KR20010099609A - 사이토킨의 생성 억제제로서 유용한 아미드 유도체 - Google Patents

사이토킨의 생성 억제제로서 유용한 아미드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 아미드 유도체, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약학 조성물, 그리고 시도킨을 매개로 하는 질환 또는 의학 증상의 치료 용도에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식 중,
R3은 (C1∼C6)알킬 또는 할로겐이고,
Q1은 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, (C1∼C6)알킬, (C1∼C6)알콕시, 히드록시-(C1∼C6)알킬, (C1∼C6)알콕시-(C1∼C6)알킬, 히드록시-(C2∼C6)알콕시, 아미노(C2∼C6)알킬아미노, N-(C1∼C6)알킬-(C1∼C6)알킬아미노-(C2∼C6)알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴과 같은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 헤테로아릴이며,
p는 0∼2이고,
R2는 히드록시 및 할로게노와 같은 치환체이며,
q는 0∼4이고,
Q2는 치환된 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴을 임의로 포함한다.

Description

사이토킨의 생성 억제제로서 유용한 아미드 유도체{AMIDE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF THE PRODUCTION OF CYTOKINES}
본 발명에 개시된 아미드 유도체는 종양 괴사 인자(이하, TNF로 칭함), 예를 들면 TNFα, 및 인터류킨(이하, IL로 칭함)족의 다양한 구성원, 예를 들면 IL-1, IL-6 및 IL-8과 같은 사이토킨의 생성 억제제이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 사이토킨의 과도한 생성, 예를 들면 TNFα 또는 IL-1의 과도한 생성이 발생하는 질환 또는 의학적 증상의 치료에 있어서 유용하다. 사이토킨은 단핵세포 및 대식세포와 같은 다양한 세포에 의해 생성되며, 염증 및 면역조절과 같은 질환 또는 의학적 증상에 있어서 중요한 것으로 여겨지는 다양한 생리학적 작용을 일으키는 것으로 공지되어 있다. 예를 들면, TNFα 또는 IL-1은 염증성 및 알레르기성 질환 및 사이토킨 유발된 독성과 같은 질환 상태의 병변에 기여하는 것으로 여겨지는 세포 신호 다단계와 연관되어 있다. 또한, 특정한 세포계에서는 TNFα의 생성이 선행되어 IL-1과 같은 다른 사이토킨의 생성을 매개하는 것으로 공지되어 있다.
또한, 사이토킨의 비정상적인 농도는, 예를 들면 프로스타글란딘 및 류코트리엔과 같은 생리적 활성 아이코사노이드의 생성, 콜라게나제와 같은 단백분해효소의 방출 자극, 예를 들어 T-헬퍼 세포의 자극에 의한 면역계의 활성화, 칼슘의 재흡수를 유도하는 골파괴세포 활성의 활성화, 예를 들어 연골로부터 프로테오글리칸의 방출 자극, 세포증식의 자극 및 혈관형성과 연관되어 있다.
또한, 사이토킨은 염증성 질환 및 알레르기성 질환, 예를 들면 관절부의 염증(특히, 류마티스양 관절염, 골관절염 및 통풍), 위장관의 염증(특히, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병 및 위염), 피부 질환(특히, 건선, 습진 및 피부염) 및 호흡기 질환(특히, 천식, 기관지염, 알레르기성 비염 및 성인 호흡 곤란 증후군)과 같은 질환 상태의 발생 및 전개, 울혈성 심장 질환, 심근 경색, 아테롬성경화증 플라크의 형성, 고혈압, 혈소판 응집, 안지나, 졸중, 재관류 손상, 재발협착증 및 말초 혈관 질환을 비롯한 혈관 손상과 같은 다양한 심혈관 및 대뇌혈관 질환, 그리고 예를 들어 골다공증(노인성 골다공증 및 폐경기후 골다공증 포함함), 파제트병, 골전이, 칼슘과잉혈증, 갑상선기능항진증, 골경화증, 골화석증 및 치근막염과 같은 다양한 골 대사 질환, 및 류미티스양 관절염 및 골관절염을 수반할 수 있는 골 대사의 비정상적 변화의 발생 및 전개와 연관되어 있는 것으로 여겨지고 있다. 또한, 과도한 사이토킨의 생성은 내독소 쇽, 패혈증성 쇽 및 독성 쇽 증후군과 같은 박테리아, 진균 및/또는 바이러스 감염의 특정한 합병증을 매개하는 것, 그리고 신경외상 및 허혈성 졸중과 같은 CNS 수술 또는 손상의 특정한 합병증을 매개하는 것과 연관되어 있다. 또한, 과도한 사이토킨의 생성은 연골 또는 근육 흡수와 관련한 질환, 폐섬유증, 경변증, 신장 섬유증, 악성 질환 및 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)과 같은 특정한 만성 질환에서 발견되는 악액질, 종양 침습 및 종양 전이, 및 다발성 경화증의 전개를 매개하거나 또는 재발시키는 것과 연관되어 있다.
류미티스양 관절염을 일으키는 세포 신호 다단계에서 TNFα에 의해 행해지는 핵심적인 역할의 입증은 TNFα의 항체에 대한 임상 연구에 있어서 그 효능에 의해 제공된다{문헌[The Lancet, 1994,344, 1125] 및 문헌[British Journal of Rheumatology, 1995,34, 334] 참조}.
그래서, TNFα 및 IL-1과 같은 사이토킨은 상당한 범위의 질환 및 의학적 증상의 중요한 매개체가 되는 것으로 여겨지고 있다. 따라서, 이러한 사이토킨의 생성 및/또는 작용을 억제하는 것은 이들 질환 및 의학적 증상의 예방, 조절 및 치료에 있어서 잇점을 갖게 된다는 것이 예견되고 있다.
본 발명에 개시된 화합물이 단일의 생물학적 과정에 미치는 작용에 의해서만 약물학적 활성을 지닌다는 것을 의미하는 것이 아니라, 본 화합물은 효소 p38 키나제의 억제에 의해 사이토킨의 작용을 억제하는 것으로 여겨지고 있다. p38 키나제, 즉 사이토킨 억제성 결합 단백질(이하, CSBP로 칭함) 및 재활성화 키나제(이하, RK로 칭함)로서 공지된 키나제는 이온화 방사, 세포독성 제제 및 독소, 예를 들면 박테리아 지다당류와 같은 내독소에 의해, 그리고 사이토킨, 예를 들면 TNFα및 IL-1과 같은 다양한 제제에 의해 유발되는 것괴 같은 생리적 스트레스에 의해 활성화되는 것으로 알려진 효소의 미토겐 활성화 단백질(이하, NAP로 칭함) 키나제족의 구성원이다. p38 키나제는 TNFα 및 IL-1과 같은 사이토킨의 생합성 및 분비를 유도하는 다단계의 효소화 단계와 연과이 있는 특정한 세포내 단백질을 인산화시키는 것으로 공지되어 있다. 공지된 p38 키나제 억제제는 G.J.핸슨의 문헌[Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997,7, 729-733]에서 보고되어 있다. p38 키나제는 p38α 및 p38β로서 식별되는 동위형태로 존재하는 것으로 공지되어 있다.
문헌[J. Med. Chem., 1996,39, 3343-3356]에 의하면, 특정한 벤즈아미드 유도체가 사람 간 세포에서 저밀도 지단백질(LDL)의 형질발현을 조절할 수 있는 것으로 공지되어 있다. 그 개시된 화합물로는 2가지 피리딘카르복사미드 유도체, 즉 N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]피리딘-3-카르복사미드 및 N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]피리딘-4-카르복사미드를 들 수 있다.
본 발명은 사이토킨 매개 질환의 억제제로서 유용한 특정 아미드 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 아미드 유도체를 제조하는 방법, 그 유도체를 함유하는 약학 조성물, 그리고 예를 들면 사이토킨 매개 질환의 억제에 의한 치료 방법에 있어서 그 유도체를 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 개시된 화합물은 TNF, 특히 TNFα 및 다양한 인터류킨, 특히 IL-1과 같은 사이토킨의 생성 억제제이다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 본 발명은 N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]피리딘-3-카르복사미드 및 N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]피리딘-4-카르복사미드를 제외하고, 하기 화학식 I의 아미드 유도체, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르를 제공한다.
상기 식 중,
R3은 (C1-C6)알킬 또는 할로게노이며,
Q1은 헤테로아릴로서, 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C3)알킬렌디옥시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C2-C6)알카노일, (C2-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬설파모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]설파모일, (C1-C6)알칸설포닐아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알칸설포닐아미노, 할로게노-(C1-C6)알킬, 히드록시-(C1-C6)알킬, (C1∼C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 시아노-(C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 카르복시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬, 카르바모일-(C1-C6)알킬, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬, 할로게노-(C2-C6)알콕시, 히드록시-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알콕시, 시아노-(C1-C6)알콕시, 카르복시-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알콕시, 카르바모일-(C1-C6)알콕시, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알콕시, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알콕시, 아미노-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알콕시, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알콕시, 할로게노-(C2-C6)알킬아미노, 히드록시-(C2-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알킬아미노, 시아노-(C1-C6)알킬아미노, 카르복시-(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아미노, 카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, 아미노-(C2-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-할로게노-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-히드록시-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-시아노-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-카르복시-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1∼C6)알킬-(C1∼C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, 할로게노-(C2-C6)알카노일아미노, 히드록시-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알카노일아미노, 시아노-(C2-C6)알카노일아미노, 카르복시-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C2-C6)알카노일아미노, 카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, 아미노-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알카노일아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알카노일아미노, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴아미노, 아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴-(C1-C6)알킬아미노, 아로일아미노, 아릴설포닐아미노, N-아릴설파모일, 아릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, N-헤테로아릴설파모일, 헤테로아릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로시클릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴설포닐아미노, N-헤테로시클릴설파모일 및 헤테로시클릴-(C2-C6)알카노일아미노 중에서 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기서 2개의 탄소 원자에 결합되어 있는 CH2기 또는 1개의 탄소 원자에 결합되어 있는 CH3기를 포함하는 앞에서 정의한 Q1상의 치환체 중 어느 하나는 히드록시, 아미노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노 및 헤테로시클릴 중에서 선택된 치환체를 상기 각 CH2기 또는 CH3기 상에 임의로 함유할 수 있으며, Q1상의 치환체에 있어서 임의의 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클릴기는 히드록시, 할로게노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C2∼C6)알카노일, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아`미노, 할로게노-(C1-C6)알킬, 히드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 시아노-(C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬,(C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴-(C1-C6)알킬 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유할 수 있고,
R2는 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노 또는 디-[(C1-C6)알킬]아미노이며,
p는 0, 1 또는 2이고,
q는 0, 1, 3 또는 4이며,
Q2는 아릴, 아릴-(C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴아미노, 아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴-(C1-C6)알킬아미노, 아로일아미노, 아릴설포닐아미노, N-아릴설파모일, 아릴-(C2-C6)알카노일아미노, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, N-헤테로아릴설파모일, 헤테로아릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로시클릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴설포닐아미노, N-헤테로시클릴설파모일 또는 헤테로시클릴-(C2-C6)알카노일아미노이고, Q2는 히드록시, 할로게노,트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C3)알킬렌디옥시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C2-C6)알카노일, (C2-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬설파모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]설파모일, (C1-C6)알칸설포닐아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알칸설포닐아미노, 할로게노-(C1-C6)알킬, 히드록시-(C1-C6)알킬, (C1∼C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 시아노-(C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 카르복시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬, 카르바모일-(C1-C6)알킬, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬, 할로게노-(C2-C6)알콕시, 히드록시-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알콕시, 시아노-(C1-C6)알콕시, 카르복시-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알콕시, 카르바모일-(C1-C6)알콕시, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알콕시,N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알콕시, 아미노-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알콕시, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알콕시, 할로게노-(C2-C6)알킬아미노, 히드록시-(C2-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알킬아미노, 시아노-(C1-C6)알킬아미노, 카르복시-(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아미노, 카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, 아미노-(C2-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-할로게노-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-히드록시-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-시아노-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-카르복시-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1∼C6)알킬-(C1∼C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, 할로게노-(C2-C6)알카노일아미노, 히드록시-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알카노일아미노, 시아노-(C2-C6)알카노일아미노, 카르복시-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C2-C6)알카노일아미노, 카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, 아미노-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알카노일아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알카노일아미노, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴아미노, 아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴-(C1-C6)알킬아미노, 아로일아미노, 아릴설포닐아미노, N-아릴설파모일, 아릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, N-헤테로아릴설파모일, 헤테로아릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로시클릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴설포닐아미노, N-헤테로시클릴설파모일 및 헤테로시클릴-(C2-C6)알카노일아미노 중에서 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체에 의해 치환되며, 여기서 2개의 탄소 원자에 결합되어 있는 CH2기 또는 1개의 탄소 원자에 결합되어 있는 CH3기를 포함하는 상기 정의한 Q2상의 치환체 중 어느 하나는 히드록시, 아미노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노 및 헤테로시클릴 중에서 선택된 치환체를 상기 각 CH2기 또는 CH3기 상에 임의로 함유할 수 있고, Q2상의 치환체에 있어서 임의의 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클릴기는 히드록시, 할로게노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C2∼C6)알카노일, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, 할로게노-(C1-C6)알킬, 히드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 시아노-(C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴-(C1-C6)알킬 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유할 수 있다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 본 발명은
R3은 (C1-C6)알킬 또는 할로게노이고,
Q1은 헤테로아릴로서, 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐,(C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C3)알킬렌디옥시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C2-C6)알카노일, (C2-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬설파모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]설파모일, (C1-C6)알칸설포닐아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알칸설포닐아미노, 할로게노-(C1-C6)알킬, 히드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 시아노-(C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 카르복시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬, 카르바모일-(C1-C6)알킬, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬, 할로게노-(C2-C6)알콕시, 히드록시-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알콕시, 시아노-(C1-C6)알콕시, 카르복시-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알콕시, 카르바모일-(C1-C6)알콕시, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알콕시, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알콕시, 아미노-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알콕시, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알콕시, 할로게노-(C2-C6)알킬아미노, 히드록시-(C2-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알킬아미노, 시아노-(C1-C6)알킬아미노, 카르복시-(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아미노, 카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, 아미노-(C2-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-할로게노-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-히드록시-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-시아노-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-카르복시-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, 할로게노-(C2-C6)알카노일아미노, 히드록시-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알카노일아미노, 시아노-(C2-C6)알카노일아미노, 카르복시-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C2-C6)알카노일아미노, 카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, 아미노-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알카노일아미노,디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알카노일아미노, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴아미노, 아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴-(C1-C6)알킬아미노, 아로일아미노, 아릴설포닐아미노, N-아릴설파모일, 아릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, N-헤테로아릴설파모일, 헤테로아릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로시클릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴설포닐아미노, N-헤테로시클릴설파모일 및 헤테로시클릴-(C2-C6)알카노일아미노 중에서 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되며, 여기서 Q1상의 치환체에 있어서 임의의 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클릴기는 히드록시, 할로게노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C2-C6)알카노일, 아미노, (C1-C6)알킬아미노및 디-[(C1-C6)알킬] 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유할 수 있고,
R2는 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노 또는 디-[(C1-C6)알킬]아미노이며,
p는 0, 1 또는 2이고,
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이며,
Q2는 아릴, 아릴-(C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴아미노, 아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴-(C1-C6)알킬아미노, 아로일아미노, 아릴설포닐아미노, N-아릴설파모일, 아릴-(C2-C6)알카노일아미노, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, N-헤테로아릴설파모일, 헤테로아릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로시클릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴설포닐아미노, N-헤테로시클릴설파모일 또는 헤테로시클릴-(C2-C6)알카노일아미노이고, Q2는 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C3)알킬렌디옥시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C2-C6)알카노일, (C2-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬설파모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]설파모일, (C1-C6)알칸설포닐아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알칸설포닐아미노, 할로게노-(C1-C6)알킬, 히드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 시아노-(C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 카르복시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬, 카르바모일-(C1-C6)알킬, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬, 할로게노-(C2-C6)알콕시, 히드록시-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알콕시, 시아노-(C1-C6)알콕시, 카르복시-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알콕시, 카르바모일-(C1-C6)알콕시, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알콕시,N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알콕시, 아미노-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알콕시, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알콕시, 할로게노-(C2-C6)알킬아미노, 히드록시-(C2-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알킬아미노, 시아노-(C1-C6)알킬아미노, 카르복시-(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아미노, 카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, 아미노-(C2-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-할로게노-(C1-C6)-알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-히드록시-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-시아노-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-카르복시-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, 할로게노-(C2-C6)알카노일아미노, 히드록시-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알카노일아미노, 시아노-(C2-C6)알카노일아미노, 카르복시-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C2-C6)알카노일아미노, 카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, 아미노-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알카노일아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알카노일아미노, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴아미노, 아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴-(C1-C6)알킬아미노, 아로일아미노, 아릴설포닐아미노, N-아릴설파모일, 아릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, N-헤테로아릴설파모일, 헤테로아릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로시클릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-C1-(C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴설포닐아미노, N-헤테로시클릴설파모일 및 헤테로시클릴-(C2-C6)알카노일아미노 중에서 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되며, 여기서 Q2상의 치환체에서 임의의 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클릴기는 히드록시, 할로게노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C2-C6)알카노일, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 및 디-[(C1-C6)알킬]아미노 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유할 수 있는 것인 화학식 I의 아미드 유도체, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르를 제공한다.
본 명세서에서, "알킬"이라는 포괄적인 용어는 직쇄형 알킬 및 분지쇄형 알킬 모두를 포함한다는 것을 의미한다. 그러나, "프로필"과 같은 개별적인 직쇄형 알킬기는 직쇄형 프로필 형태만을 특정한다는 것을 의미하고, "이소프로필"과 같은 개별적인 분지쇄형 알킬기는 분지쇄형 프로필 형태만을 특정한다는 것을 의미한다. 다른 포괄적인 용어에서도 유사한 관례가 적용된다.
상기 정의한 화학식 I의 특정한 화합물의 범위에는 1개 이상의 비대칭 탄소에 의한 광학적 활성 형태 또는 라세믹 형태가 존재할 수 있는데, 본 발명은 사이토킨, 특히 TNF를 억제하는 특성을 갖는 임의의 그러한 광학적 활성 형태 또는 라세믹 형태를 상기 화학식 1의 정의에 포함하는 것으로 이해해야 한다. 광학적 활성 형태의 합성은, 해당 기술 분야에 공지된 유기 화학의 표준 기법에 의해, 예를 들면 광학적 활성 출발 물질로부터 합성하는 방법 또는 라세믹 형태를 분리하는 방법에 의해 수행할 수 있다. 마찬가지로, TNF에 대한 억제 특성도 후술한 표준의 실험실 기법을 이용하여 평가할 수 있다.
상기 언급한 포괄적인 라디칼에 적합한 예로는 이하 기술되어 있는 것들을 들 수 있다.
Q2에 적합한 예, 또는 아릴인 Q1또는 Q2상의 치환체에 적합한 예, 또는 Q2기 내부 또는 Q1또는 Q2상의 치환체 내부의 아릴기에 적합한 예로는, 예를 들면 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐을 들 수 있다.
Q1또는 Q2에 적합한 예, 또는 헤테로아릴인 Q1또는 Q2상의 치환체에 적합한 예, 또는 Q2기 내부 또는 Q1또는 Q2상의 치환체 내부의 헤테로아릴기에 적합한 예로는, 예를 들면 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 5개 이하의 고리상 헤테로 원자를 함유하는 방향족 5원 또는 6원 모노시클릭 고리 또는 9원 또는 l0원 바이시클릭(bicyclic) 고리, 예를 들면, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아제닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐 또는 나프티리디닐, 바람직하게는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐,퀴녹살리닐 또는 나프티리디닐, 보다 바람직하게는 티에닐, 이소옥사졸릴, 피리딜, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 또는 나프티리디닐을 들 수 있다.
Q2에 적합한 예, 또는 헤테로아릴인 Q1또는 Q2상의 치환체에 적합한 예, 또는 Q2기 내부 또는 Q1또는 Q2상의 치환체 내부의 헤테로시클릴기에 적합한 예로는, 예를 들면 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 5개 이하의 고리상 헤테로 원자를 함유하는 비방향족 포화 또는 부분 포화된 3원∼10원 모노시클릭 고리 또는 바이시클릭 고리, 예를 들면 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐 또는 테트라히드로피리미디닐, 바람직하게는 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라진-1-일 또는 호모피페라진-1-일을 들 수 있다.
다양한 R3기 또는 R2기에 적합한 예, 또는 Q1또는 Q2상의 다양한 치환체 또는 Q1또는 Q2상의 치환체내 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로시클릴기 또는 다른 기 상의 다양한 치환체에 적합한 예로는,
할로게노의 경우, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도,
(C1-C6)알킬의 경우, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸,
(C2-C6)알케닐의 경우, 비닐 및 알릴,
(C2-C6)알키닐의 경우, 에티닐 및 2-프로피닐,
(C1-C6)알콕시의 경우, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시,
(C1-C6)알콕시카르보닐의 경우, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐,
N-(C1-C6)알킬카르바모일의 경우, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 및 N-프로필카르바모일,
N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일의 경우, N,N-디메틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일 및 N,N-디에틸카르바모일,
(C2-C6)알카노일의 경우, 아세틸 및 프로피오닐,
(C1-C6)알킬아미노의 경우, 메틸아미노, 에틸아미노 및 프로필아미노,
디-[(C1-C6)알킬]아미노의 경우, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노,
할로게노-(C1-C6)알킬의 경우, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸 및 2-브로모에틸,
히드록시-(C1-C6)알킬의 경우, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필,
(C1-C4)알콕시-(C1-C6)알킬의 경우, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 3-메톡시프로필,
시아노-(C1-C6)알킬의 경우, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 1-시아노에틸 및 3-시아노프로필,
아미노-(C1-C6)알킬의 경우, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸 및 3-아미노프로필,
(C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬의 경우, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸 및 3-메틸아미노프로필,
디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬의 경우, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸 및 3-디메틸아미노프로필을 들 수 있다.
시클로알킬인 Q2에 적합한 예로는, 예를 들면 비방향족 모노시클릭 고리 또는 바이시클릭 4원∼10원 탄소 고리, 예를 들면 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 바이시클로[2.2.1]헵틸 및 바이시클로[4.4.0]데실, 바람직하게는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸, 보다 바람직하게는 시클로헥실을 들 수 있다.
Q2에 적합한 예 및 Q1또는 Q2상의 치환체에 적합한 예로는,
아릴-(C1-C6)알킬의 경우, 벤질, 2-페닐에틸, 2-페닐프로필 및 3-페닐프로필,
아릴-(C1-C6)알콕시의 경우, 벤질옥시 및 2-페닐에톡시,
아릴옥시의 경우, 페녹시 및 2-나프틸옥시,
아릴아미노의 경우, 아닐리노,
N-(C1-C6)알킬-아릴아미노의 경우, N-메틸아닐리노 및 N-에틸아닐리노,
아릴-(C1-C6)알킬아미노의 경우, 벤질아미노, 2-펜에틸아미노, 2-페닐프로필아미노 및 3-페닐프로필아미노,
N-(C1-C6)알킬-아릴-(C1-C6)알킬아미노의 경우, N-벤질-N-메틸아미노,
아로일아미노의 경우, 벤즈아미도 및 2-나프토일아미노,
아릴설포닐아미노의 경우, 벤젠설포닐아미도,
N-아릴설파모일의 경우, N-페닐설파모일,
아릴-(C2-C6)알카노일아미노의 경우, 페닐아세트아미도 및 3-페닐프로피온아미도,
헤테로아릴-(C1-C6)알킬의 경우, 헤테로아릴메틸, 2-헤테로아릴에틸, 2-헤테로아릴프로필 및 3-헤테로아릴프로필,
헤테로아릴-(C1-C6)알콕시의 경우, 헤테로아릴메톡시 및 2-헤테로아릴에톡시,
N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴아미노의 경우, N-메틸헤테로아릴아미노,
헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노의 경우, 헤테로아릴메틸아미노, 2-헤테로아릴에틸아미노 및 3-헤테로아릴프로필아미노,
N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노의 경우, N-메틸헤테로아릴메틸아미노 및 N-메틸-2-헤테로아릴에틸아미노,
헤테로아릴-(C2-C6)알카노일아미노의 경우, 헤테로아릴아세트아미도 및 3-헤테로아릴프로피온아미도,
헤테로시클릴-(C1-C6)알킬의 경우, 헤테로시클릴메틸 및 2-헤테로시클릴에틸,
헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시의 경우, 헤테로시클릴메톡시 및 2-헤테로시클릴에톡시,
N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴아미노의 경우, N-메틸헤테로시클릴아미노,
헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노의 경우, 헤테로시클릴메틸아미노, 2-헤테로시클릴에틸아미노 및 3-헤테로시클릴프로필아미노,
N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노의 경우, N-메틸헤테로시클릴메틸아미노 및 N-메틸-2-헤테로시클릴에틸아미노,
헤테로시클릴-(C2-C6)알카노일아미노의 경우, 헤테로시클릴아세트아미도 및 3-헤테로시클릴프로피온아미도,
(C1-C3)알킬렌디옥시의 경우, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 및 프로필렌디옥시,
(C1-C6)알킬티오의 경우, 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오,
(C1-C6)알킬설피닐의 경우, 메틸설피닐, 에틸설피닐 및 프로필설피닐,
(C1-C6)알킬설포닐의 경우, 메틸설포닐, 에틸설포닐 및 프로필설포닐,
(C2-C6)알카노일옥시의 경우, 아세톡시 및 프로피오닐옥시,
(C1-C6)알카노일아미노의 경우, 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피온아미도,
N-(C1-C6)알킬설파모일의 경우, N-메틸설파모일 및 N-에틸설파모일,
N,N-디-[(C1-C6)알킬]설파모일의 경우, N,N-디메틸설파모일,
(C1-C6)알칸설포닐아미노의 경우, 메탄설포닐아미노 및 에탄설포닐아미노,
N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알칸설포닐아미노의 경우, N-메틸메탄설포닐아미노 및 N-메틸에탄설포닐아미노,
카르복시-(C1-C6)알킬의 경우, 카르복시메틸, 1-카르복시에틸, 2-카르복시에틸,3-카르복시프로필 및 4-카르복시부틸,
(C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬의 경우, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, t-부톡시카르보닐메틸, 1-메톡시카르보닐에틸, 1-에톡시카르보닐에틸,2-메톡시카르보닐에틸, 2-에톡시카르보닐에틸, 3-메톡시카르보닐프로필 및 3-에톡시카르보닐프로필,
카르바모일-(C1-C6)알킬의 경우, 카르바모일메틸, 1-카르바모일에틸, 2-카르바모일에틸 및 3-카르바모일프로필,
N-(C1-(C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬의 경우, N-메틸카르바모일메틸, N-에틸카르바모일메틸, N-프로필카르바모일메틸, 1-(N-메틸카르바모일)에틸, 1-(N-에틸카르바모일)에틸, 2-(N-메틸카르바모일)에틸, 2-(N-에틸카르바모일)에틸 및 3-(N-메틸카르바모일)프로필,
N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬의 경우, N,N-디메틸카르바모일메틸, N-에틸-N-메틸카르바모일메틸, N,N-디에틸카르바모일메틸, 1-(N,N-디메틸카르바모일)에틸, 1-(N,N-디에틸카르바모일)에틸, 2-(N,N-디메틸카르바모일)에틸, 2-(N,N-디에틸카르바모일)에틸, 3-(N,N-디메틸카르바모일)프로필 및 4-(N,N-디메틸카르바모일)부틸,
할로게노-(C2-C6)알콕시의 경우, 2-클로로에톡시, 2-브로모에톡시 및 3-클로로프로폭시,
히드록시-(C2-C6)알콕시의 경우, 2-히드록시에톡시, 2-히드록시-1-메틸에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-히드록시프로폭시 및 4-히드록시부톡시,
(C1-C6)알콕시-(C2-C6)알콕시의 경우, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 2-메톡시-1-메틸에톡시 및 4-에톡시부톡시,
시아노-(C1-C6)알콕시의 경우, 시아노메톡시, 2-시아노에톡시 및 3-시아노프로폭시,
카르복시-(C1-C6)알콕시의 경우, 카르복시메톡시, 1-카르복시에톡시, 2-카르복시에톡시 및 3-카르복시프로폭시,
(C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알콕시의 경우, 메톡시카르보닐메톡시, 에톡시카르보닐메톡시, t-부톡시카르보닐메톡시, 2-메톡시카르보닐에톡시 및 3-에톡시카르보닐프로폭시,
카르바모일-(C1-C6)알콕시의 경우, 카르바모일메톡시 및 2-카르바모일에톡시,
N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알콕시의 경우, N-메틸카르바모일메톡시, 2-(N-에틸카르바모일)에톡시 및 3-(N-메틸카르바모일)프로폭시,
N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알콕시의 경우, N,N-디메틸카르바모일메톡시, 2-(N,N-디메틸카르바모일)에톡시 및 3-(N,N-디에틸카르바모일)프로폭시,
아미노-(C2-C6)알콕시의 경우, 2-아미노에톡시, 2-아미노-1-메틸에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-아미노-2-메틸프로폭시 및 4-아미노부톡시,
(C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알콕시의 경우, 2-메틸아미노에톡시, 2-메틸아미노-1-메틸에톡시 및 3-에틸아미노프로폭시,
디-[(C1-(C6)알킬]아미노-(C2-C6)알콕시의 경우, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 2-디메틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노-2-메틸프로폭시, 3-디메틸아미노프로폭시 및 4-디메틸아미노부톡시,
할로게노-(C2-C6)알킬아미노의 경우, 2-플루오로에틸아미노, 2-클로로에틸아미노, 2-브로모에틸아미노, 3-플루오로프로필아미노 및 3-클로로프로필아미노,
히드록시-(C2-C6)알킬아미노의 경우, 2-히드록시에틸아미노, 3-히드록시프로필아미노, 2-히드록시-2-메틸프로필아미노 및 4-히드록시부틸아미노,
(C1-C6)알콕시-(C2-C6)알킬아미노의 경우, 2-메톡시에틸아미노, 2-에톡시에틸아미노, 3-메톡시프로필아미노 및 3-에톡시프로필아미노,
시아노-(C1-C6)알킬아미노의 경우, 시아노메틸아미노, 2-시아노에틸아미노 및 3-시아노프로필아미노,
카르복시-(C1-C6)알킬아미노의 경우, 카르복시메틸아미노, 1-카르복시에틸아미노, 2-카르복시에틸아미노 및 3-카르복시프로필아미노,
(C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아미노의 경우, 메톡시카르보닐메틸아미노, 2-(에톡시카르보닐)에틸아미노 및 3-(t-부톡시카르보닐)프로필아미노,
카르바모일-(C1-C6)알킬아미노의 경우, 카르바모일메틸아미노 및 2-카르바모일에틸아미노,
N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬아미노의 경우, N-메틸카르바모일메틸아미노, N-에틸카르바모일메틸아미노 및 2-(N-메틸카르바모일)에틸아미노,
N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬아미노의 경우, N,N-디메틸카르바모일메틸아미노, N,N-디에틸카르카르바모일메틸아미노 및 2-(N,N-디메틸카르바모일)에틸아미노,
아미노-(C2-C6)알킬아미노의 경우, 2-아미노에틸아미노, 3-아미노프로필아미노, 2-아미노-2-메틸프로필아미노 및 4-아미노부틸아미노,
(C1-C6)알킬아미노-(C2-(C6)알킬아미노의 경우, 2-메틸아미노에틸아미노, 2-에틸아미노에틸아미노, 2-프로필아미노에틸아미노, 3-메틸아미노프로필아미노, 3-에틸아미노프로필아미노, 2-메틸아미노-2-메틸프로필아미노 및 4-메틸아미노부틸아미노,
디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노의 경우, 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-(N-에틸-N-메틸아미노)에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, 2-디프로필아미노에틸아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노, 3-디에틸아미노프로필아미노, 2-디메틸아미노-2-메틸프로필아미노 및 4-디메틸아미노부틸아미노,
N-(C1-C6)알킬-할로게노-(C2-C6)알킬아미노의 경우, N-(2-클로로에틸)-N-메틸아미노, N-(2-브로모에틸)-N-메틸아미노 및 N-(2-브로모에틸)-N-에틸아미노,
N-(C1-C6)알킬-히드록시-C2-(C6)알킬아미노의 경우, N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노, N-(3-히드록시프로필)-N-메틸아미노 및 N-에틸-N-(2-히드록시에틸)아미노,
N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시-(C2-C6)알킬아미노의 경우, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노, N-메틸-N-(3-메톡시프로필)아미노 및 N-에틸-N-(2-메톡시에틸)아미노,
N-(C1-C6)알킬-시아노-(C1-C6)알킬아미노의 경우, N-(시아노메틸)-N-메틸아미노,
N-(C1-C6)알킬-카르복시-(C1-(C6)알킬아미노의 경우, N-카르복시메틸-N-메틸아미노 및 N-(2-카르복시에틸)-N-메틸아미노,
N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아미노의 경우, N-메톡시카르보닐메틸-N-메틸아미노, N-(2-에톡시카르보닐에틸)-N-에틸아미노 및 N-(2-t-부톡시카르보닐에틸)-N-메틸아미노,
N-(C1-C6)알킬-카르바모일-(C1-C6)알킬아미노의 경우, N-카르바모일메틸-N-메틸아미노 및 N-(2-카르바모일에틸)-N-메틸아미노,
N-(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬아미노의 경우, N-(N-메틸카르바모일메틸)-N-메틸아미노, N-(N-에틸카르바모일메틸)-N-메틸아미노 및 N-[2-(N-메틸카르바모일)에틸]-N-메틸아미노,
N-(C1-C6)알킬-N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬아미노의 경우, N-(N,N-디메틸카르바모일메틸)-N-메틸아미노 및 N-[2-(N,N-디메틸카르바모일)에틸]-N-메틸아미노,
N-(C1-C6)알킬-아미노-(C2-C6)알킬아미노의 경우, N-(2-아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-아미노프로필)-N-메틸아미노 및 N-(4-아미노부틸)-N-메틸아미노,
N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노의 경우, N-(2-메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(2-에틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(3-에틸아미노프로필)-N-에틸아미노 및 N-(4-메틸아미노부틸)-N-메틸아미노,
N-(C1-C6)알킬-디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노의 경우, N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(2-디에틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노 및 N-(4-디메틸아미노부틸)-N-메틸아미노,
할로게노-(C2-C6)알카노일아미노의 경우, 2-클로로아세트아미도 및 3-클로로프로피온아미도,
히드록시-(C2-C6)알카노일아미노의 경우, 2-히드록시아세트아미도 및 3-히드록시프로피온아미도,
(C1-C6)알콕시-(C2-C6)알카노일아미노의 경우, 2-메톡시아세트아미도 및 3-메톡시프로피온아미도,
시아노-(C2-C6)알카노일아미노의 경우, 2-시아노아세트아미도 및 3-시아노프로피온아미도,
카르복시-(C2-C6)알카노일아미노의 경우, 2-카르복시아세트아미도 및 3-카르복시프로피온아미도,
(C1-C6)알콕시카르보닐-(C2-C6)알카노일아미노의 경우, 2-메톡시카르보닐아세트아미도, 2-(t-부톡시카르보닐)아세트아미도 및 3-메톡시카르보닐프로피온아미도,
카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노의 경우, 2-카르바모일아세트아미도, 3-카르바모일프로피온아미도 및 4-카르바모일부티르아미도,
N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노의 경우, 2-(N-메틸카르바모일)아세트아미도 및 3-(N-에틸카르바모일)프로피온아미도,
N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노의 경우, 2-(N,N-디메틸카르바모일)아세트아미도, 2-(N,N-디에틸카르바모일)아세트아미도 및 3-(N,N-디메틸카르바모일)프로피온아미도,
아미노-(C2-C6)알카노일아미노의 경우, 2-아미노아세트아미도, 2-아미노프로피온아미도 및 3-아미노프로피온아미도,
(C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알카노일아미노의 경우, 2-메틸아미노아세트아미도, 2-에틸아미노아세트아미도, 2-메틸아미노프로피온아미도 및 3-메틸아미노프로피온아미도,
디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알카노일아미노의 경우, 2-디메틸아미노아세트아미도, 2-디에틸아미노아세트아미도, 2-디메틸아미노프로피온아미도 및 3-디메틸아미노프로피온아미도를 들 수 있다.
상기 정의한 바와 같이, 2개의 탄소 원자에 결합되어 있는 CH2기 또는 1개의 탄소 원자에 결합되어 있는 CH3기를 포함하는 Q1또는 Q2상의 치환체 중 어느 하나는 상기 각 CH2기 또는 CH3기 상에 히드록시, 아미노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노 및 헤테로시클릴 중에서 선택된 치환체를 임의로 함유하는 경우, 이렇게 형성된 적합한 치환체로는, 예를 들면 치환된 헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시기, 예컨대 2-히드록시-3-피페리디노프로폭시 및 2-히드록시-3-모르폴리노프로폭시, 치환된 아미노-(C2-C6)알콕시기, 예컨대 3-아미노-2-히드록시프로폭시, 치환된 (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알콕시기, 예컨대 2-히드록시-3-메틸아미노프로폭시, 치환된 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알콕시기, 예컨대 3-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시, 3-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]프로폭시 및 3-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-2-히드록시프로폭시, 치환된 헤테로시클릴- (C1-C6)알킬아미노기, 예컨대 2-히드록시-3-피페리디노프로필아미노 및 2-히드록시-3-모르폴리노프로필아미노, 치환된 아미노-(C2-C6)알킬아미노기, 예컨대 3-아미노-2-히드록시프로필아미노, 치환된 (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노기, 예컨대 2-히드록시-3-메틸아미노프로필아미노, 치환된 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노기, 예컨대 3-디메틸아미노-2-히드록시프로필아미노, 3-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]프로필아미노 및 3-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-2-히드록시프로필아미노, 및 치환된 (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬기, 예컨대 2-모르폴리노에틸아미노메틸, 2-피페라진-1-일에틸아미노메틸 및 3-모르폴리노프로필아미노메틸을 들 수 있 있다.
화학식 I의 화합물의 적합한 약학적으로 허용 가능한 염으로는, 예를 들면 충분한 염기성을 갖는 화학식 I의 화합물의 산 부가염, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, 구연산 또는 말레산 등과 같은 무기산 또는 유기산과의 산 부가염, 또는 예를 들면 충분한 산성을 갖는 화학식 I의 화합물의 염, 예를 들면 칼슘염 또는 마그네슘염과 같은 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 또는 암모늄염, 또는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과 같은 유기 염기와의 염을 들 수 있다.
다양한 형태의 프로드러그는 해당 기술 분야에 공지되어 있다. 이러한 프로드러그 유도체의 예는,
(a) 문헌[Design of Prodrugs, H. 번자드 편저(엘즈비어, 1985)] 및 문헌[Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, K. 위더 등 편저(아카데믹 프레스, 1985)],
(b) 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, 크로그스가드-라센 및 H. 번자드 편저, 제5장 "프로드러그의 설계 및 응용"(H. 번자드 저), p. 113-19130(1991)],
(c) 문헌[H. 번자드,Advanced Drug Delivery Reviews,8, p.1-38 (1992)],
(d) 문헌[H. 번자드 등,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,p. 285(1988)], 및
(e) 문헌[N. 가케야 등,Chem. Pharm. Bul1., 32,p. 692(1984)]
을 참조할 수 있다.
이러한 프로드러그의 예들은 화학식 I의 화합물의 생체내 분해 가능한 에스테르를 형성시키는 데 사용할 수 있다. 카르복시기를 함유하는 화학식 I의 생체내 분해 가능한 에스테르는, 예를 들면 사람 또는 동물 체내에서 분해되어 모산(patent acid)을 생성하는 약학적으로 허용 가능한 염이다. 카르복시에 적합한 약학적으로 허용 가능한 에스테르로는, (C1-C6)알콕시메틸 에스테르, 예를 들면 메톡시메틸 에스테르, (C1-C6)알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들면 피발로일옥시메틸 에스테르, 프탈리딜 에스테르, (C3-C8)시클로알콕시카르보닐옥시(C1-C6)알킬 에스테르, 예를 들면 l-시클로헥실카르보닐옥시에틸 에스테르, 1,3-디옥솔란-2-일메틸 에스테르, 예를 들면 5-메틸-1,3-디옥솔란-2-일메틸 에스테르, 및 (C1-C6)알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들면 l-메톡시카르보닐옥시에틸 에스테르를 들 수 있으며, 이러한 에스테르는 본 발명의 화합물내 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.
본 발명의 특정 신규한 화합물로는, 예를 들면
(a) R3은 (C1-C6)알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필, 바람직하게는 메틸 및 에틸, 더욱 바람직하게는 메틸이고, Q1, R2, Q2, p 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 본 단락에서 또는 앞에서 정의한 의미 중 어느 하나를 가지며,
(b) R3은 할로게노, 예컨대 플루오로, 브로모 및 클로로, 바람직하게는 클로로 및 브로모, 더욱 바람직하게는 클로로이고, Q1, R2, Q2, p 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 본 단락에서 또는 앞에서 정의한 의미 중 어느 하나를 가지며,
(c) Q1은 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 5개 이하의 고리상 헤테로 원자를 함유하는 헤테로방향족 5원 또는 6원 모노시클릭 고리 또는 9원 또는 10원 바이시클릭 고리로서, 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C3)알킬렌디옥시, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C2-C6)알카노일, 할로게노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 할로게노-(C2-C6)알콕시, 히드록시-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알콕시, 시아노-(C1-C6)알콕시, 카르복시-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알콕시, 아미노-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알콕시, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알콕시, 피리딜-(C1-C6)알킬, 이미다졸릴-(C1-C6)알킬, 피리딜-(C1-C6)알콕시, 이미다졸릴-(C1-C6)알콕시, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 4-(C1-C6)알킬피페라지닐, 4-(C2-C6)알카노일피페라지닐, 피롤리디닐-(C1-C6)알킬, 피페리디닐-(C1-C6)알킬, 모르폴리닐-(C1-C6)알킬, 피페라지닐-(C1-C6)알킬, 4-(C1-C6)알킬피페라지닐-(C1-C6)알킬, 4-(C2-C6)알카노일피페라지닐-(C1-C6)알킬, 피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 1-(C1-C6)알킬피페리디닐옥시, 피롤리디닐-(C2-C6)알콕시, 피페리디닐-(C2-C6)알콕시, 모르폴리닐-(C2-C6)알콕시, 피페라지닐-(C2-C6)알콕시, 4-(C1-C6)알킬피페라지닐-(C2-C6)알콕시 및 4-(C2-C6)알카노일피페라지닐-(C2-C6)알콕시 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 임의로 함유하고, R2, R3, Q2, p 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 본 단락에서 또는 앞에서 정의한 의미 중 어느 하나를 가지며,
(d) Q1은 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 또는 나프티리디닐로서,히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노 및 (C1-C6)알콕시카르보닐 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유하고, R2, R3, Q2, p 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 본 단락에서 또는 앞에서 정의한 의미 중 어느 하나를 가지며,
(e) Q1은 2-푸릴 또는 3-푸릴, 2-티에닐 또는 3-티에닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴 또는 5-옥사졸릴, 3-이소옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴 또는 5-이소옥사졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 또는 5-이미다졸릴, 3-피라졸릴 또는 4-피라졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 또는 5-티아졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴 또는 5-이소티아졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜, 3-피리디지닐 또는 4-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐 또는 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 2-벤조푸라닐, 3-벤조푸라닐, 5-벤조푸라닐 또는 6-벤조푸라닐, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 5-인돌릴 또는 6-인돌릴, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐, 5-벤조티에닐 또는 6-벤조티에닐, 2-벤즈옥사졸릴, 5-벤즈옥사졸릴 또는 6-벤즈옥사졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 5-벤즈이미다졸릴 또는 6-벤즈이미다졸릴, 2-벤조티아졸릴, 5-벤조티아졸릴 또는 6-벤조티아졸릴, 3-인다졸릴, 5-인다졸릴 또는 6-인다졸릴, 5-벤조푸라자닐, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 6-퀴놀릴 또는 7-퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 6-이소퀴놀릴 또는 7-이소퀴놀릴, 2-퀴나졸리닐, 6-퀴나졸리닐 또는 7-퀴나졸리닐, 2-퀴녹살리닐, 6-퀴녹살리닐 또는 7-퀴녹살리닐, 또는 l,8-나프티리딘-2-일 또는 l,8-나프티리딘-3-일로서, 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노 및 (C1-C6)알콕시카르보닐 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유하고, R2, R3, Q2, p 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 본 단락에서 또는 앞에서 정의한 의미 중 어느 하나를 가지며,
(f) p는 0이고, Q1, R3, Q2및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 본 단락에서 또는 앞에서 정의한 의미 중 어느 하나를 가지고,
(g) q는 0이며, Q2는 페닐로서, 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C3)알킬렌디옥시, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C2-C6)알카노일, 할로게노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 할로게노-(C2-C6)알콕시, 히드록시-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알콕시, 시아노-(C2-C6)알콕시, 카르복시-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알콕시, 아미노-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알콕시, 디-[(1-6)알킬]아미노-(C2-C6)알콕시, 할로게노-(C2-C6)알킬아미노, 히드록시-(C2-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알킬아미노, 아미노-(C2-C6)알킬아미노,(C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-할로게노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-히드록시-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, 페닐, 벤질, 벤질옥시, 피리딜, 이미다졸릴, 피리딜-(C1-C6)알킬, 이미다졸릴-(C1-C6)알킬, 피리딜-(C1-C6)알콕시, 이미다졸릴-(C1-C6)알콕시, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 4-(C1-C6)알킬피페라지닐, 4-(C2-C6)알카노일피페라지닐, 피롤리디닐-(C1-C6)알킬, 피페리디닐-(C1-C6)알킬, 모르폴리닐-(C1-C6)알킬, 피페라지닐-(C1-C6)알킬, 4-(C1-C6)알킬피페라지닐-(C1-C6)알킬, 4-(C2-C6)알카노일피페라지닐-(C1-C6)알킬, 피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 1-(C1-C6)알킬피페리디닐옥시, 피롤리디닐-(C2-C6)알콕시, 피페리디닐-(C2-C6)알콕시, 모르폴리닐-(C2-C6)알콕시, 피페라지닐-(C2-C6)알콕시, 4-(C1-C6)알킬피페라지닐-(C2-C6)알콕시 및 4-(C2-C6)알카노일피페라지닐-(C2-C6)알콕시 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 임의로 함유하며, R2, R3, Q1및 p는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 본 단락에서 또는 앞에서 정의한 의미지 중 어느 하나를 가지고,
(h) q는 O이며, Q2는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 또는 나프티리딘으로서, 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노 및 (C1-C6)알콕시카르보닐 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유하며, Q1, R2, R3, p는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 본 단락에서 또는 앞에서 정의한 의미 중 어느 하나를 가지고,
(i) q는 0이며, Q2는 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이소옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 2-벤조푸라닐, 3-벤조푸라닐, 5-벤조푸라닐, 6-벤조푸라닐, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐, 5-벤조티에닐, 6-벤조티에닐, 2-벤즈옥사졸릴, 5-벤즈옥사졸릴, 6-벤즈옥사졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 5-벤즈이미다졸릴, 6-벤즈이미다졸릴, 2-벤조티아졸릴, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴, 3-인다졸릴, 5-인다졸릴, 6-인다졸릴, 5-벤조푸라자닐, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 6-이소퀴놀릴, 7-이소퀴놀릴, 2-퀴나졸리닐, 6-퀴나졸리닐, 7-퀴나졸리닐, 2-퀴녹살리닐, 6-퀴녹살리닐, 7-퀴녹살리닐, 1,8-나프티리딘-2-일 또는 1,8-나프티리딘-3-일로서, 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노 및 (C1-C6)알콕시카르보닐 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유하고, Q1, R2, R3및 p는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 본 단락에서 또는 앞에서 정의한 의미 중 어느 하나를 가지며,
(j) q는 0이며, Q2는 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-벤조푸라닐, 6-벤조푸라닐, 5-벤조티에닐, 6-벤조티에닐, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 2-퀴나졸리닐, 6-퀴나졸리닐, 7-퀴나졸리닐, 2-퀴녹살리닐, 6-퀴녹살리닐, 7-퀴녹살리닐, 1,8-나프티리딘-2-일 또는 l,8-나프티리딘-3-일로서, 히드록시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 임의로 함유하고, Q1, R2, R3및 p는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 본 단락에서 또는 앞에서 정의한 의미 중 어느 하나를 가지며,
(k) q는 1, 2, 3 또는 4이고, Q2는 시클로알킬이며, Q1, R2, R3및 p는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 본 단락에서 또는 앞에서 정의한 의미 중 어느 하나를 갖는 것인, 화학식 I의 아미드 유도체, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 들 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은,
R3은 메틸, 에틸, 클로로 또는 브로모이고,
Q1은 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아조릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 또는 나프티리디닐로서, 히드록시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유하며,
p는 0이고,
q는 0이며,
Q2는 페닐로서, 히드록시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸렌디옥시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아세틸, 프로피오닐, 클로로메틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-클로로에톡시, 3-클로로프로폭시, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 3-에톡시프로폭시, 시아노메톡시, 카르복시메톡시, 메톡시카르보닐메톡시, 에톡시카르보닐메톡시, t-부톡시카르보닐메톡시, 2-아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-메틸아미노에톡시, 2-에틸아미노에톡시, 3-메틸아미노프로폭시, 3-에틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 2-클로로에틸아미노, 2-히드록시에틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-에톡시에틸아미노, 2-아미노에틸아미노, 2-메틸아미노에틸아미노, 2-에틸아미노에틸아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, N-(2-클로로에틸)-N-메틸아미노, N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-에톡시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(2-메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(3-메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(3-에틸아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(3-디에틸아미노프로필)-N-메틸아미노, 페닐, 벤질, 벤질옥시, 2-피리딜메톡시, 2-(이미다졸-1-일)에톡시, 3-(이미다졸-1-일)프로폭시, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 4-아세틸피페라진-1-일메틸, 피페리딘-4-일옥시, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, 2-(피롤리딘-1-일)에톡시, 3-(피롤리딘-1-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시 및 3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 함유하거나, 또는
Q2는 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 벤조푸라닐, 벤조티아닐, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 또는 1,8-나프티리디닐로서, 히드록시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유하는 것인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 또다른 바람직한 화합물은,
R3은 메틸 또는 클로로이고,
Q1은 3-이소옥사졸릴, 4-티아졸릴, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 6-퀴나졸리닐, 7-퀴나졸리닐, 2-퀴녹사졸리닐, 6-퀴녹사졸리닐, 7-퀴녹사졸리닐 또는 1,8-나프티리딘-3-일로서, 히드록시, 플루오로, 클로로, 메틸 및 에틸 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유하며,
p는 0이고,
q는 0이며,
Q2는 페닐로서, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 메톡시 및 디메틸아미노 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유하는 것인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 또다른 바람직한 화합물은,
R3은 메틸 또는 클로로이고,
Q1은 3-이소옥사졸릴, 4-티아졸릴, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 6-퀴나졸리닐, 7-퀴나졸리닐, 2-퀴녹사졸리닐, 6-퀴녹사졸리닐, 7-퀴녹사졸리닐 또는 1,8-나프티리딘-3-일로서, 히드록시, 플루오로, 클로로, 메틸 및 에틸 중에서 선택된 치환체를 임의로 함유하며,
p는 0이고,
q는 0이며,
Q2는 4-이소옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴, 4-티아졸릴, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 6-퀴나졸리닐, 7-퀴나졸리닐, 2-퀴녹사졸리닐, 6-퀴녹사졸리닐, 7-퀴녹사졸리닐 또는 1,8-나프티리딘-3-일로서, 히드록시, 플루오로, 클로로, 메틸 및 에틸 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유하는 것인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 또다른 바람직한 화합물은,
R3은 메틸 또는 클로로이고,
Q1은 3-이소옥사졸릴, 4-티아졸릴, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 6-퀴나졸리닐, 7-퀴나졸리닐, 2-퀴녹사졸리닐, 6-퀴녹사졸리닐, 7-퀴녹사졸리닐 또는 1,8-나프티리딘-3-일로서, 히드록시, 플루오로, 클로로, 메틸 및 에틸 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유하며,
p는 0이고,
q는 1 또는 2이며,
Q2는 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 것인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은,
R3은 메틸 또는 클로로이고,
Q1은 3-이소옥사졸릴, 3-피리딜, 6-벤조티아졸릴, 6-퀴놀릴, 6-퀴나졸리닐, 6-퀴녹사졸리닐 또는 1,8-나프티리딘-3-일로서, 히드록시, 클로로 및 메틸 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유하며,
p는 0이고,
q는 0이며,
Q2는 페닐로서, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 메톡시 및 디메틸아미노 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유하는 것인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 또다른 보다 바람직한 화합물은,
R3은 메틸 또는 클로로이고,
Q1은 3-이소옥사졸릴, 3-피리딜, 6-벤조티아졸릴, 6-퀴놀릴, 6-퀴나졸리닐, 6-퀴녹사졸리닐 또는 1,8-나프티리딘-3-일로서, 히드록시, 클로로 및 메틸 중에서 선택된 치환체를 임의로 함유하며,
p는 0이고,
q는 0이며,
Q2는 5-이소옥사졸릴 또는 3-피디릴로서, 클로로 및 메틸 중에서 선택된 치환체를 임의로 함유하는 것인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 또다른 보다 바람직한 화합물은,
R3은 메틸 또는 클로로이고,
Q1은 3-이소옥사졸릴, 3-피리딜, 6-벤조티아졸릴, 6-퀴놀릴, 6-퀴나졸리닐, 6-퀴녹사졸리닐 또는 1,8-나프티리딘-3-일로서, 히드록시, 클로로 및 메틸 중에서선택된 치환체를 임의로 함유하며,
p는 0이고,
q는 2이며,
Q2는 시클로헥실인 것인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 특정 바람직한 화합물의 예로는,
6-클로로-N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]피리딘-3-카르복사미드,
N-[2-메틸-5-(3-트리플루오로벤즈아미도)페닐]퀴놀린-6-카르복사미드,
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]벤조티아졸-6-카르복사미드,
N-[5-(4-시아노벤즈아미도)-2-메틸페닐]퀴놀린-6-카르복사미드.
N-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드,
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시퀴나졸린-6-카르복사미드,
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-메틸-1,8-나프티리딘-3-카르복사미드,
N-[2-클로로-5-(4-시아노벤즈아미도)페닐]퀴놀린-6-카르복사미드 또는
N-[5-(5-이소옥사졸릴카르보닐아미노)-2-메틸페닐]퀴놀린-6-카르복사미드, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 들 수 있다.
본 발명의 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 Q1이 앞에서 정의한 Q1에 대한 치환체 중에서 선택된 염기성 치환체에 의해 치환되는 것인 화학식 I의 신규한 화합물 군을 제공한다. 이러한 화합물 군은 후술한 PBMC 테스트 및 사람의 전혈(HWB) 테스트 중 하나에서 또는 모두에서 개선된 TNFα 억제 효능을 갖는다
본 발명의 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 Q1이 앞에서 정의한 Q1에 대한 치환체 중에서 선택된 염기성 치환체에 의해 치환되고, Q2가 앞에서 정의한 바와 같이 페닐기 또는 헤테로아릴기이고, 또한 앞에서 정의한 Q2에 대한 치환체 중에서 선택된 염기성 치환체도 함유하는 것인 화학식 I의 신규한 화합물 군을 제공한다. 이러한 화합물 군은 후술한 PBMC 테스트 및 사람의 전혈(HWB) 테스트 중 하나에서 또는 모두에서 개선된 TNFα 억제 효능을 갖는다.
적합한 염기성 치환체로는, 예를 들면 아민 유도체, 예컨대 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알콕시, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, 헤테로아릴기, 예컨대 질소 함유 헤테로아릴기, 예를 들면 이미다졸릴 및 피리딜, 및 헤테로시클릴기, 예컨대 질소 함유 헤테로시클릴기, 예를 들면 모르폴리닐을 들 수 있다.
이러한 본 발명의 또다른 양태에 있어서, 특정 신규한 화합물로는, 예를 들면
(a) R3은 (C1-C6)알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필, 바람직하게는 메틸 및 에틸, 더욱 바람직하게는 메틸이고, Q1, R2, Q2, p 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 본 단락에서 정의한 의미 중 어느 하나를 가 가지며,
(b) R3은 할로게노, 예컨대 플루오로, 브로모 및 클로로, 바람직하게는 클로로 및 브로모, 더욱 바람직하게는 클로로이고, Q1, R2, Q2, p 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 본 단락에서 정의한 의미 중 어느 하나를 가지며,
(c) Q1은 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 5개 이하의 고리상 헤테로 원자를 함유하는 헤테로방향족 5원 또는 6원 모노시클릭 고리 또는 9원 또는 10원 바이시클릭 고리로서, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 아미노-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알콕시, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알콕시, 아미노-(C2-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, 아미노-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알카노일아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알카노일아미노, 아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴아미노, 아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로시클릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노 및 N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노 중에서 선택된 1개 또는 2개의 염기성 치환체를 함유하고, 여기서 2개의 탄소 원자에 결합되어 있는 CH2기 또는 1개의 탄소 원자에 결합되어 있는 CH3기를 포함하는 앞에서 정의한 Q1상의 염기성 치환체 중 어느 하나는 히드록시, 아미노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노 및 헤테로시클릴 중에서 선택된 치환체를 상기 각 CH2기 또는 CH3기 상에 임의로 함유할 수 있으며, Q1상의 염기성 치환체에 있어서 임의의 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클릴기는 히드록시, 할로게노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2∼C6)알카노일, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, 히드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴-(C1-C6)알킬 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유할 수 있고, Q1은 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 중에서 선택된 1개의 치환체를 임의로 더 함유할 수 있으며, R3, R2, Q2, p 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 본 단락에서 정의한 의미 중 어느 하나를 가지고,
(d) Q1은 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 5개 이하의 고리상 헤테로 원자를 함유하는 헤테로방향족 5원 또는 6원 모노시클릭 고리 또는 9원 또는 10원 바이시클릭 고리로서, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 아미노-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알콕시, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알콕시, 아미노-(C2-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, 아미노-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알카노일아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알카노일아미노, 피리딜, 피리딜-(C1-C6)알킬, 피리딜옥시, 피리딜-(C1-C6)알콕시, 피리딜아미노, N-(C1-C6)알킬-피리딜아미노, 피리딜-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-피리딜-(C1-C6)알킬아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 4-(C1-C6)알킬피페라지닐, 호모피페라지닐, 4-(C1-C6)알킬호모피레파지닐, 피롤리디닐-(C1-C6)알킬, 피레리디닐-(C1-C6)알킬, 모르폴리노-(C1-C6)알킬, 피페라지닐-(C1-C6)알킬, 4-(C1-C6)알킬피페라지닐-(C1-C6)알킬, 호모피페라지닐-(C1-C6)알킬, 4-(C1-C6)알킬피페라지닐-(C1-C6)알킬, 호모피페파지닐-(C1-C6)알킬, 4-(C1-C6)알킬호모피페라지닐-(C1-C6)알킬, 피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 1-(C1-C6)알킬피페리디닐옥시, 피롤리디닐-(C2-C6)알콕시, 피페리디닐-(C2-C6)알콕시, 모르폴리닐-(C2-C6)알콕시, 피페라지닐-(C2-C6)알콕시, 4-(C1-C6)알킬피페라지닐-(C2-C6)알콕시, 피롤리디닐아미노, 피페라디닐아미노, N-(C1-C6)알킬-피롤리디닐아미노, N-(C1-C6)알킬-피페리디닐아미노, 피롤리디닐-(C1-C6)알킬아미노, 피페리디닐-(C1-C6)알킬아미노, 모르폴리닐-(C1-C6)알킬아미노, 피페라지닐-(C1-C6)알킬아미노, 4-(C1-C6)알킬피페라지닐-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-피롤리디닐-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-피페리디닐-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-모르폴리닐-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-피페라지닐-(C1-C6)알킬아미노 및 N-(C1-C6)알킬-4-(C1-C6)알킬피페라지닐-(C1-C6)알킬아미노 중에서 선택된 1개의 염기성 치환체를 함유하며, 여기서 2개의 탄소 원자에 결합되어 있는 CH2기 또는 1개의 탄소 원자에 결합되어 있는 CH3기를 포함하는 앞에서 정의한 Q1상의 염기성 치환체 중 어느 하나는 히드록시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 및 디-[(C1-C6)알킬]아미노 중에서 선택된 치환체를 상기 각 CH2기 또는 CH3기 상에 임의로 함유할 수 있고, Q1상의 염기성 치환체에 있어서 임의의 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클릴기는 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2∼C6)알카노일, 히드록시-(C1-C6)알킬 및 벤질 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유할 수 있으며, Q1은 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 중에서 선택된 1개의 치환체를 임의로 더 함유할 수 있고, R3, R2, Q2, p 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 본 단락에서 정의한 의미 중 어느 하나를 가지며,
(e) Q1은 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 또는 나프티리디닐로서,바로 상기 (c) 또는 (d) 단락에서 정의한 것들 중에서 선택된 1개 또는 2개의 염기성 치환체를 함유하고, 바로 상기 (c) 또는 (d) 단락에서 정의한 것들 중에서 선택된 1개의 치환체를 임의로 더 함유하며, R2, R3, Q2, p 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 본 단락에서 정의한 의미 중 어느 하나를 가지고,
(f) Q1은 2-푸릴 또는 3-푸릴, 2-티에닐 또는 3-티에닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴 또는 5-옥사졸릴, 3-이소옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴 또는 5-이소옥사졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 또는 5-이미다졸릴, 3-피라졸릴 또는 4-피라졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 또는 5-티아졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴 또는 5-이소티아졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐 또는 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 2-벤조푸라닐, 3-벤조푸라닐, 5-벤조푸라닐 또는 6-벤조푸라닐, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 5-인돌릴 또는 6-인돌릴, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐, 5-벤조티에닐 또는 6-벤조티에닐, 2-벤즈옥사졸릴, 5-벤즈옥사졸릴 또는 6-벤즈옥사졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 5-벤즈이미다졸릴 또는 6-벤즈이미다졸릴, 2-벤조티아졸릴, 5-벤조티아졸릴 또는 6-벤조티아졸릴, 3-인다졸릴, 5-인다졸릴 또는 6-인다졸릴, 5-벤조푸라자닐, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 6-퀴놀릴 또는 7-퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 6-이소퀴놀릴 또는 7-이소퀴놀릴, 2-퀴나졸리닐, 6-퀴나졸리닐 또는 7-퀴나졸리닐, 2-퀴녹살리닐, 6-퀴녹살리닐 또는 7-퀴녹살리닐, 또는 l,8-나프티리딘-2-일 또는 l,8-나프티리딘-3-일로서, 바로 상기 (c) 또는 (d) 단락에서 정의한 것들 중에서 선택된 1개 또는 2개의 염기성 치환체를 임의로 함유하고, 바로 상기 (c) 또는 (d) 단락에서 정의한 것들 중에서 선택된 1개의 치환체를 임의로 더 함유하며, R2, R3, Q2, p 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 본 단락에서 또는 앞에서 정의한 의미 중 어느 하나를 가지고,
(g) Q1은 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜로서, 바로 상기 (c) 또는 (d) 단락에서 정의한 것들 중에서 선택된 1개의 염기성 치환체를 임의로 더 함유하며, R2, R3, Q2, p 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 본 단락에서 정의한 의미 중 어느 하나를 가지고,
(h) p는 0이고, Q1, R3, Q2및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 본 단락에서 정의한 의미 중 어느 하나를 가지며,
(i) q는 0이고, Q1, R3, Q2및 p는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 본 단락에서 정의한 의미 중 어느 하나를 가지고,,
(j) Q2은 아릴이거나, 또는 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 5개 이하의 고리상 헤테로 원자를 함유하는 헤테로방향족 5원 또는 6원 모노시클릭 고리 또는 9원 또는 10원 바이시클릭 고리로서, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 아미노-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알콕시, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알콕시, 아미노-(C2-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, 아미노-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알카노일아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알카노일아미노, 아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴아미노, 아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로시클릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노 및 N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노 중에서 선택된 1개 또는 2개의 염기성 치환체를 임의로 함유하며, 여기서 2개의 탄소 원자에 결합되어 있는 CH2기 또는 1개의 탄소 원자에 결합되어 있는 CH3기를 포함하는 앞에서 정의한 Q2상의 염기성 치환체 중 어느 하나는 히드록시, 아미노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노 및 헤테로시클릴 중에서 선택된 치환체를 상기 각 CH2기 또는 CH3기 상에 임의로 함유할 수 있고, Q2상의 치환체에 있어서 임의의 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클릴기는 히드록시, 할로게노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시,, (C2∼C6)알카노일, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, 히드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴-(C1-C6)알킬 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유할 수 있으며, Q2은 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 중에서 선택된 1개의 치환체를 임의로 더 함유할 수 있고, R3, R2, Q1, p 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 본 단락에서 정의한 의미 중 어느 하나를 가지며,
(k) Q2는 아릴이거나, 또는 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 5개 이하의 고리상 헤테로 원자를 함유하는 헤테로방향족 5원 또는 6원 모노시클릭 고리 또는 9원 또는 10원 바이시클릭 고리로서, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 아미노-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알콕시, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알콕시, 아미노-(C2-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, 아미노-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알카노일아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알카노일아미노, 피리딜, 피리딜-(C1-C6)알킬, 피리딜옥시, 피리딜-(C1-C6)알콕시, 피리딜아미노, N-(C1-C6)알킬-피리딜아미노, 피리딜-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-피리딜-(C1-C6)알킬아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 4-(C1-C6)알킬피페라지닐, 호모피페라지닐, 4-(C1-C6)알킬호모피페라지닐-(C1-C6)알킬, 피롤리디닐-(C1-C6)알킬, 피페리디닐-(C1-C6)알킬, 모르폴리닐-(C1-C6)알킬, 피페라지닐-(C1-C6)알킬, 4-(C1-C6)알킬피페라지닐-(C1-C6)알킬, 호모피페파지닐-(C1-C6)알킬, 4-(C1-C6)알킬호모피페라지닐-(C1-C6)알킬, 피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 1-(C1-C6)알킬,알킬피페리디닐옥시, 피롤리디닐-(C2-C6)알콕시, 피페리디닐-(C2-C6)알콕시, 모르폴리닐-(C2-C6)알콕시, 피페라지닐-(C2-C6)알콕시, 4-(C1-C6)알킬피페라지닐-(C2-C6)알콕시, 피롤리디닐아미노, 피페라디닐아미노, N-(C1-C6)알킬-피롤리디닐아미노, N-(C1-C6)알킬-피페리디닐아미노, 피롤리디닐-(C1-C6)알킬아미노, 피페리디닐-(C1-C6)알킬아미노, 모르폴리닐-(C1-C6)알킬아미노, 피페라지닐-(C1-C6)알킬아미노, 4-(C1-C6)알킬피페라지닐-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-피롤리디닐-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-피페리디닐-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-모르폴리닐-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-피페라지닐-(C1-C6)알킬아미노 및 N-(C1-C6)알킬-4-(C1-C6)알킬피페라지닐-(C1-C6)알킬아미노 중에서 선택된 1개의 염기성 치환체를 임의로 함유하고, 여기서 2개의 탄소 원자에 결합되어 있는 CH2기 또는 1개의 탄소 원자에 결합되어 있는 CH3기를 포함하는 앞에서 정의한 Q2상의 염기성 치환체 중 어느 하나는 히드록시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 및 디-[(C1-C6)알킬]아미노 중에서 선택된 치환체를 상기 각 CH2기 또는 CH3기 상에 임의로 함유할 수 있으며, Q2상의 염기성 치환체에 있어서 임의의 피리딜기 또는 헤테로시클릴기는 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2∼C6)알카노일 및 벤질 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유할 수 있고, Q2는 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, (C1-C6)알킬, 히드록시-(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 중에서 선택된 치환체를 임의로 더 함유할 수 있고, R3, R2, Q1, p 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 본 단락에서 정의한 의미 중 어느 하나를 가지고,
(l) Q2는 아릴이거나, 또는 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 5개 이하의 고리상 헤테로 원자를 함유하는 헤테로방향족 5원 또는 6원 모노시클릭로서, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 아미노-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알콕시, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알콕시, 아미노-(C2-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, 아미노-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알카노일아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알카노일아미노, 피리딜, 피리딜-(C1-C6)알킬, 피리딜옥시, 피리딜-(C1-C6)알콕시, 피리딜아미노, N-(C1-C6)알킬-피리딜아미노, 피리딜-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-피리딜-(C1-C6)알킬아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 4-(C1-C6)알킬피페라지닐, 호모피페라지닐, 4-(C1-C6)알킬호모피페라지닐-(C1-C6)알킬, 피롤리디닐-(C1-C6)알킬, 피페리디닐-(C1-C6)알킬, 모르폴리노-(C1-C6)알킬, 피페라지닐-(C1-C6)알킬, 4-(C1-C6)알킬피페라지닐-(C1-C6)알킬, 호모피페파지닐-(C1-C6)알킬, 4-(C1-C6)알킬호모피페라지닐-(C1-C6)알킬, 피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 1-(C1-C6)알킬,알킬피페리디닐옥시, 피롤리디닐-(C2-C6)알콕시, 피페리디닐-(C2-C6)알콕시, 모르폴리닐-(C2-C6)알콕시, 피페라지닐-(C2-C6)알콕시, 4-(C1-C6)알킬피페라지닐-(C2-C6)알콕시, 피롤리디닐아미노, 피페라디닐아미노, N-(C1-C6)알킬-피롤리디닐아미노, N-(C1-C6)알킬-피페리디닐아미노, 피롤리디닐-(C1-C6)알킬아미노, 피페리디닐-(C1-C6)알킬아미노, 모르폴리닐-(C1-C6)알킬아미노, 피페라지닐-(C1-C6)알킬아미노, 4-(C1-C6)알킬피페라지닐-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-피롤리디닐-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-피페리디닐-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-모르폴리닐-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-피페라지닐-(C1-C6)알킬아미노 및 N-(C1-C6)알킬-4-(C1-C6)알킬피페라지닐-(C1-C6)알킬아미노 중에서 선택된 1개의 염기성 치환체를 함유하며, 여기서 2개의 탄소 원자에 결합되어 있는 CH2기 또는 1개의 탄소 원자에 결합되어 있는 CH3기를 포함하는 앞에서 정의한 Q2상의 염기성 치환체 중 어느 하나는 히드록시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노 및 디-[(C1-C6)알킬]아미노 중에서 선택된 치환체를 상기 각 CH2기 또는 CH3기 상에 임의로 함유할 수 있고, Q2상의 염기성 치환체에 있어서 임의의 피리딜기 또는 헤테로시클릴기는 히드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C2∼C6)알카노일, 히드록시-(C1-C6)알킬 및 벤질 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유할 수 있고, Q2는 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 중에서 선택된 1개의 치환체를 임의로 더 함유할 수 있으며, R3, R2, Q1, p 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 본 단락에서 의한 의미 중 어느 하나를 가지고,
(m) Q2는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 또는 나프티리디닐로서, 바로 상기 (j), (k) 또는 (l) 단락에서 정의한 것들 중에서 선택된 1개 또는 2개의 염기성 치환체를 함유하고, 바로 상기 (j), (k) 또는 (l) 단락에서 정의한 것들 중에서 선택된 1개의 염기성 치환체를 임의로 더 함유하며, R2, R3, Q1, p 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 본 단락에서 정의한 의미 중 어느 하나를 가지고,
(n) Q2는 2-푸릴 또는 3-푸릴, 2-티에닐 또는 3-티에닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴 또는 5-옥사졸릴, 3-이소옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴 또는 5-이소옥사졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 또는 5-이미다졸릴, 3-피라졸릴 또는 4-피라졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 또는 5-티아졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴 또는 5-이소티아졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐 또는 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 2-벤조푸라닐, 3-벤조푸라닐, 5-벤조푸라닐 또는 6-벤조푸라닐, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 5-인돌릴 또는 6-인돌릴, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐, 5-벤조티에닐 또는 6-벤조티에닐, 2-벤즈옥사졸릴, 5-벤즈옥사졸릴 또는 6-벤즈옥사졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 5-벤즈이미다졸릴 또는 6-벤즈이미다졸릴, 2-벤조티아졸릴, 5-벤조티아졸릴 또는 6-벤조티아졸릴, 3-인다졸릴, 5-인다졸릴 또는 6-인다졸릴, 5-벤조푸라자닐, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 6-퀴놀릴 또는 7-퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 6-이소퀴놀릴 또는 7-이소퀴놀릴, 2-퀴나졸리닐, 6-퀴나졸리닐 또는 7-퀴나졸리닐, 2-퀴녹살리닐, 6-퀴녹살리닐 또는 7-퀴녹살리닐, 또는 l,8-나프티리딘-2-일 또는 l,8-나프티리딘-3-일로서, 바로 상기 (j), (k) 또는 (l) 단락에서 정의한 것들 중에서 선택된 1개 또는 2개의 염기성 치환체를 함유하며, 바로 상기 (j), (k) 또는 (l) 단락에서 정의한 것들 중에서 선택된 1개의 염기성 치환체를 임의로 더 함유할 수 있고, R2, R3, Q1, p 및 q는 본 발명의 특정 신규한 화합물과 관련하여 본 단락에서 정의한 의미 중 어느 하나를 가지며,
(o) Q2는 페닐이거나, 또는 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜로서, 바로 상기 (j), (k) 또는 (l) 단락에서 정의한 것들 중에서 선택된 1개의 염기성 치환체를 함유하고, 바로 상기 (j), (k) 또는 (l) 단락에서 정의한 것들 중에서 선택된 1개의 치환체를 임의로 더 함유하며, R2, R3, Q1, p 및 q는 본 발명의 특정 신규한화합물과 관련하여 본 단락에서 정의한 의미 중 어느 하나를 갖는 것인, 화학식 I의 아미드 유도체, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 들 수 있다.
이러한 본 발명의 양태에 있어서, 본 발명의 바람직한 화합물은,
R3은 메틸, 에틸, 클로로 또는 브로모이고,
Q1은 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜로서, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-메틸아미노에톡시, 2-에틸아미노에톡시, 3-메틸아미노프로폭시, 3-에틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 2-에틸아미노에틸아미노, 3-아미노프로필아미노, 2-아미노-2-메틸프로필아미노, 4-아미노부틸아미노, 3-메틸아미노프로필아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노, 4-디메틸아미노부틸아미노, N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, 4-피리딜, 2-피리딜메틸, 2-피리딜메톡시, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 4-아세틸피페라진-1-일메틸, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 피페리딘-4-일옥시, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노에톡시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시, 1-벤질피페리딘-4-일아미노, 2-피롤리딘-1-일에틸아미노, 3-피롤리딘-1-일프로필아미노, 2-모르폴리노에틸아미노, 3-모르폴리노프로필아미노, 2-피페리디노에틸아미노, 3-피페리디노프로필아미노, 2-피페라진-1-일에틸아미노, 3-피페라진-1-일프로필아미노, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아미노, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아미노, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노, 3-(1-메틸피롤리딘-2-일)프로필아미노, 3-아미노-2-히드록시프로폭시, 2-히드록시-3-메틸아미노프로폭시, 3-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시, 3-아미노-2-히드록시프로필아미노, 2-히드록시-3-메틸아미노프로필아미노, 3-디메틸아미노-2-히드록시프로필아미노, 3-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-2-히드록시프로폭시, 2-히드록시-3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-히드록시-3-피페라디노프로폭시, 2-히드록시-3-모르폴리노프로폭시, 2-히드록시-3-피롤리딘-1-일프로필아미노, 2-히드록시-3-피페리디노프로필아미노, 2-히드록시-3-모르폴리노프로필아미노, 3-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-2-히드록시프로필아미노, 2-아미노에틸아미노메틸, 3-아미노프로필아미노메틸, 2-메틸아미노에틸아미노메틸, 3-메틸아미노프로필아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸아미노메틸, 3-디메틸아미노프로필아미노메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸아미노메틸, 3-피롤리딘-1-일프로필아미노메틸, 2-피페리디노에틸아미노메틸, 3-피페리디노프로필아미노메틸, 2-모르폴리노에틸아미노메틸, 3-모르폴리노프로필아미노메틸, 2-피페라진-1-일에틸아미노메틸, 3-피페라진-1-일프로필아미노메틸, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아미노메틸 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아미노메틸 중에서 선택된 1개의 염기성 치환체를 함유하며, Q1은 히드록시, 플루오로, 클로로, 트리플로오로메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택된 1개의 치환체를 임의로 더 함유할 수 있고,
p는 0이며,
q는 0이고,
Q2는 페닐, 5-이소옥사졸릴, 3-피리딜 또는 4-피리딜로서, 히드록시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 2-아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-메틸아미노에톡시, 3-메틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 2-아미노에틸아미노, 3-아미노프로필아미노, 4-아미노부틸아미노, 3-메틸아미노프로필아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노, 4-디메틸아미노부틸아미노, N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, 4-피리딜, 2-피리딜메톡시, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시,2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에틸아미노, 3-피롤리딘-1-일프로필아미노, 2-모르폴리노에틸아미노, 3-모르폴리노프로필아미노, 2-피페리디노에틸아미노, 3-피페리디노프로필아미노, 2-피페라진-1-일에틸아미노, 3-피페라진-1-일프로필아미노, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아미노 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아미노 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유하는 것인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
이러한 본 발명의 양태에 있어서, 본 발명의 또다른 바람직한 화합물은,
R3은 메틸 또는 클로로이고,
Q1은 3-피리딜 또는 4-피리딜로서, 2-아미노에틸아미노, 3-아미노프로필아미노, 2-아미노-2-메틸프로필아미노, 4-아미노부틸아미노, 3-메틸아미노프로필아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노, 4-디메틸아미노부틸아미노, N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일, 1-벤질피페리딘-4-일아미노, 2-피롤리딘-1-일에틸아미노, 3-피롤리딘-1-일프로필아미노, 2-모르폴리노에틸아미노, 3-모르폴리노프로필아미노, 2-피페리디노에틸아미노, 3-피페리디노프로필아미노, 2-피페라진-1-일에틸아미노, 3-피페라진-1-일프로필아미노, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아미노, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아미노, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노, 3-(1-메틸피롤리딘-2-일)프로필아미노 또는 3-아미노-2-히드록시프로필아미노 중에서 선택된 치환체를 함유하며,
p는 0이며,
q는 0이고,
Q2는 페닐, 5-이소옥사졸릴, 3-피리딜 또는 4-피리딜로서, 히드록시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라진-1-일 또는 4-메틸피페라진-1-일 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유하는 것인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
이러한 본 발명의 양태에 있어서, 본 발명의 또다른 바람직한 화합물은,
R3은 메틸 또는 클로로이고,
Q1은 3-피리딜 또는 4-피리딜로서, 2-아미노에틸아미노, 3-아미노프로필아미노, 2-아미노-2-메틸프로필아미노, 4-아미노부틸아미노, 3-메틸아미노프로필아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노, 4-디메틸아미노부틸아미노, N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일, 1-벤질피페리딘-4-일아미노, 2-피롤리딘-1-일에틸아미노, 3-피롤리딘-1-일프로필아미노, 2-모르폴리노에틸아미노, 3-모르폴리노프로필아미노, 2-피페리디노에틸아미노, 3-피페리디노프로필아미노, 2-피페라진-1-일에틸아미노, 3-피페라진-1-일프로필아미노, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아미노, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아미노, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노, 3-(1-메틸피롤리딘-2-일)프로필아미노 또는 3-아미노-2-히드록시프로필아미노 중에서 선택된 치환체를 함유하며,
p는 0이고,
q는 0이며,
Q2는 페닐 또는 4-피리딜로서, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노 및 피페리디노 중에서 선택된 치환체를 임의로 함유하는 것인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
이러한 본 발명의 양태에 있어서, 본 발명의 또다른 바람직한 화합물은,
R3은 메틸 또는 클로로이고,
Q1은 3-피리딜 또는 4-피리딜로서, 2-아미노에틸아미노, 3-아미노프로필아미노, 2-아미노-2-메틸프로필아미노, 4-아미노부틸아미노, 3-메틸아미노프로필아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노, 4-디메틸아미노부틸아미노, N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일, 1-벤질피페리딘-4-일아미노, 2-피롤리딘-1-일에틸아미노, 3-피롤리딘-1-일프로필아미노, 2-모르폴리노에틸아미노, 3-모르폴리노프로필아미노, 2-피페리디노에틸아미노, 3-피페리디노프로필아미노, 2-피페라진-1-일에틸아미노, 3-피페라진-1-일프로필아미노, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아미노, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아미노, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노, 3-(1-메틸피롤리딘-2-일)프로필아미노 또는 3-아미노-2-히드록시프로필아미노 중에서 선택된 치환체를 함유하며,
p는 0이고,
q는 0이며,
Q2는 페닐 또는 4-피리딜로서, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노 및 피페리디노 중에서 선택된 치환체를 함유하고, 플루오로 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 치환체를 더 임의로 함유하는 것인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
이러한 본 발명의 양태에 있어서, 본 발명의 또다른 바람직한 화합물은,
R3은 메틸이고,
Q1은 3-피리딜 또는 4-피리딜로서, 2-아미노에틸아미노, 3-아미노프로필아미노, 2-아미노-2-메틸프로필아미노, 4-아미노부틸아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노, 4-디메틸아미노부틸아미노, N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, 4-메틸피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 3-모르폴리노프로필아미노 또는 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노 중에서 선택된 치환체를 함유하며,
p는 0이고,
q는 0이며,
Q2는 2-모르폴리노피리디-4-일인 것인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
이러한 본 발명의 양태에 있어서, 본 발명의 또다른 바람직한 화합물은,
R3은 메틸 또는 클로로이고,
Q1은 3-피리딜 또는 4-피리딜로서, 2-아미노에틸아미노, 3-아미노프로필아미노, 2-아미노-2-메틸프로필아미노, 4-아미노부틸아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노, 4-디메틸아미노부틸아미노, N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, 호모피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 3-모르폴리노프로필아미노 또는 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노 중에서 선택된 치환체를 함유하이며,
p는 0이고,
q는 0이며,
Q2는 2-모르폴리노피리디-4-일, 3-플로오로-5-모르폴리노페닐 또는 3-모르폴리노-5-트리플루오로페닐인 것인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
이러한 본 발명의 또다른 양태에 있어서, 본 발명의 특정 바람직한 화합물로는, 예를 들면
6-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노]-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]피리딘-3-카르복사미드,
6-(2-아미노-2-메틸프로필아미노)-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]피리딘-3-일-카르복사미드,
6-(2-디에틸아미노에틸아미노)-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]피리딘-3-카르복사미드,
6-(3-디에틸아미노프로필아미노)-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]피리딘-3-카르복사미드,
6-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노]-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]피리딘-3-카르복사미드,
6-(3-모르폴리노프로필아미노)-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]피리딘-3-카르복사미드,
6-(4-디에틸아미노부틸아미노)-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]피리딘-3-카르복사미드,
2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]피리딘-4-카르복사미드 또는
2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]피리딘-4-카르복사미드, 또는
이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 들 수 있다.
이러한 본 발명의 또다른 양태에 있어서, 또다른 본 발명의 특히 바람직한 화합물로는, 예를 들면
6-(3-모르폴리노프로필아미노)-N-[2-메틸-5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)페닐]-피리딘-3-카르복사미드,
6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[2-메틸-5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)페닐]-피리딘-3-카르복사미드,
6-(4-에틸피페라진-1-일)-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]-피리딘-3-카르복사미드,
N-[2-클로로-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-카르복사미드 또는
N-[2-클로로-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]피리딘-4-카르복사미드, 또는
이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 들 수 있다.
화학식 I의 아미드 유도체, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능성 에스테르 등은 화학적으로 관련이 있는 화합물의 제법을 응용한 어떠한 공지의 방법으로도 제조할 수 있다. 이러한 방법을 사용하여 화학식 I의 신규한아미드 유도체를 생성하는 경우, 이러한 방법은 본 발명의 추가의 특징으로서 제공되며, 이는 하기와 같은 대표적인 공정 변형예에 의해 예시되며, 특별한 언급이 없는한 Q1, R2, R3, p, q 및 Q2가 앞에서 정의한 의미 중 어느 하나를 갖는다. 필수의 출발 물질은 유기 화학의 표준 절차에 의해 얻을 수 있다. 이러한 출발 물질의 제법은 이하의 대표적인 제법의 변형예 및 이하의 실시예와 관련하여 기재된다. 대안으로, 출발 물질은 유기 화학자의 통상의 지식 이내에서 예시된 것과 유사한 절차에 의해 얻을 수 있다.
(a) 표준의 아미드 결합 형성 조건 하에서 화학식 I의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르는 하기 화학식 II의 아닐린을 하기 화학식 III의 산과 반응시키고(여기서, 필요한 경우에는 임의의 작용기를 보호시킴),
(i) 임의의 보호기를 제거하며,
(ii) 임의로 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르를 형성시킴으로써 제조할 수 있다,
상기 식 중, 다양한 기들은 앞에서 정의한 바와 같다.
화학식 III의 산의 활성 유도체의 적절한 예로는 아실 할로겐화물, 예를 들면 산과 무기산 염화물, 예컨대 염화티오닐의 반응에 의해 형성된 아실 염화물, 혼합 무수물, 예를 들면 산과 클로로포르메이트, 예컨대 이소부틸 클로로포르메이트의 반응에 의해 형성된 무수물, 활성 에스테르, 예를 들면 산과 페놀, 예컨대 펜타플루오로페놀과의 반응에 의해 형성된 에스테르, 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트와 같은 에스테르 또는)알콜 예컨대 N-히드록시벤조트리아졸, 아실 아지드, 예를 들면 산과 아지드, 예를 들면 디페닐포스포릴 아지드와의 반응에 의해 형성된 아지드, 아실 시안화물, 예를 들면 산과 시안화물, 예컨대 디에틸포스포릴 시안화물과의 반응에 의해 형성된 시안화물, 또는 산과 카르보디이미드, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드와의 반응 산물 등이 있다.
이러한 반응은 적절한 염기, 예를 들면 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 토금속 탄산염, 알콕시드, 히드록시드 또는 수소화물, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨 에톡시드, 칼륨 부톡시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨 또는 유기금속 염기, 예를 들면 리튬 디이소프로필아미드, 또는 예를 들면 유기 아민 염기, 예컨대 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린 도는 디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등의 존재 하에 수행되는 것이 바람직하다. 또한, 반응은 적절한 불활성 용제 또는 희석제,예를 들면 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 디메틸설폭시드 또는 아세톤 중에서-78℃∼150℃, 편리하게는 상온에서 또는 상온 가까이에서 수행하는 것이 바람직하다.
카르보이미드 커플링제는 유기 용제(바람직하게는 무수 극성 비양성자성 유기 용제)의 존재 하에 극단의 온도가 아닌, 예를 들면-10℃∼40℃, 통상적으로는 약 20℃의 상온에서 사용하는 것이 통상적이다.
일반적으로 보호기는 해당 기의 보호에 대해 적절한 것으로 당해 분야의 화학자에게 공지되어 있거나 문헌에 기재되어 있는 임의의 기로부터 선택될 수 있으며, 이는 통상의 방법으로 도입된다. 보호기는 해당 보호기의 제거에 대해 적절한 것으로 당해 화학자에게 공지되어 있거나 문헌에 기재되어 있는 임의의 편리한 방법에 의해 제거할 수 있으며, 이러한 방법은 분자내의 어떠한 위치에서도 기의 방해를 최소화하면서 보호기의 제거를 수행하도록 선택한다.
보호기의 특정예를 편의상 하기에 기재하며, 저급 알킬에서와 같이 "저급"이라는 것은 바람직하게는 탄소 원자 1∼4개를 포함하는 것에 해당하는 기를 나타낸다. 이러한 예가 전체를 포괄하는 것으로 이해하여서는 아니한다. 보호기의 제거법의 특정예를 이하에 제시하기는 하였으나, 이것도 마찬가지로 전체를 포괄하는 것으로 이해하여서는 아니한다. 구체적으로 언급하지 않은 보호기의 용도 및 탈보호 방법도 물론 본 발명의 범위에 포함한다.
카르복시 보호기는 에스테르 형성 지방족 또는 아릴지방족 알콜의 잔기 또는에스테르 형성 실란올의 잔기가 될 수 있으며, 이러한 알콜 또는 실란올은 (C1-C20)을 포함하는 것이 바람직하다. 카르복시 보호기의 예로는 직쇄형 또는 분지쇄형 (C1-C12)알킬기(예, 이소프로필, t-부틸), 저급 알콕시 저급 알킬기(예, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소부톡시메틸), 저급 지방족 아실옥시 저급 알킬기(예, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸), 저급 알콕시카르보닐옥시 저급 알킬기(예, 1-메톡시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸), 아릴 저급 알킬기(예, 벤질, p-메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 벤즈히드릴 및 프탈리딜), 트리(저급 알킬)실릴기(예, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴), 트리(저급 알킬)실릴 저급 알킬기(예, 트리메틸실릴에틸), 및 (C2-C6)알케닐기(예, 알릴 및 비닐에틸) 등이 있다. 카르복실 보호기를 제거하는데 있어서 특히 적절한 방법으로는 산-, 염기-, 금속- 또는 효소 촉매화 가수분해법이 있다.
히드록시 보호기의 예로는 저급 알킬기(예, t-부틸), 저급 알케닐기(예, 알릴), 저급 알칸올기(예, 아세틸), 저급 알콕시카르보닐기(예, t-부톡시카르보닐), 저급 알케닐옥시카르보닐기(예를 들면, 알릴옥시카르보닐), 아릴 저급 알콕시카르보닐기(예, 벤조일옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐), 트리저급 알킬실릴(예, 트리메틸실릴,t-부틸디메틸실릴) 및 아릴 저급 알킬(예, 벤질)기 등이 있다.
아미노 보호기의 예로는 포르밀, 아랄킬기(예, 벤질 및 치환된 벤질, p-메톡시벤질, 니트로벤질 및 2,4-디메톡시벤질, 및 트리페닐메틸), 디-p-아니실메틸및 푸릴메틸기, 저급 알콕시카르보닐 (예, t-부톡시카르보닐), 저급 알케닐옥시카르보닐 (예, 알릴옥시카르보닐), 아릴 저급 알콕시카르보닐기(예, 벤질옥시카르보닐,p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 트리알킬실릴(예, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴), 알킬리덴 (예, 메틸리덴), 벤질리덴 및 치환된 벤질리덴기 등이 있다.
히드록시 및 아미노 보호기를 제거하는 적절한 방법으로는 p-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기의 경우에는 산-, 염기-, 금속- 또는 효소-촉매화 가수분해법, 벤질과 같은 기의 경우에는 수소화법, 그리고o-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기의 경우에는 광분해법이 있다.
반응 조건 및 제제에 대해서는 참고 문헌[Advanced Organic Chemistry, 제4판, Jerry March, 존 윌리 앤 썬즈 출판, 1992]를 참고한다. 보호기에 대해서는 참고 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 제2판, Green et al., 존 윌리 앤 썬즈 출판]을 참고한다.
화학식 II의 아닐린은 하기 화학식 IV의 해당 니트로 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
통상의 반응 조건은, 유기 용매(바람직하게는 극성 양성자성 용매)의 존재 하에, 그리고 촉매(예, 팔라듐/탄소)의 존재 하에, 바람직하게는 가열, 예를 들면 약 60℃로 가열하면서 암모늄 포르메이트를 사용하는 것을 포함한다. 필요한 경우에는 임의의 작용기를 보호 및 탈보호시킨다.
화학식 IV의 니트로벤젠은 앞에서 정의한 바와 같이 하기 화학식 V의 벤조산 또는 이것의 활성화된 유도체를 앞에서 정의한 바와 같은 적합한 아미드 결합 형성 조건 하에 하기 화학식 VI의 아닐과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
전형적인 반응 조건은, 예를 들면 할로 시약(예, 염화옥살릴)로 처리하여 주위 온도에서 유기 중에 아실 할라이드를 형성시킴으로써 화학식 V의 화합물의 카르복기를 활성화시킨 후, 이 활성화된 화합물을 화학식 VI의 아닐린과 반응시키는 것을 포함한다. 필요한 경우에는 임의의 작용기를 보호 및 탈보호시킨다.
(b) 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르는 전술한 표준의 아미드 결합 형성 조건 하에서 전술한 바와 같은 하기 화학식 V의 산 또는 이것의 활성화된 유도체를 하기 화학식 VII의 아닐린과 반응시키고(필요한 경우에는 임의의 작용기를 보호시킴),
(i) 임의의 보호기를 제거하며,
(ii) 임의로 약학적 허용염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르를 형성시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 V
상기 식 중, 각종 기는 앞에서 정의한 같다.
화학식 VII의 아닐린은 실시예에 예시되어 있는 바와 같은 통상의 절차를 사용하여 해당 니트로 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다..
(c) Q1또는 Q2상의 치환체가 (C1-C6)알콕시 또는 치환된 (C1-C6)알콕시,(C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노 또는 치환된 (C1-C6)알킬아미노 또는 헤테로시클릴옥시인 화학식 I의 화합물은, 전술한 바와 같은 적절한 염기의 존재 하에서 Q1또는 Q2상의 치환체가 적절한 히드록시, 머캅토 또는 아미노인 화학식 I의 아미드 유도체의 알킬화 반응에 의해 제조할 수 있다.
반응은 적절한 불활성 용매 또는 희석제의 존재 하에, 예를 들면 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔 또는 쌍극성 비양성자성 용매, 예를 들면 N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 10℃∼150℃, 바람직하게는 20℃∼80℃ 범위내의 온도에서 수행하는 것이 편리하다.
알킬화제의 예로는 히드록시에서 알콕시 또는 치환된 알콕시로의 알킬화 또는, 머캅토에서 알킬티오로의 알킬화 또는, 아미노에서 알킬아미노 또는 치환된 아킬아미노로의 알킬화 또는 히드록시에서 헤테로시클릴옥시로의 알킬화 반응에 대해 당업계에 공지된 임의의 제제, 예를 들면 전술한 바와 같은 적절한 염기의 존재 하에, 알킬 또는 치환된 알킬 할로겐화물, 예를 들면 (C1-C6)알킬 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물 또는 치환된 (C1-C6)알킬 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물 또는 헤테로시클릴 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물 등이 있다.
(d) Q1또는 Q2상의 치환체가 (C1-C6)알카노일아미노 또는 치환된 (C2-C6)알카노일아미노인 화학식 I의 화합물은, Q1또는 Q2상의 치환체가 아미노인 화학식 I의 화합물의 아실화 반응에 의해 제조할 수 있다.
아실화제의 적절한 예로는 아미노를 아실아미노로 아실화시키기 위한 당업계에 공지된 임의의 제제, 예를 들면 전술한 바와 같은 적절한 염기의 존재 하에 알카노산 및 할로겐화 (C1-C6)알콕시카르보닐, 예를 들면 염화 (C1-C6)알콕시카르보닐의 반응에 의해 형성된 알카노산 무수물 또는 혼합 무수물, 예컨대 (C1-C6)알카노산 무수물, 예컨대 아세트산 무수물 또는 혼합 무수물, 전술한 바와 같은 적절한 염기의 존재 하에 할로겐화아실, 예를 들면 (C1-C6)알카노일 염화물 또는 브롬화물 등이 있다. 일반적으로, 아실화 반응은 예를 들면 -30℃∼120℃ 범위 이내의 온도에서, 편리하게는 주위 온도 또는 주위 온도 근방에서 전술한 바와 같은 적절한 불활성 용매 또는 희석제 중에서 수행한다.
(e) Q1또는 Q2상의 치환체가 (C1-C6)알칸설포닐아미노인 화학식 I의 화합물은, Q1또는 Q2상의 치환체가 아미노인 화학식 I의 화합물을 (C1-C6)알칸설폰산 또는 이것의 활성화된 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
(C1-C6)알칸설폰산의 활성화된 유도체의 적절한 예로는 알칸설포닐 할로겐화물, 예를 들면 설폰산과 무기 산 염화물, 예를 들면 염화티오닐의 반응에 의해 형성된 염화알칸설포닐 등이 있다. 반응은 전술한 바와 같은 적절한 염기, 특히 피리딘의 존재 하에, 전술한 바와 같은 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 특히 염화메틸렌 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
(f) Q1또는 Q2상의 치환체가 카르복시, 카르복시-(C1-C6)알킬, 카르복시-(C1-C6)알콕시, 카르복시-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-카르복시-(C1-C6)알킬아미노 또는 카르복시-(C2-C6)알카노일아미노인 화학식 I의 화합물은, Q1또는 Q2상의 치환체가 (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아미노 또는 (C1-C6)알콕시카르보닐-(C2-C6)알카노일아미노인 화학식 I의 화합물의 분해 반응에 의해 제조할 수 있다.
분해 반응은 상기의 전환 반응에 대해 당업계에서 공지된 많은 임의의 기법에 의해 수행하는 것이 편리하다. 반응은 예를 들면 산성 또는 염기성 조건하의 가수분해 반응을 수행할 수도 있다. 적절한 염기의 예로는 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 암모늄 탄산염 또는 수산화물, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄 등이 있다. 반응은 물 및 적절한 용제 또는 희석제, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 10℃∼150℃ 범위내의 온도, 바람직하게는 상온에서 또는 상온 가까이에서 수행하는 것이 편리하다.
(g) Q1또는 Q2상의 치환체가 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, 치환된 (C1-C6)알킬아미노, 치환된 N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알킬 또는 N-결합된 헤테로시클릴기인 화학식 I의 화합물은, Q1또는 Q2상의 치환체가 적당한 이탈기인 화학식 I의 화합물을 적절한 아민 또는 헤테로사이클 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
적당한 N 함유 헤테로사이클로는, 예를 들면 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 호모피페라진 또는 4-(C1-C6)알킬피페라진을 들 수 있다.
적합한 이탈기로는, 예를 들면 할로게노기, 예를 들면 플루오로, 클로로 또는 브로모, (C1-C6)알칸설포닐옥시기, 예를 들면 메탄설포닐옥시, 아릴설포닐옥시기, 예를 들면 4-톨루엔설포닐옥시를 들 수 있다.
반응은 앞에서 정의한 바와 같이 적합한 불활성 희석제 또는 캐리어의 존재 하에, 그리고 온도 범위, 예를 들면 20℃∼200℃, 편리하게는 75℃∼150℃에서 수행하는 것이 편리하다.
이하의 생물학적 분석 및 실시예는 본 발명을 예시하고자 제시한 것이다.
생물학적 분석
이하의 분석은 본 발명의 화합물의 p38 키나제 억제 효능, TNF 억제 효능 및 항관절염 효능을 측정하는데 사용할 수 있다.
생체내 효소 분석
본 발명의 화합물의 효소 p38 카니제 억제력을 평가하였다. 효소의 각각의 p38α 및 p38β동종형태에 대한 테스트 화합물의 활성을 측정하였다. 사람의 재조합 MKK6(GenBank 승인 번호 G1209672)를 이미지 클론 45578(Genomi(Cs, 1996,33, 151)로부터 분리하고, 이를 사용하여 문헌[J. Han et al.,Journal of Biological Chemistry, 1996,271, 2886-2891]에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여 pGEX 중의 GST 융합 단백질의 형태로 단백질을 생성하였다. p38α(GenBank 승인 번호 G529039) 및 p38β(GenBank 승인 번호 G1469305)를 문헌[J. Han et al.,Biochimica et Biophysica Acta, 1995,1265, 224-227] 및 문헌[Y. Jiang et al.,Journal of Biological Chemistry, 1996,271, 17920-17926]에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 사람의 p38α 및 p38β유전자의 5' 및 3' 말단에 대해 디자인된 올리고뉴클레오티드를 사용하여 사람의 림프아구형 cDNA(GenBank 승인 번호 GM1416) 및 사람의 태아 뇌 cDNA[Gibco 슈퍼스크립 cDNA 합성 키트를 사용하여 mRNA(Clontech, 카탈로그 번호 6525-1)로부터 합성함]의 PCR 증폭에 의해 분리하였다.
p38 단백질 동종형태 모두를 PET 벡터 중의 e 콜리에서 형질발현하였다. 사람의 재조합 p38α 및 p38β 동종형태는 5' c-myc, 6His 표지된 단백질로서 생성되었다. MKK6 및 p38 단백질 모두는 표준의 프로토콜을 사용하여 정제하였으며, GST MKK6는 글루타티온 세파로즈 컬럼을 사용하여 정제하였으며, p38 단백질은 니켈 킬레이트 컬럼을 사용하여 정제하였다.
p38 효소는 3 시간 동안 30℃에서 MKK6를 사용한 항온배양에 의해 사용되기이전에 활성화시켰다. 미활성화된 콜리-형질발현된 MKK6는 p38의 동종형태 모두를 완전 활성화시키기에 충분한 활성을 보유하였다. 활성화 항온배양물은 MKK6(1 ㎎/㎖, 10 ㎕), '키나제 완충액'[100 ㎕, 트리스(50 mM), EGTA(0.1 mM), 오르토바나듐산나트륨(0.1 mM) 및 β-머캅토에탄올(0.1%)를 포함하는 pH 7.4 완충액] 및 MgATP(50 mM Mg(OCOCH3)2및 0.5 mM ATP, 30 ㎕)와 함께 p38α(10 ㎎/㎖, 10 ㎕) 또는 p38β(5 ㎎/㎖, 10 ㎕)를 포함한다. 이는 미량역가 평판에 대해 충분한 활성화된 p38 효소를 생성하였다.
테스트 화합물을 DMSO 중에 가용화시키고, '키나제 완충액' 중의 1,10 희석 시료 10 ㎕를 미량역가 평판 중의 웰에 첨가하였다. 단일의 투여 테스트의 경우, 화합물을 10 μM에서 테스트하였다. '키나제 분석 혼합'[30 ㎕, 미엘린 염기성 단백질(Gibco BRL 카타로그 번호 1322B-010, 물 중의 3.33 ㎎/㎖ 용액 1 ㎖), 활성화된 p38 효소(50 ㎕) 및 '키나제 완충액'(2 ㎖)를 포함함]를 첨가한 후, '표지화된 ATP'[10 ㎕, 50 μM ATP, 0.1 μCi33P ATP(애머샴 인터내셔날 카타로그 번호 BF1000) 및 50 mM Mg(OCOCH3)2를 포함함]를 첨가하였다. 평판을 약하게 교반하면서 실온에서 항온배양하였다. p38α을 포함하는 평판을 90 분간 항온배양하고, p38β를 포함하는 평판을 45 분간 항온배양하였다. 항온배양을 중지하고, 20%의 트리클로로아세트산(TCA) 50 ㎕를 첨가하였다. 침전된 단백질을 p38 키나제로 인산화 처리하고, 테스트 화합물을 이러한 인산화 반응 억제능에 대해 평가하였다. 평판을 Canberra Packard Unifilter를 사용하여 여과하고, 2% TCA로 세정하고, 밤새 건조시킨 후, Top Count 섬광 계수기로 계수하였다.
테스트 화합물을 단일 투여량으로 초기에 테스트하고, 활성 화합물을 IC50값을 측정하도록 다시 테스트하였다.
시험관내 세포에 기초한 분석
(i)PBMC
본 발명 화합물의 TNFα 생성 억제능은 리포다당을 사용하여 자극시 합성되어 TNFα를 분비하는 사람의 말초 혈액 단핵 세포를 사용하여 평가하였다.
말초 혈액 단핵 세포(PBMC)을 헤파린화된 (10 단위/㎖ 헤파린) 사람의 혈액으로부터 밀도 원심분리(LymphoprepTM, 나이코메드)에 의해 분리하였다. 단핵세포를 배양 배지[50 단위/㎖ 페니실린, 50 ㎍/㎖ 스트렙토마이신, 2 mM 글루타민 및 1% 열-불활성화 사람 AB 혈청(Sigma H-1513)이 보충된 RPMI 1640 배지(Gibco)]에 재현탁시켰다. 화합물을 배양 배지 중에 1,100dmfh gmltjrehls 50 mM의 농도로 DMSO 중에 가용화시키고, 그후 1%의 DMSO를 함유하는 배양 배지 중에서 일련의 희석을 수행하였다. PBMC(배양 배지 160 ㎕ 중에 2.4×105세포)를 가습(5% CO2/95% 공기) 항온배양기(Falcon 3072, 96 웰 평편 바닥 조직 배양 평판) 중에서 37℃에서 30 분간 1% DMSO(대조용 웰)를 함유하는 배양 배지 20 ㎕ 또는 다양한 농도의 테스트 화합물 20 ㎕를 사용하여 항온배양하였다. 배양 배지에 가용화된 20 ㎕ 리포다당[LPS E. 콜리 0111,B4(시그마 L-4130), 최종 농도 10 ㎍/㎖]을 적절한 웰에 첨가하였다. 배양 배지 20 ㎕를 "배지 단독"의 대조용 웰에 첨가하였다. 6개의 "LPS 단독" 및 4개의 "배지 단독"의 대조군을 각각의 96 웰 평판상에서 항온배양하였다. 각종 농도의 공지의 TNFα 억제제, 즉 PDE형 IV 효소 억제제[예를 들면 Semmler, J. Wachtel. H 및 Endres, S.,Int. J. Immunopharmac.(1993),15(3), 409-413] 또는 proTNFα전환효소의 억제제[예, McGeehan G.M. et al.Nature(1994)370, 558-561]를 각각의 테스트에 포함시켰다. 평판을 7 시간 동안 37℃에서 가습 항온배양기내에서 항온배양시킨 후, 상청액 100 ㎕를 각각의 웰로부터 제가하고, 이를 -70℃에서 보관하였다(96 웰 둥근 바닥 평판, 코닝 25850). TNFα농도를 사람 TNFα ELISA를 사용하여 각 시료에서 측정하였다. 참고 문헌[WO92/10190 및Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 2, Frederick M. Ausbel et al., 존 윌리 앤 썬즈 인코포레이티드].
(ii)사람 전혈
본 발명의 화합물의 TNFα 생성에 대한 억제능을 사람 전혈 분석으로 평가하였다. 사람의 전혈은 LPS로 자극시에 TNFα를 분비한다. 이러한 혈액의 특성은 PBMC 테스트에서 활성으로서 분류되는 화합물에 대한 2차 테스트로서 사용되는 분석의 기초를 형성하게 된다.
헤파린화(10 단위/㎖) 사람 혈액을 지원자로부터 채혈하였다. 전혈 160 ㎕를 96 웰 둥근 바닥 평판(코닝 25850)에 첨가하였다. 화합물을 가용화시키고, 연이어서 전술한 바와 같이 50 단위/㎖ 페니실린, 50 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 및 2 mM 글루타민이 보충된 RPMO 1640 배지(Gibco)로 희석하였다. 항생제 및 글루타민이 보충된 RPMI 1640 배지 20 ㎕를 대조용 웰에 첨가하였다. 평판을 30 분간 37℃에서 가습 항온배양기내에서 항온배양한 후, LPS(최종 농도 10 ㎍/㎖) 20 ㎕를 첨가하였다. RPMI 1640 배지를 대조용 웰에 첨가하였다. 6개의 "LPS 단독" 및 4개의 "배지 단독" 대조군을 각각의 평판상에 포함시켰다. 공지의 TNFα 합성/분비 억제제를 각각의 테스트에 포함시켰다. 평판을 6 시간 동안 37℃에서 가습 항온배양기 내에서 항온배양하였다. 평판을 원심 분리하고(10 분간 2,000 rpm), 혈장 100 ㎕를 제거하고, -70℃에서 보관하였다(코닝 25850 평판). TNFα농도를 ELISA를 사용하여 측정하였다. 참고 문헌[WO92/10190 및Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 2, Frederick M. Ausbel et al., 존 윌리 앤 썬즈 인코포레이티드]. ELISA에 사용된 항체쌍은 R&D 시스템으로부터 입수하였다(카타로그 번호 MAB610 항-사람 TNFα코팅 항체, BAF210, 비오티닐화 항-사람 TNFα 검출 항체).
생체외/생체내 평가
본 발명 화합물의 생체외 TNFα 억제제로서의 능력을 래트 또는 마우스로 평가하였다. 간략하게, Wistar Alderley Park(AP) 래트 수컷(180∼210 g)의 그룹에게 화합물(6 마리 래트) 또는 약물 부형제(10 마리 래트)를 적절한 경로, 예를 들면 경구(po), 복강내(ip) 또는 피하(sc)로 투여하였다. 90 분 경과후, CO2농도를 증가시켜 래트를 죽이고, 후대정맥을 통해 5 단위의 나트륨 헤파린/㎖ 혈액으로 채혈하였다. 혈액 시료를 즉시 얼음상에 두고, 10 분간 4℃에서 2,000 rpm에서 원심분리하고, 수거한 혈장을 차후의 LPS-자극된 사람 혈액에 의한 TNFα 생성에 대한 효능의 분석에 사용하기 위해 -20℃로 냉각시켰다. 래트 혈장 시료를 해동시키고, 긱 시료 175 ㎕를 96 웰 둥근 바닥 평판(코닝 25850)에서 세트 포맷 패턴에 첨가하였다. 헤파린화 사람 혈액 50 ㎕을 각각의 웰에 첨가하고, 이를 혼합한 후, 평판을 30 분 동안 37℃에서 가습 항온배양기 중에서 항온배양하였다. LPS(25 ㎕, 최종 농도 10 ㎍/㎖)를 웰에 첨가하고, 추가의 5.5 시간 동안 항온배양을 지속하였다. 대조용 웰을 25 ㎕의 배지 단독과 함께 항온배양하였다. 그후 평판을 10 분간 2,000 rpm에서 원심분리하고, 200 ㎕의 상청약을 96 웰 평판에 옮긴 후, 이를 -20℃에서 추후의 ELISA에 의한 TNF 농도 분석을 위해 냉동시켰다.
각 화합물/투여량의 제시된 소프트웨어 계산에 의한 데이타 분석,
또는, 상기한 방법으로 래트 대신에 마우스를 사용할 수도 있다.
항관절염 제제로서의 테스트
항관절염 제제로서의 화합물의 활성을 하기와 같이 테스트하였다. 산성 가용성 천연형 II 콜라겐은 Trentham et al.에 의해 [1] 래트에서의 관절염 유발성을 지니는 것으로 나타났으며, 이는 프로인트 불완전 아쥬번트 중에서 투여시 다발성 관절염을 일으킨다. 이는 콜라겐 유발 관절염(CIA)으로 공지되어 있으며, 유사한 조건을 마우스 및 영장류에게서도 유발될 수 있다. 최근의 연구에 의하면, 항-TNF 단일클론 항체[2] 및 TNF 수용체-IgG 융합 단백질[3]이 형성된 CIA를 호전시키고, TNF는 CIA의 병태생리에 있어서 중요한 역할을 한다는 것을 나타낸다는 것을 알 수있다. 또한, 최근의 류마티스양 관절염의 임상 실험에서의 항-TNF 단일클론 항체에 대해 보고된 효능에 의하면, TNF가 이러한 만성 감염 질환에 있어서 지대한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 그래서, 하기 참고 문헌 2 및 3에 기재된 바와 같이 DBA/l 마우스에서의 CIA는 제3기의 모델로서, 이는 화합물의 항관절염 활성을 예시하는데 사용할 수 있다. 또한, 참고 문헌 4도 참조한다.
1. Trentham, D.E. et al, (1977)J. Exp. Med.,146, 857.
2. Williams, R.O. et al, (1992)Proc. Natl. Acad. Sci.,89, 9784.
3. Willlams, R.O. et al., (1995)Immunology,84, 433.
4. Badger, M. B. et al., (1996)The Journal of Pharmacology and Expenmental Therapeutics,279, 1453-1461.
화학식 I의 화합물의 약리 활성이 예상되는 바와 같이 구조적 차이에 따라서 달라지기는 하나, 일반적으로 화학식 I의 화합물은 10 μM 이하의 농도에서 p38α 및/또는 p38β의 억제율 30% 이상 그리고, 50 μM 이하의 농도에서 PBMC 중의 억제율 30% 이상을 산출한다. 본 발명에서 테스트한 화합물의 유효량에서는 생리학저긍로 허용가능하지 않은 독성은 관찰되지 않았다.
예로서, 화합물 6-클로로-N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]피리딘-3-카르복사미드(실시예 1)는 p38α에 대해서는 IC50이 약 1 μM이고, PBMC 테스트에서는 IC50이 약 9 μM이었으며, 화합물N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]벤조티아졸-6-카르복사미드(실시예 8, 화합물 번호 2)은 p38α에 대해서는 IC50이 약 0.1 μM이고, PBMC 테스트에서는 IC50이 약 5 μM이었으며, 화합물 N-[2-클로로-5-(4-시아노벤즈아미도)페닐]퀴놀린-6-카르복사미드(실시예 10)는 p38α에 대해서는 IC50이 약 0.05 μM이고, PBMC 테스트에서는 IC50이 약 2 μM이었고, 화합물 N-[5-(5-이소옥사졸릴카르보닐아미노)-2-메틸페닐]퀴놀린-6-카르복사미드(실시예 10)는 p38α에 대해서는 IC50이 약 0.1 μM이고, PBMC 테스트에서는 IC50이 약 3 μM이었다.
앞에서 개시한 바와 같이, 본 발명의 또다른 양태는 Q1이 앞에서 정의한 전술한 Q1에 대한 치환체 중에서 선택된 염기성 치환체에 의해 치환되고, Q2가 앞에서 정의한 페닐기 또는 헤테로아릴기이며, 또한 앞에서 정의한 Q2에 대한 치환체 중에서 선택된 염기성 치환체를 포함하는 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 이러한 화합물은 PBMC 및 HWB 테스트 중 하나에서 또는 모두에서 개선된 TNFα 억제 효능을 갖는다. 예로서, 화합물 6-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노]-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]피리딘-3-카르복사미드(실시예 22, 화합물 번호 22)는 p38α에 대해서는 IC50이 약 0.05 μM이고, PBMC 테스트에서는 IC50이 약 0.3 μM이며, HWB 테스트에서는 IC50이 약 2 μM이었고, 화합물 6-(3-디메틸아미노프로필아미노)-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]피리딘-3-카르복사미드(실시예 22, 화합물 번호 14)는 p38α에 대해서는 IC50이 약 0.05 μM이고, HWB 테스트에서는 IC50이 약 2 μM이었다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 본 발명은 앞에서 정의한 바와 같이, 화학식 I의 아미드 유도체, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르와 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 경구용 제제(예, 정제, 로젠지, 경질 캡슐, 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르), 국소용 제제(예, 크림, 연고, 겔 또는 수성 또는 유성 액제 또는 현탁제), 흡입 투여용 제제(예, 미분말 또는 액체 에어로졸), 취입용 투여 제제(예, 미분말) 또는 비경구 투여용 제제(예, 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투여용 무균 수성 또는 유성 액제 또는 직장 투여용 좌제)가 될 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 널리 공지된 통상의 약학적 부형제를 사용하여 통상의 절차로 얻을 수 있다. 그래서, 경구용으로 사용하고자 하는 조성물은 예를 들면 1 종 이상의 착색제, 감미제, 향신료 및/또는 방부제를 함유할 수도 있을 것이다.
단일 투여 제형을 생성하기 위해 1 종 이상의 부형제와 혼합된 활성 성분의 함량은 처치하고자 하는 숙주 및 특정의 투여 경로에 따라서 반드시 변형시켜야 한다. 예를 들면, 사람에게 경구 투여하기 위한 제제는 일반적으로 적절히 배합된 활성제 0.5 ㎎∼0.5 g과 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 중량% 내지 약 98 중량%의 적량의 부형제를 함유한다.
화학식 I의 화합물의 치료 또는 예방 목적의 투여의 크기는 증상의 특성 및 경중도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 투여 경로에 따라 의학의 공지된 원리에 따라 자연적으로 변화될 수 있다.
치료 또는 예방 목적의 화학식 I의 화합물의 사용에 있어서, 일반적으로 체중 1 ㎏ 당 0.5 ㎎∼75 ㎎ 범위 내의 1일 투여로, 필요할 경우에는 분할 투여하도록 투여한다. 일반적으로 비경구 경로를 사용할 경우에는 이보다 적은 양을 투여할 수 있다. 그래서, 예를 들면 정맥내 투여의 경우, 예를 들면 체중 1 ㎏ 당 0.5 ㎎∼30 ㎎ 범위내의 투여량을 일반적으로 사용한다. 유사하게, 흡입에 의한 투여의 경우, 체중 1 ㎏ 당 0.5 ㎎∼25 ㎎ 범위내의 투여량을 사용한다. 그러나, 경구 투여가 바람직하며, 특히 정제 제형이 그러하다. 통상적으로, 단위 투여 제형은 본 발명의 화합물 약 1 ㎎∼500 ㎎을 함유한다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 본 발명은 사이토킨에 의해 매개된 치료 또는 의학적 증상에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 전술한 바와 같은 화학식 I의 아미드 유도체, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 본 발명은 온혈 동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르를 투여하는 것을 포함하는 사이토킨에 의해 매개된 질환 또는 의학적 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 본 발명은 TNF, IL-1, IL-6 또는 IL-8에의해 매개되는 질환 또는 의학적 증상의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르를 온혈 동물에게 투여하는 것으로 포함하는 TNF, IL-1, IL-6 또는 IL-8에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 증상의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 본 발명은 TNF에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 증상의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르를 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 TNF에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 증상의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 본 발명은 TNF, IL-1, IL-6 또는 IL-8를 억제하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르를 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는 TNF, IL-1, IL-6 또는 IL-8를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 본 발명는 TNF를 억제하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르를 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는 TNF를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 본 발명은 p38 키나제에 의해 매개된 질환 또는 의학적 증상을 치료하는 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르를 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는 p38 키나제에 의해 매개된 질환 또는 의학적 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 본 발명은 p38 키나제 억제 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물,이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르를 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는 p38 키나제 억제 활성을 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 본 발명은 류마티스양 관절염, 천식, 과민성 장 질환, 다발성 경화증, AIDS, 패혈증성 쇽, 울혈성 심부전, 허혈성 심장 질환 또는 건선의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르를 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 류마티스양 관절염, 천식, 과민성 장 질환, 다발성 경화증, AIDS, 패혈증성 쇽, 울혈성 심부전, 허혈성 심장 질환 또는 건선의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 사이토킨, 특히 TNF 및 IL-1의 억제로부터 효능을 얻을 수 있는 질환 상태의 치료에 사용되는 기타의 약물 및 요법과 병행하여 사용할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 류마티스양 관절염, 천식, 과민성 장 질환, 다발성 경화증, AIDS, 패혈증성 쇽, 울혈성 심부전, 허혈성 심장 질환, 건선 및 본 명세서의 초반부에 언급된 기타의 질환 상태를 치료하는데 사용되는 약물 및 요법과 병행하여 사용할 수 있다.
예를 들면, 사이토킨의 억제능에 의해, 화학식 I의 화합물은 인도메타신, 케토롤락, 아세틸살리실산, 이부프로펜, 설린닥, 톨메틴 및 피록시캄과 같은 사이클로옥시게나제 억제성 비스테로이드계 항염증 약물(NSSAID)을 사용하여 통상적으로 치료되는 특정의 염증성 질환 및 비염증성 질환의 치료에 있어서 중요한 역할을 한다. NSAID와 함께 화학식 I의 화합물의 동시 투여에 의해 치료 효능을 얻는데 필요한 NSAID의 함량을 감소시킬 수 있게 된다. 마찬가지로, NSAID로 인한 해로운 부작용, 예를 들면 위장에서의 부작용을 감소시킬 수 있게 된다. 그러므로, 본 발명의 추가의 특징에 의하면, 사이클로옥시게나제 억제성 비스테로이드계 항염증제와 결합하여 또는 혼합된 화학식 I의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르 및 약학적 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명의 화합물은 효소 5-리포옥시게나제의 억제제와 같은 항염증제제와 함께 사용할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 골드, 메토트렉세에트, 스테로이드 및 페니실린아민과 같은 항관절염 제제와 함께 류마티스양 관절염과 같은 증상의 치료 및 스테로이드와 함께 골관절염과 같은 증상의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 연골보호성 항-퇴행성 및/또는 회복성 제제, 예컨대 다이아세르하인, 하이알루론산 제제, 예컨대 하이알란, 루말론, 아르테파론 및 글루코스아민염, 예컨대 안트릴을 퇴행성 질환, 예를 들면 골관절염에 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 항천식제, 예컨대 기관지확장제 및 류코트리엔 길항제와 함께 천식의 치료에 사용할 수 있다.
고정 투여량으로 제제화할 경우, 이와 같은 병합 산물은 전술한 투여량 범위이내의 본 발명의 화합물과 승인된 투여량 범위 이내의 기타의 약학적 활성제를 사용한다.
화학식 I의 화합물이 온혈 동물(사람 포함)에 사용하기 위한 치로제로서 우선적으로 중요하기는 하나, 이들은 또한, 사이토킨의 효능을 억제하는 것이 필요한 경우라면 유용하게 될 것이다. 그래서, 이들은 신규한 생물학적 테스트의 개발과 신규한 약리제의 연구에 사용하기 위한 약리학적 표준으로서 유용하게 된다.
본 발명은 이하의 비제한적인 실시예에 의해 예시되며, 이들 실시예에서는 달리 특별한 언급이 없는 한 다음과 같이 실시한다.
(i) 조작은 특별한 언급이 없는한 상온, 즉 17℃∼25℃에서 그리고 아르곤과 같은 불활성 기체의 대기 하에 수행한다.
(ii) 증발은 진공 하에서의 회전 증발에 의해 수행하며, 후 처리 조작은 여과에 의해 잔류 고형물을 제거한 후 수행한다.
(iii) 컬럼 크로마토그래피(플래쉬 기법에 의한) 및 중압 액체 크로마토그래피(MPLC)는 독일 다름슈타트에 소재하는 이. 머크로부터 입수한 Merck Kieselgel 실리카(Art. 9385) 또는 Merck Lichoprep RP-18(Art. 9303) 역상 실리카상에서 수행하며, 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)는 C18 역상 실리카, 예를 들면 Dynamax C-18 60Å 정제용 역상 컬럼 상에서 수행한다.
(iv) 수율은 예시용으로 제시하였을 뿐, 최대 가능치를 나타내는 것이 아니다.
(v) 일반적으로, 화학식 I의 최종 산물은 만족스러운 미량분석치를 지니며,이의 구조는 핵자기 공명(NMR) 및/또는 질량 스펙트럼 기법에 의해 확인하였다. 원자 고속 충돌(FAB) 질량 스펙트럼 데이타는 Platform 분광계를 사용하여 얻었으며, 적절한 경우 양의 이온 데이타 또는 음의 이온 데이타를 얻게 된다. NMR 화학 이동값은 δ 기준으로 측정한다[양성자 자기 공명 스펙트럼은 300 ㎒의 장 세기에서 작동하는 Varian Gemini 2000 분광계 또는 300 ㎒의 장 세기에서 작동하는 Bruker AM300 분광계를 사용하여 측정한다]. s는 단일 피이크, d는 이중 피이크, t는 삼중 피이크, m은 다중 피이크, br은 피이크가 넓은 상태를 의미하는 약어를 사용하였다.
(vi) 중간체는 일반적으로 완전 특성화하지않았으며, 순도는 박층 크로마토그래피, HPLC, 적외선(IR) 및/또는 NMR 분석으로 평가하였다.
(vii) 융점은 보정하지 않았으며, Mettler SP62 자동 융점 측정기 또는 오일조 장치를 사용하여 측정하였으며, 화학식 I의 최종 산물의 융점(m.p.)은 에탄올, 메탄올, 아세톤, 에테르 또는 헥산 단독으로 또는 이들의 혼합물과 같은 통상의 유기 용매로부터 결정화시킨 후 측정하였다.
(viii) 하기와 같은 약어를 사용하였다.
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸설폭시드
실시예 1
6-클로로-N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]피리딘-3-카르복사미드
6-클로로피리디-3-일카르보닐 클로라이드(0.37 g)를 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드(0.54 g), 탄산칼륨(0.304 g), DMF(5 ml) 및 염화메틸렌(20 ml)의 혼합물에 첨가하고, 이 형성된 혼합물을 주위 온도에서16 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 수 중에 부어 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 유기 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 증발시켰다. 이 잔류물을 이소헥산:에틸 아세테이트:염화메틸렌(3:2:1)의 혼합물을 용출액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물을 고체(0.122 g)로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.19(s,6H), 3.28(s,3H), 6.88(m,1H), 7.25(m,4H), 7.57(m,1H), 7.7(d,1H), 7.84(d,1H), 8.36(m,1H), 8.95(d,1H), 10.11(s,1H), 10.16(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+409 및 411.
출발 물질로서 사용된 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
염화옥살릴(13.0 ml)을, 0℃로 이미 냉각시켜 놓은 3-디메틸아미노벤조산(20.3 g)과 DMF(몇 방울)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 이 형성된 혼합물을 증발시키고, 그 잔류물을 염화메틸렌(150 ml) 중에 용해시킨 후, 4-메틸-3-니트로아닐린(15.2 g) 및 트리에틸아민(27.9 ml)을 순서 대로 첨가하고, 이 형성된 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 형성된 혼합물을 물, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액 순서로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 증발시켰다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트와 이소헥산의 혼합물 하에 분쇄하였다. 이렇게 하여 얻은 고체를 여과해 낸 다음, 에탄올로 재결정화하여 N-(3-니트로-4-메틸페닐)-3-디메틸아미노-벤즈아미드(6.1 g)를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.46(s,3H), 2.95(s,6H), 6.92(d,1H), 7.22(m,2H), 7.32(t,1H), 7.45(d,1H), 7.97(d,1H), 8.53(s,1H), 10.43(s,1H).
전 단계의 반응을 반복한 후, 샘플(8.25 g)을 메탄올(250 ml) 중의 암모늄 포르메이트(17.6 g)과 10% 팔라듐/탄소(1 g)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하고, 가열하여 4 시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 냉각시킨 후, 여과시켰다. 이 여과액을 증발시키고, 그 잔류물에 물을 첨가하였다. 이 형성된 고체를 분리하고, 물, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르 순서 대로 세척하였다. 이 고체를 40℃의 진공 오븐 내에서 건조시켜 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드(6.89 g)를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.0(s,3H), 2.94(s,6H), 4.78(s,2H), 6.82(m,3H), 7.07(s,1H), 7.17(m,2H), 7.25(m,1H), 9.74(s,1H).
출발 물질로서 사용된 6-클로로피리디-3-일카르보닐 클로라이드는 출발 물질의 제조에 관하여 본 실시예 부분의 제1 문단에서 앞서 설명한 것과 유사한 절차를이용하여 6-클로로피리딘-3-카르복실산과 염화옥살릴과의 반응에 의해 제조하였다.
실시예 2
N-[2-클로로-5-(4-시아노벤즈아미도)페닐]피리딘-3-카르복사미드
피리디-4-일카르보닐 클로라이드(피리딘-4-카르복실산과 염화옥살릴과의 반응에 의해 제조한 것임, 0.213 g), N-(3-아미노-4-클로로페닐)-4-시아노벤즈아미드(0.27 g) 및 피리딘(4 ml)의 혼합물을 교반하고, 110℃로 16 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 물(25 ml) 중에 부어 넣었다. 이 형성된 침전물을 모으고, 물로 세척한 다음, 건조시켜 표제 화합물을 고체(0.32 g)로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 7.58(d,1H), 7.75(m,1H), 7.85(d,2H), 8.01(d,2H), 8.10(m,3H), 8.80(d,2H).
질량 스펙트럼: M+H+377.
출발 물질로서 사용된 N-(3-아미노-4-클로로페닐)-4-시아노벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
4-시아노벤조일 클로라이드(11.92 g)를 피리딘(20 ml) 중의 4-클로로-3-니트로아닐린(10.4 g)의 교반된 용액에 적가하고, 이 혼합물을 교반한 다음, 115℃로 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 물(150 ml)로 세척하고, 30 분 동안 교반하였다. 이 형성된 침전물을 분리하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜 N-[4-(클로로-3-니트로페닐]-4-시아노벤즈아미드(18 g, m.p. 213℃)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 7.78(d,1H), 8.05(m,3H), 8.1(d,2H), 8.58(s,1H), 10.93(s,1H).
이렇게 얻은 물질의 분획(3.6 g)을 에탄올(130 ml), 물(30 ml) 및 빙초산(4 ml)의 혼합물 중의 철 분말(10 g)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 75℃로 1 시간 동안 가열한 후, 고온 중에 탄산나트륨을 첨가하여 염기성으로 만들었다. 이 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 이 형성된 고체를 수 중에서 3 시간 동안 교반하였다. 고체를 분리하고, 건조시켜 소정의 출발 물질(2.7 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 5.44(s,2H), 6.98(m,1H), 7.21(d,1H), 7.42(d,1H), 8.07(d,2H), 8.14(d,2H), 10.36(s,1H).
실시예 3
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]퀴녹살린-2-카르복사미드
트리에틸아민(0.28 ml)을 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드(.0.27 g) 및 염화메틸렌(10 ml)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 이 형성된 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌과 물 사이에 분배시켰다. 이 유기상을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고 증발시켰다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하였다. 이로써, 표제 화합물을 고체(0.175 g)를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.31(s,3H), 2.95(s,6H), 3.31(s,3H), 6.91(d,1H), 7.27(m,4H), 7.59(d,1H), 8.01(m,2H), 8.24(m,3H), 9.56(s,1H), 10.15(s,1H), 10.42(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+426.
실시예 4
N-[5-(4-클로로벤즈아미도)-2-메틸페닐]퀴놀린-6-카르복사미드
트리에틸아민(0.28 ml)을 4-클로로벤조일 클로라이드(0.29 g), N-(5-아미노-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드(0.28 g) 염화메틸렌(10 ml)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 이 형성된 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 침전물을 분리하고, 물과 염화메틸렌으로 세척하였다. 이로써, 표제 화합물을 고체(0.208 g)로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.24(s,3H), 7.24(d,1H), 7.52-7.62(m,4H), 7.87(s,1H), 7.98(d,2H), 8.12(d,1H), 8.46(d,1H), 8.52(d,1H), 8.65(s,1H), 9.00(s,1H), 10.15(s,1H), 10.31(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+416.
출발 물질로서 사용된 N-(5-아미노-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드를 다음과 같이 제조하였다.
염화옥살릴(12.73 ml)을 이미 0℃로 냉각시켜 놓은 염화메틸렌(.150 ml)과 DMF(1 ml)의 혼합물 중의 6-퀴놀린카르복실산(20.3 g)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 그 잔류물을 염화메틸렌(150 ml)과 DMF(5 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 2-메틸-5-니트로아닐린(14.3 g) 및 트리에틸아민(20.35 ml)을 순서 대로 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 침전물을 분리하고, 물과 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 진공 하에 55℃에서 건조시켰다. 이로써, N-(2-메틸-5-니트로페닐)퀴놀린-6-카르복사미드를 고체(26.7 g)로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.43(s,3H), 7.59(d,1H), 7.84(m,1H), 8.06(m,1H), 8.3(m,1H), 8.4(m,2H), 8.83(m,2H), 9.16(m,1H), 10.53(s,1H).
이렇게 얻은 물질, 10% 팔라듐/탄소(1.29 g), 암모늄 포르메이트(36.5 g) 및 메탄올(500 ml)의 혼합물을 교반하고, 가열하여 2 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 규조토를 통해 여과시켰다. 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 물로 분쇄하였다. 이 형성된 고체를 분리하고, 진공 하에 55℃에서 건조시켜 N-(5-아미노-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드를 고체(14.7 g)로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.08(s,3H), 6.41(m,1H), 6.64(d,1H), 6.89(d,1H), 7.62(m,1H), 8.1(d,1H), 8.23(d,1H), 8.5(d,1H), 8.6(s,1H), 8.99(d,1H), 9.86(s,1H).
실시예 5
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미드)-2-메틸페닐]퀴놀린-6-카르복사미드
6-퀴놀린카르복실산(0.173 g)을 DMF(10 ml) 중의 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드(0.135 g), 디이소프로필에틸아민(0.325 ml), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(0.29 g)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 이 형성된 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 염화메틸렌 중에 용해시킨 다음, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 증발시켰다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트와 이소헥산의 혼합물로 분쇄하였다. 이로써, 표제 화합물을 고체(0.052 g)로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.24(s,3H), 2.95(s,6H), 6.89(d,1H), 7.25(m,4H), 7.6(m,2H), 7.85(s,1H), 8.12(d,1H), 8.4(d,1H), 8.52(d,1H), 8.65(m,1H), 8.99(d, 1H), 10.11(s,1H), 10.16(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+425.
실시예 6
N-[5-(3,4-디클로로벤즈아미도)-2-메틸페닐]퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 4에 설명된 것과 유사한 절차를 이용하여, 트리에틸아민의 존재 하에 3,4-디클로로벤조일 클로라이드를 N-(5-아미노-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드와 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 후,증발시켰다. 이 잔류물을 염화메틸렌과 메탄올의 극성 혼합물을 용출액으로서 점차 증가시키면서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물을 57% 수율로 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+450.
실시예 7
N-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸벤즈아미도)페닐]퀴놀린-6-카르복사미드
염화포스포릴(0.045 ml)을 이미 0℃로 냉각시켜 놓은 6-퀴놀린카르복실산(0.084 g), N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-트리플루오로메틸벤즈아미드(0.119 g) 및 피리딘(1 ml)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2N 염산 수용액에 부어 넣었다. 이 형성된 침전물을 분리하고, 중탄산나트륨 포화 수용액과 이소헥산 순서로 세척한 후, 진공 하에 55℃에서 건조시켰다. 이로써, 표제 화합물을 고체(0.128 g)로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.25(s,3H), 7.25(d,1H), 7.61(m,2H), 7.77(t,1H), 7.87(d,1H), 7.94(d,1H), 8.14(d,1H), 8.28(m,3H), 8.56(d,1H), 8.65(broad s,1H), 9.01(broad s1H), 10.17(s,1H), 10.46(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H-448.
출발 물질로서 사용된 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-트리플루오로메틸벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
3-트리플루오로메틸벤질 클로라이드(9.9 ml), 3-니트로-4-메틸아닐린(10 g) 및 피리딘(100 ml)의 혼합물을 교반하고, 80℃로 2 시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 증발시키고, 그 잔류물을 2N 염산 수용액으로 분쇄하였다. 이 형성된 고체를 분리하고, 중탄산나트륨 포화 수용액, 물 및 이소헥산 순서로 세척한 다음, 진공 하에 55℃에서 건조시켰다. 이로써, N-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-트리플루오로메틸벤즈아미드를 고체(21.91 g)로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 7.49(d,1H), 7.78(m,1H), 7.99(m,2H), 8.27(m,2H), 8.51(s,1H), 10.77(s,1H).
이렇게 얻은 물질의 분획(10 g), 10% 팔라듐/탄소(1.0 g), 암모늄 포르메이트(19 g) 메탄올(250 ml)의 혼합물을 교반하고, 가열하여 1 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, 여과액을 증발시켰다. 그 잔류물을 물로 분쇄하였다. 이 형성된 고체를 분리하고, 진공 하에 55℃에서 건조시켜 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-트리플루오로메틸벤즈아미드를 고체(7.98 g)로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.01(s,3H), 4.83(s,2H), 6.85(m,2H), 7.08(s,1H), 7.74(t,1H), 7.92(d,1H), 8.2(d,1H), 10.11(s,1H).
실시예 8
앞의 실시예에 설명되어 있는 것과 유사한 절차를 이용하여, 적당한 아실 클로라이드를 적당한 아닐린과 반응시켜 하기 표 I에 기재된 화합물들을 얻었다. 필요한 경우, 헤테로아릴카르보닐 클로라이드는 출발 물질에 관하여 실시예 4 부분의 제1 단락에서 설명된 것과 유사한 절차를 이용하여 염화옥살릴과의 반응에 의해 상응하는 헤테로아릴카르복실산으로부터 제조하였다.
실시예 헤테로아릴 R 방법 비고
1 5-메틸이소옥사졸-3-일 3-디메틸아미노 실시예 3 (a)
2 6-벤조티이졸릴 3-디메틸아미노 실시예 3 (b)
3 6-퀴놀릴 4-시아노 실시예 4 (c)
4 6-퀴놀릴 수소 실시예 4 (d)
5 6-퀴놀릴 4-메톡시 실시예 6 (e)
6 6-퀴놀릴 3-플루오로 실시예 6 (f)
7 6-퀴놀릴 2,4-디메톡시 실시예 4 (g)
8 4-히드록시퀴나졸린-6-일 3-디메틸아미노 실시예 4 (h)
9 6-퀴노옥살리닐 3-디메틸아미노 실시예 3 (i)
10 2-메틸-1,8-나프티리딘-3-일 3-디메틸아미노 실시예 3 (g)
비고)
(a) 반응물은 5-메틸이소옥사졸-3-일카르보닐 클로라이드 및 N-(3-아미노-4-메틸페)-3-디메틸아미노벤즈아미드이었다. 생성물은 다음과 같은 데이타를 나타내었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.17(s,3H), 2.94(s,6H), 6.63(s,1H), 7.19-7.20(m,4H), 7.57(d,1H), 7.81(s,1H), 10.09(s,1H), 10.12(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+379.
(b) 반응물은 벤조티아졸-6-일카르보닐 클로라이드 및 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드이었다. 생성물은 다음과 같은 데이타를 나타내었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.22(s,3H), 6.9(d,1H), 7.21-7.28(m,4H), 7.58(d,1H), 7.84(s,1H), 8.12(d,1H), 8.2(d,1H), 8.79(s,1H), 9.55(s,1H),10.04(s,1H), 10.1(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+431.
(c) 반응물은 N-(5-아미노-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드 및 4-시아노벤조일이었다. 생성물은 다음과 같은 데이타를 나태내었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.25(s,3H), 7.26(d,1H), 7.58-7.64(m,2H), 7.89(s,1H), 8.0(d,2H), 8.09-8.14(m,3H), 8.28(d,1H), 8.49(d,1H), 8.65(s,1H), 9.0(s,1H), 10.16(s,1H), 10.48(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+407.
(d) 생성물은 6-퀴놀릴카르보닐 클로라이드 및 N-(3-아미노-4-메틸페닐)벤즈아미드이었다. 생성물은 다음과 같은 데이타를 나타내었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.24(s,3H), 7.24(d,1H), 7.5-7.7(m,5H), 7.89-7.97(m,3H), 8.12(d,1H), 8.25(d,1H), 8.49(d,1H), 8.65(s,1H), 9.01(s,1H), 10.16(s,1H), 10.25(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+382.
출발 물지로서 사용된 N-(3-아미노-4-메틸페닐)벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다. 벤조일 클로라이드(1.9 ml)를 2,4-디아미노톨루엔(2 g), 트리에틸아민(5.57 ml) 및 염화메틸렌(80 ml)의 교반된 혼하물에 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 이 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트와 디에틸 에테르의 혼합물로 분쇄하였다. 이로써, 소정의 출발 물질(12 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.01(s,3H), 4.8(s,2H), 6.82(m,2H), 7.11(s,1H), 7.5(m,3H), 7.91(m,2H), 9.86(s,1H).
(e) 반응물은 N-(5-아미노-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드 및 4-메톡시벤조일 클로라이드이었다. 생성물은 다음과 같은 데이타를 나타내었다.
질량 스펙트럼: M+H+412.
(f) 반응물은 N-(5-아미노-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드 및 3-플루오로벤조일 클로라이드이었다. 생성물은 다음과 같은 데이타를 나타내었다.
질량 스펙트럼: M+H+398.
(g) 반응물은 N-(5-아미노-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드 및 2,4-디메톡시벤조일 클로라이드이었다. 생성물은 다음과 같은 데이타를 나타내었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.22(s,3H), 3.82(s,3H), 3.94(s,3H), 6.6-6.69(m,2H), 7.2(d,1H), 7.51(d,1H), 7.6-7.65(m,1H), 7.73(d, 1H), 7.83(s,1H), 8.11(d,1H), 8.26(d,1H), 8.57(d,1H), 8.66(s,1H), 9.0(s,1H), 9.89(s,1H), 10.17(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+442.
(h) 반응물은 4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일카르보닐 클로라이드[해당 산(J. Amer. Chem. Soc.,1907, 29. 85)과 염화옥살릴과의 반응에 의해 제조된 것임] 및 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드이었다. 생성물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.21(s,3H), 2.95(s,6H), 6.9(d,1H), 7.19-7.32(m,4H), 7.58-7.69(m,2H), 7.79(s,1H), 8.18(s,1H), 8.24(d,1H), 8.74(s,1H), 10.1(s,1H), 10.11(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+442.
(i) 반응물은 6-퀴녹사졸리닐카르보닐 클로라이드 및 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드이었다. 생성물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.24(s,3H), 3.05(s,6H), 6.9(d,1H), 7.23-7.32(m,4H), 7.6(d,1H), 7.86(s,1H), 8.22(d,1H), 8.36(d,1H), 8.76(s,1H), 8.22(d,1H), 8.36(d,1H), 8.76(s,1H), 9.05(s,2H), 10.12(s,1H), 10.3(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+426.
출발 물질로서 사용된 6-퀴녹살리닐카르보닐 클로라이드를 다음과 같이 제조하였다.
2N 염화나트륨 수용액(7.95 ml)을 메탄올(30 ml)과 물(5 ml)의 혼합물 중의 메틸 퀴녹살린-6-카르복실레이트(1 g)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 그 잔류물을 수 중에용해시켰다. 이 용액은 희석된 수성 염산을 첨가하여 pH 3.5로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 이 유기 추출물을 증발시키고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트와 이소헥산의 혼합물로 분쇄하였다. 이로써, 퀴녹살린-6-카르복실산을 고체(0.5 g)로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 8.16(d,1H), 8.28(d,1H), 8.59(s, 1H), 9.02(s, 2H).
이미 0℃로 냉각시켜 놓은, 염화메틸렌(20 ml)와 DMF(몇 방울)의 혼합물 중의 이렇게 얻은 산의 분획(0.181 g)의 교반된 용액에 염화옥살릴(0.065 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 6-퀴녹살리닐카르보닐 클로라이드를 얻은 다음, 이것을 추가 정제하지 않고 사용하였다.
(i) 반응물은 2-메틸-1,8-나프티리딘-3-일카르보닐 및 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드이었다. 생성물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.29(s,3H), 2.82(s,3H), 2.95(s,6H), 6.9(d,1H), 7.21-7.28(m,4H), 7.58-7.67(m,2H), 7.95(s,1H), 8.54(d,1H), 8.62(s,1H), 9.1(s,1H), 10.13(s,2H).
질량 스펙트럼: M+H+440.
실시예 9
N-(5-벤즈아미도-2-클로로페닐)퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 7에 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여, 퀴놀린-6-카르복실산을 N-(3-아미노-4-클로로페닐)벤즈알데히드와 반응시켜 표제 화합물을 57% 수율로 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 7.57(m,6H), 7.75(m,1H), 7.95(d,2H), 8.15(d,1H), 8.17(d,1H), 8.55(d,1H), 8.78(s,1H), 9.01(m,1H), 10.33(s,1H), 10.44(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H-400.
출발 물질로서 사용된 N-(3-아미노-4-클로로페닐)벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
벤조일 클로라이드(5.2 ml)를 이미 0℃로 냉각시켜 놓은 2,4-디아미노클로로벤젠(6.42 g), 트리에틸아민(12.5 ml) 및 염화메틸렌(100 ml)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 그 잔류물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 분쇄하였다. 이 형성된고체를 분리하고, 물 및 이소헥산 순으로 세척한 다음, 진공 하에 55℃에서 건조시켰다. 이로써, N-(3-아미노-4-클로로페닐)벤즈아미드를 고체(10.38 g)를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 5.32(s,2H), 6.9(m,1H), 7.1(d,1H), 7.37(d,1H), 7.52(m,3H), 7.9(d,2H), 10.05(s,1H).
실시예 10
N-[2-클로로-5-(4-시아노벤즈아미도)페닐]퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 3에 설명된 것과 유사한 절차를 이용하여, 퀴놀린-6-카르복실산을 N-(3-아미노-4-클로로페닐)-4-시아노벤즈아미드와 반응시켰다. 이 미정제 생성물을 염화메틸렌:메탄올(97:3)의 혼합물을 용출액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물을 18% 수율로 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 7.58(d,1H), 7.62(m,1H), 7.77(m,1H), 8.01(d,2H), 8.12(t,4H), 8.28(d,2H), 8.56(d,1H), 8.67(s,1H), 9.01(d,1H), 10.34(s,1H), 10.67(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H-425.
실시예 11
6-클로로-N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]피리딘-3-카르복사미드
실시예 3에 설명된 것과 유사한 절차를 이용하여, 6-클로로피리디-3-일카르보닐 클로라이드를 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-시클로헥실프로피온아미드(J. Med. Chem., 1996, 39, 3343∼3356)와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+400.
실시예 12
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 5에 설명된 것과 유사한 절차를 이용하여, 퀴놀린-6-카르복실산을 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-시클로헥실프로피온아미드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 0.76-1.28(m,6H), 1.42-1.78(m,7H), 2.2(s,3H), 2.28(t,2H), 7.17(d,1H), 7.39(d,1H), 7.6(m,1H), 7.69(s,1H), 8.12(d,1H), 8.24(d,1H), 8.49(d,1H), 8.63(s,1H), 9.0(m,1H), 9.82(s,1H), 10.09(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+437.
실시예 13
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]퀴녹살린-6-카르복사미드
실시예 5에 설명된 것과 유사한 절차를 이용하여, 퀴놀린-6-카르복살산을 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-시클로헥실프로피온아미드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 0.76-0.97(m,2H), 1.04-1.24(m,3H), 1.40-1.78(m,8H), 2.2(s,3H), 2.28(t,2H), 7.17(d,1H), 7.39(d,1H), 7.69(s,1H), 8.22(d,1H), 8.44(d,1H), 8.74(s,1H), 9.05(m,2H), 9.84(s,1H), 10.25(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+417.
실시예 14
N-[5-(3-이소옥사졸릴카르보닐아미노)-2-메틸페닐]퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 4에 설명된 것과 유사한 절차를 이용하여, 5-메틸이소옥사졸-3-일카르보닐 클로라이드를 N-(5-아미노-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드와 트리에틸아민의 존재 하에 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 염화메틸렌과 메탄올의 극성 혼합물을 용출액을 증가시키면서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
질량 스펙트럼: M-H-425.
실시예 15
N-[5-(6-클로로피리디-3-일카르보닐아미노)-2-메틸페닐]퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 4에 설명된 것과 유사한 절차를 이용하여, 6-클로로피리디-3-일카르보닐 클로라이드를 N-(5-아미노-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드와 트리에틸아민의 존재 하에서 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 그 잔류물을 염화메틸렌과 메탄올의 극성 혼합물을 용출액으로서 증가시키면서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물을 얻었다.
질량 스펙트럼: M-H-415.
실시예 16
N-[2-메틸-5-(3-모르폴리노벤즈아미도)페닐]티오펜-2-카르복사미드
티오펜-2-카르보닐 클로라이드(0.069 g)를 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-모르폴리노벤즈아미드(0.104 g), 트리에틸아민(0.15 ml) 및 염화메틸렌(20 ml)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 이 형성된 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 유기상을 물 및 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조시킨 다음, 증발시켰다. 그 잔류물을 염화 메틸렌(2 ml) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르(20 ml)를 첨가하여 첨전물을 얻은 다음, 이것을 여과에 의해 분리하고 디에틸 에테르로 세척한 후, 건조시켰다. 이로써, 표제 화합물(0.0437 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.18(t,3H), 3.18(t,4H), 3.76(t,4H), 7.14(d,1H), 7.20(m,2H), 7.38(m,2H), 7.41(s,1H), 7.58(m,1H), 7.78(s,1H), 7.82(d,1H), 7.98(d,1H), 9.93(s,1H), 10.13(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+422.
출발 물질로서 사용된 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-모르폴리노벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
3-브로모벤조에이트(1.92 ml), 모르폴린(1.25 ml), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(0.336 g), 나트륨 t-부톡사이드(1.625 g) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.33 g) 및 톨루엔(25 ml)의 혼합물을 교반하고, 아르곤 하에 90℃로 18 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 1N 수성 염산으로 추출시켰다. 이 수상을 진한 수산화나트륨 용액을 사용하여 욤기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 그 잔류 오일을 염화메틸렌:메탄올(47:3)의 혼합물을 사용하는 실리카 갤 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, N-( 3-모르폴리노벤조일)모르폴린(0.45 g)을 얻었다.
이렇게 얻은 물질, 5M 수산화나트륨 용액(2.5 ml) 및 부탄올(2 ml)의 혼합물을 교반하고, 115℃로 18 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 그 잔류물은 1N 염산 수용액(12.5 ml)을 첨가하여 산성으로 만들었다. 이 형성된 침전물을 분리하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜 3-모르폴리노벤조산(0.15 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.1(t,4H), 3.73(t,4H), 7.19(d,1H), 7.32(d,1H), 7.38(t,1H), 7.42(s,1H).
염화옥살릴(0.14 ml)을, DMF( 2 방울)을 함유한 염화메틸렌(10 ml) 중의 3-모르폴리노벤조산(0.28 g)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 톨루엔과 공비시켜 3-모르폴리노벤조일 클로라이드(0.3 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+222.
염화메틸렌(5 ml) 중의 3-모르폴리노베조일 클로라이드(0.24 g)의 용액을 4-메틸-3-니트로아닐린(0.15 g), 피리딘(0.24 ml) 및 염화클로라이드(10 ml)의 교반된 혼합물에 첨가하였다, 이 반응 혼합물을 주위 온도애서 16 시간 동안 교반하였다. 유기상을 물 및 중탄산나틀 포화 수용액으로 세척하였다. 이 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류 고체를 디에틸 에테르로 분쇄하고, 이 형성된 고체를 분리하고, 건조시켜 N-(3-니트로-4-메틸페닐)-3-모르폴리노벤즈아미드(0.28 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.2(t,4H), 3.3(s,3H), 3.78(t,4H), 7.19(s,1H), 7.4(m,2H), 7.47(d,2H), 8.0(d,1H), 8.83(s,1H), 10.23(s,1H).
이렇게 얻은 니트로 화합물(0.28 g)의 메탄올 (40 ml) 중의 교반된 용액에 10% 팔라듐/탄소(0.035 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 수소의 1 대기압 하에 교반하였다. 수소의 흡입을 중단한 후, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 그 여과액을 증발시켜 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-모르폴리노벤즈아미드를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.0(s,3H), 3.19(t,4H), 3.78(t,4H), 4.8(s,2H), 6.8(q,2H), 7.08(s,1H), 7.1(d,1H), 7.34(m,2H), 7.4(s,1H), 9.8(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+312.
실시예 17
2-클로로-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]피리딘-4-카르복사미드
2-클로로피리딘-4-카르보닐 클로라이드(0.143 g)를 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-2-모르폴리노피리딘-4-카르복사미드(0.211 g), 트리에틸아민(0.164 g) 및 염화메틸렌(10 ml)의 교반된 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 침전물을 분리하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화메틸렌으로 세척한 다음, 진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 이로써, 표제 화합물(0.276 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.2(s,3H), 3.50-3.53(m,4H), 3.69-3.73(m,4H), 7.08(d,1H), 7.24(d,2H), 7.34(d,1H), 7.81(s,1H), 7.88(d,1H), 7.98(s,1H), 8.26(d,1H), 8.6(d,1H).
질량 스펙트럼: M+H+452 및 454.
출발 물질로서 사용된 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-2-모르폴리노피리딘-4-카르복사미드를 다음과 같이 제조하였다.
트리에틸아민(31.8 ml)을 4-메틸-3-니트로아닐린(15.8 g), 2-클로로피리딘-4-카르보닐 클로라이드(20 g) 및 염화메틸렌(1 L)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 침전물을 분리하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화메틸렌으로 세척한 다음, 진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 이로써, 2-클로로 -N-(4-메틸-3-니트로페닐)피리딘-4-카르복사미드(10.2 g)을 얻었다. 유기 여과액을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 증발시켰다. 그 잔류물을 염화메틸렌으로 분쇄하고, 이 형성된 고체를 분리하고, 진공 하에 44℃에서 건조시켰다. 이로써, 2-클로로-N-(4-메틸-3-니트로페닐)피리딘-4-카르복사미드의 제2 생성량(8.13 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.48(s,3H), 7.51(d,1H), 7.86(m,1H), 7.96(m,2H), 8.49(m,1H), 8.64(m,1H), 10.85(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+292 및 294.
이렇게 제조된 피리딘-4-카르복사미드와 모르폴린(250 ml)의 혼합물을 교반하고, 100℃로 18 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 물(250 ml) 내로 부어 넣고, 10 분 동안 교반하엿다. 염화메틸렌(30 ml)을 첨가하고, 이 형성된 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이 형성된 오일을 분리하고, 염화메틸렌으로 세척한 다음,진공 하에 40℃에서 18 시간 동안 건조시켰다. 이로써, N-(4-메틸-3-니트로페닐)-2-모르폴리노피리딘-4-카르복사미드를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.48(s,3H), 3.52(m,4H), 3.71(d,1H), 7.25(s,1H), 7.49(d,1H), 7.97(m,1H), 8.29(m,1H), 8.49(m,1H), 10.62(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+343.
이렇게 얻은 물질의 분획(8.5 g), 5% 팔라듐/탄소 촉매(0.85 g) 및 메탄올(600 ml)의 혼합물을 수소 기체의 대기압 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 염화메틸렌(400 ml)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 이 여과액을 증발시켜 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-2-모르폴리노피리딘-4-카르복사미드(6.41 g)를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.01(s,3H), 3.52(m,4H), 3.73(m,4H), 4.83(s,2H), 6.78(d,1H), 6.84(d,1H), 7.04-7.08(m,2H), 7.2(s,1H), 8.24(d,1H), 9.95(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+313.
실시예 18
6-클로로-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]피리딘-3-카르복사미드
실시예 17에 설명된 것과 유사한 절차를 이용하여, 6-클로로피리딘-3-카르보닐 클로라이드를 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-2-모르폴리노피리딘-4-카르복사미드와 반응시켜 표제 화합물을 56% 수율로 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.21(s,3H), 3.50-3.73(m,4H), 7.08(d,1H), 7.25(d,2H), 7.56(d,1H), 7.69(d,1H), 7.82(s,1H), 8.26(d,1H), 8.37(d,1H), 8.96(d,1H).
질량 스펙트럼: M+H+452 및 454.
실시예 19
실시예 17에 설명된 것과 유사한 절차를 이용하여, 적당한 헤테로아릴카르보닐 클로라이드는 적당한 아닐린과 반응시켜 하기 표 II에 설명된 화합물을 얻을 수 있다. 필요한 경우, 헤테로아릴카르보닐 클로라이드는 출발 물질의 제조에 관한 실시예 4의 부분 내의 제1 단락에 설명된 것과 같은 유사한 절차를 이용하여 염화옥살릴과의 반응에 의해 해당 헤테로카르복실산으로부터 제조하였다.
번호 헤테로아릴 R 비고
1 6-클로로피리디-3-일 3-트리플루오로메틸 (a)
2 6-클로로피리디-3-일 4-시아노 (b)
3 2-클로로피리디-4-일 3-트리플루오로메틸 (c)
4 2-클로로피리디-4-일 4-시아노 (d)
비고)
(a) 생성물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.22(s,3H), 7.26(d,1H), 7.59(d,1H), 7.69(d,1H), 7.77(t,1H), 7.85(s,1H), 7.95(d,1H), 8.26(m,2H), 8.34(m,1H), 8.96(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+434 및 436.
(b) 생성물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.21(s,3H), 7.24(d,1H), 7.76(d,1H), 7.69(d,1H), 7.86(s,1H), 8.0(d,2H), 8.1(d,2H), 8.36(m,1H), 8.96(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+391 및 393.
출발 물질로서 사용된 N-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-시아노벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
트리에틸아민(23 ml)을, 이미 0℃로 냉각시켜 놓은 염화메틸렌(200 ml) 중의 3-니트로-4-메틸아닐린(10 g), 4-시아노벤조일 클로라이드(131.1 g), 4-디메틸아미노피리딘(0.8 g)의 현탁액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염화메틸렌과 0.5N 염산 용액 사이에 분배시켰다. 그 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 증발시킨 다음, 이 잔류물을 이소헥산으로 분쇄하였다. 그 고체를 분리하고 진공 하에 55℃에서 건조시켰다. 이로써, N-(3-니트로-4-메틸페닐)-4-시아노벤즈아미드(18,3 g)를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.5(s,3H), 7.49(d,1H), 7.96(m,1H), 8.05(d,2H), 8.12(d,2H), 8.51(d,1H), 10.77(s,1H).
진한 염산(80 ml) 중의 염화주석(II) 2 수화물(15.4 g)의 용액을 아세트산(120 ml) 중의 N-(3-니트로-4-메틸페닐)-4-시아노벤즈아미드(6.39 g)의현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하고, 가열하여 2 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 2N 수산화나트륨 용액을 첨가하여 염기성으로 만들었다. 그 침전된 고체를 분리하고, 진공 하에 55℃에서 건조시켜 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-4-시아노벤즈아미드(5.62 g)를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.01(s,3H), 4.85(s,2H), 6.8(d,1H), 6.86(d,1H), 7.11(s,1H), 7.96(d,2H), 8.06(d,2H), 10.11(s,1H).
(c) 생성물은 다음과 같은 데이터를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.21(s,3H), 7.26(d,1H), 7.59(d,1H), 7.77(t,1H), 7.83-7.90(m,2H), 7.92-7.99(m,2H), 8.20-8.29(m,2H), 8.61(d,1H), 10.38(s,3H).
질량 스펙트럼: M+H+434 및 436.
(d) 생성물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.21(s,3H), 7.26(d,1H), 7.58(s,1H), 7.87(m,2H), 8.0(d,3H), 8.09(d,2H), 8.61(d,1H), 10.27(s,1H), 10.48(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+391 및 393.
실시예 20
N-[2-클로로-5-(4-시아노벤즈아미도)페닐]피리딘-3-카르복사미드
실시예 2에 설명된 것과 유사한 절차를 이용하여, 피리딘-3-카르보닐 클로라이드를 N-(3-아미노-4-클로로페닐)-4-시아노벤즈아미드와 반응시켜 표제 화합물을67% 수율로 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 7.57(d,1H), 7.59(m,1H), 7.73(d,1H), 8.01(d,2H), 8.10(m,3H), 8.34(d,1H), 8.79(d,1H), 9.15(d,1H), 10.33(s,1H), 10.66(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+377.
실시예 21
6-(4-디메틸아미노부틸아미노)-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]피리딘-3-카르복사미드
4-디메틸아미노부틸아민(5 ml)과 6-클로로-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]피리딘-3-카르복사미드(0.181 g)의 혼합물을 교반하고, 100℃로 가열하여 16 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 물(50 ml) 중에 부어 넣고, 디에틸 에테르로 세척한 다음, 진공 하에 40℃ 에서 건조시켰다. 이로써, 표제 화합물(0.17 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.4-1.6(m,4H), 2.1(s,6H), 2.19(s,3H), 2.21(m,2H), 3.52(m,6H), 3.72(m,4H), 6.49(d,1H), 7.14(m,2H), 7.21(m,2H), 7.54(d,1H), 7.78(s,1H), 7.85(d,1H), 8.27(d,1H), 8.64(s,1H), 9.51(s,1H), 10.26(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+532.
실시예 22
실시예 21에 설명된 것과 유사한 절차를 이용하여, 적당한 클로로 치환된 헤테로아릴카르복사미드는 적당한 아민과 반응시켜 하기 표 III에 기재된 화합물을 얻었다.
번호 Q1 Q2 비고
1 6-모르폴리노피리디-3-일 3-트리플루오로메틸페닐 (a)
2 6-(2-아미노에틸아미노)피리디-3-일 3-트리플루오로메틸페닐 (b)
3 6-(3-모르폴리노프로필아미노)피리디-3-일 3-트리플루오로메틸페닐 (c)
4 6-모르폴리노피리디-3-일 4-시아노페닐 (d)
5 6-(2-아미노에틸아미노)피리디-3-일 4-시아노페닐 (e)
6 6-(3-모르폴리노프로필아미노)피리디-3-일 4-시아노페닐 (f)
7 6-(1-벤즈피페리딘-4-일아미노)피리디-3-일 4-시아노페닐 (g)
8 6_(2-아미노에틸아미노)피리디-3-일 2-모르폴리노피리디-4-일 (h)
9 6_2-디메틸아미노에틸아미노)피리디-3-일 2-모르폴리노피리디-4-일 (i)
10 6-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노]피리디-3-일 2-모르폴리노피리디-4-일 (j)
11 6-(2-아미노-2-메틸프로필아미노)피리디-3-일 2-모르폴리노피리디-4-일 (k)
12 6-(2-디에틸아미노에틸아미노)피리디-3-일 2-모르폴리노피리디-4-일 (l)
13 6-(3-아미노프로필아미노)피리디-3-일 2-모르폴리노피리디-4-일 (m)
14 6-(3-디메틸아미노프로필아미노)피리디-3-일 2-모르폴리노피리디-4-일 (n)
15 6-(3-메틸아미노프로필아미노)피리디-3-일 2-모르폴리노피리디-4-일 (o)
16 6-(3-모르폴리노프로필아미노)피리디-3-일 2-모르폴리노피리디-4-일 (p)
17 6-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]피리디-3-일 2-모르폴리노피리디-4-일 (q)
18 6-[2-(N-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노]-피리디-3-일 2-모르폴리노피리디-4-일 (r)
19 6-(4-아미노부틸아미노)피리디-3-일 2-모르폴리노피리디-4-일 (s)
20 6_-(4-메틸피페라진-1-일)피리디-3-일 2-모르폴리노피리디-4-일 (t)
번호 Q1 Q2 비고
21 6-(4-에틸피페라진-1-일)피리디-3-일 2-모르폴리노피리디-4-일 (u)
22 6-(4-메틸호모피페라진-1-일)피리디-3-일 2-모르폴리노피리디-4-일 (v)
23 6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]피리디-3-일 2-모르폴리노피리디-4-일 (w)
24 6-(3-아미노-2-히드록시프로필아미노)피리디-3-일 2-모프폴리노피리디-4-일 (x)
25 2-모르폴리노피리디-4-일 3-트리플루오로메틸페닐 (y)
26 2-(2-아미노에틸아미노)피리디-4-일 3-트리플루오로메틸페닐 (z)
27 2-모르폴리노피리디-4-일 4-시아노페닐 (aa)
28 2-(2-아미노에틸아미노)피리디-4-일 4-시아노페닐 (bb)
29 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리디-4-일 2-모르폴리노피리디-4-일 (cc)
30 2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]피리디-4-일 2-모르폴리노피리디-4-일 (dd)
비고)
(a) 반응물은 6-클로로-N-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸벤즈아미도)페닐]-피리딘-3-카르복사미드[실시예 19, 화합물 번호 1] 및 모르폴린이었다. 생성물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.05(s,3H), 3.57(m,4H), 3.69(m,4H), 6.9(d,1H), 7.23(d,1H), 7.58(d,1H), 7.76-7.82(m,2H), 7.94(d,1H), 8.1(d,1H), 8.21-8.28(m,2H), 9.67(s,1H), 10.42(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+485.
(b) 반응물은 6-클로로-N-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸벤즈아미도)페닐]-피리딘-3-카르복사미드 및 에틸렌디아민이었다. 생성물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.19(s,3H), 2.69(m,2H), 3.26(m,2H), 6.52(d,1H),7.08-7.24(m,2H), 7.58(d,1H), 7.72-7.82(m,2H), 7.92(t,2H), 8.27(m,2H), 8.62(s,1H), 9.58(s,1H), 10.41(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+458.
(c) 반응물은 6-클로로-N-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸벤즈아미도)페닐]-피리딘-3-카르복사미드 및 3-모르폴리노프로필아민이었다. 생성물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.62-1.76(m,2H), 2.19(s,3H), 3.28-3.33(m,8H), 3.56(m,4H), 6.5(d,1H), 7.11(t,1H), 7.21(d,1H), 7.58(d,1H), 7.78(d,1H), 7.84-7.98(m,2H), 8.25(m,2H), 8.64(s,1H), 9.52(s,1H), 10.41(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+542.
(d) 반응물은 6-클로로-N-[2-메틸-5-(4-시아노벤즈아미도)페닐]피리딘-3-카르복사미드[실시에 19, 화합물 번호 2] 및 모르폴린이었다. 생성물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.2(s,3H), 3.48(m,4H), 3.69(m,4H), 6.84(d,1H), 7.12(d,1H), 7.68(d,1H), 7.82(s,1H), 7.99(d,2H), 8.09(d,3H), 8.75(s,1H), 9.67(s,1H), 10.43(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+442.
(e) 반응물은 6-클로로-N-[2-메틸-5-(4-시아노벤즈아미도)페닐]피리딘-3-카르복사미드 및 에틸렌디아민이었다. 생성물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.18(s,3H), 2.65-2.72(m,2H), 3.63-3.79(m,2H), 6.48(d,1H), 7.08(t,1H), 7.2(m,1H), 7.57(d,1H), 7.8(s,1H), 7.88-8.0(m,5H), 8.62(s,1H), 9.52(s,1H), 10.23(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+415.
(f) 반응물은 6-클로로-N-[2-메틸-5-(4-시아노벤즈아미도)페닐]피리딘-3-카르복사미드 및 에틸렌디아민이었다. 생성물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.62-1.79(m,2H), 2.18(s,3H), 3.31(m,8H), 3.55(m,4H), 6.5(d,1H), 7.05(t,1H), 7.21(d,1H), 7.44(s,1H), 7.52(d,1H), 7.81(s,1H), 7.84-8.02(m,3H), 8.08(s,1H), 8.64(s,1H), 9.52(s,1H), 10.28(s,1H).
(g) 반응물은 6-클로로-N-[2-메틸-5-(4-시아노벤즈아미도)피리딘-3-카르복사미드 및 1-벤질피페리딘-4-일아민이었다, 생성물은 다음과 같은 데이타를 나타내었다.
질량 스펙트럼: M+H+562.
(h) 반응물은 6-클로로-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미도)페닐]피리딘-3-카르복사미드(실시예 18) 및 에틸렌디아민이었다. 생성물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다.
질량 스펙트럼: M+H+476.
(i) 반응물은 6-클로로-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미도)페닐]피리딘-3-카르복사미드(실시예 18) 및 2-디메틸아미노에틸아민이었다. 생성물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.17(s,6H), 2.19(s,3H), 2.41(t,2H), 3.32-3.42(m,2H), 3.5-3.57(m,4H), 3.71(m,4H), 6.54(d,1H), 7.0(t,1H), 7.1(d,1H), 7.24(m,2H), 7.58(d,1H), 7.77(s,1H), 7.85(d,1H), 8.26(d,1H), 8.64(s,1H), 9.51(s,1H), 10.25(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+504.
(j) 반응물은 6-클로로-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미도)페닐]피리딘-3-카르복사미드 및 N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아민이었다. 생성물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.18(s,6H), 2.19(s,3H), 2.42(t,2H), 3.07(s,3H), 3.50-3.55(m,4H), 3.69-3.73(m,6H), 6.67(d,1H), 7.11(d,1H), 7.22(m,2H), 7.58(d,1H), 7.79(s,1H), 8.01(d,1H), 8.26(d,1H), 8.72(s,1H), 9.57(s,1H), 10.26(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+518.
(k) 반응물은 6-클로로-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미도)페닐]피리딘-3-카르복사미드 및 2-아미노-2-메틸프로필아민이었다. 생성물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.02(s,6H), 2.19(s,3H), 3.23-3.3(m,2H), 3.54(m,4H), 3.71(m,4H), 6.61(d,1H), 7.0(t,1H), 7.1(d,1H), 7.24(m,2H), 7.58(d,1H), 7.78(s,1H), 7.85(d,1H), 8.26(d,1H), 8.61(s,1H), 9.51(s,1H), 10.25(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+504.
(l) 반응물은 6-클로로-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미도)페닐]피리딘-3-카르복사미드 및 2-에틸아미노에틸아민이었다. 생성물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 0.96(t,6H), 2.19(s,3H), 2.53(m,6H), 3.35(m,2H), 3.52(m,4H), 3.71(m,4H), 6.49(d,1H), 6.96(t,1H), 7.08(d,1H), 7.22(m,2H), 7.54(d,1H), 7.78(s,1H), 7.85(d,1H), 8.26(d,1H), 8.64(s,1H), 9.52(s,1H), 10.26(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+532.
(m) 반응물은 6-클로로-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미도)페닐]피리딘-3-카르복사미드 및 1,3-디아미노프로판이었다. 생성물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다.
질량 스펙트럼: M+H+490.
(n) 반응물은 6-클로로-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미도)페닐]피리딘-3-카르복사미드 및 3-디메틸아미노프로필아민이었다. 생성물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.65(m,2H), 2.13(s,6H), 2.19(s,3H), 2.26(t,2H), 3.32-3.42(m,2H), 3.5-3.57(m,4H), 3.69-3.73(m,4H), 6.49(d,1H), 7.09-7.18(m,2H), 7.22(m,2H), 7.58(d,1H), 7.77(s,1H), 7.85(d,1H), 8.26(d,1H), 8.64(s,1H), 9.51(s,1H), 10.25(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+518.
(o) 반응물은 6-클로로-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미도)페닐]피리딘-3-카르복사미드 및 3-메틸아미노프로필아민이었다. 생성물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다.
질량 스펙트럼: M+H+518.
(p) 반응물은 6-클로로-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미도)페닐]피리딘-3-카르복사미드 및 3-모르폴리노프로필아민이었다. 생성물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.65-1.76(m,2H), 2.19(s,3H), 2.35(m,6H), 3.35(m,2H), 3.54(m,8H), 3.71(m,4H), 6.49(d,1H), 7.04-7.24(m,4H), 7.54(d,1H), 7.78(s,1H),7.85(d,1H), 8.26(d,1H), 8.64(s,1H). 9.51(s,1H), 10.25(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+504.
(q) 반응물은 6-클로로-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미도)페닐]피리딘-3-카르복사미드 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아민이었다. 생성물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다.
질량 스펙트럼: M+H+532.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.65(m,2H), 2.14(s,6H), 2.19(s,3H), 2.19-2.24(m,2H), 3.07(s,3H), 3.53(m,4H), 3.58(t,2H), 3.71(m,4H), 6.68(d,1H), 7.11(d,1H), 7.22(m,2H), 7.58(d,1H), 7.79(s,1H), 8.01(d,1H), 8.26(d,1H), 8.72(s,1H), 9.57(s,1H), 10.26(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+532.
(r) 반응물은 6-클로로-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미도)페닐]피리딘-3-카르복사미드 및 2-[N-메틸피롤리딘-2-일)에틸아민이었다. 생성물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.38-1.48(m,2H), 1.56-1.65(m,2H), 1.8-1.96(m,2H), 2.0-2,3(m,2H), 2.19(m,7H), 3.27-3.3(m,2H), 3.52(m,4H), 3.72(m,4H), 6.49(d,1H), 7.14(m,2H), 7.22(m,2H), 7.54(d,1H), 7.78(s,1H), 7.85(d,1H), 8.26(d,1H), 8.64(s,1H), 9.51(s,1H), 10.26(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+544.
(s) 반응물은 6-클로로-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미도)페닐]피리딘-3-카르복사미드 및 1.4-디아미노부탄이었다. 생성물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다.
질량 스펙트럼: M+H+504.
(t) 반응물은 6-클로로-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미도)페닐]피리딘-3-카르복사미드 및 1-메틸피페라진이었다. 생성물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다.
질량 스펙트럼: M+H+516.
(u) 반응물은 6-클로로-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미도)페닐]피리딘-3-카르복사미드 및 1-에틸피페라진이었다. 생성물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.05(t,3H), 2.2(s,3H), 2.3-2.4(m,2H), 2.4-2.5(m,4H), 3.5-3.55(m,4H), 3.55-3.65(m,4H), 3.7-3.75(m,4H), 6.9(d,1H), 7.1-7.15(m,1H), 7.2-7.25(m,2H), 7.55-7.6(m,1H), 7.8(s,1H), 8.0-8.1(m,1H), 8.25-8.3(m,1H), 8.75(s,1H), 9.65(s,1H), 10.3(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+530.
(v) 반응물은 6-클로로-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미도)페닐]피리딘-3-카르복사미드 및 1-메틸호모피페라진이었다. 생성물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다.
질량 스펙트럼: M+H+530.
(w) 반응물은 6-클로로-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미도)페닐]피리딘-3-카르복사미드 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진이었다. 생성물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다.
질량 스펙트럼: M+H+546.
(x) 반응물은 6-클로로-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미도)페닐]피리딘-3-카르복사미드 및 1,3-디아미노-2-히드록시프로판이었다. 생성물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다.
질량 스펙트럼: M+H+506.
(y) 반응물은 2-클로로-N-[2-메틸-5-(2-트리플루오오메틸벤즈아미도)페닐]-피리딘-4-카르복사미드[실시예 19, 화합물 번호 3] 모르폴린이었다. 생성물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.2(s,3H), 3.53(m,4H), 3.72(m,4H), 7.14(d,1H). 7.27(d,2H), 7.58(d,1H), 7.74-7.82(m,2H), 7.94(d,1H), 8.24-8.29(m,3H), 10.03(s,1H), 10.45(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+485.
(z) 반응물은 2-클로로-N-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸벤즈아미도)페닐]-피리딘-3-카르복사미드 및 에틸렌디아민이었다. 생성물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.2(s,3H), 2.69(m,2H), 3.26(m,2H), 6.76(t,1H), 6.92(d,2H), 7.25(d,1H), 7.61(d,1H), 7.77(m,2H), 7.95(d,1H), 8.09(d,1H), 8.26(m,2H), 9.91(s,1H), 0.45(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+458.
(aa) 반응물은 2-클로로-N-[2-메틸-5-(4-시아노벤즈아미도)페닐]-피리딘-3-카르복사미드(실시예 19, 화합물 번호 4) 및 모르폴린이었다. 생성물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.2(s,3H), 3.53(m,4H), 3.74(m,4H), 7.12(d,1H), 7.27(d,2H), 7.58(d,1H), 7.82(s,1H), 8.01(d,2H), 8.1(d,2H), 8.25(d,1H), 10.06(s,1H), 10.43(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+442.
(bb) 반응물은 2-클로로-N-[2-메틸-5-(4-시아노벤즈아미도)페닐]-피리딘-3-카르복사미드 및 에틸렌디아민이었다. 생성물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.19(s,3H), 2.7(m,2H), 3.28(m,2H), 6.8(t,1H), 6.92(d,2H), 7.2-7.3(m,1H), 7.58(d,1H), 7.81(s,1H), 7.9-8.0(m,3H), 8.08(m,2H), 9.92(s,1H), 10.25(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+415.
(cc) 반응물은 2-클로로-N-[2-메틸-5-(4-시아노벤즈아미도)페닐]피리딘-4-카르복사미드 및 1-메틸피페라진이었다. 생성물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.19(s, 3H), 2.22(s,3H), 2.43(m,4H), 3.53(3,8H), 3.71(m,4H), 7.09(m,2H), 7.26(m,3H), 7.57(d,1H), 7.78(s,1H), 8.26(m,2H), 10.01(s,1H), 10.3(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+516.
(dd) 반응물은 2-클로로-N-[2-메틸-5-(4-시아노벤즈아미도)페닐]-피리딘-4-카르복사미드 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진이었다. 생성물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.19(s,3H), 2.43(t,2H), 2.48-2.52(m,4H), 3.5-3.56(m,10H), 3.69-3.73(m,4H), 7.07-7.12(m,2H), 7.26(m,3H), 7.57(d,1H), 7.78(s,1H), 8.26(m,2H), 10.01(s,1H), 10.3(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+546.
실시예 23
N-[5-(4-트리플루오로메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]퀴놀린-6-카르복사미드
실시예 4에 설명된 것과 같은 절차를 이용하여, 4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드는 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-퀴놀린-6-카르복사미드와 트리에틸아민의 존재 하에 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 그 잔류물을 염화메틸렌과 메탄올의 극성 혼합물을 용출액으로서 증가시키면서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물을 52% 수율로 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+450.
실시예 24
6-클로로-N-[5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)-2-메틸페닐]피리딘-3-카르북사미드
반응 혼합물을 100℃로 4 시간 가열했다는 점을 제외하고, 실시예 2에 설명된 것과 유사한 절차를 이용하여, 6-클로로피리딘-3-카르보닐 클로라이드를 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미드와 반응시켜 표제 화합물을 74% 수율로 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.2(s,3H), 3.18-3.22(t,4H), 3.75-3.85(t,4H), 6.9-7.0(m,1H), 7.1-7.15(d,1H), 7.2-7.3(m,2H), 7.55-7,6(m,1H), 7.65-7.7(d,1H). 7.8(s,1H), 8.3-8.4(m,1H), 8.95(d,1H), 10.15(s,1H), 10.17(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+469 및 471.
출발 물질로서 사용된 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미드를 다음과 같이 얻었다.
염화메틸렌(20 ml) 중의 3,5-디플루오로벤조일 클로라이드(2.82 g)의 용액을 4-메틸-3-니트로아닐린(2.28 g), 트리에틸아민(4.35 ml) 및 염화메틸렌(40 ml)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이 형성된 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 침전물을 분리하고, 염화메틸엔으로 세척한 다음, 건조시켰다. 이로써, N-(4-메틸-3-니트로페닐)-3,5-디플루오로벤즈아미드를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.43(s,3H), 7.43(m,2H), 7.63(m,2H), 7.95(m,2H), 8.43(d,1H), 10.42(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+293.
이렇게 얻은 물질의 분획(1 g) 및 모르폴린(5 ml)의 혼합물을 교반하고, 100℃로 48 시간 동안 가열한 후, 120℃로 24 시간 동안 가열하였다 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(100 ml)에 부어 넣었다. 형성된 오일을 분리하고, 물로 세척한 다음, 건조시켰다. 이렇게 얻은 물질은 이소핵산:에틸 아세테이트(1:1)의 혼합물을 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로서, N-[4-메틸-3-니트로페닐)-3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미드를 고체(0.53 g)으로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.46(s,3H), 3.22(t,4H), 3.75(t,4H), 6.98(m,1H), 7.12(d,1H), 7.27(s,1H), 7.46(d,1H), 7.96(m,1H), 8.43(d,1H), 10.48(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+360.
이렇게 얻은 화합물의 분획(0.483 g)을 에틸 아세테이트(40 ml) 중에 용해시키고, 수소 흡입량이 중단될 때까지 수소의 대기 하에서 10% 팔라듐/탄소 촉매(0.6 g)로 수소화시켰다. 이 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발시켰다. 그 잔류물을 디에틸 에테르(25 ml)로 분쇄하였다. 이 형성된 고체를 모으고, 디에틸 에테르로 세척한 다음, 건조시켰다. 이로써, 소정이 출발 물질(0.341 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.99(s,3H), 3.19(t,4H), 3.76(t,4H), 4.8(s,2H), 6.75(d,1H), 6.82(d,1H), 6.9(d,1H), 7.02(s,1H), 7.04(d,1H), 7.23(s,1H), 9.81(s,1H).
실시예 25
6-클로로-N-[2-메틸-5-(3-모르폴리노-5-트리플루오로메틸벤즈아미도)페닐]피리딘-3-카르복사미드
반응 혼합물을 100℃로 2 시간 동안 가열했다는 점을 제외하고, 실시예 2에 설명된 것과 유사한 절차를 이용하여, 6-클로로피리딘-3-카르보닐 클로라이드를 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-모르폴리노-5-트리플루오로메틸벤즈아미드와 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 이 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 그 잔류물을 이소헥산과 디에틸 에테르의 혼합물로 분쇄시켰다. 이로써, 표제 화합물을 63% 수율로 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.2(s,3H), 3.3(m,4H), 3.75(t,4H), 7.25(d,1H), 7.35(s,1H), 7.55-7.65(m,1H), 7.65(s,1H), 7.7-7.75(m,2H), 7.8(d,1H), 8.35-8.4(m,1H), 8.95(d,1H), 10.15(s,1H), 10.33(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+519 및 521.
에틸 3-모르폴리노-5-트리플루오로메틸벤조에이트는 브라운 등의 문헌[Tetrahedron Lett., 1999, 40, 1219]에 설명되어 있는 방법에 의해 에틸 3-플루오로-5-트리플루오로메틸벤조에이트로부터 제조하였다. 이렇게 얻은 물질의 화합물은 다음과 같은 데이터를 나타내었다.
NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.36(t,3H), 3.19(t,4H), 3.81(t,4H), 4.34(m,2H), 7.22(d,1H), 7.72(d,1H), 7.76(s,1H).
3-모르폴리노-5-트리플루오로메틸벤조에이트(0.67 g), 1N 염환나트륨 포화 수용액(3.3 ml) 및 에탄올(6 ml)의 혼합물을 교반하고, 가열하여 15 분 동안 환류시킨 후, 16 시간 동안 방치하였다. 에탄올을 증발시키고, 잔류물을 물(6 ml)에 용해하였다. 염산(1M, 3.3 ml)을 첨가하고, 이 형성된 고체를 분리하며, 물로 세척한 후, 건조시켰다. 이로써, 3-모르폴리노-5-트리플루오로메틸벤조산을 고체(0.464 g)로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.25(t,4H), 3.73(t,4H), 7.4(s,1H), 7.53(s,1H), 7.65(s,1H), 13.3(s,1H).
염화메틸렌(200 ml) 중의 3-모르폴리노-5-트리플루오로메틸벤질 클로라이드(11.43 g, 이것은 통상적인 방법을 이용하여 벤조산과 염화옥살릴을 반응시킴으로써 얻어진 것임)의 용액을, 4-메틸-3-니트로아닐린(5.47 g), 트리에틸아민(10 ml) 및 염화메틸렌(200 ml)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 이 형성된 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 이 형성된 오일을 디에틸 에테르(300 ml)와 함께 16 시간 동안 교반하였다. 이 형성된 오일을 모으고, 디에틸에테르로 세척한 다음, 건조시켰다. 이로써, N-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-모르폴리노-5-플루오로벤즈아미드를 고체(10.4 g)로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.58(s,3H), 3.22(t,4H), 3.83(t,4H), 7.21(s,2H), 7.32(d,1H), 7.41(s,1H), 7.58(s,1H), 7.82(m,1H), 8.02(s,1H), 8.23(d,1H).
이렇게 얻은 화합물을 에틸 아세테이트(500 ml) 중에 용해시키고, 수소의 흡입량이 중단될 때까지 수소의 3 대기압 하에서 10% 팔라듐/탄소(1.1 g)로 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발시켰다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 소정의 출발 물질(8.1 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.01(s,3H), 3.23(t,4H), 3.75(t,4H), 4.81(s,2H), 6.77(m,1H), 6.83(d,1H), 7.02(d,1H), 7.25(s,1H), 7.58(s,1H), 7.63(s,1H), 9.9(s,1H).
실시예 26
실시예 21에 설명된 것과 유사한 절차를 이용하여, 6-클로로-N-[5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)-2-메틸페닐]피리딘-3-카르복사미드 또는 6-클로로-N-[2-메틸-5-(3-모르폴리노-5-트리플루오로메틸벤즈아미드)페닐]피리딘-3-카르복사미드는 적당한 아민과 적절하게 반응시켜서 하기 표 IV에 기재된 화합물을 얻었다.
번호 X Y 비고
1 2-디메틸아미노에틸아미노 플루오로 (a)
2 2-디메틸아미노에틸아미노 트리플로오로메틸 (b)
3 N-메틸-N-2-메틸아미노에틸)아미노 플로오로 (c)
4 N-메틸-N-(2-메틸아미노에틸)아미노 트리플루오로메틸 (d)
5 N-메틸-N-(2-디메틸아미노에틸)아미노 플루오로 (e)
6 N-메틸-N-(2-디메틸아미노에틸)아미노 트리플루오로메틸 (f)
7 2-아미노-2-메틸프로필아미노 플루오로 (g)
8 2-아미노-2-메틸프로필아미 트리플루오로메틸 (h)
9 3-아미노프로필아미노 플루오로 (i)
10 3-아미노프로필아미노 트리플루오로메틸 (j)
11 3-디메틸아미노프로필아미노 트리플루오로메틸 (k)
12 N-메틸-N-(3-메틸아미노프로필)아미노 트리플루오로메틸 (l)
13 N-메틸-N-(3-디메틸아미노프로필)아미노 플루오로 (m)
14 N-메틸-N-(3-디메틸아미노프로필)아미노 트리플루오로메틸 (n)
15 4-아미노부틸아미노 플루오로 (o)
16 4-아미노부틸아미노 트리플루오로메틸 (p)
17 4-디메틸아미노부틸아미노 트리플루오로메틸 (q)
18 4-메틸피페라진-1-일 플루오로 (r)
19 4-메틸피페라진-1-일 트리플루오로메틸 (s)
20 호모피페라진-1-일 플루오로 (t)
21 호모피페라진-1-일 트리플루오로메틸 (u)
22 3-모르폴리노프로필아미노 플루오로 (v)
23 3-모르폴리노프로필아미노 트리플루오로메틸 (w)
주)
(a) 생성물은 다음과 같은 데이터를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.2-2.25(m,9H), 2.4-2.5(m,2H), 3.2-3.3(m,4H), 3.4-3.5(m,2H), 3.75-3.8(m,4H), 6.6(d,1H), 6.95-7.05(m,2H), 7.1-7.2(m,1H), 7.2-7.3(m,1H), 7.35(s,1H), 7.55-7.6(m,1H), 7.8(s,1H), 7.9-7.95(m,1H), 8.7(s,1H), 9.5(s,1H), 10.15(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+521.
(b) 생성물은 다음과 같은 데이터를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.15-2.25(m,9H), 2.4-2.5(m,2H), 3.4-3.5(m,2H), 3.75-3.85(m,4H), 6.55-6,6(m,1H), 7.0-7.05(m,1H), 7.2-7.3(m,1H), 7.4(s,1H), 7.6-7.65(m,1H), 7.7(s,1H), 7.75(s,1H), 7.8(s,1H), 7.9-7.95(m,1H), 8.7(s,1H), 9.55(s,1H), 10.3(s,1H) .
질량 스펙트럼: M+H+571.
(c) 생성물은 다음과 같은 데이터를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+521.
(d) 생성물은 다음과 같은 데이터를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+571.
(e) 생성물은 다음과 같은 데이터를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.1-2.15(m,3H), 2.15-2.25(m,8H), 2.4-2.5(m,2H), 3.1(s,3H), 3.2-3.3(m,4H), 3.7-3.75(m,2H), 3.75-3.8(m,4H), 6.7(d,1H), 6.95-7.0(m,1H), 7.1-7.2(m,1H), 7.2-7.3(m,1H), 7.35(s,1H), 7.55-7.6(m,1H), 7.8(s,1H), 8.0-8.1(m,1H), 8.75(m,1H), 9.6(s,1H), 10.15(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+535.
(f) 생성물은 다음과 같은 데이터를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.2-2.3(m,9H), 2.4-2.5(m,2H), 3.1(s,3H), 3.25-3.35(m,4H), 3.7-3.8(m,2H), 3.8-3.9(m,4H), 6.65-6.75(m,1H), 7.2-7.3(m,1H), 7.4(s,1H), 7.55-7.6(m,1H), 7.65(s,1H), 7.75(s,1H), 7.8(s,1H), 8.0-8.1(m,1H), 8.75(s,1H), 9.6(s,1H), 10.3(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+585.
(g) 생성물은 다음과 같은 데이터를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.05(s,6H), 2.2(s,3H), 3.2-3.4(m,4H), 3.75-3.8(m,4H), 6.65(d,1H), 6.95-7.05(m,2H), 7.1-7,2(m,1H), 7.2-7.3(m,1H), 7.35(s,1H), 7.55-7.6(m,1H), 7.8(s,1H), 7.9-7.95(m,1H), 8.65(s,1H), 9.55(s,1H), 10.15(s,1H)
질량 스펙트럼: M+H+521.
(h) 생성물은 다음과 같은 데이터를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+571.
(i) 생성물은 다음과 같은 데이터를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+507.
(i) 생성물은 다음과 같은 데이터를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+557.
(k) 생성물은 다음과 같은 데이터를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.65-1.75(m,2H), 2.15(s,6H), 2.2(s,6H), 2.25-2.3(m,2H), 3.25-2.35(m,4H), 3.75-3.8(m,4H), 6.5-6.55(m,1H), 7.15-7.2(m,1H), 7.2-7.3(m,1H), 7.4(s,1H), 7.58-7.62(m,1H), 7.7(s,1H), 7.75(s,1H), 7.8(s,1H), 7.9-7.95(m,1H), 8.7(s,1H), 9.55(s,1H), 10.3(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+585.
(l) 생성물은 다음과 같은 데이터를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+585.
(m) 생성물은 다음과 같은 데이터를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.6-1.7(m,2H), 2.1(s,6H), 2.1-2,2(m,5H), 3.0(s,3H), 3.1-3.2(m,4H), 3.45-3.55(m,2H), 3.6-3.7(m,4H), 6.6-6.65(m,1H), 6.85-6.9(m,1H), 7.0-7.05(m,1H), 7.1-7.15(m,1H), 7.2(s,1H), 7.45-7.5(m,1H), 7.7(s,1H), 7.95-8.0(m,1H), 8.65(s,1H), 9.5(s,1H), 10.05(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+549.
(n) 생성물은 다음과 같은 데이터를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.65-1.75(m,2H), 2.15(s,6H), 2.2-2.3(m,5H), 3.1(s,3H), 3.3-3.4(m,4H), 3.6-3.7(m,2H), 3.75-3.85(m,4H), 6.65-6.75(m,1H),7.2-7.3(m,1H), 7.4(s,1H), 7.55-7.65(m,1H), 7.7(s,1H), 7.75(s,1H), 7.8(s,1H), 8.0-8.05(m,1H), 8.75(s,1H), 9.6(s,1H), 10.3(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+599.
(O) 생성물은 다음과 같은 데이터를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+521.
(p) 생성물은 다음과 같은 데이터를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+571.
(q) 생성물은 다음과 같은 데이터를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+599.
(r) 생성물은 다음과 같은 데이터를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.2-2.3(m,6H), 2.40-2.45(m,4H), 3.2-3.3(m,4H), 3.6-3.7(m,4H), 3.7-3.8(m,4H), 6.9(d,1H), 6.95-7.05(m,1H), 7.15-7.2(m,1H), 7.2-7.25(m,1H), 7.3(s,1H), 7.55-7.6(m,1H), 7.8(s,1H), 8.05-8.1(m,1H), 8.75(s,1H), 9.65(s,1H), 10.15(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+533.
(s) 생성물은 다음과 같은 데이터를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+583.
(t) 생성물은 다음과 같은 데이터를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.75-1.85(m,2H), 2.2(s,3H), 2.65-2.75(m,4H), 2.85-2.9(m,2H), 3.2-3,3(m,5H), 3.7-3.85(m,9H), 6.75(d,1H), 6.95-7.0(m,1H), 7.1-7.2(m,1H), 7.2-7.3(m,1H), 7.35(s,1H), 7.55-7.6(m,1H), 7.8(s,1H), 8.0-8.1(m,1H), 9.6(s,1H), 10.15(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+533.
(u) 생성물은 다음과 같은 데이터를 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+583.
(v) 생성물은 다음과 같은 데이터를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.7-1.8(m,2H), 2.2(s,3H), 2.3-2.4(m,6H), 3.2-3.3(m,4H), 3.3-3.4(m,2H), 3.5-3.6(m,4H), 3.75-3.8(m,4H), 6.5-6.55(m,1H), 6.95-7.0(m,1H), 7.1-7.2(m,2H), 7.2-7.25(m,1H), 7.3(s,1H), 7.55-7.6(m,1H), 7.8(s,1H), 7.9-7.95(m,1H), 8.7(s,1H), 9.55(s,1H), 10.2(s,1H)
질량 스펙트럼: M+H+577.
(w) 생성물은 다음과 같은 데이터를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.7-1.8(m,2H), 2.2(s,3H), 2.3-2.45(m,7H), 3.5-3.65(m,4H), 3.75-3.85(m,4H), 6.5-6,55(m,1H), 7.15-7.2(m,1H), 7.2-7.3(m,1H), 7.4(s,1H), 7.55-7.6(m,1H), 7.7(s,1H), 7.75(s,1H), 7.8(s,1H), 7.9-7.95(m,1H),8.65(s,1H), 9.55(s,1H), 10.3(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+627.
실시예 27
6-클로로-N-[2-클로로-5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈알데히드]피리딘-3-카르복사미드
실시예 2에 설명된 것과 유사한 절차를 이용하여, 6-클로로피리딘-3-카르보닐 클로라이드를 N-(3-아미노-4-클로로페닐)-3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미드와 반응시켜 표제 화합물을 48% 수율로 얻었다.
88NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.23(m,4H), 3.74(m,4H), 7.97(d,1H), 7.12(d,1H), 7.54(d,1H), 7.71(d,2H), 8.07(s,1H), 8.35(d,1H), 8.95(s,1H), 10.37(m,2H).
질량 스펙트럼: M+H+487.
출발 물질로 사용된 N-(3-아미노-4-클로로페닐)-3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
3,5-디플루오로벤조일 클로이드(12.6 ml)를 2,4-이아미노클로로벤젠(14.3 g), 트리에틸아민(15.3 ml) 및 염화메틸렌(150 ml)의 교반된 혼합물에 적가하고, 이 형성된 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 그 잔류물을 물로 분쇄하였다. 이 형성된 고체를 분리하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켰다. 이렇게 얻은 물질을 최소량의 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 이소헥산을 첨가하여 침전시켰다. 이 형성된 오일을 분리하고, 1 당량의 희석된 수성 염산으로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켰다. 이로써, N-(3-아미노-4-클로로페닐)-3,5-디플루오로벤즈아미드(26.83 g)를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 5.37(br s,2H), 6.88(d,1H), 7.13(d,1H), 7.32(d,1H), 7.46(m,1H), 7.63(d,2H), 10.16(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+283.
이렇게 얻은 물질의 분획(10 g)과 모르폴린(36 ml)의 혼합물을 교반하고, 100℃로 15 일 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음과 물의 혼합물 중에 부어 넣고, 이 형성된 고체를 분리하고, 물로 세척하였다. 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 이 용액을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이 여과된 용액을 침전물이 관찰될 때까지 진공 하에 증발 시켜 일정 부피로 감소시켰다. 소량의 디에틸 에테르를 첨가하고, 이어서 이소헥산을 첨가하였다. 이 형성된 고체를 분리하고, 진공 하에 건조시켜 N-(3-아미노-4-클로로페닐)-3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미드(11,23 g)를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.21(m,4H), 3.73(m,4H), 5.33(br s,2H), 6.86(d,1H), 6.95(d,1H), 7.09(t,2H), 7.24(s,1H), 7.3(s,1H), 9.99(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+350.
실시예 28
6-클로로-N-[2-클로로-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]피리딘-2-카르복사미드
반응 혼합물을 80℃로 16 시간 동안 가열하였다는 점을 제외하고, 실시예 2에 설명된 것과 유사한 절차를 이용하여 6-클로로피리딘-3-카르보닐 클로라이드를 N-(3-아미노-4-클로로페닐)-2-모르폴리노피리딘-4-카르복사미드와 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 중발시키고, 그 잔류물을 물로 분쇄하였다. 이 형성된 고체를 분리하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음, 진공 오븐에서 건조시켰다. 이렇게 얻은 물질은 메탄올을 용출액으로서 사용하는 이온 교환 컬럼(영국 미드-글라모간 헨고이드에 소재하는 인터네이셔날 소벤트 테크날러지 리미티드가 시판하고 있는 절연 CBA 컬럼) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물(0.493 g)을 58% 수율로 얻었다..
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3,51(m,4H), 3.71(m,4H), 7.09(d,1H), 7.23(s,1H), 7.55(d,1H), 7.71(d,2H), 8.06(s,1H), 8.27(d,1H), 8.35(d,1H), 8.96(s,1H), 10.39(s,1H), 10.49(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+472.
출발 물질로 사용된 N-(3-아미노-4-클로로페닐)-2-모르폴리노피리딘-4-카르복사미드를 다음과 같이 얻었다.
염화메틸렌(10 ml) 중의 2-클로로피리딘-4-카르보닐 클로라이드[염화메틸렌(2.1 ml)과 DMF(몇 방울)의 혼합물 중의 염화옥살릴(2.1 ml)과 2-클로로피리딘-4-카르복실산(3.15 g)과의 반응에 의해 얻어진 것임]의 용액을,2,4-디아미노클로로벤젠(2.85 g)과 트리에틸아민(7 ml)의 교반된 혼합물에 적가한 후, 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 증발시켰다. 그 잔류물을 메탄올로 분쇄하므로써, N-[2-클로로-5-(2-클로로피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]-2-클로로피리딘-4-카르복사미드(1.46 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 7.56(d,1H), 7.72(d,1H), 7.87(m,1H), 2.98(s,2H), 8.10(s,1H), 8.64(t,2H).
질량 스펙트럼: M+H+421.
상기 분쇄의 여과액을 증발시키고, 그 잔류물은 메탄올:수산화암모늄 포화 수용액(99:1)의 혼합물을 용출액으로서 사용하는 이온 교환 컬럼(영국 미드-글라모간 헨고이드에 소재하는 인터네이셔날 소벤트 테크날러지 리미티드가 시판하고 있는 절연 SCX 컬럼) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, N-(3-아미노-4-클로로페닐)-2-클로로피리딘-4-카르복사미드(1.65 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 5.41(br s,2H), 6.87(d,1H), 7.15(d,1H), 7.33(s,1H), 7.82(d,1H), 7.94(s,1H), 8.58(d,1H), 10.37(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+282.
N-(3-아미노-4-클로로페닐)-2-클로로피리딘-4-카르복사미드(1.53 g)와 모르롤린(10 ml)의 혼합물을 교반하고, 120℃로 16 시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 얼음과 물의 혼합물 중에 부어 넣고, 이 형성된 고체를 분리한 다음, 물로세착한 후, 진공 오븐에서 건조시켰다. 이로써, 소정의 출발 물질을 고체(1.62 g)를 얻었다,
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.51(m,4H), 3.72(m,4H), 5.36(br s,2H), 6.86(d,1H), 7.08(d,1H), 7.15(d,1H), 7.20(s,1H), 7.33(s,1H), 8.25(d,1H), 10.13(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+333.
실시예 29
N-[2-클로로-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]-6-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]피리딘-3-카르콕사미드
실시예 21에 설명된 절차를 이용하여, 6-클로로-N-[2-클로로-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]피리딘-3-카르복사미드를 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 73% 수율로 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.67(m,2H), 2.12(s,6H), 2.21(t,2H), 3.07(s,3H), 3.51(m,4H), 3.58(m,2H), 3.71(m,4H), 6.69(d,1H), 7.1(d,1H), 7.23(s,1H), 7.5(d,1H), 7.68(d,1H), 8.04(m,2H), 8.28(d,1H), 8.72(s,1H), 9.7(s,1H), 10.44(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+522 및 554.
실시예 30
N-[2-클로로-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노]-6-(4-디메틸아미노부틸아미노)피리딘-3-카르복사미드
실시예 21에 설명된 절차를 이용하여, 6-클로로-N-[2-클로로-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]피리딘-3-카르복사미드를 4-디메틸아미노부틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 61% 수율로 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.49(m,4H), s.09(s,6H), 2.19(t,2H), 3.51(m,4H), 3.71(m,4H), 6.49(d,1H), 7.1(d,1H), 7.23(m,2H), 7.5(d,1H), 7.68(d,1H), 7.89(d,1H), 8.06(s,1H), 8.27(d,1H), 8.64(s,1H), 9.64(s,1H), 10.44(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+552 및 554.
실시예 31
2-클로로-N-[2-클로로-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]피리딘-4-카르복사미드
반응 혼합물을 80℃로 5 시간 동안 가열하였다는 점을 제외하고는, 실시예 2에 설명된 절차를 이용하여, 2-클로로피리딘-4-카르보닐 클로라이드를 N-(3-아미노-4-클로로페닐)-2-모르폴리노피리딘-4-카르복사미드와 반응시켜 표제 화합물을 95% 수율로 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.53(m,4H), 3.75(m,4H), 7.11(d,1H), 7.27(s,1H), 7.56(d,1H), 7.74(d,1H), 7.88(d,1H), 7.98(s,1H), 8.06(s,1H), 8.25(d,1H), 8.64(d,1H), 10.53(m,2H).
질량 스펙트럼: M+H+472.
실시예 32
N-[2-클로로-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]-2-{N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]피리딘-4-카르복사미드
실시예 21에 설명된 절차를 이용하여, 2-클로로-N-[2-클로로-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]피리딘-4-카르복사미드를 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 46% 수율로 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.67(m,2H), 2.11(s,6H), 2.21(m,2H), 3.04(s,3H), 3.51(m,6H), 3.71(m,4H), 6.87(d,1H), 7.09(m,2H), 7.54(d,1H), 7.71(d,1H), 8.04(s,1H), 8.20(d,1H), 8.27(d,1H), 10.13(s,1H), 10.47(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+552.
실시예 33
2-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노]-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]피리딘-4-카르복사미드
실시예 21에 설명된 절차를 이용하여, 2-클로로-N-[2-클로로-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]피리딘-3-카르복사미드를 N-(2-디메틸아미노프로필)-N-메틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 44% 수율로 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.17(s,6H), 2.19(s,3H), 2.4(t,2H), 3.05(s,3H), 3.5-3.54(m,4H), 3.65-3.72(m,6H), 6.75(s,1H), 6.94(d,1H), 7.02(s,1H), 7.1(d,1H), 7.24(d,2H), 7.58(d,1H), 7.78(s,1H), 8.199d,1H), 8.26(d,1H),9.96(s,1H), 10,28(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+518.
실시예 34
2-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]피리딘-4-카르복사미드
실시예 21에 설명된 절차를 이용하여, 2-클로로-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]피리딘-4-카르복사미드를 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 56% 수율로 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+532.
실시예 35
N-[2-클로로-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]-2-모르폴리노피리딘-4-카르복사미드
실시예 21에 설명된 절차를 이용하여, N-[2-클로로-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]-2-클로로피리딘-4-카르복사미드를 모르폴린과 반응시켜 표제 화합물을 84수율로 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 3.52(m,8H), 3.73(m,8H), 7.12(m,2H), 7.26(d,2H), 7.55(d,1H), 7.73(d,1H), 8.04(s,1H), 8.3(m,2H), 10.21(s,1H), 10.48(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+525.
실시예 36
N-[2-클로로-5-(2-피페리디닐피리디-4-일카로보닐아미노)페닐]-2-피페리디노피리딘-4-카르복사미드
실시예 21에 설명된 절차를 이용하여, N-[2-클로로-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]-2-클로로피리딘-4-카르복사미드를 피페리딘과 반응시켜 표제 화합물을 96% 수율로 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.6(m,12H), 3.58(m,8H), 7.01(m,2H), 7.24(d,2H), 7.54(d,1H), 7.73(d,1H), 8.02(s,1H), 8.13(m,2H), 10.09(br s, 1H), 10.44(brs, 1H).
질량 스펙트럼: M+H+519.
실시예 37
N-[2-클로로-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-캬르복사미드
실시예 21에 설명된 절차를 이용하여, 2-클로로-N-[2-클로로-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]피리딘-4-카르복사미드를 N-메틸피페리딘과 반응시켜 표제 화합물을 69% 수율로 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.21(s,3H), 2.4(m,4H), 3.53(m,8H), 3.71(m,4H), 7.09(m,2H), 7.25(d,2H), 7.53(d,1H), 7.71(d,1H), 8.02(s,1H), 8.26(6,1H), 10.19(s,1H), 10.48(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+536.
실시예 38
N-[2-클로로-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]피리딘-4-카르복사미드
실시예 21에 설명된 절차를 이용하여, 2-클로로-N-[2-클로로-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]피리딘-4-카르복사미드를 N-(2-히드록시에틸)피페라진과 반응시켜 표제 화합물을 62% 수율로 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.45(m,8H), 3.53(m,8H), 3.71(m,4H), 4.4(t,1H), 7.07(t,2H), 7.25(d,2H), 7.54(d,1H), 7.71(d,1H), 8.02(s,1H), 8.26(t,2H), 10.19(s,1H), 10.47(s,1H).
질량 스펙트럼: M+H+566.
실시예 39
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐퀴놀린-6-카르복사미드
디이소프로필에틸아민(0.174 g)을, 3-모르폴리노벤조산(0.104 g), N-(5-아미노-2-메틸페닐)퀴놀린-6-카르복사미드(0.14 g), 및 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(0.23 g) 및 DMF(1 ml)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 이 형성된 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어 넣고, 이 형성된 고체를 분리한 다음, 중탄산나트륨 포화수용액으로 세척하고,진공 오븐에서 건조시켰다. 이로써, 표제 화합물(0.216 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.25(s,3H), 3.18(m,4H), 3.75(m,4H), 7.14(d,1H), 7.25(d,1H), 7.36(m,2H), 7.44(s,1H). 7.62(m,2H), 7.86(s,1H), 8.13(d,1H), 8.28(d,1H), 8.52(d,1H), 8.65(s,1H), 9.0(s,1H), 10.14(m,2H).
질량 스펙트럼: M+H+467.
실시예 40
약학 제제
이하는 사람에 있어서의 치료 또는 예방을 위한 본 명세서에서 정의한 대표적인 약학 투여 제형을 예시한다(활성 성분을 "화합물 X"로 칭함).
(a) 정제 I ㎎/정제
화합물 X 100
락토스 Ph. Eur. 182.75
크로스카르멜로스 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 2.25
스테아르산마그네슘 3.0
(b) 정제 II ㎎/정제
화합물 X 50
락토스 Ph. Eur. 223.75
크로스카르멜로스 나트륨 6.0
옥수수 전분 페이스트 15.0
폴리비닐피롤리돈(5% w/v 페이스트) 2.25
스테아르산마그네슘 3.0
(c) 정제 III ㎎/정제
화합물 X 1.0
락토스 Ph. Eur. 93.25
크로스카르멜로스 나트륨 4.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 0.75
스테아르산마그네슘 1.0
(d) 캡슐 ㎎/캡슐
화합물 X 10
락토스 Ph. Eur. 488.5
마그네슘 1.5
(e) 주사제 I 50 ㎎/㎖
화합물 X 5.0% w/v
1 M 수산화나트륨 액제0.1 M 염산(pH를 7.6까지 조절) 15.0% w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5% w/v
주사용수 100%까지
(f) 주사제 II 10 ㎎/㎖
화합물 X 1.0% w/v
인산나트륨 BP 3.6% w/v
0.1 M 수산화나트륨 액제 15.0% w/v
주사용수 100%까지
(g) 주사제 III 1 ㎎/㎖pH 6으로 완충
화합물 X 0.1% w/v
인산나트륨 BP 2.26% w/v
구연산 0.38% w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 3.5% w/v
주사용수 100%까지
(h) 에어로졸 I ㎎/㎖
화합물 X 10.0
소르비탄 트리올레이트 13.5
트리클로로플루오로메탄 910.0
디클로로디플루오로메탄 490.0
(i) 에어로졸 II ㎎/㎖
화합물 X 0.2
소르비탄 트리올레이트 0.27
트리클로로플루오로메탄 70.0
디클로로디플루오로메탄 280.0
디클로로테트라플루오로메탄 1094.0
(j) 에어로졸 III ㎎/㎖
화합물 X 2.5
소르비탄 트리올레이트 3.38
트리클로로플루오로메탄 67.5
디클로로디플루오로메탄 1086.0
디클로로테트라플루오로메탄 191.6
(k) 에어로졸 IV ㎎/㎖
화합물 X 2.5
소르비탄 트리올레이트 2.7
트리클로로플루오로메탄 67.5
디클로로디플루오로메탄 1086.0
디클로로테트라플루오로메탄 191.6
(l) 연고 ㎖
화합물 X 40 ㎎
에탄올 300 ㎕
물 300 ㎕
1-도데실아자시클로헵탄-2-온 50 ㎕
프로필렌 글리콜 1 ㎖까지
주
상기한 제제는 약학 분야에 널리 공지되어 있는 통상의 기법에 의해 얻을 수 있다. 정제 (a)∼(c)는 예를 들면 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 코팅을 제공하기 위해 통상의 방법에 의해 장용 코팅시킬 수 있다. 에어로졸 제제 (h)∼(k)는표준의 계측 투여의 에어로졸 디스펜서와 함께 사용할 수 있으며, 현탁제 소르비탄 트리올레이트 및 대두 레시틴 대신에 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 폴리소르베이트 80, 폴리글리세롤 올레이트 또는 올레산 등의 대체 현탁제를 사용할 수도 있다.

Claims (11)

  1. N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]피리딘-3-카르복사미드 및 N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]피리딘-4-카르복사미드를 제외하고, 하기 화학식 I의 아민 유도체, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르:
    화학식 I
    R3은 (C1-C6)알킬 또는 할로게노이며,
    Q1은 헤테로아릴로서, 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C3)알킬렌디옥시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C2-C6)알카노일, (C2-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬설파모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]설파모일, (C1-C6)알칸설포닐아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알칸설포닐아미노, 할로게노-(C1-C6)알킬, 히드록시-(C1-C6)알킬, (C1∼C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 시아노-(C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 카르복시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬, 카르바모일-(C1-C6)알킬, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬, 할로게노-(C2-C6)알콕시, 히드록시-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알콕시, 시아노-(C1-C6)알콕시, 카르복시-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알콕시, 카르바모일-(C1-C6)알콕시, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알콕시, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알콕시, 아미노-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알콕시, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알콕시, 할로게노-(C2-C6)알킬아미노, 히드록시-(C2-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알킬아미노, 시아노-(C1-C6)알킬아미노, 카르복시-(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아미노, 카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, 아미노-(C2-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노,디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-할로게노-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-히드록시-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-시아노-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-카르복시-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1∼C6)알킬-(C1∼C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, 할로게노-(C2-C6)알카노일아미노, 히드록시-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알카노일아미노, 시아노-(C2-C6)알카노일아미노, 카르복시-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C2-C6)알카노일아미노, 카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, 아미노-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알카노일아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알카노일아미노, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴아미노, 아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴-(C1-C6)알킬아미노, 아로일아미노, 아릴설포닐아미노, N-아릴설파모일, 아릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, N-헤테로아릴설파모일, 헤테로아릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로시클릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴설포닐아미노, N-헤테로시클릴설파모일 및 헤테로시클릴-(C2-C6)알카노일아미노 중에서 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 여기서 2개의 탄소 원자에 결합되어 있는 CH2기 또는 1개의 탄소 원자에 결합되어 있는 CH3기를 포함하는 앞에서 정의한 Q1상의 치환체 중 어느 하나는 히드록시, 아미노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노 및 헤테로시클릴 중에서 선택된 치환체를 상기 각 CH2기 또는 CH3기 상에 임의로 함유할 수 있으며, Q1상의 치환체에 있어서 임의의 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클릴기는 히드록시, 할로게노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C2∼C6)알카노일, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아`미노, 할로게노-(C1-C6)알킬, 히드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 시아노-(C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴-(C1-C6)알킬 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유할 수 있고,
    R2는 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노 또는 디-[(C1-C6)알킬]아미노이며,
    p는 0, 1 또는 2이고,
    q는 0, 1, 3 또는 4이며,
    Q2는 아릴, 아릴-(C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴아미노, 아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴-(C1-C6)알킬아미노, 아로일아미노, 아릴설포닐아미노, N-아릴설파모일, 아릴-(C2-C6)알카노일아미노, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, N-헤테로아릴설파모일, 헤테로아릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로시클릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴설포닐아미노, N-헤테로시클릴설파모일 또는 헤테로시클릴-(C1-C6)알카노일아미노이고, Q2는 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C3)알킬렌디옥시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C2-C6)알카노일, (C2-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬설파모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]설파모일, (C1-C6)알칸설포닐아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알칸설포닐아미노, 할로게노-(C1-C6)알킬, 히드록시-(C1-C6)알킬, (C1∼C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 시아노-(C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 카르복시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬, 카르바모일-(C1-C6)알킬, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬, 할로게노-(C2-C6)알콕시, 히드록시-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알콕시, 시아노-(C1-C6)알콕시, 카르복시-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알콕시, 카르바모일-(C1-C6)알콕시, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알콕시, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알콕시, 아미노-(C2-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알콕시, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알콕시, 할로게노-(C2-C6)알킬아미노, 히드록시-(C2-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알킬아미노, 시아노-(C1-C6)알킬아미노, 카르복시-(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아미노, 카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C2-C6)알킬아미노, 아미노-(C2-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-할로게노-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-히드록시-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-시아노-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-카르복시-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1∼C6)알킬-(C1∼C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알킬아미노, 할로게노-(C2-C6)알카노일아미노, 히드록시-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알콕시-(C2-C6)알카노일아미노, 시아노-(C2-C6)알카노일아미노, 카르복시-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C2-C6)알카노일아미노, 카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, N-(C1-C6)알킬카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일-(C2-C6)알카노일아미노, 아미노-(C2-C6)알카노일아미노, (C1-C6)알킬아미노-(C2-C6)알카노일아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C2-C6)알카노일아미노, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알콕시, 아릴옥시, 아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴아미노, 아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-아릴-(C1-C6)알킬아미노, 아로일아미노, 아릴설포닐아미노, N-아릴설파모일, 아릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로아릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로아릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, N-헤테로아릴설파모일, 헤테로아릴-(C2-C6)알카노일아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(C1-C6)알콕시, 헤테로시클릴아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-헤테로시클릴-(C1-C6)알킬아미노, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴설포닐아미노, N-헤테로시클릴설파모일 및 헤테로시클릴-(C2-C6)알카노일아미노 중에서 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체에 의해 치환되며, 여기서 2개의 탄소 원자에 결합되어 있는 CH2기 또는 1개의 탄소 원자에 결합되어 있는 CH3기를 포함하는 상기 정의한 Q2상의 치환체 중 어느 하나는 히드록시, 아미노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노 및 헤테로시클릴 중에서 선택된 치환체를 상기 각 CH2기 또는 CH3기 상에 임의로 함유할 수 있고, Q2상의 치환체에 있어서 임의의 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클릴기는 히드록시, 할로게노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 카르복시, (C1-C6)알콕시카르보닐, N-(C1-C6)알킬카르바모일, N,N-디-[(C1-C6)알킬]카르바모일, (C2∼C6)알카노일, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, 할로게노-(C1-C6)알킬, 히드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 시아노-(C1-C6)알킬, 아미노-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노-(C1-C6)알킬, 디-[(C1-C6)알킬]아미노-(C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴-(C1-C6)알킬 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    R3은 메틸, 에틸, 클로로 또는 브로모이고,
    Q1은 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아조릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 또는 나프티리디닐로서, 히드록시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유하며,
    p는 0이고,
    q는 0이며,
    Q2는 페닐로서, 히드록시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸렌디옥시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아세틸, 프로피오닐, 클로로메틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-클로로에톡시, 3-클로로프로폭시, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 3-에톡시프로폭시, 시아노메톡시, 카르복시메톡시, 메톡시카르보닐메톡시, 에톡시카르보닐메톡시, t-부톡시카르보닐메톡시, 2-아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-메틸아미노에톡시, 2-에틸아미노에톡시, 3-메틸아미노프로폭시, 3-에틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 2-클로로에틸아미노, 2-히드록시에틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-에톡시에틸아미노, 2-아미노에틸아미노, 2-메틸아미노에틸아미노, 2-에틸아미노에틸아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, N-(2-클로로에틸)-N-메틸아미노, N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-에톡시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(2-메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(3-메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(3-에틸아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(3-디에틸아미노프로필)-N-메틸아미노, 페닐, 벤질, 벤질옥시, 2-피리딜메톡시, 2-(이미다졸-1-일)에톡시,3-(이미다졸-1-일)프로폭시,피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 4-아세틸피페라진-1-일메틸, 피페리딘4-일옥시, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, 2-(피롤리딘-1-일)에톡시, 3-(피롤리딘-1-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시 및 3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 함유하거나, 또는
    Q2는 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 벤조푸라닐, 벤조티아닐, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 또는 1,8-나프티리디닐이며, 히드록시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유하는 것인 화학식 I의 아미드 유도체.
  3. 제1항에 있어서,
    Q1이 제1항에서 정의한 Q1에 대한 치환체 중에서 선택된 염기성 치환체에 의해 치환되는 것인 화학식 I의 아미드 유도체.
  4. 제1항에 있어서,
    Q1이 제1항에서 정의한 Q1에 대한 치환체 중에서 선택된 염기성 치환체에 의해 치환되고, Q2가 제1항에서 정의한 바와 같은 페닐기 또는 헤테로아릴기이고, 또한 제1항에서 정의한 Q2에 대한 치환체 중에서 선택된 염기성 치환체도 함유하는 것인 화학식 I의 아미드 유도체.
  5. 제1항에 있어서,
    R3은 메틸, 에틸, 클로로 또는 브로모이고,
    Q1은 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜로서, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-메틸아미노에톡시, 2-에틸아미노에톡시, 3-메틸아미노프로폭시, 3-에틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 2-에틸아미노에틸아미노, 3-아미노프로필아미노, 2-아미노-2-메틸프로필아미노, 4-아미노부틸아미노, 3-메틸아미노프로필아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노, 4-디메틸아미노부틸아미노, N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, 4-피리딜, 2-피리딜메틸, 2-피리딜메톡시, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 4-아세틸피페라진-1-일메틸, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 피페리딘-4-일옥시, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시, 1-벤질피페리딘-4-일아미노, 2-피롤리딘-1-일에틸아미노, 3-피롤리딘-1-일프로필아미노, 2-모르폴리노에틸아미노, 3-모르폴리노프로필아미노, 2-피페리디노에틸아미노, 3-피페리디노프로필아미노, 2-피페라진-1-일에틸아미노, 3-피페라진-1-일프로필아미노, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아미노, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아미노, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노, 3-(1-메틸피롤리딘-2-일)프로필아미노, 3-아미노-2-히드록시프로폭시, 2-히드록시-3-메틸아미노프로폭시, 3-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시, 3-아미노-2-히드록시프로필아미노, 2-히드록시-3-메틸아미노프로필아미노, 3-디메틸아미노-2-히드록시프로필아미노, 3-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-2-히드록시프로폭시, 2-히드록시-3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-히드록시-3-피페라디노프로폭시, 2-히드록시-3-모르폴리노프로폭시, 2-히드록시-3-피롤리딘-1-일프로필아미노, 2-히드록시-3-피페리디노프로필아미노, 2-히드록시-3-모르폴리노프로필아미노, 3-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-2-히드록시프로필아미노, 2-아미노에틸아미노메틸, 3-아미노프로필아미노메틸, 2-메틸아미노에틸아미노메틸, 3-메틸아미노프로필아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸아미노메틸, 3-디메틸아미노프로필아미노메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸아미노메틸, 3-피롤리딘-1-일프로필아미노메틸, 2-피페리디노에틸아미노메틸, 3-피페리디노프로필아미노메틸, 2-모르폴리노에틸아미노메틸, 3-모르폴리노프로필아미노메틸, 2-피페라진-1-일에틸아미노메틸, 3-피페리딘-1-일프로필아미노메틸, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아미노메틸 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아미노메틸 중에서 선택된 1개의 염기성 치환체를 함유하며, Q1은 히드록시, 플루오로, 클로로, 트리플로오로메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택된 1개의 치환체를 임의로 더 함유할 수 있고,
    p는 0이며,
    q는 0이고,
    Q2는 페닐, 5-이소옥사졸릴, 또는 3-피리딜 또는 4-피리딜로서, 히드록시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 2-아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-메틸아미노에톡시, 3-메틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 2-아미노에틸아미노, 3-아미노프로필아미노, 4-아미노부틸아미노, 3-메틸아미노프로필아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노, 4-디메틸아미노부틸아미노, N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, 4-피리딜, 2-피리딜메톡시, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에틸아미노, 3-피롤리딘-1-일프로필아미노, 2-모르폴리노에틸아미노, 3-모르폴리노프로필아미노, 2-피페리디노에틸아미노, 3-피페리디노프로필아미노, 2-피페라진-1-일에틸아미노, 3-피페라진-1-일프로필아미노, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아미노 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아미노 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 함유하는 것인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이들의 약학적 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R3은 메틸 또는 클로로이고,
    Q1은 3-피리딜 또는 4-피리딜로서, 2-아미노에틸아미노, 3-아미노프로필아미노, 2-아미노-2-메틸프로필아미노, 4-아미노부틸아미노, 3-메틸아미노프로필아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노, 4-디메틸아미노부틸아미노, N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일, 1-벤질피페리딘-4-일아미노, 2-피롤리딘-1-일에틸아미노, 3-피롤리딘-1-일프로필아미노, 2-모르폴리노에틸아미노, 3-모르폴리노프로필아미노, 2-피페리디노에틸아미노, 3-피페리디노프로필아미노, 2-피페라진-1-일에틸아미노, 3-피페라진-1-일프로필아미노, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아미노, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아미노, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노, 3-(1-메틸피롤리딘-2-일)프로필아미노 또는 3-아미노-2-히드록시프로필아미노 중에서 선택된 치환체를 함유하고,
    p는 0이며,
    q는 0이고,
    Q2는 페닐 또는 4-피리딜로서, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노 및 피페리디노 중에서 선택된 치환체를 함유하는 것인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이들의 약학적 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R3은 메틸 또는 클로로이고,
    Q1은 3-피리딜 또는 4-피리딜로서, 2-아미노에틸아미노, 3-아미노프로필아미노, 2-아미노-2-메틸프로필아미노, 4-아미노부틸아미노, 3-메틸아미노프로필아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노, 4-디메틸아미노부틸아미노, N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일, 1-벤질피페리딘-4-일아미노, 2-피롤리딘-1-일에틸아미노, 3-피롤리딘-1-일프로필아미노, 2-모르폴리노에틸아미노, 3-모르폴리노프로필아미노, 2-피페리디노에틸아미노, 3-피페리디노프로필아미노, 2-피페라진-1-일에틸아미노, 3-피페라진-1-일프로필아미노, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아미노, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아미노, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노, 3-(1-메틸피롤리딘-2-일)프로필아미노 또는 3-아미노-2-히드록시프로필아미노 중에서 선택된 치환체를 함유하며,
    p는 0이고,
    q는 0이며,
    Q2는 페닐 또는 4-피리딜로서, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노 및 피페리디노 중에서 선택된 치환체를 함유하며, 플루오로 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 치환체를 더 임의로 함유하는 것인 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이들의 약학적 허용 가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    6-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노]-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]피리딘-3-카르복사미드,
    6-(2-아미노-2-메틸프로필아미노)-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]피리딘-3-일-카르복사미드,
    6-(2-디에틸아미노에틸아미노)-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]피리딘-3-카르복사미드,
    6-(3-디메틸아미노프로필아미노)-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]피리딘-3-카르복사미드,
    6-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노]-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]피리딘-3-카르복사미드,
    6-(3-모르폴리노프로필아미노)-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]피리딘-3-카르복사미드,
    6-(4-디에틸아미노부틸아미노)-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]피리딘-4-카르복사미드,
    2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]피리딘-4-카르복사미드,
    2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]피리딘-3-카르복사미드,
    6-(3-모르폴리노프로필아미노)-N-[2-메틸-5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)페닐]-피리딘-3-카르복사미드,
    6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[2-메틸-5-(3-플루오로-5-모르폴리노벤즈아미도)페닐]-피리딘-3-카르복사미드,
    6-(4-에틸피페라진-1-일)-N-[2-메틸-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]-피리딘-3-카르복사미드,
    N-[2-클로로-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-카르복사미드 및
    N-[2-클로로-5-(2-모르폴리노피리디-4-일카르보닐아미노)페닐]-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]피리딘-4-카르복사미드, 또는
    이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. (a) 표준의 아미드 결합 형성 조건 하에서 하기 화학식 II의 아닐린을 하기화학식 III의 산 또는 이것의 반응성 유도체와 반응시키고(여기서, 필요한 경우에는 임의의 작용기를 보호시킴),
    (i) 임의의 보호기를 제거하며,
    (ii) 임의로 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르를 형성시켜 제조하는 방법,
    화학식 II
    화학식 II
    [상기 식 중, 각종 기들은 제1항에 기재된 바와 같음]
    (b) 표준의 아미드 결합 형성 조건 하에서 하기 화학식 V의 산 또는 이것의 활성화된 유도체를 하기 화학식 VII의 아닐린과 반응시키고(필요한 경우에는 임의의 작용기를 보호시킴),
    (i) 임의의 보호기를 제거하며,
    (ii) 임의로 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르를 형성시켜 제조하는 방법,
    화학식 V
    화학식 VI
    [상기 식 중, 각종 기는 제1항에 기재된 바와 같음]
    (c) Q1또는 Q2상의 치환체가 (C1-C6)알콕시 또는 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노 또는 치환된 (C1-C6)알킬아미노인 화학식 I의 화합물의 경우 적절한 염기의 존재 하에서 Q1또는 Q2상의 치환체가 적절한 히드록시, 머캅토 또는 아미노인 화학식 I의 아미드 유도체를 알킬화 반응시켜 제조하는 방법,
    (d) Q1또는 Q2상의 치환체가 (C1-C6)알카노일아미노 또는 치환된 (C2-C6)알카노일아미노인 화학식 I의 화합물의 경우 Q1또는 Q2상의 치환체가 아미노인 화학식 I의 화합물을 아실화 반응시켜 제조하는 방법,
    (e) Q1또는 Q2상의 치환체가 (C1-C6)알칸설포닐아미노인 화학식 I의 화합물의 경우, Q1또는 Q2상의 치환체가 아미노인 화학식 I의 화합물을 (C1-C6)알칸설폰산 또는 이것의 활성화된 유도체와 반응시켜 제조하는 방법,
    (f) Q1또는 Q2상의 치환체가 카르복시, 카르복시-(C1-C6)알킬, 카르복시-(C1-C6)알콕시, 카르복시-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-카르복시-(C1-C6)알킬아미노 또는 카르복시-(C2-C6)알카노일아미노인 화학식 I의 화합물의 경우 Q1또는 Q2상의 치환체가 (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아미노, N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알콕시카르보닐-(C1-C6)알킬아미노 또는 (C1-C6)알콕시카르보닐-(C2-C6)알카노일아미노인 화학식 I의 화합물을 적절하게 분해 반응시켜 제조하는 방법, 또는
    (g) Q1또는 Q2상의 치환체가 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬]아미노, 치환된 (C1-C6)알킬아미노, 치환된 N-(C1-C6)알킬-(C1-C6)알킬아미노 또는 N-결합된 헤테로시클릴기인 화학식 I의 화합물의 경우 적당한 염기 존재하에 Q1또는 Q2상의 치환체가 적당한 이탈기인 화학식 I의 아미드 유도체를 적당한 아민 또는 N-함유 헤테로사이클과 반응시켜 제조하는 방법
    중 어느 하나를 포함하여 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르를 제조하는 방법.
  10. 제1항에 정의된 화학식 I의 아미드 유도체, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르와 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  11. 사이토킨에 의해 매개된 치료 또는 의학적 증상에 사용하기 위한 약제의 제조에 사용되는 제1항에 정의된 화학식 I의 아미드 유도체, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 분해 가능한 에스테르의 용도.
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