＯＨで置換される任意の脱離基である。Ｒ21は、例えばアルカリ金属の陽イオン、例えばＫ(+)でもあり得る。典型的にはＲは、Ｈ、好ましくは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基（例えば‐ＣＨ3、‐ＣＨ（ＣＨ3）2、‐（ＣＨ2）2ＣＨ3または‐Ｃ（ＣＨ3）3）、フェニル、1〜4このアルキル炭素原子を有するフェニルアルキル基（例えばベンジル）、あるいは陽イオンである。好ましくはＲ21は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ベンジルまたは陽イオンである。Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｘ、ｍ、ｐおよびｑは、一般におよび好ましくは、上記と同様である。
式（Ｆ‐１）は式（Ｆ）の好ましい亜属を表わし、そして式（Ｆ‐１’）は式（Ｆ‐１）の好ましい亜属を表わす。好ましい実施形態では、（Ｆ）、（Ｆ‐１）、（Ｆ‐１’）中のＲ10は、Ｈまたは‐ＣＨ3であり、さらに好ましくはＨである。さらなる好ましい実施形態では、Ｒ8は‐ＣＦ3または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである。本発明の特定の当該するその他の中間体としては、Ｒ8保有フェニル基の代わりに（Ｃ4〜Ｃ7）シクロアルキル基を有すること以外は式（Ｆ）、（Ｆ‐１）および（Ｆ‐１’）の化合物と同一である化合物が挙げられる。
Figure 2007520543
Figure 2007520543
Figure 2007520543
本発明は、本発明の化合物の塩、溶媒和物および水和物に、ならびに化合物のプロドラッグにも関する。
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む製剤組成物が提供される。さらなる実施形態では、組成物は、少なくとも1つの付加的薬学的作用物質（好ましくは抗高血圧薬、抗炎症薬、脂質低下薬、コレステロール低下薬、抗糖尿病薬または抗肥満薬である）も含む。
このような治療を必要とする動物における肥満症の治療方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、その製薬上許容可能な塩、あるいは上記化合物または上記塩の溶媒和物または水和物を当該動物に投与することを包含する方法も提供する。さらなる実施形態では、本方法はさらに、式（Ｉ）の上記化合物、その製薬上許容可能な塩、あるいは上記化合物または上記塩の溶媒和物または水和物を、少なくとも1つの付加的薬学的作用物質、好ましくは別の抗肥満薬と組合せて投与することを包含する。
このような治療を必要とする動物における肥満症の治療方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の腸選択性ＭＴＰ阻害薬化合物を当該動物に投与することを包含する方法も提供される。好ましくは腸脂肪吸収の抑制のための式（Ｉ）の化合物のＥＤ25は、血清トリグリセリドの低下のための化合物のＥＤ25の少なくとも5分の1である。さらに好ましくは、腸脂肪吸収の抑制に関するＥＤ25は、血清トリグリセリドの低下のための化合物のＥＤ25の少なくとも10分の1である。さらに好ましくは化合物は、血清トリグリセリドの低下のための化合物のＥＤ25の少なくとも50分の1である腸脂肪吸収の抑制に関するＥＤ25を示す。
本明細書中で用いる場合、「選択性」または「選択的」という用語は、二次検定における同一化合物の作用と比較した場合の、一次検定における化合物のより大きい作用を指す。本発明において、一次検定は腸脂肪吸収を抑制する化合物の能力に関するものであり、そして二次検定は血清トリグリセリドを低下する化合物の能力に関するものである。好ましい実施形態では、腸脂肪吸収を抑制する化合物の能力は、化合物のより大きな作用がＥＤ25に関するより低い絶対（数）値の観察を生じるよう、腸脂肪吸収検定における化合物のＥＤ25により測定される。別の好ましい実施形態では、血清とりグリセリドを低下する化合物の能力は、血清トリグリセリド検定における化合物のＥＤ25により測定される。さらにまた血清トリグリセリド低下検定における化合物のより大きい作用は、ＥＤ25に関するより低い絶対（数）値の観察を生じる。各検定の例示的例は本明細書中に以下で提供されるが、しかし腸脂肪吸収を抑制するに際して化合物の有効性を測定し得る、あるいは血清トリグリセリドを低下するに際して化合物の有効性を測定し得る任意の検定は、本発明に包含される、と理解されるべきである。
好ましい実施形態では、腸選択性ＭＴＰ阻害薬化合物は、式（ＩＡ‐１ａ）（式中、Ｒ5、Ｒ10、Ｒ14およびＲ15は、一般におよび好ましくは、上記と同様であり、そして‐Ｃ6Ｈ5が結合される炭素原子は（Ｓ）立体配置を有する）の化合物である。さらに好ましくは腸選択性ＭＴＰ阻害薬化合物は、（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（ペンチルカルバモイル‐フェニル‐メチル）‐アミドである。
動物における体重制御の方法であって、体重制御量の式（Ｉ）の化合物、その製薬上許容可能な塩、あるいは上記化合物または上記塩の溶媒和物または水和物を動物に投与することを包含する方法も提供される。式（Ｉ）の化合物は、単独で、あるいは少なくとも1つの付加的薬学的作用物質、好ましくは抗肥満薬と組合せて用いられ得る。
本発明は、動物における食物摂取の低減方法であって、食物摂取低減量の式（Ｉ）の化合物、その製薬上許容可能な塩、あるいは上記化合物または上記塩の溶媒和物または水和物を動物に投与することを包含する方法も提供する。式（Ｉ）の化合物は、単独で、あるいは少なくとも1つの付加的薬学的作用物質、好ましくは抗肥満薬と組合せて用いられ得る。
動物における脂肪吸収低減を引き起こす方法であって、脂肪吸収低減量の式（Ｉ）の化合物、その製薬上許容可能な塩、あるいは上記化合物または上記塩の溶媒和物または水和物を動物に投与することを包含する方法も提供する。式（Ｉ）の化合物は、単独で、あるいは少なくとも1つの付加的薬学的作用物質、好ましくは抗肥満薬と組合せて用いられ得る。
このような治療を必要とする動物において、（１）ＭＴＰ抑制により食餌脂肪の吸収低減を引き起こすことにより、（２）ＭＴＰ抑制によりとりグリセリドを低下することにより、あるいは（３）ＭＴＰ抑制により遊離脂肪酸の吸収を低減することにより、アテローム硬化症、高トリグリセリド血症に派生する膵炎、または高血糖症を治療する方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、その製薬上許容可能な塩、あるいは上記化合物または上記塩の溶媒和物または水和物を動物に投与することを包含する方法も提供される。式（Ｉ）の化合物は、単独で、あるいは少なくとも1つの付加的薬学的作用物質、好ましくはアテローム硬化症、高トリグリセリド血症に派生する膵炎、または高血糖症を治療するのに有用であるものと組合せて用いられ得る。
グルコース耐性障害、インスリン抵抗性、インスリン依存性真性糖尿病（Ｉ型）および非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭまたはＩＩ型）を含めた糖尿病の治療方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、その製薬上許容可能な塩、あるいは上記化合物または上記塩の溶媒和物または水和物を動物に投与することを包含する方法も提供される。式（Ｉ）の化合物は、単独で、あるいは少なくとも1つの付加的薬学的作用物質、好ましくは糖尿病を治療するのに有用であるものと組合せて用いられ得る。好ましい実施形態では、糖尿病はＩＩ型糖尿病である。別の好ましい実施形態では、動物はヒトである。さらなる好ましい実施形態では、動物はネコ科動物、好ましくはネコである。
本発明のさらなる態様は、肥満症、アテローム硬化症、高トリグリセリド血症に派生する膵炎、または高血糖症の治療または予防における消費者による使用のための製剤キットに関する。キットは、（ａ）式（Ｉ）の化合物を含む適切な剤形；ならびに（ｂ）肥満症、アテローム硬化症、高トリグリセリド血症に派生する膵炎、または高血糖症を治療するかまたは予防するための剤形の使用方法を説明する使用説明書を含む。
本発明の別の実施形態は、（ａ）式（Ｉ）の化合物を含む一次製剤組成物；（ｂ）肥満症、アテローム硬化症、高トリグリセリド血症に派生する膵炎、または高血糖症の治療または予防のために有用な二次化合物を含む二次製剤組成物；ならびに（ｃ）一次および二次組成物を含入するための容器を含む製剤キットに関する。
定義
本明細書中で用いる場合、「アルキル」という用語は、一般式ＣnＨ2n+1の直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。例えば「（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子を含有する一価の直鎖または分枝鎖、飽和脂肪族基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｉ‐ブチル、ｓ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、１‐メチルブチル、２‐メチルブチル、３‐メチルブチル、ネオペンチル、３，３‐ジメチルプロピル、ヘキシル、２‐メチルペンチル等）を指す。同様に、任意の基、例えばアルコキシ、アシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルチオ基のアルキル部分は、上記と同じ意味を有する。
「ハロ置換アルキル」は、1つまたは複数のハロゲン原子で置換されるアルキル基を指す（例えば‐ＣＨ2Ｃｌ、‐ＣＨＦ2、‐ＣＦ3、‐Ｃ2Ｆ5等）。同様に「フルオロ置換アルキル」は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されるアルキル基を意味する。
「アシル」という用語は、アルキル‐、部分飽和または完全飽和シクロアルキル‐、部分飽和または完全飽和複素環‐、アリール‐およびヘテロアリール置換カルボニル基を指す。例えばアシル基としては、（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニル、アロイル（例えばベンゾイル）およびヘテロアロイルのような基が挙げられる。
「置換された」という用語は、基または部分を修飾するために本明細書中で用いる場合、別記しない限り、基または部分が、このような基または部分に関して医薬化学で一般に用いられる1つまたは複数の置換基で置換される、ということを意味する。
「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。好ましくはハロはＦ、ＣｌまたはＢｒ、さらに好ましくはＦまたはＣｌである。
「溶媒和物」という用語は、式（Ｉ）により表わされる化合物（そのプロドラッグおよび製薬上許容可能な塩を含む）と1つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。このような溶媒分子は、製薬業界で一般的に用いられるものであって、レシピエントに無害であることが既知であるもの、例えば水、エタノールなどである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
「製薬上許容可能な」という語句は、物質または組成物が、処方物を含む他の成分と、および／またはそれで治療されている哺乳類と化学的におよび／または毒物学的に適合性でなければならない、ということを示す。
「保護基」または「ＰＧ」という用語は、化合物上の他の官能基と反応しながら、特定の官能基を遮断または保護するために一般的に用いられる置換基を指す。例えば「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基を遮断するかまたは保護するアミノ基に結合される置換基である。適切なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ‐ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９‐フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基を遮断するかまたは保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適切な保護基としては、アセチルおよびシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基を遮断するかまたは保護する置換基、例えばエステル基を指す。一般的カルボキシ保護基としては、‐ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2Ｐｈ、シアノエチル、２‐（トリメチルシリル）エチル、２‐（トリメチルシリル）エトキシメチル、２‐（ｐ‐トルエンスルホニル）エチル、２‐（トリメチルシリル）エチル、２‐（ジフェニルホスフィノ）エチル、ニトロエチル等が挙げられる。保護基およびそれらの使用の一般的説明に関しては、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。
「治療的有効量」という語句は、（ｉ）本明細書中に記載された特定の疾患、症状または障害を治療するかまたは予防し、（ｉｉ）特定の疾患、症状または障害の1つまたは複数の症候を減衰し、寛解しまたは排除し、あるいは（ｉｉｉ）特定の疾患、症状または障害の1つまたは複数の症候の開始を防止するかまたは遅延する本発明の化合物の量を意味する。
「動物」という用語は、ヒト、ならびに恒常性メカニズムを保有する動物界のその他の温血性成員、例えば哺乳類（例えばコンパニオン動物、動物園動物および食用動物）および鳥類を意味する。コンパニオン動物のいくつかの例は、イヌ類（例えばイヌ）、ネコ類（例えばネコ）および馬である；食用動物のいくつかの例は、ブタ、ウシ、羊、家禽等である。好ましくは動物は哺乳類である。好ましくは哺乳類は、ヒト、コンパニオン動物または食用動物である。最も好ましくは動物はヒトである。
「治療している」、「治療する」または「治療」という用語は、防止的な即ち予防的な、および一次緩和的な処置の両方を包含する。
「本発明の化合物」という用語は（特定的に別記しない限り）、一般的におよび好ましくは、式（ＩＡ）、（ＩＡ‐１）、（ＩＡ‐１ａ）、（ＩＡ‐１ｂ）および（ＩＡ‐１ｃ）の化合物、当該化合物の製薬上許容可能な塩および／またはプロドラッグ，ならびに当該化合物、塩および／またはプロドラッグの水和物または溶媒和物、ならびに立体異性体、互変異性体および同位体標識化合物を含めた式（Ｉ）の化合物を指す。
本発明の詳細な説明
後に続く考察において一般的化学的略語および頭字語が用いられているその例を以下に示す：ＵＨＰ（尿素‐過酸化水素付加物）、ＰｙＢｒｏＰ（ブロモ‐トリス‐ピロリジノ‐ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＮａＨ（水素化ナトリウム）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）、ＨＯＢＴ（１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＥＤＣ（１‐エチル‐３‐（塩酸ジメチルアミノプロピル）‐カルボジイミド）およびＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
本発明の化合物は、中心キノリンコア、ならびに左および右手付属枝からなるよう意図され、その個々の構成成分はそれぞれ化合物Ｄ、ＥおよびＧにより以下で表わされる：
Figure 2007520543
 本発明の化合物の調製は、ＥおよびＤを併合し、そして次にＧをＥ‐Ｄに付加することにより進行し得る。さらにＤおよびＧは併合されてＤ‐Ｇを生じ、これは次にＥと併合され得る。
下記のスキームＩａは、‐Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）‐が‐Ｃ（Ｏ）‐であり、そしてＲ1がＲ1aである式（Ｉ）の化合物の調製のための一手段を例示する。Ｒ1がＲ1bである対応する化合物は、下記のようにＲ1aをＲ1bに代えて下記のスキームにおける化合物（Ｅ）を作ることにより、同様に調製され得る。
Figure 2007520543
キノリンカルボン酸（Ａ）中のカルボン酸官能基は、当該技術分野で周知の標準的カルボン酸保護手法を用いて、例えば対応するエステルの生成により、保護されて、化合物（Ｂ）を生じる。例えばベンジルエステル（Ｒ21は（Ｂ）中のベンジルである）は、室温でＥｔＯＡｃ中の化合物（Ａ）の溶液を１，１’‐カルボニルジイミダゾールで処理して、（Ａ）の活性化イミダゾリド誘導体を生成し、次にベンジルアルコールを反応混合物に付加することにより調製され得る。
対応するＮ酸化物である化合物（Ｃ）への化合物（Ｂ）の酸化は、当該技術分野で周知の手法により実行され得る。例えば無水トリフルオロ酢酸およびＵＨＰから生成されるペルオキシトリフルオロ酢酸による処理時のｔｅｒｔ‐ブチルエステルは、（Ｃ）の対応するｔｅｒｔ‐ブチルエステル誘導体を提供する。同様に、室温で不活性大気下での塩化メチレン中のＵＨＰおよび無水フタル酸の混合物への（Ｂ）のベンジルエステルの付加は、（Ｃ）の対応するベンジルエステルを生じる。
Ｎ‐酸化物（Ｃ）は、塩化スルホニルで、好ましくは塩化ｐ‐トルエンスルホニルで処理されて対応するスルホネート誘導体を生じ、次に反応混合物はアンモニア供給源、例えば水酸化アンモニウム水溶液またはメタノール中のアンモニアで処理されて、２‐アミノキノリン化合物（Ｄ）を生じる。あるいはアンモニアは、アンモニウム塩および適切な塩基から、有機溶媒中でin situで生成され得る。例えばＲ21がベンジルである場合、化合物（Ｃ）‐塩化スルホニル反応混合物は、不活性大気下で極徐々に、結果的に生じる発熱を制御し、約25〜30℃の範囲の温度を含有するよう適切に冷却しながら塩化メチレンおよびトリエチルアミン中の塩化アンモニウムの懸濁液に付加されて、Ｒ21がベンジルである化合物（Ｄ）を得る。
化合物（Ｅ）中の基「Ｌ」は、ＯＨ、あるいは脱離基（「ＬＧ」）、例えば塩素原子またはＮ‐イミダゾール基である。ＬがＬＧである活性化カルボン酸（Ｅ）は、当該技術分野で周知の材料および方法を用いて、対応するカルボン酸から容易に調製され得る。例えばＸが‐Ｃ（Ｒa）‐でありそしてＲ8がフェニル上の任意の置換基である酸塩化物化合物（Ｅ）は、例えば塩化オキサリルまたは塩化スルホニルでの処理により、対応するカルボン酸から調製され得る。ＬがＮ‐イミダゾール基である対応する化合物（Ｅ）は、対応する遊離酸（Ｅ）と１，１’‐カルボニルジイミダゾールとの反応により調製され得る。Ｘが‐Ｃ（Ｒa）‐である（Ｅ）のカルボン酸は市販されており（例えば２‐ビフェニルカルボン酸、４’‐メチル‐２‐ビフェニルカルボン酸および４’‐トリフルオロメチル‐２‐ビフェニルカルボン酸）、文献中で既知であり（例えば欧州特許第0 059 983号）、あるいは当該技術分野で周知である材料および方法を用いて当業者により容易に調製され得る。例えばＸが‐Ｃ（Ｒa）‐である酸（Ｅ）の一般的合成は、アリルボロン酸（例えば４‐イソプロピルフェニルボロン酸）とハロゲン化安息香酸エステル誘導体（例えばエチル‐２‐ヨードベンゾエート）との間の鈴木カップリングと、その後のエステル官能基の加水分解を包含する。鈴木カップリングのための条件は、１，２‐ジメトキシエタンのような溶媒中の塩基（例えば炭酸セシウム、2当量）および遷移金属触媒（例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0）、1 mol％）の存在下で、ボロン酸およびハロゲン化安息香酸エステルを加熱することを包含する。さらにまた、Ｒ8保有フェニル基が（Ｃ4〜Ｃ7）シクロアルキル基で置き換えられる以外は化合物（Ｅ）のものに対応する酸、例えば２‐シクロヘキシル安息香酸および２‐シクロフェニル安息香酸は、Knochel等（Tetrahedron 2000, 56, 4197）に記載されたのと同様に調製され、それによりニッケル触媒（Ｎｉ（ａｃａｃ）2）の存在下でエチル２‐ヨードベンゾエートが対応するヨウ化シクロアルキル亜鉛とカップリングされて、２‐シクロアルキル安息香酸エチルエステルを生じ、これは次に、標準加水分解（例えば水性ＬｉＯＨ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ）により対応する酸に転化され得る。
Ｒ10がＨであるアミド化合物（Ｆ）は、カルボン酸（Ｅ）をアミノ化合物（Ｄ）とカップリングさせることにより生成される。カップリングは、化学文献中で十分に確立された多数のアミド結合形成方法および試薬を用いて達成され得る。好ましい手法は、塩化メチレン中に溶解された余分量の１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミドおよび余分量の４‐ジメチルアミノピリジンの存在下での、（Ｅ）の酸とアミノ化合物（Ｄ）との組合せを包含する。（Ｅ）の酸とアミノ化合物（Ｄ）とのカップリングのための別の好ましい方法は、（Ｄ）と、（Ｅ）の酸塩化物との間の反応を包含する。反応は、塩化メチレンのような溶媒を用いて、塩基（例えばピリジン）の存在下で実行される。Ｅから誘導される酸塩化物を調製するための方法および試薬（例えば塩化オキサリル）は、当業者に周知である。
あるいはカップリング過程、ならびに（Ｅ）の活性化カルボン酸（ＬはＬＧである）が（Ｅ）の酸（Ｌは‐ＯＨである）から調製される過程は、ある場合には、同一ポット中で実行され得る。例えば（Ｅ）の遊離酸とＴＨＦ中の１，１’‐カルボニルジイミダゾールとの反応、ならびに還流温度での反応混合物の加熱により生成される生成物混合物への、Ｒ21がベンジルであるアミン（Ｄ）の固体としての付加は、Ｒ10がＨであり、Ｒ21がベンジルである化合物（Ｆ）を生じる。
化合物（Ｆ）中のエステル保護基は、鹸化によりカルボン酸（Ｆ‐ａ）またはその塩を得るために除去され得る。例えば２‐プロパノール中のＲ21がベンジルである化合物（Ｆ）と水酸化カリウムの水溶液との混合物の処理、ならびに還流温度での反応混合物の加熱は、Ｒ10がＨである化合物（Ｆ‐ａ）のカリウム塩を生じる。化合物（Ｆ）のベンジルエステルは、慣用的水素添加手法を用いた水素添加によっても脱保護化され得る。あるいは保護基がｔｅｒｔ‐ブチルエステルである一実施例では、それは、強酸、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸の溶液で加水分解され得る。
Ｒ10がアルキルである式（Ｆ）または（Ｆ‐ａ）の化合物は、標準条件下で化合物（Ｆ）または（Ｆ‐ａ）をアルキル化することにより調製され得る。例えばＲ10がメチルである化合物（Ｆ‐ａ）は、中間体２‐［メチル‐（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸の調製に関して実施例の説に記載されるように、炭酸カリウム、水酸化カリウムおよびテトラブチルアンモニウムスルフェートの存在下で、トルエン中の（Ｆ‐ａ）（Ｒ10がＨである）の溶液を硫酸ジメチルで処理することにより調製され得る。
最終化合物（ＩＡ‐２）への中間体（Ｆ‐ａ）および（Ｇ）のカップリングは、例えばＰＣＴ特許出願公告WO 03/002533に開示された方法のような当該技術分野で周知の慣用的アミド化手法を用いて実行され得る。一方法では、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンは、塩化メチレンのような有機溶媒中の化合物（Ｆ‐ａ）、（Ｇ）、ＨＯＢＴおよびカップリング剤、例えばＥＤＣの溶液に氷点以下で付加して、最終生成物アミド（ＩＡ‐２）を得る。あるいは化合物（Ｆ‐ａ）のカリウム塩は、例えば氷点以下でＥｔＯＡｃおよびＴＥＡ中のカリウム塩をトルエン中のイソプロピルクロロホルメートの溶液で処理し、その後、反応混合物を室温に暖めることにより、混合無水物に転化され得る。この反応混合物に、氷点以下（例えば−20℃）でＥｔＯＡｃ中の化合物（Ｇ）の溶液を付加して、化合物（ＩＡ‐２）を得る。ワークアップに関しては、任意の残留化合物（Ｆ‐ａ）出発物質を除去するために水酸化アンモニウム水溶液のようなアミン塩基の存在下で、（ＥｔＯＡｃおよびトルエンとエタノールとの共沸蒸留によるエタノールへの溶媒置換後）反応混合物からの生成物を結晶化することが有益であり得る。
Ｒ6が結合される炭素原子がキラルまたはラセミである適切に置換される中間体（Ｇ）は、当該技術分野で周知の慣用的手法により調製され得る（例えばWO 03/002533（上記）および米国特許第6,369,075号参照）。
Ｒ6が‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）であり、ｎが0であり、Ｒ5がＨまたは‐ＣＨ3であり、そしてＸ1が‐ＣＨ‐である化合物（Ｇ）（化合物（Ｇ‐１））は、（Ｇ‐１）への（Ｈ）の転化に関して下記の化学方程式で例示されるように、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下でのＨＮ（Ｒ14）（Ｒ15）およびカップリング剤、例えばＰｙＢｒｏＰでの処理と、その後のＢＯＣ保護基の除去により市販のＢｏｃ‐フェニルグリシンから便利に調製され得る。他のＲ5置換基は、適切なアルデヒドまたはケトンならびに還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）を用いて（Ｇ‐１）を処理することにより、還元的アミノ化によって導入され得る。
Figure 2007520543
Ｒ6が‐ＣＯ2Ｒ20である化合物（Ｇ）は、Ｒ20ＯＨで適切置換（Ｈ）をエステル化し、そしてＢＯＣ保護基を除去することにより調製され得る。
Ｒ6が‐ＣＨ2‐Ｗ‐Ｙである化合物（Ｇ）は、Ｗが‐Ｏ‐であり、ｎが0であり、Ｒ5がＨであり、そしてＸ1が‐ＣＨ‐である化合物（化合物（Ｇ‐２））に関して下記の化学方程式で例示されるように調製され得る。市販の化合物（Ｊ）は、有機溶媒、例えばジクロロメタン中のトリエチルアミンの存在下で、塩化トリフェニルメチルで処理されて、アミン保護化合物（Ｊ‐１）を生じ、これは次に有機溶媒（例えばＴＨＦ）中の塩基（例えばＮａＨ）の存在下で、Ｙ‐ハロゲン化物で処理されて、酸（例えば4 MＨＣｌ／ジオキサン）での処理によるトリフェニルメチル基の除去後に、化合物（Ｇ‐２）を生じる。
Figure 2007520543
Ｒ6が‐ＣＨ2Ｎ（Ｒc）（Ｒ13）である化合物（Ｇ）は、ｎが0であり、Ｒ5がＨであり、そしてＸ1が‐ＣＨ‐である化合物（Ｇ‐４）に関する下記の化学方程式で例示されるように調製され得る。化合物（Ｊ‐２ｂ）は、（Ｈ）からの化合物（Ｇ‐１）の調製に関して上記されたものと類似の方法で、化合物（Ｈ）から調製され得る。化合物（Ｊ‐２ｂ）は、例えばＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムでの処理により還元されて、ＢＯＣ保護基の除去後、アミン（Ｇ‐４）を生じる。
Figure 2007520543
Ｒ6が‐ＣＨ2Ｎ（Ｒc）（Ｒ13）である式（Ｉ）のある種の化合物の製造のための代替的方法は、アジ化中間体（Ｇ‐３）を介して進行し、これは下記の化学方程式に例示されるように調製され得る。塩化メチレン中の化合物（Ｊ‐２）およびトリエチルアミンの溶液は、氷点以下で塩化メタンスルホニルで処理されて、対応するメタンスルホン酸エステル（Ｊ‐２ａ）を生じ、これは、ジメチルスルホキシド中のアジ化ナトリウムでの処理時に、アジ化物（Ｇ‐３）を生じる。
Figure 2007520543
化合物（Ｇ‐３）は、適切置換キノリン‐６‐カルボン酸誘導体（Ｆ‐ａ）とカップリングされて、Ｒ6が‐ＣＨ2Ｎ3である対応するアミド付加物を生じ得る。トリフェニルホスフィンによる、次に水酸化ナトリウム（1 N溶液）による処理は、対応する‐ＣＨ2ＮＨ2化合物を生じ、これは適切に誘導化されて、Ｒ6が‐ＣＨ2Ｎ（Ｒc）（Ｒ13）である式（Ｉ）の化合物を提供し得る（例えば下記の実施例５および６参照）。
下記のスキームＩｂは、‐Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）‐が‐Ｃ（Ｏ）‐であり、そしてＲ1がＲ1aである式（Ｉ）の化合物を調製するための代替的方法を例示する。上記と同様に、Ｒ1がＲ1bである対応する化合物は、Ｒ1aの代わりにＲ1bを用いて、下記のスキームにおける化合物（Ｅ）を作製することにより同様に調製され得る。
Figure 2007520543
化合物（Ｄ）酸（Ｒ21がＨである）または酸の塩（例えばＲ21はＫ(+)のような陽イオンである）は、スキームＩａにおいて化合物（Ｆ‐ａ）と（Ｇ）とのカップリングに関して上記されたものと同様の条件下で、化合物（Ｇ）とカップリングされて、化合物（Ｄ‐Ｇ）を生じ得る。同様に化合物（Ｄ‐Ｇ）は次に、スキームＩａにおいて化合物（Ｄ）と（Ｅ）のカップリングに関して上記されたものと同様のアミド化条件下で、化合物（Ｅ）（Ｌは‐ＯＨまたはＬＧである）とカップリングされて、生成物（ＩＡ‐２）を生じ得る。
Ｒ3およびＲ4が各々Ｈである式（Ｉ）の化合物は、下記のスキームＩＩに例示されるように調製され得る。
Figure 2007520543
化合物（Ｆ）中のエステル官能基は、例えばＴＨＦのような有機溶媒中の水素化ジイソブチルアルミニウムで還元されて、対応するアルコール（Ｈ）を生じ、これは、例えばＣＨ2Ｃｌ2中のDess Martinペルヨージナンで酸化されて、対応するアルデヒド（Ｋ）を生じる。アルデヒド（Ｋ）は、還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で中間体（Ｇ）と併合されて、Ｒ3およびＲ4が各々Ｈである式（Ｉ）の化合物であるスキームＩＩ中の化合物（ＩＡ‐３）を生じた。
当業者に既知の分離および精製の慣用的方法および／または技術を用いて、本発明の化合物、ならびにそれに関連する種々の中間体を単離し得る。このような技術は当業者に周知であり、例としては、例えばすべての型のクロマトグラフィー（高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、一般吸収剤、例えばシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー、および薄層クロマトグラフィー）、再結晶化、ならびに示差的（即ち液体‐液体）抽出技法が挙げられる。
事実上塩基性である本発明の化合物および中間体は、種々の無機および有機酸を用いて広範な種々の塩を生成し得る。塩は、化合物の最終的単離および精製中にin situで、あるいは適切な有機または無機酸と化合物を別個に反応させ、そしてこのようにして生成された塩を単離することにより調製され得る。
本発明の化合物の代表的製薬上許容可能な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ナフチル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩等が挙げられる。化合物の好ましい塩は、塩酸塩である。
本発明の化合物および中間体のいくつかは事実上酸性であり、塩基と塩を形成し得る。塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を基礎にした陽イオン、ならびにアンモニウム、第四級アンモニウムおよび１’、２’または３’アミン誘導陽イオン、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムおよびテトラエチルアンモニウム、ならびにメチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン等に由来する陽イオン（これらに限定されない）を包含し得る（例えばBerge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)参照）。ナトリウムおよびカリウム塩が好ましい。
本発明は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも含む。本明細書中で用いる場合、「プロドラッグ」という用語は、in vivoで転換されて、式（Ｉ）の化合物、あるいは当該化合物の製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物を生じる化合物を意味する。転換は、種々のメカニズムにより、例えば血中での加水分解により起こり得る。プロドラッグの使用についての考察は、T. Higuchi and W. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Seriesにより；Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に；Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115に；およびJ. Med. Chem. 1996, 39, 10に提示されている。
例えば本発明の化合物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ12）アルカノイルオキシメチル、１‐（アルカノイルオキシ）エチル（4〜9個の炭素原子を有する）、１‐メチル‐１‐（アルカノイルオキシ）‐エチル（5〜10個の炭素原子を有する）、アルコキシカルボニルオキシメチル（3〜6個の炭素原子を有する）、１‐（アルコキシカルボニルオキシ）エチル（4〜7個の炭素原子を有する）、１‐メチル‐１‐（アルコキシカルボニルオキシ）エチル（5〜8個の炭素原子を有する）、Ｎ‐（アルコキシカルボニル）アミノメチル（3〜9個の炭素原子を有する）、１‐（Ｎ‐（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル（4〜10個の炭素原子を有する）、３‐フタリジル、４‐クロトノールアクトニル、ガンマ‐ブチロールアクトン‐４‐イル、ジ‐Ｎ，Ｎ‐（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルアミノ（Ｃ2〜Ｃ3）アルキル（例えばβ‐ジメチルアミノエチル）、カルバモイル‐（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、Ｎ，Ｎ‐ジ（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルカルバモイル‐（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルおよびピペリジノ‐、ピロリジノ‐またはモルホリノ（Ｃ2〜Ｃ3）アルキルのような基で酸基の水素原子を置換することにより生成されるエステルを含み得る。
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイルオキシメチル、１‐（（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイルオキシ）エチル、１‐メチル‐（（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ‐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイル、α‐アミノ（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノイル、アリールアシルおよびα‐アミノアシルまたはα‐アミノアシル‐α‐アミノアシルのような基でアルコール基の水素原子を置換することにより生成され得るが、この場合、各α‐アミノアシル基は、独立して、天然Ｌ‐アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2またはグリコシル（半アセタル形態の炭水化物のヒドロキシル基の除去から生じるラジカル）から選択される。
本発明の化合物がアミン官能基を含有する場合、プロドラッグは、Ｒ‐カルボニル‐、ＲＯ‐カルボニル‐、ＮＲＲ’‐カルボニル（ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、ベンジルであるか、あるいはＲ‐カルボニルは天然α‐アミノアシルまたは天然α‐アミノアシル‐天然α‐アミノアシルである）、‐Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ’（ここで、Ｙ’はＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはベンジルである）、‐Ｃ（ＯＹ0）Ｙ1（ここで、Ｙ0は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、そしてＹ1は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルあるいはモノ‐Ｎ‐またはジ‐Ｎ，Ｎ‐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノアルキルである）、‐Ｃ（Ｙ2）Ｙ3（ここで、Ｙ2はＨまたはメチルであり、そしてＹ3はモノ‐Ｎ‐またはジ‐Ｎ，Ｎ‐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノである）、モルホリノ、ピペリジン‐１‐イルまたはピロリジン‐１‐イルのような基でアミン基中の水素原子を置換することにより生成され得る。
本発明の化合物の多くは、1つまたは複数の不斉またはキラル中心を含有し、したがってこのような化合物は異なる立体異性体形態（例えばエナンチオマーおよびジアステレオマー）で存在する。本明細書中で考察される症状の治療に有用な特性を保有するか、あるいはこのような特性を有する化合物の調製に有用な中間体である本発明の中間体および化合物のすべての立体異性体形態、ならびにその混合物（例えばラセミ混合物）は、本発明の一部を構成する、と意図される。さらに本発明は、すべての幾何異性体およびアトロプ異性体を包含する。例えば本発明の中間体または化合物が二重結合または縮合環を含有する場合、シス‐およびトランス‐形態ならびに混合物はともに、本発明の範囲内に包含される。
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法により、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により、それらの物理的化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分けられ得る。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用により、分離され得る。それらは、適切な光学活性化合物（例えばキラル助剤、例えばキラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物）との反応により、ジアステレオマー混合物にエナンチオマー混合物を転化し、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純エナンチオマーに転化する（例えば加水分解する）ことによっても分離され得る。
本発明の化合物は、製薬上許容可能な溶媒、例えば水、エタノール等を用いて、非溶媒和化ならびに溶媒和化形態で存在し、そして溶媒和化および非溶媒和化形態はともに本発明の範囲内に含まれる。
本発明の多数の化合物およびその中間体は互変異性を示し、したがってある種の条件下で異なる互変異性体形態で存在し得る。このような形態（例えばすべてのケト‐エノールおよびイミン‐エナミン形態）はすべて、本発明の範囲内である。本明細書中の構造式のいずれかにおける任意の特定の互変異性体形態の表現は、その形態に関して限定的であるよう意図されないが、しかし全互変異性体組の代表であるよう意図される。
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその中間体と同一である同位体標識化合物も包含するが、しかし1つまたは複数の原子が、現実に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により取り替えられる、という事実がある。本発明の中間体または化合物中に組み入れられ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、17Ｏ、18Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、123Ｉ、125Ｉおよび36Ｃｌが挙げられる。
本発明の同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を置換することにより、スキームにおよび／または本明細書中の実施例に開示されるものと類似の以下の手法により調製され得る。
本発明の化合物は、ＭＴＰ／アポＢ分泌を抑制し、したがってアポＢ血清コレステロールおよび／またはトリグリセリドレベルが上げられる疾患状態または症状のいずれかを治療するかまたは予防するのに有用である。このような疾患状態または症状としては、肥満症、アテローム硬化症、膵炎、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症および糖尿病が挙げられる。本発明は、非肥満症性体重超過状態および正常体重状態を治療するかまたは管理するのにも有用であって、この場合、肥満症または体重超過症状を発祥するのを防止するために、あるいは最適健常体重をそのまま維持するために、体重制御または管理が望ましい。さらにまた本発明の化合物は、上記の疾患または症状の臨床的続発症である疾患および症状を治療するかまたは予防するのに有用である。さらに本発明の化合物は、食物摂取を低減するのが望ましい任意の症状の治療または予防に有用である。
したがって本発明は、動物におけるこのような疾患状態または症状の治療または予防の方法であって、式（Ｉ）の化合物を、好ましくはその治療的有効量を動物に投与することを包含する方法を提供する。本明細書中に上記された疾患状態または症状の好ましい亜群は、アテローム硬化症、肥満症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症および糖尿病、ならびに非肥満症性体重超過症状である。
本発明の化合物は一般に、製剤組成物の形態で投与される。したがって本発明は、製薬上許容可能な担体または希釈剤との混合材料中に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を含む製剤組成物、ならびに動物におけるＭＴＰまたはアポＢ分泌阻害薬により変調される疾患状態または症状の治療または予防の方法であって、このような製剤組成物を動物に投与することを包含する方法も提供する。
式（Ｉ）の化合物およびそれらを含む組成物は、本明細書中に記載された治療的用途のための薬剤の製造においても有用である。
本発明の化合物は、約0.1 mg〜約3,000 mg／日の範囲の投薬量レベルで患者に投与され得る。ヒトに関する投薬量は、約1 mg〜約1,000 mg／日；好ましくは約1 mg〜約500 mg／日；さらに好ましくは約1 mg〜約250 mg／日；最も好ましくは約1 mg〜約100 mg／日；一般に約1 mg〜約50 mg／日である。用いられ得る特定の投薬量および投薬量範囲は、多数の因子、例えば患者の年齢および体重、投与方式、治療されている症状または疾患の重症度、ならびに投与されている化合物の薬理学的活性によっている。投薬量範囲ならびに特定の患者に関する最適投薬量の確定は、十分に当業者の範囲内である。
本発明の化合物は、本明細書中に記載される疾患状態または症状の治療のために他の薬学的作用物質と一緒に用いられ得る。したがって本発明の化合物を他の薬学的作用物質と組合せて投与することを包含する治療方法も、本発明により提供される。
本発明の化合物と組合せて用いられ得る適切な薬学的作用物質としては、他の抗肥満薬、例えばカンナビノイド‐１（ＣＢ‐１）アンタゴニスト（例えばリモナバント）、１１β‐ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ‐１（１１β‐ＨＳＤ １型）阻害薬、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）およびＰＹＹアゴニスト（例えばＰＹＹ3-36あるいはその類似体または誘導体）、ＭＣＲ‐４アゴニスト、コレシストキニン‐Ａ（ＣＣＫ‐Ａ）アゴニスト、モノアミン再取込み阻害薬（例えばシブトラミン）、交感神経様作動薬、β3アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミン受容体アゴニスト（例えばブロモクリプチン）、メラノサイト刺激ホルモン受容体類似体、５ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害薬（例えばテトラヒドロリプスタチン、即ちオルリスタット）、食欲抑制薬（例えばボンベシンアゴニスト）、神経ペプチド‐Ｙ受容体アンタゴニスト（例えばＮＰＹ Ｙ５受容体アンタゴニスト）、甲状腺様薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、糖質コルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド‐１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子（例えばRegeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NYおよびProcter & Gamble Company, Cincinnati, OHから入手可能なアキソカインTM）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害薬、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、ニューロメディンＵ受容体アゴニスト等が挙げられる。
本発明の化合物は、本明細書中に記載される疾患／症状の治療のために、その他の薬学的作用物質（例えばＬＤＬ‐コレステロール低下薬、トリグリセリド低下薬）とも一緒に用いられ得る。例えば本発明の化合物は、ＨＭＧ‐ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＭＧ‐ＣｏＡシンターゼ阻害薬、ＨＭＧ‐ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現の阻害薬、スクアレンシンセターゼ阻害薬、スクアリンエポキシダーゼ阻害薬、スクアリンシクラーゼ阻害薬、併合スクアリンエポキシダーゼ／シクラーゼ阻害薬、コレステロール合成阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、例えばゼティアTM（エゼチミブ）、ＣＥＴＰ阻害薬、ＰＰＡＲモジュレーターまたはその他のコレステロール低下薬、例えばフィブラート、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害薬または胆汁酸金属イオン封鎖剤と組合せて用いられ得る。本発明の組合せ態様の実行に有用なその他の薬学的作用物質としては、胆汁酸再取込み阻害薬、回腸胆汁酸輸送体阻害薬、ＡＣＣ阻害薬、抗高血圧薬（例えばノルバスク（登録商標））、利尿薬、ニンニク抽出物製剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、抗生物質、抗糖尿病薬、ならびに抗炎症薬、例えばアスピリン、あるいは好ましくはそれがシクロオキシゲナーゼ‐１（Ｃｏｘ‐１）を抑制するより大きい程度にシクロオキシゲナーゼ‐２（Ｃｏｘ‐２）を抑制する抗炎症薬、例えばセレコキシブ（米国特許第5,466,823号）、バルデコキシブ（米国特許第5,633,272号）、パレコキシブ（米国特許第5,932,598号）、デラコキシブ（CAS RN 169590-41-4）、ロフェコキシブ（CAS RN 162011-90-7）、エトリコキシブ（CAS RN 202409-33-4）またはルミラコキシブ（CAS RN 220991-20-8）が挙げられる。
本発明に有用な好ましい抗高血圧薬としては、カルシウムチャンネル遮断薬、例えばカルジゼム（登録商標）、アダラト（登録商標）、カラン（登録商標）、カルデン（登録商標）、コベラ（登録商標）、ジラコル（登録商標）、ダイナシルク（登録商標）、プロカルディアＸＬ（登録商標）、スラル（登録商標）、チアザク（登録商標）、バスコル（登録商標）、ベレラン（登録商標）、イソプチン（登録商標）、ニモトップ（登録商標）、ノルバスク（登録商標）およびプレンジル（登録商標）；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、例えばアキュプリル（登録商標）、アルテース（登録商標）、カプトプリル（登録商標）、ロテンシン（登録商標）、マビク（登録商標）、モノプリル（登録商標）、プリニビル（登録商標）、ユニバスク（登録商標）、バソテック（登録商標）およびゼストリル（登録商標）が挙げられる。
好ましいＨＭＧ‐ＣｏＡレダクターゼ阻害薬としては、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンまたはリバスタチン；さらに好ましくはアトルバスタチン、特にアトルバスタチンへミカルシウムが挙げられる。
本発明の化合物は、血漿コレステロールレベルを下げるよう作用する天然物質と組合せても投与され得る。これらの天然物質は一般にニュートラスティカルと呼ばれ、例としてはニンニク抽出物、ホーディア植物抽出物およびナイアシンが挙げられる。
糖尿病（特にＩＩ型）、インスリン抵抗性、グルコース耐性減損等、ならびに糖尿病合併症のいずれか、例えば神経疾患、腎症、網膜症または白内障は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を、糖尿病の治療に有用である1つまたは複数の他の作用物質と組合せて投与することにより治療され得る。このような作用物質としては、ＰＰＡＲｙ活性剤、インスリン、グリコーゲン、ホスホリラーゼ阻害薬、グリコシダーゼ阻害薬、アミラーゼ阻害薬、ＤＰＰ‐ＩＶ阻害薬、アルドースレダクターゼ阻害薬（ＡＲＩ）（例えばゾポルレスタット）、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬（ＳＤＩ）、ビグアニド（例えばメトフォルミン、フェンフォルミンまたはブフォルミン）、インスリン分泌促進物質（例えばスルホニル尿素およびグリニド）、グリタゾン、非グリタゾンＰＰＡＲβアゴニスト、ＰＤＥ５の阻害薬、ＧＳＫ‐３の阻害薬、グルカゴンアンタゴニスト、ｆ‐１の阻害薬、６‐ＢＰアーゼ（Metabasis/Sankyo）、ＧＬＰ‐１／類似体（ＡＣ2993、エキセンディン‐４としても既知である）、インスリンミメティクス（Merck natural products）、ＰＫＣ‐β阻害薬およびＡＧＥブレーカーが挙げられる。
付加的薬学的作用物質の投薬量は一般に、多数の因子、例えば治療されている被験者の健康、所望される治療の程度、共存療法の性質および種類、そしてもしあれば治療頻度、および所望される効果の性質によっている。概して、付加的薬学的作用物質の投薬量範囲は、約0.001 mg〜約100 mg／個体の体重1 kg／日、好ましくは約0.1 mg〜約10 mg／個体の体重1 kg／日の範囲である。しかしながら、治療されている被験者の年齢および体重、意図される投与経路、投与されている特定の抗肥満薬等によって、一般的投薬量範囲の多少の変動も必要とされ得る。投薬量範囲および特定患者に関する最適投薬量の確定も、十分に、本発明の開示の利益を有する当業者の能力内である。
本発明の治療方法によれば、本発明の化合物または本発明の化合物および少なくとも1つの付加的薬学的作用物質の組合せ（本明細書中では「組合せ」と呼ばれる）は、好ましくは製剤組成物の形態で、このような治療を必要とする被験者に投与される。本発明の組合せ態様では、本発明の化合物および少なくとも1つの他の薬学的作用物質（例えば別の抗肥満薬）は、別々に、あるいは両方を含む製剤組成物中で投与され得る。このような投与は経口的であるのが、一般的に好ましい。
本発明の化合物および少なくとも1つの他の薬学的作用物質の組合せが一緒に投与される場合、このような投与は時間的に逐次的であるかまたは同時的であり得る。薬剤組合せの同時投与が、一般に好ましい。逐次投与に関しては、本発明の化合物および付加的薬学的作用物質は、任意の順序で投与され得る。このような投与は経口的であるのが一般に好ましい。このような投与が経口的で且つ同時的であるのが特に好ましい。本発明の化合物および付加的薬学的作用物質が逐次的に投与される場合、各々の投与は、同一のまたは異なる方法によるものであり得る。
本発明の方法によれば、本発明の化合物または組合せは、好ましくは製剤組成物の形態で投与される。したがって本発明の化合物または組合せは、任意の慣用的経口、直腸、経皮、非経口（例えば静脈内、筋肉内または皮下）、嚢内、膣内、腹腔内、局所的剤形（例えば粉末、軟膏、クリーム、スプレーまたはローション）、頬または鼻剤形（例えばスプレー、点薬または吸入薬）で、別々にまたは一緒に、患者に投与され得る。
本発明の化合物または組合せは、単独で投与され得るし、あるいは一般に当該技術分野で既知の、そして意図された投与経路および標準的薬学的実施に関して選択される1つまたは複数の適切な製剤賦形剤、アジュバント、希釈剤または担体との混合物中で投与される。本発明の化合物または組合せは、所望の投与経路、ならびに治療的必要性に対応する放出プロフィルの特異性によって、即時‐、遅延‐、修飾‐、持続性‐、パルス化‐または制御‐放出剤形を提供するよう処方され得る。
製剤組成物は、組成物の約1％〜約75％、80％、85％、90％または95％（重量で）の範囲の量で、通常は約1％、2％または3％〜約50％、60％または70％の範囲、さらにしばしばは約1％、2％または3％〜50％未満、例えば約25％、30％または35％の範囲の量で、本発明の化合物または組合せを含む。
特定量の活性化合物を用いた種々の製剤組成物の製造方法は、当業者に既知である。例えばRemington: The Practice of Pharmacy, Lippincott Williams and Wilkins, Baltimore MD, 20th ed. 2000を参照されたい。
非経口注射に適した組成物は一般に、製薬上許容可能な滅菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに滅菌注射用溶液または分散液中で再構成するための滅菌粉末を含む。適切な水性および非水性担体または希釈剤（例えば溶媒およびビヒクル）の例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、その適切な混合物、トリグリセリド、例えば植物油、例えばオリーブ油、ならびに注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。好ましい担体は、Condea Vista Co., Cranford, NJから入手可能なグリセリンまたはプロピレングリコールとのミグリオール・ブランドのカプリル酸／カプリン酸エステル（例えばミグリオール（登録商標）８１２、ミグリオール（登録商標）８２９、ミグリオール（登録商標）８４０）である。適正な流動度は、例えばレシチンのようなコーティングの使用により、分散液の場合、必要な粒子サイズの保持により、そして界面活性剤の使用により、保持され得る。
非経口的注射のためのこれらの組成物は、賦形剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤も含有し得る。
経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、咀嚼剤、ロゼンジ、ピル、粉末および多顆粒製剤（顆粒剤）が挙げられる。このような固体剤形では、本発明の化合物または組合せは、少なくとも1つの不活性賦形剤、希釈剤または担体と混合される。適切な賦形剤、希釈剤または担体としては、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような物質、および／または（ａ）1つまたは複数の充填剤または増量剤（例えば微晶質セルロース（アビセル（登録商標）としてFMC Corp.から入手可能）、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、ケイ酸、キシリトール、ソルビトール、デキストロース、リン酸水素カルシウム、デキストリン、アルファ‐シクロデキストリン、ベータ‐シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、中鎖脂肪酸、酸化チタン、酸化マグネシウム、酸化アルミニウム等）；（ｂ）1つまたは複数の結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、アルファ化デンプン、寒天、トラガカントゴム、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アラビアゴム等）；（ｃ）1つまたは複数の保湿剤（例えばグリセロール等）；（ｄ）1つまたは複数の崩壊剤（例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、グリコールデンプンナトリウム（エキスプロタブTMとしてEdward Mendell Co.から入手可能）、架橋ポリビニルピロリドン、Ａ型クロスカルメロースナトリウム（Ac‐di‐solTMとして入手可能）、ポリアクリリンカリウム（イオン交換樹脂）等）；（ｅ）1つまたは複数の溶解抑制剤（例えばパラフィン等）；（ｆ）1つまたは複数の吸収促進剤（例えば第四級アンモニウム化合物等）；（ｇ）1つまたは複数の湿潤剤（例えばセチルアルコール、グリセロールモノステアレート等）；（ｈ）1つまたは複数の吸着剤（例えばカオリン、ベントナイト等）；および／または（ｉ）1つまたは複数の滑剤（例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸ポリオキシル、セタノール、タルク、硬化ヒマシ油、脂肪酸のスクロースエステル、ジメチルポリシロキサン、微晶質蝋、黄色蜜蝋、白色蜜蝋、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等）が挙げられる。カプセルおよび錠剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。
同種の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を用いて、軟質または硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても用いられ得る。
固体剤形、例えば錠剤、糖剤、カプセルおよび顆粒は、コーティングおよび外殻、例えば腸溶性コーティングおよび当該技術分野で周知の他のものを伴って調製され得る。それらは不透明剤も含有し、そして遅延方式でそれらが本発明の化合物および／または付加的薬学的作用物質を放出するような組成物も有し得る。用いられ得る埋封組成物の例は、高分子物質および蝋である。薬剤は、適切な場合には、1つまたは複数の上記の賦形剤を用いた微小封入形態でもあり得る。
錠剤に関しては、活性作用物質は、典型的には処方物の50％未満（重量で）、例えば約10重量％未満、例えば5重量％または2.5重量％を構成する。処方物の主要部分は、充填剤、希釈剤、崩壊剤、滑剤および任意に風味剤を含む。これらの賦形剤の組成物は、当該技術分野周知である。しばしば充填剤／希釈剤は、2つまたはそれ以上の以下の構成成分の混合物を含む：微晶質セルロース、マンニトール、ラクトース（すべての型）、デンプンおよびリン酸二カルシウム。充填剤／希釈剤混合物は、典型的には処方物の98％未満、好ましくは95％未満、例えば93.5％を構成する。好ましい崩壊剤としては、Ac-di-solTM、エキスプロタブTM、デンプンおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。存在する場合、崩壊剤は、通常は処方物の10％未満、または5％未満、例えば約3％を構成する。好ましい滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。存在する場合、滑剤は、通常は処方物の5％未満または3％未満、例えば約1％を構成する。
錠剤は、標準錠剤成形法により、例えば直接圧縮、あるいは湿式、乾式または融解造粒、融解凝固法および押出しにより製造され得る。錠剤コアは一層または多層（単数または複数）であり、そして当該技術分野で既知の適切な保護被膜で被覆され得る。
経口投与のための液体剤形としては、製薬上許容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。本発明の化合物または組合せのほかに、液体剤形は、当該技術分野で一般的に用いられる不活性希釈剤、例えば水またはその他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３‐ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ種子油等）、ミグリオール（登録商標）（CONDEA Vista Co., Cranford, NJから入手可能）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物等を含有し得る。
このような不活性希釈剤のほかに、組成物は、賦形剤、例えば湿潤剤、乳化剤ならびに沈殿防止剤、甘味剤、風味剤および芳香剤も含み得る。
本発明の化合物または組合せの経口液体形態としては、活性化合物が十分に溶解される溶液が挙げられる。溶媒の例としては、経口投与に適したすべての製薬上先例のある溶媒、特に本発明の化合物が良好な溶解性を示すもの、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、食用油、ならびにグリセリル‐およびグリセリド‐ベースの系が挙げられる。グリセリル‐およびグリセリド‐ベースの系としては、例えば以下の有名商標製品（および対応するジェネリック製品）が挙げられる：キャプテックスTM355ＥＰ（グリセリルトリカプリレート／カプレート、Abitec, Columbus, OHから）、クロダモールTMＧＴＣ／Ｃ（中鎖トリグリセリド、Croda, Cowick Hall, UKから）またはラブラファックTMＣＣ（中鎖トリグリド、Gattefosseから）、キャプテックスTM500Ｐ（グリセリルトリアセテート、即ちトリアセチン、Abitecから）、キャプムルTMＭＣＭ（中鎖モノおよびジグリセリド、Abitecから）、ミギオールTM812（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、Condea, Cranford NJから）、ミギオールTM829（カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド、Condeaから）、ラブラフィルTMＭ1944ＣＳ（オレオイルマクロゴール‐６グリセリド、Gattefosseから）、ペセオールTM（グリセリルモノオレエート、Gattefosseから）およびマイシンTM３５−１（グリセリルモノオレエート、Gattefosseから）。特に興味深いのは、中鎖（約Ｃ8〜Ｃ10）トリグリセリド油である。これらの溶媒はしばしば、組成物の主要部分、即ち約50％より多い、通常は約80より多い、例えば約95％または99％を構成する。アジュバントおよび付加物も、主として味覚マスキング剤、嗜好および風味剤、酸化防止剤、安定剤、テクスチャーおよび粘性改質剤、ならびに可溶化剤として、溶媒とともに含まれ得る。
懸濁液は、本発明の化合物または組合せのほかに、担体、例えば沈殿防止剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントゴム、またはこれらの物質の混合物等をさらに含み得る。
直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物または組合せを、常温で固体であるが、しかし体温では液体であり、したがって直腸または膣腔中で融解され、それにより活性構成成分（単数または複数）を放出する適切な非刺激性賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたは座薬蝋と混合することにより調製され得る。
本発明の化合物または組合せの局所投与のための剤形としては、軟膏、クリーム、ローション、粉末およびスプレーが挙げられる。薬剤は、製薬上許容可能な賦形剤、希釈剤または担体、ならびに必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混ぜ合わされる。
本発明の化合物の多くは、水に貧可溶性、例えば約1 μg/mL未満である。したがって上記の中鎖トリグリセリド油のような可溶性非水性溶媒中の液体組成物は、これらの化合物のための好ましい剤形である。
固体非晶質分散体、例えば噴霧乾燥法により生成される分散体も、本発明の貧可溶性化合物のための好ましい剤形である。「固体非晶質分散体」とは、貧可溶性化合物の少なくとも一部分が非晶質形態であり、そして水溶性ポリマー中に分散される固体物質を意味する。「非晶質」とは、貧可溶性化合物が結晶質でないことを意味する。「結晶質」とは、化合物が、各次元において少なくとも100反復単位の三次元での長距離規則度を示すことを意味する。したがって非晶質という用語は、本質的に規則度を有さない物質だけでなく、小程度の規則度を有し得る物質も含むよう意図されるが、しかし規則度は、三次元未満でありおよび／または短距離に関してのみである。非晶質物質は、当該技術分野で既知の技法により、例えば粉末Ｘ線回析（ＰＸＲＤ）結晶学、固体状態ＮＭＲ、あるいは熱技法、例えば示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により、特性化され得る。
好ましくは、固体非晶質分散体中の貧可溶性化合物の少なくとも大部分（即ち少なくとも約60重量％）は、非晶質である。化合物は、ポリマー全体に均質に分布される化合物の固溶体として、あるいはこれらの状態またはそれらの間の中間体を存在させる状態の任意の組合せとして、相対的に純粋な非晶質ドメインまたは領域において固体非晶質分散体中に存在し得る。好ましくは固体非晶質分散体は、非晶質化合物がポリマー全体にできるだけ均質に分散されるよう、実質的に均質である。本明細書中で用いる場合、「実質的に均質な」とは、固体非晶質分散体内の相対的に純粋な非晶質ドメインまたは領域中に存在する化合物の分画は、薬剤の総量の20重量％未満、好ましくは10重量％未満のオーダーで、相対的に小さい。
固体非晶質分散体中での使用に適した水溶性ポリマーは、それらが不都合な方式で貧可溶性化合物と化学的に反応せず、製薬上許容可能であり、そして生理学的関連ｐＨ（例えば1〜8）で水溶液中で少なくとも多少溶解性を有するという意味で不活性であるべきである。ポリマーは中性またはイオン化可能であり得るし、そして1〜8のｐＨ範囲の少なくとも一部分に関して少なくとも0.1 mg/mLの水溶性を有するべきである。
本発明とともに用いるのに適した水溶性ポリマーは、セルロース性または非セルロース性であり得る。ポリマーは、水溶液中で中性またはイオン化可能であり得る。これらのうち、イオン化可能およびセルロース性ポリマーが好ましく、イオン化可能セルロース性ポリマーがさらに好ましい。
水溶性ポリマーの例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、酸化エチレンおよび酸化プロピレンのブロックコポリマー（ＰＥＯ／ＰＰＯ、ポロキサマーとしても既知）、ならびにその混合物が挙げられる。特に好ましいポリマーとしては、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＣＭＥＣ、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ＰＶＰ、ポロキサマーおよびその混合物が挙げられる。最も好ましいのはＨＰＭＣＡＳである。欧州特許出願公告第0 901 786 A2号（この記載内容は各々、参照により本明細書中で援用される）を参照されたい。
固体非晶質分散体は、非晶質状態である貧可溶性化合物の少なくとも大部分（少なくとも60％）を生じる固体非晶質分散体を生成するための任意の方法に従って調製され得る。このような方法としては、機械的、熱および溶媒方法が挙げられる。機械的方法の例としては、混練および押出しが挙げられ；融解方法としては、高温融合、溶媒変性融合および融解‐凝固法が挙げられ；そして溶媒法としては、非溶媒沈殿、噴霧コーティングおよび噴霧乾燥が挙げられる。例えば以下の米国特許（これらの関連開示内容は各々、参照により本明細書中で援用される）を参照されたい：第5,456,923号および第5,939,099号（押出し法による分散体生成を記載）；第5,340,591号および第4,673,564号（混練法による分散体生成を記載）；第5,707,646号および第4,894,235号（融解凝固法による分散体生成を記載）。好ましい方法では、固体非晶質分散体は、欧州特許出願公告第0 901 786 A2号に開示されたように、噴霧乾燥により生成される。この方法では、化合物およびポリマーは、アセトンまたはメタノールのような溶媒中に溶解され、そして溶媒は次に噴霧乾燥により溶液から迅速に除去されて、固体非晶質分散体を生成する。固体非晶質分散体は、望ましい場合、化合物の約99重量％まで、例えば1重量％、5重量％、10重量％、25重量％、50重量％、75重量％、95重量％または98重量％を含有するよう調製され得る。
固体分散体は剤形それ自体として用いられ得るし、あるいはそれは、カプセル、錠剤、溶液または懸濁液のようなその他の剤形の調製における製造用物質（ＭＵＰ）として役立ち得る。水性懸濁液の一例は、2％ポリソルベート‐８０中に2.5 mg/mLの化合物を含有する1:1（w/w）化合物／ＨＰＭＣＡＳ‐ＨＦ噴霧乾燥分散体の水性懸濁液である。錠剤またはカプセル中に用いるための固体分散体は一般に、このような剤形中に典型的に見出されるその他の賦形剤またはアジュバントと混合される。例えばカプセル用の充填剤の一例は、2:1（w/w）化合物／ＨＰＭＣＡＳ‐ＭＦ噴霧乾燥分散体（60％）、ラクトース（迅速流動）（15％）、微晶質セルロース（例えばアビセル（登録商標）‐102）（15.8％）、ナトリウムデンプン（7％）、ラウリル硫酸ナトリウム（2％）およびステアリン酸マグネシウム（1％）を含有する。
ＨＰＭＣＡＳポリマーは、Shin-Etsu Chemical Co., LTD, Tokyo Japanからそれぞれアコート（Aqoat）（登録商標）‐ＬＦ、アコート（登録商標）‐ＭＦおよびアコート（登録商標）‐ＨＦとして、低、中および高等級で入手可能である。より高いＭＦおよびＨＦ等級が一般的に好ましい。
以下の段落は、非ヒト動物に有用な例示的処方物、投薬量等を記載する。本発明の化合物、ならびに本発明の化合物と抗肥満薬との組合せの投与は、経口的にまたは非経口的に実行され得る。
有効用量が受容されるような量の本発明の化合物、または本発明の化合物と別の抗肥満薬との組合せが投与される。一般に、動物に経口的に投与される1日用量は、約0.01〜約1,000 mg/体重1 kg、例えば約0.01〜約300 mg/kgまたは約0.01〜約100 mg/kgまたは約0.01〜約50 mg/体重1 kg、または約0.01〜約25 mg/kgまたは約0.01〜約10 mg/kgまたは約0.01〜約5 mg/kgである。
本発明の化合物（または組合せ）は、治療的投薬量の化合物が1日水分供給とともに摂取されるよう、飲料水中で運ばれるのが便利である。化合物は、好ましくは液体水溶性濃縮物（例えば水溶性塩の水溶液）の形態で、飲料水中に直接計量され得る。
本発明の化合物（または組合せ）は、このようなものとして、あるいは動物餌補足物（プレミックスまたは濃縮物とも呼ばれる）の形態で、食餌に直接付加され得るのも便利である。賦形剤、希釈剤または担体中の化合物のプレミックスまたは濃縮物は、より一般的に、食餌中の作用物質の含入のために用いられる。適切な賦形剤、希釈剤または担体は、所望により、液体または固体、例えば水、種々の粗挽き粉、例えばアルファルファ粗挽き粉、ダイズ粗挽き粉、綿実油粗挽き粉、亜麻仁油粗挽き粉、トウモロコシ穂軸粗挽き粉およびトウモロコシ粗挽き粉、糖蜜、尿素、骨粗挽き粉、ならびに例えば家禽餌中に一般に用いられるような無機ミックスである。特に有効な賦形剤、希釈剤または担体は、それぞれの動物餌それ自体である；即ち、このような餌の小部分である。単体は、プレミックスが配合される最終餌中の化合物の均一分布を促す。好ましくは化合物は、プレミックス、その後餌中に十分に配合される。この点で、化合物は、適切な油性ビヒクル、例えばダイズ油、コーン油、綿実油等中に、あるいは揮発性有機溶媒中に溶解され、次に担体と配合され得る。最終餌中の化合物の量は、適切な割合のプレミックスを餌と配合して、所望レベルの化合物を得ることにより調整され得るため、濃縮物中の化合物の割合は広範に変動し得る、と理解される。
高効能濃縮物は、餌製造業者により、タンパク質様担体、例えばダイズ油粗挽き粉および上記のようなその他の粗挽き粉と配合されて、動物への直接供給に適している濃縮補足物を生成し得る。このような場合、動物は通常の食餌を消費させられる。あるいはこのような濃縮補足物は、食餌に直接付加されて、治療的有効レベルの本発明の化合物を含有する栄養的に均衡の取れた完成食餌を生成し得る。混合物は、均質性を保障するために、標準的手法により、例えばＶ形ブレンダー中で、十分に配合される。
補足物が食餌のためのトップドレッシングとして用いられる場合、それは同様に、下ごしらえされた食餌の上面全体の化合物の分布の均一性を保証する助けとなる。
赤身肉付着を増大するために、そして赤身肉対脂肪比を改良するために有効な飲料水および食餌は一般に、本発明の化合物を十分量の動物食餌と混合して、食餌または水中に約10-3〜約500 ppmの化合物を提供することにより、調製される。
好ましい薬剤添加ブタ、ウシ、ヒツジおよびヤギ食餌は一般に、食餌1トン当たり約1〜約400 gの本発明の化合物（または組合せ）を含有し、これらの動物のための最適量は、通常は約50〜約300 g／食餌1トンである。
好ましい家禽および飼育ペット餌は通常は、食餌1トン当たり約1〜約400 g、好ましくは約10〜約400 gの本発明の化合物（または組合せ）を含有する。
動物における非経口投与に関しては、本発明の化合物（または組合せ）は、ペーストまたはペレットの形態で調製され、そして通常は動物の頭または耳の皮膚下で移植片として投与され得るが、この場合、赤身肉付着の増大および赤身肉対脂肪比の改良が求められる。
ペースト処方物は、製薬上許容可能な油、例えば落花生油、ゴマ油、トウモロコシ油等中に薬剤を分散することにより調製され得る。
有効量の本発明の化合物、製剤組成物または組合せを含有するペレットは、本発明の化合物または組合せを、希釈剤、例えばカーボワックス、カルナウバワックス等、ならびに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムと混ぜ合わせることにより調製され、ペレット化工程を改良するために付加され得る。
赤身肉付着の増大および所望される赤身肉対脂肪比の改良を提供する所望の用量レベルを達成するために、1つより多いペレットが動物に投与される、ということがもちろん認識される。さらに、動物の身体中の適正薬剤レベルを保持するために、移植片は動物治療期間中も定期的に作製され得る。
本発明は、いくつかの有益な獣医学的特徴を有する。赤身度を増大し、および／またはペット動物から望ましくない脂肪を取り除きたいと思うペット所有者または獣医師のために、本発明は、これが達成され得る手段を提供する。家禽、牛肉およびブタ育種家に関しては、本発明の方法の利用は、食肉産業からより高い販売価格を取れる赤身がより多い動物を生じる。
本発明の実施形態は、以下の実施例により例示される。しかしながら、その他の変更は当業者に既知であり、あるいは本発明の開示にかんがみて明らかであるので、本発明の実施形態はこれらの実施例の特定の詳細に限定されない、と理解されるべきである。
実施例
別記しない限り、出発物質は一般に、商業的供給元、例えばAldrich Chemicals Co. (Milwaukee, WI)、Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, NH)、Acros Organics (Fairlawn, NJ)、Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, England)、Tyger Scientific (Princeton, NJ)およびAstraZeneca Pharmaceuticals (London, England)から入手可能であるし、あるいは容易に入手可能な材料から、当業者に既知の方法を用いて調製し得る。
一般実験手法
それぞれ400および500 MHz1Ｈで、室温で、Varian UnityTM 400または500（Varian Inc., Palo Alto, CAから入手可能）で、ＮＭＲスペクトルを記録した。内部参照としての残留溶媒に関して、百万分の一量（δ）で、化学シフトを表わす。ピーク形状を以下のように表示する：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ ｓ、広帯一重線；ｖ ｂｒ ｓ、極広帯一重線；ｂｒ ｍ、広帯多重線；２ｓ、２一重線。いくつかの場合、代表的1Ｈ ＮＭＲピークのみを示す。
正および負の大気圧化学イオン化（ＡＰｃＩ）走査モードを用いて、直接流動分析により、質量スペクトルを記録した。ギルソン215液体ハンドリングシステムを装備したウォーターズＡＰｃＩ／ＭＳモデルＺＭＤ質量分光計を用いて、実験を実行した。
クロマトグラフィー分離のためのＲＰ‐ＨＰＬＣ勾配法によっても、質量分光分析を得た。正および負の電気スプレーイオン化（ＥＳＩ）走査モードにより、分子量同定を記録した。ギルソン215液体ハンドリングシステムおよびＨＰ1100ＤＡＤを装備したウォーターズ／マイクロマスＥＳＩ／ＭＳモデルＺＭＤまたはＬＣＺ質量分光計を用いて、実験を実行した。
塩素または臭素含有イオンの強度を記載する場合、予測強度比を観察し（35Ｃｌ／37Ｃｌ含有イオンに関しては約3:1、79Ｂｒ／81Ｂｒ含有イオンに関しては1:1）、そして低い方の質量イオンのみを示す。すべての例に関して、ＭＳピークを報告する。
指示温度で、ナトリウムＤ線（λ＝589 nm）を用いて、パーキンエルマーTM241旋光計（PerkinElmer Inc., Wellesley, MAから入手可能）で、旋光を確定し、次のとおりに［α］c 温度、濃度（ｃ＝g/100 mL）および溶媒として報告した。
低窒素圧下で、ガラスカラム中またはバイオタージTMカラム（ISC, Inc., Shelton, CT）中で、ベーカーTMシリカゲル（40 μm;J.T. Baker, Phillipsburg, NJ）またはシリカゲル50（EM SciencesTM, Gibbstown, NJ）を用いて、カラムクロマトグラフィーを実施した。クロマトトロンTM（Harrison Research）を用いて、円形クロマトグラフィーを実施した。
以下の考察において、一定の共通略語および頭字語を用いたが、その例を以下に挙げる：ｈ（時間（単数または複数））、ＰｙＢｒｏＰ（ブロモ‐トリス‐ピロリジノ‐ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＨＯＢＴ（１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＥＤＣ（塩酸１‐エチル‐３‐（ジメチルアミノプロピル）‐カルボジイミド）、ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）、デス・マーチン・ペルヨージナン（１，１，１‐トリアセトキシ‐１，１‐ジヒドロ‐１，２‐ベンズヨードキソール‐３（１Ｈ）‐オン）、ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）およびＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
重要中間体の調製
中間体キノリン‐６‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルの調製
Figure 2007520543
 ＣＨ2Ｃｌ2（200 mL）中のMathias, L.J., Synthesis, 1979, 561に記載された方法に従って調製した２‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐１，３‐ジイソプロピル‐イソ尿素（115 g, 575 mM, 5当量）の溶液に、0℃で、Ａ‐１を一部ずつ付加した（19.9 g, 115 mM, 1当量）。氷浴を取り外し、混合物を室温に暖めて、その温度で一晩（16時間）撹拌した。混合物を0℃に冷却し、生じた沈殿を濾過により除去した。濾液を10％クエン酸水溶液およびＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥して、濾過し、濃縮して、Ｂ‐１を油として得た。油を、シリカゲルのプラグを通して濾過により精製し、ヘキサン中の20％酢酸エチルで溶離した。
Figure 2007520543
中間体１‐オキシ‐キノリン‐６‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルの調製
Figure 2007520543
 ＴＨＦ中のキノリン‐６‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（Ｂ‐１、22.9 g, 95.65 mM, 1当量）および尿素‐Ｈ2Ｏ2複合体（18.0 g, 191.3 mM, 2当量）の溶液に、0℃で、無水トリフルオロ酢酸（27.1 mL, 191.3 mM, 2当量）を20分間に亘って滴下した。混合物を0℃で1時間撹拌した。反応を1 Mチオ硫酸ナトリウム（100 mL）でクエンチし、混合物を室温で15分間撹拌した。0.5 NＨＣｌ（200 mL）の溶液を付加し、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で3回抽出した。併合ＣＨ2Ｃｌ2分画を重炭酸塩水溶液および水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、濾過し、濃縮して、固体物質を得た。固体を90 mLのＥｔＯＡｃ／ヘキサン（1:2）溶液中でスラリー化し、15分間撹拌した。生成物Ｃ‐１を濾過により収集し、母液を濃縮した。母液を用いてこの手法を2回反復し、溶媒の容積を各々半量に低減した。総収量23.61 g。生成物をさらに精製せずに用いた。
Figure 2007520543
中間体２‐アミノ‐キノリン‐６‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルの調製
Figure 2007520543
 クロロホルム（120 mL）中の１‐オキシ‐キノリン‐６‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（Ｃ‐１、12.3 g, 50 mM, 1当量）の溶液に、塩化ｐ‐トルエンスルホニル（12.4 g, 65 mM, 1.3当量）を付加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次に0℃に冷却した。10％ＮＨ4ＯＨ水溶液（120 mL）を一部ずつ付加し、混合物を0℃で10分間撹拌した後、室温に暖めて、3.5時間撹拌した。混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、層を分離させた。水性分画をクロロホルムで2回抽出した。併合クロロホルム分画を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、濾過し、濃縮して、固体物質を得た。固体を酢酸エチル（40 mL）中でスラリー化し、生成物を濾過により収集して、8.5 gの化合物Ｄ‐１を得た。母液を濃縮して半量にして、2.25 gの生成物の付加的収穫物を収集した。総収量10.75 g。
Figure 2007520543
中間体キノリン‐６‐カルボン酸ベンジルエステルの調製
Figure 2007520543
 ＥｔＯＡｃ（30 mL）中のキノリン‐６‐カルボン酸（2.0 g, 11.6 mmol）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（2.15 g, 13.3 mmol）を付加した。その結果生じた混合物を室温で2時間撹拌すると、この時点ですべての固体が溶解した。ベンジルアルコール（1.4 mL）を付加し、反応物を一晩撹拌した。次に混合物を、1 NＨＣｌ水溶液（25 mL）、ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで順次抽出した。溶媒を蒸発させて、固体を得て、これを冷1:1ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕して、表題化合物を固体として得た（1.9 g, 62％）。
Figure 2007520543
中間体１‐オキシ‐キノリン‐６‐カルボン酸ベンジルエステル
Figure 2007520543
 ＣＨ2Ｃｌ2（75 mL）中のキノリン‐６‐カルボン酸ベンジルエステル（5 g, 18.9 mmol）および尿素‐Ｈ2Ｏ2複合体（3.0 g, 32 mmol）の溶液に、無水フタル酸（4 g, 26.7 mmol）を付加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応を1 Mチオ硫酸ナトリウム（25 mL）でクエンチし、混合物を室温で15分間撹拌した。0.5 NＨＣｌ（50 mL）の溶液を付加した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄した。併合水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。併合有機層を濃縮して固体を得て、これを冷1:1ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕して、表題化合物を得た（4.8 g, 91％）。
Figure 2007520543
中間体２‐アミノ‐キノリン‐６‐カルボン酸ベンジルエステルの調製
Figure 2007520543
 ＣＨ2Ｃｌ2（4 mL）中の１‐オキシ‐キノリン‐６‐カルボン酸ベンジルエステル（10 g, 35.8 mmol）の溶液に、塩化ｐ‐トルエンスルホニル（10 g, 53.6 mmol）を付加した。混合物を室温で45分間撹拌した。別個の第二のフラスコ中で、トリエチルアミン（25 mL, 178 mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2中のＮＨ4Ｃｌ（9.7 g, 178 mmol）の懸濁液に付加した。この混合物を30分間撹拌し、次に第一反応混合物に徐々に付加した。拡販を室温で1時間継続し、次に反応物を5℃に冷却した。固体を、濾過により収集した。これを、室温で水（100 mL）で撹拌した。表題化合物（4.8 g, 48％）を濾過により収集し、冷メタノールで洗浄した。
Figure 2007520543
中間体２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルの調製
Figure 2007520543
 ＣＨ2Ｃｌ2（150 mL）中の２‐アミノ‐キノリン‐６‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（Ｄ‐１、4.68 g, 19.15 mM, 1.02当量）およびピリジン（4.65 mL, 57.45 mM, 3当量）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（40 mL）中の酸塩化物（5.0 g, 18.78 mM, 1.0当量）の溶液を滴下した。混合物を室温で2時間撹拌し、分液漏斗に移して、1 NＨＣｌおよび水で洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2分画を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、4:1ヘキサン／酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。
Figure 2007520543
中間体２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸の調製
Figure 2007520543
 中間体２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（Ｆ‐１ａ、9.0 g）をジオキサン中の4 NＨＣｌ 50 mL中に溶解し、室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮して、化合物Ｆ‐１ａ２を得た。化合物をさらに精製せずに用いた。
Figure 2007520543
中間体２‐［メチル‐（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸の調製
Figure 2007520543
 トルエン（3.0 mL）中の２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（Ｆ‐１ａ２、200 mg, 0.46 mM）の溶液に、Ｂｕ4ＮＨＳＯ4（15.6 mg, 0.046 mM）および新たに粉末化したＫ2ＣＯ3（127 mg, 0.92 mM）、ならびにＫＯＨ（128 mg, 2.28 mM）を付加した。その結果生じた懸濁液を室温で1時間撹拌した。混合物を70℃に加熱して、（ＣＨ3）2ＳＯ4（95 μL, 1.01 mM）を滴下した。混合物を70℃で2時間撹拌した。ＬＣ／ＭＣ分析は、残渣が酸Ｆ‐１ｂ２と対応するメチルエステルの混合物であることを明示した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、残渣を5 mLのＴＨＦ／メタノール／Ｈ2Ｏ（3:1:1）中に取り、その結果生じた混合物を、メチルエステルが完全に消費されるまで（2時間）撹拌した。混合物をＨ2Ｏ（5 mL）で希釈し、そして1 NＨＣｌでｐＨを2.0に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで3回抽出した。併合ＥｔＯＡｃ分画を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮して、Ｆ‐１ｂ２（180 mg）を無色固体として得た。
中間体４’‐ｔｅｒｔ‐ブチルビフェニル‐２‐カルボン酸エチルエステルの調製
Figure 2007520543
 ジメトキシエタン（300 mL）中の２‐ヨード安息香酸エチル（32.3 g, 117 mmol）、４‐ｔｅｒｔ‐ブチルボロン酸（25 g, 140.4 mmol）、炭酸セシウム（91.22 g, 280 mmol）の混合物に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（1.0 g）を付加した。反応混合物を〜90時間還流加熱して、次に冷却し、水中に取った。混合物をジエチルエーテルで3回抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、粗製表題化合物を褐色油（33 g）として得た。これを精製することなく次の段階に直接用いた。
Figure 2007520543
中間体４’‐ｔｅｒｔ‐ブチルビフェニル‐２‐カルボン酸の調製
Figure 2007520543
 粗製４’‐ｔｅｒｔ‐ブチルビフェニル‐２‐カルボン酸エチルエステル（33 g, 〜117 mmol）を、ＴＨＦ（100 mL）、メタノール（50 mL）および水（40 mL）の混合物中に取った。水酸化リチウム一水和物（7.36 g, 176 mmol）を付加し、反応混合物を室温で3日間撹拌させた。混合物をジエチルエーテルで3回抽出した。次に水性相を6 NＨＣｌ水溶液を用いて酸化して、ＥｔＯＡｃで3回抽出した。併合ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。固体残渣をヘキサンで粉砕して、表題化合物を白色固体（18.7 g, 63％）として得た。
Figure 2007520543
中間体２‐［（４’‐ｔｅｒｔ‐ブチルビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸ベンジルエステルの調製
Figure 2007520543
 ＣＨ2Ｃｌ2（500 mL）中の２‐アミノキノリン‐６‐カルボン酸ベンジルエステル（25 g, 100 mmol）および４’‐ｔｅｒｔ‐ブチルビフェニル‐２‐カルボン酸（19.5 g, 70 mmol）の溶液に、４‐ジメチルアミノピリジン（9.77 g, 80 mmol）および塩酸１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド（19.2 g, 100 mmol）を付加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈した。水性相を分離させて、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥して、濃縮した。表題化合物（28.6 g, 79％）をカラムクロマトグラフィーにより単離し、ヘキサン中の5％〜30％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離した。
中間体２‐［（４’‐ｔｅｒｔ‐ブチルビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸の調製
Figure 2007520543
 水酸化リチウム一水和物（3.5 g, 83.4 mmol）を、メタノール（220 mL）、ＴＨＦ（110 mL）および水（83 mL）中に溶解した２‐［（４’‐ｔｅｒｔ‐ブチルビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸ベンジルエステル（28.6 g, 55.6 mmol）の溶液に付加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に真空濃縮した。残渣を水中に取り、6 MＨＣｌ水溶液を用いて酸性化した。表題化合物（20.0 g, 85％）を濾過により収集し、Ｅｔ2Ｏで洗浄して、乾燥した。
中間体２‐［（４’‐ｔｅｒｔ‐ブチルビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸ベンジルエステルの調製と同様の方法で、２‐アミノキノリン‐６‐カルボン酸ベンジルエステルから以下の中間体を調製した：
２‐［（４’‐メチルビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸ベンジルエステル（４’‐メチルビフェニル‐２‐カルボン酸とのカップリングによる）、
２‐［（４’‐エチルビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸ベンジルエステル（４’‐エチルビフェニル‐２‐カルボン酸とのカップリングによる）、
２‐［（４’‐プロピルビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸ベンジルエステル（４’‐プロピルビフェニル‐２‐カルボン酸とのカップリングによる）、
２‐［（４’‐イソプロピルビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸ベンジルエステル（４’‐イソプロピルビフェニル‐２‐カルボン酸とのカップリングによる）、
２‐［（４’‐メトキシビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸ベンジルエステル（４’‐メトキシビフェニル‐２‐カルボン酸とのカップリングによる）、
２‐［（４’‐エトキシビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸ベンジルエステル（４’‐エトキシビフェニル‐２‐カルボン酸とのカップリングによる）、
２‐［（４’‐イソプロポキシビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸ベンジルエステル（４’‐イソプロポキシビフェニル‐２‐カルボン酸とのカップリングによる）、
２‐［（４’‐ｔｅｒｔ‐ブトキシビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸ベンジルエステル（４’‐ｔｅｒｔ‐ブトキシビフェニル‐２‐カルボン酸とのカップリングによる）、
２‐［（４’‐メチルチオビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸ベンジルエステル（４’‐メチルチオビフェニル‐２‐カルボン酸とのカップリングによる）、
２‐［（６，４’‐ジメチルビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸ベンジルエステル（６，４’‐ジメチルビフェニル‐２‐カルボン酸とのカップリングによる）、
２‐［（４’‐イソプロピル‐６‐メチルビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸ベンジルエステル（４’‐イソプロピル‐６‐メチルビフェニル‐２‐カルボン酸とのカップリングによる）、
２‐［（４’‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐メチルビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸ベンジルエステル（４’‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐メチルビフェニル‐２‐カルボン酸とのカップリングによる）、
２‐［（６‐メチル‐４’‐トリフルオロメチルビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸ベンジルエステル（６‐メチル‐４’‐トリフルオロメチルビフェニル‐２‐カルボン酸とのカップリングによる）、
２‐［（６，４’‐ジメトキシビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸ベンジルエステル（６，４’‐ジメトキシビフェニル‐２‐カルボン酸とのカップリングによる）、
２‐［（６‐メトキシ‐４’‐メチルビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸ベンジルエステル（６‐メトキシ‐４’‐メチルビフェニル‐２‐カルボン酸とのカップリングによる）、
２‐［（４’‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐メトキシビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸ベンジルエステル（４’‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐メトキシビフェニル‐２‐カルボン酸とのカップリングによる）。
中間体２‐［（４’‐ｔｅｒｔ‐ブチルビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸の調製と同様の方法で、対応するベンジルエステルから以下の中間体を調製した：
２‐［（４’‐メチルビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸、
２‐［（４’‐エチルビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸、
２‐［（４’‐プロピルビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸、
２‐［（４’‐イソプロピルビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸、
２‐［（４’‐メトキシビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸、
２‐［（４’‐エトキシビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸、
２‐［（４’‐イソプロポキシビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸、
２‐［（４’‐ｔｅｒｔ‐ブトキシビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸、
２‐［（４’‐メチルチオビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸、
２‐［（６，４’‐ジメチルビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸、
２‐［（４’‐イソプロピル‐６‐メチルビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸、
２‐［（４’‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐メチルビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸、
２‐［（６‐メチル‐４’‐トリフルオロメチルビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸、
２‐［（６，４’‐ジメトキシビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸、
２‐［（６‐メトキシ‐４’‐メチルビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸、
２‐［（４’‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐メトキシビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸。
実施例１
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（ペンチルカルバモイル‐フェニル‐メチル）‐アミド
（ａ）中間体塩酸（Ｓ）‐２‐アミノ‐Ｎ‐ペンチル‐２‐フェニル‐アセトアミドの調製
Figure 2007520543
 ＰｙＢｒＯＰ（2.2 g, 4.78 mM）およびＮ‐Ｂｏｃ‐フェニルグリシン（Ｈ, 1.2 g, 4.78 mM）をＣＨ2Ｃｌ2（25 mL）中に取って、0℃に冷却した。Ｎ‐アミルアミンを付加し、その結果生じた混合物をジイソプロピルエチルアミン（2.5 mL, 14.3 mM）で処理した。混合物を室温に暖めて、この温度で2時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、1 NＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機分画を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製視、1:1ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、1.19 gの塩酸（Ｓ）‐２‐アミノ‐Ｎ‐ペンチル‐２‐フェニル‐アセトアミドを得る。
上記の生成物をジオキサン中の4 NＨＣｌ 5容積中に取り、室温で30分間撹拌した。溶液を濃縮して発泡体として、高い真空下で一晩乾燥した。
Figure 2007520543
（ｂ）（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（ペンチルカルバモイル‐フェニル‐メチル）‐アミドの調製
Figure 2007520543
 ２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（Ｆ‐１ａ２、1.2 g, 2.53 mM）、ＥＤＣ（0.79 g, 6.34 mM）、ＨＯＢＴ（0.86 g, 6.34 mM）および塩酸（Ｓ）‐２‐アミノ‐Ｎ‐ペンチル‐２‐フェニル‐アセトアミド（0.78 g, 3.05 mM）を併合し、ＴＨＦ（12.5 mL）中に溶解した。混合物をジイソプロピルエチルアミン（2.20 mL, 13 mM）で処理し、室温で16時間撹拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水で洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2分画を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過して、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製視、ヘキサン中の30％アセトンで溶離して、1.36 gの（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（ペンチルカルバモイル‐フェニル‐メチル）‐アミドを非晶質固体として得た。
Figure 2007520543
（ｃ）（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（ペンチルカルバモイル‐フェニル‐メチル）‐アミドの結晶形態Ａの調製
実施例１（ｂ）に記載したように調製した（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（ペンチルカルバモイル‐フェニル‐メチル）‐アミド（100 mg）を、エタノール／水の7:1混合物（20 mL）中で加熱しながら溶解した。混合物を室温に冷却して、この温度で48時間撹拌した。固体を濾過により収集した。収量86 mg。
融合顕微鏡検査による形態Ａの分析は、179℃の開始温度での融解事象を明示した。
（ｄ）（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（ペンチルカルバモイル‐フェニル‐メチル）‐アミドの結晶形態Ｂの調製
実施例１（ｂ）に記載したように調製した（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（ペンチルカルバモイル‐フェニル‐メチル）‐アミド（100 mg）を、酢酸エチルおよびヘキサンの1:1混合物（10 mL）中で加熱しながら溶解した。混合物を室温に冷却して、この温度で48時間撹拌した。固体を濾過により収集した。収量78 mg。
融合顕微鏡検査による形態Ｂの分析は、187℃の開始温度での融解事象を明示した。
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（ペンチルカルバモイル‐フェニル‐メチル）‐アミドの代替的調製
（ａ）中間体１‐オキシ‐キノリン‐６‐カルボン酸ベンジルエステル
Figure 2007520543
 １，１’‐カルボニルジイミダゾール（51.56 g, 0.318 mol）を、２‐メチルテトラヒドロフラン（500 mL）中の６‐キノリンカルボン酸（50 g, 0.289 mol）のスラリーに付加した。次に反応混合物を40℃〜45℃に加熱し、その温度で2〜6時間保持した。次に反応混合物を20℃〜25℃に冷却し、ベンジルアルコール（34.39 g, 0.318 mol）を付加した。次に反応混合物を20℃〜25℃で10〜18時間撹拌し、次に2 NＨＣｌ（300 mL）、ＮａＨＣＯ3の水溶液（300 mL）およびＮａＣｌの水溶液（350 mL）で順次洗浄した。その結果生じるベンジルエステル生成物（Ｂ‐２）の95％収率（72.23 g, 0.274 mol）を、反応溶液に関して推定した。次に２‐メチルテトラヒドロフランを真空下で１，２‐ジクロロエタンと置き換えて、最終反応容積を725 mLとした。次に反応混合物に、２‐メチルテトラヒドロフラン（1,100 mL）、無水フタル酸（105.76 g, 0.714 mol）および尿素過酸化水素複合体（44.16 g, 0.469 mol）を付加した。次にその結果生じたスラリーを20℃〜25℃で24〜36時間撹拌した。次に反応混合物に、チオ硫酸ナトリウム水溶液（900 mL）および２‐メチルテトラヒドロフラン（360 mL）を付加した後、全体を20℃〜25℃で1時間撹拌した。2 NＨＣｌの水溶液を付加し、反応混合物を撹拌し、有機および水性層を分離させた。次に有機層をＮａＨＣＯ3の水溶液で2回（1, 825 mL、725mL）、次にＮａＣｌの水溶液で1回（365 mL）洗浄した。次に有機物質層を真空濃縮し、反応溶媒を酢酸エチルに交換して、最終容積を260 mLとした。その結果生じた反応スラリーにヘキサン（450 mL）を付加し、反応混合物を0℃〜5℃に冷却し、3〜8時間撹拌した。生成物（Ｃ‐２）を濾過により収集した（73.15 g, 収率95％）。
Figure 2007520543
（ｂ）中間体２‐アミノ‐キノリン‐６‐カルボン酸ベンジルエステルの調製
Figure 2007520543
 １，２‐ジクロロエタン（1,368 mL）中の１‐オキシ‐キノリン‐６‐カルボン酸ベンジルエステル（114.29 g, 0.409 mol）の溶液に、塩化ｐ‐トルエンスルホニル（109.24 g, 0.573 mol）を付加した。反応混合物を20℃〜25℃で1〜4時間撹拌した。別個の反応器中で、トリエチルアミン（135.04 g, 1.334 mol）を、１，２‐ジクロロエタン（342 mL）中の塩化アンモニウム（65.63 g, 1,227 mol）のスラリーに付加した。次に塩化アンモニウムスラリーを−5℃〜−10℃に冷却した。次に塩化ｐ‐トルエンスルホニル溶液を3〜4時間に亘って塩化アンモニウムスラリーに付加して、これを−10℃〜−5℃に保持した。反応混合物を−10℃〜−5℃で8〜16時間撹拌し、濾過により生成物を得た。次に生成物を20℃〜25℃で8〜16時間、水（1,150 mL）中でスラリー化して、濾過により単離した（62.33g, 収率55％）。
Figure 2007520543
（ｃ）中間体２‐アミノ‐キノリン‐６‐カルボン酸カリウム塩の調製
Figure 2007520543
 ２‐アミノ‐キノリン‐６‐カルボン酸ベンジルエステル（15.63 g, 0.0562 mol）、２‐プロパノール（235 mL）、水（15.6 mL）および水酸化カリウム（6.3 g, 0.112 mol）の混合物を、2〜4時間、80℃〜85℃に加熱還流した。次に反応混合物を20〜25℃に冷却し、真空濃縮し（容積160 mLに）、20℃〜25℃で8〜16時間造粒した。生成物を濾過により単離した（12.08 g, 0.0534 mol, 収率95％）。
Figure 2007520543
（ｄ）中間体２‐アミノ‐キノリン‐６‐カルボン酸（ペンチルカルバモイル‐フェニルメチル）‐アミドの調製
Figure 2007520543
 ２‐アミノ‐キノリン‐６‐カルボン酸カリウム塩（5.0 g, 0.0221 mol）中の残留水を、真空下での濃縮（最終反応容積105 mL）によりテトラヒドロフラン（4×100 mL）で置換した。塩酸１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチル‐カルボジイミド（5.33 g, 0.0195 mol）をテトラヒドロフラン溶液に付加視、反応スラリーを20℃〜25℃で15〜60分間撹拌した。これに、（Ｓ）‐２‐アミノ‐Ｎ‐ペンチル‐２‐フェニルアセトアミドベンゼンスルホン酸（7.39 g, 0.0195 mol）および（Ｓ）‐２‐アミノ‐Ｎ‐ペンチル‐２‐フェニルアセトアミド（0.97 g, 0.0044 mol）を付加し、反応混合物を20℃〜25℃で12〜24時間撹拌した。テトラヒドロフランを、真空下での濃縮により、酢酸エチル（3×100 mL）で置換した。最終濃縮して油を得た後、十分量の酢酸エチルを付加して溶液を得た（最終反応混合物容積260 mL）。重炭酸ナトリウム水溶液（250 mL）および活性炭（5.0 g, ダルコＧ‐６０）をを酢酸エチル溶液に付加し、全体を20℃〜25℃で2〜3時間撹拌した。混合物を濾過して活性炭を除去し、水性および有機濾液層を分離させた。有機層を水で2回（2×100 mL）洗浄した。生成物溶液中の残留水を大気圧で酢酸エチルで置換して、生成物を酢酸エチル溶液として単離し、収率90％と推定した（6.86 g, 0.0176 mol）。
Figure 2007520543
（ｅ）（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（ペンチルカルバモイル‐フェニル‐メチル）‐アミドの調製
Figure 2007520543
 ４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボン酸（7.03 g, 0.0264 mol）、酢酸エチル（70 mL）および１，１’‐カルボニルジイミダゾール（4.28 g, 0.0264 mol）の混合物を、3〜6時間、75℃〜80℃に加熱し、次に20℃〜25℃に冷却して、上記ステップ（ｄ）で得た２‐アミノキノリン誘導体の酢酸エチル溶液に付加した。反応混合物を、115〜135時間、75℃〜80℃に加熱した。酢酸エチル（70 mL）を付加し、全体を水で3回洗浄した（3×210 ml）。反応混合物中の残留水を大気圧で酢酸エチルで置換して、次に酢酸エチルを２Ｂエタノールで置換した（最終反応容積100 mL）。反応スラリーに、水（10.5 mL）を付加し、混合物を20℃〜25℃で4〜16時間撹拌した。生成物を濾過により単離した（6.18 g, 収率55％）。
Figure 2007520543
 Ｘ線粉末回析および示差走査熱量測定は、生成物がＡ形態結晶であることを示した。
商業的に入手可能であるか、他の中間体に関して上記した方法と同様の方法で調製されるか、あるいは当業者に既知の手法を用いて調製される適切な置換出発物質／中間体を用いて、実施例１の化合物の合成に関して上記されたものと類似の手法を用いて、表１（ａ）中の化合物を調製した。
Figure 2007520543
Figure 2007520543
Figure 2007520543
Figure 2007520543
Figure 2007520543
 実施例１の化合物の合成に関して上記したものと類似の手法を用いて表（１ｂ）中の化合物を調製したが、但し、化合物（Ｆ‐１ｂ２）を化合物（Ｆ‐１ａ２）の代わりに出発物質として用いた。
Figure 2007520543
Figure 2007520543
Figure 2007520543
Figure 2007520543
 実施例５９
（Ｓ）‐４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボン酸（６‐｛［（ジエチルカルバモイル‐フェニル‐メチル）‐アミド］‐メチル｝‐キノリン‐２‐イル）‐アミド
（ａ）中間体４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボン酸（６‐ホルミル‐キノリン‐２‐イル）‐アミドの調製
Figure 2007520543
 ＴＨＦ（10 mL）中のエステル（Ｆ‐１ａ３、1.04 g, 2.74 mM）の溶液に、0℃で、ＤＩＢＡＬの溶液（ＴＨＦ中1.0 mM, 8 mL）を滴下した。混合物を徐々に室温に上げて、その温度で12時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで3回抽出した。併合ＥｔＯＡｃ分画をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。混合物を濾過し、濃縮して、対応するアルコールを白色固体（0.93 g）として得た。アルコールをさらに精製することなく用いた。
上記反応からのアルコール生成物（0.772 g, 1.83 mM）をＣＨ2Ｃｌ2およびデス・マーチン・ペルヨージナン（0.67 g, 1.83 mM）中に溶解した。混合物を室温で12時間撹拌した。反応を1 NＮａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（10 mL）およびＮａＨＣＯ3水溶液（10 mL）でクエンチし、その結果生じた不均質混合物を15分間激しく撹拌した。混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、ＣＨ2Ｃｌ2分画を取り出した。水性分画をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。併合ＣＨ2Ｃｌ2分画を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮して、0.6 gの対応するアルデヒドＫを得た。生成物をさらに精製せずに次のステップに用いた。
Figure 2007520543
（ｂ）（Ｓ）‐４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボン酸（６‐｛［（ジエチルカルバモイル‐フェニル‐メチル）‐アミド］‐メチル｝‐キノリン‐２‐イル）‐アミドの調製
Figure 2007520543
 ジクロロエタン（2.5 mL）中の４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボン酸（６‐ホルミル‐キノリン‐２‐イル）‐アミド（Ｋ、118 mg, 0.28 mM）の溶液に、Ｇ‐１Ｂの塩酸アミン（0.42 mM, 1.5当量）を、その後トリエチルアミン（58 μL, 0.42 mM）を付加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを付加し、混合物を50℃で16時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を小シリカゲルカラムに直接適用した。生成物を、ヘキサン中の75％ＥｔＯＡｃで溶離した。ＨＰＬＣ保持時間、1.74分；ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）, 611；Ｍｗ計算値、610。
実施例５９の化合物の合成に関するものと類似の手法を用いて、適切な出発物質から、表２中の化合物を調製した。
Figure 2007520543
実施例６４
（Ｓ）‐４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボン酸（６‐｛［（ジエチルカルバモイル‐フェニル‐メチル）‐アミド］‐メチル｝‐キノリン‐２‐イル）‐アミドの調製
Figure 2007520543
 ＣＨＣｌ3（2 mL）中のアミン（0.1 mM）の溶液に、蟻酸（0.15 mM）およびホルムアルデヒド水溶液（0.3 mM）を付加し、混合物を60℃で12時間加熱した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ保持時間、2.46分；ＥＳＭＳ（ｍ＋１）、625；Ｍｗ理論値、624。
実施例５５の化合物の合成に関するものと類似の手法を用いて、適切な出発物質から、表３中の化合物を調製した。
Figure 2007520543
実施例６９
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐エトキシ‐１‐フェニル‐エチル）‐アミドの調製
（ａ）中間体（Ｓ）‐フェニル‐２‐（トリチル‐アミノ）‐エタノールの調製
Figure 2007520543
 ジクロロメタン（25 mL）中の（Ｓ）‐（＋）‐フェニルグリシノール（Ｊ、1.0 g, 7.3 mM）および塩化トリフェニルメチル（2.03 g, 7.29 mM）の混合物に、トリエチルアミン（0.74 g, 7.29 mM）を付加した。その結果生じた混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（75 mL）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。酢酸エチル分画を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。固体を、さらに精製することなく用いた。
Figure 2007520543
（ｂ）中間体塩酸（Ｓ）‐２‐エトキシ‐１‐フェニル‐エチルアミンの調製
Figure 2007520543
 （Ｓ）‐フェニル‐２‐（トリチル‐アミノ）‐エタノール（Ｊ‐１、0.1 g, 0.26 mM）を、ＴＨＦ（3 mL）中に溶解した。水素化ナトリウム（25 mg, 1.05 mM）を付加し、混合物を室温で15分間撹拌した。臭化エチル（0.52 mM）を付加し、混合物を4時間50℃に加熱した。反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル分画を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離した。
上記の反応からの生成物を4 MＨＣｌ／ジオキサン（2 mL）で処理した。室温で30分間撹拌後、混合物を濃縮し、高真空下で乾燥して、表題化合物を得た。
（ｃ）（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐エトキシ‐１‐フェニル‐エチル）‐アミドの調製
Figure 2007520543
 実施例１（ｂ）で記載したものと類似の方法で、この化合物を調製した。ＨＰＬＣ保持時間、2.21分；ＥＳＭＳ（ｍ＋１）、584；Ｍｗ理論値、583。
実施例（１ｂ）に記載したものと類似の手法を用いて、適切な出発物質から、表４中の化合物を調製した。
Figure 2007520543
Figure 2007520543
 実施例７９
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（１‐フェニル‐２‐プロピオニルアミノ‐エチル）‐アミドの調製
（ａ）中間体（Ｓ）‐メタンスルホン酸２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐２‐フェニル‐エチルエステルの調製
Figure 2007520543
 Giuseppe A.M. Giardina et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 1053-1065に記載された手法に従って、中間体（Ｊ‐２ａ）を調製した。
（ｂ）中間体塩酸（Ｓ）‐２‐アジド‐１‐フェニル‐エチルアミンの調製
Figure 2007520543
 （Ｓ）‐メタンスルホン酸２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ‐２‐フェニル‐エチルエステル（Ｊ‐２ａ、1.1 g, 3.48 mM）をＤＭＳＯ（25 mL）中に溶解し、アジ化ナトリウム（0.45 g, 7.0 mM）で処理した。混合物を24時間50℃に加熱した。室温に冷却後、混合物を冷水（75 mL）中に注ぎ入れた。固体を濾過により収集し、高真空下で24時間乾燥した。固体を4 NＨＣｌ／ジオキサン中で30分間撹拌した後、濃縮した。固体を、さらに精製せずに用いた。
（ｃ）中間体（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐アジド‐１‐フェニル‐エチル）‐アミドの調製
Figure 2007520543
 ２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（Ｆ‐１ａ２、0.78 g, 1.79 mM）、塩酸（Ｓ）‐２‐アジド‐１‐フェニル‐エチルアミン（0.36 g, 1.79 mM）、ＥＤＣ（0.41 g, 2.15 mM）およびＨＯＢＴ（10 mg, 0.075 mM）をＣＨ2Ｃｌ2（15 mL）中に溶解し、トリエチルアミン（0.75 mL, 5.4 mM）で処理した。混合物を室温で16時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（75 mL）で希釈し、0.5 NＨＣｌ（20 mL）、ＮａＨＣＯ3（20 mL）およびブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ分画を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して、濃縮した。ＥＳＭＳ（ｍ＋１）、581；Ｍｗ理論値、580。
（ｄ）中間体（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐アミノ‐１‐フェニル‐エチル）‐アミドの調製
Figure 2007520543
 （Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐アジド‐１‐フェニル‐エチル）‐アミド（Ｍ、0.722 mg, 1.22 mM）をジオキサン（10 mL）中に溶解した。トリフェニルホスフィン（0.35 g, 1.34 mM）を付加し、混合物を50℃で4時間撹拌した。混合物を加熱から取り出し、ＮａＯＨの水溶液（1 N, 5 mL）で処理した。その結果生じた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を1 NＨＣｌ（10 mL）で処理し、12時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、エーテルで洗浄した。固体を高真空下で乾燥して、（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐アミノ‐１‐フェニル‐エチル）‐アミドを得た。ＥＳＭＳ（ｍ＋１）、555；Ｍｗ理論値、554。
（ｅ）（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（１‐フェニル‐２‐プロピオニルアミノ‐エチル）‐アミドの調製
Figure 2007520543
 （Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐アミノ‐１‐フェニル‐エチル）‐アミド（Ｎ、30 mg, 0.05 mM）、プロピオン酸（0.075 mM）、ＥＤＣ（14 mg, 0.075 mM）、ＨＯＢＴ（11 mg, 0.075 mM）およびトリエチルアミン（0.03 mL, 0.21 mM）をＣＨ2Ｃｌ2（1 mL）中に取り、室温で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離した。ＨＰＬＣ保持時間、2.87分；ＥＳＭＳ（ｍ＋１）、611；Ｍｗ理論値、610。
実施例７９の化合物の合成に関するものと類似の手法を用いて、適切な出発物質から、表５中の化合物を調製した。
Figure 2007520543
Figure 2007520543
実施例９１
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐ベンジルアミノ‐１‐フェニル‐エチル）‐アミドの調製
Figure 2007520543
 （Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（２‐アミノ‐１‐フェニル‐エチル）‐アミド（Ｎ、30 mg, 0.05 mM）を１，２‐ジクロロエタン中に溶解した。ベンズアルデヒド（0.15 mM）を、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（110 mg, 0.51 mM）を付加した。混合物を室温で16時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離した。
ＨＰＬＣ保持時間、2.75分；ＥＳＭＳ、645；Ｍｗ理論値、644。
実施例９１の化合物の合成に関するものと類似の手法を用いて、適切な出発物質から、表６中の化合物を調製した。
Figure 2007520543
実施例９４
（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸［２‐（ベンジル‐メチル‐アミノ）‐１‐フェニル‐エチル］‐アミドの調製
（ａ）中間体（Ｓ）‐Ｎ 2 ‐ベンジル‐Ｎ 2 ‐メチル‐１‐フェニル‐エタン‐１，２‐ジアミンの調製
Figure 2007520543
 （Ｓ）‐［（ベンジル‐メチル‐カルバモイル）‐フェニル‐メチル］‐カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（Ｊ‐２ｂ１）を、ＰＣＴ特許出願公告WO 03/002533の実施例４４（ｅ）に記載されたように調製し得る。
ＴＨＦ中の（Ｓ）‐［（ベンジル‐メチル‐カルバモイル）‐フェニル‐メチル］‐カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（Ｊ‐２ｂ１、1.0 Mm）の溶液に、ＬＡＨ（0.15 g, 4 mM）を一部ずつ付加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を、ＮａＯＨの水溶液（0.5 N, 50 mL）中に徐々に注ぎ入れた。その結果生じた混合物を、酢酸エチル（25 mL）で3回抽出した。併合酢酸エチル分画をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。生成物をジオキサン（4 mL）中の4 MＨＣｌで処理した。室温で30分間撹拌後、混合物を濃縮し、残渣を高真空下で16時間乾燥した。その結果生じた固体を、さらに精製することなく用いた。
（ｂ）（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸［２‐（ベンジル‐メチル‐アミノ）‐１‐フェニル‐エチル］‐アミドの調製
Figure 2007520543
 実施例１（ｂ）で記載したものと類似の方法で、表題化合物を調製した。ＨＰＬＣ保持時間、2.65分；ＥＳＭＳ（ｍ＋１）、660；Ｍｗ理論値、659。
実施例（１ｂ）に記載したものと類似の手法を用いて、適切な出発物質から、表７中の化合物を調製した。
Figure 2007520543
実施例９８
（Ｒ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（１‐ｐ‐トリル‐エチル）‐アミドの調製
Figure 2007520543
 実施例１（ｂ）で記載したものと類似の方法で、この化合物を調製した。ＨＰＬＣ保持時間、3.23分；ＥＳＭＳ（ｍ＋１）、554；Ｍｗ理論値、553。
実施例（１ｂ）に記載したものと類似の手法を用いて、適切な出発物質から、表８（ａ）および８（ｂ）中の化合物を調製した。
Figure 2007520543
Figure 2007520543
Figure 2007520543
Figure 2007520543
実施例１１３
（Ｓ）‐フェニル‐（｛２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボニル｝‐アミノ）‐酢酸メチルエステル
Figure 2007520543
 実施例１（ｂ）で記載したものと類似の方法で、この化合物を調製した。中間体フェニルグリシンメチルエステルは市販されている。ＨＰＬＣ保持時間、2.86分；ＥＳＭＳ（ｍ＋１）、584；Ｍｗ理論値、583。
実施例１１４
（Ｓ）‐２‐［（４’‐ｔｅｒｔ‐ブチルビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸｛［（４‐フルオロベンジル）メチルカルバモイル］フェニルメチル｝アミド
（ａ）中間体Ｎ‐（４‐フルオロベンジル）ホルムアミドの調製
Figure 2007520543
 蟻酸エチル中の４‐フルオロベンジルアミン（20 g, 160 mmol）の溶液を、4時間加熱還流した。冷却後、溶媒を蒸発させて黄色固体を得た。冷ＥｔＯＡｃで粉砕して、表題化合物を白色固体（17.46 g, 71％）として得た。
Figure 2007520543
（ｂ）中間体（４‐フルオロベンジル）メチルアミンの調製
Figure 2007520543
 ＴＨＦ（100 mL）中のＮ‐（４‐フルオロベンジル）ホルムアミド（17.46 g, 114 mol）を氷浴（0℃）中で冷却した。次に水素化アルミニウムリチウム（7.2 g, 190 mmol）を、撹拌しながら一部ずつ注意深く付加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で約64時間撹拌した。反応物をジエチルエーテルで希釈し、そして再び氷浴中で冷却した。次にそれを注意深く1 NＮａＯＨ水溶液を、その後ＮａＳＯ水溶液を注意深く滴下することによりクエンチした。その結果生じた混合物を濾過し、収集固体をジエチルエーテルで洗浄した。濾液を濃縮して、表題化合物を透明油（15.2 g, 96％）として得た。
Figure 2007520543
（ｃ）中間体（Ｓ）‐｛［（４‐フルオロベンジル）メチルカルバモイル］フェニルメチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルの調製
Figure 2007520543
 ＣＨ2Ｃｌ2（550 mL）中のＮ‐Ｂｏｃ‐Ｌ‐フェニルグリシン（Ｈ、17.2 g, 68.5 mmol）および（４‐フルオロベンジル）メチルアミン（10.47 g, 75.3 mmol）の溶液を、0℃に冷却した。次にジイソプロピルエチルアミン（35.8 mL, 205 mmol）およびＰｙＢｒＯＰ（38.3 g, 82.1 mmol）を順次付加した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、ヘキサン中の40％〜60％酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより表題化合物（24.5 g, 96％）を単離した。
Figure 2007520543
（ｄ）中間体塩酸（Ｓ）‐２‐アミノ‐Ｎ‐（４‐フルオロベンジル）‐Ｎ‐メチル‐２‐フェニルアセトアミドの調製
Figure 2007520543
 ジオキサン中のＨＣｌの溶液（4 M, 100 mL）を氷浴中で冷却し、（Ｓ）‐｛［（４‐フルオロベンジル）メチルカルバモイル］フェニルメチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（9.49 g, 25.5 mmol）に付加した。次に反応混合物を5時間撹拌して、この期間の間に温度を室温に上げさせた。ＨＣｌおよび溶媒を含む揮発性物質を蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た（7.9 g, 100％）。
Figure 2007520543
（ｅ）（Ｓ）‐２‐［（４’‐ｔｅｒｔ‐ブチルビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸｛［（４‐フルオロベンジル）メチルカルバモイル］フェニルメチル｝アミドの調製
Figure 2007520543
 ＣＨ2Ｃｌ2（50 mL）中の２‐［（４’‐ｔｅｒｔ‐ブチルビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（11.0 g, 26 mmol）および塩酸（Ｓ）‐２‐アミノ‐Ｎ‐（４‐フルオロベンジル）‐Ｎ‐メチル‐２‐フェニルアセトアミド（12.04 g, 39 mmol）の溶液に、室温で、トリエチルアミン（5.4 mL, 39 mmol）および塩酸Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド（7.48 g, 39 mmol）を付加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を含めた揮発性物質を、真空下で蒸発させた。ヘキサン中の40％〜60％酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、表題化合物である白色非晶質固体（14.4 g, 82％）を単離した。
Figure 2007520543
商業的に入手可能であるか、他の中間体に関して上記した方法と同様の方法で調製されるか、あるいは当業者に既知の手法を用いて調製される適切置換出発物質／中間体を用いて、実施例１１４の化合物の合成に関して上記されたものと類似の手法を用いて、表９（ａ）中の化合物を調製した。
Figure 2007520543
Figure 2007520543
Figure 2007520543
Figure 2007520543
Figure 2007520543
Figure 2007520543
Figure 2007520543
Figure 2007520543
Figure 2007520543
Figure 2007520543
 固体非晶質分散体処方物
ＭＴＰＩ分散体実施例
処方物実施例１
以下の工程を用いて、25重量％の実施例１の化合物（「化合物１」）および75重量％のＨＰＭＣＡＳ‐ＨＧ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ＡＱＯＡＴ‐ＨＧ（Shin Etsu, Tokyo, Japanから入手可能））を含有する噴霧乾燥固体非晶質分散体を生成した。先ず、1.25重量％の化合物１、3.75重量％のＨＰＭＣＡＳ‐ＨＧおよび95重量％のアセトンを含有する噴霧溶液を、以下のように生成した。化合物１およびアセトンを一容器中で併合し、約2時間混合して、化合物を溶解させた。次にＨＰＭＣＡＳ‐ＨＧをこの混合物に直接付加し、混合物をさらに2時間撹拌した。この混合物を次に、200 μmのスクリーンサイズを有するフィルターを通して、このようにして噴霧溶液を生成した。
噴霧溶液を、高圧ポンプを用いて、圧力ノズル（Spraying Systems Pressure Nozzle and Body）（ＳＫ７２‐１６）を装備した噴霧乾燥機（液体供給工程容器を有するNiroＸＰ型ポータブル噴霧乾燥機（「ＰＳＤ‐１」））に送り込んだ。ＰＳＤ‐１には、9インチ小室拡張部を装備させた。小室拡張部を噴霧乾燥機に付加して、乾燥機の垂直長を増大した。噴霧乾燥機は、1％開口面積を有する1/16インチ貫通穴を伴う３１６ステンレススチール円形拡散板も装備した。この小開口面積は、乾燥気体の流れを噴霧乾燥機内の生成物再循環を最小限にするよう誘導する。ノズルは、操作中に拡散板と水平に位置した。140 psigの圧力で約190 g／分で、噴霧溶液をノズルに送達した。ノズルでの脈動を最小限にするために、振動減衰機をポンプの後に用いる。1800 g／分の流量で、105℃の注入温度で、乾燥気体（例えば窒素）を拡散板に送達する。蒸発溶媒および湿潤乾燥気体は、45℃の温度で噴霧乾燥機を出た。この工程により生成された噴霧乾燥固体非晶質分散体をサイクロン中に収集し、次に40℃で4時間操作するGruenbergシングルパス対流トレー乾燥機を用いて後乾燥した。二次乾燥後の分散体の特性を以下に示す：
Figure 2007520543
処方物実施例２
「ミニ」噴霧乾燥機を用いても、25重量％の実施例１の化合物（「化合物１」）および75重量％のＨＰＭＣＡＳ‐ＨＧの固体非晶質分散体を生成した。20 gのアセトン中に25 mgの化合物１および75 mgのＨＰＭＣＡＳを溶解することにより、噴霧溶液を調製した。ミニ噴霧乾燥機は、垂直配向11-cm直径ステンレススチールパイプの上面キャップ中のアトマイザーで構成された。アトマイザーは二流体ノズル（Spraying Systems Co. 1650流体キャップおよび64エアキャップ）であって、この場合、霧化気体は、70℃で15 g／分の流量でノズルに送達される窒素であり、噴霧乾燥されるべき溶液を、注射器ポンプを用いて、室温で、1.3 mL／分の流量でノズルに送達した。支持スクリーンを伴う濾紙をパイプの底端に留めて、固体噴霧乾燥物質を収集し、そして窒素および蒸発溶媒を流出させた。
処方物実施例３
以下の工程を用いて、25重量％の実施例１３５の化合物（「化合物１３５」）および75重量％のＨＰＭＣＡＳ‐ＨＧを含有する噴霧乾燥固体非晶質分散体を生成した。先ず、9.89 gの化合物１３５、29.67 gのＨＰＭＣＡＳ‐ＨＧおよび525.58 gのアセトンを含有する噴霧溶液を生成した。噴霧溶液をタンクに付加し、圧縮窒素を用いて加圧して、溶液を、噴霧乾燥小室中に配置した圧力‐旋回アトマイザー（Schlick #2圧力ノズル）に通した。
噴霧乾燥小室は、3つの区画：即ち上面区画、直立側面区画および円錐形区画から成っていた。上面区画は10.875インチ（27.6 cm）の直径を有し、乾燥気体注入口および噴霧溶液注入口を装備した。上面区画は、噴霧乾燥小室内に乾燥気体を分散するための上部穿孔板および下部穿孔板も含有した。上部穿孔板は、上面区画の直径を横切って拡張し、噴霧乾燥小室の上面区画中の上部小室を形成する。上部穿孔板は、0.5インチ（1.27 cm）の均一間隔で、0.0625インチ（0.16 cm）の直径穴を含有した。下部穿孔板は噴霧乾燥小室の上面区画の直径を横切って拡張して、噴霧乾燥小室の上面の下部小室を形成した。下部穿孔板は、0.25インチ（0.64 cm）の均一間隔で、0.0625インチ（0.16 cm）の直径穴を含有した。乾燥気体は乾燥気体注入口を通して上面区画中の上部小室に入り、次に上部穿孔板中の穴を通過した。次に乾燥気体は下部小室に入り、下部穿孔板中の穴を通過した。次に乾燥気体は、噴霧乾燥小室の直立側面区画に入った。
噴霧溶液を、噴霧溶液注入口を通して噴霧乾燥小室に供給した。圧力‐旋回アトマイザーを下部穿孔板の底と同一平面に配置した。次に噴霧溶液を、噴霧乾燥小室の直立側面区画に噴霧した。直立側面区画は、直径10.5インチ（26.7 cm）、長さ31.75インチ（80.6 cm）であった。壁に張り付かないよう直立側面区画の壁に到達する時間までに霧化噴霧溶液が十分に乾燥しているよう、乾燥気体および噴霧溶液の流量を選択した。
そのように生成した固体粒子を、噴霧乾燥小室の円錐形区画に収集した。円錐形区画は58度の角度を有した。上面での円錐形区画の直径は10.5インチ（26.7 cm）であって、円錐形区画の上面から底までの距離は8.625インチ（21.9 cm）であった。円錐形区画の底部では、排出口直径は1インチ（2.54 cm）であった。
噴霧乾燥粒子、蒸発溶媒および乾燥気体を排出口を通して噴霧乾燥小室から取り出して、サイクロン分離機に送り出し、そこで噴霧乾燥粒子を収集した。次に、任意の残留粒子の除去のために蒸発溶媒および乾燥気体をフィルターに送り出した後、排出した。
噴霧乾燥分散体を生成するために、圧力約140 psiおよび流量約37g／分で、噴霧溶液をノズルに送達した。乾燥気体（窒素）は、流量約425 g／分および注入温度約111℃で噴霧乾燥小室に入った。蒸発溶媒および乾燥気体は、約45℃の温度で噴霧乾燥機を出た。その結果生じた固体非晶質分散体をサイクロン中に収集した。
処方物実施例４
処方物実施例２の分散体に関して記載した手法（以下の例外を伴う）を用いて、「ミニ」噴霧乾燥機を用いても、25重量％の実施例１３５の化合物（「化合物１３５」）および75重量％のＨＰＭＣＡＳ‐ＨＧの固体非晶質分散体を調製した。8 gのアセトン中に20 mgの化合物１３５および60 mgのＨＰＭＣＡＳを溶解することにより、噴霧溶液を調製した。霧化気体は、70℃で約8 g／分の流量でノズルに送達される窒素であり、噴霧乾燥されるべき溶液を、注射器ポンプを用いて、室温で、0.65 mL／分の流量でノズルに送達した。支持スクリーンを伴う濾紙をパイプの底端に留めて、固体噴霧乾燥物質を収集し、そして窒素および蒸発溶媒を流出させた。
処方物実施例５
処方物実施例３に略記した手法（以下の例外を伴う）を用いて、25重量％の実施例１１４の化合物（「化合物１１４」）および75重量％のＨＰＭＣＡＳ‐ＨＧを含有する噴霧乾燥固体非晶質分散体を調製した。10.897 gの化合物１１４、32.7 gのＨＰＭＣＡＳおよび579.26 gのアセトンを含有する噴霧溶液を生成した。処方物実施例３に関して上気したように、噴霧溶液をタンクに付加し、圧縮窒素を用いて加圧して、溶液を、噴霧乾燥小室中に配置した圧力‐旋回アトマイザー（Schlick #2圧力ノズル）に通した。
噴霧乾燥固体非晶質を生成するために、圧力約150 psiおよび流量約38g／分で、噴霧溶液をノズルに送達した。乾燥気体（窒素）は、流量約425 g／分および注入温度約115℃で噴霧乾燥小室に入った。蒸発溶媒および乾燥気体は、約45℃の温度で噴霧乾燥機を出た。その結果生じた固体非晶質分散体をサイクロン中に収集した。
処方物実施例６
実施例２に関して略記した手法（以下の例外を伴う）を用いて、「ミニ」噴霧乾燥機を用いても、25重量％の実施例１１４の化合物（「化合物１１４」）および75重量％のＨＰＭＣＡＳ‐ＨＧの固体非晶質分散体を調製した。8 gのアセトン中に20 mgの化合物１１４および60 mgのＨＰＭＣＡＳを溶解することにより、噴霧溶液を調製した。霧化気体は、70℃で約8 g／分の流量でノズルに送達される窒素であり、噴霧乾燥されるべき溶液を、注射器ポンプを用いて、室温で、0.65 mL／分の流量でノズルに送達した。支持スクリーンを伴う濾紙をパイプの底端に留めて、固体噴霧乾燥物質を収集し、そして窒素および蒸発溶媒を流出させた。
生物学的検定
動物、特に哺乳類（例えばヒト）における代謝性疾患（例えば本明細書中に詳述するような）の治療における薬学的活性作用物質としての本発明の化合物の有用性を、慣用的検定ならびに下記のin vitroおよびin vivo検定における本発明の化合物の活性により実証する。このような検定は、本発明の化合物の活性がその他の既知の化合物の活性と比較され得る手段も提供する。これらの比較の結果は、投薬量レベルを確定するために有用である。上記の実施例の節に列挙した化合物すべてを、下記のアポ‐Ｂ分泌抑制検定またはＭＴＰ（イヌ）抑制検定で試験し、そしてこれらの化合物に関するＩＣ50値がそれらの検定の条件下で200 nM未満であることが判明した。
食物摂取
処置期間開始時に体重13〜19 kgの健常な若年成体（年齢1〜3歳）雄および雌ビーグル犬（Marshall Farms, North Rose, New York, NY 14516）を、試験対象として用いる。
試験化合物を粉末として提供する。試験ビヒクルとしてミグリオール（登録商標）／クレモホール／水 20/5/75溶液を用いて、経口胃管栄養法により投与される投薬溶液を提供する。ミグリオール（登録商標）は、Condea Vista Co., Cranford, NJから入手可能である。0.25 g〜1 mg/kgの投薬量で体重1 kg当たりで0.5 mLが送達されるよう、0.5〜2 mg/mLの活性で投薬溶液を調製する。7日間の順化期間後、4〜7日評価試験を実行する。
試験は、各々2匹の雄イヌおよび2匹の雌イヌを含有する動物の3群から成る。4匹の動物の各群を、0.25、0.5または1 mg/kgの試験化合物を受容するよう無作為に割り当てる。0〜3または6日目に、各イヌは、供給管を介して各投薬日に0時間での1回用量として投与される投薬溶液を受容する。この後、10 mLの水ですすいで、投薬溶液の完全な送達を保証する。各試験動物に、試験中毎日ならびに投薬後約0.5〜1時間に、水およびＩＡＭＳ ミニ・チャンク（登録商標）（The lams Company, P.O. Box 14597, Dayton, OH）ドライフードを自由に摂取させた。
給餌前に毎日、そして順化期間中ならびに処置期間中にも各24時間消費期間の終了時に、個々の食餌ボウルを計量することにより、食物摂取の低減を定量する。給餌前の全ボウルの重量とボウルの重量との間の差、ならびに24時間消費期間の終了時に残留する食餌の量は、試験化合物に起因する食物摂取の低減を表わす。
アポＢ分泌抑制
アポＢの分泌を抑制する本発明の化合物の能力は、ＨｅｐＧ２細胞におけるアポＢの分泌を測定する以下の細胞ベースの検定を用いて確定され得る。
ＨｅｐＧ２細胞（ATCC‐HB8065, Manassas, VA）を、それらが約70％集密になるまで、ダルベッコの変法イーグル培地＋10％ウシ胎仔血清（増殖培地；Gibco. Grand Island, NY）中で増殖させる。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に10 mMで溶解する。このストックから70％ＥｔＯＨ中に初期投薬濃縮物を調製し、その後の連続希釈を、初期希釈と等価の濃度でＤＭＳＯを用いて70％ＥｔＯＨ中で実行する。100×所望の最終濃度で試験化合物の希釈物を調製し、三重反復試験においてＨｅｐＧ２細胞を含有する96ウエル培養プレートの別個のウエルに付加する。40時間後、増殖培地を収集し、アポＢに関して特異的酵素結合イムノソルベント検定（ＥＬＩＳＡ）により検定する。培地中へのアポＢ分泌を低減する化合物として、阻害薬を同定する。アポＢに関するＥＬＩＳＡ検定を、以下のように実施する：ヒトアポＢに対するポリクローナル抗体（Chemicon, Temecula, CA）を炭酸塩‐重炭酸塩緩衝液（Pierce, Rockford, IL）中で1:1000に希釈し、100 μLを96ウエルプレート（NUNC Maxisorb, Rochester, NY）の各ウエルに付加する。室温で5時間インキュベーション後、抗体溶液を取り出し、ウエルをリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）／0.05％トゥイーン（登録商標）２０で4回洗浄する（トゥイーン（登録商標）２０はCayman Chemical Co., Ann Arbor MIから入手可能である）。ＰＢＳ中に作製される0.5％（w/v）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、0.1％トゥイーン（登録商標）２０の溶液中で、1〜1.5時間、ウエルをインキュベートすることにより、プラスチック上の非特異的部位を遮断する。ＨｅｐＧ２細胞からの増殖培地の1:20希釈液（ＰＢＳ中の0.004％トゥイーン（登録商標）２０／1％ＢＳＡ中に作製）100 μLを各ウエルに付加し、室温で3時間インキュベートした。ウエルを吸引し、4回洗浄（ＰＢＳ中0.05％トゥイーン（登録商標）２０）した後、二次抗体であるマウス抗ヒトアポＢ（Chemicon, Temecula, CA）の1/1000希釈液（〜5 ug/mL）100 mLを付加する。室温で2時間インキュベーション後、この溶液を吸引し、ウエルを再び上記と同様に4回洗浄する。ペルオキシダーゼ結合アフィンピュア・ヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）（Jackson ImmunoResearch Laboratories, Bar Harbor, ME）の1:10,000希釈液100 μLを次に各ウエルに付加し、室温で1時間インキュベートした。吸引後、ウエルを上記と同様に4回洗浄し、ワン・ステップ・ウルトラＴＭＢ（テトラメチルベンジジン）ＥＬＩＳＡ試薬（Pierce, Rockford, IL）50 μｌを各ウエルに付加し、5分間インキュベートする。2 MＨ2ＳＯ4 50 μLの付加により反応を停止し、各ウエルの吸光度を450 nmで読み取る。ビヒクル処理上清からの吸光度−全体または100％値としての培地単独からの吸光度を用いて、抑制パーセントを算定する。試験化合物の各濃度での抑制パーセントをGraphPad Prismソフトウエアに移入し、ＩＣ50値を確定する。
ＭＴＰ（イヌ）抑制
この検定は、イヌＭＴＰにより触媒されるトリグリセリド輸送を抑制する化合物の能力を確定する。この検定は、供与体リポソームから受容体リポソームへの14Ｃの輸送速度（3Ｈで標識される）を測定することを基礎にしている。
（Ａ）イヌ肝臓ミクロソーム単離：
氷上で凍結肝臓を解凍し、0.25 Mスクロースで数回すすぐことにより、イヌ・ミクロソームを先ず単離する。50％肝臓ホモジネート（w/v）を0.25 Mスクロース中に作製する。ホモジネートを0.25 Mスクロースで1:1希釈し、4℃で20分間、10,000gで遠心分離する。上清を取っておく。ペレットを最小容積の0.25 Mスクロース中に再懸濁し、4℃で20分間、10,000gで再遠心分離する。上清を併合し、4℃で75分間、105,000gで遠心分離する。上清を廃棄し、その結果生じたミクロソームペレットを取っておく。ミクロソームペレットを最小容積の0.25 Mスクロース中に再懸濁し、0.15 Mトリス‐ＨＣｌ、ｐＨ＝8.0中に肝臓重量1 g当たり3 mLに希釈する。その結果生じた懸濁液を12本の試験管に分けて、75分間、105,000gで遠心分離する。その結果生じたミクロソームペレットを、必要とされるまで−80℃で保存する。
ミクロソームペレット試験管を解凍し、それを12 mL／試験管の冷50 mMトリス‐ＨＣｌ、50 mMＫＣｌ、2 mMＭｇＣｌ、ｐＨ＝7.4中に懸濁して、0.54％デオキシコレートｐＨ＝7.4溶液1.2 mLを徐々に付加する。静かに混合しながらの氷上での30分間インキュベーション後、溶液を4℃で75分間、105,000gで遠心分離する。可溶性ＭＴＰを含有する上清を、検定緩衝液（15.0 mMトリス‐ＨＣｌ、40 mMＮａＣｌ、1 mMＥＤＴＡ、0.02％ＮａＮ3、ｐＨ＝7.4）を5回取り替えながら、2〜3日間透析する。
（Ｂ）ＭＴＰ活性検定試薬：
447 μM卵ホスファチジルコリン（68 μl/20 mL）、83 μMウシ心臓カルジオリピン（169 μl/20 mL）および0.91 μM［14Ｃ］トリオレイン（110 Ci/mol）（20 μl/20 mL）を付加することにより、供与体リポソームを作製する。脂質はクロロホルム中で利用可能であり、そして先ず窒素下で乾燥し、次に検定緩衝液中で水和して、必要とされる容積とする。リポソームを作製するために、脂質を〜7分間音波処理する。脂質を105,000 gで2時間遠心分離して、そして上部〜80％の上清を別個の試験管に取り出すことによりリポソームを収穫する。
1.33 mM卵ホスファチジルコリン（404 μl/40 mL）、2.6 μMトリオレイン（100 μl/40 mL）および0.5 nM［3Ｈ］卵ホスファチジルコリン（50 Ci/mol）（10 μl/40 mL）を付加することにより、受容体リポソームを作製する。脂質はクロロホルム中で利用可能であり、そして先ず窒素下で乾燥し、次に検定緩衝液中で水和して、必要とされる容積とする。リポソームを作製するために、脂質を〜20分間音波処理する。脂質を105,000 gで2時間遠心分離して、そして上部〜80％の上清を別個の試験管に取り出すことによりリポソームを収穫する。
（Ｃ）ＭＴＰin vitro脂質輸送抑制検定
5％ＢＳＡを含有する検定緩衝液100 μl中の適切に希釈された薬剤または対照試料を、検定緩衝液、50 μl供与体リポソーム、100 μl受容体リポソームおよび部分精製肝臓ＭＴＰを含入する反応試験管に付加する。試験管を回転して、37℃で1時間試験管振盪機上でインキュベートして、脂質輸送反応を起こさせる。検定緩衝液中の50％（w/v）ＤＥＡＥセルロース懸濁液300 μlを各試験管に付加することにより、供与体リポソームを沈殿させる。試験管を〜1000 rpmで遠心分離して、樹脂をペレット化する。上清400 μlをシンチレーション液を有するシンチレーションバイアル中に移し、［3Ｈ］および［14Ｃ］の両方に関するＤＰＭ数を確定する。それぞれ上清中に残留する［14Ｃ］および［3Ｈ］の量を元の供与体および受容体リポソーム中の［14Ｃ］および［3Ｈ］と比較することにより、トリオレイン輸送を算定する。
トリオレイン輸送％＝（［14Ｃ］上清／［14Ｃ］供与体）×（［3Ｈ］受容体／［3Ｈ］上清）×100
標準的方法および一次動的算定を用いて、ＩＣ50値を得る。
脂肪吸収抑制
到着時に18〜20 gの体重の健常雌ＣＦ１マウス（Charles River）を、試験対象として用いる。マウスを標準ケージ化で10の群に収容し、試験前に1週間順化させる。試験前に別個の処置室中で一晩、マウスを絶食させる。各処置群は、典型的には5匹のマウスから成る。
試験化合物を、好ましくはガラスバイアル中に粉末として提供する。経口胃管栄養法により投与される投薬溶液（0.10 ml/体重25 g）は、ミグリオール（登録商標）８１２（20％）、クレマフォア（登録商標）（5％）および水（75％）の乳濁液から成る。適切な容積のミグリオール（登録商標）（Condea Vista Co., Cranford, NJから入手可能）を先ず試験化合物に付加し、そしてバイアルを約1分間回転する。次に適切な容積のクレマフォアを付加し、バイアルを前と同様に再び回転する。適切な容積の水を付加し、そして回転し、手短かに音波処理することにより乳濁液を生成する。
2.5 gの液体餌粉末、10 mLの水および5マイクロキュリーのグリセロール‐3Ｈ‐トリオレアート（Amersham ＴＲＡ191）を実験室ブレンダーに付加することにより、ハムスター液体餌（Bioserve Ｆ0739）（用量容積0.5 ml/体重25 g）を調製する。次に混合物を高速で約1分間配合する。液体餌を、必要とされるまで4℃で保存する。試料試験管を計量する（Falcon 15 mlポリプロピレン円錐）。3 mlの2.5 NＫＯＨを各試験管に付加する。
一晩絶食後、各マウスに試験化合物を、その直後に液体餌を与える（上記容積参照）。陽性（既知の強力なＭＴＰ阻害薬）および陰性対照群（ビヒクル）を、各検定に含まれる。一シンチレーションバイアルを、初期ボーラスの活性を確定するために、30匹のマウスすべてに擬似投薬する。
投薬の2時間後に、二酸化炭素吸入によりマウスを安楽死させて、腹腔を開腹し、小腸を取り出して、ＫＯＨ円錐管中に入れる。次に各管を計量する。次に小腸を含入する試験管を、75℃水浴中に1.5〜2時間入れる。鹸化後、試験管を回転し、200 μLサポネートを20 mL液体シンチレーションバイアル中に入れる。200 μLの30％（w/v）過酸化水素を付加することにより、試料を脱色する（30分間）。200 μLの3 NＨＣｌの付加により、各試料を中和する。10 mlのReady Safe（登録商標）（Beckman）液体シンチレーション液を付加し、そしてBeckman Coulter ＬＳ6500シンチレーション系で試料を計数する。
以下のようにして、計算を実行する：
サポネートの重量＝試験管（ＫＯＨ＋小腸）の重量−空試験管の重量
サポネート分画＝0.22/サポネート重量（サポネートの密度＝1.1 g/mL；したがってアリコートの重量は0.22 gである）
全小腸に関する総ＤＰＭ＝試料／サポネート分画のＤＰＭ
擬似投薬シンチレーションバイアルからの計数を平均することにより、初期ボーラスＤＰＭを算定する。
小腸から回収されるボーラスの分画（回収パーセント）＝総ＤＰＭ／ボーラス計数
各試験群からの回収パーセント＝各マウスからの回収パーセントの平均。
結果の解釈
試験化合物の効力を比較するために、小腸脂肪吸収に関するＥＤ25を算定する。ビヒクル対照群の（平均）トリグリセリド回収パーセント（小腸中の非吸収および残留パーセント）を0％となるよう調整し、そして化合物対照群の（平均）回収パーセントを100％となるよう調整する。同一計算を、試験化合物に関して得られる回収パーセント値に適用し、調整回収パーセントを得る（試験試料の回収％−ビヒクル対照群の回収％／（陽性対照群の回収％−ビヒクル対照群の回収％））。次に、化合物濃度対調整回収パーセントのグラフをプロットすることにより、ＥＤ25を算定する。
血清トリグリセリド低下
到着時に18〜20 gの体重の健常雌ＣＦ１マウス（Charles River）を、試験対象として用いる。マウスを標準ケージ化で10の群に収容し、試験前に1週間順化させる。試験前に別個の処置室中で一晩、マウスを絶食させる。各処置群は、典型的には10匹のマウスから成る。
試験化合物を、好ましくはガラスバイアル中に粉末として提供する。経口胃管栄養法により投与される投薬溶液（0.25 mL/体重25 g）は、ミグリオール（登録商標）８１２（40％）、クレマフォア（登録商標）（10％）および水（50％）の乳濁液から成る。適切な容積のミグリオール（登録商標）（Condea Vista Co., Cranford, NJから入手可能）を先ず試験化合物に付加し、そしてバイアルを約1分間回転する。次に適切な容積のクレマフォアを付加し、バイアルを前と同様に再び回転する。次に適切な容積の水を付加し、そして回転し、手短かに音波処理することにより乳濁液を生成する。
一晩絶食後、各マウスに試験化合物を与える（上記容積参照）。投薬の1時間後に、二酸化炭素吸入によりマウスを安楽死させて、トリグリセリド定量のために血液を採取する。
Softmax Proソフトウエアを用いてSpectra Max 250プレート読取機で、比色終点検定（Wako トリグリセリドＥキット＃432-4021）を用いて、血清トリグリセリド値を定量する。すべての試料を、二重反復試験で実施する。
トリグリセリド値の比較のために、対象からの変化パーセントを算定する。試験化合物群の平均トリグリセリド値を、ビヒクル群の平均トリグリセリド値で割って、100を掛けて、次に100％から差し引く。次に、化合物濃度対対象からの変化パーセントのグラフをプロットすることにより、ＥＤ25値を算定する。
トリグリセリド低下に関するＥＤの相対値および小腸脂肪吸収の抑制に関するＥＤ25を、試験化合物の選択性を比較するための手段として用いる。
図１は、実施例（１）の表題化合物の結晶形態Ａの試料のＸ線回析パターンを示す。資料は、実施例（１ｃ）に記載したように調製した。 図２は、実施例（１）の表題化合物の結晶形態Ｂの試料のＸ線回析パターンを示す。資料は、実施例（１ｄ）に記載したように調製した。 粉末回析パターンを、Bruker Ｄ5000粉末Ｘ線回析計で収集した。Ｄ5000は、θ／２θ幾何学を用いた。線源を生じるために用いられるスリット系は、1つの1.0 mmスリット予備試料および2つのスリット後試料（1.0および0.6 mm）であった。試料を2θで3.0から40.0まで走査した。ステップサイズは0.04度で、各ステップを1秒間収集した。

Claims (33)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2007520543
     （式中、Ｒ1は、式Ｒ1aまたはＲ1b：
    Figure 2007520543
     の基であり、そして式（Ｉ）のキノリン基の２または３位置に結合され；
    ｍは、0〜2の整数であり；
    ｎは、0〜4の整数であり；
    ｐは、0〜5の整数であり；
    ｑは、0〜3の整数であり；
    ｒは、単結合であるか、または1〜3の整数であり；
    Ｘは、‐Ｎ‐または‐Ｃ（Ｒa）‐（ここで、ＲaはＨまたはＲ9である）であり；
    Ｘ1は、‐Ｎ‐または‐Ｃ（Ｒb）‐（ここで、ＲbはＨまたはＲ7である）であり；
    Ｒ2、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、ハロ、‐ＯＨ、‐ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、アルコキシアルキル‐（2〜4個の炭素原子を有する）、ハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐、ハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ‐ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐、ベンジルオキシ‐、（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ4）アルキニル、‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒc）（Ｒ11）、‐Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）Ｒ12、‐Ｎ（Ｒ11）ＣＯ2Ｒ12、‐Ｎ（Ｒ11）Ｓ（Ｏ）sＲ12、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ12、‐ＣＯ2Ｒ12、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、‐ＳＯ2Ｎ（Ｒc）（Ｒ11）および‐Ｓ（Ｏ）vＲ12からなる群から選択され；
    Ｒcは、各々独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；
    ｓは、1または2の整数であり；
    ｖは、0〜2の整数であり；
    Ｒ3およびＲ4は、各々Ｈであるか、あるいはそれらが結合される炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
    Ｒ5およびＲ10は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ12、アルコキシアルキル‐（2〜4個の炭素原子を有する）、アルキルチオアルキル‐（2〜4個の炭素原子を有する）および‐ＳＯ2Ｒ12からなる群から選択され；
    Ｒ6は、ハロ、‐ＯＨおよび‐ＣＮからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；あるいは
    Ｒ6は、ピリジル、フェニルまたはフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐であって、ここで、ピリジルおよびフェニル基ならびにフェニルアルキル基のフェニル部分は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、ハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、ハロ、‐ＯＨおよび‐ＣＮからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；あるいは
    Ｒ6は、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、‐ＣＨ2Ｎ（Ｒc）（Ｒ13）、‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、‐ＣＯ2Ｒ20または‐ＣＨ2‐Ｗ‐Ｙ（ここで、Ｗは‐Ｏ‐または‐Ｓ‐である）であり；そして
    Ｙは、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐、フェニルおよびフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐からなる群から選択されるが、ここで、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル基はハロ、オキソ、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3、‐ＯＲ12、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ12、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、‐Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）Ｒ12および‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒc）（Ｒ11）からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基およびシクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分はハロ、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ12および‐ＯＲ12からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；そしてフェニル基およびフェニルアルキル基のフェニル部分はハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ12および‐ＯＲ12からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；
    Ｒ11は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ（Ｃ2〜Ｃ4）アルキル‐（3〜5個の炭素原子を有する）および（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルチオ（Ｃ2〜Ｃ4）アルキル‐（3〜5個の炭素原子を有する）からなる群から独立して選択され；
    Ｒ12は、各々独立して、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルであり、ここで、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、ハロ、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3および‐ＯＣＦ3からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；
    Ｒ13は、（Ｃ3〜Ｃ6）アルキル、フェニルメチル‐、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ16および‐Ｓ（Ｏ）2Ｒ16からなる群から選択され；
    Ｒ14は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐、フェニルおよびフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群から選択されるが、ここで、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基は、ハロ、オキソ、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3、‐ＯＲ12、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ12、‐ＣＯ2Ｒ12、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、‐Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）Ｒ12および‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒc）（Ｒ11）からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基およびシクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分はハロ、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3および‐ＯＲ12からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；そしてフェニル基およびフェニルアルキル基のフェニル部分はハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ‐、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3および‐ＯＲ12からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；
    Ｒ15は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐、ピリジル、ピリジル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ12および‐ＳＯ2Ｒ12からなる群から選択されるが、ここで、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル基はハロ、オキソ、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3、‐ＯＲ12、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ12、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒc）（Ｒ11）、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、‐Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）Ｒ12および‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒc）（Ｒ11）からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；そしてフェニル基およびフェニルアルキル基のフェニル部分はハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ‐、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3、‐ＯＲ12、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5および‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ12からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；あるいは
    Ｒ15は、‐（ＣＨ2）tＮ（Ｒ17）（Ｒ18）であって、ここで、ｔは2〜4の整数であり；そしてＲ17およびＲ18はそれらが結合される窒素原子と一緒になって3〜6個の環原子を含有する複素環式環を形成するが、この場合、5〜6個の環原子を含有する環はオキソで任意に置換され、そして任意に‐Ｏ‐、‐Ｓ‐および‐Ｎ（Ｒ19）‐からなる群から選択される付加的異種原子部分を含み；あるいは
    Ｒ14およびＲ15は、それらが結合される窒素原子と一緒になって3〜6個の環原子を含有する複素環式環を形成するが、この場合、5〜6個の環原子を含有する環はオキソで任意に置換され、そして任意に‐Ｏ‐、‐Ｓ‐および‐Ｎ（Ｒ19）‐からなる群から選択される付加的異種原子部分を含み；
    Ｒ19は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはハロ置換（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
    Ｒ16は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニルまたはフェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐であって、ここで、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基は、ハロ、‐ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；そしてフェニル基およびフェニルアルキル基のフェニル部分はハロ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；
    Ｒ20は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐、フェニルおよびフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐からなる群から選択されるが、ここで、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基は、ハロ、オキソ、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3、‐ＯＲ12、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ12、‐ＣＯ2Ｒ12、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、‐Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）Ｒ12および‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒc）（Ｒ11）からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基およびシクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分はハロ、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3および‐ＯＲ12からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；そしてフェニル基およびフェニルアルキル基のフェニル部分はハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3および‐ＯＲ12からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される）
    の化合物、その製薬上許容可能な塩、あるいは前記化合物または前記塩のプロドラッグ。
  2. 式（Ｉ）：
    Figure 2007520543
     （式中、Ｒ1は、次式：
    Figure 2007520543
     の基であり、そして式（Ｉ）のキノリン基の２または３位置に結合され；
    ｍは、0〜2の整数であり；
    ｎは、0〜4の整数であり；
    ｐは、1〜5の整数であり；
    ｑは、0〜3の整数であり；
    Ｘは、‐Ｎ‐または‐Ｃ（Ｒa）‐（ここで、ＲaはＨまたはＲ9である）であり；
    Ｘ1は、‐Ｎ‐または‐Ｃ（Ｒb）‐（ここで、ＲbはＨまたはＲ7である）であり；
    Ｒ2、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、ハロ、‐ＯＨ、‐ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、アルコキシアルキル‐（2〜4個の炭素原子を有する）、ハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐、ハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ‐ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐、（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ4）アルキニル、‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒc）（Ｒ11）、‐Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）Ｒ12、‐Ｎ（Ｒ11）ＣＯ2Ｒ12、‐Ｎ（Ｒ11）Ｓ（Ｏ）sＲ12、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ12、‐ＣＯ2Ｒ12、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ12および‐ＳＯ2Ｎ（Ｒc）（Ｒ11）からなる群から選択され；
    Ｒcは、各々独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；
    ｓは、1または2の整数であり；
    ｖは、0〜2の整数であり；
    Ｒ3およびＲ4は、各々Ｈであるか、あるいはそれらが結合される炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
    Ｒ5およびＲ10は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ12、アルコキシアルキル‐（2〜4個の炭素原子を有する）、アルキルチオアルキル‐（2〜4個の炭素原子を有する）および‐ＳＯ2Ｒ12からなる群から選択され；
    Ｒ6は、ハロ、‐ＯＨおよび‐ＣＮからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；あるいは
    Ｒ6は、ピリジル、フェニルまたはフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐であって、ここで、ピリジルおよびフェニル基ならびにフェニルアルキル基のフェニル部分は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、ハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、ハロ、‐ＯＨおよび‐ＣＮからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；あるいは
    Ｒ6は、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、‐ＣＨ2Ｎ（Ｒc）（Ｒ13）、‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）、‐ＣＯ2Ｒ20または‐ＣＨ2‐Ｗ‐Ｙ（ここで、Ｗは‐Ｏ‐または‐Ｓ‐である）であり；そして
    Ｙは、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐、フェニルおよびフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐からなる群から選択されるが、ここで、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル基はハロ、オキソ、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3、‐ＯＲ12、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ12、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、‐Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）Ｒ12および‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒc）（Ｒ11）からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基およびシクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分はハロ、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ12および‐ＯＲ12からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；そしてフェニル基およびフェニルアルキル基のフェニル部分はハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ12および‐ＯＲ12からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；
    Ｒ11は、各々独立して、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ（Ｃ2〜Ｃ4）アルキル‐（3〜5個の炭素原子を有する）および（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルチオ（Ｃ2〜Ｃ4）アルキル‐（3〜5個の炭素原子を有する）からなる群から独立して選択され；
    Ｒ12は、各々独立して、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルであり、ここで、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、ハロ、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3および‐ＯＣＦ3からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；
    Ｒ13は、（Ｃ3〜Ｃ6）アルキル、フェニルメチル‐、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ16および‐Ｓ（Ｏ）2Ｒ16からなる群から選択され；
    Ｒ14は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐、フェニルおよびフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群から選択されるが、ここで、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基は、ハロ、オキソ、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3、‐ＯＲ12、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ12、‐ＣＯ2Ｒ12、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、‐Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）Ｒ12および‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒc）（Ｒ11）からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基およびシクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分はハロ、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3および‐ＯＲ12からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；そしてフェニル基およびフェニルアルキル基のフェニル部分はハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ‐、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3および‐ＯＲ12からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；
    Ｒ15は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐、ピリジル、ピリジル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ12および‐ＳＯ2Ｒ12からなる群から選択され、ここで、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル基はハロ、オキソ、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3、‐ＯＲ12、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ12、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ12、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、‐Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）Ｒ12および‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒc）（Ｒ11）からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；そしてフェニル基およびフェニルアルキル基のフェニル部分はハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ‐、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3および‐ＯＲ12からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；あるいは
    Ｒ15は、‐（ＣＨ2）tＮ（Ｒ17）（Ｒ18）であって、ここで、ｔは2〜4の整数であり；そしてＲ17およびＲ18はそれらが結合される窒素原子と一緒になって3〜6個の環原子を含有する複素環式環を形成するが、この場合、5〜6個の環原子を含有する環はオキソで任意に置換され、そして任意に‐Ｏ‐、‐Ｓ‐および‐Ｎ（Ｒ19）‐からなる群から選択される付加的異種原子部分を含み；あるいは
    Ｒ14およびＲ15は、それらが結合される窒素原子と一緒になって3〜6個の環原子を含有する複素環式環を形成するが、この場合、5〜6個の環原子を含有する環はオキソで任意に置換され、そして任意に‐Ｏ‐、‐Ｓ‐および‐Ｎ（Ｒ19）‐からなる群から選択される付加的異種原子部分を含み；
    Ｒ19は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはハロ置換（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
    Ｒ16は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニルまたはフェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐であって、ここで、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基は、ハロ、‐ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；そしてフェニル基およびフェニルアルキル基のフェニル部分はハロ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；
    Ｒ20は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐、フェニルおよびフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐からなる群から選択されるが、ここで、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基は、ハロ、オキソ、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3、‐ＯＲ12、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ12、‐ＣＯ2Ｒ12、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ12、‐Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）Ｒ12および‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒc）（Ｒ11）からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基およびシクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分はハロ、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3および‐ＯＲ12からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；そしてフェニル基およびフェニルアルキル基のフェニル部分はハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3および‐ＯＲ12からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される）
    の化合物、その製薬上許容可能な塩、あるいは前記化合物または前記塩のプロドラッグ。
  3. Ｘが‐Ｃ（Ｒa）‐であり、Ｘ1が‐Ｃ（Ｒb）‐であり；Ｒ1がキノリン基の２位置に結合され；ＲaおよびＲbは各々Ｈであり、Ｒ1中の‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）‐部分はＲ1の２または３位置に結合され；そしてＲ8保有フェニル基または（Ｃ4〜Ｃ7）シクロアルキル基が‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）‐により占められないＲ1の２または３位置に結合される請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
  4. Ｒ11が、各々独立して、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよびフルオロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐から選択され；そしてＲ12が、各々独立して、（Ｃ〜Ｃ4）アルコキシ‐およびハロからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩。
  5. ｐが1または2であり；ｍが0または1であり、ｑが0または1であり、そしてｎが0または1であり；Ｒ1中の‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）‐部分がＲ1の３位置に結合され、そしてＲ8保有フェニル基または（Ｃ4〜Ｃ7）シクロアルキル基がＲ1の２位置に結合され；そして
    ｍが1である場合、Ｒ2はＦ、Ｃｌ、‐ＣＨ3および‐ＣＦ3からなる群から選択され；
    ｑが1である場合、Ｒ9はＦ、Ｃｌ、‐ＣＨ3および‐ＣＦ3からなる群から選択され；
    ｎが1である場合、Ｒ7はハロ、‐ＯＨ、‐ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、アルコキシアルキル‐（2〜4個の炭素原子を有する）、ハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐およびハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐からなる群から選択され；
    Ｒ8がハロ、‐ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、アルコキシアルキル‐（2〜4個の炭素原子を有する）、ハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐、ハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、ベンジルオキシ、（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニルおよび‐Ｓ（Ｏ）vＲ12からなる群から選択され；
    Ｒ5およびＲ10は、独立して、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよびハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群から選択され；そして
    Ｒ6は、ハロ、‐ＯＨおよび‐ＣＮからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；あるいは
    Ｒ6は、ピリジル、フェニルまたはフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐であって、ここで、フェニル基およびフェニルアルキル基のフェニル部分は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、ハロ、‐ＯＨおよび‐ＣＮからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；あるいは
    Ｒ6は、‐ＣＨ2‐Ｗ‐Ｙ、‐ＣＨ2Ｎ（Ｒc）（Ｒ13）、‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）または‐ＣＯ2Ｒ20（ここで、Ｒ13はフェニルメチル‐、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ16または‐Ｓ（Ｏ）2Ｒ16である）である
    請求項１、３および４のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
  6. ｐが1または2であり；ｍが0または1であり、ｑが0または1であり、そしてｎが0または1であり；Ｒ1がＲ1aであり、Ｒ1中の‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ10）‐部分がＲ1の３位置に結合され、そしてＲ8保有フェニル基がＲ1の２位置に結合され；そして
    ｍが1である場合、Ｒ2はＦ、Ｃｌ、‐ＣＨ3および‐ＣＦ3からなる群から選択され；
    ｑが1である場合、Ｒ9はＦ、Ｃｌ、‐ＣＨ3および‐ＣＦ3からなる群から選択され；
    ｎが1である場合、Ｒ7はハロ、‐ＯＨ、‐ＣＮ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、アルコキシアルキル‐（2〜4個の炭素原子を有する）、ハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐およびハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐からなる群から選択され；
    Ｒ8がハロ、‐ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、アルコキシアルキル‐（2〜4個の炭素原子を有する）、ハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐、ハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐からなる群から選択され；
    Ｒ5およびＲ10は、独立して、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよびハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐からなる群から選択され；そして
    Ｒ6は、ハロ、‐ＯＨおよび‐ＣＮからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；あるいは
    Ｒ6は、ピリジル、フェニルまたはフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐であって、ここで、フェニル基およびフェニルアルキル基のフェニル部分は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、ハロ、‐ＯＨおよび‐ＣＮからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；あるいは
    Ｒ6は、‐ＣＨ2‐Ｗ‐Ｙ、‐ＣＨ2Ｎ（Ｒc）（Ｒ13）、‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）または‐ＣＯ2Ｒ20（ここで、Ｒ13はフェニルメチル‐、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ16または‐Ｓ（Ｏ）2Ｒ16である）である
    請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
  7. ｎが0または1であり、そしてｎが1である場合、Ｒ7がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、フルオロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐およびフルオロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐からなる群から選択され；そしてＲ8がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、フルオロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐およびフルオロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐からなる群から選択される請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
  8. 式（ＩＡ）：
    Figure 2007520543
     （式中、Ｒ5およびＲ10は独立してＨまたは‐ＣＨであり；
    ｎは0または1であり、そしてｎが1である場合、Ｒ7はＣｌ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐および‐ＣＦ3からなる群から選択され；Ｒ8は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐および‐ＣＦ3からなる群から選択され、そして式（ＩＡ）中のフェニル環の４位置で結合される）
    の請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
  9. Ｒ6がハロおよび‐ＯＨ空なる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり；そしてＲ3およびＲ4がそれらが結合される炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；ｎが0または1であり、そしてｎが1である場合、Ｒ7はＣｌ、‐ＣＦ3、‐ＣＨ3および‐ＯＣＨ3からなる群から選択され、ならびに式（ＩＡ）中のＸ1保有環の５または６位置で結合され；そしてＲ8が（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐および‐ＣＦ3からなる群から選択される請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
  10. Ｒ6が（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであり、そしてｎが0である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
  11. Ｒ6がピリジル、フェニルまたはフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐であり、ここで、フェニル基およびフェニルアルキル基のフェニル部分は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロ置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐およびハロからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され、そしてＲ3およびＲ4はそれらが結合される炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；ｎが0であり、そしてＲ8が（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐および‐ＣＦ3からなる群から選択される請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
  12. Ｒ6がピリジルである請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
  13. Ｒ6が‐ＣＨ2Ｎ（Ｒc）（Ｒ13）、‐ＣＨ2‐Ｗ‐Ｙまたは‐ＣＯ2Ｒ20であり；Ｒ13が‐Ｃ（Ｏ）Ｒ16であり；Ｒ3およびＲ4が、それらが結合される炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；ｎが0であり；Ｒ8が‐ＣＦ3または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、そしてフェニル環の４位置で結合され；Ｒ18が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；ＷがＯであり；ＹがＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニルおよびフェニルメチル‐からなる群から選択され、ここで、Ｙフェニル基およびフェニルメチル基のフェニル部分はＦ、Ｃｌ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび‐ＣＦ3からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；そしてＲ20が、Ｆ、Ｃｌ、‐ＯＨおよび‐Ｃ（Ｏ）Ｒ12からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
  14. Ｒが‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）であり；そしてＲ3およびＲ4が、それらが結合される炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
  15. ｎが0であり；Ｒ14がＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐、フェニルおよびフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐からなる群から選択され、この場合、Ｒ14（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基はＦ、Ｃｌ、‐ＯＨ、‐ＯＣＦ3および‐ＯＲ12からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；Ｒ14（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分がＦ、Ｃｌ、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、‐ＯＨ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3および‐ＯＲ12からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；そしてＲ14フェニル基およびフェニルアルキル基のフェニル部分がＦ、Ｃｌ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、‐ＯＨ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3および‐ＯＲ12からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；
    Ｒ15が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐、フェニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐、ピリジル、ピリジル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ12および‐ＳＯ2Ｒ12からなる群から選択されるが、ここで、Ｒ15（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル基はＦ、Ｃｌ、オキソ、‐ＯＨ、‐ＯＣＦ3、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒc）（Ｒ11）、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ12および‐ＯＲ12からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；そしてＲ15フェニル基およびフェニルアルキル基のフェニル部分はＦ、Ｃｌ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5および‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ12からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；あるいは
    Ｒ15が、‐（ＣＨ2）tＮ（Ｒ17）（Ｒ18）であって、ここで、ｔは2〜4の整数であり；そしてＲ17およびＲ18はそれらが結合される窒素原子と一緒になって3〜6個の環原子を含有する複素環式環を形成するが、この場合、5〜6個の環原子を含有する環はオキソで任意に置換され、そして任意に‐Ｏ‐、‐Ｓ‐および‐Ｎ（Ｒ19）‐からなる群から選択される付加的異種原子部分を含み；あるいは
    Ｒ14およびＲ15が、それらが結合される窒素原子と一緒になって3〜6個の環原子を含有する複素環式環を形成するが、この場合、5〜6個の環原子を含有する環はオキソで任意に置換され、そして任意に‐Ｏ‐、‐Ｓ‐および‐Ｎ（Ｒ19）‐からなる群から選択される付加的異種原子部分を含み；
    Ｒ19が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはハロ置換（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである
    請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
  16. ｎが0であり；Ｒ8が（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐および‐ＣＦ3からなる群から選択され；
    Ｒ14がＨ、あるいはＦおよびＣｌからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；
    Ｒ15が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐、フェニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐、ピリジルおよびピリジル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐からなる群から選択されるが、ここで、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル基はＦ、Ｃｌ、オキソ、‐ＯＨ、‐ＯＣＦ3、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5および‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ12からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；そしてフェニル基およびフェニルアルキル基のフェニル部分はＦ、Ｃｌ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3、‐Ｃ（Ｏ）ＯＨ、‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5および‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ12からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；あるいは
    Ｒ14およびＲ15が、それらが結合される窒素原子と一緒になって3〜6個の環原子を含有する複素環式環を形成するが、この場合、5〜6個の環原子を含有する環は任意に‐Ｏ‐、‐Ｓ‐および‐Ｎ（Ｒ19）‐からなる群から選択される付加的異種原子部分を含み、ここで、Ｒ19は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはＦ‐置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである
    請求項１〜８、１４および１５のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
  17. Ｒ14がＨ、あるいは1〜3個のＦ原子で任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；
    Ｒ15が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐、フェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐、ピリジルおよびピリジル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐からなる群から選択されるが、ここで、Ｒ15（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル基はＦ、オキソ、‐ＯＨ、‐ＯＣＦ3、‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5および‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ12からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；そしてＲ15フェニルアルキル基のフェニル部分はＦ、Ｃｌ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、‐ＯＨ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3、‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5および‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ12からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される
    請求項１〜８および１４〜１６のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
  18. Ｒ14がＨまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；
    Ｒ15が、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル‐、フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐およびピリジル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル‐からなる群から選択されるが、ここで、Ｒ15（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル基はＦ、オキソ、‐ＯＨおよび‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ12からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され；そしてＲ15フェニルアルキル基のフェニル部分はＦ、Ｃｌ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ‐、‐ＯＨ、‐ＣＦ3、‐ＯＣＦ3、‐Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5および‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ12からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される
    請求項１〜８および１４〜１７のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
  19. 式（ＩＡ‐１ａａ）：
    Figure 2007520543
     （式中、Ｒ8は、‐ＣＦ3、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニルおよび‐Ｓ（Ｏ）vＲ12からなる群から選択され（この場合、ｖは0または2であり、そしてＲ12は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである）；Ｒ5およびＲ10は独立してＨまたは‐ＣＨ3であり；Ｒ14はＨ、‐ＣＨ3または‐Ｃ2Ｈ5であり、そしてＲ15はＨ、（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、ベンジルまたは４‐Ｆ‐ベンジル‐であって、この場合、Ｒ15（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル基はＦおよび‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ12からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換される（ここで、Ｒ12は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである））
    の化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
  20. 式（ＩＡ‐１ａ）：
    Figure 2007520543
     （式中、Ｒ15はＨまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）
    の請求項１９記載の化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
  21. 次式：
    Figure 2007520543
     の化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
  22. 化合物（Ｓ）‐２‐［（４’‐トリフルオロメチル‐ビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸（ペンチルカルバモイル‐フェニル‐メチル）‐アミドまたはその製薬上許容可能な塩。
  23. 次式：
    Figure 2007520543
     の化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
  24. 化合物（Ｓ）‐２‐［（４’‐ｔｅｒｔ‐ブチルビフェニル‐２‐カルボニル）‐アミノ］‐キノリン‐６‐カルボン酸｛［（４‐フルオロベンジル）メチルカルバモイル］‐フェニルメチル）‐アミドまたはその製薬上許容可能な塩。
  25. 請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容可能な塩、ならびに製薬上許容可能な賦形剤、希釈剤または担体を含む製剤組成物。
  26. 少なくとも1つの付加的薬学的作用物質をさらに含む請求項２５記載の組成物であって、前記付加的薬学的作用物質が抗高血圧薬、抗炎症薬、脂質低下薬、コレステロール低下薬、抗糖尿病薬または抗肥満薬である組成物。
  27. 動物における肥満症の治療方法であって、このような治療を必要とする動物に治療的有効量の請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
  28. 動物における肥満症の治療方法であって、このような治療を必要とする動物に治療的有効量の次式：
    Figure 2007520543
     の化合物、またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
  29. 動物における肥満症の治療方法であって、このような治療を必要とする動物に治療的有効量の次式：
    Figure 2007520543
     の化合物、またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
  30. 前記化合物または製薬上許容可能な塩が少なくとも1つの付加的薬学的作用物質と組合せて投与される請求項２７、２８または２９記載の方法。
  31. 前記付加的薬学的作用物質が抗肥満症薬である請求項３０記載の方法。
  32. 式（Ｆ‐１）：
    Figure 2007520543
     （式中、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｘ、ｍ、ｐおよびｑは請求項１で定義されたものと同様であり、そして‐ＯＲ21は、酸‐または塩基‐触媒性加水分解の条件下で‐ＯＨで置換可能である脱離基であり、あるいは‐ＯＲ21は‐ＯＨである）
    の化合物、あるいは‐ＯＲ21が‐ＯＨである化合物の塩、または式（Ｄ）：
    Figure 2007520543
     の塩、または式（Ｄ‐Ｇ）：
    Figure 2007520543
     （式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ1およびｎは請求項１で定義されたものと同様である）
    の塩。
  33. 式（Ｆ‐１’）：
    Figure 2007520543
     （式中、Ｒ8は‐ＣＦ3または（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、そしてＲ21はＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはベンジルであるか、あるいはＲ21はＨである）
    の請求項３２記載の化合物、またはＲ21がＨである化合物の塩；あるいは式（Ｄ）：
    Figure 2007520543
     の塩、または式（Ｄ‐Ｇ1）：
    Figure 2007520543
     （式中、Ｒ6は（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、２‐ピリジルまたは‐Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ14）（Ｒ15）であって、この場合、Ｒ14はＨ、‐ＣＨ3または‐（Ｃ2Ｈ5）であり、そしてＲ15は（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル、ベンジルまたは４‐フルオロベンジルである）
    の塩。
JP2006551942A 2004-02-04 2005-01-24 置換キノリン化合物 Pending JP2007520543A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US54167804P 2004-02-04 2004-02-04
US63376304P 2004-12-06 2004-12-06
PCT/IB2005/000167 WO2005080373A1 (en) 2004-02-04 2005-01-24 Substituted quinoline compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2007520543A true JP2007520543A (ja) 2007-07-26

Family

ID=34890449

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006551942A Pending JP2007520543A (ja) 2004-02-04 2005-01-24 置換キノリン化合物

Country Status (25)

Country Link
US (3) US7468378B2 (ja)
EP (1) EP1716137A1 (ja)
JP (1) JP2007520543A (ja)
KR (1) KR100799802B1 (ja)
AP (1) AP2006003685A0 (ja)
AR (1) AR047529A1 (ja)
AU (1) AU2005214159A1 (ja)
BR (1) BRPI0507462A (ja)
CA (1) CA2555133A1 (ja)
CO (1) CO5700721A2 (ja)
CR (1) CR8544A (ja)
EA (1) EA010369B1 (ja)
EC (1) ECSP066717A (ja)
GE (1) GEP20084360B (ja)
IL (2) IL176715A0 (ja)
MA (1) MA28347A1 (ja)
NL (1) NL1028192C2 (ja)
NO (1) NO20063928L (ja)
OA (1) OA13365A (ja)
PA (1) PA8623001A1 (ja)
PE (1) PE20050773A1 (ja)
SV (1) SV2007002007A (ja)
TW (2) TW200906800A (ja)
UY (1) UY28734A1 (ja)
WO (1) WO2005080373A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007532638A (ja) * 2004-04-14 2007-11-15 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｎｋ１アンタゴニスト及びセロトニン再取り込み阻害剤としてのアリールグリシンアミド誘導体及びその使用
JP2014521696A (ja) * 2011-08-04 2014-08-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド セリン／スレオニンキナーゼインヒビターとしてのキナゾリン化合物

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5105578B2 (ja) 2003-11-05 2012-12-26 サーコード バイオサイエンス インコーポレイテッド 細胞接着のモジュレーター
AU2005214159A1 (en) * 2004-02-04 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Substituted quinoline compounds
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
NZ563009A (en) 2005-04-19 2011-05-27 Surface Logix Inc Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and Apo-B secretion
WO2008050199A2 (en) * 2006-10-23 2008-05-02 Pfizer Japan Inc. Substituted phenylmethyl bicyclocarboxyamide compounds
AU2007320906A1 (en) 2006-11-13 2008-05-22 Pfizer Products Inc. Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof
EP2115368A1 (en) * 2007-02-02 2009-11-11 Steve D. Shivvers High efficiency drier with multi stage heating and drying zones
WO2008100423A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Gut microsomal triglyceride transport protein inhibitors
WO2009052182A1 (en) 2007-10-15 2009-04-23 Jbs United, Inc. Method for increasing performance of offspring
WO2009014674A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclylamides as gut microsomal triglyceride transport protein inhibitors
CA2958665C (en) 2007-10-19 2021-03-02 Sarcode Bioscience Inc. Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy
WO2010018547A1 (en) * 2008-08-13 2010-02-18 Pfizer Inc. Aminoquinoline compounds
AU2012272898A1 (en) 2011-06-24 2013-04-11 Amgen Inc. TRPM8 antagonists and their use in treatments
CN103906733A (zh) 2011-06-24 2014-07-02 安姆根有限公司 Trpm8拮抗剂及其在治疗中的用途
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
EP3107540A4 (en) * 2014-02-17 2017-08-30 Hetero Research Foundation Polymorphs of lomitapide and its salts
RU2020134082A (ru) 2014-10-06 2020-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе
US10138206B2 (en) 2014-10-09 2018-11-27 Glenmark Pharmaceuticals Limited Amorphous form of lomitapide mesylate
PL3436446T3 (pl) 2016-03-31 2023-09-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatory mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa
NZ752486A (en) 2016-09-30 2023-04-28 Vertex Pharma Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
BR112019011626A2 (pt) 2016-12-09 2019-10-22 Vertex Pharma modulador de regulador de condutância transmembrana na fibrose cística, composições farmacêuticas, métodos de tratamento e processo para a produção do modulador
BR112019025801A2 (pt) 2017-06-08 2020-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated métodos de tratamento para fibrose cística
WO2019018395A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHODS OF TREATING CYSTIC FIBROSIS
MA49752A (fr) 2017-08-02 2021-04-21 Vertex Pharma Procédés de préparation de composés de pyrrolidine
EP3697774A1 (en) 2017-10-19 2020-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of cftr modulators
WO2019113476A2 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
EP3774825A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2819039A1 (de) 1978-04-29 1979-11-08 Bayer Ag Leimungsmittel fuer papier
HU189569B (en) 1981-03-11 1986-07-28 The Wellcome Foudation Ltd,Gb Process for preparing 2-substituted phenyl/-benzoic acids and pharmaceutical compositons containing such compounds as active substances
EP0580860B2 (en) 1991-04-16 2004-12-15 Nippon Shinyaku Company, Limited Method of manufacturing solid dispersion
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
CA2091102C (en) 1992-03-06 2009-05-26 John R. Ii Wetterau Microsomal triglyceride transfer protein
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
DE69533408T2 (de) 1994-05-27 2005-09-08 Glaxosmithkline S.P.A. Chinolinderivate als Tachykinin NK3 Rezeptor Antagonisten
DE19504832A1 (de) 1995-02-14 1996-08-22 Basf Ag Feste Wirkstoff-Zubereitungen
DE19519245C2 (de) * 1995-04-14 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
WO1996040640A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
DK0832069T3 (da) 1995-06-07 2003-04-22 Pfizer Biphenyl-2-carboxylsyre-tetrahydroisoquinolin-6-ylamidderivater, deres fremstilling og deres anvendelse som inhibitorer af sekretion af mikrosomalt triglyceridoverførselsprotein og/eller apolipoprotein B (Apo B)
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
NZ332341A (en) 1996-05-20 2000-05-26 Darwin Discovery Ltd Quinoline carboxamides as TNF inhibitors and as PDE-IV inhibitors
EP1019378B1 (en) 1996-07-01 2004-09-29 Eli Lilly And Company Hypoglycemic and hypolipidemic compounds
KR100217618B1 (ko) * 1996-12-12 1999-09-01 정몽규 와셔액 분사위치 조절 장치
WO1998027979A1 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US6066653A (en) 1997-01-17 2000-05-23 Bristol-Myers Squibb Co. Method of treating acid lipase deficiency diseases with an MTP inhibitor and cholesterol lowering drugs
US5968950A (en) 1997-06-23 1999-10-19 Pfizer Inc Apo B-secretion/MTP inhibitor hydrochloride salt
ES2287971T3 (es) 1997-08-11 2007-12-16 Pfizer Products Inc. Dispersiones farmaceuticas solidas con biodisponibilidad incrementada.
AP1201A (en) 1997-09-17 2003-09-01 Smithkline Beecham Corp Method for the synthesis of quinoline derivatives.
AU755707B2 (en) 1997-12-22 2002-12-19 Pharmacia & Upjohn Company 4-hydroxyquinoline-3-carboxamides and hydrazides as antiviral agents
CO5090829A1 (es) 1998-07-21 2001-10-30 Novartis Ag Compuestos organicos de la formula i, utiles como inhibido res de la proteina de transferencia de triglicerido microso mal y de la secrecion de la apolipoproteina b.
CO5271688A1 (es) 1999-11-10 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Uso de inhibidor de secrecion de apoliproteinas b y/o de proteina de transferencia de trigliceridos microsmales
CA2325358C (en) 1999-11-10 2005-08-02 Pfizer Products Inc. 7-¬(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl)amino|-quinoline-3-carboxylic acid amides, and methods of inhibiting the secretion of apolipoprotein b
US20020032238A1 (en) 2000-07-08 2002-03-14 Henning Priepke Biphenylcarboxylic acid amides, the preparation thereof and the use thereof as medicaments
US6417367B1 (en) 2000-08-11 2002-07-09 Pfizer Inc. Methods of making quinoline amides
KR20030067675A (ko) 2000-10-05 2003-08-14 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 벤자미드 화합물
RS50712B (sr) 2001-06-28 2010-06-30 Pfizer Products Inc. Triamid-supstituisani indoli, benzofurani i benzotiofeni kao inhibitori mikrozomalnog triglicerid transfer proteina (mtp) i/ili sekrecije apolipoproteina b (apo b)
IL161478A0 (en) 2001-10-25 2004-09-27 Takeda Chemical Industries Ltd Quinoline compound
WO2003049685A2 (en) * 2001-12-07 2003-06-19 The Regents Of The University Of California Treatment for age-related macular degeneration
US20030162788A1 (en) 2002-01-10 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Combination of MTP inhibitors or apoB-secretion inhibitors with fibrates for use as pharmaceuticals
MXPA04002602A (es) 2002-02-28 2004-08-11 Japan Tobacco Inc Compuestos de ester y sus usos medicos.
MXPA05006744A (es) * 2002-12-20 2005-09-08 Pfizer Prod Inc Inhibidores de la proteina microsomal de transferencia de trigliceridos.
EP1581499A1 (en) * 2002-12-20 2005-10-05 Pfizer Products Inc. Microsomal triglyceride transfer protein inhibitors
AU2005214159A1 (en) * 2004-02-04 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Substituted quinoline compounds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007532638A (ja) * 2004-04-14 2007-11-15 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｎｋ１アンタゴニスト及びセロトニン再取り込み阻害剤としてのアリールグリシンアミド誘導体及びその使用
JP2014521696A (ja) * 2011-08-04 2014-08-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド セリン／スレオニンキナーゼインヒビターとしてのキナゾリン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP066717A (es) 2006-10-31
TW200906800A (en) 2009-02-16
PA8623001A1 (es) 2006-03-24
IL208963A0 (en) 2011-07-31
NL1028192C2 (nl) 2006-05-30
US7368573B2 (en) 2008-05-06
EA010369B1 (ru) 2008-08-29
PE20050773A1 (es) 2005-10-26
KR20060127123A (ko) 2006-12-11
US20050234099A1 (en) 2005-10-20
KR100799802B1 (ko) 2008-01-31
AP2006003685A0 (en) 2006-08-31
GEP20084360B (en) 2008-04-29
CA2555133A1 (en) 2005-09-01
MA28347A1 (fr) 2006-12-01
AR047529A1 (es) 2006-01-25
NL1028192A1 (nl) 2005-08-08
AU2005214159A1 (en) 2005-09-01
CO5700721A2 (es) 2006-11-30
CR8544A (es) 2006-11-30
US20060223851A1 (en) 2006-10-05
SV2007002007A (es) 2007-03-20
TWI306454B (en) 2009-02-21
US7393958B2 (en) 2008-07-01
BRPI0507462A (pt) 2007-07-10
EP1716137A1 (en) 2006-11-02
WO2005080373A1 (en) 2005-09-01
EA200601239A1 (ru) 2007-02-27
NO20063928L (no) 2006-10-31
US20070093525A1 (en) 2007-04-26
OA13365A (en) 2007-04-13
TW200533354A (en) 2005-10-16
US7468378B2 (en) 2008-12-23
IL176715A0 (en) 2006-10-31
UY28734A1 (es) 2005-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2007520543A (ja) 置換キノリン化合物
AU2002307839B2 (en) Triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (MTP) and/or apolipoprotein B (Apo B) secretion
KR100628285B1 (ko) 사이토킨 억제제로서 유용한 아미드 유도체
JP3524868B2 (ja) ７−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）アミノ］−キノリン−３−カルボン酸アミド、及びアポリポタンパク質ｂの分泌阻害方法
KR101875246B1 (ko) 폴리시클릭 lpa₁ 길항제 및 그의 용도
KR20010099609A (ko) 사이토킨의 생성 억제제로서 유용한 아미드 유도체
KR20090120483A (ko) 혈관신생 저해제로서 스피로 치환된 화합물
KR20050088194A (ko) 치환된 아미드
US11542270B2 (en) BCKDK inhibitors
TW201625620A (zh) 作為蛋白去乙醯酶抑制劑及雙蛋白去乙醯酶蛋白激酶抑制劑之雜環氧肟酸及其使用方法
RU2479578C2 (ru) Производное тетрагидроизохинолин-1-она или его фармацевтически приемлемая соль, полезные в качестве антагониста вв2
JP2007532526A (ja) ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン類
JP2006516028A (ja) ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤
KR20060034300A (ko) Ｐｄｅ4 억제제로서 유용한 니코틴아미드 유도체
JP2006528656A (ja) Ｐｄｅ４阻害薬として有用なニコチンアミド誘導体
US20220363673A1 (en) 5-(Thiophen-2-YL)-1 H-Tetrazole Derivative as BCKDK Inhibitors Useful for Treating Various Diseases
MXPA06007785A (en) Substituted quinoline compounds
JP2010189417A (ja) 新規ピリドン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20071011

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20071011

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100301

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20100303

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100521

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100528

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100625

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100702

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100728

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20100728

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20100921