SK1762001A3 - Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines - Google Patents

Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines Download PDF

Info

Publication number
SK1762001A3
SK1762001A3 SK176-2001A SK1762001A SK1762001A3 SK 1762001 A3 SK1762001 A3 SK 1762001A3 SK 1762001 A SK1762001 A SK 1762001A SK 1762001 A3 SK1762001 A3 SK 1762001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
moiety
group
alkyl moiety
Prior art date
Application number
SK176-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Dearg Sutherland Brown
George Robert Brown
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9816838.8A external-priority patent/GB9816838D0/en
Priority claimed from GBGB9824939.4A external-priority patent/GB9824939D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK1762001A3 publication Critical patent/SK1762001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka určitých amidových derivátov, ktoré sú užitočné ako inhibítory ochorenia sprostredkovaného cytokínom. Vynález sa týka tiež postupov prípravy amidových derivátov podlá vynálezu, farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú a ich použitia pri terapeutických metódach, napríklad pri inhibícii ochorenia sprostredkovaného cytokínom.
Doterajší stav techniky
Amidové deriváty opísané v predloženom vynáleze sú inhibítormi tvorby cytokinov, ako je faktor nádorovej nekrózy (ďalej TNF), napríklad TNFa a rôznych členov interleukínovej (ďalej IL) rodiny, napríklad IL-1, IL-6 a IL-8. Zlúčeniny podlá vynálezu budú preto užitočné pri liečbe ochorení alebo stavov, keď dochádza k nadmernej produkcii cytokinov, napríklad TNFa alebo IL-1. Je známe, že cytokíny sú produkované radom rôznych buniek, ako sú monocyty a makrofágy, a že spôsobujú rad fyziologických účinkov, o ktorých sa predpokladá, že sú dôležité pri ochoreniach λ alebo stavoch, ako je zápal a imunoregulácia. Napríklad TNFa a IL-1 sa preukázali v bunkových signalizačných kaskádach, r
o ktorých sa predpokladá, že prispievajú k patológii chorobných stavov, ako je zápal a alergické ochorenia a cytokínom indukovaná toxicita. Je tiež známe, že v niektorých bunkových systémoch produkcia TNFa predchádza a sprostredkováva produkciu iných cytokínov, ako je IL-1.
Abnormálne úrovne cytokinov sa tiež preukázali napríklad pri produkcii fyziologicky aktívnych eikosanoidov, ako sú prostaglandíny a leukotriény, pri stimulácii uvoľnenia proteo-
• · · · • · ··· · • · e ·· ·· • · ··· · • · · • · · • · · • · · · ·· ·· lytických enzýmov, ako je kolagenáza, pri aktivácii imúnneho systému, napríklad stimuláciou pomocných buniek T (T-helper cells), pri aktivácii osteoklastov, vedúcej k resorpcii kalcia, stimulácii uvoľnenia proteoglykánov napríklad z chrupavky, pri stimulácii bunkovej proliferácie a v angiogenéze.
Predpokladá sa, že cytokíny sa preukázali pri vzniku a rozvoji chorobných stavov, ako je zápal a alergické ochorenia, napríklad zápal kĺbov (najmä reumatická artritída, osteoartritída a dna), zápal gastrointestinálneho traktu (najmä zápal hrubého čreva, ulceratívna kolitída, Crohnova choroba a gastritída) , ochorenia kože (najmä psoriáza, ekzém a dermatitída) a respiračné ochorenia (najmä astma, bronchitída, alergická rinitída a respiračný stresový syndróm dospelých) a pri vzniku a rozvoji rôznych kardiovaskulárnych cerebrovaskulárnych ochorení, ako kongestívne ochorenie srdca, infarkt myokardu, tvorba aterosklerotických plátov, hypertenzia, zhlukovanie doštičiek, angína, mŕtvica, reperfúzne poranenie, vaskulárne poranenie, zahŕňajúce restenózu a periférne vaskulárne ochorenie, a napríklad rôzne ochorenia metabolizmu kostí, ako osteoporóza (zahŕňajúca senilnú a postmenopauzálnu osteoporózu), Pagetova choroba, metastázy kostí, hyperkalcinémia, hyperparatyroidizmus, osteoporóza, osteoskleróza a periodontitída a abnormálne zmeny v metabolizme kostí, ktoré môžu sprevádzať reumatickú artritídu a osteoartritídu. Nadmerná produkcia cytokínu sa tiež preukázala v sprostredkovaní určitých komplikácií bakteriálnych, fungálnych a/alebo vírusových infekcií, ako je syndróm endotoxického šoku, septického šoku a toxického šoku a v sprostredkovaní určitých komplikácii pri zákroku na CNS alebo jeho poranenie, ako je neurotrauma a ischemická mŕtvica. Nadmerná produkcia cytokínov sa tiež preukázala v sprostredkovaní alebo opakovanom vzplanutí rozvoja ochorení, zahŕňajúca resorpciu chrupavky alebo svalu, pulmonárnu fibrózu, cirhózu, reneálnu fibrózu, kachexiu nájdenú v určitých chronických ochoreniach, ako je malígne ochorenie a AIDS, invázia nádoru, nádorové metastázy a násobná skleróza.
·· ···· ·· · ···· ····*·· ··· • ······ · ··· · · ·· ·· ·· ·· ·· ···
Dôkaz o centrálnej úlohe, ktorú hrá TNFa v bunkovej signalizačnej kaskáde, ktorá spôsobuje reumatickú artritídu, poskytuje účinnosť zistená v klinických štúdiách protilátok TNFa (The Lancet, 1994, 344, 1125 a British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334).
Predpokladá sa, že cytokíny, ako TNFa a IL-1 sú dôležitými
V mediátormi značného rozsahu ochorení a chorobných stavov. Očakáva sa preto, že inhibícia produkcie a/alebo účinkov týchto cytokínov budú užitočné v profylaxii, regulácii alebo ošetrení takých ochorení a chorobných stavov.
Bez toho, aby sa naznačovalo, že zlúčeniny podlá vynálezu vykazujú farmakologickú účinnosť len na základe účinku na jednotlivé biologické procesy, sa predpokladá, že zlúčeniny inhibujú účinky cytokínov na základe inhibície enzýmu p38 kinázy. p38 kináza, inak známa ako cytokínový supresívny väzbový proteín (ďalej CSBP) a reaktivačná kináza (ďalej RK) , je členom mitogén-aktivovanej proteínovej (ďalej MAP) kinázovej rodiny enzýmov, o ktorej je známe, že je aktivovaná fyziologickým stresom, ako je stres indukovaný ionizačnou radiáciou, cytotoxickými činidlami a toxínmi, napríklad endotoxínmi ako sú bakteriálne lipopolysacharidy, a radom činidiel ako sú cytokíny, napríklad TNFa a IL-1. Je tiež známe, že p38 kináza fosforyluje určité intracelulárne proteíny, ktoré sú zahrnuté v kaskáde
F enzymatických krokov, ktoré vedú k biosyntéze a vylučovaniu • cytokínov, ako sú TNFa a IL-1. Známe inhibítory p38 kinázy sú uvedené v prehľade, ktorý vypracoval G.J.Hanson v Expert
Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733. O p38 kináze je známe, že existuje v izoformách definovaných ako p38a a ρ38β.
Z literatúry, J. Med. Chem., 1996, 39, 3343-3356 je známe, že určité benzamidové deriváty môžu zvýšiť reguláciu vylučovania receptora s nízkou hustotou (LDL receptor) v ludských hepatocytových bunkách. Opisované zlúčeniny zahŕňajú dva pyridínkar4 ···· ·· · ····
9 9 9 9 9 9 ··· • ······ · ··· · · • · ········ ·· ·· ·· ·· ·· ··· boxamidové deriváty, konkrétne N-[5-(3-cyklohexylpropiónamido)-2-metylfenyl]pyridín-3-karboxamid a N-[5- (3-cyklohexylpropiónamido)-2-metylfenyl]pyridín-4-karboxamid.
Podstata vynálezu
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú inhibítormi produkcie cytokinov, ako je TNF, najmä TNFa, a rôznych interleukinov, najmä IL-1.
Podľa jedného aspektu predložený vynález poskytuje amidový derivát všeobecného vzorca I
kde R3 je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atóm halogénu;
Q1 je heteroaryl, ktorý je prípadne substituovaný 1, 2, 3 alebo 4 substituentami vybranými zo súboru ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, karbamoylovú skupinu, formylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyléndioxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyiaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v al·· ···· ·· ·· kýlovej časti, N,N-di (alkyl) karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylsulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-di(alkyl)sulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami v alkánovej časti, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami unlíka v alkylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, halogénalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkoxylovej časti, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkoxylovej časti, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkoxyskupinu s • · ·· ··
B · · · ·
I · · · ·
B · ··· · ·
B · · · ·· ·· ·· ···· ·· ·· až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, halogénalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylaminoskupinu s 1 až atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, W-alkylhalogénalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, Nalkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, Nalkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časri, W-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti,W-alkyl-N,W-di(al99 9999 « · • · ·
9 9
999 • · · · · · · • · · · · · ··· ···· · ·· · ···· ··· ·· ·· ·· ·· ·· ··· kyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, W-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, W-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-al<yl-di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a s 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, halogénalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, hydroxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 aĽómami uhlíka v alkanoylovej časti, kyanoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karboxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karbamoylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, W-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej Časti, N,Ndi(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, aminoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aroylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, N-arylsulfamoylovú skupinu, arylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej
Μ ·· ·· ···· ·· · • · « · ·· · ···· ··«···· ··· • · ··· ··· ···· · ·· ········ ·· ·· ·· ·· ·· ··· časti, heteroarylová skupinu, heteroarylalkylová skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryioxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroarylaminoskupinu, W-alkylheteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, W-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heteroarylkarbonylaminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, N-heteroarylsulfamoylovú skupinu, heteroarylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heterocyklylovú skupinu, heterocyklylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklyloxyskupinu, heterocyklylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heterocyklylaminoskupinu, W-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heterocyklylkarbonylaminoskupinu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, N-heterocyklylsulfamoylovú skupinu a heterocyklylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, a kde ktorýkoľvek zo substituentov na Q1 definovaných skôr, ktoré obsahujú CH2 skupinu, ktorá je viazaná k dvom atómom uhlíka alebo CH3 skupinu, ktorá je viazaná na atóm uhlíka, môže prípadne niesť na každej strane uvedenej CH2 alebo CH3 skupiny substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a heterocyklylovú skupinu;
a kde každá arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v substituente na Q1 môže niesť prípadne 1 slebo 2 substltuenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až • · ·· ···· ·· ·· • · ο · ·· · ··
9·· 0···· «·· • ······ · ··· · · • · · ···· ·· · ·· ·· ·· ·· ·· ··· atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, arylovú skupinu a arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;
R2 je hydroxyskupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, clkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti; p je 0, 1 alebo 2;
q je 0, 1, 2, 3 alebo 4; a
Q2 je arylová skupina, arylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aryloxyskupina, arylaminoskupina, N-alkylarylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aroylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, Narylsulfamoylová skupina, arylalkanoylamínová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxy10 ·· ·· ···· • · <» · • · t · • · ··· • · · ·· ·· • · ··· · · ·· ·· • · • · · · • · • · · · • · · ·· · skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroarylaminoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylaminoskupina s až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroarylaíkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heterocyklylová skupina, heterocyklyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heterocyklylaminoskupina, N-alkylheterocyklylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, N-heterocyklylsulfamoylová skupina alebo heterocyklylalkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a Q2 je prípadne substituovaný 1, 2, 3 alebo 4 substituentami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovú skupinu, formylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyléndioxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkoxylovej časti, ΛΓ-alkyl karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylsulfa11 ·· ·· ·· ···· ·· · • · U · ·· · ···· ···*··· ··· • · ··· · · · ···· · • · ········ ·· ·· ·· ·· ·· ··· moylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N,Ndi (alkyl)sulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylalkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, halogénalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkoxylovej časti, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkoxylovej časti, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ΛΖ,Ν-di (alkyl) karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 ·· · ι| · · • · ι* · · • · ··· · · • · · · ·· ··
9999 ·· · • · · · ·· • · · · · • · · · 9 9
9 9 9 9 9
99 999 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, halogénalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, W-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, di (alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylhalogénalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, 2\7-alkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, W-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, W-alkyl-N,W-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, W-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka ·· ···· ·· • · · · • · · · • · · · · • · · · · • ·· ·· ·* ·· • · · · · • · · · · • · «I · · · · • · · · ·· ·· · v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómov uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkyl-di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a s 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, halogénalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, hydroxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, kyanoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karboxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karbamoylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N,N-di(alkyl) karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, aminoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, W-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aroylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, Narylsulfamoylovú skupinu, arylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylová skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroarylaminoskupinu, N-
·· ···· ·· · · • · · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · · · · ·· ·· ·· alkylheteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heteroarylkarbonylaminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, N-heteroarylsulfamoylovú skupinu, heteroarylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heterocyklylovú skupinu, heterocyklylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklyloxyskupinu, heterocyklylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heterocyklylaminoskupinu, Nalkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, W-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heterocyklylkarbonylaminoskupinu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, N-heterocyklylsulfamoylovú skupinu a heterocyklylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, a kde ktorýkoľvek zo substituentov na Q2 definovaných skôr, ktoré obsahujú CH2 skupinu, ktorá je viazaná na dva atómy uhlíka alebo CH3 skupinu, ktorá je viazaná na atóm uhlíka môže prípadne niesť na každej strane uvedenej CH2 alebo CH3 skupiny substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a heterocyklylovú skupinu;
a kde každá arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v substituente na Q2 môže prípadne niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, aikylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ΛΖ-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,2\7-di (alkyl) karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, ·· ····
• (i·· · · • · (I·· · · • · · · ·· < · ·· ·· alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, arylovú skupinu a arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;
alebo jeho farmaceutický prijatelnú sol alebo ich in vivo štiepitelný ester;
s tým, že zlúčeniny:
W- [5-(3-cyklohexylpropiónamido)-2-metylfenylpyridín-3-karboxamid a N-[5-(3-cyklohexylpropiónamido)-2-metylfenyl]pyridín-4-karboxamid sú vylúčené.
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I kde R3 je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atóm halogénu;
Q1 je heteroaryl, ktorý je prípadne substituovaný 1,2,3 alebo 4 substituentami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, karbamoylovú skupinu, formylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyléndioxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, ·· ···· ···· ·· · ···· ······· · · · • ·»···· · · · · · · ·· · ···· · · · ·· II · · ·· ·· ··· alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Ν,ΛΖ-di (alkyl) karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, W-alkylsulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N,Λί-di (alkyl) sulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, Nalkylalkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlí<a v alkylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, ΛΖ,ΛΖ-di (alkyl) karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, halogénalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkoxylovej časti, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkoxylovej časti, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, W-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až • · • · ·· ···· ··
• · ·· ·· • · ·· ·· atómami uhlíka v alkoxylovej časti, W,W-di(alkyl)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, halogénalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, Ν,Ν-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylhalogénalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, Nalkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, W-al·· ···
kylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkyl-N,N-di(alkyl) karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami v poslednej alkylovej časti, N-alkyl-di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a s 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, halogénalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, hydroxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, kyanoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karboxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karbamoylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N,Ndi(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, aminoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, di (alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylarvlalkylaminoskupinu ·· ···· ·· ·· • · · · • · · · • · ··· · • · · ·· <»· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· ·· • · • · • · • · ·· s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aroylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, N-arylsulfamoylovú skupinu, arylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroarylaminoskupinu, N-alkyl-heteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heteroarylkarbonylaminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, N-heteroarylsulfamoylovú skupinu, heteroarylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heterocyklylovú skupinu, heterocyklylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklyloxyskupinu, heterocyklylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heterocyklylaminoskupinu, N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkyLheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heterocyklylkarbonylaminoskupinu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, N-heterocyklylsulfamoylovú skupinu a heterocyklylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, a kde každá arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v substituente na Q1 môže prípadne niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, „V,N-di (alkyl) karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti;
·· ···· ···· ·· · ···· • •••••e · · · • · «·· ··· · · · · · ·· · ···· · · · ·· ·· ·· ·· ·· ···
R2 je hydroxyskupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti;
p je 0, 1 alebo 2;
q je 0, 1, 2, 3 alebo 4; a
Q2 je arylová skupina, arylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aryloxyskupina, arylaminoskupina, N-alkylarylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, W-alkylarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aroylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, Narylsulfamoylová skupina, arylalkanoylamínová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroarylaminoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heterocyklylová skupina, heterocyklyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heterocyklylaminoskupina, N-alkylheterocyklylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heterocyklyíkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, A7-heterocyklylsulfamoylová ·· ···· ·· ·· • · · · • · · · • · ··· · • · · ·· ·· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· ·· • · • e • · ··· alebo heterocyklylalkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a Q2 je prípadne substituovaný 1,2,3 alebo 4 substituentami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyánoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovú skupinu, formylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyléndioxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di (alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylsulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N,Ndi(alkyl)sulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, W-alkyl-alkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylovú skupinu s 1 ·· ···· ···· ·· · · · · ····»·· · · • · ··· · · · · · · · • · · ···· · ·· «· ·· ·· ·· · až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N,Ndi(alkyl)karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, halogénalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkoxylovej časti, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkoxylovej časti, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkoxyskupinu s 2 až β atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, halogénalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka kyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 časti, karboxyalkylaminoskupinu s v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, atómami uhlíka v alkylovej atómami uhlíka az ·· ···· ·· ·· ·· • · · · · • · · · · • · «♦·· · · • · · ·
v každej prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, 2V-alkylhalogénalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, AZ-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, W-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkyl-A7-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, Aľ-alkyl-N,AJ-di (alkyl) karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, W-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, W-alkyl-di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a s 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, halogénalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v akanoylovej časti, hydroxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, kyanoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karboxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karoamoylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N,N24 ·· ·· ·· ···· ·· · ···· ·· · ···· ······· · · · • · ··· ··· ···· · • · · ···· ··· ·· ·· ·· ·· · · ··· di(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlika v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlika v alkanoylovej časti, aminoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlika v alkanoylovej časti, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlika v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlika v alkanoylovej časti, di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlika v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlika v alkanoylovej časti, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlika v alkylovej časti, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlika v alkoxylovej časti, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, W-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlika v alkylovej časti, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlika v alkylovej časti, N-alkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlika v každej alkylovej časti, aroylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, Warylsulfamoylovú skupinu, arylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlika v alkanoylovej časti, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlika v alkylovej časti, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlika v alkoxylovej časti, heteroarylaminoskupinu, Nalkyl-heteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlika v alkylovej časti, heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlika v alkylovej časti, AZ-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlika v každej alkylovej časti, heteroarylkarbonylaminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, W-heteroarylsulfamoylovú skupinu, heteroarylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlika v alkanoylovej časti, heterocyklylovú skupinu, heterocyklylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlika v alkylovej časti, heterocyklyloxyskupinu, heterocyklylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlika v alkoxylovej časti, heterocyklylaminoskupinu, ΛΖ-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlika v alkylovej časti, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlika v alkylovej časti, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlika v každej alkylovej časti, heterocyklylkarbonylaminoskupinu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, N-heterocyklylsulfamoylovú skupinu a heterocyklylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 ·· ···· ·· ·· • · · · · · • · · · · · • ······ · • · · · · ·· ·· ·· ·
• · · ·· • · · · · • · · · · ·· ·· ··· atómami uhlíka v alkanoylovej časti, a kde každá arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v substituente na Q2 môže prípadne niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, _V,N-di (alkyl) karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo ich in vivo štiepiteľný ester;
V predloženom opise všeobecný výraz alkyl zahŕňa alkylové skupiny s priamym aj rozvetveným reťazcom. Aj keď odkazy na individuálne alkylové skupiny, ako je propyl, sú špecifické pre verziu s priamym reťazcom a odkazy na individuálne rozvetvené skupiny, ako izopropyl, sú len pre rozvetvenú verziu. Analogická konvencia sa uplatňuje aj u ostatných všeobecných termínov.
Je potrebné vziať do úvahy, že ak niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I definované skôr môžu existovať v opticky aktívnej alebo racemickej forme na základe jedného alebo viacerých asymetrických uhlíkov, vynález zahŕňa vo svojej definícii akúkoľvek takú opticky aktívnu alebo racemickú formu, ktorá vykazuje vlastnosti inhibície cytokínov, najmä TNF. Príprava opticky aktívnych foriem sa môže uskutočniť štandardnými technikami organickej chémie dobre známymi v odbore, napríklad prípravou z opticky aktívnych východiskových materiálov alebo rozdelením racemickej formy. Podobne, inhibičné vlastnosti proti TNF sa môžu hodnotiť s použitím štandardných laboratórnych techník opísaných ďalej.
·· · ·· ···· ·· · ···· ·· · ···· ······· · · · • · ··· ··· 9 9 · · · · ····«··· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·
Vhodné významy pre všeobecné skupiny uvedené skôr sú tie, ktoré sú uvedené ďalej.
Vhodný význam pre Q2 alebo pre substituent na Q1 alebo Q2 keď je aryl alebo pre arylovú skupinu v rámci skupiny Q2 alebo substituenta na Q1 alebo Q2 je napríklad fenyl alebo naftyl, výhodne fenyl.
Vhodný význam pre Q1 alebo Q2 alebo pre substituent na Q1 alebo Q2 keď je heteroaryl alebo pre heteroarylová skupinu v rámci skupiny Q2 alebo substituenta na Q1 alebo Q2 je napríklad aromatický 5- alebo 6-členný monocyklický kruh alebo 9- alebo 10-členný bicyklický kruh obsahujúci až 5 heteroatómov v kruhu, vybraných z kyslíka, dusíka a síry, napríklad furyl, pyrolyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazenyl, benzofuranyl, indolyl, benzotienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, chinolinyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, cinolinyl alebo naftyridinyl, výhodne furyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzotienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, chinolyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl alebo naftyridinyl, výhodnejšie izoxazolyl, pyridyl, benzotiazolyl, chinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl alebo naftyridinyl.
Vhodný význam pre Q2 alebo pre substituent na Q1 alebo Q2, keď je heterocyklyl alebo pre heterocyklylovú skupinu v rámci skupiny Q2 alebo v rámci substituenta na Q1 alebo Q2 je napríklad nearomatický nasýtený alebo čiastočne nasýtený 5 až 10 členný monocyklický alebo bicyklický kruh až s 5 heteroatómami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa kyslík, dusík a síru, napríklad oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, pyrolinyl, pyrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, homopipera·· ···· ···· · · · · · · · ······· · · · • · ΒΒΒ · · · B B B B · • · · B B · B · · · ·· B · ·· ·· ·· ··· zinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyrimidinyl alebo tetrahydropyrimidinyl, výhodne pyrolidin-l-yl, pyrolidin-2-yl, morfolino, piperidino, piperazin-l-yl alebo homopiperazin-l-yl.
Vhodné významy pre rôzne skupiny R3 alebo R2 alebo pre rôzne substituenty na Q1 alebo Q2 alebo na arylovej skupine, heteroarylovej 'skupine alebo heterocyklylovej alebo na inej skupine v substituente na Q1 alebo Q2 zahŕňajú:
pre halogén: fluór, chlór, bróm, jód; pre alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: metyl, etyl, propyl, izopropyl a terc-butyl; pre alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: vinyl a alyl; pre alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: etinyl a 2-propinyl; pre alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy a butoxy; pre alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl a terc-butoxykarbonyl; pre N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: ΛΖ-mety 1 karbamoyl, N-etylkarbamoyl a N-propylkarbamoyl; pre N,W-di(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: N,N-dimetylkarbamoyl, N-etyl-N-metylkarbamoyl a N,N-dietylkarbamoyl; pre alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: acetyl a propionyl; pre alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: metylamino, etylamino a propylamino; pre di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: dimetylamino, dietylamino a N-etyl-N-metylamino; pre halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: fluórmetyl, chlórmetyl, brómmetyl, difluórmetyl, dichlórmetyl, dibrómmetyl, 2-fluóretyl,
2- chlóretyl a 2-brómetyl; pre hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: hydroxymetyl, 2-hydroxyetyl, 1-hydroxyetyl a
3- hydroxypropyl; pre alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: metoxymetyl, etoxymetyl, 1-metoxyetyl, 2-metoxyetyl,
2-etoxyetyl a 3-metoxypropyl; pre kyanoalkylcvú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: kyanometyl, 2-kyanoetyl, ·· »· ·· ···· ·· · ···· 9 · · ···· ······· · · · • · »·· · · · ···· · »· · · · · · · · ·· ·· · ·· ·· ···
1-kyanoetyl a 3-kyanopropyl; pre aminoalkylová skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: aminometyl, 2-aminoetyl, 1-aminoetyl a 3-aminopropyl; pre alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až δ atómami uhlíka v každej alkylovej časti: metylaminometyl, etylaminometyl, 1-metylaminoetyl, 2-metylaminoetyl, 2-etylaminoetyl a 3-metylaminopropyl; pre di(alkyl)aminoalkylová skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: dimetylaminometyl, dietylaminometyl, 1-dimetylaminoetyl, 2-dimetylaminoetyl a 3-dimetylaminopropyl.
Vhodné významy pre Q2 keď je cykloalkyl, sú napríklad nearomatické mono alebo bicyklické 4- až 10-členné uhlíkaté kruhy, ako sú cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, bicyklo[2.2.1]heptyl a bicyklo[4.4.0]decyl, výhodne cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl alebo cykloheptyl.
Vhodné významy pre Q2 a vhodné významy pre substituent na Q1 alebo Q2 zahŕňajú:
pre arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: benzyl, 2-fenyletyl, 2-fenylpropyl a 3-fenylpropyl; pre arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: benzyloxy a 2-fenyletoxy; pre aryloxyskupinu: fenoxy a 2-naftyloxy; pre arylaminoskupinu: anilino; pre N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: W-metylanilino a Netylanilino; pre arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: benzylamino, 2-fenetylamino, 2-fenylpropylamino a 3-fenylpropylamino; pre N-alkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkyle: AZ-benzyl-N-metylamino; pre aroylaminoskupinu: benzamido a 2-naftoylamino; pre arylsulfonylaminoskupinu: benzénsulfonylamido; pre W-arylsulfamoylovú skupinu: N-fenylsulf amoyl; pre arylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: fenylacetamido a
3-fenylpropiónamido; pre heteroarylalkylová skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: heteroarylmetyl, 2-heteroaryletyl, 2-heteroarylpropyl a 3-heteroarylpropyl; pre heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti: heteΟ · • · ··· · • · · · • · 9 9 • · <»·· • · · • · · • · · • · · • · · · ·· ·· • ·· 9 · roarylmetoxy a 2-heteroaryletoxy; pre N-alkylheteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: N-metylheteroarylamino; pre heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: heteroarylmetylamino, 2-heteroaryletylamino a 3-heteroarylpropylamino; pre N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: N-metylheteroarylmetylamino a N-metyl-2-heteroaryletylamino; pre heteroarylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: heteroarylacetamido a 3-heteroarylpropiónamido; pre heterocyklylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: heterocyklylmetyl a 2-heterocyklyletyl; pre heterocyklylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti: heterocyklylmetoxy a 2-heterocyklyletoxy; pre N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: N-metylheterocyklylamino; pre heterocyklylalkylamincskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: heterocyklylmetylamino, 2-heterocyklyletylamino a 3-heterocyklylpropylamino; pre N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: N-metylheterocyklylmetylamino a N-metyl-2-heterocyklyletylamino; pre heterocyklylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: heterocyklylacetamido a
3-heterocyklylpropiónamido; pre alkyléndioxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka: metyléndioxy, etyléndioxy a propyléndioxy; pre alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: metyltio, etyltio a propyltio; pre alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: metylsulfinyl, etylsulfinyl a propylsulfinyl; pre alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: metylsulfonyl, etylsulfonyl a propylsulfonyl; pre alkanoyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: acetoxy a propionyloxy; pre alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: formamido, acetamido a propiónamido; pre N-alkylsulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: N-metylsulfamoyl a N-etylsulfamoyl; pre N,N-di (alkyl) sulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: N,N-dimetylsulfamoyl; pre alkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: metánsulfonylamino a etánsulfonylamino; pre N-alkyl-alkán·· ···· • · · · » · · »··· • ••••e· · · · • ·>···· · ··· · · ·· · · · · · · · · ·· II · ·· ·· ·· ··· sulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti: N-metylmetánsulfonylamino a N-metyletánsulfonylamino; pre karboxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti: karboxymetyl,
1- karboxyetyl, 2-karboxyetyl, 3-karboxypropyl a 4-karboxybutyl;
pre alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: metoxykarbonylmetyl, etoxykarbonylmetyl, terc-butoxykarbonylmetyl, 1-metoxykarbonyletyl, 1-etoxykarbonyletyl, 2-metoxykarbonyletyl, 2-etoxykarbonyletyl, 3-metoxykarbonylpropyl a 3-etoxykarbonylpropyl; pre karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: karbamoylmetyl, 1-karbamoyletyl,
2- karbamoyletyl a 3-karbamoylpropyl; pre ΛΓ-alkyl karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: N-metylkarbamoylmetyl, W-etylkarbamoylmetyl, W-propylkarbamoylmetyl, 1-(N-metylkarbamoyl)etyl, 1-(N-etylkarbamoyl)etyl, 2-(N-metylkarbamoyl) etyl, 2-(ΛΓ-etylkarbamoyl) etyl a 3-(N-metylkarbamoyl) propyl; pre ΛΓ,ΛΖ-di (alkyl) karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: N, JV-dimetylkarbamoylmetyl, N-etyl-N-metyl karbamoylmetyl, ΑΖ,Ν-dietyl karbamoylmetyl, 1-(Ν,Ν-dimetylkarbamoyl)etyl, 1-(N,N-dietylkarbamoyl)etyl, 2-(Ν,ΛΖ-dimetylkarbamoyl) etyl, 2-(Ν,Λί-dietylkarbamoyl)etyl, 3- (Ν,Ν-dimetylkarbamoyl) propyl a 4-(N,ΛΖ-dimetylkarbamoyl)butyl; pre halogénalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: 2-chlóretoxy, 2-brómetoxy a 3-chlórpropoxy; pre hydroxyalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: 2-hydroxyetoxy,
2-hydroxy-l-metyletoxy, 3-hydroxypropoxy, 2-hydroxypropoxy a
4-hydroxybutoxy; pre alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkoxylovej časti: 2-metoxyetoxy, 2-etoxyetoxy, 3-metoxypropoxy, 2-metoxy-l-metyletoxy a 4-etoxybutoxy; pre kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti: kyanometoxy,
2-kyanoetoxy a 3-kyanopropoxy; pre karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti: karboxymetoxy, 1-karboxyetoxy, 2-karboxyetoxy a 3-karboxypropoxy; pre alkoxykarbo·· ···· ···· · · · · · · · ······· · · · • ·«···· · ··· · · • · · · · · · · · · ·· «· ·· ·· ·· ··· nylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkoxylovej časti: metoxykarbonylmetoxy, etoxykarbonylmetoxy, terc-butoxykarbonylmetoxy, 2-metoxykarbonyletoxy a 3-etoxykarbonylpropoxy; pre karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: karbamoylmetoxy a 2-karbamoyletoxy; pre ΛΖ-a lky 1 karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti: N-metylkarbamoylmetoxy,
2- (N-eťylkarbamoyl)etoxy a 3-(N-metylkarbamoyl)propoxy; pre N,Ndi(alkyl)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti: Ν,Ν-dimetylkarbamoylmetoxy, 2-(Ν,Ν-dimetylkarbamoyl)etoxy a
3- (N,N-dietylkarbamoyl)propoxy; pre aminoalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: 2-aminoetoxy, 2-amino-l-metyletoxy, 3-aminopropoxy, 2-amino-2-metylpropoxy a 4-aminobutoxy; pre alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti: 2-metylaminoetoxy, 2-metylamino-l-metyletoxy a 3-etylaminopropoxy; pre di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti: 2-dimetylaminoetoxy, 2-dietylaminoetoxy, 2-dimetylaminopropoxy, 2-dimetylamino-2-metylpropoxy, 3-dimetylaminopropoxy a 4-dimetylaminobutoxy; pre halogénalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: 2-fluóretylamino, 2-chlóretylamino, 2-brómetylamino, 3-fluórpropylamino a 3-chlórpropylamino; pre hydroxyalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: 2-hydroxyetylamino, 3-hydroxypropylamino, 2-hydroxy-2-metylpropylamino a 4-hydroxybutylamino; pre alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: 2-metoxyetylamino, 2-etoxyetylamino, 3-metoxypropylamino a 3-etoxypropylamino; pre kyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: kyanometylamino, 2-kyanoetylamino a 3-kyanopropylamino; pre karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: karboxymetylamino, 1-karboxyetylamino, 2-karboxyetylamino a 3-karboxypropylamino; pre alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej ·· ···· ·· ·· • · · · · · • · · · · · • · (····· · • · · · · ·· «· ·· ·· • · · ·· · časti: metoxykarbonylmetylamino, 2-(etoxykarbonyl)etylamino a
3-(terc-butoxykarbonyl)propylamino; pre karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti: karbamoylmetylamino a 2-karbamoyletylamino; pre N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: N-metylkarbamoylmetylamino, N-etylkarbamoylmetylamino a 2-(Netylkarbamoyl)etylamino; pre N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu' s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: N,Ndimetylkarbamoylmetylamino, Ν,Ν-dietylkarbamoylmetylamino a 2-(N,N-dimetylkarbamoyl)etylamino; pre aminoalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: 2-aminoetylamino, 3-aminopropylamino, 2-amino-2-metylpropylamino a 4-metylaminobutylamino; pre alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti: 2-metylaminoetylamino, 2-etylaminoetylamino, 2-propylaminoetylamino, 3-metylaminopropylamino, 3-etylaminopropylamino, 2-metylamino-2-metylpropylamino a 4-metylaminobutylamino; pre di(alkyl) aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti: 2-dimetylaminoetylamino, 2-(N- -etyl-N-metylamino)etylamino, 2-dietylaminoetylamino, 2-dipropylaminoetylamino, 3-dimetylaminopropylamino, 3-dietylaminopropylamino, 2-dimetylamino-2-metylpropylamino a 4-dimetylaminobutylamino; pre N-alkylhalogénalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvom alkyle a 2 až 6 atómami uhlíka v druhom alkyle: N-(2-chlóretyl)-Nmetylamino, N-(2-brómetyl)-N-metylamino a N-(2-brómetyl)-N-etylamino; pre N-alkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti: N- (2-hydroxyetyl)-N-metylamino, N-(3-hydroxypropyl)-N-metylamino a N-etyl-N-(2-hydroxyetyl)amino; pre N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti: N-metyl-N(2-metoxyetyl)amino, N-metyl-N-(3-metoxypropyl)amino a N-etyl-N(2-metoxyetyl)amino; pre N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 ·· ···· • · · · · · · • · · · · · · • · ··· · · · ·
9 9 9 9 9 9
99 99 99
9
9
9 • · ·· atómami uhlíka v každej alkylovej časti: N-(kyanometyl)-Nmetylamino; pre N-al·kylkarboxyalkyl·aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: W-karboxymetyl-N-metylamino a N-(2-karboxyetyi)-N-metylamino; pre N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti: W-metoxykarbonylmetyl-N-metylamino, N- (2-etoxykarbonyletyl)-W-etylamino a N-(2-terc-butoxykarbonyletyl)-N-metylamino; pre N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkyle: N-karbamoylmetyl-W-metylamino a N-(2-karbamoyletyl)-N-metylamino; pre W-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkyle: W-(N-metylkarbamoylmetyl)-N-metylamino, N-(N-etylkarbamoylmetyl)-N-metylamino a N-[2-(N-metylkarbamoyl) etyl] -W-metylamino; pre 2V-alkyl-N,N-di (alkyl) karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti: N-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl) -JV-metylamino a N-[2-(N,Ndimety1karbamoyl)etyl]-N-metylamino; pre N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti: N- (2-aminoetyl)-N-metylamino, N-(3-aminopropyl)-W-metylamino a N- (4-aminobutyl)-Nmetylamino; pre N-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti: N- (2-metylaminoetyl)-N-metylamino, W- (2-etylaminoetyl)-JV-metylamino, N- (3-metylaminopropyl)-N-metylamino, N- (3-etylaminopropyl) -M-etylamino a Λ7—(4-metylaminobutyl)-N-metylamino; pre N-alkyl-di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a s 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti: N- (2-dimetylaminoetyl)-N-metylamino, N- (2-dietylaminoetyl)-N-metylamino, N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino a N-(4-dimetylaminobutyl)-JV-metylamino; pre halogénalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: 2-chlóracetamido a
3-chlórpropiónamido; pre hydroxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: 2-hydroxyacetamido a
3-hydroxypropiónamido; pre alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 ·· ···· *··· ·· · · · ·· ······· · · · • · »·· · · · · · · · · ·· · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·· ·· atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: 2-metoxyacetamido a 3-metoxypropiónamido; pre kyanoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: 2-kyanoacetamido a 3-kyanopropiónamido; pre karboxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: 2-karboxyacetamido a 3-karboxypropiónamido; pre alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až’ 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: 2-metoxykarbonylacetamido, 2-(terc-butoxykarbonyl)acetamido a 3-metoxykarbonylpropiónamido; pre karbamoylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: 2-karbamoylacetamido, 3-karbamoylpropiónamido a 4-karbamoylbutyramido; pre N-al.<ylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: 2-(N-mety1karbamoyl)acetamido a 3-(W-etylkarbamoyl)propiónamido; pre W,N-di(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: 2-(N,N-dimetylkarbamoyl)acetamido, 2-(N,N-dietylkarbamoyl)acetamido a 3-(N,N-dimetylkarbamoyl)propiónamido; pre aminoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka: 2-aminoacetamido, 2-aminopropiónamido a 3-aminopropiónamido; pre alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: 2-metylaminoacetamido, 2-etylaminoacetamido, 2-metylaminopropiónamido a 3-metylaminopropiónamido; pre di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti: 2-dimetylaminoacetamido, 2-dietylaminoacetamido, 2-dimetylaminopropiónamido a 3-dimetylaminopropiónamido.
Keď, ako je definované skôr, ktorýkoľvek zc substituentov na Q1 alebo Q2, ktoré zahŕňajú CH2 skupinu, ktorá je viazaná na 2 atómy uhlíka alebo CH3 skupinu, ktorá je viazaná na atóm uhlíka, môže prípadne niesť na každej strane CH2 alebo CH3 substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ·· ···· ···· · · · · · • · «·· ··· · · · · · • B · ···· ··· ·· ·Β ·· ·· ·· ··· alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, diIalkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a heterocyklylovú skupinu, pričom vhodné substituenty takto vzniknuté zahŕňajú napríklad substituovanú heterocyklylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako je napríklad 2-hydroxy-3-piperidinopropoxyskupina a 2-hydroxy-3-morfolinopropoxyskupina, substituované aminoalkoxyskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka ako' je 3-amino-2-hydroxypropoxyskupina, substituované alkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ako 2-hydroxy-3-metylaminopropoxyskupina, substituované di(alkyl)aminoalkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ako je 3-dimetylamino-2-hydroxypropoxyskupina, 3-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]propoxyskupina a 3-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]-2-hydroxypropoxyskupina, substituované heterocyklylalk/laminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako je 2-hydroxy-3-piperidinopropylaminoskupina a 2-hydroxy-3-morfolinopropylaminoskupina, substituované aminoalkylaminoskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, ako je 3-amino-2-hydroxypropylaminoskupma, substituované alkylaminoalkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v prvom alkyle a 2 až 6 atómami uhlíka v druhom alkyle, ako je 2-hydroxy-3-metylaminopropylaminoskupina, substituované di(alkyl)aminoalkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednom alkyle, ako je
3-dimetylamino-2-hydroxypropylaminoskupina, 3-[N- (3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]propylaminoskupina a 3-[N- (3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]-2-hydroxypropylaminoskupina a substituované alkylaminoalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, ako je 2-morfolinoetylamir.ometylová skupina, 2-piperazin-l-yletylaminometylová skupina a 3-morfolinopropylaminometylová skupina.
Vhodná farmaceutický prijateľná sol zlúčeniny všeobecného vzorca I je napríklad kyslá adičná sol zlúčeniny všeobecného ·· ···· ···· · · · ···· ······· ··· • · ··· · · · ···· · f· ········ ·· ·· ·· ·· ·· ··· vzorca I, ktorá je dostatočne zásaditá, napríklad kyslá adičná soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou, ako je kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina trifluóroctová, kyselina citrónová alebo kyselina maleínová; alebo napríklad soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá je dostatočne kyslá, napríklad soľ alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, ako je vápenatá alebo horečnatá soľ alebo amónna soľ alebo sol s organickými zásadami, ako je metylamín, dimetylamín, trimetylamín, piperidín, morfolín alebo tris-(2-hydroxyetyl)amín.
V stave techniky sú známe rôzne formy preliečiv, príklady takých derivátov preliečiv pozri:
a) Design of Prodrugs, vydal H.Bundgaard, (Elsevier, 1985) a Methods in Enzymology, diel 42, str. 309-396, vydal K.Widder a kol. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, vydal Krogsgaard-Larsen a H.Bundgaard, kapitola 5 Design and Application of Prodrugs, H.Bundgaard, str. 113-191 (1991);
c) H.Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H.Bundgaard a kol., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); a
e) N.Kakeya a kol., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).
Príklady takých prekurzorov liečiv sa môžu použiť vo forme in vivo štiepitelných esterov zlúčeniny všeobecného vzorca I. In vivo štiepitelný ester zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúci karboxyskupinu je napríklad farmaceutický prijateľný ester, ktorý je štiepený v ľudskom alebo živočíšnom tele, pričom vzniká rodičovská kyselina. Vhodné farmaceutický prijatelné estery pre karboxyskupinu zahŕňajú alkoxymetylestery s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, napríklad metoxymetylovú skupinu; alkanoyloxymetylestery s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, napríklad pivaloyloxymetylová skupina; ftalidylové estery; cykloalkoxykarbonyloxyalkylové estery s 3 až 8 atómami uhlíka ·· ····
·· ·· ·· ··· v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, napríklad 1-cyklohexylkarbonyloxyetyl; 1,3-dioxolan-2-ylmetylové estery, napríklad 5-metyl-l,3-dioxolan-2-ylmetyl; a alkoxykarbonyloxyetylové estery s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, napríklad 1-metoxykarbonyloxyetyl; a môžu vznikať na ktorejkoľvek karboxylovej skupine v zlúčeninách podľa vynálezu.
Zvláštne nové zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú napríklad amidové deriváty všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde:
(a) R3 je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je metyl, etyl, propyl a izopropyl, výhodne metyl a etyl, výhodnejšie metyl; a Q1, R2, Q2, p a q majú význam uvedený už skôr alebo v tejto časti, týkajúci sa zvláštnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(b) R3 je halogén, ako je fluór, bróm a chlór, výhodne bróm a chlór, výhodnejšie chlór; a Q , R , Q , p a q majú význam definovaný už skôr alebo v tejto časti, týkajúci sa zvláštnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(c) Q1 je heteroaromatický 5- alebo 6-členný monocyklický kruh alebo 9- alebo 10-členný bicyklický kruh s až 5 heteroatómami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa kyslík, dusík a síru, ktorý nesie 1, 2 alebo 3 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyléndioxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylskupinu s až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylovú skupinu s až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ···· ·· ·· • · · · • · · · • · ··· · • · · ·· <ι · • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· ·· • · • · • · • · »· alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, di(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, halogénalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkoxylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkoxylovej časti, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxyalkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylových častiach, aminoalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pyridylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, imidazolylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyridylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, imidazolylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, 4-alkylpiperazinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,
4-alkanoylpiperazinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, pyrolidinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, piperidinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, morfolinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperazinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómy uhlíka v alkylovej časti, 4-alkylpiperazinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti,
4-alkanoylpiperazinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyrolidinyloxyskupinu, piperidinyloxyskupinu, 1-alkylpiperidinyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyrolidinylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, piperidinylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, morfolinylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxy39 ·· ·· ·· ···· ·· · • · · · ·· · ···· ······· · · « • · ··· · · · · · · · · • · · · · · · · · · ·· «>· ·· ·· ·· ··· lovej časti, piperazinylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, 4-alkylpiperazinylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 4-alkanoylpiperazinylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; a R2, R3, Q2, p a q majú akýkoľvek význam uvedený skôr alebo v tejto časti, týkajúci sa zvláštnych nových zlúčenín podlá vynálezu;
(d) Q1 je furyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyridyl, pyridazir.yl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzotienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, indazolyl, benzofuranyl, chinolyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl alebo naftyridinyl, ktorý prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyánoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; a R2, R3, Q2, p a q majú akýkolvek význam definovaný už skôr alebo v tejto časti, týkajúci sa zvláštnych nových zlúčenín podlá vynálezu;
(e) Q1 je 2- alebo 3-furyl, 2- alebo 3-tienyl, 2-, 4-, alebo
5-oxazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3- alebo 4-pyrazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 3-, 4- alebo
5-izotiazolyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 3- alebo 4-pyridazinyl,
2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzofuranyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-indolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzotienyl, 2-, 5- alebo 6-benzoxazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzimidazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzotiazolyl, 3-, 5- alebo 6-indazolyl,
5-benzofuranyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-chinolyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolyl, 2-, 6- alebo 7-chinazolyl, 2-, 6- alebo 7-chinoxalinyl alebo 1,8-naftyridin-2-yl alebo 1,8-naftyridin-3-yl, ktoré pri40 ·· ···· ·· · • · · · ·· · ···· ······· ··· • · ··· ··· ···· · • · 9 9 9 9 9 9 9 9
99 ·· ·· ·· ·· padne nesú 1 alebo 2 substltuenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di (alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; a R2, R3, Q2, p a q majú akýkoľvek význam definovaný už skôr alebo v tejto časti, týkajúci sa konkrétnych nových zlúčenín podľa vynálezu.
(f) p je 0; a Q1, R3, Q2 a q majú akýkoľvek význam uvedený skôr alebo v tejto časti, týkajúci sa konkrétnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(g) q je 0 a Q2 je fenyl, ktorý nesie 1, 2 alebo 3 substltuenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyléndioxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, di(alkyl)aminoalkylová skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, halogénalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkoxylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkoxylovej časti, kyanoalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxylkarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylových častiach, aminoalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alky41
·· • · ·· • · · · • · ·
• • · · · • • • • • ·
•
• • ·· · « • • • · • •
• • · · • • · • • •
·· • · ·· ·· ·· • · ·
lovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, halogénalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylainínovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylhalogénalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, W-alkylalkoxyalkylamínovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, W-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej a druhej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v tretej alkylovej časti, N-alkyl-di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej a druhej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v tretej alkylovej časti, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, benzyloxyskupinu, pyridylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyridylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, imidazolylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyridylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, imidazolylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, 4-alkylpiperazinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkanoylpiperazinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, pyrolidinylalkylovú ·· ·· ·· ···· ·· · ···· · · · · · · · ······· ··· • · ··· ··· · · · · 9 • · · ···· ··· ·· ·· ·· ·· ·· ··· skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, piperidinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, morfolinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperazinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkylpiperazinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, 4-alkanoylpiperazinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyrolidinyloxyskupinu, piperidinyloxyskupinu, 1-alkylpiperidinyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyrolidinylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, piperidinylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, morfolinylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, piperazinylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, 4-alkylpiperazinylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 4-alkanoylpiperazinylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; a Q1, R2, R3 a p majú akýkoľvek význam uvedený skôr alebo v tejto časti, týkajúci sa konkrétnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(h) q je 0 a Q2 furyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzotienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, chinolyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl alebo naftyridinyl, ktorý prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; a Q1, R2, R3 a p majú akýkoľvek význam definovaný už skôr alebo v tejto časti, týkajúci sa konkrétnych nových zlúčenín podlá vynálezu;
·· • · · • · ··
999 (i) q je O a Q2 je 2- alebo 3-furyl, 2- alebo 3-tienyl, 2-, 4alebo 5-oxazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3- alebo 4-pyrazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 3-, 4alebo 5-izotiazolyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 3- alebo 4-pyridazinyl, 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 2-, 3-, 5- alebo
6-benzofuranyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-indolyl, 2-, 3-, 5- alebo
6- benzotienyl, 2-, 5- alebo 6-benzoxazolyl, 2--, 5- alebo 6-benzimidazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzotiazolyl, 3-, 5- alebo 6-indazolyl, 5-benzofurazanyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-chinolyl, 3-, 6alebo 7-izochinolyl, 2-, 6- alebo 7-chinazolyl, 2-, 6- alebo
7- chinoxalinyl alebo 1,8-naftyridin-2-yl alebo 1,8-naftyridin-3-yl, ktorý prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kaynoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; a Q1, R2, R3 a p majú akýkolvek význam definovaný už skôr alebo v tejto časti, týkajúci sa konkrétnych nových zlúčenín podlá vynálezu;
(j) q je 0 a Q2 je 4- alebo 5-oxazolyl, 4- alebo 5-izoxazolyl, 4alebo 5-tiazolyl, 4- alebo 5-izotiazolyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 5- alebo 6-benzofuranyl, 5- alebo 6-benzotienyl, 5- alebo
6- benzotiazolyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-chinolyl, 2-, 6- alebo
7- chinazolinyl, 2-, 6- alebo 7-chinoxalinyl, 1,8-naftyridin-2-yl alebo 1,8-naftyridin-3-yl, ktorý prípadne nesie 1, 2 alebo 3 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu a etoxyskupinu; a Q1, R2, R3 a p majú akýkolvek význam definovaný už skôr alebo v tejto časti, týkajúci sa konkrétnych nových zlúčenín podlá vynálezu;
(k) q je 1, 2, 3 alebo 4 a Q2 je cykloalkyl; a Q1, R2, R3 a p majú ·· ·· ······ ·· ···· ·· · ··· akýkoľvek význam definovaný už skôr alebo v tejto časti, týkajúci sa zvláštnych nových zlúčenín podľa vynálezu; a
Výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je amidový derivát všeobecného vzorca I, kde R3 je metyl, etyl, atóm chlóru alebo brómu;
Q1 je furyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolýl, izotiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzotienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, indazolyl, benzofuranazyl, chinolyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl alebo naftyridinyl, ktorý prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu a etoxyskupinu;
p je 0;
q je 0; a
Q2 je fenyl, ktorý nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, metyléndioxyskupinu, metylaminoskupinu, etylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, acetylovú skupinu, propionylovú skupinu, chlórmetylovú skupinu, metoxymetylovú skupinu, 2-metoxyetylovú skupinu, metylaminometylovú skupinu, etylaminometylovú skupinu, dimetylaminometylovú skupinu, dietylaminometylovú skupinu, 2-chlóretoxyskupinu, 3-chlórpropoxyskupinu, 2-hydroxyetoxyskupinu, 3-hydroxypropoxyskupinu, 2-metoxyetoxyskupinu, 2-etoxyetoxyskupinu, 3-metoxypropoxyskupinu, 3-etoxypropoxyskupinu, kyanometoxyskupinu, karboxymetoxyskupinu, metoxykarbonylmetoxyskupinu, etoxykarbonylmetoxyskupinu, terc-butoxykarbonylmetoxyskupinu, 2-aminoetoxyskupinu, 3-aminopropoxyskupinu, 2-metylaminoetoxyskupinu, 2-etylaminoetoxyskupinu, 3-metylaminopropoxyskupinu, 3-etylaminopropoxyskupinu, 2-dimetylaminoetoxy45 • · · · • ··· · · • ·· ·· ·· t
·· I skupinu, 2-dietylaminoetoxyskupinu, 3-dimetylaminopropoxyskupinu, 3-dietylaminopropoxyskupinu, 2-chlóretylaminoskupinu, 2-hydroxyetylaminoskupinu, 2-metoxyetylaminoskupinu, 2-etoxyetylaminoskupinu, 2-aminoetylaminoskupinu, 2-metylaminoetylaminoskupinu, 2-etylaminoetylaminoskupinu, 2-dimetylaminoetylaminoskupinu, 2-dietylaminoetylaminoskupinu, N-(2-chlóretyl)-W-metylaminoskupinu, N-(2-hydroxyetyl)-N-metylaminoskupinu, W- (2-metoxyetyl)-N-metylaminoskupinu, W- (2-etoxyetyl)-N-metylaminoskupinu, N-(2-aminoetyl)-N-metylaminoskupinu, N-(2-metylaminoetyl)-W-metylaminoskupinu, N- (2-dimetylaminoetyl)-N-metylaminoskupinu, N(3-aminopropyl)-W-metylaminoskupinu, N- (3-metylaminopropyl)-N-metylaminoskupinu, N- (3-etylaminopropyl)-N-metylaminoskupinu, N- (3-dimetylaminopropyl)-N-metylaminoskupinu, N-(3-dietylaminopropyl)-N-metylaminoskupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, benzyloxyskupinu, 2-pyridylmetoxyskupinu, 2-(imidazol-1-yl)etoxyskupinu, 3-(imidazol-l-yl)propoxyskupinu, pyrolidin-1-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-14-metylpiperazin-l-ylskupinu, 4-acetylpiperazin-1pyrolidin-l-ylmetylovú skupinu, piperidinometylovú skupinu, morfolinometylovú skupinu, piperazin-l-ylmetylovú skupinu, 4-metylpiperazin-l-ylmetylovú skupinu, 4-acetylpiperazin-1-ylmetylovú skupinu, piperidin-4-yloxyskupinu, 1-metylpiperidin-4-yloxyskupinu, 2- (pyrolidin-l-yl)etoxyskupinu, 3-(pyrolidin-l-yl)propoxyskupinu, 2-piperidinoetoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoetoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-l-yletoxyskupinu, 3-piperazin-l-ylpropoxyskupinu, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxyskupinu, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)etoxyskupinu a 3-(4-acetylpiperazin-l—yl)propoxyskupinu, alebo Q2 je oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyridyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, chinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl alebo 1,8-naftyrididyl, ktoré pripadne nesú 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu
-ylskupinu,
-ylskupinu, ·· ·« ·· ···· ·· · ···· ·· · · · · · ······* · · • ······ 9 9 · 9 9 9 ·· · · · · ··· ·· 9 99 99 ·· ··· a etoxyskupinu;
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je amidový derivát všeobecného vzorca I, kde R3 je metylová skupina alebo atóm chlóru;
Q1 je 3-izoxazolyl, 4-tiazolyl, 3- alebo 4-pyridyl, 5- alebo 6-benzotiazolyl, 6- alebo 7-chinolyl, 6- alebo 7-chinazolinyl, 2-, 6- alebo 7-chinoxalinyl alebo 1, 8-naftyndin-3-yl, ktorý prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, metylovú skupinu a etylovú skupinu;
P je 0 q je 0; a
Q2 je fenyl, ktorý prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, metoxyskupinu a dimetylaminoskupinu; alebo jeho farmaceutický prijateľná sol.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je amidový derivát všeobecného vzorca I, kde R3 je metylová skupina alebo atóm chlóru;
Q1 je 3-izoxazolyl, 4-tiazolyl, 3- alebo 4-pyridyl, 5- alebo 6-benzotiazolyl, 6- alebo 7-chinolyl, 6- alebo 7-chinazolinyl, 2-, 6- alebo 7-chinoxalinyl alebo 1,8-naftyridin-3-yl, ktorý prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, metylovú skupinu a etylovú skupinu;
p je 0;
q je 0; a
Q2 je 4- alebo 5-izoxazolyl, 4-tiazolyl, 3- alebo 4-pyridyl, 5alebo 6-benzotiazolyl, 6- alebo 7-chinolyl, 6- alebo 7-chinazolinyl, 2-, 6- alebo 7-chinoxalinyl alebo 1,8-naftyridin-3-yl, • *···· · · · · · · • · · ···· ·· · ·· · · · ·· ·· · · · ktorý prípadne nesie substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, metylovú skupinu a etylovú skupinu;
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia výhodná zlúčenina podlá vynálezu je amidový derivát všeobecného vzorca I, kde R3 je metylová skupina alebo atóm chlóru;
Q1 je 3-izoxazolyl, 4-tiazolyl, 3- alebo 4-pyridyl, 5- alebo 6-benzotiazolyl, 6- alebo 7-chinolyl, 6- alebo 7-chinazolinyl, 2-, 6- alebo 7-chinoxalinyl alebo 1,8-naftyridin-3-yl, ktorý prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, metylovú skupinu a etylovú skupinu;
p je 0;
q je 1 alebo 2; a
Q2 je cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl;
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Výhodnejšia zlúčenina podľa vynálezu je amicový derivát všeobecného vzorca I, kde R3 je metylová skupina alebo atóm chlóru;
Q1 je 3-izoxazolyl, 3-pyridyl, 6-benzotiazolyl, 6-chinolyl, 6-chinazolinyl, 6-chinoxalinyl alebo 1,8-naftyridin-3-yl, ktorý prípadne nesie substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm chlóru a metylovú skupinu;
p je 0;
q je 0; a
Q2 je fenyl, ktorý prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, metoxyskupinu a dimetylaminoskupinu;
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia výhodnejšia zlúčenina podlá vynálezu je amidový deri·· ····
·· ·· • · · · · · • · · · · · • · ····· · • · · · · · ·· ·· ·· vát všeobecného vzorca I, kde R3 je metylová skupina alebo atóm chlóru;
Q1 je 3-izoxazolyl, 3-pyridyl, 6-benzotiazolyl, 6-chinolyl, 6-chinazolinyl, 6-chinoxalinyl alebo 1,8-naftyridin-3-yl, ktorý prípadne nesie substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm chlóru a metylovú skupinu;
p je 0;
q je 0; a
Q2 je 5-izoxazolyl alebo 3-pyridyl, ktorý prípadne nesie substituent vybraný z atómu chlóru a metylovej skupiny; alebo jeho farmaceutický prijateľná sol.
Ďalšia výhodnejšia zlúčenina podľa vynálezu je amidový derivát všeobecného vzorca I, kde R3 je metylová skupina alebo atóm chlóru;
Q1 je 3-izoxazolyl, 3-pyridyl, 6-benzotiazolyl, 6-chinolyl, 6-chinazolinyl, 6-chinoxalinyl alebo 1,8-naftyridin-3-yl, ktorý prípadne nesie substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm chlóru a metylovú skupinu;
p je 0;
q je 2; a
Q2 je cyklohexyl;
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Zvlášť výhodná zlúčenina podľa vynálezu je napríklad:
6-chlór-N- [5-(3-dimetylaminobenzamido)-2-metylfenyl]pyridín-3-karboxamid,
W- [2-metyl-5-(3-trifluórmetylbenzamido)fenyl]chinolín-6-karboxamid,
W-[5-(3-dimetylaminobenzamido)-2-metylfenyl]benzotiazol-6-karboxamid,
N-[5-(4-kyanobenzamido)-2-metylfenyl]chinolín-6-karboxamid, ·· ·« ·· ···· ·· · ···· · · · ···· ···· ··· · · · • · ··· ··» · · · * · • · ········ • t ·» ·« · ·· ···
N- (5-benzamido-2-metylfenyl) chinolín-6-karboxamid,
N-[5-(3-dimetylaminobenzamido)-2-metylfenyl]-4-hydroxychinazolín-6-karboxamid,
N-[5-(3-dimetylaminobenzamido)-2-metylfenyl]-2-metyl-l,8-naftyridín-3-karboxamid,
N-[2-chlór-5-(4-kyanobenzamido)fenyl]chinolín-6-karboxamid alebo
N-[5-(5-izoxazolkarbonylamino)-2-metylfenyl]chinolín-6-katboxamid;
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Vo zvláštnom aspekte predložený vynález poskytuje skupinu nových zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Q1 je substituovaný zásaditým substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa substituenty definované skôr pre Q1. Táto skupina zlúčenín vykazuje zlepšenú inhibičnú silu proti TNFa v jednej alebo obidvoch skúškach PBMC a úplnej ľudskej krvi (HWB) opísanej ďalej.
V ďalšom zvláštnom aspekte predložený vynález poskytuje skupinu nových zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Q je substituovaný zásaditým substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa substituenty definované pre Q1 skôr a Q2 je fenylová alebo heteroarylová skupina ako je definované skôr, ktorá nesie zásaditý substituent vybraný zo skupiny substituentov pre Q2 definované skôr. Táto skupina zlúčenín vykazuje zlepšenú inhibičnú silu proti TNFa v jednej alebo obidvoch skúškach PBMC a úplnej ľudskej krvi (HWB) opísanej ďalej.
Vhodné zásadité substituenty zahŕňajú napríklad amínové deriváty, ako aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, di (alkyl) aminoalkoxys.<upinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlika v prvých alkylových častiach a 2 až 6 atómami ·· ···· ···· · · · ··· • ······ · ··· · · • · · ···· ·· · ·· ·· ·· ·· ·· ··· uhlíka v druhej alkylovej časti, heteroarylovú skupinu, ako je heteroarylová skupina obsahujúca dusík, napríklad imidazolylová skupina a pyridylová skupina a heterocyklylcvú skupinu ako je heterocyklylové skupina obsahujúca dusík, napríklad morfolinylová skupina.
Zvláštne nové zlúčeniny podlá vynálezu zahŕňajú napríklad amidové deriváty všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde:
(a) R3 je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je metyl, etyl, propyl a izopropyl, výhodne metyl a etyl, výhodnejšie metyl; a Q1, R2, R4, p a q majú význam uvedený skôr alebo v tejto časti, týkajúci sa konkrétnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(b) R3 je halogén, ako je fluór, bróm a chlór, výhodne bróm a chlór, výhodnejšie chlór; a Q1, R2, Q2, p a q majú význam definovaný skôr alebo v tejto časti, týkajúci sa konkrétnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(c) Q1 je heteroaromatický 5- alebo 6-členný monocyklický kruh alebo 9- alebo 10-členný bicyklický kruh s až 5 heteroatómami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa kyslík, dusík a síru, ktorý nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl) aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl) aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkyiaminoskupinu s 1 až
·· ·· ·· ···· • · ·
• • · · • • • • • • ·
•
• • ··· • · • • • · • •
• • · • • • · • • •
*· ·· ·· ·· ·· • · ·
atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, W-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v tretej alkylovej časti, N-alkyl-di(alkyl) aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, aminoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, arylaminoskupinu, N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroarylaminoskupinu, N-alkylheteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheteroalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, heterocyklylovú skupinu, heterocyklylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklyloxyskupinu, heterocyklylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heterocyklylaminoskupinu, Nalkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach a kde ktorýkoľvek zo zásaditých substituentov na Q1 definovaných skôr, ktoré obsahujú (¾ skupinu, ktorá je viazaná na dva atómy uhlíka alebo CH3 skupinu, ktorá je viazaná na atóm uhlíka môže prípadne niesť na každej strane uvedenej CH2 alebo CH3 skupiny substituent ·· ···· ···· · · · · · · • ······ · ··· · · ·· ········ ·· ·· ·· ·· ·· ··· vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a heterocyklylovú skupinu;
a kde každá arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v zásaditom substituente na Q1 môže prípadne niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, arylovú skupinu a arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; a kde Q1 môže prípadne niesť jeden ďalší substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyánoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a R3, R2, Q2, p a q majú význam definovaný v časti týkajúcej sa konkrétnych nových zlúčenín podlá vynálezu;
(d) Q1 je heteroaromatický 5- alebo 6-členný monocykllcký kruh alebo 9- alebo 10-členný bicyklický kruh s až 5 heteroatómami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa kyslík, dusík a síru, ktorý nesie 1 substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl) aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkyl44 ····
4·
·· • · 4 4 • · · · • · 4 4 · • · 4 · 4
44 aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, ^-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, ΛΖ-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v tretej alkylovej časti, N-alkyl-di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, aminoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, pyridylovú skupinu, pyridylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlika v alkylovej časti, pyridyloxyskupinu, pyridylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyridylaminoskupinu, N-alkylpyridylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyridylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, Nalkylpyridylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, 4-alkylpiperazinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, homopiperazinylovú skupinu, 4-alkylhomopiperazinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyrolidinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperidinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, morfolinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperazinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami ·· ···· ·· ·· ·· ··«· · · · · · ·· ···· · · · · · · • · ··· · · · ···· · • · ········ ·· ·· ·· ·· ·· ··· uhlíka v alkylovej časti, 4-alkylpiperazinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, homopiperazinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkylhomopiperazinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, pyrolidinyloxyskupinu, piperidinyloxyskupinu, 1-alkylpiperidinyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyrolidinylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, piperidinylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, morfolinylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, piperazinylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, 4-alkylpiperazinylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pyrolidinylaminoskupinu, piperidinylaminoskupinu, N-alkylpyrolidinylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylpiperidinylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyrolidinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperidinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, morfolinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperazinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkylpiperazinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, N-alkylpyrolidinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, N-alkylpiperidinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, N-alkylmorfolinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, N-alkylpiperazinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach a N-alkyl-4-alkylpiperazinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach a kde ktorýkoľvek zo zásaditých substituentov na Q1 definovaných už skôr, ktoré obsahujú CH2 skupinu, ktorá je viazaná na dva atómy uhlíka alebo CH3 skupinu, ktorá je viazaná na atóm uhlíka môže prípadne niesť na každej strane uvedenej CH2 alebo CH3 skupiny substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu ·· ·· ·· ···· ·· · ···· ·· · · · ·· • · · · · · · · · • e ··· t t · · · · · · • · · ···· ··· ·· ·· ·· ·· ·· ··· s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a kde ktorákoľvek pyridylová alebo heterocyklylová skupina na zásaditom substituente na Q1 môže prípadne niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a benzylovú skupinu, a kde Q1 môže prípadne niesť jeden ďalší substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a R3, R2, Q2, p a q majú význam definovaný v časti týkajúcej sa konkrétnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(e) Q1 je furyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzotienvl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, chinolyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl alebo naftyridinyl, ktorý prípadne nesie 1 alebo 2 zásadité substituenty vybrané zo súboru, definovaný v odseku (c) alebo (d) bezprostredne predtýmto a prípadne nesie 1 ďalší substituent vybraný zo súboru v odseku (c) alebo (d) bezprostredne predtýmto; a R3, R2, Q2, p a q majú akýkoľvek význam definovaný skôr v tejto časti, týkajúcej sa konkrétnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(f) Q1 je 2- alebo 3-furyl, 2- alebo 3-tienyl, 2-, 4- alebo
5-oxazolyl, 3-, 4- alebo 5- izoxazolyl, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3- alebo 4-pyrazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 3-, 4- alebo
5-izotiazolyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 3- alebo 4-pyridazinyl,
2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzofuranyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-indolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzotienyl, 2-, 5- alebo 6-benzoxazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzimidazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzotiazolyl, 3-, 5- alebo 6-indazolyl,
5-benzofurazanyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-chinolyl, 3-, 6- alebo
7-izochinolyl, 2-, 6- alebo 7-chinazolinyl, 2-, 6- alebo 7-chi·· ···· β · · · · · · ···· ···· · · · · · · • ······ · · · · · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 ·· ·· ·· ··· noxalinyl alebo 1,8-naftyridin-2-yl alebo 1,8-naftyridin-3-yl, ktorý prípadne nesie 1 alebo 2 zásadité substituenty vybrané zo súboru, definovaný v odseku (c) alebo (d) bezprostredne predtýmto a prípadne nesie 1 ďalší substituent vybraný zo súboru v odseku (c) alebo (d) bezprostredne predtýmto; a R3, R2, Q2, p a q majú akýkoľvek význam definovaný skôr alebo v tejto časti, týkajúcej sa konkrétnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(g) Q1 je 2-, 3- alebo 4-pyridyl, ktorý nesie 1 zásaditý substituent vybraný zo súboru definovaný v odseku (c) alebo (d) bezprostredne predtýmto a prípadne nesie 1 ďalší substituent vybraný zo súboru v odseku (c) alebo (d) bezprostredne predtýmto; a R3, R2, Q2, p a q majú akýkoľvek význam definovaný skôr alebo v tejto časti, týkajúci sa konkrétnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(h) p je 0; a Q1, R3, Q2 a q majú akýkoľvek význam definovaný v tejto časti vzťahujúci sa na konkrétne nové zlúčeniny podľa vynálezu;
(i) q je 0 a Q1, R3, R2, Q2 a m majú akýkoľvek význam definovaný v tejto časti vzťahujúci sa na konkrétne nové zlúčeniny podľa vynálezu;
(j) Q2 je aryl alebo heteroaromatický 5- alebo 6-členný monocyklický kruh alebo 9- alebo 10-členný bicyklický kruh s až 5 heteroatómami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa kyslík, dusík a síru, ktorý nesie 1 alebo 2 zásadité substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
·· ·· ···· • · · e · · • ·· • · · ·· • t · • · · · ·· ·· • · ·· • · · • · · • · · ·· ·· aminoalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v tretej alkylovej časti, N-alkyl-di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, aminoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, arylaminoskupinu, 2V-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, .V-alkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkýlovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroarylaminoskupinu, 2\7-alkylheteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylamincskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheteroalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, heterocyklylovú skupinu, heterocyklylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklyloxyskupinu, heterocyklylalkoxyskupinu s 1 a ž 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heterocyklylaminoskupinu, N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach a kde ktorýkoľvek zo zásaditých substituentov na Q2 definovaných ·· ·· ···· ·· ·· • ••I» ·· · · · · · ······· ··· • · ··· · · · ···· · • « · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ·· ··· skôr, ktoré obsahujú CH2 skupinu, ktorá je viazaná na dva atómy uhlíka alebo CH3 skupinu, ktorá je viazaná na atóm uhlíka môže prípadne niesť na každej strane uvedenej CH2 alebo CH3 skupiny substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a heterocyklylovú skupinu;
a kde každá arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v zásaditom substituente na Q2 môže prípadne niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, arylovú skupinu a arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; a kde Q2 môže prípadne niesť jeden ďalší substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a Q1, R3, R2, p a q majú význam definovaný v časti týkajúcej sa konkrétnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(k) Q2 je aryl alebo heteroaromatický 5- alebo 6-členný monocyklický kruh alebo 9- alebo 10-členný bicyklický kruh s až 5 heteroatómami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa kyslík, dusík a síru, ktorý nesie 1 zásaditý substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej • · · · · • · · · · • · ··!> · · • · * · ·· ·· ·· · alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di (alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, W-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v tretej alkylovej časti, N-alkyl-di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, aminoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, pyridylovú skupinu, pyridylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyridyloxvskupinu, pyridylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyridylaminoskupinu, N-alkylpyridylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyridylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylpyridylalkylaninoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, 4-alkylpiperazinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, homopiperazinylovú skupinu, 4-alkylhomopiperazinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ·· ···· • · · a ·· · ···· ···«-··· · · · • ······ · · · · · · • a · a · · · 9 9 9
99 99 99 99 99· pyrolidinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperidinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, morfolinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperazinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkylpiperazinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, homopiperazinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkylhomopiperazinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, pyrolidinyloxyskupinu, piperidinyloxyskupinu, 1-alkylpiperidinyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyrolidinylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, piperidinylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, morfolinylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, piperazinylakoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, 4-alkylpiperazinylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pyrolidinylaminoskupinu, piperidinylaminoskupinu, N-alkylpyrolidinylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylpipendinylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyrolidinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperidinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, morfolinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperazinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkylpiperazinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, W-alkylpyrolidinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, Nalkylpiperidinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, N-alkylmorfolinylalkyl.aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, N-alkylpiperazinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach a Nalkyl-4-alkylpiperazinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach a kde ktorýkoľvek zo zásaditých substituentov na Q2 definovaných skôr, ktoré obsahujú CH2 skupinu, ktorá je viazaná na dva atómy uhlíka alebo CH3 skupinu, ·· ·· ·· ···· ·· · ···« · · · · · ·· • · · · ··· ··· • · ··· ··· · · · · · • · «' ···· · · · ·· ·· ·· ·· ·· ··· ktorá je viazaná na atóm uhlíka môže prípadne niesť na každej strane uvedenej CH2 alebo CH3 skupiny substituent vybraný zo súboru ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a kde ktorákoľvek pyridylová alebo heterocyklylová skupina na zásaditom substituente na Q2 môže prípadne niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a benzylovú skupinu, a kde Q2 môže prípadne niesť jeden ďalší substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a Q1, R3, R2, p a q majú význam definovaný v časti týkajúcej sa konkrétnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(1) Q2 je aryl alebo heteroaromatický 5- alebo 6-členný monocyklický kruh s až 5 heteroatómami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa kyslík, dusík a síru, ktorý nesie 1 zásaditý substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkyiaminoskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkyiaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylo·· ···· • · · · ·· ··· ···· · v £. · «I ····· ·· ·· ·· ·· ·· ··· vej časti, N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v tretej alkylovej časti, N-alkyl-di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, aminoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, pyridylovú skupinu, pyridylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyridyloxyskupinu, pyridylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyridylaminoskupinu, N-alkylpyridylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyridylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ΛΖ-alkylpyridylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, 4-alkylpiperazinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, homopiperazinylovú skupinu, 4-alkylhomopiperazinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyrolidinyialkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperidinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, morfolinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperazinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkylpiperazinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, homopiperazinylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkylhomopiperazinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, pyrolidinyloxyskupinu, piperidinyloxyskupinu, 1-alkylpiperidinyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyrolidinylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, piperidinylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej čas·· ···· • ·
·· ·· ·· ti, morfolinylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, piperazinylalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, 4-alkylpiperazinylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pyrolidinylaminoskupinu, piperidinylaminoskupinu, AZ-alkylpyrolidinylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylpiperidinylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyrolidinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperidinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, morfolinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperazinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkylpiperazinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atónami uhlíka v alkylových častiach, W-alkylpyrolidinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, N-alkylpiperidinylalkylaminoskupinu s '1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, Nalkylmorfolinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, N-alkylpiperazinylalkylamincskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach a N-alkyl-4-alkylpiperazinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach a kde ktorýkoľvek zo zásaditých substituentov na Q2 definovaných skôr, ktoré obsahujú CH2 skupinu, ktorá je viazaná na dva atómy uhlíka alebo CH3 skupinu, ktorá je viazaná na atóm uhlíka môže prípadne niesť na každej strane uvedenej CH2 alebo CH3 skupiny substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a kde ktorákoľvek pyridylová alebo heterocyklylová skupina na zásaditom substituente na Q2 môže prípadne niesť 1 alebo 2 substltuenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a benzylovú skupinu, a kde Q2 môže prípadne niesť jeden ďalší substituent vybraný zo súboru, ·· ·· • · · · • · · ť • · ··« • · * ·· ··· ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a Q1, R3, R2, p a q majú význam definovaný v časti týkajúcej sa konkrétnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(m) Q2 je furyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzotienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, indazolyl, benzoŕurazanyl, chinolyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl alebo naftyridinyl, ktorý prípadne nesie 1 alebo 2 zásadité substituenty vybrané zo súboru, definovaný v odseku (j), (k) alebo (1) bezprostredne predtýmto a prípadne nesie 1 ďalší substituent vybraný zo súboru v odseku (j), (k) alebo (1) bezprostredne predtýmto; a Q1, R3, R2, p a q majú akýkoľvek význam definovaný skôr alebo v tejto časti, týkajúci sa konkrétnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
(n) Q2 je 2- alebo 3-furyl, 2- alebo 3-tienyl, 2-, 4- alebo
5-oxazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3- alebo 4-pyrazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 3-, 4- alebo
5-izotiazolyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 3- alebo 4-pyridazinyl, 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzofuranyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-indolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzotienyl, 2-, 5- alebo 6-benzoxazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzimidazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzotiazolyl, 3-, 5- alebo 6-indazolyl,
5-benzofurazanyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-chinolyl, 3-, 6- alebo
7-izochinolyl, 2-, 6- alebo 7-chinazolinyl, 2-, 6- alebo 7-chinoxalinyl alebo 1,8-naftyridin-2-yl alebo 1,8-naftyridin-3-yl, ktorý prípadne nesie 1 alebo 2 zásadité substituenty vybrané zo súboru, definovaný v odseku (j), (k) alebo (1) bezprostredne predtýmto a prípadne nesie 1 ďalší substituent vybraný zo súboru v odseku (j), (k) alebo (1) bezprostredne predtýmto; a Q1, R3, R2, p a q majú akýkoľvek význam definovaný skôr alebo v tejto časti, týkajúci sa konkrétnych nových zlúčenín podlá vynálezu;
(o) Q2 je fenyl alebo 2-, 3- alebo 4-pyridyl, ktorý nesie 1 zása• · ··· ·· • · · ·· ·· • · * « · • · · · · • · ··· · · « · · ·· ·· ditý substituent vybraný zo súboru, definovaný v odseku (j), (k) alebo (1) bezprostredne predtýmto a prípadne nesie 1 ďalší substituent vybraný zo súboru v odseku (j), (k) alebo (1) bezprostredne predtýmto; a Q1, R3, R2, p a q majú akýkoľvek význam definovaný skôr alebo v tejto časti, týkajúci sa konkrétnych nových zlúčenín podľa vynálezu;
Výhodná zlúčenina podľa predloženého vynálezu je amidový derivát všeobecného vzorca I kde R3 je metylová skupina, etylová skupina, atóm chlóru alebo brómu;
Q1 je 2-, 3- alebo 4-pyridyl, ktorý nesie 1 substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa aminoskupinu, metylaminoskupinu, etylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, metylaminometylovú skupinu, etylaminometylovú skupinu, dimetylaminometylovú skupinu, dietylaminometylovú skupinu, 2-aminoetoxyskupinu,
3-aminopropoxyskupinu, 2-metylaminoetoxyskupinu, 2-etylaminoetoxyskupinu, 3-metylaminopropoxyskupinu, 3-etylaminopropoxyskupinu, 2-dimetylaminoetoxyskupinu, 2-dietylaminoetoxyskupinu,
3- dimetylaminopropoxyskupinu, 3-dietylaminopropoxyskupinu, 2-aminoetylaminoskupinu, 3-aminopropylaminoskupinu, 2-amino-2-metylpropylaminoskupinu, 4-aminobutylaminoskupinu, 3-metylaminopropylaminoskupinu, 2-dimetylaminoetylaminoskupinu, 2-dietylaminoetylaminoskupinu, 3-dimetylaminopropylamir.oskupinu, 4-dimetylaminobutylaminoskupinu, N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metylaminoskupinu, W-(3-dimetylaminopropyl)-W-metylaminoskupinu, 4-pyridylovú skupinu, 2-pyridylmetylovú skupinu, 2-pyridylmetoxyskupinu, pyrolidin-l-ylovú skupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-l-ylovú skupinu, 4-metylpiperazin-l-ylovú skupinu,
4- etylpiperazin-l-ylovú skupinu, 4-acetylpiperazin-l-ylovú skupinu, homopiperazin-l-ylovú skupinu, 4-metylhomopiperazin-l-ylovú skupinu, pyrolidin-l-ylmetylovú skupinu, piperidinometylovú skupinu, morfolinometylovú skupinu, piperazin-l-ylmetylovú skupinu, 4-metylpiperazin-l-ylmetylovú skupinu, 4-acetylpiperazin-l-ylmetylovú skupinu, 4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-ylovú
BB • · a · a · ··
B
B B B B B B
• B · B B
B B B
B B • ·
B B skupinu, piperidin-4-yloxyskupinu, l-metylpiperidin-4-yloxyskupinu, 2-pyrolidin-l-yletyloxyskupinu, 3-pyrolidin-l-ylpropoxyskupinu, 2-piperidinoetoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoetoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-1-yletoxyskupinu, 3-piperazin-l-ylpropoxyskupinu, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxyskupinu, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)etoxyskupinu, 3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu, l-benzylpiperidin-4-ylaminoskupinu,
2- pyrolidin-l-yletylaminoskupinu, 3-pyrolidin-l-ylpropylaminoskupinu, 2-morfolinoetylaminoskupinu, 3-morfolinopropylaminoskupinu, 2-piperidinoetylaminoskupinu, 3-piperidinopropylaminoskupinu, 2-piperazin-l-yletylaminoskupinu, 3-piperazin-l-ylpropylaminoskupinu, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etylaminoskupinu,
3- (4-metylpiperazin-l-yl)propylaminoskupinu, 2-(1-metylpyrolidin-2-yl)etylaminoskupinu, 3-(l-metylpyrolidin-2-yl)propylaminoskupinu, 3-amino-2-hydroxypropoxyskupinu, 2-hydroxy-3-metylaminopropoxyskupinu, 3-dimetylamino-2-hydroxyprcpoxyskupinu, 3-amino-2-hydroxypropylaminoskupinu, 2-hydroxy-3-metylaminopropylaminoskupinu, 3-dimetylamino]-2-hydroxypropylamincskupinu, 3-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino-2-hydroxypropoxyskupinu,
2- hydroxy-3-pyrolidin-l-ylpropoxyskupinu, 2-hydroxy-3-piperidinopropoxyskupinu, 2-hydroxy-3-morfolinopropoxyskupinu, 2-hydroxy-3-pyrolidin-l-ylpropylaminoskupinu, 2-hydroxy-3-piperidinopropylaminoskupinu, 2-hydroxy-3-morfolinopropylaminoskupinu,
3- [N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamino]-2-hydroxypropylaminoskupinu, 2-aminoetylaminometylovú skupinu, 3-aminopropylaminometylovú skupinu, 2-metylaminoetylaminometylovú skupinu, 3-metylaminopropylaminometylovú skupinu, 2-dimetylaminoetylaminometylovú skupinu, 3-dimetylaminopropylaminometylovú skupinu, 2-pyrolidin-l-yletylaminometylovú skupinu, 3-pyrolidin-l-ylpropylaminometylovú skupinu, 2-piperidinoetylaminometylovú skupinu, 3-piperidinopropylaminometylovú skupinu, 2-morfolinoetylaminometylovú skupinu, 3-morfolinopropylaminometylovú skupinu, 2-piperazin-l-yletylaminometylovú skupinu, 3-piperazin-l-ylpropylaminometylovú skupinu, 2-(4-metylpiperazin-l-yl) etylair.inometylovú skupinu ·· ···· • · ··· ·· ·· • · · · • · · ο • 9 999 9
9 ·
99
9 · • · ·
9 9 9
9 9 9
99
9
9
9 ·
a kde Q1 môže prípadne niesť 1 substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu a etoxyskupinu;
p je 0;
q je 0; a
Q2 je fenyl, 5-izoxazolyl alebo 3- alebo 4-pyridyl, ktoré prípadne nesú 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, aminometylovú skupinu, metylamincmetylovú skupinu, dimetylaminometylovú skupinu, 2-aminoetoxyskupinu, 3-aminopropoxyskupinu, 2-metylaminoetoxyskupinu, 3-metylaminopropoxyskupinu, 2-dimetylaminoetoxyskupinu, 3-dimetylaminopropoxyskupinu,
2- aminometylaminoskupinu, 3-aminopropylaminoskupinu, 4-aminobutylaminoskupinu, 3-metylaminopropylaminoskupinu, 2-dimetylaminoetylaminoskupinu, 3-dimetylaminopropylaminoskupinu, 4-dimetylaminobutylaminoskupinu, N-(2-dimetylaminoetyl)-W-metylaminoskupinu, N- (3-dimetylaminopropyl) -AZ-metylaminoskupinu, 4-pyridylovú skupinu, 2-pyridylmetoxyskupinu, pyrolidin-l-ylovú skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazin-l-ylovú skupinu,
4-metylpiperazin-l-ylovú skupinu, 4-etylpiperazin-l-ylovú skupinu, 4-acetylpiperazin-l-ylovú skupinu, homopiperazin-l-ylovú skupinu, 4-metylhomopiperazin-l-ylovú skupinu, pyrolidin-l-ylmetylovú skupinu, piperidinometylovú skupinu, morfolinometylovú skupinu, piperazin-l-ylmetylovú skupinu, 4-metylpiperazin-l-ylmetylovú skupinu, 2-pyrolidin-l-yletoxyskupinu, 3-pyrolidin-1-ylpropoxyskupinu, 2-piperidinoetoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoetoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-l-yletoxyskupinu, 3-piperazin-l-ylpropoxyskupinu, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxyskupinu, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu, 2-pyrolidin-l-yletylaminoskupinu,
3- pyrolidin-l-ylpropylaminoskupinu, 2-morfolinoetylaminoskupinu, ·· ····
·· ·· • · · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · ο · · · ·· ·· ·· ·· ···
3-morfolinopropylaminoskupinu, 2-piperidinoetylaminoskupinu,
3-piperidinopropylaminoskupinu, 2-piperazin-l-yletylaminoskupinu, 3-piperazin-l-ylpropylaminoskupinu, 2-(4-metylpiperazin-1-yl)etylaminoskupinu a 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propylaminoskupinu;
alebo jeho farmaceutický prijatelná sol;
Výhodná zlúčenina podlá predloženého vynálezu je amidový derivát všeobecného vzorca I kde R3 je metylová skupina alebo atóm chlóru;
Q1 je 3-pyridyl alebo 4-pyridyl, ktorý nesie 1 substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa 2-aminoetylaminoskupinu, 3-aminopropylaminoskupinu, 2-amino-2-metylpropylaminoskupinu, 4-aminobutylskupinu, 3-metylaminopropylaminoskupinu, 2-dimetylaminoetylaminoskupinu, 2-dietylaminoetylaminoskupinu, 3-dimetylaminopropylaminoskupinu, 4-dimetylaminobutylaminoskupinu, N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metylaminoskupinu, N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylaminoskupinu, pyrolidin-l-ylovú skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazin-l-ylovú skupinu, 4-metylpiperazin-1-ylovú skupinu, 4-etylpiperazin-l-ylovú skupinu, 4-(2-hydroxyetyl) piperazin-l-ylovú skupinu, 4-metylhomopiperazin-l-ylovú skupinu, l-benzylpiperidin-4-ylaminoskupinu, 2-pyrolidin-l-yletylaminoskupinu, 3-pyrolidin-l-ylpropylaminoskupinu, 2-morfolinoetylaminoskupinu, 3-morfolinopropylaminoskupinu, 2-piperidinoetylaminoskupinu, 3-piperidinopropylaminoskupinu, 2-piperazin-1-yletylaminoskupinu, 3-piperazin-1-ylpropylaminoskupinu,
2-(4-metylpiperazin-l-yl)etylaminoskupinu, 3-(4-metylpiperazin-1-yl)propylaminoskupinu, 2-(l-metylpyrolidin-2-yl)etylaminoskupinu, 3-(l-metylpyrolidin-2-yl)propylaminoskupinu, 3-amino-2-hydroxypropylaminoskupinu;
p je 0;
q je 0; a
Q2 je fenyl, 5-izoxazolyl, 3-pyridyl alebo 4-pyridyl, ktoré prípadne nesú 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕ69 ·· ·· ···· ·· --• · · « · · · • · · <» · · · • · ··« · · · · • · · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· ňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, pyrolidin-l-ylovú skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazin-l-ylovú skupinu alebo 4-metylpiperazin-l-ylovú skupinu;
alebo j-eho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa predloženého vynálezu je amidový derivát všeobecného vzorca I kde R3 je metylová skupina alebo atóm chlóru;
Q1 je 3-pyridyl alebo 4-pyridyl, ktorý nesie 1 substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa 2-aminoetylaminoskupinu, 3-aminopropylaminoskupinu, 2-amino-2-metylpropylaminoskupinu, 4-aminobutylaminoskupinu, 3-metylaminopropylaminoskupinu, 2-dimetylaminoetylaminoskupinu, 2-dietylaminoetylaminoskupinu, 3-dimetylaminopropylaminoskupinu, 4-dimetylaminobutylaminoskupinu, W-(2-dimetylaminoetyl)-W-metylaminoskupinu, N-(3-dimetylaminopropyl)-Nmetylaminoskupinu, pyrolidin-l-ylovú skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazin-l-ylovú skupinu, 4-metylpiperazin-1-ylovú skupinu, 4-etylpiperazin-l-ylovú skupinu, 4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-ylovú skupinu, 4-metylhomopiperazin-l-ylovú skupinu, l-benzylpiperidin-4-ylaminoskupinu, 2-pyrolidin-l-yletylaminoskupinu, 3-pyrolidin-1-ylpropylaminoskupinu, 2-morfolinoetylaminoskupinu, 3-morfolinopropylaminoskupinu, 2-piperidinoetylaminoskupinu, 3-piperidinopropylaminoskupinu, 2-piperazin-1-yletylaminoskupinu, 3-piperazin-l-ylpropylaminoskupinu,
2-(4-metylpiperazin-l-yl)etylaminoskupinu, 3-(4-metylpiperazin—1—yl)propylaminoskupinu, 2-(l-metylpyrolidin-2-yl)etylaminoskupinu, 3-(l-metylpyrolidin-2-yl)propylaminoskupinu alebo 3-amino-2-hydroxypropylaminoskupinu;
p je 0;
q je 0; a
Q2 je 4-pyridyl, ktorý nesie substituent vybraný zo súboru, ktorý ·· ···· ·· ·· • · · · · • · · · · • · ··· · · • · · · ·· ·· • · · ·· · zahŕňa pyrolidin-l-ylovú skupinu, morfolinoskupinu a piperidinoskupinu;
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa predloženého vynálezu je amidový derivát všeobecného vzorca I kde R3 je metylová skupina alebo atóm chlóru;
Q1 je 3-pyridyl alebo 4-pyridyl, ktorý nesie 1 substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa 2-aminoetylaminoskupinu, 3-aminopropylaminoskupinu, 2-amino-2-metylpropylamir.oskupinu, 4-aminobutylaminoskupinu, 3-metylaminopropylaminoskupinu, 2-dimetylaminoetylaminoskupinu, 2-dietylaminoetylaminoskupinu, 3-dimetylaminopropylaminoskupinu, 4-dimetylaminobutylaminoskupinu, N(2-dimetylaminoetyl)-N-metylaminoskupinu, N- (3-dimetylaminopropyl)-N-metylaminoskupinu, pyrolidin-l-ylovú skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, 4-metylpiperazin-l-ylovú skupinu,
4-etylpiperazin-l-ylovú skupinu, 4-(2-hydroxyetyl)piperazin-1-ylovú skupinu, 4-metylhomopiperazin-l-ylovú skupinu, 1-benzylpiperidin-4-ylaminoskupinu, 2-pyrolidin-l-yletylaminoskupinu,
3-pyrolidin-l-ylpropylaminoskupinu, 2-morfolinoetylaminoskupinu,
3-morfolinopropylaminoskupinu, 2-piperidľ.noetylaminoskupinu,
3-piperidinopropylaminoskupinu, 2-piperazín-1-yletylaminoskupinu, 3-piperazin-l-ylpropylaminoskupinu, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etylaminoskupinu, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propylaminoskupinu, 2-(l-metylpyrolidin-2-yl)etylaminoskupinu, 3-(1-metylpyrolidin-2-yl)propylaminoskupinu alebo 3-amino-2-hydroxypropylaminoskupinu;
p je 0;
q je 0; a
Q2 je fenyl alebo 4-pyridyl, ktorý nesie substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa pyrolidin-l-ylovú skupinu, morfolinoskupinu a piperidinoskupinu a ktorý prípadne nesie ďalší substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru alebo trifluórmetylovú skupinu;
·· ···· ·· • · · · • · · · • · »·β · • · · β· ·· ·· alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je amidový derivát všeobecného vzorca I kde R3 je metylová skupina;
Q1 je 3-pyridyl alebo 4-pyridyl, ktorý nesie substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa 2-aminoetylaminoskupinu, 3-aminopropylaminoskupinu, 2-amino-2-metylpropylaminoskupinu, 4-aminobutylaminoskupinu, 2-dimetylaminoetylaminoskupinu, 2-dietylaminoetylaminoskupinu, 3-dimetylaminopropylaminoskupinu, 4-dimetylaminobutylaminoskupinu, N- (2-dimetylaminoetyl)-N-metylaminoskupinu, N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylaminoskupinu, 4-metylpiperazin-1-ylovú skupinu, 4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-ylovú skupinu,
3-morfolinopropylaminoskupinu, 2-(l-metylpyrolidin-2-yl)etylaminoskupinu;
p je 0;
q je 0; a
Q2 je 2-morfolinopyrid-4-ylová skupina; alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ.
Ďalšia výhodná zlúčenina podľa vynálezu je amidový derivát všeobecného vzorca I, kde R3 je metylová skupina alebo atóm chlóru;
Q1 je 3-pyridyl alebo 4-pyridyl, ktorý nesie 1 substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa 2-aminoetylaminoskupinu, 3-aminopropylaminoskupinu, 2-amino-2-metylpropylaminoskupinu, 4-aminobutylaminoskupinu, 2-dimetylaminoetylaminoskupinu, 2-dietylaminoetylaminoskupinu, 3-dimetylaminopropylaminoskupinu, 4-dimetylaminobutylaminoskupinu, W- (2-dimetylaminoetyl)-N-metylaminoskupinu, N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylaminoskupinu, homopiperazin-l-ylovú skupinu, 4-metylpiperazin-l-ylovú skupinu, 4-etylpiperazin-l-ylovú skupinu, 4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-ylovú skupinu, 3-morfolinopropylaminoskupinu alebo 2-(1-metylpyroli·· ···· • · · · • · · · • · ··!» • · · • e ·· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· • · • · • · · • · ·· din-2-yl)etylaminoskupinu;
p je 0;
q je 0; a
Q2 je 2-morfolinopyrid-4-ylová skupina, 3-fluór-5-morfolinofeny lová skupina alebo 3-morfolino-5-trifluórmetylfenylová skupina; alebo jeho farmaceutický prijateľná sol.
Konkrétna výhodná zlúčenina podlá vynálezu je napríklad:
6-[N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metylamino]-N-[2-netyl-5-(2-morfoli-nopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid,
6-(2-amino-2-metylpropylamino)-N- [2-metyl-5-(2-norfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid,
6-(2-dietylaminoetylamino)-N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid,
6-(3-dimetylaminopropylamino)-N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid,
6-[2-(l-metylpyrolidin-2-yl)etylamino]-N- [2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karooxamid,
6-(3-morfolinopropylamino)-N- [2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid,
6-(4-dimetylaminobutylamino)-N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid,
2-(4-metylpiperazin-l-yl)-N- [2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-4-karboxamid alebo
2-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]-N- [2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-4-karboxamid;
alebo ich farmaceutický prijateľná sol.
Ďalšie konkrétne výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú naprí klad:
6-(3-morfolinopropylamino)-N- [2-metyl-5-(3-flucr-5-morfolinobenzamido)fenyl]pyridín-3-karboxamid, ·· ·· ·· ···· ·· • · ·· · ··· • · · · 9 9 9 9 9
9 999 9 9 9 999 9
6-(4-metylpiperazin-l-yl)-N- [2-metyl-5-(3-fluór-5-morfolinobenzamido)fenyl]pyridín-3-karboxamid,
6-(4-etylpiperazin-l-yl)-N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid,
N- [2-chlór-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-(4-metylpiperazin-l-yl)pyridín-4-karboxamid alebo
N- [2-chlór-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylaminc)fenyl]-2-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]pyridín-4-karboxamid;
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Amidový derivát všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ alebo jeho in vivo štiepiteľný ester, sa môže pripraviť akýmkoľvek postupom, ktorý je známy na prípravu chemicky príbuzných zlúčenín. Takéto postupy, ak sa použijú na prípravu nového amidového derivátu všeobecného vzorca I, poskytujú ďalší rys vynálezu a sú ilustrované nasledujúcimi výrobnými variantmi, kde ak nie je uvedené inak, Q1, R2, R3, p, q a Q2 majú skôr uvedený význam. Nevyhnutné východiskové materiály sa môžu získať štandardnými postupmi organickej chémie. Príprava takých východiskových materiálov je opísaná v spojení s ďalej uvedenými variantmi postupu príprav a nasledujúcimi príkladmi. Alternatívne sa nevyhnutné východiskové materiály môžu získať postupmi, ktoré sú odborníkovi známe.
(a) Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateiná soľ alebo in vivo štiepiteľný ester sa môžu pripraviť reakciou anilínu všeobecného vzorca II
tívnym derivátom
H2OC-(CH2)q (II) vzorca III alebo jej reakQ2 ·· ···· ·· ·· • · · · • · · · e · ·· · • · · • · ··· · · ·· ·· ·· ·· pri štandardných podmienkach pre vznik amidovej väzby, kde premenné skupiny majú skôr uvedený význam, a kde je každá funkčná skupina, ak je to nevyhnutné, chránená (i) odstránením ochrannej skupiny; a (ii) prípadne tvorbou farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo štiepitelného esteru.
Vhodný aktivovaný derivát kyseliny všeobecného vzorca III je napríklad acylhalogenid, napríklad acylchlorid, tvorený reakciou kyseliny a chloridu anorganickej kyseliny, napríklad tionylchlorid; zmesový anhydrid, napríklad anhydrid tvorený reakciou kyseliny a chlórformiátu, ako je izobutylchlórformiát; aktívny ester, napríklad ester tvorený reakciou kyseliny a fenolu, ako je pentafluórfenol, ester, ako je pentafluórfenyltrifluóracetát alebo alkohol, ako je N-hydroxybenzotriazol; acylazid, napríklad azid tvorený reakciou kyseliny a azidu, ako je difenylfosforylazid; acylkyanid, napríklad kyanid tvorený reakciou kyseliny a kyanidu, ako je dietylfosforylkyanid; alebo produkt reakcie kyseliny a karbodiimidu, ako je dicyklohexylkarbodiimid.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti vhodnej zásady, ako je napríklad uhličitan, alkoxid, hydroxid alebo hydrid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný, etoxid sodný, butoxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný alebo hydrid draselný alebo organikovová zásada, ako je alkyllítium, napríklad n-butyllítium alebo dialkylaminolítium, napríklad lítium diizopropylamid alebo organická amínová zásada, ako je napríklad pyridín, 2,6-lutidín, kolidín, 4-dimetylaminopyridín, trietylamín, morfolín alebo diazabicyklo[5.4.0]-7-én. Reakcia sa tiež výhodne uskutoční vo vhodnom inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, ako je napríklad tetrahydrofurán, metylénchlorid, 1,2-dimetoxyetán, N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, N-metylpyrolidin-2-ón, dimetylsulfoxid alebo acetón, pri teplote v rozsahu napríklad -78 až 150°C, obvykle pri teplote okolo teploty miest• 99 ·· ·· β · ·· nosti
Typicky sa karbodiimidové kopulačné činidlo použije v prítomnosti organického rozpúšťadla (výhodne bezvodé polárne aprotické rozpúšťadlo) pri normálnej teplote, napríklad pri teplote v rozsahu -10 až 40°C, typicky pri teplote okolia asi 20°C.
Ochranné skupiny sa môžu všeobecne vybrať z ktorýchkolvek skupín opísaných v literatúre alebo známych odborníkom na ochranu príslušnej skupiny a môžu sa zaviesť známymi spôsobmi. Ochranné skupiny sa môžu odstrániť akýmkolvek spôsobom, ktorý je opísaný v literatúre alebo ktorý je známy odborníkom, a tieto spôsoby sa vyberú také, aby boli minimálne negatívne ovplyvnené ďalšie skupiny nachádzajúce sa v molekule.
Špecifické príklady ochranných skupín sú uvedené ďalej a kvôli vhodnosti termín nižší, ako napríklad nižší alkyl, označuje, že skupina na ktorú uvedený údaj platí, má výhodne 1 až 4 atómy uhlíka. Je potrebné uviesť, že tieto príklady nie sú vyčerpávajúce. Ak sú ďalej uvedené špecifické príklady alebo metódy, potom tiež nie sú vyčerpávajúce. Použitie ochranných skupín a spôsobov ich odstránenia je, aj keď nie je špecificky uvedené, zahrnuté do rozsahu vynálezu.
Karboxylová ochranná skupina môže byť zvyškom alifatického alebo arylalifatického alkoholu tvoriaceho ester alebo silanolu tvoriaceho ester (kde uvedený alkohol alebo silanol výhodne obsahuje 1 až 20 atómov uhlíka). Príklady skupín chrániacich karboxylovú kyselinu zahŕňajú alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 12 atómami uhlíka (napríklad izopropylová skupina, terc-butylová skupina); nižšie alkoxy nižšie alkylové skupiny (napríklad metoxymetylová skupina, etoxymetylová skupina, izobutoxymetylová skupina); nižšie alifatické acyloxy nižšie alkylové skupiny (napríklad acetoxymetylová skupina, propionyloxymetylová skupina, butyryloxymetylová skupina, pivaloyloxymetylová skupina); nižšie alkoxykarbonyloxy nižšie alkylové skupiny (napríklad 1-metoxykarbonyloxyetylová skupina, 1-etoxy·· ·· ·· ···· ·· · ···· · · · · · ·· ······· · · · ········ ····· ·· ·· ·· ·· ·· ··· karbonyloxyetylová skupina); aryl nižšie alkylové skupiny (napríklad benzylová skupina, p-metoxybenzylová skupina, o-nitrobenzylová skupina, p-nitrobenzylová skupina, benzhydrylová skupina a ftalidylová skupina); tri(nižší alkyl)silylové skupiny (napríklad trimetylsilylová skupina a terc-butyldimetylsilylová skupina); tri(nižší alkyl)silyl nižšie alkylové skupiny (napríklad trimetylsilyletylová skupina); a alkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka (napríklad alylová a vinyletylová skupina). Spôsoby zvlášť vhodné na odstránenie skupín chrániacich karboxylové skupiny zahŕňajú napríklad hydrolýzu katalyzovanú kyselinami, zásadami, kovmi alebo enzýmami.
Príklady skupín chrániacich hydroxyskupinu zahŕňajú nižšie alkylové skupiny (napríklad terc-butylová skupina), nižšie alkenylové skupiny (napríklad alylová skupina); nižšie alkanoylové skupiny (napríklad acetylová skupina); nižšie alkoxykarbonylové skupiny (napríklad terc-butoxykarbonylová skupina); nižšie alkenyloxykarbonylové skupiny (napríklad alyloxykarbonylová skupina) ; aryl nižšie alkoxykarbonylové skupiny (napríklad benzoyloxykarbonylová skupina, p-metoxybenzyloxykarbonylová skupina, o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina); tri nižší alkylsilyl (napríklad trimetylsilylová skupina, terc-butyldimetylsilylová skupina) a aryl nižšie alkylové skupiny (napríklad benzylová skupina).
Príklady skupín chrániacich aminoskupinu zahŕňajú formylovú skupinu, aralkylové skupiny (napríklad benzylovú a substituovanú benzylovú skupinu, p-metoxybenzylovú skupinu, nitrobenzylovú skupinu a 2,4-dimetoxybenzylovú skupinu a trifenylmetylovú skupinu) ; dip-anisylmetylové a furylmetylové skupiny; nižšie alkoxykarbonylové skupiny (napríklad terc-butoxykarbonylová skupina) ; nižšie alkenyloxykarbonylové skupiny (napríklad alyloxykarbonylová skupina); aryl nižšie alkoxykarbonylové skupiny (napríklad benzyloxykarbonylová skupina, p-metoxybenzylkarbonylová skupina, o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina); trialkylsilylové skupiny (napríklad ·· ·· ·· ···· ·· · • · · ·· · ···· • · · β ··· ··· • · ··· ··· · · · · · • · · · · · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· ··· trimetylsilylová skupina a terc-butyldimetylsilylová skupina); alkylidénové skupiny (napríklad metylidénová skupina); benzylidénové a substituované benzylidénové skupiny.
Spôsoby vhodné na odstránenie ochranných skupín hydroxyskupiny a aminoskupiny zahŕňajú napríklad hydrolýzu s použitím katalyzátorov na báze kyselín, zásad, kovov alebo enzýmov, ktorá sa používa na skupiny ako je p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina. Hydrogenácia sa používa na skupiny ako je benzylová skupina a fotolytický spôsob sa uplatňuje v prípade skupín, ako je o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina.
Odkazy sa uvádzajú na Advanced Organic Chemistry, 4.vydanie, Jerry March, publikoval John Wiley & Sons 1992, kde sú uvedené všeobecné postupy a reakčné podmienky. Ďalej sa odkazuje na Protective Groups in Organic Synthesis, 2.vydanie, Green a kol., publikoval Johne Wiley & Sons, kde sú uvedené ochranné skupiny.
Anilín všeobecného vzorca II sa môže pripraviť redukciou zodpovedajúcej nitrozlúčeniny všeobecného vzorca IV.
Typické reakčné podmienky zahŕňajú použitie formiátu amónneho v prítomnosti katalyzátora (napríklad paládia na uhlíku) v prítomnosti organického rozpúšťadla (výhodne polárneho protického rozpúšťadla), výhodne za zahrievania, napríklad na teplotu asi 60°C. Ktorákoľvek funkčná skupina sa môže prípadne chrániť alebo sa pri nej môže ochranná skupina odstrániť.
Nitrobenzén všeobecného vzorca IV sa môže pripraviť reakciou benzoovej kyseliny všeobecného vzorca V alebo jej aktivovaného derivátu ako je opísané skôr, • ······ · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· ·
Ο
Ο-Η s anilínom všeobecného vzorca VI (V)
(VI) pri vhodných podmienkach tvorby amidovej väzby, ako je opísané skôr.
Typické podmienky zahŕňajú aktiváciu karboxylovej skupiny zlúčeniny všeobecného vzorca V, napríklad spracovaním s halogénovým činidlom (napríklad oxalylchlorid), pričom vzniká acylhalogenid v organickom rozpúšťadle pri teplote okolia a potom reakciou aktivovanej zlúčeniny s anilínom všeobecného vzorca VI. Ak je to nevyhnutné, je ktorákoľvek skupina chránená a potom je ochranná skupina odstránená.
(b) Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo štiepiteľný ester sa môžu pripraviť reakciou kyseliny všeobecného vzorca V alebo jej aktivovaného derivátu ako je opísané skôr,
Q1-^ (V)
0-H s anilínom všeobecného vzorca VII
• · · · • · · « • · ··· • · · ·· ·· • · • · • · • ·
(VII) pri štandardných podmienkach na tvorbu amidovej väzby, ako je definované skôr, kde premenné skupiny majú skôr uvedený význam a kde ktorákoľvek funkčná skupina je, ak je to nevyhnutné, chránená, a:
(i) odstráni sa ktorákoľvek ochranná skupina;
(ii) prípadne sa vytvorí farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo štiepiteľný ester.
Anilín všeobecného vzorca VII sa môže pripraviť redukciou zodpovedajúcej nitrozlúčeniny s použitím konvenčných postupov, ako je ilustrované v príkladoch.
(c) Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde substituent na Q1 alebo Q2 je aikoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo substituovaná aikoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo substituovaná alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka sa môže pripraviť alkyláciou, výhodne v prítomnosti vhodnej zásady, ako je definované skôr, amidového derivátu všeobecného vzorca I, kde substituent na Q1 alebo Q2 je hydroxyskupina, merkaptoskupina alebo aminoskupina, ako je to vhodné.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo riedidla, napríklad halogéncvaného rozpúšťadla, ako je metylénchlorid, chloroform alebo chlorid uhličitý, ester, ako tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán, aromatické rozpúšťadlo ako toluén alebo dipolárne aprotické rozpúšťadlo ako je Λ7,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrolidin-2-ón alebo dimetylsulfoxid. Reakcia sa konvenčné uskutočňuje pri teplote v roz80 ·· ·· ·· ···· ·· ···· ·· · ·· ···»· e · · ·· • ······ · ··· · sahu napríklad 10 až 150°C, výhodne v rozsahu 20 až 80°C.
Vhodné alkylačné činidlo je napríklad akékoľvek činidlo známe v stave techniky na alkyláciu hydroxyskupiny na alkoxyskupinu alebo substituovanú alkoxyskupinu alebo na alkyláciu merkaptoskupiny na alkyltioskupinu alebo na alkyláciu aminoskupiny na alkylaminoskupinu alebo substituovanú alkylaminoskupinu, napríklad alkyl alebo substituovaný alkylhalogenid, napríklad alkylchlorid, bromid alebo jodid s 1 až 6 atómami uhlika alebo substituovaný alkylchlorid, bromid alebo jodid s 1 až 6 atómami uhlíka, v prítomnosti vhodnej zásady, ako je definované skôr a pri teplote napríklad v rozsahu 10 až 140°C.
(d) Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde substituent na Q1 alebo Q2 je alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo substituovaná alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka sa môže pripraviť acyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde substituent na Q1 alebo Q2 je aminoskupina.
Vhodné acylačné činidlo je napríklad akékoľvek činidlo známe v stave techniky na acyláciu aminoskupiny na acylaminoskupinu, napríklad acylhalogenid, napríklad alkanoylchlorid alebo bromid s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne v prítomnosti vhodnej zásady, ako je definované skôr, anhydrid kyseliny alkánovej alebo zmesový anhydrid, napríklad anhydrid alkánovej kyseliny s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je anhydrid kyseliny octovej alebo zmesový anhydrid vzniknutý reakciou alkánovej kyseliny a alkoxykarbonylhalogenidu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, napríklad alkoxykarbonylchloridu s 1 až 6 atómami uhlíka, v prítomnosti vhodnej zásady definovanej skôr. Všeobecne sa acylácia uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle alebo riedidle ako je definované skôr a pri teplote v rozsahu napríklad -30 až 120°C, výhodne pri teplote blízkej teplote miestnosti.
(e) Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde substituent na Q1 alebo Q2 je alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde substi81 ·· ·· ···· ··· · · ·· • · • · • · • · · ·· ·· • · · · ·· tuent na Q1 alebo Q2 je aminoskupina, s alkánsulfónovou kyselinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo jej aktivovaným derivátom.
Vhodný aktivovaný derivát alkánsulfónovej kyseliny s 1 až 6 atómami uhlíka je napríklad alkánsulfonylhalogenid, napríklad alkánsulfonylchlorid, vzniknutý reakciou sulfónovej kyseliny a chloridu anorganickej kyseliny, napríklad tionylchloridu. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti vhodnej zásady ako je definované skôr, najmä pyridínu a vo vhodnom inertnom rozpúšťadle alebo riedidle, ako je definované skôr, najmä metylénchlorid.
(f) Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde substituent na Q1 alebo Q2 je karboxyskupina, karboxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine, karboxyalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-(alkyl)karboxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach alebo karboxyalkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylamínovej časti sa môžu pripraviť štiepením zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde substituent na Q1 alebo Q2 je alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkoxylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylových častiach, alkoxykarbonylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo alkoxykarbonylalkanoylamínová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti.
Reakcia pri ktorej dochádza k štiepeniu sa vhodne môže uskutočniť akýmkoľvek spôsobom známym pre túto transformáciu. Reakcia sa môže napríklad uskutočniť hydrolýzou za kyslých alebo
Φ· ·· • ι» · • · Ί · • · ·· · • · · ·· ·· ·· ···· • · · • · · • · · · · • · · · ·· ·· ·· • · • · • · ·· zásaditých podmienok. Vhodná zásada je napríklad uhličitan alebo hydroxid alkalického kovu, kovu alkalickej zeminy alebo amónia, napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid amónny. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti vody vo vhodnom rozpúšťadle alebo riedidle, ako je metanol alebo etanol. Reakcia sa vhodne uskutoční pri teplote v rozsahu 10 až 150°C, výhodne pri teplote okolo teploty miestnosti.
(g) Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde substizuent na Q1 alebo Q2 je aminoskúpina, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyloch, substituovaná alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaná W-alkylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyloch alebo N-viazaná heterocykylová skupina, sa môže pripraviť reakciou, výhodne v prítomnosti vhodnej zásady ako je definované skôr, amidového derivátu všeobecného vzorca I, kde substituent na Q1 alebo Q2 je vhodná odštepujúca skupina s vhodným amínom alebo heterocyklickou zlúčeninou obsahujúcou dusík.
Vhodná heterocyklická zlúčenina obsahujúca dusík je napríklad pyrolidín, morfolín, piperidín, piperazín, homopiperazín alebo 4-alkylpiperazín s 1 až 6 atómami uhlíka.
Vhodná odštepujúca sa skupina je napríklad halogénová skupina, ako je fluór, chlór, bróm alebo alkánsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, ako metánsulfonyloxyskupina alebo arylsulfonyloxyskupina, ako je 4-toluénsulfonyloxyskupina.
Reakcia sa výhodne uskutoční v prítomnoszi vhodného inertného riedidla alebo nosiča ako je definované skôr. Reakcia sa vhodne uskutoční pri teplote v rozsahu 20 až 200°C, výhodne pri teplote v rozsahu 75 až 150°C.
Na ilustráciu predloženého vynálezu sú uvedené nasledujúce biologické skúšky a príklady.
Biologické skúšky ·· ·· • · · · • · 1» · • · ··· · • · · ·· ·· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· ·· • · • · • · • · ··
Nasledujúce skúšky sa môžu použiť na meranie účinkov zlúčenín podľa predloženého vynálezu na inhibíciu p38 kinázy, inhibíciu TNF a antiarytmických účinkov.
In vitro enzýmová skúška
Skúma sa schopnosť zlúčenín podľa vynálezu inhibovať p38 kinázu. Stanovila sa aktivita testovaných zlúčenín proti izoformám p38a a ρ38β enzýmu.
Ľudský rekombinant MKK6 (GenBank, prírastkové číslo G1209672) sa izoluje z Image klonu 45578 (Genomics, 1996, 33, 151) a použije sa na produkciu proteínu vo forme GST fúzneho proteínu vo vektore pGEX s použitím postupu, ktorý je analogický postupu, ktorý opísal J.Han a kol., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886-2891). p38a (GenBank prírastkové číslo G529039) a ρ38β (GenBank prírastkové číslo G1469305) sa izolujú PCR amplifikáciou ľudskej lymfoblastoidnej cDNA (GenBank prírastkové číslo GM1416) a ľudské fetálne mozgové cDNA [pripravená z mRNA (Clontech, katalóg č. 6525-1) s použitím Gibco súpravy na syntézu cDNA], respektíve s použitím oligonukleotidov navrhnutých pre 5' a 3' konce ľudských p38a a ρ38β génov s použitím analogických postupov, ktoré opísal J.Han a kol., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227 a Y.Jing a kol., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926.
Obidve p38 proteínové izoformy sa exprimovali v E.coli v PET vektoroch. Ľudské rekombinantné p38a a ρ38β izoformy sa produkovali ako 5' c-myc, 6His značené proteíny. Ako MKK6, tak p38 proteíny sa čistili s použitím štandardných protokolov: GST MKK6 sa čistil s použitím glutatiónovej separózovej kolóny a p38 proteíny sa čistili s použitím niklových chelátových kolón.
p38 enzýmy sa aktivovali pred použitím inkubáciou MKK6 počas hodín pri 30°C. Neaktivovaný coli-exprimovaný MKK6 si uchoval dostatočnú aktivitu, aby celkom aktivoval obidve izoformy p38.
·· ·· ·· ···· ·· · • · d · ·· · ·· ·· ···· · · 9 9 9 9 • 9 ··· ··· ···· · ·· · ···· ·· · ·· ·· ·· ·· ·· ···
Aktivačný inkubát zahŕňal p38a (10 μΐ, 10 mg/ml) alebo ρ38β (10 μΐ, 5 mg/ml) spolu s MKK6 (10 μΐ, 1 mg/ml), kinázový pufor [100 μΐ; pH 7,4 pufor zahŕňajúci Tris (50 mM) , EGTA (0,1 mM) , ortovanadičnan sodný (0,1 mM) a β-merkaptoetanol (0,1%)] a MgATP (30 μΐ, 50 mM mg(OCOCH3)2 a 0,5 M ATP). Získa sa tak dostatočne aktivovaný p38 enzým pre 3 mikrotitračné platne.
Testované zlúčeniny sa rozpustili v DMSO a do každej jamky mikrotitračnéj platne sa pridalo 10 μΐ 1:10 vzorky zriedenej v kinázovom pufry. Pre jednotlivú dávku testovania sa zlúčeniny testovali pri koncentrácii 10 μΜ. Pridala sa kinázová skúšobná zmes [30 μΐ; zahŕňajúca myelínový zásaditý proteín (Gibco BRL č. kat. 1322B-010; 1 ml 3,33 mg/ml roztoku vo vode), aktivovaný p38 enzým (50 μΐ) a kinázový pufor (2 ml)] a potom sa pridal označený ATP [10 μΐ; zahŕňajúci 50 μΜ ATP, 0,1 pCi33P ATP (Amersham International, č. kat. BF 1000) a 50 mM Mg (OCOCH3) 2] . Platne sa inkubovali pri teplote miestnosti pri miernom miešaní. Platne obsahujúce p38a sa inkubovali 90 minút a platne obsahujúce ρ38β sa inkubovali 45 minút. Inkubácia sa zastavila pridaním 50 μΐ 20% kyseliny trichlóroctovej (TCA). Vyzrážaný proteín sa fosforyloval p38 kinázou a testované zlúčeniny sa skúšali na svoju schopnosť inhibovať túto fosforyláciu. Platne sa filtrovali s použitím Canberra Packard Unifilter a premyli 2% TCA, sušili cez noc a počítali sa na scintilačnom čítači Top Count.
Testované zlúčeniny sa testovali najskôr v jednotlivej dávke a aktívne zlúčeniny sa znova testovali na stanovenie hodnôt IC50·
In vitro skúšky založené na bunke (i) PBMC
Schopnosť zlúčenín podlá vynálezu inhibovať produkciu TNFa sa skúmala s použitím ľudských periférnych krvných mononukleárnych buniek, ktoré syntetizujú a vylučujú TNFa, ak sú stimulované lipopolysacharidmi.
• · · · • · < · • · ··· • · · ·· ·· ·· ···· • · · • · · • · · · · • · · · ·· ··
Periférne ľudské mononukleárne bunky (PBMC) sa izolujú z heparinizovanej (10 jednotiek/ml heparínu) ľudskej krvi centrifugáciou (Lymphoprep™, Nycomed). Mononukleárne bunky sa resuspendujú v kultúrnom médiu [RPMI 1640 médium (Gibco) obohatené 50 jednotkami/ml penicilínu, 50 μg/ml streptomicínu, 2 mM glutamínu a 1% za tepla inaktivovaným ľudským AB sérom (Sigma H-1513)]. Zlúčeniny sa rozpustili v DMSO pri koncentrácii 50 mM, zriedili sa 1:100 v kultúrnom médiu a následne sa uskutočnilo sériové riedenie v kultúrnom médiu obsahujúcom 1% DMSO. PBMC (2,4xl05 buniek v 160 μΐ kultúrneho média) sa inkubovali 20 μΐ testovanej zlúčeniny rôznej koncentrácie (trojnásobné kultúry) alebo 20 μΐ kultúrneho média obsahujúceho 1% DMSO (kontrolné jamky) počas 30 minút pri 37°C v navlhčenom (5% CO2/95% vzduchu) inkubátore (Falcon 3072; 96 jamkovej platne s plochým dnom na tkanivové kultúry). Do príslušných jamiek sa pridalo 20 μΐ lipopolysacharidu [LPS E.Coli 0111:B4 (Sigma L-4130), finálnej koncentrácie 10 μg/ml] rozpustenej v kultúrnom médiu. 20 μΐ kultúrneho média sa pridalo do kontrolných jamiek obsahujúcich len médium (samotné médium). Do každej 96 jamkovej platne sa zahrnulo 6 LPS samotných a štyri samotné médium kontrolných jamiek. Pri každom teste sa použili rôzne koncentrácie známeho inhibítora TNFa, to znamená inhibítor PDE typu IV enzýmu (pozri napríklad Semmler, J.Wachtel. H a Endres, S., Int. J. Immunopharmac. (1993), 15(3),
409-413) alebo inhibítora na TNFa konvertázy (napríklad pozri McGeehan, G.M. a kol., Náture (1994) 370, 558-561). Platne sa inkubovali 7 hodín pri teplote 37°C (navlhčený inkubátor) a potom sa z každej jamky odstránilo 100 μΐ supernatantu a ten sa uchoval pri -75°C (96 jamkové platne s okrúhlym dnom; Corning 25850). Koncentrácie TNFa sa v každej vzorke stanovili s použitím ľudského TNFa ELISA (pozri WO 92/10190 a Current Protocols in Molecular Biology, diel 2, Frederik M. Ausbel a kol., John Wiley and Sons Inc.).
·· ·· ·· 9999 ·· • 999 9 9 · ··· • · ··· · · · · · · · · ·· · · · · · · ·· ·· 99 99 99 999 % inhibície= (LPS samotné-médium samotné)-(testovaná koncentrácia-médium samotné)xlOO (LPS samotné-médium samotné) (ii) Ľudská úplná krv
Schopnosť zlúčenín podlá vynálezu inhibcvať produkciu TNFa sa tiež skúmala v skúške úplnej ľudskej krvi. Ľudská úplná krv vylučuje TNFa, keď je stimulovaná LPS. Táto vlastnosť krvi tvorí základ pre skúšku, ktorá sa používa ako sekundárny test pre zlúčeniny, ktoré sú aktívne v teste PBMC.
Heparinizovaná (10 jednotiek/ml) ľudská krv sa získa od dobrovoľníkov. 160 μΐ úplnej ľudskej krvi sa pridá do 96 jamkových platní s okrúhlym dnom (Corning 25850). Zlúčeniny sa rozpustili a sériovo zriedili v médiu RPMI 1640 (Gibco) obohatené 50 jednotkami/ml penicilínu, 50 μg/ml streptomicínu, 2 mM glutamínu ako je podrobne opísané skôr. 20 μΐ každej testovanej koncentrácie sa pridá do príslušných jamiek (trojnásobné kultúry). Do každej kultúrnej jamky sa pridá 20 μΐ RPMI 1640, obohatené antibiotikami a glutamínom. Platne sa inkubujú počas 30 minút pri 37°C v navlhčenom inkubátore pred pridaním 20 μΐ LPS (finálna koncentrácia 10 μg/ml). Médium RMPI 1640 sa pridá do kontrolných jamiek. Do každej platne sa zahrnulo 6 LPS samotných a štyri samotné médium kontrolných jamiek. Do každého testu sa zahrnul známy TNFa syntézny/sekrečný inhibítor. Platne sa inkubovali 6 hodín pri teplote 37°C (navlhčený inkubátor). Platne sa centrifugovali (2000 ot./minúta počas 10 minút) a 100 μΐ plazmy sa odstránilo a uchovalo sa pri -70°C (Corning 25850 platne). Koncentrácie TNFa sa merali ELISA (pozri WO 92/10190 a Current Protocols in Molecular Biology, diel 2, Frederik M. Ausbel a kol. John Wiley and Sons Inc.). Párové protilátky, ktoré sa použili v ELISA sa získali od R&D Systems (katalóg č. MAB610 anti-humánna TNFa povlaková protilátka, BAF210 biotinylovaná antihumánna TNFa detekčná protilátka).
Hodnotenie ex vivo/in vivo ·· ··· ·· · • · II · ·· 9 9 9 99 ······· ··· • · ··· ··· · · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 99 999
Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu ako ex vivo TNFa inhibítory sa hodnotila u krýs a myší. Stručne povedané, skupine samcov Wistar Alderley Park (AP) krýs (180-210 g) sa dávkovala zlúčenina (6 krýs) alebo vehikulum (10 krýs) vhodnou cestou, napríklad perorálne (p.o.), intraperitoneálne (i.p.) alebo subkutánne (s.c.). Po 90 minútach sa krysy usmrtia s použitím zvyšujúcej sa koncentrácie CO2 a nechajú sa vykrvácať cez zadnú vena cava do 5 jednotiek heparínu sodného/ml krvi. Vzorky krvi sa ihneď umiestnia na ľad a centrifugujú sa pri 2000 ot./min. počas 10 minút pri teplote 4°C a odobrané plazmy sa zmrazia pri -20°C pre následnú skúšku ich účinku na produkciu TNFa LPS-stimulovanou ľudskou krvou. Vzorky plazmy krýs sa roztavia a 175 μΐ každej vzorky sa pridá do sady formátových modelov v 96 jamkovej platne s okrúhlym dnom (Corning 25850). Do každej jamky sa pridá 50 μΐ heparinizovanej ľudskej krvi, premieša sa a platňa sa inkubuje 30 minút pri 37°C (navlhčený inkubátor). Do jamiek sa pridá LPS (25 μΐ; finálna koncentrácia 10 μς/πιΐ) a inkubácia pokračuje ďalších 5,5 hodiny. Kontrolné jamky sa inkubujú 25 μΐ samotného média. Platne sa centrifugujú počas 10 minút pri 2000 otáčkach/minúta a 200 μΐ supernatantu sa prevedie do 96 jamkovej platne a zmrazí sa pri -20°C na následnú analýzu TNF koncentráciou pomocou ELISA.
Analytické dáta špecializovaným softwarom sa počítajú na každú zlúčeninu a dávku:
í inhibície TNFa = priemer TNFa(kontroly)-stredné TNFa(očetrené) x 100 stredné TNFa(kontroly)
V skôr uvedenom postupe sa môžu alternatívne použiť myši namiesto krýs.
Test na antiartritické pôsobenie
Aktivita zlúčeniny ako antiartritické činidlo sa testovala nasledovne. V kyseline rozpustný prírodný kolagén typu II opísal Trentham a kol. [1] ako artritogénny u krýs; je príčinou poly88
·· • ·· ·· ···· • ·· • · ··
• · · · •
•
• • ··· · · • • · • ·
• • · · • • · • ·
• t ·· ·· ·· ·· ··
artritídy, ak sa podá vo Freundovom nekompletnom adjuvante. Tá je teraz známa ako kolagénom indukovaná artritída (CIA) a podobné stavy sa môžu indukovať u myší a primátov. Nedávne štúdie ukázali, že anti-TNF monoklonálne protilátky [2] a TNF receptor-IgG fúzne proteíny [3] zlepšujú vyvinutú CIA, čo je indikáciou, že TNF hrá kľúčovú úlohu v patofyziológii CIA. Naviac podstatná účinnosť uvádzaná pre anti-TNF monoklonálne protilátky v nedávno uskutočnených klinických skúškach pri reumatickej artritíde indikuje, že TNF hrá hlavnú úlohu pri tomto chronickom zápalovom ochorení. Tak CIA u myší typu DBA/1 ako je opísané v odkazoch 2 a 3 je terciárny model, ktorý sa môže použiť na demonštráciu antiartritickej aktivity zlúčeniny. Pozri tiež odkaz 4.
1. Trentham, D.E. a kol., (1977) J. Exp. Med., 146, 857,
2. Williams,R.0. a kol., (1992) Proc.Natl.Acad.Sci., 89, 9784,
3. Williams,R.0. a kol., (1995) Immunology, 84, 433,
4. Badger,M.B. a kol., (1996) The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279, 1453-1461.
Aj keď sa farmakologické vlastnosti zlúčenín podľa všeobecného vzorca I odlišujú so štrukturálnymi zmenami ako sa očakávalo, všeobecne zlúčenina všeobecného vzorca I poskytuje 30% inhibíciu p38a alebo ρ38β v koncentráciách do 10 μΜ a inhibíciu nad 30% pri PBMC skúšobných koncentráciách do 50 μΜ. Pri účinných dávkach testovaných zlúčenín podľa vynálezu sa nepozorovala žiadna fyziologicky neprípustná toxicita .
Ako príklad, zlúčenina 6-chlór-N-[5-(3-dimetylaminobenzamido)-2-metylfenyl] pyridín-3-karboxamid [príklac 1] má IC50 asi 1 μΜ proti p38a, IC50 asi 9 μΜ v skúške PBMC; zlúčenina N[5-(3-dimetylaminobenzamido)-2-metylfenyl]benzotiazol-6-karboxamid [príklad 8, zlúčenina č. 2] má IC50 asi 0,1 μΜ proti p38a a IC50 asi 5 μΜ v PBMC skúške; a zlúčenina N-[2-chlór-5-(4-kyanobenzamido)fenyl]chinolín-6-karboxamid [príklad 10] má IC50 asi 0,05 μΜ proti p38a a IC50 asi 2 μΜ v skúške PBMC a zlúčenina N89 ·· ···· ······· ··· • · ··· ··· ···· · • · · · · · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· ··· [5-(5-izoxazolylkarbonylamino)-2-metylfenyl]chinolín-6-karboxamid [príklad 14] má IC50 asi 0,1 μΜ proti p38a a IC50 asi 3 μΜ v skúške PBMC.
Ako je uvedené skôr, aspekt predloženého vynálezu sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Q1 je substituovaný zásaditým substituentom vybraným zo substítuentov pre Q1 definované skôr a Q2 je fenylová alebo heteroarylová skupina ako je skôr definované, ktorá tiež nesie zásaditý substituent vybraný zo súboru substítuentov pre Q2 definované skôr, pričom tieto zlúčeniny vykazujú zlepšenú TNFa inhibičnú silu v jednom alebo v obidvoch testoch PBMC a HWB. Napríklad 6-[2-(l-ľnetylpyrolidin-2-yl)etylamino]-N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid [príklad 22(18)] má IC50 asi 0,05 μΜ proti p38a, IC50 asi 0,3 μΜ v skúške PBMC a IC50 asi 2 μΜ v skúške HWB; a
6-(3-dimetylaminopropylamino)-N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid [príklad 22(14)] má IC50 asi 0,05 μΜ proti p38a a IC50 asi 3 μΜ v teste HWB.
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý zahŕňa amidový derivát všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľný in vivo štiepiteľný ester, ako je definované skôr, v spojení s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
Prostriedky podľa vynálezu môžu byť vo forme vhodnej na orálne podanie (napríklad tablety, pastilky, tvrdé alebo mäkké kapsuly, vodné alebo olejové suspenzie, emulzie, dispergovateľné prášky alebo granuly, sirupy alebo elixíry), na miestne podanie (napríklad krémy, maste, gély, alebo vodné alebo olejové roztoky alebo suspenzie), na podanie inhaláciou (napríklad jemné prášky alebo kvapalné aerosóly), na podanie insufláciou (napríklad jemné prášky) alebo na parenterálne podanie (napríklad sterilné vodné alebo olejové roztoky na intravenózne, subkutánne alebo ·· ·· ·· ···· ··· · · • · ·· ·· ·· intramuskulárne podanie alebo ako čapíky na rektálne podanie.
Prostriedky podľa vynálezu sa môžu získať konvenčnými postupmi s použitím farmaceutických excipientov známych v stave techniky. Prostriedky určené na orálne použitie môžu obsahovať napríklad jedno alebo viac farbív, sladidiel, aromátov a/alebo konzervačných činidiel.
Množstvo aktívnej zložky, ktorá je spojená s jedným alebo viacerými excipientami na získanie jednotlivej dávkovej formy bude závislá na liečenom hostiteľovi a na ceste podania. Napríklad ak je formulácia určená na orálne podanie ľuďom, bude všeobecne obsahovať od 0,5 mg do 0,5 g aktívnej zložky s vhodnými a konvenčnými excipientami, ktoré môžu obsahovať od asi 5 do asi 98% hmotnostných celkovej kompozície.
Veľkosť dávky na terapeutické alebo profylaktické účinky zlúčeniny všeobecného vzorca I sa bude líšiť podľa povahy a vážnosti stavov, veku a pohlavia živočícha alebo pacienta a ceste podania, podľa dobre známych princípov medicíny.
Pri použití zlúčeniny všeobecného vzorca I na terapeutické alebo profylaktické účely sa obvykle podá denná dávka v rozsahu napríklad 0,5 mg až 75 mg na kg telesnej hmocnosti, ak je požadovaná v delených dávkach. Všeobecne sa budú podávať nižšie dávky, ak sa použije parenterálna cesta. Napríklad pri intravenóznom podaní sa obvykle použije dávka v rozsahu napríklad 0,5 mg až 30 mg na kg telesnej hmotnosti. Podobne pri podaní inhaláciou sa použije dávka v rozsahu napríklad 0,5 mg až 25 mg na kg telesnej hmotnosti. Orálne podanie je viacmenej výhodné, najmä vo forme tablety. Typicky jednotkové dávkové formy budú obsahovať asi 1 mg až 500 mg zlúčeniny podľa vynálezu.
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje amidový derivát všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol alebo in vivo štiepitelný ester, ako je definované skôr, na «· ·· • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ···· • · · • · · • · · • · e t ·· ·· použitie pri liečbe ludského alebo živočíšneho tela terapiou.
Podlá ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje použitie derivátu všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo štiepiteľného esteru, ako je definované skôr, pri príprave liečiva na použitie pri liečbe ochorení alebo stavov sprostredkovaných cytokínmi.
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje spôsob ošetrenia ochorení alebo stavov sprostredkovaných cytokínmi, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo štiepitelného esteru teplokrvnému živočíchovi.
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorva I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo štiepiteľného esteru na prípravu liečiva na použitie pri liečbe ochorení alebo stavov sprostredkovaných TNF, IL-1, IL-6 alebo IL-8.
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje spôsob ošetrenia ochorení alebo stavov sprostredkovaných TNF, IL-1, IL-6 alebo IL-8, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo štiepitelného esteru teplokrvnému živočíchovi.
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo štiepitelného esteru na prípravu liečiva na použitie pri liečbe ochorení alebo stavov sprostredkovaných TNF.
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje spôsob ošetrenia ochorení alebo stavov sprostredkovaných TNF, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo štiepiteľného esteru teplokrvnému živočíchovi.
·· ·· ·· ···· · · ···· · f · · · ·· • · · · • · ··· a·· · a a a a aa a a a a a a a a aa a· aa aa a a aaa
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo štiepitelného esteru na prípravu liečiva na použitie pri inhibícii TNF, IL-1, IL-6 alebo IL-8.
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje spôsob inhibície TNF, IL-1, IL-6 alebo IL-8, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo štiepitelného esteru teplokrvnému živočíchovi.
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo štiepitelného esteru na prípravu liečiva na použitie pri inhibícii TNF.
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje spôsob inhibície TNF, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo štiepitelného esteru teplokrvnému živočíchovi.
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo štiepitelného esteru na prípravu liečiva na použitie pri liečení ochorení alebo stavov sprostredkovaných p38 kinázou.
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje spôsob ošetrenia ochorení alebo stavov sprostredkovaných p38 kinázou, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo štiepitelného esteru teplokrvnému živočíchovi.
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo štiepitelného esteru na prípravu liečiva na použitie pri produkcii inhibičného účinku proti kináze p38.
·· ·· • · · · · • · · · · • · ··· « · • · · · ·· ···· ·· ·· ·· • · · · • · • · · · • · · ·· ·
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje spôsob poskytnutia inhibičného účinku proti p38 kináze, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelnej soli alebo jej in vivo štiepitelného esteru teplokrvnému živočíchovi.
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny 'všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelnej soli alebo jej in vivo štiepitelného esteru, na prípravu liečiva na použitie pri liečbe reumatickej artritídy, astmy, iritabilného ochorenia čreva, násobnej sklerózy, AIDS, septického šoku, kongestívneho zlyhania srdca, ischemickej choroby srdca alebo psoriázy.
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje spôsob liečby reumatickej artritídy, astmy, iritabilného ochorenia čreva, násobnej sklerózy, AIDS, septického šoku, kongestívneho zlyhania srdca, ischemickej choroby srdca alebo psoriázy, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo štiepitelného esteru teplokrvnému živočíchovi.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť v kombinácii s ostatnými liečivami a terapiami používanými na liečbu chorobných stavov, ktoré budú užitočné z inhibície cytokínov, najmä TNF a IL-1. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I by mohli byť užitočné v kombinácii s liečivami a terapiami používanými pri liečbe reumatickej artritídy, astmy, iritabilného ochorenia čreva, násobnej sklerózy, AIDS, septického šoku, kongestívneho zlyhania srdca, ischemickej choroby srdca alebo psoriázy a ostatných ochorení uvedených skôr v tejto špecifikácii.
Napríklad svojou schopnosťou inhibovať cytokíny sú zlúčeniny podľa vynálezu cenné pri liečbe určitých zápalových a nezápalových ochorení, ktoré sú bežne liečené nesteroidnými protizápalovými liečivami (NSAID) ako indometacin, ketorolac, kyselina salicilová, ibuprofén, sulindac, tolmetin a piroxicam, pôsobia94 ·· ·· ·· ···· ·· · • · · · ·· · ···· ···· ·· · · · · • · ··· ··· ···· · • · · ···· 9 9 9 ·· ·· ·· ·· ·· ··· cimi ako inhibitory cyklooxygenázy. Súčasné podávanie zlúčeniny podľa vynálezu I s NSAID môže viesť k redukcii množstva NSAID na dosiahnutie terapeutického účinku. Tým sa pravdepodobne znížia nežiaduce vedľajšie účinky spôsobené NSAID, ako sú napríklad gastrointestinálne účinky. Podľa ďalšieho rysu predložený vynález poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý zahŕňa zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo jej in vivo štiepitelný ester, v spojení v zmesi s nesteroidným protizápalovým liečivom pôsobiacim ako inhibítor cyklooxygenázy a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť s protizápalovými činidlami, ako je inhibítor enzýmu 5-lipooxygenázy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu použiť na liečbu stavov ako je reumatická artritída v kombinácii s antiartritickými činidlami, ako je zlato, metotrexat, steroidy a penicilínamín a stavov, ako je osteoartritída v kombinácii so steroidmi.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať pri degradatívnych ochoreniach, ako je napríklad osteoartritída, s chondroprotektívnymi, antidegraditívnymi a/alebo reparatívnymi činidlami, ako Diacerhein, formulácie kyseliny hylaurónovej, ako je Hyalan, Rumalon, Arteparon a glukozamínové soli, ako je Antril.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu použiť na liečbu astmy v kombinácii s antiastmatickými činidlami, ako sú bronchodilátory a antagonisti leukotriénu.
Ak sú také kombinačné produkty formulované do pevnej dávkovej formy, potom zahŕňajú zlúčeninu podľa vynálezu v rozsahu opísanom v predloženom vynáleze a ďalšie farmaceutický aktívne činidlo v schválenom rozsahu. Následná kombinácia sa použije, ak je kombinačná formulácia nevhodná.
Aj keď sú zlúčeniny všeobecného vzorca I cenné najmä ako • · ·· ·· ···· · · • · · · ·· · ··· • · ·· ·»· ···· · • · · ···· · · ·· ·· ·· ·· · · t·· terapeutické činidlá na použitie u teplokrvných živočíchov (vrátane ľudí) , sú tiež užitočné vždy, keď sa požaduje, aby boli inhibované účinky cytokínov. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť ako farmakologické štandardy na použitie vo vývoji nových biologických testov a v prieskume nových fyziologických činidiel.
Predložený vynález je teraz ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré majú len ilustratívny charakter a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu, v ktorých, ak nie je uvedené inak:
(i) všetky pracovné operácie sa uskutočňujú pri teplote okolia, to znamená pri teplote v rozsahu 17 až 25°C a ak nie je uvedené inak, pod atmosférou inertného plynu ako je argón;
(ii) odparovanie sa uskutočňuje s použitím rotačnej odparky vo vákuu a spracovanie sa uskutočňuje po odstránení zvyškových pevných látok filtráciou;
(iii) stĺpcová chromatografia (rýchlym spôsobom - flash chromatografia) a strednotlaková kvapalinová chromatografia (MPLC) sa uskutočňuje na silikagéli Merck Kieselgel (art.9385) alebo Merck Lichroprep RP-18 (art.9303) silikagéli pre chromatografiu s obrátenými fázami, dodávanými firmou E. Merck, Darmstadt, Nemecko; vysokotlaková kvapalinová chromatografia (HPLC) sa uskutočňuje na kolóne C18 na silikagéli pre chromatografiu s reverznými fázami, napríklad na kolóne Dynamax C-18 60A pre preparatívnu chromatografiu.
(iv) výťažky sú udávané len na ilustráciu a nie sú nevyhnutne maximálne dosiahnuteľné;
(v) všeobecne, výsledné produkty všeobecného vzorca I majú uspokojivé údaje získané mikroanalýzou a ich štruktúry sa potvrdili nukleárnymi magnetickorezonančnými spektrami (NMR) a/alebo hmotnostnými spektrálnymi technikami; hmotnostné spektrá sa získali pomocou metódy bombardovania rýchlymi atómami (FAB) s použitím Platform spektrometa a, kde je to vhodné, buď ·· ·· · · ··· · ·· ···· 9 9 9 9 9 9 pozitívne iónové dáta alebo negatívne iónové dáta sa zobrali; hodnoty chemických posunov NMR sa merali na delta škále [spektrá protónovej magnetickej rezonancie sa určili s použitím spektrometra Varian Gemini 2000 pracujúcom pri pevnom poli 300 mHz alebo spektrometra Bruker AM300, pracujúcom pri pevnom poli 300 MHz];
používajú sa nasledujúce skratky: s, singlet; d, dublet; t, triplet; m, multiplet; br, široký;
(vi) medziprodukty nie sú všeobecne celkom charakterizované a čistota sa všeobecne stanoví chromatografiou na tenkej vrstve, HPLC, infračervenou spektroskopiou (IR) a/alebo NMR analýzou;
(vii) body topenia sú nekorigované a stanovili sa s použitím aparatúry na automatické stanovenie bodu topenia Mettler SP62 alebo na olejovom kúpeli; body topenia pre výsledné produkty všeobecného vzorca I sa stanovili po kryštalizácii z konvenčných organických rozpúšťadiel, ako je etanol, metanol, acetón, éter alebo hexán, samotný alebo v zmesi; a (viii) použili sa nasledujúce skratky
DMF - Ν,Ν-dimetylformamid,
DMSO - dimetylsulfoxid,
THF - tetrahydrofurán.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
6-Chlór-N-[5-(3-dimetylaminobenzamido)-2-metylfenyl]pyridín-3-karboxamid
6-Chlórpyrid-3-ylkarbonylchlorid (0,37 g) sa pridá k zmesi N-(3-amino-4-metylfenyl)-3-dimetylaminobenzamidu (0,54 g), uhličitanu sodného (0,304 g), DMF (5 ml) a metylénchloridu (20 ml) a výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Zmes sa naleje do vody a extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, sušia nad ·· ·· ······ ·· · • · · · ·« · · · · · :: *··: ·: : :
·· · ·· ·· ·· ··· síranom horečnatým a odparia. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 3:2:1 zmesi izohexánu, etylacetátu a metylénchloridu ako eluentu. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve ako pevná látka (0,122 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,19 (s,6H), 3,28 (s,3H), 6,88 (m, 1H) ,
7,25 (m,4H), 7,57 (m,lH), 7,7 (d,1H), 7,84 (d,1H), 8,36 (m,1H),
8,95 (d,lH), 10,11 (s,lH), 10,16 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 409 a 411.
N-(3-Amino-4-metylfenyl)-3-dimetylaminobenzamid, použitý ako východiskový produkt, sa pripraví nasledovne:
Oxalylchlorid (13,0 ml) sa pridá po kvapkách k miešanej zmesi 3-dimetylaminobenzoovej kyseliny (20,3 g) a DMF (niekoľko kvapiek), ochladenej na teplotu 0°C. Zmes sa nechá zohriať na teplotu okolia a mieša sa počas 4 hodín. Výsledná zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí v metylénchloride (150 rr.l) . Pridá sa 4-metyl-3-nitroanilín (15,2 g) a trietylamín (27,9 ml) a výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Reakčná zmes sa premyje vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa trituruje zo zmesou etylacetátu a izohexánu. Takto získaná pevná látka sa rekryštalizuje z etanolu a získa sa N-(3-nitro-4-metylfenyl)-3-dimetylaminobenzamid (6,1 g) ;
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,46 (s,3H), 2,95 (s,6H), 6,92 (d, 1H), • 7,22 (m,2H), 7,32 (t,lH), 7,45 (d,1H), 7,97 (d,lH), 8,53 (s,lH),
10,43 (s,lH).
Po opakovaní predchádzajúcich reakcií sa pridá vzorka (8,25 g) k miešanej suspenzii formiátu amónneho (17,4 g) a 10% paládia na uhlíku (1 g) v metanole (250 ml) . Zmes sa mieša a zahrieva pri spätnom toku počas 4 hodín. Zmes sa nechá ochladiť a potom sa filtruje. Filtrát sa odparí a k zvyšku sa pridá voda. Výsledná pevná látka sa izoluje a premyje vodou, etylacetátom • · · · • · · · « · · ·· «V · ·· ·· • ♦ · » • · · *· · a dietylesterom. Pevná látka sa suší vo vákuovej sušiarni pri teplote 40°C a získa sa N- (3-amino-4-metylfenyl)-3-dimetylaminobenzamid (6,89 g);
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,0 (s,3H), 2,94 (s,6H), 4,78 (s,2H), 6,82 (m,3H), 7,07 (s,lH), 7,17 (m,2H), 7,25 (m,1H), 9,74 (s,lH).
6-Chlórpyrid-3-ylkarbonylchlorid použitý ako východiskový produkt sa pripraví reakciou 6-chlórpyridín-3-karboxylovej kyseliny a oxalylchloridu s použitím analogického postupu opísaného skôr v prvej časti tohto príkladu, ktorý sa týka prípravy východiskových materiálov.
Príklad 2
N-[2-chlór-5-(4-kyanobenzamid)fenyl]pyridín-3-karboxamid
Zmes pyrid-4-ylkarbonylchloridu (pripravený reakciou pyridín-4-karboxylovej kyseliny a oxalylchloridu; 0,213 g), N(3-amino-4-chlórfenyl)-4-kyanobenzamidu (0,27 g) a pyridínu (4 ml) sa mieša a zahrieva pri teplote 110cC počas 16 hodín. Potom sa ochladí a premyje vodou (25 ml) . Výsledná zrazenina sa odoberie, premyje vodou a suší a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako pevná látka (0,32 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 7,58 (d, 1H) , 7,75 (m, 1H), 7,85 (d,2H),
8,01 (d,2H), 8,10 (m,3H), 8,80 (d,2H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 377.
N-(3-amino-4-chlórfenyl)-4-kyanobenzamid, použitý ako východiskový produkt, sa pripraví nasledovne:
4-Kyanobenzoylchlorid (11,92 g) sa pomaly pridá k miešanej zmesi 4-chlór-3-nitroanilínu (10,4 g) v pyridíne (20 ml) a zmes sa mieša a zahrieva pri teplote 115°C počas 13 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a naleje do vody (150 ml) a mieša počas 30 minút. Výsledná zrazenina sa izoluje, premyje vodou a suší a získa sa N-[4-chlór-3-nitrofenyl]-4-kyanobenzamid (18 g), t.t. 213°C;
• · ·· ····
NMR spektrum: (DMSOd6) 7,78 (d,1H), 8,05 (m,3H), 8,1 (d,2H), 8,58 (s,lH), 10,93 (S,1H).
Časť takto získaného materiálu (3,6 g) sa pridá k miešanej suspenzii železného prášku (10 g) v zmesi etanolu (130 ml), vody (30 ml) a ladovej kyseliny octovej (4 ml) . Zmes sa zahrieva pri teplote 75°C počas 1 hodiny, a pritom sa alkalizuje pridaním uhličitanu sodného. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Výsledná pevná látka sa mieša vo vode počas 3 hodín. Pevná látka sa izoluje a suší a získa sa požadovaný východiskový produkt (2,7 g), t.t. 237,7°C.
NMR spektrum: (DMSOdg) 5,44 (s,2H), 6,98 (m, 1H), 7,21 (d, 1H),
7,42 (d,lH), 8,07 (d,2H), 8,14 (d,2H), 10,36 (s,lH).
Príklad 3
N-[5-(3-Dimetylaminobenzamido)-2-metylfenyl]chinoxalín-2-karboxamid
Trietylamín (0,28 ml) sa pridá k miešanej zmesi N-(3-amino-4-metylfenyl)-3-dimetylaminobenzamidu (0,27 g), 2-chinoxalínkarbonylchloridu (0,29 g) a metylénchloridu (10 ml) a výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Reakčná zmes sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a odparí. Zvyšok sa trituruje s etylacetátom. Získa sa zlúčenina uvedená v názve ako pevná látka (0,175 g);
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,31 (s,3H), 2,95 (s,6H), 3,31 (s,3H),
6,91 (d, 1H) , 7,27 (m,4H), 7,59 (d,lH), 8,01 (m,2H), 8,24 (m,3H),
9,56 (s,lH), 10,15 (S,1H), 10,42 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 426.
Príklad 4
N-[5-(4-Chlórbenzamido)-2-metylfenyl]chinolín-6-karboxamid
Trietylamín (0,28 ml) sa pridá k miešanej zmesi 4-chlórbenzoylchloridu (0,29 g), N-(5-amino-2-metylfenyl)chinolín-6-karbo·· ···· • · · · · 9 • 99 9 ’ 9
100 B B BBB · · i • · · 9 9 9 99 99 99 99 • · B · « • · 9 9 99 999
xamidu (0,28 g) a metylénchloridu (10 ml) a výsledná zmes sa
mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Zrazenina sa izoluje,
premyje vodou a metylénchloridom. Získa sa zlúčenina uvedená
v názve ako pevná látka (0,208 g);
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,24 (s,3H), 7,24 (d, 1H) , 7,52-7,62 (m,
4H), 7,87 (S,1H), 7,98 (d,2H), 8,12 (d, 1H) , 8,46 (d, 1H) , 8,52 (d,lH),-8,65 (S,1H), 9,00 (s,lH), 10,15 (S,1H), 10,31 (s,lH); Hmotnostné spektrum: M+H+ 416.
N-(5-amino-2-metylfenyl)chinolín-6-karboxamid, použitý ako východiskový produkt, sa pripraví nasledovne:
Oxalylchlorid (12,73 ml) sa pridá k roztoku 6-chinolínkarboxylovej kyseliny (20,3 g) v zmesi metylénchloridu (150 ml) a DMF (1 ml) ochladenej na teplotu 0°C. Zmes sa nechá zohriať na teplotu okolia a mieša sa počas 4 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí v zmesi metylénchloridu (150 ml) a DMF (5 ml). Pridá sa 2-metyl-5-nitroanilín (14,3 g) a trietylamín (20,35 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Zrazenina sa izoluje, premyje vodou a etylacetátom a suší vo vákuu pri teplote 55°C. Získa sa N-(2-metyl-5-nitrofenyl)chinolín-6-karboxamid ako pevná látka (26,7 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,43 (s,3H), 7,59 (d,lH), 7,84 (m, 1H) ,
8,06 (m, 1H), 8,3 (m,lH), 8,4 (m,2H), 8,83 (m,2H), 9,16 (m, 1H) ,
10,53 (s,lH).
Zmes takto získaného produktu, 10% paládia na uhlíku (1,29 g), formiátu amónneho (36,5 g) a metanolu (500 ml) sa mieša pri spätnom toku počas 2 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a filtruje cez infuzóriovú hlinku. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa trituruje s vodou. Výsledná pevná látka sa izoluje a suší vo vákuu pri teplote 55°C a získa sa N-(5-amino-2-metylfenyl)chinolín-6-karboxamid ako pevná látka (14,7 g);
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,08 (s,3H), 6,41 (m, 1H), 6,64 (d, 1H),
6,89 (d,lH), 7,62 (m,lH), 8,1 (d, 1H) , 8,23 (d,lH), 8,5 (d, 1H) , ·· ···· ·· ·· • · · · ·· · · ··»···· »
Π1 ········ · · · x u x · · ······ ·· ·· ·· ··
8,6 (S,1H), 8,99 (d,lH), 9,86 (s,lH).
Príklad 5
N-[5-(3-Dimetylaminobenzamido)-2-metylfenyl]chínolín-6-karboxamid
6-Chinolínkarboxylová kyselina (0,173 g) sa pridá k miešanej suspenzii N- (3-amino-4-metylfenyl)-3-dimetylaminobenzamidu (0,135 g), diizopropyletylamínu (0,325 ml), 2-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyluróniumhexafluórfosforečnanu (V) (0,39 g) v DMF (10 ml) a výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v metylénchloride a premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa trituruje so zmesou etyiacetátu a izohexánu. Získa sa zlúčenina uvedená v názve ako pevná látka (0,052 g);
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,24 (s,3H), 2,95 (s,6H), 6,89 (d,lH),
7,25 (m,4H), 7,6 (m,2H), 7,85 (s,lH), 8,12 (d,lH), 8,4 (d,lH),
8,52 (d,lH), 8,65 (m,lH), 8,99 (d,1H), 10,11 (s,lH), 10,16 (s,
1H) ;
Hmotnostné spektrum: M+H+ 425.
Príklad 6
N- [5-(3,4-Dichlórbenzamido)-2-metylfenyl]chinolín-6-karboxamid
S použitím postupu, analogického tomu, ktorý je opísaný v príklade 4, reaguje 3,4-dichlórbenzoylchlorid s N- (5-amino-2-metylfenyl)chinolín-6-karboxamidom za prítomnosti trietylamínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín a potom sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi so zvyšujúcou sa polaritou metylénchloridu a metanolu ako eluentu. Získa sa zlúčenina uvedená v názve v 57% výťažku;
Hmotnostné spektrum: M+H+ 450.
Príklad 7 ·· ····
102 ·· ·· • · · · • · * ·
9 ··« · • · · ·· 99
N-[2-Metyl-5-(3-trifluórmetylbenzamido)fenyl]chinolín-6-karboxamid
Fosforylchlorid (0,045 ml) sa pridá k miešanej zmesi 6-chinolínkarboxylovej kyseliny (0,084 g), N- (3-amino-4-metylfenyl)-3-trifluórmetylbenzamidu (0,119 g) a pyridínu (1 ml), ochladenej na teplotu 0°C. Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu okolia 'a mieša sa počas 16 hodín. Zmes sa naleje do 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zrazenina sa izoluje, premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a izohexánu a suší vo vákuu pri teplote 55°C. Získa sa zlúčenina uvedená v názve ako pevná látka (0,128 g);
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,25 (s,3H), 7,25 (d,lH), 7,61 (m,2H),
7,77 (t,lH), 7,87 (d,lH), 7,94 (d,lH), 8,14 (d,lH), 8,28 (m,3H),
8,56 (d,lH), 8,65 (široký s,lH), 9,01 (široký s,lH), 10,17 (s, 1H), 10,46 (S,1H);
Hmotnostné spektrum: M-H 448.
N- (3-Amino-4-metylfenyl)-3-trifluórmetylbenzamid, použitý ako východiskový produkt, sa získa nasledovne:
Zmes 3-trifluórmetylbenzoylchloridu (9,9 ml), 3-nitro-4-metylanilínu (10 g) a pyridínu (100 ml) sa mieša a zahrieva pri teplote 80°C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje s 2N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná pevná látka sa izoluje, premyje vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a izohexánom a suší vo vákuu pri teplote 55°C. Získa sa W-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-trifluórmetylbenzamid ako pevná látka (21,91 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 7,49 (d,lH), 7,78 (m, 1H), 7,99 (m,2H), 8,27 (m,2H), 8,51 (s,lH), 10,77 (s,1H).
Zmes časti (10 g) takto získaného materiálu, 10% paládia na uhlíku (1,0 g), formiátu amónneho (19 g) a metanolu (250 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku počas 1 hodiny. Zmes sa filtruje cez infuzóriovú hlinku a filtrát sa odparí. Zvyšok sa tri·· ····
103 ·· ·· • · · · · · • · · · · · • · ··· e · · • · · · · · ·· ·· ·· • · • · · • · • · · · • · · turuje s vodou. Výsledná pevná látka sa izoluje a suší vo vákuu pri teplote 55°C a získa sa N-(3-amino-4-metylfenyl)-3-trifluórmetylbenzamid ako pevná látka (7,98 g);
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,01 (s,3H), 4,83 (s,2H), 6,85 (m,2H),
7,08 (S,1H), 7,74 (t,lH), 7,92 (d,1H), 8,2 (d,1H), 10,11 (s,lH).
Príklad 8
S použitím postupov, analogických tým, ktoré sú opísané v predchádzajúcich príkladoch, reaguje vhodný acylchlorid s vhodným anilínom a získa sa zlúčenina opísaná v tabulke I. Ak sa to vyžaduje, heterokarbonylchloridy sa pripravia zo zodpovedajúcich heteroarylkarboxylových kyselín reakciou s oxalylchloridom s použitím postupu analogického tomu, ktorý je opísaný v prvej časti príkladu 4, týkajúceho sa prípravy východiskových produktov.
Tabulka I
Čís- lo Heteroaryl R Metóda Poz- námka
1 5-metylizoxazol-3-yl 3-dimetylamín príklad 3 (a)
2 6-benzotiazolyl 3-dimetylamín príklad 3 (b)
3 6-chinolyl 4-kyán príklad 4 (c)
4 6-chinolyl vodík príklad 4 (d)
5 6-chinolyl 4-metoxy príklad 6 (e)
6 6-chinolyl 3-fluór príklad 6 (f)
7 6-chinolyl 2,4-dimetoxy príklad 4 (g)
8 4-hydroxychinazolin-6-yl 3-dimetylamín príklad 4 (h)
9 6-chinoxalinyl 3-dimetylamín príklad 3 (i)
10 2-metyl-l,8-naftyridin-3-yl 3-dimetylamín príklad 3 (j)
(a) Reakčnými zložkami sú 5-metylizoxazol-3-ylkarbonylchlorid ·· ····
104 ·· • · rt · • · · · • · ··· • · · ·· ·· ·· • · · • · · • · · · • · · • ·· ··· a N-(3-amino-4-metylfenyl)-3-dimetylaminobenzamid. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,17 (s,3H), 2,94 (s,6H), 6,63 (s,lH), 6,9 (d,lH), 7,19-7,29 (m,4H), 7,57 (s,lH), 7,81 (s,lH), 10,09 (s,
1H), 10,12 (S,1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 379.
(b) Reakčnými zložkami sú benzotiazol-6-ylkarbonylchlorid a N(3-amino-4-metylfenyl)-3-dimetylaminobenzamid. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,22 (s,3H), 2,95 (s,6H), 6,9 (d,lH),
7,21-7,28 (m,4H), 7,58 (s,lH), 7,84 (s,lH), 8,12 (d,1H), 8,2 (d, 1H), 8,79 (S,1H), 9,55 (s,lH), 10,04 (s,lH), 10,1 (s,lH); Hmotnostné spektrum: M+H+ 431.
(c) Reakčnými zložkami sú N-(5-amino-2-metylfenyl)chinolín-6-karboxamid a 4-kyanobenzoylchlorid. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,25 (s,3H), 7,26 (d,lH), 7,58-7,64 (m,
2H), 7,89 (S,1H), 8,0 (d,2H), 8,09-8,14 (m, 3H) , 8,28 (d,lH), 8,49 (d,lH), 8,65 (s,lH), 9,0 (s,lH), 10,16 (s,lH), 10,48 (s, 1H) ;
Hmotnostné spektrum: M+H+ 407.
(d) Reakčnými zložkami sú 6-chinolínkarbonylchlorid a N-(3-amino-4-metylfenyl)benzamid. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,24 (s,3H), 7,24 (d,1H), 7,5-7,7 (m,5H),
7,89-7,97 (m,3H), 8,12 (d,lH), 8,25 (d,lH), 8,49 (d,lH), 8,65 (S,1H), 9,01 (S,1H), 10,16 (s,lH), 10,25 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 382.
N-(3-Amino-4-metylfenyl)benzamid, použitý ako východiskový produkt, sa pripraví nasledovne: Benzoylchlorid (1,9 ml) sa pridá k miešanej zmesi 2,4-diaminotoluénu (2 g), trietylamínu (5,57 ml) a metylénchloridu (80 ml) a zmes sa mieša pri teplote ·· ·· ···· ·· ·· ···· ·· · · · ··
Λ C ······· ···
ÍUO · · ··· ··· ···· · • · · · · · · ·· t ·· ·· ·· ·· ·· ··· okolia počas 16 hodín. Potom sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa trituruje so zmesou etylacetátu a dietyléteru. Získa sa požadovaný východiskový produkt (1,32 g) ;
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,01 (s,3H), 4,8 (s,2H), 6,82 (m,2H), 7,11 (s,lH), 7,5 (m,3H), 7,91 (m,2H), 9,86 (s,lH).
(e) Reakčnými zložkami sú N-(5-amino-2-metylfenyl)chinolín-6-karboxamid a 4-metoxybenzoylchlorid. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 412.
(f) Reakčnými zložkami sú N- (5-amino-2-metylfenyl)chinolín-6-karboxamid a 3-fluórbenzoylchlorid. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 398.
(g) Reakčnými zložkami sú N- (5-amino-2-met.ylfenyl) chinolín-6-karboxamid a 2,4-dimetoxybenzoylchlorid. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,22 (s,3H), 3,82 (s,3H), 3,94 (s,3H),
6,6-6,69 (m,2H), 7,2 (d,1H) , 7,51 (d,1H), 7,6-7,65 (m,lH), 7,73 (d, 1H) , 7,83 (S,1H), 8,11 (d,1H), 8,26 (d,lH), 8,57 (d,lH), 8,66 (S,1H), 9,0 (s,lH), 9,89 (s,lH), 10,17 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 442.
(h) Reakčnými zložkami sú 4-oxo-3,4-hydrochinazolin-6-ylkarbonylchlorid [pripravený reakciou zodpovedajúcej kyseliny (J.Amer. Chem. Soc., 1907, 29, 85) a oxalylchloridu] a N-(3-amino-4-metylfenyl)-3-dimetylaminobenzamid. Produkt vykazuje nasledujúce údaj e:
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,21 (s,3H), 2,95 ;S,6H), 6,9 (d, 1H),
7,19-7,32 (m,4H), 7,58-7,69 (m,2H), 7,79 (s,lH), 8,18 (s,lH),
8,24 (d,1H), 8,74 (s,lH), 10,1 (s,lH), 10,11 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 442.
·· ·· ····
106 ·· • · · · • · · · • · ··· * • · · ·· ·· (i) Reakčnými zložkami sú 6-chinoxalinylkarbonylchlorid a N(3-amino-4-metylfenyl)-3-dimetylaminobenzamid. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,24 (s,3H), 3,05 (s,6H) , 6,9 (s,lH),
7,23-7,32 (m,4H), 7,6 (d,1H), 7,86 (s,lH), 8,22 (d,lH), 8,36 (d, 1H), 8,76 (S,1H), 9,05 (s,2H), 10,12 (s,lH), 10,3 (s,lH); Hmotnos'tné spektrum: M+H+ 426.
6-chinoxalinylkarbonylchlorid, použitý ako východiskový produkt, sa pripraví nasledovne: 2N vodný roztok hydroxidu sodného (7,95 ml) sa pridá k roztoku metylchinoxalín-6-karboxylátu (1 g) v zmesi metanolu (30 ml) a vody (5 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí vo vode. Roztok sa okyslí na pH 3,5 pridaním zriedenej vodnej kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje etylacetátom. Organické výťažky sa odparia a zvyšok sa trituruje so zmesou etylacetátu a izohexánu. Získa sa chinoxalín-6-karboxylová kyselina ako pevná látka (0,5 g);
NMR spektrum: (DMSOdg) 8,16 (d, 1H), 8,28 (c, lH) , 8,59 (s,2H),
9,02 (s,2H).
Oxalylchlorid (0,065 ml) sa pridá po kvapkách k miešanému roztoku časti (0,181 g) takto získanej kyseliny v zmesi metylénchloridu (20 ml) a DMF (niekoľko kvapiek) ochladenej na teplotu 0°C. Zmes sa nechá zahriať na teplotu okolia a mieša sa počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 6-chinoxalinylkarbonylchlorid, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
(j) Reakčnými zložkami sú 2-metyl-l,8-naftyridin-3-ylkarbonylchlorid a N-(3-amino-4-metylfenyl)-3-dimetylaminobenzamid. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,29 (s,3H), 2,82 (s,3H), 2,95 (s, 6H) , 6,9 (d,lH), 7,21-7,28 (m,4H), 7,58-7,67 (m,2H), 7,95 (s,lH), 8,54 (d,lH), 8,62 (s,lH), 9,1 (s,lH), 10,13 (s,2H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 440.
·· ····
107 ·· ·· • · · · • · · · • 9 999 9
9 9 ·« • · · ♦ · · • · · • 9 9 9
99
9 • · • · 9
9
Príklad 9
N-(5-Benzamido-2-chlórfenyl)chinolín-6-karboxamid
S použitím postupu, anologického tomu, ktorý je opísaný v príklade 7, reaguje chinolín-6-karboxylová kyselina s N-(3-amino-4-chlórfenyl)benzamidom a získa sa zlúčenina uvedená v názve v 47% výťažku;
NMR spektrum: (DMSOd6) 7,57 (m, 6H), 7,75 (m, 1H) , 7,95 (d,2H),
8,15 (d, 1H) , 8,17 (d,1H), 8,55 (d,1H), 8,78 (s,lH), 9,01 (m,1H),
10,33 (S,1H), 10,44 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M-H' 400.
N- (3-amino-4-chlórfenyl)benzamid, použitý ako východiskový produkt, sa pripraví nasledovne:
Benzoylchlorid (5,2 ml) sa pridá k miešanej zmesi 2,4-diaminochlórbenzénu (6,42 g), trietylamínu (12,5 ml) a metylénchloridu (100 ml) ochladenej na teplotu 0°C. Zmes sa nechá zahriať na teplotu okolia a mieša sa počas 16 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje s nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná pevná látka sa izoluje, premyje vodou a izohexánom a suší vo vákuu pri teplote 55°C. Získa sa N(3-amino-4-chlórfenyl)benzamid ako pevná látka. (10,38 g);
NMR spektrum: (DMSOdg) 5,32 (s,2H), 6,9 (m, 1H) , 7,1 (d, 1H), 7,37 (d, 1H) , 7,52 (m,3H), 7,9 (d,2H), 10,05 (s,lH).
Príklad 10
N-[2-Chlór-5-(4-kyanobenzamido)fenyl]chinolín-6-karboxamid
S použitím postupu, analogického toku, ktorý je opísaný v príklade 3, reaguje chinolín-6-karboxylová kyselina s N-{3-amino-4-chlórfenyl)-4-kyanobenzamidom. Surový reakčný produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 97:3 zmesi metylénchloridu a metanolu ako eluentu. Získa sa zlúčenina uvedená v názve v 18% výťažku;
·· ····
108 ·· ·· • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ·· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· ·· • · • · • · · • · ·· ···
NMR spektrum: (DMSOdg) 7,58 (d, IH) , 7,62 (m, IH), 7,77 (m, IH) ,
8,01 (d,2H), 8,12 (t,4H), 8,28 (d,2H), 8,56 (c,lH), 8,67 (s,lH), 9,01 (d,lH), 10,34 (s,lH), 10,67 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M-H 425.
Príklad 11
6-Chlór-N-[5-(3-cyklohexylpropiónamido)-2-metylfenyl]pyridín-3-karboxamid
S použitím postupu, analogického tomu, ktorý je opísaný v príklade 3, reaguje 6-chlórpyrid-3-ylkarbonylchlorid s N-(3-amino-4-metylfenyl)-3-cyklohexylpropiónamidom (J.Med.Chem.,
1996, 39, 3343-3356) a získa sa zlúčenina uvedená v názve; Hmotnostné spektrum: M+H+ 400.
Príklad 12
N- [5-(3-cyklohexylpropiónamido)-2-metylfenyl-2-metylfenyl]chinolín-6-karboxamid
S použitím postupu, analogického tomu, ktorý je opísaný v príklade 5, reaguje chinolín-6-karboxylová kyselina s N-(3-amino-4-metylfenyl)-3-cyklohexylpropiónamidom a získa sa zlúčenina uvedená v názve;
NMR spektrum: (DMSOdg) 0,76-1,28 (m,6H), 1,42-1,78 (m,7H), 2,2
(s,3H), 2,28 (t,2H), 7,17 (d,lH), 7,39 (d, IH) , 7,6 (m,IH), 7,69
(S,1H), 8,12 (d,lH), 8,24 (d,lH), 8,49 (d,lH), 8,63 (s,lH), 9,0
(m,lH), 9,82 (s,lH), 10,09 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 437.
Príklad 13
W- [5-(3-Cyklohexylpropiónamid)-2-metylfenyl]chinoxalín-6-karboxamid
S použitím postupu, analogického tomu, ktorý je opísaný v príklade 5, reaguje chinoxalín-6-karboxylová kyselina s W-(3-amino-4-metylfenyl)-3-cyklohexylpropiónamidom a získa sa zlúče·· ····
109 ·· ·· • · · · • · t* · • · ··· • · · ·· ·· nina uvedená v názve;
NMR spektrum: (DMSOdg) 0,76-0,97 (m,2H), 1,04-1,24 (m,3H), 1,40-1,78 (m,8H), 2,2 (s,3H), 2,28 (t,2H), 7,17 (d,lH), 7,39 (d,lH),
7,69 (S,1H), 8,22 (d,lH), 8,44 (d,lH), 8,74 (s,lH), 9,05 (m,2H),
9,84 (s, IH), 10,25 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 417.
Príklad 14
N- [5-(5-Izoxazolylkarbonylamino)-2-metylfenyl]chinolín-6-karboxamid
S použitím postupu, analogického tomu, ktorý je opísaný v príklade 4, reaguje 5-metylizoxazol-3-ylkarbonylchlorid s N(5-amino-2-metylfenyl)chinolín-6-karboxamidom za prítomnosti trietylamínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín a potom sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi so zvyšujúcou sa polaritou metylénchloridu a metanolu ako eluentu. Získa sa zlúčenina uvedená v názve;
Hmotnostné spektrum: M-H 425.
Príklad 15
N-[5-(6-Chlórpyrid-3-ylkarbonylamino)-2-metylfenyl]chinolín-6-karboxamid
S použitím postupu, analogického tomu, ktorý je opísaný v príklade 4, reaguje 6-chlórpyrid-3-ylkarbonylchlorid s W-(5-amino-2-metylfenyl)chinolín-6-karboxamidom za prítomnosti trietylamínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín a potom sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi so zvyšujúcou sa polaritou metylénchloridu a metanolu ako eluentu. Získa sa zlúčenina uvedená v názve;
Hmotnostné spektrum: M-H‘ 415.
Príklad 16
110 • · • · · 9 9 · • · · · · 9 • · ··· · · · * 9 · · ·· 99 ·· ·· ···· • · • · · • 9 9 · · · • · ·· ··
9 9 9 •
9 ·
N-[2-Metyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl]tiofén-2-karboxamid
Tiofén-2-karbonylchlorid (0,069 g) sa pridá k miešanej suspenzii N- (3-amino-4-metylfenyl)-3-morfolínbenzamidu (0,104 g), trietylamínu (0,15 ml) a metylénchloridu (20 ml) a výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 4 hodín. Organická fáza sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného', suší sa (MgSOJ a odparí. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride (2 ml), pridá sa dietyléter (20 ml) a získa sa zrazenina, ktorá sa izoluje filtráciou, premyje dietyléterom a suší sa. Získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,047 g);
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,18 (t,3H), 3,18 (t,4H), 3,76 (t,4H), 7,14 (d,IH), 7,20 (m,2H), 7,38 (m,2H), 7,41 (s,lH), 7,58 (m,IH),
7,78 (s,lH), 7,82 (d,lH), 7,98 (d,lH), 9,93 (s,lH), 10,13(s,lH); Hmotnostné spektrum: M+H+ 422.
N-(3-Amino-4-metylfenyl)-3-morfolinobenzamid, použitý ako východiskový produkt, sa pripraví nasledovne:
Zmes etyl 3-bromobenzoátu (1,92 ml), morfolínu (1,25 ml), 2,2'-bis (difenylfosfin)-1, ľ-binaftylu (0,336 g), terc-butoxidu sodného (1,615 g) a tris(dibenzylidénacetón)dipaládia (0) (0,33 g) a toluénu (25 ml) sa mieša a zahrieva pod argónom pri teplote 90°C počas 18 hodín. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na teplotu okolia a extrahuje IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáza sa alkalizuje koncentrovaným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa suší (MgSOJ a odparí. Zostávajúci olej sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 47:3 zmesi metylénchloridu a metanolu ako eluentu. Získa sa N-(3-morfolinobenzoyl)morfoiín (0,45 g).
Zmes takto získaného materiálu, 5M roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml) a butanolu (2 ml) sa mieša a zahrieva pri teplote 115°C počas 18 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa okyslí pridaním IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (12,5 ml). Výsledná zrazenina sa izoluje, premyje vodou a suší, pričom sa získa
111 ·· ·· ······ ·· • · * · ·· · ···
3-morfolinobenzoová kyselina (0,15 g);
NMR spektrum: (DMSOdg) 3,1 (t,4H), 3,73 (t,4H), 7,19 (d,1H), 7,32 (d, 1H) , 7,38 (t,lH), 7,42 (s,lH).
Oxalylchlorid (0,14 ml) sa pridá k roztoku 3-morfolínbenzoovej kyseliny (0,28 g) v metylénchloride (10 ml) obsahujúcemu DMF (2 kvapky). Reakčná zmes sa mieša počas 18 hodín pri teplote okolia. Zmes sa odparí a azeotropuje toluénom a získa sa 3-morfolinobenzoylchlorid (0,3 g);
NMR spektrum: M+H+ 222.
Roztok 3-morfolinobenzoylchloridu (0,24 g) v metylénchloride (5 ml) sa pridá k miešanej zmesi 4-metyl-3-nitroanilínu (0,15 g), pyridínu (0,24 ml) a. metylénchloridu (10 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Organická fáza sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa suší (MgSOJ a odparí sa. Zostávajúca pevná látka sa trituruje s dietyléterom a výsledná pevná látka sa izoluje, suší a získa sa N- (3-nitro-4-metylfenyl)-3-morfolínbenzamid (0,28 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 3,2 (t,4H), 3,3 (s,3H), 3,78 (t,4H), 7,19 (s,lH), 7,4 (m,2H), 7,47 (d,2H), 8,0 (d,1H), 8,83 (s,lH), 10,23 (S,1H);
10% paládium na uhlíku (0,035 g) sa pridá k miešanému roztoku v metanole (40 ml) takto získanej nitrozlúčeniny (0,28 g) a zmes sa mieša pri teplote okolia a tlaku vodíka 0,1 MPa. Potom, ako sa zastaví spotreba vodíka, sa katalyzátor odstráni filtráciou, filtrát sa odparí a získa sa N-(3-amino-4-metylfenyl)-3-morfolínbenzamid;
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,0 (s,3H), 3,19 (t,4H), 3,78 (t,4H), 4,8 (s,2H), 6,8 (q,2H), 7,08 (s,lH), 7,1 (d, 1H) , 7,34 (m,2H), 7,4 (s,lH), 9,8 (S,1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 312.
112 • · • a · • * · • ··· ·· ···· a · · · 9
9 9
··
99
999
Príklad 17
2-Chlór-N- [2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-pyridín-4-karboxamid
2-Chlórpyridín-4-karbonylchlorid (0,143 g) sa pridá k miešanej zmesi N- (3-amino-4-metylfenyl)-2-morfolinopyridín-4-karboxamidu (0,211 g), trietylamínu (0,164 g) a metylénchloridu (10 ml) a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Zrazenina sa izoluje, premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a metylénchloridom a suší sa vo vákuu pri teplote 40°C. Získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,276 g);
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,2 (s,3H), 3,50-3,53 (m,4H), 3,69-3,73 (m,4H), 7,08 (d,lH), 7,24 (d,2H), 7,34 (d,1H), 7,81 (S,1H), 7,88 (d,lH), 7,98 (s,lH), 8,26 (d,lH), 8,6 (d,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 452 a 454.
N-(3-Amino-4-metylfenyl)-2-morfolinopyridín-4-karboxamid, použitý ako východiskový produkt, sa pripraví nasledovne:
Trietylamín (31,8 ml) sa pridá k miešanej zmesi 4-metyl-3-nitroanilínu (15,8 g), 2-chlórpyridín-4-karbonylchloridu (20 g) a metylénchloridu (11) a výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Zrazenina sa izoluje, premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a metylénchloridom a suší vo vákuu pri teplote 40°C. Získa sa 2-chlór-W-(4-metyl-3-nitrofenyl)pyridín-4-karboxamid (10,2 g). Organický filtrát sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, suší sa (MgSO4) a odparí. Zvyšok sa trituruje s metylénchloridom a výsledná pevná látka sa izoluje a suší vo vákuu pri teplote 40°C. Získa sa druhá časť (8,13 g) 2-chlór-N-(4-metyl-3-nitrofenyl)pyridín-4-karboxamidu;
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,48 (s,3H), 7,51 (d, 1H), 7,86 (m, 1H) ,
7,96 (m,2H), 8,49 (m,lH), 8,64 (m,lH), 10,85 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 292 a 294.
113 ·· *· ·· ···· ·· ···· ·· · ··· ······· · · • · ··· · · · · · · ·
Zmes takto získaného pyridín-4-karboxamidu a morfolínu (250 ml) sa mieša a zahrieva pri teplote 100°C počas 18 hodín. Zmes sa naleje do vody (250 ml) a mieša počas 10 minút. Pridá sa metylénchlorid (30 ml) a výsledná zmes sa mieša počas 30 minút. Výsledná pevná látka sa izoluje, premyje metylénchloridom a suší vo vákuovej peci pri teplote 40°C počas 18 hodín. Získa sa N(4-metyl-3-nitrofenyl)-2-morfolinopyridín-4-karboxamid (17,34 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,48 (s,3H), 3,52 (m,4H), 3,71 (m,4H), 7,1 (d,lH), 7,25 (s,lH), 7,49 (d,1H), 7,97 (m,1H), 8,29 (m,1H), 8,49 (m, 1H), 10,62 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 343.
Zmes časti (8,5 g) takto získaného materiálu, 5% paládia na uhlíku (0,85 g) a metanolu (600 ml) sa mieša pod atmosférou plynného vodíka počas 18 hodín. Pridá sa metylénchlorid (400 ml) a reakčná zmes sa filtruje cez infuzóriovú hlinku. Filtrát sa odparí a získa sa N-(3-amino-4-metylfenyl)-2-morfolinopyridín-4-karboxamid (6,41 g);
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,01 (s,3H), 3,52 (m,4H), 3,73 (m,4H),
4,83 (s,2H), 6,78 (d,lH), 6,84 (d,lH), 7,04-7,03 (m,2H), 7,2 (s, 1H), 8,24 (d,1H), 9,95 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 313.
Príklad 18
6-Chlór-N- [2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-pyridín-3-karboxamid
S použitím postupu, analogického tomu, ktorý je opísaný v príklade 17, reaguje 6-chlórpyridín-3-karbonylchlorid s N-(3-amino-4-metylfenyl)-2-morfolinopyridín-4-karboxamidom a získa sa zlúčenina uvedená v názve v 56% výťažku.
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,21 (s,3H), 3,50-3,53 (m,4H), 3,69-3,73 (m,4H), 7,08 (d,1H), 7,25 (d,2H), 7,56 (d,lH), 7,69 (d,1H), 7,82 (s,lH), 8,26 (d, 1H) , 8,37 (d,1H), 8,96 (d,lH);
114 «· ·· ·· ··· ·· • · · · ·· · · · · ··«· ·· · · · • · ··· · · · · · · ·
Hmotnostné spektrum: M+H+ 452 a 454.
Príklad 19
S použitím postupu, analogického tomu, ktorý je opísaný v príklade 17, reaguje vhodný heteroarylkarbonylchlorid s vhodným anilínom a získajú sa zlúčeniny opísané v tabulke II. Tam, kde sa to vyžaduje, heteroarylkarbonylchloridy sa pripravia zo zodpovedajúcich heteroarylkarboxylových kyselín reakciou s oxalylchloridom s použitím postupu analogického tomu, ktorý je opísaný v prvej časti príkladu východiskových materiálov.
4, ktorá sa týka prípravy
Tabuľka II
Heteroaryl-CONH
NHCO'
Číslo Heteroaryl R Poznámka
1 6-chlórpyrid-3-yl 3-trifluórmetyl (a)
2 6-chlórpyrid-3-yl 4-kyán (b)
3 2-chlórpyrid-4-yl 3-trifluórmetyl (c)
4 2-chlórpyrid-4-yl 4-kyán (d)
Poznámky (a) Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,22 (s,3H), 7,26 (d,lH), 7,59 (d,lH),
7,69 (d,lH), 7,77 (t,lH), 7,85 (s,lH), 7,95 ld,lH), 8,26 (m,2H),
8,34 (m,1H), 8,96 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 434 a 436.
(b) Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,21 (s,3H), 7,24 (d, 1H) , 7,76 (d,lH),
7,69 (d,lH), 7,86 (s,lH), 8,0 (d,2H), 8,1 (d,2H), 8,36 (m, 1H),
8,96 (S,1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 391 a 393.
·· ····
115 ·· ·· • · · · · · • · · · · · v · ··· t · · ·· a • L· · ·· ·· ·· ·· ·· ···
N-(3-Amino-4-metylfenyl)-4-kyanobenzamid, použitý ako východiskový produkt, sa pripraví nasledovne:
Trietylamín (23 ml) sa pridá k miešanej suspenzii 3-nitro-4-metylanilínu (10 g), 4-kyanobenzoylchloridu (13,1 g), 4-dimetylaminopyridínu (0,8 g) v metylénchloride (200 ml) ochladenej na teplotu 0°C. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu okolia a mieša' sa počas 5 hodín. Zmes sa rozdelí medzi metylénchlorid a 0,5N roztok kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa suší (MgSO4) a odparí a zvyšok sa trituruje s izohexánom. Pevná látka sa izoluje a suší vo vákuu pri teplote 55°C. Získa sa N-(3-nitro—4-metylfenyl)-4-kyanobenzamid (18,3 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,5 (s,3H), 7,49 (d,lH), 7,96 (m,lH), 8,05 (d,2H), 8,12 (d,2H), 8,51 (d,lH), 10,77 (s,lH).
Roztok dihydrátu chloridu cínatého (15,4 g) v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (80 ml) sa pridá k suspenzii N-(3-nitro-4-metylfenyl)-4-kyanobenzamidu (6,39 g) v kyseline octovej (120 ml) . Zmes sa mieša a zahrieva pri spätnom toku počas 2 hodín. Zmes sa nechá ochladiť na teplotu okolia a alkalizuje sa pridaním 2N roztoku hydroxidu sodného. Zrazená pevná látka sa izoluje a suší vo vákuu pri teplote 55°C a získa sa N-(3-amino-4-metylfenyl)-4-kyanobenzamid (5,62 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,01 (s,3H), 4,85 (s,2H), 6,8 (d,lH), 6,86 (d,lH), 7,11 (s,lH), 7,96 (d,2H), 8,06 (d,2H), 10,11 (s,lH).
(c) Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,21 (s,3H), 7,26 (d,lH), 7,59 (d,lH),
7,77 (t,lH), 7,83-7,90 (m,2H), 7,92-7,99 (m,2H), 8,20-8,29 (m,
2H), 8,61 (d,lH), 10,38 (s,2H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 434 a 436.
(d) Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,21 (s,3H), 7,26 (d,lH), 7,58 (s,lH),
7,87 (m,2H), 8,0 (d,3H), 8,09 (d,2H), 8,61 (d,iH), 10,27 (s,lH), 10,48 (S,1H);
·· «··· «· ·· • · « · • · « · • · ··· « • · · ·· ·· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· ·· • · • o • · • · ··
116
Hmotnostné spektrum: M+H+ 391 a 393
Príklad 20
N- [2-Chlór-5-(4-kyanobenzamido)fenyl]pyridín-3-karboxamid
S použitím postupu, analogického tomu, ktorý je opísaný v príklade 2, reaguje pyridín-3-karbonylchlorid s N- (3-amino-4-chlórfenyl)-4-kyanobenzamidom a získa sa zlúčenina uvedená v názve v 67% výťažku;
NMR spektrum: (DMSOd6) 7,57 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,73 (d,lH), 8,01 (d,2H), 8,10 (m,3H), 8,34 (d,lH), 8,79 (d,lH), 9,15 (d,lH),
10,33 (S,1H), 10,66 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 377.
Príklad 21
6- (4-Dimetylaminobutylamino) -N-[2-metyl-5- (2-ir.orfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid
Zmes 4-dimetylaminobutylamínu (5 ml) a 6-chlór-N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamidu (0,181 g) sa mieša a zahrieva pri teplote 100°C počas 16 hodín. Zmes sa naleje do vody (50 ml) a mieša počas 20 minút. Výsledná pevná látka sa izoluje, premyje dietyléterom a suší vo vákuu pri teplote 40°C. Získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,17 g);
NMR spektrum: (DMSOdg) 1,4-1,6
2,21 (m, 2H) , 3,52 (m, 6H) , 3,72
7,21 (m, 2H) , 7,54 (d, 1H) , 7,78
8,64 (s, 1H) , 9,51 (s,1H), 10,26
Hmotnostné spektrum: M+H+ 532.
(m,4H), 2,1 (s,6H), 2,19 (s,3H)
(m,4H), 6,49 (d, 1H) , 7,14 (m,2H)
(s,1H), 7,85 (d,lH), 8,27 (d,1H)
(s,lH);
postupu, analogického tomu, ktorý je opísaný reaguje vhodný substituovaný chlórheteroarylkarsa zlúčeniny opísané v tabúlPríklad 22
S použitím v príklade 21, boxamid s vhodným amínom a získajú ke III.
• · ·· ····
117
Tabuľka III
Me
Q1-CONH'
NHCO—Q2 • · ···· · · · ··· ·»·· · · · · · • >····· · · · · · • · · ι · · · · ·
Čís- lo Q1 Q2 Poz- námka
1 6-morfolinopyrid-3-yl 3-trifluórmetylfenyl (a)
2 6-(2-aminoetylamino)pyrid-3-yl 3-trifluórmetylfenyl (b)
3 6-(3-morfolinopropylamino)pyrid- -3-yl 3-trifluórmetylfenyl (c)
4 6-morfolinopyrid-3-yl 4-kyanofenyl (d)
5 6-(2-aminoetylamino)pyrid-3-yl 4-kyanofenyl (e)
6 6-(3-morfolinopropylamino)pyrid- -3-yl 4-kyanofenyl (f)
7 6-(l-benzylpiperidin-4-ylamino)- pyrid-3-yl 4-kyanofenyl (g)
8 6-(2-aminoetylamino)pyrid-3-yl 2-morfolinopyrid-4-yl (h)
9 6-(2-dimetylaminoetylamino)pyrid- -3-yl 2-morfolinopyrid-4-yl (i)
10 6-[N- (2-dimetylaminoetyl)-N-metylamino] pyrid-3-yl 2-morfolinopyrid-4-yl (j)
11 6-(2-amino-2-metylpropylamino)py- rid-3-yl 2-morfolinopyrid-4-yl (k)
12 6-(2-dietylaminoetylamino)pyrid- -3-yl 2-morfolinopyrid-4-yl (D
13 6-(3-aminopropylamino)pyrid-3-yl 2-morfolinopyrid-4-yl (m)
14 6-(3-dimetylaminopropylamino)pyrid-3-yl 2-morfolinopyrid-4-yl (n)
15 6-(3-metylaminopropylamino)pyrid-3-yl 2-morfolinopyrid-4-yl (o)
16 6-(3-morfolinopropylamino)pyrid- 2-morfolinopyrid-4-yl (P)
· ····
118 ·· ·· • · B ·· · · ···· · · · · · • · ··· · · · · · · · • · · · · · · · ·
-3-yl
17 6-[ N- (3-dimetylaminopropyl)-Nme-tylamino]pyrid-3-yl 2-morfolinopyrid-4-yl (q)
18 6-[2-(N-metylpyrolidin-2-yl)etyl-amino]pyrid-3-yl 2-morfolinopyrid-4-yl (r)
19 6-(4-aminobutylamino)pyrid-3-yl 2-morfolinopyrid-4-yl (s)
20 6-(4-metylpiperazin-l-yl)pyrid-3-yl 2-morfolinopyrid-4-yl (t)
21 6-(4-etylpiperazin-l-yl)pyrid-3-yl 2-morfolinopyrid-4-yl (u)
22 6-(4-metylhomopiperazin-l-yl)py- rid-3-yl 2-morfolinopyrid-4-yl (v)
23 6-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-1- -yl]pyrid-3-yl 2-morfolinopyrid-4-yl (w)
24 6-(3-amino-2-hydroxypropylamino)pyrid-3-yl 2-morfolinopyrid-4-yl (x)
25 2-morfolinopyrid-4-yl 3-morfolinopyrid-4-yl (y)
26 2-(2-aminoetylamino)pyrid-4-yl 3-morfolinopyrid-4-yl (2)
27 2-morfolinopyrid-4-yl 4-kyanofenyl (aa)
28 2-(2-aminoetylamino)pyrid-4-yl 4-kyanofenyl (bb)
29 2-(4-metylpiperazin-l-yl) 2-morfolinopyrid-4-yl (CC)
30 2-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-1- -yl]pyrid-4-yl 2-morfolinopyrid-4-yl (dd)
Poznámky (a) Reakčnými zložkami sú 6-chlór-N-[2-metyl-5-(3-trifluórmetylbenzamido)fenyl]pyridín-3-karboxamid [príklad 19(1)] a morfolín. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,05 (s,3H), 3,57 (m,4H), 3,69 (m,4H), 6,9 (d,1H), 7,23 (d,lH), 7,58 (d,lH), 7,76-7,82 (m,2H), 7,94 (d,lH),
8,1 (d,lH), 8,21-8,28 (m,2H), 9,67 (s,lH), 10,42 (s,lH); Hmotnostné spektrum: M+H+ 485.
(b) Reakčnými zložkami sú 6-chlór-W-[2-metyl-5-(3-trifluórmetylbenzamido)fenyl]pyridín-3-karboxamid a etyléndiamín. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,19 (s,3H), 2,69 (m,2H), 3,26 (m, 2H),
6,52 (d,lH), 7,08-7,24 (m,2H), 7,58 (d,lH), 7,72-7,82 (m,2H),
119
999 ·· • · · · • · · · • · ··· · · ·· ····
9 ·
9 9
9 9 9 9 • · · · ·· 99 ·· • · • * • · • · ·· ··
7,92 (t,2H), 8,27 (m,2H), 8,62 (s,lH), 9,58 (s,lH), 10,41 (s,lH) Hmotnostné spektrum: M+H+ 458.
(c) Reakčnými zložkami sú 6-chlór-N-[2-metyl-5-(3-trifluórmetylbenzamido)fenyl]pyridín-3-karboxamid a 3-morfolinopropylamín. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,62-1,76 (m,2H), 2,19 (s,3H), 3,28-3,33 (m,8H), 3,56 (m,4H), 6,5 (d,lH), 7,11 (t,1H), 7,21 (d,lH), 7,58 (d,lH), 7,78 (m,2H), 7,84-7,98 (m,2H), 8,25 (m,2H), 8,64 (s,lH),
9,52 (S,1H), 10,41 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 542.
(d) Reakčnými zložkami sú 6-chlór-N-[2-metyl-5-(4-kyanobenzamido)fenyl]pyridín-3-karboxamid [príklad 19(2)] a morfolín. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,2 (s,3H), 3,48 (m,4H), 3,69 (m,4H), 6,84 (d,lH), 7,12 (d,lH), 7,68 (d,1H), 7,82 (s,lH), 7,99 (d,2H), 8,09 (d,3H), 8,75 (s,lH), 9,67 (s,lH), 10,43 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 442.
(e) Reakčnými zložkami sú 6-chlór-N-[2-metyl-5-(4-kyanobenzamido) fenyl]pyridín-3-karboxamid a etyléndiamín.. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,18 (s,3H), 2,65-2,72 (m,2H), 3,63-3,79 (m,2H), 6,48 (d,lH), 7,08 (t,lH), 7,2 (m,lH), 7,57 (d,lH), 7,8 (s,lH), 7,88-8,0 (m,5H), 8,62 (s,lH), 9,52 (s,lH), 10,23 (s,lH); Hmotnostné spektrum: M+H+ 415.
(f) Reakčnými zložkami sú 6-chlór-N-[2-mety1-5-(4-kyanobenzamido)fenyl]pyridín-3-karboxamid a 3-morfolinopropylamín. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,62-1, 79 (m,2H), 2,18 (s,3H), 3,31 (m,
8H), 3,55 (m,4H), 6,5 (d,lH), 7,05 (t,lH), 7,21 (d,lH), 7,44 (s,
1H), 7,52 (d, 1H) , 7,81 (s,lH), 7,84-8,02 (m, 3H) , 8,08 (s,lH),
8,64 (S,1H), 9,52 (s,lH), 10,28 (s,lH);
120 ·· • · · · • · · · • · · · · • · · ·· ·· ·· ····
Hmotnostné spektrum: M+NH4 + 516.
(g) Reakčnými zložkami sú 6-chlór-W-[2-metyl-5-(4-kyanobenzamido)fenyl]pyridín-3-karboxamid a l-benzylpiperidin-4-ylamín. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
Hmotnostné spektrum: M+NH4 + 562.
(h) Reakčnými zložkami sú 6-chlór-N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid (príklad 18) a etyléndiamín. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
Hmotnostné spektrum: M+H* 476.
(i) Reakčnými zložkami sú 6-chlór-N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid a 2-dimetylaminoetylamín. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,17 (s,6H), 2,19 (s,3H), 2,41 (t,2H),
3,32-3,42 (m,2H), 3,5-3,57 (m,4H), 3,71 (m,4H), 6,54 (d,lH), 7,0 (t,lH), 7,1 (d,lH), 7,24 (m,2H), 7,58 (d,lH), 7,77 (s,lH), 7,85 (d,lH), 8,26 (d,lH), 8,64 (s,lH), 9,51 (s,lH), 10,25 (s,lH); Hmotnostné spektrum: M+H+ 504.
(j) Reakčnými zložkami sú 6-chlór-W-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid a N-(2-dimetyl-
aminoetyl)-N-metylamín. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,18 (s,6H), 2,19 (s,3H), 2, 42 (t,2H),
3,07 (s,3H), 3,50-3,55 (m,4H), 3,69-3,73 (m, 6H) , 6, 67 (d, 1H) ,
7,77 (d,lH), 7,22 (m,2H), 7,58 (d,lH), 7,79 (S,1H), 8,01 (d, 1H),
8,26 (d,lH), 8,72 (s,lH), 9,57 (s,lH), 10,26 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 518.
(k) Reakčnými zložkami sú 6-chlór-N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid a 2-amino-2-metylpropylamín. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOdg) 1,02 (s,6H), 2,19 (s,3H), 3,23-3,3 (m,2H), 3,54 (m, 4H) , 3,71 (m,4H), 6,61 (d,lH), 7,0 (t,lH), 7,1 (d, 1H) , 7,24 (m,2H), 7,58 (d,1H), 7,78 (s,lH), 7,85 (d,lH), 8,26 (d,lH),
121 ·· · • · ♦ 9
9 9 · • 99999
9 9 ·· ····
8,61 (S,1H), 9,51 (s,lH), 10,25 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 504.
(1) Reakčnými zložkami sú 6-chlór-N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid a 2-dietylaminoetylamín. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum : (DM ISOdg) 0 ,96 ( t,6H) , 2,19 1 :s,3H) , 2,53 (m,6H),
3, 35 (m,2H) , 3,52 (m,4H) , 3, 71 (m,4H), 6,49 (d,lH), 6,96 (t,lH),
7,08 (d, 1H) , 7,22 (m,2H), 7, 54 (d,lH), 7,78 (s,lH) , 7,85 (d,lH),
8,26 (d, 1H) , 8,64 (s,lH), 9, 52 (S,1H), 10,26 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 532.
(m) Reakčnými zložkami sú 6-chlór-W- [2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid a 1,3-diaminopropán. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 490.
(n) Reakčnými zložkami sú 6-chlór-N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid a 3-dimetylaminopropylamín. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOdg) 1,65 (m,2H), 2,13 (s,6H), 2,19 (s,3H),
2,26 (t,2H), 3,32-3,42 (m,2H), 3,5-3,57 (m,4H), 3,69-3,73 (m, 4H), 6,49 (d,lH), 7,09-7,18 (m,2H), 7,22 (m,2H), 7,58 (d,lH), 7,77 (s,lH), 7,85 (d,lH), 8,26 (d,lH), 8,64 is,1H), 9,51 (s,lH), 10,25 (S,1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 518.
(o) Reakčnými zložkami sú 6-chlór-N-[2-met/l-5-(2-morfolinopyrid-4-yikarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid a 3-metylaminopropylamín. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 518.
(p) Reakčnými zložkami sú 6-chlór-N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid a 3-morfolinopropylamín. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOdg) 1, 64-1,76 (m, 2H), 2,19 (s,3H), 2,35 (m, ·· ·· > · · ι
122 ·· ···· *· • · · · · · ·· ·· ·· ···
6Η) , 3,35 (m,2H), 3,54 (m,8H), 3,71 (m,4H), 6,49 (d, IH) , 7,04-7,24 (m,4H), 7,54 (d,lH), 7,78 (s,lH), 7,85 (d,lH), 8,26 (d,
IH), 8,64 (s,lH), 9,51 (s,lH), 10,25 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 560.
(q) Reakčnými zložkami sú 6-chlór-N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid a N-(3-dimetylaminopr'opyl) -N-metylamín. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOdg) 1,65 (m,2H), 2,13 (s,6H), 2,19 (s,3H),
2,19-2,24 (m,2H), 3,07 (s,3H), 3,53 (m,4H), 3,58 (t,2H), 3,71 (m,4H), 6,68 (d,IH), 7,11 (d,lH), 7,22 (m,2H), 7,58 (d,IH), 7,79 (S,1H), 8,01 (d,IH), 8,26 (d,lH), 8,72 (s,lH), 9,57 (s,lH),
10,26 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 532.
(r) Reakčnými zložkami sú 6-chlór-W- [2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid a 2-(W-metylpyrolidin-2-yl)etylamín. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR . spektrum: (DMSOdg) 1,38-1, 48 (m,2H), 1,56-1,65 (m,2H), 1,8-
-i, 96 (m,2H), 2,0-2,3 (m,2H), 2,19 (m,7H), 3,27-3,3 (m,2H), 3,52
(m, 4H), 3,72 (m,4H), 6,49 (d,lH), 7,14 (m,2H), 7,22 (m,2H), 7,54
(d, IH), 7,78 (S,1H), 7,85 (d,lH), 8,26 (d,IH), 8,64 (S,1H) , 9,51
(S,1H), 10,26 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 544.
(s) Reakčnými zložkami sú 6-chlór-W-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid a 1,4-diaminobután. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 504.
(t) Reakčnými zložkami sú 6-chlór-W-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid a 1-metylpiperazín. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 516.
(u) Reakčnými zložkami sú 6-chlór-N-[2-metyl-5-(2-morfolinopy123 ·· 9999 ·· ·· • · · · * 9 · · • · ··· « · ·
99
9 9
9 9
9 9 9 • 9 9 9
99
9
9 99
9 9
9 9
9 9
999 rid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamíd a 1-etylpiperazín. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOdg) 1,05 (t,3H), 2,2 (s,3H), 2,
2,4-2,5 (m,4H), 3,5-3,55 (m,4H), 3,55-3,65 (m,4H), 4H), 6,9 (d,lH), 7,1-7,15 (m,1H) , 7,2-7,25 (m,2H), 1H), 7,8 (s,lH), 8,0-8,1 (m,1H), 8,25-8,3 (m,1H),
9,65 (s·, 1H), 10,3 (S,1H);
3-2,4 (m,2H),
3,7-3,75 (m, 7,55-7,6 (m, 8,75 (s,lH),
Hmotnostné spektrum: M+H+ 530.
(v) Reakčnými zložkami sú 6-chlór-JV-[2-metyl-5- (2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid a 1-metylhomopiperazín. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 530.
(w) Reakčnými zložkami sú 6-chlór-N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid a 1-(2-hydroxyetyl)piperazín. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 546.
(x) Reakčnými zložkami sú 6-chlór-N- [2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid a 1,3-diamino-2-hydroxypropán. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 506.
(y) Reakčnými zložkami sú 2-chlór-N-[2-metyl-5-(3-trifluórmetylbenzamido)fenyl]pyridín-4-karboxamid [príklad 19(3)] a morfolín. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,2 (s,3H), 3,53 (m, 4H), 3,72 (m,4H), 7,14 (d,lH), 7,27 (d,2H), 7,58 (d,lH), 7,74-7,82 (m,2H), 7,94 (d,lH),
8,24-8,29 (m,3H), 10,03 (s,lH), 10,45 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 485.
(z) Reakčnými zložkami sú 2-chlór-AZ-[2-metyl-5-(3-trif luórmetylbenzamido)fenyl]pyridín-4-karboxamid a etyléndiamín. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,2 (s,3H), 2,69 (m,2H), 3,26 (m,2H), 6,76 ·· ····
124 ·· ·· • · · · • · · · • · ··· · · · · · · • · · · · · · · ·· ·· · ·· (t,lH), 6,92 (d,2H), (d,lH), 8,09 (d,lH),
Hmotnostné spektrum:
7,25 (d,1H) , 7,61
8,26 (m,2H), 9, 91
M+H+ 458.
(d, 1H) , 7,77 (m,2H) (s,lH), 10,45 (s,lH) (aa) Reakčnými zložkami sú 2-chlór-W-[2-metyl-5-(4-kyanobenzamido)fenyl]pyridín-4-karboxamid [príklad 19(4)] a morfolín. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOde) 2,2 (s,3H), 3,53 (m,4H), 3,74 (m,4H), 7,12 (d,lH), 7,27 (d,2H), 7,58 (d,1H) , 7,82 (s,lH), 8,01 (d,2H), 8,1 (d, 2H), 8,25 (d,lH), 10,06 (s,lH), 10,43 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 442.
(bb) Reakčnými zložkami sú 2-chlór-N-[2-metyl-5-(4-kyanobenzamido)fenyl]pyridín-4-karboxamid a etyléndiamín. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,19 (s,3H), 2,7 (m,2H), 3,26 (m,2H), 6,8 (t,lH), 6,92 (d,2H), 7,2-7,3 (m,1H), 7,58 (d,lH), 7,81 (s,lH), 7,9-8,0 (m,3H), 8,08 (m,2H), 9,92 (s,lH), 10,25 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 415.
(cc) Reakčnými zložkami sú 2-chlór-N-[2-metyl-5-(4-kyanobenzamido)fenyl]pyridín-4-karboxamid a 1-metylpiperazín. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOde) 2,19 (s,3H), 2,22 (s,3H), 2,43 (m, 4H),
3,53 (m,8H), 3,71 (m,4H), 7,09 (m,2H), 7,26 (m,3H), 7,57 (d,lH),
7,78 (S,1H), 8,26 (m,2H), 10,01 (s,1H), 10,3 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 516.
(dd) Reakčnými zložkami sú 2-chlór-N-[2-metyl-5-(4-kyanobenzamido)fenyl]pyridín-4-karboxamid a 1-(2-hydroxyetyl)piperazín. Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,19 (s,3H), 2,43 (t,2H), 2,48-2,52 (m,
4H), 3,5-3,56 (m,10H), 3,69-3,73 (m,4H), 7,07-7,12 (m,2H), 7,26 (m,3H), 7,57 (d,1H), 7,78 (s,lH), 8,26 (m,2H), 10,01 (s,lH),
10,3 (s,lH);
·· ····
125 ·· ·· ··
Hmotnostné spektrum: M+H+ 546.
Príklad 23
N-[5-(4-Trifluórmetylbenzamido)-2-metylfenyl]chinolín-6-karboxamid
S použitím postupu, analogického tomu, ktorý je opísaný v príklade 4, reaguje za prítomnosti trietylamínu 4-trifluórmetylbenzoylchlorid s N-(5-amino-2-metylfenyl)-chinolín-6-karboxamidom. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 18 hodín a potom sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi so zvyšujúcou sa polaritou metylénchloridu a metanolu ako eluentu. Získa sa zlúčenina uvedená v názve v 52% výťažku;
Hmotnostné spektrum: M+H+ 450.
Príklad 24
6-Chlór-N-[5-(3-fluór-5-morfolinobenzamido)-2-metylfenyl]pyridín-3-karboxamid
S použitím postupu, analogického tomu, ktorý je opísaný v príklade 2, s výnimkou, že reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 100°C počas 4 hodín, reaguje 6-chlórpyridín-3-karbonylchlorid s W-(3-amino-4-metylfenyl)-3-fluór-5-morfolinobenzamidom a získa sa zlúčenina uvedená v názve v 74% výťažku;
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,2 (s,3H), 3,18-3,22 (t,4H), 3,75-3,85
(d,lH), 10,15 (s,lH), 10,17 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 469 a 471.
N-(3-Amino-4-metylfenyl)-3-fluór-5-morfolinobenzamid, použitý ako východiskový produkt, sa získa nasledovne:
Roztok 3,5-difluórbenzoylchloridu (2,82 g) v metylénchloride (20 ml) sa pridá k miešanej zmesi 4-metyl-3-nitroanilínu
126
99 ·· ···· ·· · ···· · · · · · ·· ······· ··· • · ··· · · · 9 · · · · • · · ···· · · ·· ·· ·· ·· ·· ··· (2,28 g), trietylamínu (4,35 ml) a metylénchloridu (80 ml). Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Zrazenina sa izoluje, premyje metylénchloridom a suší. Získa sa N-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3,5-difluórbenzamid;
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,43 (s,3H), 7,43 (m,2H), 7,63 (m,2H),
7,95 (m,2H), 8,43 (d,1H), 10,42 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 293.
Zmes časti (1 g) takto získaného materiálu a morfolinu (5 ml) sa mieša a zahrieva pri teplote 100°C počas 48 hodín a potom pri teplote 120°C počas 24 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a naleje do vody (100 ml) . Výsledná pevná látka sa izoluje, premyje vodou a suší. Získaný materiál sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 1:1 zmesi izohexánu a etylacetátu ako eluentu. Získa sa N- (4-metyl-3-nitrofenyl)-3-fluór-5-morfolinobenzamid ako pevná látka (0,53 g);
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,46 (s,3H), 3,22 (t,4H), 3,75 (t,4H),
6,98 (m,lH), 7,12 (d,1H), 7,27 (s,lH), 7,46 (d,lH), 7,96 (m,lH), 8,43 (d, 1H) , 10,48 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 360.
Časť (0,483 g) takto získanej zlúčeniny sa rozpustí v etylacetáte (40 ml) a hydrogenuje sa nad katalyzátorom obsahujúcim 10% paládium na uhlíku (0,6 g) v atmosfére vodíka, pokiaľ sa nezastaví absorpcia vodíka. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a filtrát sa odparí. Zvyšok sa trituruje s dietyléterom (25 ml). Výsledná pevná látka sa odoberie, premyje dietyléterom a suší. Získa sa požadovaný východiskový produkt (0,341 g);
NMR spektrum: (DMSOdg) 1,99 (s,3H), 3,19 (t,4H), 3,76 (t,4H), 4,8 (s,2H), 6,75 (d,lH), 6,82 (d,lH), 6,9 (d, 1H), 7,02 (s,lH), 7,04 (d,1H), 7,23 (S,1H), 9,81 (s,lH).
Príklad 25
6-Chlór-W-[2-metyl-5-(3-morfolino-5-trifluórmetylbenzamido)fenyl]pyridín-3-karboxamid ·· ····
127 ·· ·· • · · · • · · · • · ··· · · ·· ·· • · ·
9 · • · · • 9 9 9
99
9 • · • · • ·
S použitím postupu, analogického tomu, ktorý je opísaný v príklade 2, s výnimkou, že reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 100°C počas 2 hodín, reaguje 6-chlórpyridín-3-karbonychlorid s N-(3-amino-4-metylfenyl)-3-morfolino-5-trifluórmetylbenzamidom. Reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa trituruje so zmesou izohexánu a dietyléteru. Získa sa zlúčenina uvedená v názve v 63% výťažku;
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,2 (s,3H), 3,3 (m,4H), 3,75 (t,4H), 7,25 (d,lH), 7,35 (s,lH), 7,55-7,65 (m,lH), 7,65 (s,lH), 7,7-7,75 (m, 2H), 7,8 (d,1H), 8,35-8,4 (m,lH), 8,95 (d,1H), 10,15 (s,lH),
10,33 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 519 a 521.
N-(3-Amino-4-metylfenyl)-3-morfolino-5-trifluórmetylbenzamid, použitý ako východiskový produkt, sa získa nasledovne:
Etyl 3-morfolino-5-trifluórmetylbenzamid sa pripraví z etyl
3-fluór-5-trifluórmetylbenzamidu, metódou opísanou Brownom a kol. Tetrahedron Lett., 1999, 40, 1219. Získaný produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (CDC13) 1,36 (t,3H), 3,19 (t,4H), 3,81 (t,4H), 4,34 (m,2H), 7,22 (d,lH), 7,76 (s,lH).
Zmes etyl 3-morfolino-5-trifluórmetylbenzoátu (0,67 g), IN vodného roztoku hydroxidu sodného (3,3 ml) a etanolu (6 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom chode počas 15 minút a potom sa nechá stáť 16 hodín. Etanol sa odparí a zvyšok sa rozpustí vo vode (6 ml). Pridá sa kyselina chlorovodíková (1 M, 3,3 ml), výsledná pevná látka sa izoluje, premyje vodou a suší. Získa sa 3-morfolino-5-trifluórmetylbenzoová kyselina ako pevná látka (0,464 g);
NMR spektrum: (DMSOdg) 3,25 (t,4H), 3,73 (t,4H), 7,4 (s,lH), 7,53 (s,lH), 7,65 (S,1H), 13,3 (s,lH).
Roztok 3-morfolino-5-trifluórmetylbenzoylchloridu (11,43 g;
128 ·· ·· • · · · • · · · • · ··· · • · ·
BB ·· • · ·
B B · • · · • B B · ·· ··
BB ····
BB • · • · • · • · • B
B·· získaný reakciou benzoovej kyseliny s oxalylchloridom s použitím konvenčného postupu) v metylénchloride (200 ml) sa pridá k miešanej zmesi 4-metyl-3-nitroanilínu (5,47 g), trietylamínu (10 ml) a metylénchloridu (200 ml) . Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 18 hodín. Reakčná zmes sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, suší sa (MgSO<i) a odparí. Výsledná pevná látka sa mieša s dietyléterom (300 ml) počas 16 hodín. Výsledná pevná látka sa odoberie, premyje dietyléterom a suší. Získa sa N-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-morfolino-5-fluórbenzamid ako pevná látka (1C,4 g);
NMR spektrum: (CDC13) 2,58 (s,3H), 3,22 (t,4H), 3,83 (t,4H), 7,21 (s,2H), 7,32 (d,lH), 7,41 (s,lH), 7,58 (s,lH), 7,82 (m,1H) , 8,02 (s,1H), 8,23 (d,1H).
Takto získaná zlúčenina sa rozpustí v etylacetáte (500 ml) a hydrogenuje nad katalyzátorom obsahujúcim 10% paládium na uhlíku (1,1 g) pri tlaku 0,3 MPa vodíka, pokial sa nezastaví spotreba vodíka. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a filtrát sa odparí. Zvyšok sa trituruje s etylacetátom a získa sa požadovaný
východiskový produkt (8,1 g) ;
NMR spektrum: (CDC13) 2,01 (s,3H) , 3,23 (t,4H), 3,75 (t,4H), 4,81
(s,2H), 6,77 (m,lH) , 6,83 (d,1H) , 7,02 (d,lH), 7,25 (S,1H), 7,58
(S,1H), 7,63 (s,lH), 9,9 ( S,1H).
Príklad 26
S použitím postupu, analogického tomu, ktorý je opísaný v príklade 21, reaguje buď vhodný 6-chlór-N-[5-(3-fluór-5-morfolinobenzamido)-2-metylfenyl]pyridín-3-karboxamid alebo vhodný 6-chlór-N- [2-metyl-5-(3-morfolino-5-trifluórmetylbenzamido)fenyl]pyridín-3-karboxamid s vhodným amínom a získa sa zlúčenina opísaná v tabuľke IV.
Tabuľka IV
Me
CONH
NHCO ·· ····
129 φ· »· φ · · · • · · · • · ··· • · · ·· ·· • · · • · · φ · · • φ φ · ·· »· φφ • · • · • · • · • ι
Číslo X Y Poznámka
1 2-dimetylaminoetylamín fluór (a)
2 2-dimetylaminoetylamín trifluórmetyl (b)
3 N-metyl-N- (2-metylaminoetyl)amín fluór (c)
4 N-metyl-N- (2-metylaminoetyl)amín trifluórmetyl (d)
5 N-metyl-N-(2-dimetylaminoetyl)amín fluór (e)
6 N-metyl-N- (2-dimetylaminoetyl)amín trifluórmetyl (f)
7 2-amino-2-metylpropylamín fluór (g)
8 2-amino-2-metylpropylamín trifluórmetyl (h)
9 3-aminopropylamín fluór (i)
10 3-aminopropylamín trifluórmetyl (j)
11 3-dimetylaminopropylamín trifluórmetyl (k)
12 N-mety1-N- (3-metylaminopropyl)amín trifluórmetyl (D
13 N-metyl-N- (3-dimetylaminopropyl)amín fluór (m)
14 N-metyl-N- (3-dimetylaminopropyl)amín trifluórmetyl (n)
15 4-aminobutylamín fluór (o)
16 4-aminobutylamín trifluórmetyl (P)
17 4-dimetylaminobutylamín trifluórmetyl (q)
18 4-metylpiperazin-l-yl fluór (r)
19 4-metylpiperazin-l-yl trifluórmetyl (s)
20 homopiperazin-l-yl fluór (t)
21 homopiperazin-l-yl trifluórmetyl (u)
22 3-morfolinopropylamín fluór (V)
23 3-morfolinopropylamín trifluórmetyl (w)
Poznámky (a) Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,2-2,25 (m,9H), 2,4-2,5 (m,2H), 3,2-3,3 (m,4H), 3,4-3,5 (m,2H), 3,75-3,8 (m,4H), 6,6 (d,lH), 6,95-7,05 (m,2H), 7,1-7,2 (m,1H), 7,2-7,3 (m,lH), 7,35 (s,lH), 7,55-7,6 (m,lH), 7,8 (S,1H), 7,9-7,95 (m,lH), 8,7 (s,lH), 9,5 (s,lH),
10,15 (S,1H);
130 • a aa • · · a • a a a a a «·· • a a aa a· ·· ··· a a a a a a • a a a a a a a a • a aa aa a a a a a · a a aa aa a
a a
aa a
Hmotnostné spektrum: M+H+ 521.
(b) Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15-2,25 (m,9H) , 2,4-2,5 (m,2H), 3,4-3,5 (m,2H), 3,75-3,85 (m,4H), 6,55-6,6 (m,lH), 7,0-7,05 (m,lH), 7,2-7,3 (m,lH), 7,4 (s,lH), 7,6-7,65 (m,lH), 7,7 (s,lH), 7,75 (s, IH), 7,8 (s,lH), 7,9-7,95 (m,IH) , 8,7 (s,lH), 9,55 (s,lH), 10,3 (S,1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 571.
(c) Produkt vykazuje nasledujúce údaje: Hmotnostné spektrum: M+H+ 521.
(d) Produkt vykazuje nasledujúce údaje: Hmotnostné spektrum: M+H+571.
(e) Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,1-2,15 (m,3H), 2,15-2,25 (m,8H), 2,4-2,5 (m,2H), 3,1 (s,3H), 3,2-3,3 (m,4H), 3,7-3,75 (m,2H), 3,75-3,8 (m,4H), 6,7 (d, IH) , 6,95-7,0 (m,lH), 7,1-7,2 (m,lH), 7,2-7,3 (m, IH) , 7,35 (s,lH), 7,55-7,6 (m,IH), 7,8 (s,lH), 8,0-8,1 (m,IH),
8,75 (m,lH), 9,6 (s,lH), 10,15 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 535.
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,2-2,3 (m,9H), 2,4-2,5
3H), 3,25-3,35 (m,4H), 3,7-3,8 (m,2H), 3,8-3,9 (m,lH), 7,2-7,3 (m,lH), 7,4 (s,lH), 7,55-7,6
IH), 7,75 (s,lH), 7,8 (s,lH), 8,0-8,1 (m,lH), (f) Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
(m,2H), 3,1 (s, (m,4H), 6,65-6,75 (m,IH), 7,65 (s,
8,75 (s,lH), 9,6 (S,1H), 10,3 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 585.
(g) Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,05 (s,6H), 2,2 (s,3H), 3,2-3,4 (m,4H), 3,75-3,8 (m,4H), 6,65 (d,lH), 6,95-7,05 (m,2H), 7,1-7,2 (m,IH),
7,2-7,3 (m,IH), 7,35 (s,lH), 7,55-7,6 (m,IH), 7,8 (s,lH), 7,9131 ·· «· • · · ·· ···· • · · · • · ··· • · · ·· *· • · · · · ·· • · · · · · t · · · · · · • · · · · · · ·· ·· ·· ···
-7,95 (m,lH), 8,65 (s,lH), 9,55 (s,lH), 10,15 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 521.
(h) Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 571.
(i) Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 507.
(j) Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 557.
(k) Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOdg) 1,65-1,75 (m,2H), 2,15 (s,6H), 2,2 (s,6H),
2,25-2,3 (m,2H), 3,25-3,35 (m,4H), 3,75-3,8 (m,4H), 6,5-6,55 (m, 1H), 7,15-7,2 (m, 1H) , 7,2-7,3 (m,1H) , 7,4 (s,lH), 7,58-7,62 (m, 1H), 7,7 (s,lH), 7,75 (s,lH), 7,8 (s,lH), 7,9-7,95 (m,lH), 8,7 (S,1H), 9,55 (S,1H), 10,3 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 585.
(l) Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 585.
(m) Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOdg) 1,6-1,7 (m,2H), 2,1 (s,6H), 2,1-2,2 (m,
5H), 3,0 (s,3H), 3,1-3,2 (m,4H), 3,45-3,55 (m,2H), 3,6-3,7 (m,
4H), 6,6-6,65 (m, 1H) , 6,85-6,9 (m, 1H) , 7,0-7,05 (m,lH), 7,1-7,15 (m,lH), 7,2 (s,lH), 7,45-7,5 (m,1H), 7,7 (s,lH), 7,95-8,0 (m,
1H), 8,65 (S,1H), 9,5 (s,lH), 10,05 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 549.
(n) Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOdg) 1,65-1,75 (m,2H), 2,15 (s,6H), 2,2-2,3 (m,
5H), 3,1 (s,3H), 3,3-3,4 (m,4H), 3,6-3,7 (m,2H), 3,75-3,85 (m,
4H), 6,65-6,75 (m,lH), 7,2-7,3 (m,1H), 7,4 (s,lH), 7,55-7,65 (m,
1H), 7,7 (S,1H), 7,75 (s,lH), 7,8 (s,lH), 8,0-8,05 (m,lH), 8,75 (S,1H), 9,6 (S,1H), 10,3 (s,lH);
132 ·· ···· • · ···· · · · • · · 9 9 9 9 9 9 · ··· · · · · · · · • · · ···· · 9
Hmotnostné spektrum: M+H+ 599.
(o) Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 521.
(p) Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 571.
(q) Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 599.
(r) Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOdô) 2,2-2,3 (m,6H), 2,40-2,45 (m,4H), 3,2-3,3 (m,4H), 3,6-3,7 (m,4H), 3,7-3,8 (m,4H), 6,9 (d,lH), 6,95-7,05 (m,lH), 7,15-7,2 (m,1H), 7,2-7,25 (m,lH), 7,3 (s,lH), 7,55-7,6 (m,lH), 7,8 (S,1H), 8,05-8,1 (m,lH), 8,75 (s,lH), 9,65 (s,lH),
10,15 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 533.
(s) Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 583.
(t) Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOdg) 1,75-1,85 (m,2H), 2,2 (s,3H), 2,65-2,75 (m,4H), 2,85-2,9 (m,2H), 3,2-3,3 (m,5H), 3,7-3,85 (m,9H), 6,75 (d, 1H) , 6,95-7,0 (m,lH), 7,1-7,2 (m,lH), 7,2-7,3 (m,lH), 7,35 (S,1H), 7,55-7,6 <m,lH), 7,8 (s,lH), 8,0-8,1 (m,1H) , 9,6 (s,lH),
10,15 (S,1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 533.
(u) Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
Hmotnostné spektrum: M+H+ 583.
(v) Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,7-1,8 (m,2H), 2,2 (s,3H), 2,3-2,4 (m,
6H) , 3,2-3,3 (m,4H), 3,3-3,4 (m,2H), 3,5-3,6 (m,4H), 3,75-3,8 (m,4H), 6,5-6,55 (m,lH), 6,95-7,0 (m,lH), 7,1-7,2 (m,2H), 7,2-7,25 (m, 1H) , 7,3 (s,lH), 7,55-7,6 (m,1H), 7,3 (s,lH), 7,9-7,95
133 ·· ···· ·· ·· • · · · · · • · Φ · 9 ·
9 ··· · · · • · · · · · ·· ·· ·· (m,lH), 8,7 (S,1H), 9,55 (S,1H), 10,2 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 577.
(w) Produkt vykazuje nasledujúce údaje:
(DMSOdg) 1,7-1,8 (m,2H), 2,2 (s,3H), 2,3-2,45 (m, (m,4H), 3,75-3,85 (m,4H), 6,5-6,55 (m,1H), 7,157,2-7,3 (m,lH), 7,4 (s,lH), 7,55-7,6 (m,1H), 7,7 (S,1H), 7,8 (s,lH), 7,9-7,95 (m,lH), 8,65 (s,lH),
9,55 (s,lH), 10,3 (S,1H);
NMR spektrum: 7H), 3,5-3,65
-7,2 (m,lH), (s,lH), 7,75
Hmotnostné spektrum: M+H+ 627.
Príklad 27
6-Chlór-N-[2-chlór-5-(3-fluór-5-morfolinobenzamido)fenyl]pyridín-3-karboxamid
S použitím postupu, analogického tomu, ktorý je opísaný v príklade 2, reaguje 6-chlórpyridín-3-karbonylchlorid s N-(3-amino-4-chlórfenyl)-3-fluór-5-morfolinobenzamidom a získa sa zlúčenina uvedená v názve v 48% výťažku;
NMR spektrum: (DMSOdg) 3,23 (m, 4H), 3,74 (m, 4H) , 6,97 (d, 1H) ,
7,12 (d,lH), 7,26 (s,lH), 7,54 (d,lH), 7,71 (d,2H), 8,07 (s,lH),
8,35 (d,lH), 10,37 (m,2H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 487.
N- (3-Amino-4-chlórfenyl)-3-fluór-5-morfol.mobenzamid, použitý ako východiskový materiál, sa získa nasledovne: .
3,5-Difluórbenzoylchlorid (12,6 ml) sa pomaly pridá k miešanej zmesi 2,4-diaminochlórbenzénu (14,3 g), trietylamínu (15,3 ml) a metylénchloridu (150 ml) a výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 2 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje s vodou. Výsledná pevná látka sa izoluje, premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a suší vo vákuu. Takto získaný produkt sa rozpustí v minimálnom množstve etylacetátu a zrazí pridaním izohexánu. Výsledná pevná látka sa izoluje, premyje jedným ekvivalentom zriedenej vodnej kyseliny
134 ·· ·· • · · · ·· · ··· • · ··· · · · · · · · • · · ···· · · ·· ·· ·· ·· ·· · chlorovodíkovej a suší vo vákuu. Získa sa N-(3-amino-4-chlórfenyl)-3,5-difluórbenzamid (26,83 g);
NMR spektrum: (DMSOdg) 5,37 (široký s,2H), 6,88 (d,lH), 7,13 (d, 1H), 7,32 (d,lH), 7,46 (m,lH), 7,63 (d,2H), 10,16 (s,lH); Hmotnostné spektrum: M+H+ 283.
Zmes časti (10 g) takto získaného produktu a morfolínu (36 ml) sa mieša a zahrieva pri teplote 100°C počas 15 dní. Zmes sa naleje do zmesi ľadu a vody, výsledná pevná látka sa izoluje a premyje vodou. Pevná látka sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa suší nad síranom horečnatým. Objem filtrovaného roztoku sa zmenší odparením vo vákuu a roztok sa pozoruje až do okamihu zrazenia. Pridá sa malé množstvo dietyléteru a potom izohexán. Výsledná pevná látka sa izoluje, suší vo vákuu a získa sa N(3-amino-4-chlórfenyl)-3-fluór-5-morfolinobenzamid (11,23 g);
NMR spektrum: (DMSOdg) 3,21 (m,4H), 3,73 (m,4H), 5,33 (široký s, 2H), 6,86 (d, 1H) , 6,95 (d,lH), 7,09 (t,2H), 7,24 (s,lH), 7,3 (s, 1H), 9,99 (S,1H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 350.
Príklad 28
6-Chlór-N-[2-chlór-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-pyridín-3-karboxamid
S použitím postupu, analogického tomu, ktorý je opísaný v príklade 2, s výnimkou toho, že reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 80°C počas 16 hodín, reaguje 6-chlórpyridín-3-karbonylchlorid s 2V-(3-amino-4-chlórfenyl)-2-morfolinopyridín-4-karboxamidom. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje s vodou. Výsledná pevná látka sa izoluje, premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a suší vo vákuovej peci. Takto získaný materiál sa čistí stĺpcovou chromatografiou na iónovej kolóne (izolovaná CBA kolóna od firmy International Sorbent Technology Limited, Hengoed, Mid-Glamorgan, UK) s použitím metanolu ako eluentu. Získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,493 g) v
135 • · · · · • · · · · • · ··· · · • · · · • · • · · • · • · ·· ··
58% výťažku;
NMR spektrum: (DMSOd6) 3,51 (m, 4H) , 3,71 (m,4H), 7,09 (d, 1H) ,
Hmotnostné spektrum: M+H+ 472.
N-(3-Amino-4-chlórfenyl)-2-morfolinopyridín-4-karboxamid, použitý ako východiskový produkt, sa pripraví nasledovne:
Roztok 2-chlórpyridín-4-karbonylchloridu [získaného reakciou oxalylchloridu (2,1 ml) a 2-chlórpyridín-4-karboxylovej kyseliny (3,15 g) v zmesi metylénchloridu (50 ml) a DMF (niekoľko kvapiek) ] v metylénchloride (10 ml) sa pomaly pridá k miešanej zmesi 2,4-diaminochlórbenzénu (2,85 g) a trietylamínu (7 ml) a výsledná reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Reakčná zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa trituruje s metanolom a získa sa 2\7-[2-chlór-5-(2-chlórpyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-chlórpyridín-4-karboxamid (1,46 g);
NMR spektrum: (DMSOdg) 7,56 (d,lH), 7,72 (d, 1H), 7,87 (m, 2H),
7,98 (s,2H), 8,10 (s,lH), 8,63 (t,2H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 421.
Filtrát získaný trituráciou sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na iónovej kolóne (izolutová SCX kolóna od firmy International Sorbent Technology Limited, Hengoed, Mid-Glamorgan, UK) s použitím 99:1 zmesi metanolu a nasýteného vodného roztoku hydroxidu amónneho ako eluentu. Získa sa N(3-amino-4-chlórfenyl)-2-chlórpyridín-4-karboxamid (1,65 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 5,41 (široký s,2H), 6,87 (d,lH), 7,15 (d, 1H), 7,33 (S,1H), 7,82 (d, 1H) , 7,94 (s,lH), 8,58 (d, 1H) , 10,37 (s,1H) ;
Hmotnostné spektrum: M+H+ 282.
Zmes
N-(3-amino-4-chlórfenyl)-2-chlórpyridín-4-karboxamidu
136 ·* ···· ·· ·· • · · · ·· · ··· • · · · ·· · 9 · • · ··· · · · · · · · • · · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· ·· · (1,53 g) a morfolínu (10 ml) sa mieša a zahrieva pri teplote 120°C počas 16 hodín. Reakčná zmes sa naleje do zmesi ladu a vody a výsledná pevná látka sa izoluje, premyje vodou a suší vo vákuovej peci. Získa sa požadovaný východiskový produkt ako pevná látka (1,62 g);
NMR spektrum: (DMSOdg) 3,51 (m,4H), 3,72 (m,4H), 5,36 (široký s, 2H) , 6,86 (d,lH), 7,08 (d,lH), 7,15 (d, 1H) , 7,20 (s,lH), 7,33 (s,lH), 8,25 (d,lH), 10,13 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 333.
Príklad 29
N-[2-Chlór-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-6-[N-(3dimetylaminopropyl)-N-metylamino]pyridín-3-karboxamid
S použitím postupu, analogického tomu, ktorý je opísaný v príklade 21, reaguje 6-chlór-N-[2-chlór-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid s N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylamínom a získa sa zlúčenina uvedená v názve v 73% výťažku;
NMR spektrum: (DMSOd6) 1 ,67 (m,2H), 2,12 (s,6H), 2,21 (t,2H),
3,07 (s,3H), 3,51 (m, 4H) , 3,58 i (m,2H) , 3,71 (m, 4H), 6,69 (d,lH) ,
7,1 (d,lH), 7,23 (s,1H), 7,5 (d,lH), 7,68 (d,lH), 8,04 (m,2H),
8,28 (d,lH), 8,72 (S,1H), 9,7 (s,lH), 10,44 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 552 a 554.
Príklad 30
N[2-Chlór-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-6-(4-di-me tylaminobutylamino)pyridín-3-karboxamid
S použitím postupu, analogického tomu, ktorý je opísaný v príklade 21, reaguje 6-chlór-N-[2-chlór-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid so 4-dimetylaminobutylamínom a získa sa zlúčenina uvedená v názve v 61% výťažku.
NMR spektrum: (DMSOd6) 1,49 (m,4H), 2,09 (s,6H), 2,19 (t,2H), • · ·· ···· • · • · ··· · · · · · · · • · · ···· ·· · ·· ·· ·· ·· ·
3, 51 (m, 4H) , 3,71 (m,4H), 6,49 (d, IH) , 7,1 (d,lH), 7,23 (m,2H),
7,5 (d, IH) , 7,68 (d,lH), 7,89 (d,lH), 8,06 (s,lH), 8,27 (d, IH),
8,64 (s,IH) , 9,64 (S,1H), 10,44 (s,IH);
Hmoti nostné spektrum: M+H+ 552 a 554.
Príklad 31
2-Chlór-N-[2-chlór-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-pyridľn-4-karboxamid
S použitím postupu, analogického tomu, ktorý je opísaný v príklade 2, s výnimkou toho, že reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 80°C počas 5 hodín, reaguje 2-chlórpyridín-4-karbonylchlorid s N-(3-amino-4-chlórfenyl)-2-morfolinopyridín-4-karboxamidom a získa sa zlúčenina uvedená v názve v 95% výťažku;
NMR spektrum: (DMSOdg) 3,53 (m, 4H) , 3,75 (m, 4H) , 7,11 (d, IH) ,
7,27 (S,1H), 7,56 (d,lH), 7,73 (d,lH), 7,88 (d,lH), 7,98 (s,lH), 8,06 (s,lH), 8,26 (d,lH), 8,64 (d,lH), 10,53 (m,2H);
Hmotnostné spektrum: M+H* 472.
Príklad 32
N-[2-Chlór-5- (2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylami.no) fenyl] -2- [Λ7— (3— dimetylaminopropyl)-N-metylamino]pyridín-4-karboxamid
S použitím postupu, analogického tomu, ktorý je opísaný v príklade 21, reaguje 2-chlór-N-[2-chlór-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-4-karboxamid s N-(3-dimetylaminopropyl) -ΛΓ-me tylami nom a získa sa zlúčenina uvedená v názve v 46% výťažku.
NMR spektrum: (DMSOdô) 1,67 (m,2H), 2,11 (s,6H) , 2,21 (m,2H),
3,04 (s,3H), 3,51 (m,6H) , 3,71 (m,4H) , 6,97 (d, IH) , 7,09 (m,2H),
7,23 (S,1H), 7,54 (d, IH) , 7,71 (d,lH), 8,04 (s,lH), 8,20 (d,lH),
8,27 (d,lH), 10,13 (s,lH), 10,47 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 552.
Príklad 33 ·· ·· • · · ·
138 ·· ····
2-[N-(2-Dimetylaminoetyl)-N-metylamino]-N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-4-karboxamid
S použitím postupu, analogického tomu, ktorý je opísaný v príklade 21, reaguje 2-chlór-N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-4-karboxamid s N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metylamínom a získa sa zlúčenina uvedená v názve v 44% výťažku';
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,17 (s,6H), 2,19 (s,3H), 2,4 (t,2H), 3,05 (s,3H), 3,5-3,54 (m,4H), 3,65-3,72 (m,6H), 6,75 (s,lH), 6,94 (d, 1H), 7,02 (S,1H), 7,1 (d,lH), 7,24 (d,2H), 7,58 (d,lH), 7,78 (s, 1H), 8,19 (d,lH), 8,26 (d,lH), 9,96 (s,lH), 10,28 (s,lH); Hmotnostné spektrum: M+H+ 518.
Príklad 34
2-[N-(3-Dimetylaminopropyl)-N-metylamino]-N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-4-karboxamid
S použitím postupu, analogického tomu, ktorý je opísaný v príklade 21, reaguje 2-chlór-N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-4-karboxamid s N-(3-dimetylaminopropyl) -N-metylamínom a získa sa zlúčenina uvedená v názve v 56% výťažku;
Hmotnostné spektrum: M+H+ 532.
Príklad 35
N-[2-Chlór-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-morfolinopyridín-4-karboxamid
S použitím postupu, analogického tomu, ktorý je opísaný v príklade 21, reaguje N-[2-chlór-5-(2-chlórpyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-chlórpyridín-4-karboxamid s morfolínom a získa sa zlúčenina uvedená v názve v 84% výťažku;
NMR spektrum: (DMSOdg) 3,52 (m, 8H) , 3,73 (m, 8H) , 7,12 (m,2H),
7,26 (d,2H), 7,55 (d,lH), 7,73 (d,lH), 8,04 (s,lH), 8,3 (m,2H),
10,21 (S,1H), 10,48 (s,lH);
139
·· • · «· ···· • ·
• • • · • • • • •
• • • · • • • • •
• • ··· · • • • • · •
·· • · ·· ·· • ·
Hmotnostné spektrum: M+H+ 523.
Príklad 36
N-[2-Chlór-5-(2-piperidínpyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-piperidín-4-karboxamid
S použitím postupu, analogického tomu, ktorý je opísaný v príklade 21, reaguje W-[2-chlór-5-(2-chlórpyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-chlórpyridín-4-karboxamid s piperidínom a získa sa zlúčenina uvedená v názve v 96% výťažku;
NMR spektrum: (DMSOdg) 1,6 (m, 12H), 3,58 (m,8H), 7,01 (m,2H),
7,24 (d,2H), 7,54 (d,lH), 7,73 (d,lH), 8,02 (s,lH), 8,13 (m,2H), 10,09 (široký s,lH), 10,44 (široký s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 519.
Príklad 37
N-[2-Chlór-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-(4-metylpiperazin-l-yl)pyridin-4-karboxamid
S použitím postupu, analogického tomu, ktorý je opísaný v príklade 21, reaguje 2-chlór-[W-2-chlór-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-4-karboxamid s ZJ-metylpiperazínom a získa sa zlúčenina uvedená v názve v 69% výťažku;
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,21 (s,3H), 2,4 (m,4H], 3,53 (m,8H), 3,71 (m,4H), 7,09 (m,2H), 7,25 (d,2H), 7,53 (d,lH), 7,71 (d,1H), 8,02 (S,1H), 8,26 (t,lH), 10,19 (S,1H), 10,48 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 536.
Príklad 38
N-[2-Chlór-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-[4-(2hydroxyetyl)piperazin-l-yl]pyridín-4-karboxamid
S použitím postupu, analogického tomu, ktorý je opísaný v príklade 21, reaguje 2-chlór-N-[2-chlór-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-4-karboxamid s N-(2-hydroxyetyl) piperazínom a získa sa zlúčenina uvedená v názve v 62% vý140 ·· ·· ·· ···· ·· ···· ·· · ··· ······· ·· • · ··· · · · · · · · ťažkú;
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,45 (m, 8H) , 3,53 (m, 8H] , 3,71 (m, 4H) , 4,4 (t,lH), 7,07 (t,2H), 7,25 (d,2H), 7,54 (d,1H), 7,71 (d,1H), 8,02 (s,lH), 8,26 (t,2H), 10,19 (s,lH), 10,47 (s,lH);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 566.
Príklad 39
N-[5-(3-Dimetylaminobenzamido)-2-metylfenyl]chinolín-6-karboxamid
Diizopropyletylamín (0,174 ml) sa pridá k miešanej zmesi
3-morfolinobenzoovej kyseliny (0,104 g), N- (5-amino-2-metylfenyl)chinolín-6-karboxamidu (0,14 g), 2-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu (V) (0,23 g) a DMF (1 ml) a výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Reakčná zmes sa naleje do vody a výsledná pevná látka sa izoluje, premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a suší vo vákuovej peci. Získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,216 g);
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,25 (s,3H), 3,18 (m,4H), 3,75 (m,4H),
7,14 (d,lH), 7,25 (d,1H), 7,36 (m,2H), 7,44 (S,1H), 7, 62 (m,2H),
7,86 (s,lH), 8,13 (d,1H), 8,28 (d,1H), 8,52 (d,lH), 8,65 (s,1H),
9,0 (S,1H), 10,14 (m, 2H);
Hmotnostné spektrum: M+H+ 467.
Príklad 40
Farmaceutické prostriedky
Sú tu uvedené reprezentatívne farmaceutické dávkové formy podlá vynálezu obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I (označované ako zlúčenina X) na terapeutické alebo profylaktické použitie u ľudí.
(a) Tableta I mg/tableta
Zlúčenina X Laktóza Ph.Eur
100
182,75 • · ·· ····
141 ·· • · · ·· • · · · · · • ······ · ··· · ·· ·· ·· ·· ·· ·
Sodná soľ kroskarmelózy Pasta kukuričného škrobu (5% hmotn./objem pasty) Stearát horečnatý
12,0
2,25
3,0 (b) Tableta II
Zlúčenina X
Laktóza Ph.Eur
Sodná soľ kroskarmelózy
Kukuričný škrob
Polyvinylpyrolidón (5% hmotn./objem pasty)
Stearát horečnatý (c) Tableta III
Zlúčenina X Laktóza Ph.Eur Sodná soľ kroskarmelózy Pasta kukuričného škrobu (5% hmotn./objem pasty) Stearát horečnatý (d) Kapsuly
Zlúčenina X Laktóza Ph.Eur Horčík (e) Injekcia I
Zlúčenina X
IM roztok hydroxidu sodného 0,IM kyselina chlorovodíková (na úpravu pH na 6) Polyetylénglykol 400 mg/tableta
223,75
6,0
15,0
2,25
3,0 mg/tableta
1,0
93,25
4,0
0,75
1,0 mg/kapsula
488,5
1,5 (50 mg/ml)
5,0% hmotn./obj. 15,0% obj./obj.
4,5% hmotn./obj.
·· ····
142 • · · · · · • · · · · · • ······ · ·· ·· · • · · • · · • · · · ·· ·
Voda na injekcie do 100% (f) Injekcia II
Zlúčenina X
Fosforečnan sodný BP
O,1M roztok hydroxidu sodného
Voda na injekcie do 100% (10 mg/ml)
5,0% hmotn./obj. 3,6% hmotn./obj. 15,0% obj./obj.
(g) Injekcia III
Zlúčenina X Fosforečnan sodný BP Kyselina citrónová Polyetylénglykol 400 Voda na injekcie do 100% (1 mg/ml,pufrované na pH6)
0,1% hmotn./obj.
2,26% hmotn./obj.
0,38% hmotn./obj.
3,5% hmotn./obj.
Aerosól I mg/ml
Zlúčenina X 10,0
Sorbitantrioleát 13,5
Trichlórfluórmetán 910,0
Dichlórdifluórmetán 490,0
(i) Aerosól II mg/ml
Zlúčenina X
Sorbitantrioleát Trichlórfluórmetán Dichlórdifluórmetán Dichlórtetrafluóretán
0,2
0,27
70,0
280,0
1084,0 (j) Aerosól III mg/ml
Zlúčenina X Sorbitantrioleát Trichlórfluórmetán
2.5 3,38
67.5 ·· ····
143
Dichlórdifluórmetán Dichlórtetrafluóretán (k) Aerosól IV
Zlúčenina X Sójalecitín Tŕichlórfluórmetán Dichlórdifluórmetán Dichlórtetrafluóretán ······· ·· • · ··· · · · · · · · ·· · ···· ·· ·· ·· ·· ·· ··
1086,0 191, 6 mg/ml
2.5
2,7
67.5 1086,0 191,6
Masť ml
Zlúčenina X 40 mg
Etanol 300 μΐ
Voda 300 μΐ
l-Dodecylazacykloheptan-2-ón 50 μΐ
Propylénglykol do 1 ml
Poznámka
Skôr uvedené prostriedky sa môžu pripraviť obvyklými spôsobmi, ktoré sú dobre známe vo farmaceutickej praxi. Tablety (a) až (c) sa môžu pripraviť obvyklými spôsobmi v enterosolventnej forme, napríklad s použitím povlaku z acetátftalátu celulózy. Aerosólové formulácie (h) až (k) sa môžu použiť v spojení so štandardnými odmeriavacími aerosólovými dávkovačmi, a suspenzačné činidlá, sorbitantrioleát a sójalecitín sa môžu nahradiť alternatívnym suspenzačným činidlom, ako je sorbitanmonooleát, sorbitanseskvioleát, polysorbát 80, polyglycerololeát alebo kyselina olejová.
144
PV *76-2004 ·· ···· ·· ·* ·· ···· ·· · • · · · ·· · ···· • · · · · · · a· a f « aaa a a « « · » a a t · a ···« «·· aa ·· aa aa aa aaa

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Amidový derivát všeobecného vzorca I (I) kde R3 je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atóm halogénu;
    Q1 je heteroaryl, ktorý je prípadne substituovaný 1,2,3 alebo 4 substituentami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovú skupinu, formylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyléndioxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, W,N-di (alkyl) karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N-alkylsulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-oi(alkyl)sulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, W-alkylalkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až
    145 ·· ·· ·· ···· ·· · • · · · · · · ···· • · ··· ··· ···* · • · · ···· « Μ » ·· ·· ·· ·· ·· ···
    6 atómami uhlíka v alkánovej časti, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N,Ndi(alkyl)karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, halogénalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkoxylovej časti, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkoxylovej časti, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a
    1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkoxyskupinu s
  2. 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, halogénalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami ·· ····
    146 • · · · · ·· • · · · · · • · · ···· · • · » » · · · ·· ·· ·· ··· uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, W-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkyiaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkyiaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylhalogénalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, W-alkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, A7-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, W-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylamir.oskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, 2\T-alkyl-N,N-di (alkyl) karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkyl-di(alkyl)aminoalkyiaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a s 2 až 6
    147 ·« ·· • * · · · • · · · · * • ··· · · · • · · · ·
    99 ·· ·· ·· ···· atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, halogénalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, hydroxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, kyanoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karboxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karbamoylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alky1karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, Ν,Ν-di. (alkyl) karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, aminoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylarvlalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aroylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, N-arylsulfamoylovú skupinu, arylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heteroaryiovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroarylaminoskupinu, N-alkyl-heteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti,
    148 ·· ·· ·· ···· ·· · • · · · · · · ···· • · ··· ··· · * · ”i · • · ····»·!· ·· ·· *· ·· ·· «·· heteroarylkarbonylaminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, N-heteroarylsulfamoylovú skupinu, heteroarylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heterocyklylovú skupinu, heterocyklylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklyloxyskupinu, heterocyklylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heterocyklylaminoskupinu, N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heterocyklylkarbonylaminoskupinu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, N-heterocyklylsulfamoylovú skupinu a heterocyklylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, a kde ktorýkoľvek zo substituentov na Q1 definovaných skôr, ktoré obsahujú CH2 skupinu, ktorá je viazaná na dva atómy uhlíka alebo CH3 skupinu, ktorá je viazaná na atóm uhlíka, môže prípadne niesť na každej uvedenej CH2 alebo CH3 skupine substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a heterocyklylovú skupinu;
    a kde každá arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v substituente na Q1 môže prípadne niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú
    149 ·· ·· ·· ΒΒΒΒ ·· B • · · · ·· · B B BB • · · · ·· · ·· y • · ··· · · B · b · « · • · · · B B · BBB ·· ·· ♦· BB B· BBB skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, arylovú skupinu a arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;
    R2 je hydroxyskupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti; p je 0, 1 alebo 2;
    q je 0, 1, 2, 3 alebo 4; a
    Q2 je arylová skupina, arylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aryloxyskupina, arylaminoskupina, N-alkylarylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylarylaminoalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aroylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, Narylsulfamoylová skupina, arylalkanoylamínová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroarylaminoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsuifonylaminoskupina, N-heteroarylsulfamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina
    150 «· ·· «· ···· ·· · ··«· ·· · · · · · • · 0 · ·· 9 9 9 9
    9 9 ··· 9 9 9 · · 9 9 ·
    9 9 · 9 9 9 9 9 tf · ·* ·· ·· ·· 99 ·· s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heterocyklylová skupina, heterocyklyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heterocyklylaminoskupina, N-alkylheterocyklylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, W-heterocyklylsulfamoylová skupina alebc heterocyklylalkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a Q2 je prípadne substituovaný 1, 2, 3 alebo 4 substituentami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovú skupinu, formylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyléndioxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,W-di(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, W-alkylsulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, N,N-di(alkyl)sulfamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v xaždej alkylovej časti, alkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, Nalkylalkánsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkánovej časti, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6
    151 • · ·· ···· • · · • · · •t · • I · · atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, Ν,Ν-di. (alkyl) karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, halogénalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkoxylovej časti, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkoxylovej časti, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, W-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, W,2\Z-di (alkyl) karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkoxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl) aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, halogénalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6
    152 ·· ·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N,Ndi(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylhalogénalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, Nalkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, Nalkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkyl-Nalkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkyl-N, N-di(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, Nalkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, N-alkyl-di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v prvých dvoch alkylových častiach a s 2 až 6 atómami uhlíka v poslednej alkylovej časti, halogénalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, hydroxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkano- • ·
    153 • · ·· • · · · • · · · • · ··· • · v ·· ···· ylovej časti, alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlika v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, kyanoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karboxyalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karbamovlalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N-alkylkarbamoyialkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, N,Ndi(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, aminoalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aroylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, Narylsulfamoylovú skupinu, arylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlika v alkylovej časti, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroarylaminoskupinu, Nalkylheteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heteroarylkarbonylaminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, N-heteroarylsulfamoylovú skupinu, heteroarylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami • · · · · · ·
    154
    I ·· ···· uhlíka v alkanoylovej časti, heterocyklylovú skupinu, heterocyklylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklyloxyskupinu, heterocyklylalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heterocyklylaminoskupinu, Nalkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, W-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, heterocyklylkarbonylaminoskupínu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, 2V-heterocyklylsulfamoylovú skupinu a heterocyklylalkanoylaminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, a kde ktorýkoľvek zo substituentov na Q2 definovaných skôr, ktoré obsahujú CH2 skupinu, ktorá je viazaná na dva atómy uhlíka alebo CH3 skupinu, ktorá je viazaná na atóm uhlíka môže prípadne niesť na každej uvedenej CH2 alebo CH3 skupine substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a heterocyklylovú skupinu;
    a kde každá arylová, heteroarylová alebo heterocyklylová skupina v substituente na Q2 môže prípadne niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N-alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej
    155 ·· ···· časti, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, arylovú skupinu a arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;
    alebo ich farmaceutický prijatelná sol alebo ich in vivo štiepiteľný ester; s tým, že zlúčeniny:
    N- [5-(3-cyklohexylpropiónamido)-2-metylfenyl]pyridín-3-karboxamid,
    N- [5-(3-cyklohexylpropiónamido)-2-metylfenyl]pyridin-4-karboxamid,
    N- [5-(1-pyrolylkarboxamido)-2-metylfenyl]pyrol-l-karboxamid,
    N-[5-(3,5-dimetylpyrazol-l-ylkarboxamido)-2-metylfenyl]-3,5-dimetylpyrazol-l-karboxamid,
    N-[5-(4-benzyl-3,5-dimetylpyrazol-l-ylkarboxamido)-2-metylfenyl] -4-benzyl-3,5-dimetylpyrazol-l-karboxamid,
    N-[5-(1-imidazolylkarboxamido)-2-metylfenyl]imrdazol-l-karboxamid a
    N-[5-(1,2,4-triazol-l-ylkarboxamido)-2-metylfenyl]-1,2,4-triazol-l-karboxamid sú vylúčené.
    I 2. Amidový derivát všeobecného vzorca I podía nároku 1, kde R3 je metyl, etyl, atóm chlóru alebo brómu;
    *
    Q1 je furyl, tienyl, oxazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzotienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, indazolyl, benzofuranazyl, chinolyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl alebo naftyridinyl, ktorý prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, metylovú skupinu, etylovú skúpii
    156 ·· ···· nu, metoxyskupinu a etoxyskupinu;
    p je 0;
    q je 0; a
    Q2 je fenyl, ktorý nesie 1 alebo 2 substltuenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, metyléndioxyskupinu, metylaminoskupinu, etylaminoskupmu, dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, acetylovú skupinu, propionylovú skupinu, chlórmetylovú skupinu, metoxymetylovú skupinu, 2-metoxyetylovú skupinu, metylaminometylovú skupinu, etylaminometylovú skupinu, dimetylaminometylovú skupinu, dietylaminometylovú skupinu, 2-chlóretoxyskupinu, 3-chlórpropoxyskupinu, 2-hydroxyetoxyskupinu, 3-hydroxypropoxyskupinu, 2-netoxyetoxyskupinu, 2-etoxyetoxyskupinu, 3-metoxypropoxyskupinu, 3-etoxypropoxyskupinu, kyanometoxyskupinu, karboxymetoxyskupinu, metoxykarbonylmetoxyskupinu, etoxykarbonylmetoxyskupinu, terc-butoxykarbonylmetoxyskupinu, 2-aminoetoxyskupinu, 3-aminopropcxyskupinu, 2-metylaminoetoxyskupinu, 2-etylaminoetoxyskupinu, 3-metylaminopropoxyskupinu, 3-etylaminopropoxyskupinu, 2-dimetylaminoetoxyskupinu, 2-dietylaminoetoxyskupinu, 3-dimetylaninopropoxyskupinu, 3-dietylaminopropoxyskupinu, 2-chlóretylaminoskupinu, 2-hydroxyetylaminoskupinu, 2-metoxyetylaminoskupinu, 2-etoxyetylaminoskupinu, 2-aminoetylaminoskupinu, 2-metylaminoetylaminoskupi» nu, 2-etylaminoetylaminoskupinu, 2-dimetylaminoetylaminoskupinu, 2-dietylaminoetylaminoskupinu, N- (2-chlóretyl)-N-metylaminoskupinu, N-(2-hydroxyetyl)-N-metylaminoskupinu, N-(2-metoxyetyl)-N-metylaminoskupinu, N- (2-etoxyetyl)-N-metylaminoskupinu, N-(2-aminoetyl)-N-metylaminoskupinu, N-(2-metylaminoetyl)-N-metylaminoskupinu, N- (2-dimetylaminoetyl)-N-metylaminoskupinu, N(3-aminopropyl)-N-metylaminoskupinu, N-(3-metylaminopropyl)-N-metylaminoskupinu, N- (3-etylaminopropyl)-N-metylaminoskupinu, N-(3-dimetylaminopropyl)-N-metylaminoskupinu, N-(3-dietylaminopropyl)-N-metylaminoskupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skúpi157 ·· ·· ···· ·· · ·· ···· ·· • I · · · · · I β · • 9« · · · · 91 • · ··· · · · · · · * ·· · · · · · *9
    -ylskupinu,
    -ylskupinu, nu, benzyloxyskupinu, 2-pyridylmetoxyskupinu, 2-(imidazol-1-yl)etoxyskupinu, 3-(imidazol-l-yl)propoxyskupinu, pyrolidin-1-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-14-metylpiperazin-l-ylskupinu, 4-acetylpiperazin-lpyrolidin-l-ylmetylovú skupinu, piperidinometylovú skupinu, morfolinometylovú skupinu, piperazin-l-ylmetylovú skupinu, 4-metylpiperazin-l-ylmetylovú skupinu, 4-acetylpiperazin-1-ylmetylovú skupinu, piperidin-4-yloxyskupinu, 1-metylpiperidin-4-yloxyskupinu, 2-(pyrolidin-l-yl)etoxyskupinu, 3-(pyrolidin-l-yl) propoxyskupinu, 2-piperidinoetoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoetoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-l-yletoxyskupinu, 3-piperazin-l-ylpropoxyskupinu, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxyskupinu, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)etoxyskupinu a 3-(4-acetylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu, alebo Q2 je oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyridyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiazolyl, chinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl alebo 1,8-naftyridinyl, ktoré prípadne nesú 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu a etoxyskupinu;
    alebo jeho farmaceutický prijateľná sol.
  3. 3. Amidový derivát všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde Q1 je substituovaný zásaditým substituentom vybraným zo substituentov pre Q1 definovaných v nároku 1.
  4. 4. Amidový derivát všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde Q1 je zásaditý substituent vybraný zo substituentov pre Q1 definovaných v nároku 1 a Q2 je fenylová alebo heteroarylová skupina ako je definovaná v nároku 1, ktorá tiež nesie zásaditý substituent vybraný zo substituentov pre Q2 definovaných v nároku 1.
    ·· ·· ·· ···· ·· • a · · · · · t·· • f · · ··· I · • i ··· · » · · * f t • · · 4··· · V • · · · · · ·· ·· · podľa nároku 1, kde R3 je chlóru alebo brómu;
    158
  5. 5. Amidový derivát všeobecného vzorca I metylová skupina, etylová skupina, atóm
    Q1 je 2-, 3- alebo 4-pyridyl, ktorý nesie 1 zásaditý substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa aminoskupinu, metylaminoskupinu, etylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, metylaminometylovú skupinu, etylaminometylovú skupinu, dimetylaminometylovú skupinu, dietylaminometylovú skupinu, 2-aminoetoxyskupinu, 3-aminopropoxyskupinu, 2-metylaminoetoxyskupinu,
    2-etylaminoetoxyskupinu, 3-metylaminopropoxyskupinu, 3-etylaminopropoxyskupinu, 2-dimetylaminoetoxyskupinu, 2-dietylaminoetoxyskupinu, 3-dimetylaminopropoxyskupinu, 3-dietylaminopropoxyskupinu, 2-aminoetylaminoskupinu, 3-aminopropylaminoskupinu,
    2- amino-2-metylpropylaminoskupinu, 4-aminobutylaminoskupinu,
    3- metylaminopropylaminoskupinu, 2-dimetylaminoetylaminoskupinu, 2-dietylaminoetylaminoskupinu, 3-dimetylaminopropylaminoskupinu,
    4- dimetylaminobutylaminoskupinu, N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metylaminoskupinu, N- (3-dimetylaminopropyl)-N-metylaminoskupinu,
    4-pyridylovú skupinu, 2-pyridylmetylovú skupinu, 2-pyridylmetoxyskupinu, pyrolidin-l-ylovú skupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-l-ylovú skupinu, 4-metylpiperazin-1-ylovú skupinu, 4-etylpiperazin-l-ylovú skupinu, 4-acetylpiperazin-l-ylovú skupinu, homopiperazin-l-ylovú skupinu, 4-metylhomopiperazin-1- -ylovú skupinu, pyrolidin-l-ylmetylovú skupinu, piperidinometylovú skupinu, morfolinometylovú skupinu, piperazin-l-ylmetylovú skupinu, 4-metylpiperazin-l-ylmetylovú skupinu,
    4-acetylpiperazin-l-ylmetylovú skupinu, 4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-ylovú skupinu, piperidin-4-yloxyskupinu, 1-metylpiperidin-4-yloxyskupinu, 2-pyrolidin-l-yletyloxyskupmu, 3-pyrolidin-1-ylpropoxyskupinu, 2-piperidinoetoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoetoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazín-1-yletoxyskupinu, 3-piperazin-l-ylpropoxyskupinu,
    2- (4-metylpiperazin-l-yl)etoxyskupinu, 3-(4-metylpiperazin—1—yl,propoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-l-yl)etoxyskupinu,
    3- (4-acetylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu, 1-benzylpiperidin-4-ylaminoskupinu, 2-pyrolidin-l-yletylaminoskupinu, 3-pyroli-
    159 ·· 44 • · · · • · · L · • · · >·
    4 · 4 ŕ· ···· din-l-ylpropylaminoskupinu, 2-morfolinoetylaminoskupinu, 3-morfolinopropylaminoskupinu, 2-piperidinoetylaminoskupinu, 3-piperidinopropylaminoskupinu, 2-piperazin-l-yletylaminoskupinu, 3-piperazin-l-ylpropylaminoskupinu, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etylaminoskupinu, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propylaminoskupinu, 2-(l-metylpyrolidin-2-yl)etylaminoskupinu, 3-(1-metylpyrolidin-2-yl)propylaminoskupinu, 3-amino-2-hydroxypropoxyskupinu, 2-hydrox'y-3-metylaminopropoxyskupinu, 3-dimetylamino-2-hydroxypropoxyskupinu, 3-amino-2-hydroxypropylaminoskupinu, 2-hydroxy-3-metylaminopropylaminoskupinu, 3-dimetylamino-2-hydroxypropylaminoskupinu, 3- [Aľ-(3-dimetylaminopropyl) -N-metylamino] -2-hydroxypropoxyskupinu, 2-hydroxy-3-pyrolidin-l-ylpropoxyskupinu,
    2- hydroxy-3-piperidinopropoxyskupinu, 2-hydroxy-3-morfolinopropoxyskupinu, 2-hydroxy-3-pyrolidin-l-ylpropylaminoskupinu, 2-hydroxy-3-piperidinopropylaminoskupinu, 2-hydroxy-3-morfolinopropylaminoskupinu, 3- [A7- (3-dimetylaminopropyl) -iV-metylamino] -2-hydroxypropylaminoskupinu, 2-aminoetylaminometylovú skupinu,
    3- aminopropylaminometylovú skupinu, 2-metylaminoetylaminometylovú skupinu, 3-metylaminopropylaminometylovú skupinu, 2-dimetylaminoetylaminometylovú skupinu, 3-dimetylaminopropylaminometylovú skupinu, 2-pyrolidin-l-yletylaminometylovú skupinu, 3-pyrolidin-l-ylpropylaminometylovú skupinu, 2-piperidinoetylaminometylovú skupinu, 3-piperidinopropylaminometylovú skupinu, 2-morfolinoetylaminometylovú skupinu, 3-morfolinopropylaminometylovú skupinu, 2-piperazin-l-yletylaminometylovú skupinu, 3-piperazin-l-ylpropylaminometylovú skupinu, 2-(4-mezylpiperazin-l-yl)etylaminometylovú skupinu a 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propylaminometylovú skupinu, kde Q1 môže pripadne niesť 1 substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu a etoxyskupinu;
    p je 0;
    q je 0; a
    Q2 je fenyl, 5-izoxazolyl alebo 3- alebo 4-pyridyl, ktoré prípad160 ·· 9999
    99 ·· • · · · · 9 · 9 9 99
    9 9 9 9 9 9 9 99 9
    9 9 999 9 9 g 9999 9
    99 99 99 99 99 999 ne nesú 1 alebo 2 substituenty vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, kyánoskupinu, aminoskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, aminometylovú skupinu, metylaminometylovú skupinu, dimetylaminometylovú skupinu, 2-aminoetoxyskupinu, 3-aminopropoxyskupinu, 2-metylaminoetoxyskupinu, 3-metylaminopropoxyskupinu, 2-dimetylaminoetoxyskupinu, 3-dimetylaminopropoxyskupinu, 2-aminometylaminoskupinu, 3-aminopropylaminoskupinu, 4-aminobutylaminoskupinu, 3-metylaminopropylaminoskupinu, 2-dimetylaminoetylaminoskupinu, 3-dimetylaminopropylaminoskupinu, 4-dimetylaminobutylaminoskupinu, N- (2-dimetylaminoetyl) -Ä7-metylaminoskupinu, N- (3-dimetylaminopropyl)-N-metylaminoskupinu, 4-pyridylovú skupinu, 2-pyridylmetoxyskupinu, pyrolidin-l-ylovú skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazin-l-ylovú skupinu,
    4-metylpiperazin-l-ylovú skupinu, 4-etylpiperazin-l-ylovú skupinu, 4-acetylpiperazin-l-ylovú skupinu, homopiperazin-l-ylovú skupinu, 4-metylhomopiperazin-l-ylovú skupinu, pyrolidin-l-ylmetylovú skupinu, piperidinometylovú skupinu, morfolinometylovú skupinu, piperazin-l-ylmetylovú skupinu, 4-metylpiperazin-l-ylmetylovú skupinu, 2-pyrolidin-l-yletoxyskupinu, 3-pyrolidin-1-ylpropoxyskupinu, 2-piperidinoetoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoetoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-l-yletoxyskupinu, 3-piperazin-l-ylpropoxyskupinu,
    2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxyskupinu, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu, 2-pyrolidin-l-yletylaminoskupinu, 3-pyrolidin-l-ylpropylaminoskupinu, 2-morfolinoetylaminoskupinu, 3-morfolinopropylaminoskupinu, 2-piperidinoetylaminoskupinu, 3-piperidínpropylaminoskupinu, 2-piperazin-l-yletylaminoskupinu, 3-piperazin-l-ylpropylaminoskupinu, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etylaminoskupinu a 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propylaminoskupinu;
    alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  6. 6. Amidový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R3 je ·· ···· ··
    161 ·· ·· • · · · » · · B · ······· e · · • · ··· ··· B · B B ·
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    99 99 99 99 99 999 metylová skupina alebo atóm chlóru;
    Q1 je 3-pyridyl alebo 4-pyridyl, ktorý nesie 1 substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa 2-aminoetylaminoskupinu, 3-aminopropylaminoskupinu, 2-amino-2-metylpropylaminoskupinu, 4-aminobutylamino skupinu, 3-metylaminopropylaminoskupinu, 2-dimetylaminoetylaminoskupinu, 2-dietylaminoetylaminoskupinu, 3-dimetylaminopropylaminoskupinu, 4-dimetylaminobutylaminoskupinu, N-(2-dimetylaminoetyl) -N-metylaminoskupinu, N-(3-dimetylaminopropyl)-Nmetylaminoskupinu, pyrolidin-l-ylovú skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, 4-metylpiperazin-l-ylovú skupinu, 4-etylpiperazin-l-ylovú skupinu, 4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-ylovú skupinu, 4-metylhomopiperazin-l-ylovú skupinu, l-benzylpiperidin-4-ylaminoskupinu, 2-pyrolidin-l-yletylaminoskupinu, 3-pyrolidin-1-ylpropylaminoskupinu, 2-morfolinoetylaminoskupinu, 3-morfolinopropylaminoskupinu, 2-piperidinoetylaminoskupinu, 3-piperidinopropylaminoskupinu, 2-piperazin-l-yletylaminoskupinu, 3-piperazin-l-ylpropylaminoskupinu, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etylaminoskupinu, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propylaminoskupinu, 2-(1-metylpyrolidin-2-yl)etylaminoskupinu, 3-(l-metylpyrolidin-2-yl)propylaminoskupinu alebo 3-amino-2-hydroxypropylaminoskupinu; p je 0;
    q je 0; a
    Q2 je fenyl alebo 4-pyridyl, ktorý nesie substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa pyrolidin-l-ylovú skupinu, morfolinoskupinu a piperidinoskupinu;
    alebo jeho farmaceutický prijateľná sol.
  7. 7. Amidový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R3 je metylová skupina alebo atóm chlóru;
    Q1 je 3-pyridyl alebo 4-pyridyl, ktorý nesie substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa 2-aminoetylaminoskupinu, 3-aminopropylaminoskupinu, 2-amino-2-metylpropylaminoskupinu, 4-aminobutylskupinu, S-metylaminopropylaminoskupinu, 2-dimetylamino162 ·· ·· • · · · • · · · • · ··· • · 9
    99 99 ·· ···· » ·
    I · ·
    I · 9 » 9 9 9
    99 99
    9 9 piperidinoskupinu, -1-ylovú skupinu, etylaminoskupinu, 2-dietylaminoetylaminoskupinu, 3-dimetylaminopropylaminoskupinu, 4-dimetylaminobutylaminoskupinu, N- (2-dimetylaminoetyl) -N-metylaminoskupinu, N- (3-dimetylaminopropyl)-Nmetylaminoskupinu, pyrolidin-l-ylovú skupinu, morfolinoskupinu, piperazin-l-ylovú skupinu, 4-metylpiperazin4-etylpiperazin-l-ylovú skupinu, 4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-ylovú skupinu, homopiperazin-l-ylovú skupinu,
    4-metylhomopiperazin-l-ylovú skupinu, 1-benzyIpiperidin-4-ylaminoskupinu, 2-pyrolidin-l-yletylaminoskupinu, 3-pyrolidin-l-ylpropylaminoskupinu, 2-morfolinoetylaminoskupinu, 3-morfolinopropylaminoskupinu, 2-piperidinoetylaminoskupinu, 3-piperidinopropylaminoskupinu, 2-piperazin-l-yletylaminoskupinu, 3-piperazin-1-ylpropylaminoskupinu, 2-(4-metylpiperazin-l- -yl)etylaminoskupinu, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propylaminoskupinu, 2-(l-metylpyrolidin-2-yl)etylaminoskupinu, 3-(l-metylpyrolidin-2-yl)propylaminoskupinu alebo 3-amino-2-hydroxypropylaminoskupinu;
    p je 0;
    q je 0; a
    Q2 je fenyl alebo 4-pyridyl, ktorý nesie substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa pyrolidin-l-ylovú skupinu, morfolinoskupinu a piperidinoskupinu, a ktorý prípadne nesie ďalší substituent vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru alebo trifluórmetylovú skupinu;
    alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  8. 8. Amidový derivát všeobecného vzorca I, podľa nároku 1, ktorým je:
    6-[N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metylamino]-N- [2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid,
    6-(2-amino-2-metylpropylamino)-N- [2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4— ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid,
    6-(2-dietylaminoetylamino)-N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid,
    163 ·· ···· • · · · · · · ···· ······ · · · • · ··· ··· ···· · • · · · · · · » · t ·· ·· ·· ·· ·· ···
    6-(3-dimetylaminopropylamino)-N- [2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid,
    6-[2-(l-metylpyrolidin-2-yl)etylamino]-N- [2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid,
    6-(3-morfolinopropylamino)-N- [2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid,
    6-(4-dimetylaminobutylamino)-N- [2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid,
    2-(4-metylpiperazin-l-yl)-N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-4-karboxamid alebo
    2-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]-N- [2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-4-karboxamid,
    6-(3-morfolinopropylamino)-N-[2-metyl-5-(3-fluór-5-morfolinobenzamido)fenyl]pyridín-3-karboxamid,
    6-(4-metylpiperazin-l-yl)-N- [2-metyl-5-(3-fluór-5-morfolinobenzamido)fenyl]pyridín-3-karboxamid,
    6-(4-etylpiperazin-l-yl)-N-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridín-3-karboxamid,
    N-[2-chlór-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-(4-metylpiperazin-l-yl) pyridín-4-karboxamid a
    N-[2-chlór-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-[4-(2hydroxyetyl)piperazín-1-yl]pyridín-4-karboxamid; alebo jeho farmaceutický prijatelná sol.
  9. 9. Spôsob prípravy amidového derivátu všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli alebo in vivo štiepitelného esteru podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
    (a) reakciu anilínu všeobecného vzorca II
    BB ΒΒΒΒ
    164 • · · B • · · · • · ···
    B · ·
    BB BB • · · • · ·
    B B · • B B ·
    BB Β· • · · • · • · B • B
    BB B s kyselinou všeobecného vzorca III alebo jej reaktívnym derivátom
    HO2C- (CH2) q-Q2 pri štandardných podmienkach pre vznik amidovej väzby, kde premenné skupiny majú význam uvedený v nároku 1 a kde je každá funkčná skupina, ak je to nevyhnutné, chránená a (i) odstránenie ochrannej skupiny; a (ii) prípadne tvorbu farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo štiepiteľného esteru;
    (b) reakciu kyseliny všeobecného vzorca V alebo jej aktivovaného derivátu
    Q1—(V) 0-H s anilínom všeobecného vzorca VII (VII) pri štandardných podmienkach pre tvorbu amidovej väzby, kde premenné skupiny majú význam uvedený v nároku 1, a kde ktorákoľvek funkčná skupina je, ak je to nevyhnutné, chránená, a:
    165 ·· ·· ·· ···· 99 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 99
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · ··· · · · ···· · ·· · 9 · · · 9 · ·· ·· ·· ·· · · ··· (i) odstránenie ktorejkoľvek ochrannej skupiny;
    (ii) prípadne tvorbu farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo štiepiteľného esteru.
    (c) alkyláciu amidového derivátu všeobecného vzorca I, výhodne v prítomnosti vhodnej zásady definovanej skôr, kde substituent ( na Q1 alebo Q2 je hydroxyskupina, merkaptoskupina alebo aminoskupina, podľa toho, čo je vhodné, na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde substituent na Q1 alebo Q2 je alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo substituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo substituovaná alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka;
    (d) acyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde substituent na Q1 alebo Q2 je aminoskupina, na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde substituent na Q1 alebo Q2 je alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo substituovaná alkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka;
    (e) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde substituent na Q1 alebo Q2 je aminoskupina, s alkánsulfónovou kyselinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo jej aktivovaným derivátom, na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde substituent na Q1 alebo Q2 je alkánsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka;
    í (f štiepenie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde substituent na * Q1 alebo Q2 je alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkoxylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylových častiach, alkoxykarbonylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až
    6 atómami uhlíka v alkylovej časti, W-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach a 1
    166 ·· ·· • · · · • 1 · • · ··· · • · · ·· ·· • e ···· • · · • · ·
    9 9 9 • · · · ·· ·· ·· • · • e • · · • · ·· až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo alkoxykarbonylalkanoylamínová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, podlá toho, čo je vhodné, na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde substituent na Q1 alebo Q2 je karboxyskupina, karboxyalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine, karboxyalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-(alkyl)karboxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach alebo karboxyalkanoylaminoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti;
    (g) reakciu amidového derivátu všeobecného vzorca I, výhodne v prítomnosti vhodnej zásady, kde substituent na Q1 alebo Q2 je vhodná odštiepujúca sa skupina, s vhodným aminom alebo heterocyklickou zlúčeninou obsahujúcou dusík, na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde substituent na Q1 alebo Q2 je aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyloch, substituovaná alkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaná W-alkylalkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyloch alebo N-viazaná heterocyklylová skupina.
  10. 10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje amidový derivát všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, alebo in vivo štiepiteľný ester podľa nároku 1 spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
  11. 11. Použitie amidového derivátu všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo in vivo štiepiteľného esteru podľa nároku 1 na prípravu liečiva na použitie pri liečení zdravotných stavov sprostredkovaných cytokínmi.
SK176-2001A 1998-08-04 1999-07-29 Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines SK1762001A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9816838.8A GB9816838D0 (en) 1998-08-04 1998-08-04 Amide derivatives
GBGB9824939.4A GB9824939D0 (en) 1998-11-13 1998-11-13 Amide derivatives
PCT/GB1999/002489 WO2000007991A1 (en) 1998-08-04 1999-07-29 Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK1762001A3 true SK1762001A3 (en) 2001-07-10

Family

ID=26314156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK176-2001A SK1762001A3 (en) 1998-08-04 1999-07-29 Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6432949B1 (sk)
EP (1) EP1102750A1 (sk)
JP (1) JP2002522421A (sk)
KR (1) KR20010099609A (sk)
CN (1) CN1142912C (sk)
AU (1) AU753741B2 (sk)
BR (1) BR9912729A (sk)
CA (1) CA2338121A1 (sk)
HU (1) HUP0103019A3 (sk)
ID (1) ID27652A (sk)
IL (2) IL141183A0 (sk)
MX (1) MXPA01000895A (sk)
NO (1) NO320289B1 (sk)
NZ (1) NZ509318A (sk)
PL (1) PL345817A1 (sk)
RU (1) RU2216541C2 (sk)
SK (1) SK1762001A3 (sk)
TR (1) TR200100300T2 (sk)
WO (1) WO2000007991A1 (sk)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
US7772432B2 (en) * 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
EP1017378B1 (en) 1997-09-23 2002-12-11 AstraZeneca AB Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
WO1999059960A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
US6579872B1 (en) 1998-05-15 2003-06-17 Astrazeneca Ab Bezamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
HUP0103019A3 (en) 1998-08-04 2002-01-28 Astrazeneca Ab Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
CA2341370A1 (en) * 1998-08-20 2000-03-02 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
EP1115707B1 (en) 1998-09-25 2003-11-12 AstraZeneca AB Benzamide derivatives and ther use as cytokine inhibitors
ATE303357T1 (de) 1999-03-17 2005-09-15 Amid-derivate
JP4619545B2 (ja) * 1999-03-17 2011-01-26 アストラゼネカ アクチボラグ アミド誘導体
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6759410B1 (en) * 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
US6943161B2 (en) 1999-12-28 2005-09-13 Pharmacopela Drug Discovery, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
EP1307444B1 (en) * 2000-07-27 2007-10-03 Eli Lilly And Company Substituted heterocyclic amides
AU2001277731A1 (en) 2000-08-09 2002-02-18 Welfide Corporation Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof
EA007272B1 (ru) * 2002-03-13 2006-08-25 Янссен Фармацевтика Н. В. Новые ингибиторы гистондеацетилазы
AU2003245989A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
DE10302452B4 (de) * 2003-01-23 2005-02-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituierte Acyl-phenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7179941B2 (en) 2003-01-23 2007-02-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
JP4795022B2 (ja) 2003-09-30 2011-10-19 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
US7323455B2 (en) * 2004-03-24 2008-01-29 Wyeth 7-aryl 1,5-dihydro-4,1-benzoxazepin-2(3H)-one derivatives and their use as progesterone receptor modulators
TW200616974A (en) * 2004-07-01 2006-06-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
AU2005278961A1 (en) * 2004-09-01 2006-03-09 Astrazeneca Ab Quinazolinone derivatives and their use as B-Raf inhibitors
CA2591321C (en) * 2004-09-09 2013-09-24 Natco Pharma Limited Phenylaminopyrimidine derivatives as inhibitors of bcr-abl kinase
BRPI0515500A (pt) * 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados piridazina para inibição de estearoil-coa-desaturase
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
GB0504019D0 (en) * 2005-02-26 2005-04-06 Astrazeneca Ab Amide derivatives
JP4874958B2 (ja) 2005-03-30 2012-02-15 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
DE102005036763B4 (de) * 2005-08-04 2007-07-26 Inheco Industrial Heating And Cooling Gmbh System aus mehreren Inkubatoren
US7754717B2 (en) * 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
EP1957461B1 (en) * 2005-11-14 2016-11-02 Genentech, Inc. Bisamide inhibitors of hedgehog signaling
WO2008031534A1 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
CN102089278A (zh) * 2008-06-11 2011-06-08 Irm责任有限公司 用于治疗疟疾的化合物和组合物
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
AU2014234472A1 (en) * 2013-03-20 2015-10-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-acetylamino-1-(phenyl-heteroaryl-aminocarbonyl or phenyl-heteroaryl-carbonylamino)benzene derivatives for the treatment of hyperproliferative disorders
EP2976343A2 (en) 2013-03-20 2016-01-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted n-biphenyl-3-acetylamino-benzamides and n-[3-(acetylamino)phenyl]-biphenyl-carboxamides and their use as inhibitors of the wnt signalling pathway
GB201317609D0 (en) 2013-10-04 2013-11-20 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
JP6879740B2 (ja) 2013-12-13 2021-06-02 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド リンパ形質細胞性リンパ腫を処置する方法
JP6878004B2 (ja) 2013-12-13 2021-05-26 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド リンパ形質細胞性リンパ腫を処置する方法
SG11201606693SA (en) * 2014-03-20 2016-10-28 Bayer Pharma AG Novel compounds
KR20160127838A (ko) * 2014-03-20 2016-11-04 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 Wnt 신호전달 경로 억제제
EP3209648B1 (en) 2014-10-22 2020-03-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Thiazolyl-containing compounds for treating proliferative diseases
JP2018513112A (ja) 2015-02-20 2018-05-24 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト Ｗｎｔシグナル伝達経路の阻害剤としての３−カルバモイルフェニル−４−カルボキサミドおよびイソフタルアミド誘導体
WO2016131808A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1,3,4-thiadiazol-2-yl-benzamide derivatives as inhibitorsof the wnt signalling pathway
CA2976973A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-phenyl-(morpholin-4-yl or piperazinyl)acetamide derivatives and their use as inhibitors of the wnt signalling pathways
GB201505658D0 (en) 2015-04-01 2015-05-13 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods
CN105801584B (zh) * 2016-03-16 2019-03-05 中国药科大学 新型芳酰胺类Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1903899A (en) 1933-04-18 Cabboxylic acid abylides oe the benzene sebies and process oe making
US1909960A (en) 1929-08-06 1933-05-23 Du Pont Intermediate for azo dyes
US3509177A (en) * 1968-06-24 1970-04-28 Dow Chemical Co Alkylene and arylenebis(3-carbamoyl-4-hydroxycoumarin)s
DE2812252A1 (de) * 1978-03-21 1979-10-04 Bayer Ag 1,2,4-triazol-blockierte polyisocyanate als vernetzer fuer lackbindemittel
US4749729A (en) * 1984-06-21 1988-06-07 American Cyanamid Company Epoxy resin compositions curable above 160 F. and below 250 F.
EP0363527A1 (en) * 1988-10-11 1990-04-18 Agfa-Gevaert N.V. Photographic element comprising benzoxazine or benzothiazine derivatives
AU2552492A (en) 1991-08-23 1993-03-16 United States of America as represented by The Secretary Department of Health and Human Services, The Raf protein kinase therapeutics
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
CA2228050A1 (en) 1995-08-10 1997-02-20 Harold G. Selnick 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
DE69634822T2 (de) 1995-08-22 2006-04-27 Japan Tobacco Inc. Amid-verbindungen und ihre anwendung
GB9604926D0 (en) 1996-03-08 1996-05-08 Sandoz Ltd Organic compounds
EP0922042A1 (en) 1996-08-09 1999-06-16 Smithkline Beecham Corporation Novel piperazine containing compounds
GB9623833D0 (en) 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
EP1017378B1 (en) 1997-09-23 2002-12-11 AstraZeneca AB Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
GB9809347D0 (en) 1998-05-05 1998-07-01 Reckitt & Colmann Prod Ltd Compositions
US6579872B1 (en) 1998-05-15 2003-06-17 Astrazeneca Ab Bezamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
WO1999059960A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
DE19828644C2 (de) 1998-06-26 2001-12-06 Lfk Gmbh Verfahren zum ferngesteuerten Bekämpfen bodennaher und/oder bodengebundener Ziele
HUP0103019A3 (en) 1998-08-04 2002-01-28 Astrazeneca Ab Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
EP1115707B1 (en) 1998-09-25 2003-11-12 AstraZeneca AB Benzamide derivatives and ther use as cytokine inhibitors
ES2191462T3 (es) 1998-10-01 2003-09-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina y quinazolina y su uso como inhibidores de enfermedades mediadas por citoquinas.
ATE303357T1 (de) 1999-03-17 2005-09-15 Amid-derivate
JP4619545B2 (ja) 1999-03-17 2011-01-26 アストラゼネカ アクチボラグ アミド誘導体
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
RU2216541C2 (ru) 2003-11-20
NO20010534L (no) 2001-03-15
NZ509318A (en) 2002-10-25
TR200100300T2 (tr) 2001-07-23
US6432949B1 (en) 2002-08-13
EP1102750A1 (en) 2001-05-30
WO2000007991A1 (en) 2000-02-17
IL141183A (en) 2006-10-31
HUP0103019A2 (hu) 2001-12-28
CN1321150A (zh) 2001-11-07
ID27652A (id) 2001-04-19
KR20010099609A (ko) 2001-11-09
NO20010534D0 (no) 2001-01-31
AU5178899A (en) 2000-02-28
CA2338121A1 (en) 2000-02-17
BR9912729A (pt) 2001-05-02
US20030105142A1 (en) 2003-06-05
JP2002522421A (ja) 2002-07-23
PL345817A1 (en) 2002-01-14
HUP0103019A3 (en) 2002-01-28
NO320289B1 (no) 2005-11-21
US7060700B2 (en) 2006-06-13
MXPA01000895A (es) 2002-08-20
IL141183A0 (en) 2002-02-10
AU753741B2 (en) 2002-10-24
CN1142912C (zh) 2004-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6432949B1 (en) Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
US6455520B1 (en) Benzamide derivatives and their use as cytokine inhibitors
EP1102743B1 (en) Amide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
US6548514B1 (en) Amide derivatives
US6956037B2 (en) Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
SK13112001A3 (sk) Amidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie
CZ2001439A3 (cs) Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CZ20011093A3 (cs) Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
MXPA01009308A (en) Amide derivatives
CZ20004210A3 (cs) Benzamidové deriváty pro léčení nemoci mediovaných cytokiny