CN1321150A - 用作细胞因子产生的抑制剂的酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)的酰胺衍生物或其可药用盐或其在体内可裂解的酯,其中R3是(1－6C)烷基或卤素;Q1是杂芳基,其选择性地被1、2、3或4个如羟基、卤素、三氟甲基、(1－6C)烷基、(1－6C)烷氧基、羟基－(1－6C)烷基、(1－6C)烷氧基－(1－6C)烷基、羟基－(2－6C)烷氧基、氨基－(2－6C)烷基氨基、N－(1－6C)烷基－(1－6C)烷基氨基－(2－6C)烷基氨基、芳基、杂芳基和杂环基取代;p是0－2而R2是取代基如羟基和卤素;q是0－4;而Q2包括选择性被取代的芳基、环烷基、杂芳基和杂环基;涉及其制备方法、含有它们的药物组合物以及其在治疗细胞因子介导的疾病或病症中的用途。

Description

用作细胞因子产生的抑制剂的酰胺衍生物
本发明涉及用作细胞因子介导疾病的抑制剂的某些酰胺衍生物。本发明还涉及制备本发明酰胺衍生物的方法、含有它们的药物组合物及其在治疗方法，例如通过抑制细胞因子介导的疾病，中的用途。
本发明公开的酰胺衍生物是细胞因子产生的抑制剂，如肿瘤坏死因子(下文中称为TNF)如TNFα，以及白细胞介素(下文中称为IL)族的很多成员，如IL-1、IL-6和IL-8。因此，本发明的化合物可用于治疗发生细胞因子过度产生如TNFα或IL-1过度产生的疾病或病症中。已知细胞因子由很多细胞产生，如单核细胞和巨噬细胞，而它们在多种生理作用中起作用，这些作用在疾病或病症如炎症和免疫调节中被认为是重要的。例如，TNFα和IL-1涉及细胞信号级联，该级联被认为是疾病如炎症和过敏反应以及细胞因子引起的毒性的病因。还已知在某些细胞系统中，TNFα产生先于并介导其它细胞因子如IL-1的产生。
细胞因子水平的异常也牵涉，例如，生理活性类二十烷酸如前列腺素和白三烯的产生，蛋白酶如胶原酶的激活，免疫系统的激活，如通过激活T辅助细胞，导致钙离子吸收的破骨细胞活性的激活，刺激蛋白聚糖从如软骨中释放，细胞增殖并导致编程性细胞死亡的激活。
细胞因子还牵涉疾病状态如炎性和过敏性疾病的产生和恶化，例如，关节炎(特别是类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风)、胃肠道的炎症(特别是炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病和胃炎)、皮肤病(特别是牛皮癣、湿疹和皮炎)及呼吸系统疾病(特别是哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎和成人呼吸窘迫综合征)，并还牵涉多种心血管和脑血管紊乱的产生和恶化，例如，充血性心力衰竭、心肌梗塞、动脉硬化斑的形成、高血压、血小板凝集、心绞痛、中风、再灌注性损伤、血管损伤包括再狭窄和外周血管疾病，还涉及多种骨代谢紊乱如骨质疏松(包括老年和绝经后骨质疏松)、佩吉特氏疾病、骨转移瘤、血钙过多、甲状旁腺机能亢进、骨硬化、骨短粗病(osteoperosis)和牙周炎，以及类风湿性关节炎和骨关节炎可能伴发的多种骨代谢的异常变化。过量细胞因子产生还牵涉介导细菌、真菌和/或病毒感染的某些并发症如内毒素休克、脓毒性休克和毒性休克综合征并牵涉介导CNS手术或外伤的某些并发征，如神经外伤和局部缺血性休克。过量细胞因子产生还牵涉介导或加剧软骨或肌肉吸收部位疾病的恶化、肺纤维变性、肝硬化、肾纤维变性、在某些慢性疾病如恶性疾病和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、肿瘤侵袭和肿瘤转移及多发性硬化中发现的恶病质。
在对TNFα的抗体的临床研究中的效果提供了引起类风湿性关节炎的细胞信号级联中TNFα扮演中心角色的证据(The Lancet,1994,344,1125和British Journal of Rheumatology,1995,34,334)。
因此，细胞因子如TNFα和IL-1被认为是相当多的疾病和病症的重要介质。于是，预计抑制这些细胞因子的产生和/或作用将对预防、控制或治疗这些疾病和病症中是有利的。
并不是要仅仅通过对单一生物过程的作用来暗示本发明公开的化合物具有药理活性，据信这些化合物通过抑制p38激酶来抑制细胞因子的作用。p38激酶或称为细胞因子抑制结合蛋白(下文中称为CSBP)和再活化激酶(下文中称为RK)，是促细胞分裂活化蛋白(下文中称为MAP)激酶族的一员，已知该酶被例如被离子化辐射所诱导的生理应激反应、细胞毒试剂和毒素如内毒素如细菌脂多糖，还被多种试剂如细胞因子，例如TNFα和IL-1激活。已知p38激酶将某些细胞内蛋白磷酸化，这些细胞内蛋白参与导致细胞因子如TNFα和IL-1的生物合成和排泄的酶步骤级联。有关p38激酶的已知抑制剂的综述见G JHanson,Expert Opinions on Therapeutic Patents,1997,7,729-733。已知p38激酶存在同型，鉴定为p38α和p38β。
由J.Med.Chem.1996,39,3343-3356中已知，某些苯甲酰胺衍生物可以上调人肝细胞中低密度脂蛋白(LDL)受体的表达。所公开的化合物包括两类吡啶甲酰胺衍生物，即N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]吡啶-3-甲酰胺和N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]吡啶-4-甲酰胺。
本发明公开的化合物是细胞因子如TNF特别是TNFα和多种白细胞介素特别是IL-1产生的抑制剂。
按照本发明的一个方面，提供了式Ⅰ的酰胺衍生物或其可药用盐或其在体内可裂解的酯：
其中R3是(1-6C)烷基或卤素；
Q1是杂芳基，其被选自如下的1、2、3或4个取代基选择性取代：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(1-3C)亚烷二氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰氧基、(1-6C)链烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基、卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、卤素-(2-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、卤素-(2-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-卤素-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羟基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、卤素-(2-6C)烷酰基氨基、羟基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷酰基氨基、氰基-(2-6C)烷酰基氨基、羧基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷氧羰基-(2-6C)烷酰基氨基、氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、氨基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷酰基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷酰基氨基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺酰基氨基、N-芳基氨磺酰基、芳基-(2-6C)烷酰基氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳基氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、N-杂芳基氨磺酰基、杂芳基-(2-6C)烷酰基氨基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环基氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰基氨基、N-杂环基氨磺酰基、杂环基-(2-6C)烷酰基氨基，
且其中Q1上的任何取代基定义如上，其中包括的连接两个碳原子的CH2或连接一个碳原子的CH3基团，每个所述的CH2或CH3基团上可以选择性地带有选自如下的取代基：羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和杂环基；
且其中Q1上的取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可以带有1或2个选自如下的取代基：羟基、卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基和芳基-(1-6C)烷基；
R2是羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷氧羰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基；
p是0、1或2；
q是0、1、2、3或4；而
Q2是芳基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺酰基氨基、N-芳基氨磺酰基、芳基-(2-6C)烷酰基氨基、环烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、N-杂芳基氨磺酰基、杂芳基-(2-6C)烷酰基氨基、杂环基、杂环氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰基氨基、N-杂环基氨磺酰基或杂环基-(2-6C)烷酰基氨基，且Q2可以被选自如下的1、2、3或4个取代基选择性取代：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(1-3C)亚烷二氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰氧基、(1-6C)链烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基、卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、卤素-(2-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、卤素-(2-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-卤素-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羟基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、卤素-(2-6C)烷酰基氨基、羟基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷酰基氨基、氰基-(2-6C)烷酰基氨基、羧基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷氧羰基-(2-6C)烷酰基氨基、氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、氨基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷酰基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷酰基氨基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺酰基氨基、N-芳基氨磺酰基、芳基-(2-6C)烷酰基氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳基氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、N-杂芳基氨磺酰基、杂芳基-(2-6C)烷酰基氨基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环基氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰基氨基、N-杂环基氨磺酰基、杂环基-(2-6C)烷酰基氨基，
且其中Q2上的任何取代基定义如上，其中包括的连接两个碳原子的CH2或连接一个碳原子的CH3基团，每个所述的CH2或CH3基团上可以选择性地带有选自如下的取代基：羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和杂环基；
且其中Q2上的取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可以选择性带有1或2个选自如下的取代基：羟基、卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基和芳基-(1-6C)烷基；
排除N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]吡啶-3-甲酰胺和N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]吡啶-4-甲酰胺。
按照本发明的另一个方面，提供了式Ⅰ的化合物或其可药用盐或其在体内可裂解的酯：
其中R3是(1-6C)烷基或卤素；
Q1是杂芳基，其被选自如下的1、2、3或4个取代基选择性取代：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(1-3C)亚烷二氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰氧基、(1-6C)链烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基、卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、卤素-(2-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、卤素-(2-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-卤素-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羟基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、卤素-(2-6C)烷酰基氨基、羟基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷酰基氨基、氰基-(2-6C)烷酰基氨基、羧基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷氧羰基-(2-6C)烷酰基氨基、氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、氨基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷酰基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷酰基氨基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺酰基氨基、N-芳基氨磺酰基、芳基-(2-6C)烷酰基氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳基氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、N-杂芳基氨磺酰基、杂芳基-(2-6C)烷酰基氨基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环基氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰基氨基、N-杂环基氨磺酰基、杂环基-(2-6C)烷酰基氨基，
且其中Q1上的取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可以选择性地带有1或2个选自如下的取代基：羟基、卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基；
R2是羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷氧羰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基；
p是0、1或2；
q是0、1、2、3或4；而
Q2是芳基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺酰基氨基、N-芳基氨磺酰基、芳基-(2-6C)烷酰基氨基、环烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、N-杂芳基氨磺酰基、杂芳基-(2-6C)烷酰基氨基、杂环基、杂环氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰基氨基、N-杂环基氨磺酰基或杂环基-(2-6C)烷酰基氨基，且Q2可以被选自如下的1、2、3或4个取代基选择性取代：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(1-3C)亚烷二氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰氧基、(1-6C)链烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基、卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、卤素-(2-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、卤素-(2-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-卤素-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羟基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、卤素-(2-6C)烷酰基氨基、羟基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷酰基氨基、氰基-(2-6C)烷酰基氨基、羧基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷氧羰基-(2-6C)烷酰基氨基、氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、氨基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷酰基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷酰基氨基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺酰基氨基、N-芳基氨磺酰基、芳基-(2-6C)烷酰基氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳基氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、N-杂芳基氨磺酰基、杂芳基-(2-6C)烷酰基氨基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环基氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰基氨基、N-杂环基氨磺酰基、杂环基-(2-6C)烷酰基氨基，
且其中Q2上的取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可以选择性地带有1或2个选自如下的取代基：羟基、卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基。但是，就具体烷基而言，例如，“丙基”只特指直链形式，且就具体支链烷基而言，例如，“异丙基”只特指支链形式。类似的规则适用于其它系统术语。
应理解在所述限定的式Ⅰ的某些化合物中，由于一个或多个不对称碳原子的存在可以存在光学活性或外消旋形式，本发明明确地包括具有抑制细胞因子特别是TNF性质的任何光学活性或外消旋形式。通过本领域熟知的有机化学的标准技术可以进行光学活性形式的合成，例如通过由光学活性起始物合成或通过对外消旋形式进行拆分。类似地，对TNF的抑制活性可以用标准实验室技术评价，见下文。
上述一般基团的适当含义如下：
Q2、或者Q1或Q2上的取代基是芳基时该取代基的适当含义，或者Q2基团中或者Q1或Q2上的取代基中的芳基的适当含义，例如，是苯基、萘基，优选苯基。
Q1或Q2、或者Q1或Q2上的取代基是杂芳基时该取代基的适当含义，或者Q2基团中或者Q1或Q2上的取代基中的杂芳基的适当含义，例如，是芳香5或6元单环或9或10元双环，其中含有不超过5个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或萘啶基，优选呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或萘啶基，更优选噻吩基、异噁唑基、吡啶基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或萘啶基。
Q2、或者Q1或Q2上的取代基是杂环基时该取代基的适当含义，或者Q2基团中或者Q1或Q2上的取代基中的杂环基的适当含义，例如，是非芳香饱和或部分饱和的3至10元单环或双环，其中含有不超过5个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子，例如，环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基或四氢嘧啶基，优选吡咯烷-1-基，吡咯烷-2-基，吗啉代，哌啶子基，哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基。
不同R3或R2基团，或者Q1或Q2上的、或者Q1或Q2上的取代基中芳基、杂芳基、杂环基或其它基团上的不同取代基的适当含义包括：
卤素：氟、氯、溴和碘；
(1-6C)烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；
(2-6C)链烯基：乙烯基和烯丙基；
(2-6C)链炔基：乙炔基和2-丙炔基；
(1-6C)烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基；
(1-6C)烷氧羰基：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；
N-(1-6C)烷基氨基甲酰基：N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基和N-丙基氨基甲酰基；
N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基：N,N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基和N,N-二乙基氨基甲酰基；
(2-6C)链烷酰基：乙酰基和丙酰基；
(1-6C)烷基氨基：甲基氨基、乙基氨基和丙基氨基；
二-[(1-6C)烷基]氨基：二甲基氨基、二乙基氨基和N-乙基-N-甲基氨基；
卤素-(1-6C)烷基：氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、2-氟乙基、2-氯乙基和2-溴乙基；
羟基-(1-6C)烷基：羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基和3-羟基丙基；
(1-4C)烷氧基-(1-6C)烷基：甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基；
氰基-(1-6C)烷基：氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基和3-氰基丙基；
氨基-(1-6C)烷基：氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基和3-氨基丙基；
(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基：甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-乙基氨基乙基和3-甲基氨基丙基；
二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基：二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基和3-二甲基氨基丙基。
当其是环烷基时，Q2的适当含义是，例如，非芳香单或双4至10元环如环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2.1]庚基和双环[4.4.0]癸基，优选环丁基、环戊基、环己基或环庚基，更优选环己基。
Q2的适当含义及Q1或Q2上的取代基的适当含义包括：
芳基-(1-6C)烷基：苄基、2-苯基乙基、2-苯基丙基和3-苯基丙基；
芳基-(1-6C)烷氧基：苄氧基和2-苯基乙氧基；
芳氧基：苯氧基和2-萘氧基；
芳基氨基：苯氨基；
N-(1-6C)烷基-芳基氨基：N-甲基苯氨基和N-乙基苯氨基；
芳基-(1-6C)烷基氨基：苄基氨基、2-苯乙基氨基、2-苯基丙基氨基和3-苯基丙基氨基；
N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基：N-苄基-N-甲基氨基；
芳酰基氨基：苯甲酰氨基和2-萘甲酰基氨基；
芳基磺酰基氨基：苯磺酰基氨基；
N-芳基氨磺酰基：N-苯基氨磺酰基；
芳基-(2-6C)链烷酰基氨基：苯基乙酰基氨基和3-苯基丙酰基氨基；
杂芳基-(1-6C)烷基：杂芳基甲基、2-杂芳基乙基、2-杂芳基丙基和3-杂芳基丙基；
杂芳基-(1-6C)烷氧基：杂芳基甲氧基和2-杂芳基乙氧基；
N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基：N-甲基杂芳基氨基；
杂芳基-(1-6C)烷基氨基：杂芳基甲基氨基、2-杂芳基乙基氨基和3-杂芳基丙基氨基；
N-(1-6C)烷基-杂芳基--(1-6C)烷基氨基：N-甲基杂芳基甲基氨基和N-甲基-2-杂芳基乙基氨基；
杂芳基-(2-6C)链烷酰基氨基：杂芳基乙酰基氨基和3-杂芳基丙酰氨基；
杂环基-(1-6C)烷基：杂环基甲基和2-杂环基乙基；
杂环基-(1-6C)烷氧基：杂环基甲氧基和2-杂环基乙氧基；
N-(1-6C)烷基-杂环基氨基：N-甲基杂环基氨基；
杂环基-(1-6C)烷基氨基：杂环基甲基氨基、2-杂环基乙基氨基和3-杂环基丙基氨基；
N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基：N-甲基杂环基甲基氨基和N-甲基-2-杂环基乙基氨基；
杂环基-(2-6C)烷酰基氨基：杂环基乙酰氨基和3-杂环基丙酰氨基；
(1-3C)亚烷二氧基：亚甲二氧基、亚乙二氧基和亚丙二氧基；
(1-6C)烷硫基：甲硫基、乙硫基和丙硫基；
(1-6C)烷基亚磺酰基：甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基和丙基亚磺酰基；
(1-6C)烷基磺酰基：甲基磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰基；
(2-6C)链烷酰氧基：乙酰氧基和丙酰氧基：
(1-6C)链烷酰基氨基：甲酰氨基、乙酰基氨基和丙酰氨基；
N-(1-6C)烷基氨磺酰基：N-甲基氨磺酰基和N-乙基氨磺酰基；
N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基：N,N-二甲基氨磺酰基；
(1-6C)烷磺酰基氨基：甲磺酰基氨基和乙磺酰基氨基；
N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基：N-甲基甲磺酰基氨基和N-甲基乙磺酰基氨基；
羧基-(1-6C)烷基：羧甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基、3-羧基丙基和4-羧基丁基；
(1-6C)烷氧羰基-(1-6C)烷基：甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、叔丁氧羰基甲基、1-甲氧羰基乙基、1-乙氧羰基乙基、2-甲氧羰基乙基、2-乙氧羰基乙基、3-甲氧羰基丙基和3-乙氧羰基丙基；
氨基甲酰基-(1-6C)烷基：氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基乙基、2-氨基甲酰基乙基和3-氨基甲酰基丙基；
N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基：N-甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基氨基甲酰基甲基、N-丙基氨基甲酰基甲基、1-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、1-(N-乙基氨基甲酰基)乙基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N-乙基氨基甲酰基)乙基和3-(N-甲基氨基甲酰基)丙基；
N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基：N,N-二甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基甲基、N,N-二乙基氨基甲酰基甲基、1-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙基、1-(N,N-二乙基氨基甲酰基)乙基、2-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N,N-二乙基氨基甲酰基)乙基、3-(N,N-二甲基氨基甲酰基)丙基和4-(N,N-二甲基氨基甲酰基)丁基；
卤素-(2-6C)烷氧基：2-氯乙氧基、2-溴乙氧基和3-氯丙氧基；
羟基-(2-6C)烷氧基：2-羟基乙氧基、2-羟基-1-甲基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-羟基丙氧基和4-羟基丁氧基；
(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基：2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基-1-甲基乙氧基和4-乙氧基丁氧基；
氰基-(1-6C)烷氧基：氰基甲氧基、2-氰基乙氧基和3-氰基丙氧基；
羧基-(1-6C)烷氧基：羧基甲氧基、1-羧基乙氧基、2-羧基乙氧基和3-羧基丙氧基；
(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基：甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、叔丁氧基羰基甲氧基、2-甲氧基羰基乙氧基和3-乙氧羰基丙氧基；
氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基：氨基甲酰基甲氧基和2-氨基甲酰基乙氧基；
N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基：N-甲基氨基甲酰基甲氧基、2-(N-乙基氨基甲酰基)乙氧基和3-(N-甲基氨基甲酰基)丙氧基；
N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基：N,N-二甲基氨基甲酰基甲氧基、2-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙氧基和3-(N,N-二乙基氨基甲酰基)丙氧基；
氨基-(2-6C)烷氧基：2-氨基乙氧基、2-氨基-1-甲基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-氨基-2-甲基丙氧基和4-氨基丁氧基；
(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基：2-甲基氨基乙氧基、2-甲基氨基-1-甲基乙氧基和3-乙基氨基丙氧基；
二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基：2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-二甲基氨基丙氧基、2-二甲基氨基-2-甲基丙氧基、3-二甲基氨基丙氧基和4-二甲基氨基丁氧基；
卤素-(2-6C)烷基氨基：2-氟乙基氨基、2-氯乙基氨基、2-溴乙基氨基、3-氟丙基氨基和3-氯丙基氨基；
羟基-(2-6C)烷基氨基：2-羟基乙基氨基、3-羟基丙基氨基、2-羟基-2-甲基丙基氨基和4-羟基丁基氨基；
(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基：2-甲氧基乙基氨基、2-乙氧基乙基氨基、3-甲氧基丙基氨基和3-乙氧基丙基氨基；
氰基-(1-6C)烷基氨基：氰基甲基氨基、2-氰基乙基氨基和3-氰基丙基氨基；
羧基-(1-6C)烷基氨基：羧基甲基氨基、1-羧基乙基氨基、2-羧基乙基氨基和3-羧基丙基氨基；
(1-6C)烷氧羰基-(1-6C)烷基氨基：甲氧羰基甲基氨基、2-(乙氧羰基)乙基氨基和3-(叔丁氧羰基)丙基氨基；
氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基：氨基甲酰基甲基氨基和2-氨基甲酰基乙基氨基；
N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基：N-甲基氨基甲酰基甲基氨基、N-乙基氨基甲酰基甲基氨基和2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基氨基；
N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基：N,N-二甲基氨基甲酰基甲基氨基、N,N-二乙基氨基甲酰基甲基氨基和2-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙基氨基；
氨基-(2-6C)烷基氨基：2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-氨基-2-甲基丙基氨基和4-氨基丁基氨基；
(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基：2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙基氨基、2-丙基氨基乙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基、2-甲基氨基-2-甲基丙基氨基和4-甲基氨基丁基氨基；
二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基：2-二甲基氨基乙基氨基、2-(N-乙基-N-甲基氨基)乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、2-二丙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、3-二乙基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基-2-甲基丙基氨基和4-二甲基氨基丁基氨基；
N-(1-6C)烷基-卤素-(2-6C)烷基氨基：N-(2-氯乙基)-N-甲基氨基、N-(2-溴乙基)-N-乙基氨基和N-(2-溴乙基)-N-乙基氨基；
N-(1-6C)烷基-羟基-(2-6C)烷基氨基：N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-羟基丙基)-N-甲基氨基和N-乙基-N-(2-羟基乙基)氨基；
N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基：N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基、N-甲基-N-(3-甲氧基丙基)氨基和N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基；
N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基：N-(氰基甲基)-N-甲基氨基；
N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基：N-羧基甲基-N-甲基氨基和N-(2-羧基乙基)-N-甲基氨基；
N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧羰基-(1-6C)烷基氨基：N-甲氧羰基甲基-N-甲基氨基、N-(2-乙氧羰基乙基)-N-乙基氨基和N-(2-叔丁氧羰基乙基)-N-甲基氨基；
N-(1-6C)烷基-氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基：N-氨基甲酰基甲基-N-甲基氨基和N-(2-氨基甲酰基乙基)-N-甲基氨基；
N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基：N-(N-甲基氨基甲酰基甲基)-N-甲基氨基、N-(N-乙基氨基甲酰基甲基)-N-甲基氨基和N-[2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基；
N-(1-6C)烷基-N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基：N-(N,N-二甲基氨基甲酰基甲基)-N-甲基氨基和N-[2-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基；
N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基：N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基和N-(4-氨基丁基)-N-甲基氨基；
N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基：N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-乙基氨基丙基)-N-乙基氨基和N-(4-甲基氨基丁基)-N-甲基氨基；
N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基：N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-二乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二乙基氨基丙基)-N-甲基氨基和N-(4-二甲基氨基丁基)-N-甲基氨基；
卤素-(2-6C)烷酰基氨基：2-氯乙酰基氨基和3-氯丙酰基氨基；
羟基-(2-6C)烷酰基氨基：2-羟基乙酰氨基和3-羟基丙酰胺基；
(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷酰基氨基：2-甲氧基乙酰氨基和3-甲氧基丙酰胺基；
氰基-(2-6C)烷酰基氨基：2-氰基乙酰氨基和3-氰基丙酰胺基；
羧基-(2-6C)烷酰基氨基：2-羧基乙酰氨基和3-羧基丙酰胺基；
(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)链烷酰基氨基：2-甲氧基羰基乙酰基氨基、2-(叔丁氧羰基)乙酰基氨基和3-甲氧基羰基丙酰胺基；
氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基：2-氨基甲酰基乙酰氨基、3-氨基甲酰基丙酰胺基和4-氨基甲酰基丁酰氨基；
N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(2-6C)烷酰氨基：2-(N-甲基氨基甲酰基)乙酰氨基和3-(N-乙基氨基甲酰基)丙酰氨基；
N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基：2-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙酰氨基、2-(N,N-二乙基氨基甲酰基)乙酰氨基和3-(N,N-二甲基氨基甲酰基)丙酰胺基；
氨基-(2-6C)烷酰基氨基：2-氨基乙酰氨基、2-氨基丙酰胺基和3-氨基丙酰胺基；
(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷酰基氨基：2-甲基氨基乙酰氨基、2-乙基氨基乙酰氨基、2-甲基氨基丙酰胺基和3-甲基氨基丙酰胺基；
二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷酰基氨基：2-二甲基氨基乙酰氨基、2-二乙基氨基乙酰氨基、2-二甲基氨基丙酰胺基和3-二甲基氨基丙酰胺基。
如前所述，当Q1或Q2上的任何取代基包含连接2个碳原子的CH2基团或连接一个碳原子的CH3基团时，在每个所述CH2或CH3基团上可选择性地带有选自如下的取代基：羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和杂环基，如此形成的取代基包括，例如，取代的杂环基-(1-6C)烷氧基如2-羟基-3-哌啶子基丙氧基和2-羟基-3-吗啉代丙氧基、取代的氨基-(2-6C)烷氧基如3-氨基-2-羟基丙氧基、取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基如2-羟基-3-甲基氨基丙氧基、取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基如3-二甲基氨基-2-羟基丙氧基，3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]丙氧基和3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-2-羟基丙氧基、取代的杂环基-(1-6C)烷基氨基如2-羟基-3-哌啶子基丙基氨基和2-羟基-3-吗啉代丙基氨基、取代的氨基-(2-6C)烷基氨基如3-氨基-2-羟基丙基氨基、取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基如2-羟基-3-甲基氨基丙基氨基、取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基如3-二甲基氨基-2-羟基丙基氨基，3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]丙基氨基和3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-2-羟基丙基氨基以及取代的(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基如2-吗啉代乙基氨基甲基，2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基和3-吗啉代丙基氨基甲基。
式Ⅰ化合物的适宜可药用盐为，例如，足够碱性的式Ⅰ化合物的酸加成盐，例如，与无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的酸加成盐；或者，例如，足够酸性的式Ⅰ化合物的盐，例如，碱金属或碱土金属盐如钙或镁盐，或铵盐，或者与有机碱如甲胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。
多种形式的前药是本领域已知的。这些前药衍生物的实例见：
a)Design of Prodrugs,H.Bundgaard编辑(Elsevier,1985)和Methods in Enzymology,Vol.42,p.309-96,K.Widder等编(Academic Press,1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编，第5章，″Design andApplication of Prodogs″,H.Bundgaard撰写，p.113-191(1991)；
c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992)；
d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988)；和
e)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull.,32,692(1984)。
这些前药的实例可以用来形成式Ⅰ化合物的体内可裂解的酯。含有羧基的式Ⅰ化合物的体内可裂解的酯是，例如，在人或动物体内裂解产生母体酸的可药用酯。羧基的适宜的可药用酯包括(1-6C)烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯；(1-6C)烷酰基氧基甲基酯，如新戊酰氧基甲基酯；2-苯并[c]呋喃酮基酯；(3-8C)环烷氧基羰基氧基(1-6C)烷基酯，如1-环己基羰基氧基乙基酯；1,3-二氧戊环-2-基甲酯，如5-甲基-1,3-二氧戊环-2-基甲基酯；以及(1-6C)烷氧羰基氧基乙基酯，如1-甲氧羰基氧基乙基酯；并可以在本发明化合物中的任何羧基上形成。
本发明特定的新化合物包括，例如，式Ⅰ的酰胺衍生物或其可药用盐，其中：
(a)R3是(1-6C)烷基如甲基、乙基、丙基和异丙基，优选甲基和乙基，更优选甲基；而Q1、R2、Q2、p和q可以是上文中或在与本发明的特定新化合物有关部分中限定的任何含义；
(b)R3是卤素如氟、溴和氯，优选氯和溴，更优选氯；而Q1、R2、Q2、p和q可以是上文中或在与本发明的特定新化合物有关部分中限定的任何含义；
(c)Q1是杂芳香5-或6-元单环或9或10元双环，其中含不超过5个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子，其选择性地带有1、2或3个选自如下的取代基羟基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-3C)亚烷二氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、(2-6C)烷酰基、卤素-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、卤素-(2-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧羰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、吡啶基-(1-6C)烷基、咪唑基-(1-6C)烷基、吡啶基-(1-6C)烷氧基、咪唑基-(1-6C)烷氧基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-(1-6C)烷基哌嗪基、4-(2-6C)烷酰基哌嗪基、吡咯烷基-(1-6C)烷基、哌啶基-(1-6C)烷基、吗啉基-(1-6C)烷基、哌嗪基-(1-6C)烷基、4-(1-6C)烷基哌嗪基-(1-6C)烷基、4-(2-6C)烷酰基哌嗪基-(1-6C)烷基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、1-(1-6C)烷基哌啶基氧基、吡咯烷基-(2-6C)烷氧基、哌啶基-(2-6C)烷氧基、吗啉基-(2-6C)烷氧基、哌嗪基-(2-6C)烷氧基、4-(1-6C)烷基哌嗪基-(2-6C)烷氧基和4-(2-6C)烷酰基哌嗪基-(2-6C)烷氧基；而R2、R3、Q2、p和q可以是上文中或在与本发明的特定新化合物有关部分中限定的任何含义；
(d)Q1是呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或萘啶基，其选择性带有选自如下的1或2个取代基：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷氧羰基；而R2、R3、Q2、p和q可以是上文中或在与本发明的特定新化合物有关部分中限定的任何含义；
(e)Q1是2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-,4-或5-噁唑基、3-,4-或5-异噁唑基、2-,4-或5-咪唑基、3-或4-吡唑基、2-,4-或5-噻唑基、3-,4-或5-异噻唑基、2-,3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、2-,4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基、2-,3-,5-或6-苯并呋喃基、2-,3-,5-或6-吲哚基、2-,3-,5-或6-苯并噻吩基、2-,5-或6-苯并噁唑基、2-,5-或6-苯并咪唑基、2-,5-或6-苯并噻唑基、3-,5-或6-吲唑基、5-苯并呋咱基、2-,3-,6-或7-喹啉基、3-,6-或7-异喹啉基、2-,6-或7-喹唑啉基、2-,6-或7-喹喔啉基或1,8-萘啶-2-基或1,8-萘啶-3-基，其可以选择性地带有1或2个选自如下的取代基：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷氧基羰基；而R2、R3、Q2、p和q可以是上文中或在与本发明的特定新化合物有关部分中限定的任何含义；
(f)p是0；而Q1、R3、Q2和q可以是上文中或在与本发明的特定新化合物有关部分中限定的任何含义；
(g)q是0，而Q2是苯基，其可以选择性带有1、2或3个选自如下的取代基：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-3C)亚烷二氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)链烷酰基、卤素-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、卤素-(2-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(2-6C)烷氧基、羧基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、卤素-(2-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-卤素-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羟基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、苯基、苄基、苄氧基、吡啶基、咪唑基、吡啶基-(1-6C)烷基、咪唑基-(1-6C)烷基、吡啶基-(1-6C)烷氧基、咪唑基-(1-6C)烷氧基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-(1-6C)烷基哌嗪基、4-(2-6C)链烷酰基哌嗪基、吡咯烷基-(1-6C)烷基、哌啶基-(1-6C)烷基、吗啉基-(1-6C)烷基、哌嗪基-(1-6C)烷基、4-(1-6C)烷基哌嗪基-(1-6C)烷基、4-(2-6C)链烷酰基哌嗪基-(1-6C)烷基、吡咯烷氧基、哌啶氧基、1-(1-6C)烷基哌啶氧基、吡咯烷基-(2-6C)烷氧基、哌啶基-(2-6C)烷氧基、吗啉基-(2-6C)烷氧基、哌嗪基-(2-6C)烷氧基、4-(1-6C)烷基哌嗪基-(2-6C)烷氧基和4-(2-6C)烷酰基哌嗪基-(2-6C)烷氧基；而Q1、R2、R3和p可以是上文中或在与本发明的特定新化合物有关部分中限定的任何含义；
(h)q是0，而Q2是呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或萘啶基，其选择性带有选自如下的1或2个取代基：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷氧羰基；而Q1、R2、R3和p可以是上文中或在与本发明的特定新化合物有关部分中限定的任何含义；
(i)q是0，而Q2是2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-,4-或5-噁唑基、3-,4-或5-异噁唑基、2-,4-或5-咪唑基、3-或4-吡唑基、2-,4-或5-噻唑基、3-,4-或5-异噻唑基、2-,3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、2-,4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基、2-,3-,5-或6-苯并呋喃基、2-,3-,5-或6-吲哚基、2-,3-,5-或6-苯并噻吩基、2-,5-或6-苯并噁唑基、2-,5-或6-苯并咪唑基、2-,5-或6-苯并噻唑基、3-,5-或6-吲唑基、5-苯并呋咱基、2-,3-,6-或7-喹啉基、3-,6-或7-异喹啉基、2-,6-或7-喹唑啉基、2-,6-或7-喹喔啉基或1,8-萘啶-2-基或1,8-萘啶-3-基，其可以选择性地带有1或2个选自如下的取代基：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷氧基羰基；而Q1、R2、R3和p可以是上文中或在与本发明的特定新化合物有关部分中限定的任何含义；
(j)q是0，而Q2是4-或5-噁唑基、4-或5-异噁唑基、4-或5-噻唑基、4-或5-异噻唑基、2-,3-或4-吡啶基、5-或6-苯并呋喃基、5-或6-苯并噻吩基、5-或6-苯并噻唑基、2-,3-,6-或7-喹啉基、2-,6-或7-喹唑啉基、2-,6-或7-喹喔啉基、1,8-萘啶-2-基或1,8-萘啶-3-基，其可以选择性地带有1、2或3个选自如下的取代基：羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；而Q1、R2、R3和p可以是上文中或在与本发明的特定新化合物有关部分中限定的任何含义；及
(k)q是1、2、3或4，而Q2是环烷基；而Q1、R2、R3和p可以是上文中或在与本发明的特定新化合物有关部分中限定的任何含义。
优选的本发明的化合物是式Ⅰ的酰胺衍生物或其可药用盐，
其中R3是甲基、乙基、氯或溴；
Q1是呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或萘啶基，其选择性地带有1或2个选自如下的取代基：羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；
p是0；
q是0；而
Q2是苯基，其带有1或2个选自如下的取代基：羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、亚甲基二氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙酰基、丙酰基、氯甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-氯乙氧基、3-氯丙氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、氰基甲氧基、羧基甲氧基、甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、叔丁氧基羰基甲氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-氯乙基氨基、2-羟基乙基氨基、2-甲氧基乙基氨基、2-乙氧基乙基氨基、2-氨基乙基氨基、2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、N-(2-氯乙基)-N-甲基氨基、N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-乙氧基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-二乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、苯基、苄基、苄氧基、2-吡啶基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、3-(咪唑-1-基)丙氧基、、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基，
或者Q2是噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或1,8-萘啶基，其选择性地带有1或2个选自如下的取代基：羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。
本发明的进一步的优选化合物是式Ⅰ的酰胺衍生物或其可药用盐，
其中R3是甲基或氯；
Q1是3-异噁唑基、4-噻唑基、3-或4-吡啶基、5-或6-苯并噻唑基、6-或7-喹啉基、6-或7-喹唑啉基、2-,6-或7-喹喔啉基或1,8-萘啶-3-基，其选择性地带有1或2个选自如下的取代基：羟基、氟、氯、甲基和乙基；
p是0；
q是0；而
Q2是苯基，其选择性带有1或2个选自如下的取代基：氟、氯、三氟甲基、氰基、甲氧基和二甲基氨基；
进一步优选的本发明化合物是式Ⅰ的酰胺衍生物或其可药用盐：
其中R3是甲基或氯；
Q1是3-异噁唑基、4-噻唑基、3-或4-吡啶基、5-或6-苯并噻唑基、6-或7-喹啉基、6-或7-喹唑啉基、2-,6-或7-喹喔啉基或1,8-萘啶-3-基，其选择性带有1或2个选自如下的取代基：羟基、氟、氯、甲基和乙基；
p是0；
q是0；而
Q2是4-或5-异噁唑基、4-噻唑基、3-或4-吡啶基、5-或6-苯并噻唑基、6-或7-喹啉基、6-或7-喹唑啉基、2-,6-或7-喹喔啉基或1,8-萘啶-3-基，其选择性带有选自如下的取代基：羟基、氟、氯、甲基和乙基。
进一步优选的本发明的化合物是式Ⅰ的酰胺衍生物或其可药用盐：
其中R3是甲基或氯；
Q1是3-异噁唑基、4-噻唑基、3-或4-吡啶基、5-或6-苯并噻唑基、6-或7-喹啉基、6-或7-喹唑啉基、2-,6-或7-喹喔啉基或1,8-萘啶-3-基，其选择性地带有1或2个选自如下的取代基：羟基、氟、氯、甲基和乙基；
p是0；
q是1或2，而
Q2是环丁基、环戊基或环己基。
更优选的本发明化合物是式Ⅰ的酰胺衍生物或其可药用盐：
其中R3是甲基或氯；
Q1是3-异噁唑基、3-吡啶基、6-苯并噻唑基、6-喹啉基、6-喹唑啉基、6-喹喔啉基或1,8-萘啶-3-基，其选择性地带有选自羟基、氯和甲基的取代基；
p是0；
q是0；而
Q2是苯基，其选择性带有选自如下的1或2个取代基：氟、氯、三氟甲基、氰基、甲氧基和二甲基氨基。
进一步更优选的本发明化合物是式Ⅰ的酰胺衍生物或其可药用盐：
其中R3是甲基或氯；
Q1是3-异噁唑基、3-吡啶基、6-苯并噻唑基、6-喹啉基、6-喹唑啉基、6-喹喔啉基或1,8-萘啶-3-基，其选择性地带有选自羟基、氯和甲基的取代基；
p是0；
q是0；而
Q2是5-异噁唑基或3-吡啶基，其选择性地带有选自氯和甲基的取代基。
进一步更优选的本发明的化合物是式Ⅰ的酰胺衍生物或其可药用盐：
其中R3是甲基或氯；
Q1是3-异噁唑基、3-吡啶基、6-苯并噻唑基、6-喹啉基、6-喹唑啉基、6-喹喔啉基或1,8-萘啶-3-基，其选择性地带有选自羟基、氯和甲基的取代基；
p是0；
q是2；而
Q2是环己基。
本发明特别优选的化合物是如下化合物或其可药用盐，例如：
6-氯-N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]吡啶-3-甲酰胺，
N-[2-甲基-5-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]喹啉-6-甲酰胺，
N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]苯并三唑-6-甲酰胺，
N-[5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]喹啉-6-甲酰胺，
N-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺，
N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基喹唑啉-6-甲酰胺，
N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-1,8-萘啶-3-甲酰胺，
N-[2-氯-5-(4-氰基苯甲酰氨基)苯基]喹啉-6-甲酰胺或
N-[5-(5-异噁唑基羰基氨基)-2-甲基苯基]喹啉-6-甲酰胺。
本发明的另一个方面中，提供了一组新的式Ⅰ化合物，其中Q1被选自上述定义的Q1的取代基中的碱性取代基取代。在如下所述的PBMC和人全血(HWB)实验或其中一个实验中，该组化合物具有改进的TNFα抑制效力。
在本发明的另一个方面中，提供了一组新的式Ⅰ化合物，其中Q1被选自上述定义的Q1的取代基中的碱性取代基取代而Q2是定义如上的苯基或杂芳基，其也带有选自上述定义的Q2的取代基中的碱性取代基。在如下所述的PBMC和人全血实验或其中一个实验中，该组化合物具有改进的TNFα抑制效力。
适宜的碱性取代基包括，例如，胺衍生物如如氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基，杂芳基如含氮原子的杂芳基，例如咪唑基和吡啶基，以及杂环基如含氮原子的杂环基，如吗啉代。
本发明这些方面的特定新化合物包括，例如，式Ⅰ的酰胺衍生物或其可药用盐，其中：
(a)R3是(1-6C)烷基如甲基、乙基、丙基和异丙基，优选甲基和乙基，更优选甲基；而Q1、R2、Q2、p和q可以具有在与本发明特定新化合物的有关部分中限定的任何含义；
(b)R3是卤素如氟、溴和氯，优选氯和溴，更优选氯；而Q1、R2、Q2、p和q可以具有在与本发明的特定新化合物有关部分中限定的任何含义；
(c)Q1是杂芳香5-或6-元单环或9或10元双环，其中含不超过5个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子，其带有1或2个选自如下的碱性取代基：氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷酰基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷酰基氨基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳基氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环基氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基和N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基，且其中如上所述含连接2个碳原子的CH2基团或连接一个碳原子的CH3基团的Q1上的任何碱性取代基，在每个所述的CH2或CH3基团上可以选择性地带有选自如下的取代基：羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和杂环基，且Q1上的碱性取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可以选择性地带有1或2个选自如下的取代基：羟基、卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基和芳基-(1-6C)烷基，且其中Q1可以选择性地再带有1个选自如下的取代基：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基；而R3、R2、Q2、p和q具有与本发明的特定新化合物有关部分中限定的任何含义；
(d)Q1是杂芳香5-或6-元单环或9或10元双环，其中含不超过5个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子，其带有1个选自如下的碱性取代基：氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷酰基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷酰基氨基、吡啶基、吡啶基-(1-6C)烷基、吡啶氧基、吡啶基-(1-6C)烷氧基、吡啶基氨基、N-(1-6C)烷基-吡啶基氨基、吡啶基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-吡啶基-(1-6C)烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-(1-6C)烷基哌嗪基、高哌嗪基、4-(1-6C)烷基高哌嗪基、吡咯烷基-(1-6C)烷基、哌啶基-(1-6C)烷基、吗啉基-(1-6C)烷基、哌嗪基-(1-6C)烷基、4-(1-6C)烷基哌嗪基-(1-6C)烷基、高哌嗪基-(1-6C)烷基、4-(1-6C)-烷基高哌嗪基-(1-6C)烷基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、1-(1-6C)烷基哌啶基氧基、吡咯烷基-(2-6C)烷氧基、哌啶基-(2-6C)烷氧基、吗啉基-(2-6C)烷氧基、哌嗪基-(2-6C)烷氧基、4-(1-6C)烷基哌嗪基-(2-6C)烷氧基、吡咯烷基氨基、哌啶基氨基、N-(1-6C)烷基-吡咯烷基氨基、N-(1-6C)烷基-哌啶基氨基、吡咯烷基-(1-6C)烷基氨基、哌啶基-(1-6C)烷基氨基、吗啉基-(1-6C)烷基氨基、哌嗪基-(1-6C)烷基氨基、4-(1-6C)烷基哌嗪基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-吡咯烷基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-哌啶基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-吗啉基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-哌嗪基-(1-6C)烷基氨基和N-(1-6C)烷基-4-(1-6C)烷基哌嗪基-(1-6C)烷基氨基，且其中如上所述含连接2个碳原子的CH2基团或连接一个碳原子的CH3基团的Q1上的任何碱性取代基，在每个所述的CH2或CH3基团上可以选择性地带有选自如下的取代基：羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，且Q1上的碱性取代基中的任何吡啶基或杂环基可以选择性地带有1或2个选自如下的取代基：羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烷酰基、羟基-(1-6C)烷基和苄基，且其中Q1可以选择性地再带有1个选自如下的取代基：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基；而R3、R2、Q2、p和q具有与本发明的特定新化合物有关部分中限定的任何含义；
(e)Q1是呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或萘啶基，其带有1或2个刚刚在上述段落(c)或(d)中定义的那些碱性取代基并选择性地再带有一个选自刚刚在上述段落(c)或(d)中定义的那些取代基；而R3、R2、Q2、p和q具有在与本发明的特定新化合物有关部分中限定的任何含义；
(f)Q1是2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-,4-或5-噁唑基、3-,4-或5-异噁唑基、2-,4-或5-咪唑基、3-或4-吡唑基、2-,4-或5-噻唑基、3-,4-或5-异噻唑基、2-,3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、2-,4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基、2-,3-,5-或6-苯并呋喃基、2-,3-,5-或6-吲哚基、2-,3-,5-或6-苯并噻吩基、2-,5-或6-苯并噁唑基、2-,5-或6-苯并咪唑基、2-,5-或6-苯并噻唑基、3-,5-或6-吲唑基、5-苯并呋咱基、2-,3-,6-或7-喹啉基、3-,6-或7-异喹啉基、2-,6-或7-喹唑啉基、2-,6-或7-喹喔啉基、1,8-萘啶-2-基或1,8-萘啶-3-基，其带有1或2个选自刚刚在上述段落(c)或(d)中定义的那些碱性取代基并选择性地再带有一个选自刚刚在上述段落(c)或(d)中定义的那些取代基；而R3、R2、Q2、p和q具有在与本发明的特定新化合物有关部分中限定的任何含义；
(g)Q1是2-、3-或4-吡啶基，其带有1个选自刚刚在上述段落(c)或(d)中定义的那些碱性取代基并选择性地再带有一个选自刚刚在上述段落(c)或(d)中定义的那些取代基；而R3、R2、Q2、p和q具有在与本发明的特定新化合物有关部分中限定的任何含义；
(h)p是0；而Q1、R3、Q2和q具有在与本发明的特定新化合物有关部分中限定的任何含义；
(i)q是0，而Q1、R3、R2、Q2和m具有在与本发明的特定新化合物有关部分中限定的任何含义；
(j)Q2是芳基或杂芳香5-或6-元单环或9或10元双环，其中含不超过5个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子，其选择性地带有1或2个选自如下的碱性取代基：氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷酰基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷酰基氨基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳基氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环基氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基和N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基，且其中如上所述含连接2个碳原子的CH2基团或连接一个碳原子的CH3基团的Q2上的任何碱性取代基，在每个所述的CH2或CH3基团上可以选择性地带有选自如下的取代基：羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和杂环基，且Q2上的碱性取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可以选择性地带有1或2个选自如下的取代基：羟基、卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基和芳基-(1-6C)烷基，且其中Q2可以选择性地再带有1个选自如下的取代基：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基；而Q1、R3、R2、p和q具有与本发明的特定新化合物有关部分中限定的任何含义；
(k)Q2是芳基或杂芳香5-或6-元单环或9或10元双环，其中含不超过5个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子，其选择性地带有1个选自如下的碱性取代基：氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷酰基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷酰基氨基、吡啶基、吡啶基-(1-6C)烷基、吡啶氧基、吡啶基-(1-6C)烷氧基、吡啶基氨基、N-(1-6C)烷基-吡啶基氨基、吡啶基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-吡啶基-(1-6C)烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-(1-6C)烷基哌嗪基、高哌嗪基、4-(1-6C)烷基高哌嗪基、吡咯烷基-(1-6C)烷基、哌啶基-(1-6C)烷基、吗啉基-(1-6C)烷基、哌嗪基-(1-6C)烷基、4-(1-6C)烷基哌嗪基-(1-6C)烷基、高哌嗪基-(1-6C)烷基、4-(1-6C)烷基高哌嗪基-(1-6C)烷基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、1-(1-6C)烷基哌啶基氧基、吡咯烷基-(2-6C)烷氧基、哌啶基-(2-6C)烷氧基、吗啉基-(2-6C)烷氧基、哌嗪基-(2-6C)烷氧基、4-(1-6C)烷基哌嗪基-(2-6C)烷氧基、吡咯烷基氨基、哌啶基氨基、N-(1-6C)烷基-吡咯烷基氨基、N-(1-6C)烷基-哌啶基氨基、吡咯烷基-(1-6C)烷基氨基、哌啶基-(1-6C)烷基氨基、吗啉基-(1-6C)烷基氨基、哌嗪基-(1-6C)烷基氨基、4-(1-6C)烷基哌嗪基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-吡咯烷基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-哌啶基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-吗啉基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-哌嗪基-(1-6C)烷基氨基和N-(1-6C)烷基-4-(1-6C)烷基哌嗪基-(1-6C)烷基氨基，且其中如上所述含连接2个碳原子的CH2基团或连接一个碳原子的CH3基团的Q2上的任何碱性取代基，在每个所述的CH2或CH3基团上可以选择性地带有选自如下的取代基：羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，且Q2上的碱性取代基中的任何吡啶基或杂环基可以选择性地带有1或2个选自如下的取代基：羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烷酰基、羟基-(1-6C)烷基和苄基，且其中Q2可以选择性地再带有1个选自如下的取代基：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基；而Q1、R3、R2、p和q具有与本发明的特定新化合物有关部分中限定的任何含义；
(l)Q2是芳基或杂芳香5-或6-元单环，其中含不超过5个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子，其带有1个选自如下的碱性取代基：氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷酰基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷酰基氨基、吡啶基、吡啶基-(1-6C)烷基、吡啶氧基、吡啶基-(1-6C)烷氧基、吡啶基氨基、N-(1-6C)烷基-吡啶基氨基、吡啶基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-吡啶基-(1-6C)烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-(1-6C)烷基哌嗪基、高哌嗪基、4-(1-6C)烷基高哌嗪基、吡咯烷基-(1-6C)烷基、哌啶基-(1-6C)烷基、吗啉基-(1-6C)烷基、哌嗪基-(1-6C)烷基、4-(1-6C)烷基哌嗪基-(1-6C)烷基、高哌嗪基-(1-6C)烷基、4-(1-6C)烷基高哌嗪基-(1-6C)烷基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、1-(1-6C)烷基哌啶基氧基、吡咯烷基-(2-6C)烷氧基、哌啶基-(2-6C)烷氧基、吗啉基-(2-6C)烷氧基、哌嗪基-(2-6C)烷氧基、4-(1-6C)烷基哌嗪基-(2-6C)烷氧基、吡咯烷基氨基、哌啶基氨基、N-(1-6C)烷基-吡咯烷基氨基、N-(1-6C)烷基-哌啶基氨基、吡咯烷基-(1-6C)烷基氨基、哌啶基-(1-6C)烷基氨基、吗啉基-(1-6C)烷基氨基、哌嗪基-(1-6C)烷基氨基、4-(1-6C)烷基哌嗪基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-吡咯烷基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-哌啶基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-吗啉基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-哌嗪基-(1-6C)烷基氨基和N-(1-6C)烷基-4-(1-6C)烷基哌嗪基-(1-6C)烷基氨基，且其中如上所述含连接2个碳原子的CH2基团或连接一个碳原子的CH3基团的Q2上的任何碱性取代基，在每个所述的CH2或CH3基团上可以选择性地带有选自如下的取代基：羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，且Q2上的碱性取代基中的任何吡啶基或杂环基可以选择性地带有1或2个选自如下的取代基：羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烷酰基、羟基-(1-6C)烷基和苄基，且其中Q2可以选择性地再带有1个选自如下的取代基：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基；而Q1、R3、R2、p和q具有与本发明的特定新化合物有关部分中限定的任何含义；
(m)Q2是呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或萘啶基，其带有1或2个选自刚刚在上述段落(j)、(k)或(l)中定义的那些碱性取代基并选择性地再带有一个选自刚刚在上述段落(j)、(k)或(l)中定义的那些取代基；而Q1、R3、R2、p和q具有在与本发明的特定新化合物有关部分中限定的任何含义；
(n)Q2是2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-,4-或5-噁唑基、3-,4-或5-异噁唑基、2-,4-或5-咪唑基、3-或4-吡唑基、2-,4-或5-噻唑基、3-,4-或5-异噻唑基、2-,3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、2-,4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基、2-,3-,5-或6-苯并呋喃基、2-,3-,5-或6-吲哚基、2-,3-,5-或6-苯并噻吩基、2-,5-或6-苯并噁唑基、2-,5-或6-苯并咪唑基、2-,5-或6-苯并噻唑基、3-,5-或6-吲唑基、5-苯并呋咱基、2-,3-,6-或7-喹啉基、3-,6-或7-异喹啉基、2-,6-或7-喹唑啉基、2-,6-或7-喹喔啉基或1,8-萘啶-2-基或1,8-萘啶-3-基，其带有1或2个选自刚刚在上述段落(j)、(k)或(l)中定义的那些碱性取代基并选择性地再带有一个选自刚刚在上述段落(j)、(k)或(l)中定义的那些取代基；而Q1、R3、R2、p和q具有在与本发明的特定新化合物有关部分中限定的任何含义；
(o)Q2是苯基或2-、3-或4-吡啶基，其带有1个选自刚刚在上述段落(j)、(k)或(l)中定义的那些碱性取代基并选择性地再带有一个选自刚刚在上述段落(j)、(k)或(l)中定义的那些取代基；而Q1、R3、R2、p和q具有在与本发明的特定新化合物有关部分中限定的任何含义；
本发明的此方面优选的化合物是式Ⅰ的酰胺衍生物或其可药用盐：
其中R3是甲基、乙基、氯或溴；
Q1是2-,3-或4-吡啶基，其带有1个选自如下的碱性取代基：氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-氨基-2-甲基丙基氨基、4-氨基丁基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、4-二甲基氨基丁基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、2-吡啶基甲氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基、1-苄基哌啶-4-基氨基、2-吡咯烷-1-基乙基氨基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基、2-吗啉代乙基氨基、3-吗啉代丙基氨基、2-哌啶子基乙基氨基、3-哌啶子基丙基氨基、2-哌嗪-1-基乙基氨基、3-哌嗪-1-基丙基氨基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基、3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙基氨基、3-氨基-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-甲基氨基丙氧基、3-二甲基氨基-2-羟基丙氧基、3-氨基-2-羟基丙基氨基、2-羟基-3-甲基氨基丙基氨基、3-二甲基氨基-2-羟基丙基氨基、3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-羟基-3-哌啶子基丙氧基、2-羟基-3-吗啉代丙氧基、2-羟基-3-吡咯烷-1-基丙基氨基、2-羟基-3-哌啶子基丙基氨基、2-羟基-3-吗啉代丙基氨基、3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-2-羟基丙基氨基、2-氨基乙基氨基甲基、3-氨基丙基氨基甲基、2-甲基氨基乙基氨基甲基、3-甲基氨基丙基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基氨基甲基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基氨基甲基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基甲基、2-哌啶子基乙基氨基甲基、3-哌啶子基丙基氨基甲基、2-吗啉代乙基氨基甲基、3-吗啉代丙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基、3-哌嗪-1-基丙基氨基甲基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基甲基和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基甲基，且其中Q1可以选择性地再带有1个选自羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的取代基；
p是0；
q是0；而
Q2是苯基、5-异噁唑基或3-或4-吡啶基，其选择性地带有1或2个选自如下的取代基：羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、4-氨基丁基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、4-二甲基氨基丁基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、4-吡啶基、2-吡啶基甲氧基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙基氨基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基、2-吗啉代乙基氨基、3-吗啉代丙基氨基、2-哌啶子基乙基氨基、3-哌啶子基丙基氨基、2-哌嗪-1-基乙基氨基、3-哌嗪-1-基丙基氨基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基。
本发明此方面进一步优选的化合物是式Ⅰ的酰胺衍生物或其可药用盐，其中：
R3是甲基或氯；
Q1是3-吡啶基或4-吡啶基，其带有选自如下的1个取代基：2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-氨基-2-甲基丙基氨基、4-氨基丁基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、4-二甲基氨基丁基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、1-苄基哌啶-4-基氨基、2-吡咯烷-1-基乙基氨基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基、2-吗啉代乙基氨基、3-吗啉代丙基氨基、2-哌啶基乙基氨基、3-哌啶子基丙基氨基、2-哌嗪-1-基乙基氨基、3-哌嗪-1-基丙基氨基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基、3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙基氨基或3-氨基-2-羟基丙基氨基；
p是0；
q是0；而
Q2是苯基、5-异噁唑基、3-吡啶基或4-吡啶基，其选择性地带有1或2个选自如下的取代基：羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、吡咯烷-1-基、吗啉代，哌啶子基、哌嗪-1-基或4-甲基哌嗪-1-基。
本发明此方面进一步优选的化合物是式Ⅰ的酰胺衍生物或其可药用盐，其中：
R3是甲基或氯；
Q1是3-吡啶基或4-吡啶基，其带有1个选自如下的取代基：2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-氨基-2-甲基丙基氨基、4-氨基丁基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、4-二甲基氨基丁基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、1-苄基哌啶-4-基氨基、2-吡咯烷-1-基乙基氨基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基、2-吗啉代乙基氨基、3-吗啉代丙基氨基、2-哌啶子基乙基氨基、3-哌啶子基丙基氨基、2-哌嗪-1-基乙基氨基、3-哌嗪-1-基丙基氨基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基、3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙基氨基或3-氨基-2-羟基丙基氨基；
p是0；
q是0；而
Q2是苯基或4-吡啶基，其带有1个选自吡咯烷-1-基、吗啉代或哌啶子基的取代基。
本发明此方面进一步优选的化合物是式Ⅰ的酰胺衍生物或其可药用盐，其中：
R3是甲基或氯；
Q1是3-吡啶基或4-吡啶基，其带有1个选自如下的取代基：2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-氨基-2-甲基丙基氨基、4-氨基丁基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、4-二甲基氨基丁基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、1-苄基哌啶-4-基氨基、2-吡咯烷-1-基乙基氨基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基、2-吗啉代乙基氨基、3-吗啉代丙基氨基、2-哌啶子基乙基氨基、3-哌啶子基丙基氨基、2-哌嗪-1-基乙基氨基、3-哌嗪-1-基丙基氨基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基、3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙基氨基或3-氨基-2-羟基丙基氨基；
p是0；
q是0；而
Q2是苯基或4-吡啶基，其带有1个选自吡咯烷-1-基、吗啉代或哌啶子基的取代基，且其选择性地再带有1个选自氟和三氟甲基的取代基。
本发明此方面进一步优选的化合物是式Ⅰ的酰胺衍生物或其可药用盐，其中：
R3是甲基；
Q1是3-吡啶基或4-吡啶基，其带有1个选自如下的取代基：2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-氨基-2-甲基丙基氨基、4-氨基丁基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、4-二甲基氨基丁基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、3-吗啉代丙基氨基或2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基；
p是0；
q是0；而
Q2是2-吗啉代吡啶-4-基。
本发明此方面进一步优选的化合物是式Ⅰ的酰胺衍生物或其可药用盐，其中：
R3是甲基或氯；
Q1是3-吡啶基或4-吡啶基，其带有1个选自如下的取代基：2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-氨基-2-甲基丙基氨基、4-氨基丁基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、4-二甲基氨基丁基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、3-吗啉代丙基氨基或2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基；
p是0；
q是0；而
Q2是2-吗啉代吡啶-4-基、3-氟-5-吗啉代苯基或3-吗啉代-5-三氟甲基苯基。
本发明的这些进一步的内容中的特别优选的化合物是如下化合物或其可药用盐，例如：
6-[N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基]-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺，
6-(2-氨基-2-甲基丙基氨基)-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺，
6-(2-二乙基氨基乙基氨基)-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺，
6-(3-二甲基氨基丙基氨基)-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺，
6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺，
6-(3-吗啉代丙基氨基)-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺，
6-(4-二甲基氨基丁基氨基)-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺，
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-4-甲酰胺或
2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-4-甲酰胺。
本发明的这些进一步的内容中的进一步特别优选的化合物是如下化合物或其可药用盐，例如：
6-(3-吗啉代丙基氨基)-N-[2-甲基-5-(3-氟-5-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-吡啶-3-甲酰胺，
6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[2-甲基-5-(3-氟-5-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-吡啶-3-甲酰胺，
6-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-吡啶-3-甲酰胺，
N-[2-氯-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-甲酰胺或
N-[2-氯-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]吡啶-4-甲酰胺。
式Ⅰ的酰胺衍生物，或其可药用盐或其体内可裂解的酯，可以通过用于制备化学相关化合物的已知的任何方法制备。当用于制备式Ⅰ的新酰胺衍生物时，作为本发明的其它特征来提供这些方法并通过下列示例性方法的变化形式举例说明，其中除非另行说明，Q1、R2、R3、p、q和Q2具有上述限定的任何含义。通过有机化学的标准方法可以得到很多必需的起始物。结合下列示例性方法变化形式并在随后的实施例中描述这些起始物的制备。供选择的必需起始物通过类似于所列举的方法制备，它们在有机化学工作者的一般技能范围之内。
(a)式Ⅰ的化合物，或其可药用盐或其体内可裂解的酯，可以通过式Ⅱ的苯胺：
与式Ⅲ的酸或其反应活性衍生物在标准酰胺键形成的条件下反应来制备，
  HO2C-(CH2)q-Q2                 Ⅲ
其中不同的基团定义如上，且如果需要其中任何官能基是进行了保护的，并：
(ⅰ)除去任何保护基；及
(ⅱ)选择性地形成可药用盐或体内可裂解的酯。
式Ⅲ的酸的适宜的活性衍生物是，例如，酰卤化物，如酸与无机酰氯如亚硫酰氯反应形成的酰氯；混合酸酐，如酸和氯甲酸酯如氯甲酸异丁基酯反应形成的酸酐；活性酯，如酸和苯酚如五氟代苯酚反应形成的酯，酯如三氟乙酸五氟代苯酯或醇如N-羟基苯并三唑；酰基叠氮化物，如酸和叠氮化物如二苯基磷酰基叠氮化物反应形成的叠氮化物；酰基氰化物，如酸与氰化物如二乙基磷酰基氰化物反应形成的氰化物；或酸与碳二亚胺如二环己基碳二亚胺反应形成的产物。
该反应优选在适宜的碱的存在下进行，例如，碱金属或碱土金属碳酸盐、醇化物、氢氧化物或氢化物，如碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾，或有机金属碱如烷基锂，如正丁基锂，或二烷基氨基-锂如二异丙基氨化锂，或者，例如有机胺碱，如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。该反应还优选在适宜的惰性溶剂或稀释剂中进行，例如四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜或丙酮，并在-78至150℃范围内，便利地在室温或接近室温下进行。
碳二亚胺偶联剂一般在有机溶剂(优选无水极性质子惰性有机溶剂)中，在非极端温度如-10至40℃的范围内，一般在约20℃的室温下使用。
总的来说，如果适于保护所针对的基团，则保护基可以从文献中描述的或熟练的化学工作者已知的任何基团中选择，并可以通过常规方法引入。如果适于除去所针对的保护基，则保护基可以通过文献中描述的或熟练的化学工作者已知的任何简便的方法除去，选择这些方法以便于除去保护基的同时对分子中其它基团的影响最小。
为了方便起见，保护基的特定实例给出如下，其中“低级”，例如在低级烷基中，表示使用的基团优选含1-4个碳原子。应理解这些实例不是穷举的。同样给出如下的除去保护基的特定实例也非穷举。未特别说明的保护基的使用及脱保护的方法当然在本发明的范围内。
羧基保护基可以是能形成酯的脂肪醇或芳基脂肪醇或者形成酯的硅烷醇(上述醇或硅烷醇优选含1-20个碳原子)的残基。羧基保护基的实例包括直链或支链(1-12C)烷基(例如异丙基、叔丁基)；低级烷氧基低级烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丁氧基甲基)；低级脂族酰氧基低级烷基(如乙酰氧基甲基、丙酰基氧基甲基、丁酰基氧基甲基、新戊酰基氧基甲基)；低级烷氧羰基氧基低级烷基(例如1-甲氧羰基氧基乙基、1-乙氧羰基氧基乙基)；芳基低级烷基(例如苄基、对甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基低级烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)链烯基(例如烯丙基和乙烯基乙基)。特定适于除去羧基保护基的方法包括例如酸-、碱-、金属-或酶-催化水解。
羟基保护基的实例包括低级烷基(例如叔丁基)、低级链烯基(例如烯丙基)；低级链烷酰基(例如乙酰基)；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级链烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基(例如苯甲酰基氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、邻硝基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基)；三低级烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基低级烷基(例如苄基)。
氨基保护基的实例包括甲酰基，芳烷基(例如苄基和被取代的苄基、对甲氧基苄基，硝基苄基和2,4-二甲氧基苄基及三苯基甲基)；二-对-茴香基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级链烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基(例如苄氧基羰基，对甲氧基苄氧基羰基，邻硝基苄氧基羰基，对硝基苄氧基羰基；三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(例如亚甲基)；亚苄基和取代的亚苄基。
适于除去羟基和氨基保护基的方法包括例如将基团如对硝基苄氧羰基通过酸、碱、金属或酶催化水解，将基团如苄基氢化以及将基团如邻硝基苄氧羰基光解。
对于反应条件和试剂的总的指导，读者参照Advanced OrganicChemistry，第4版，Jerry March编，John Wiley&Sons 1992出版。就保护基的总的指导，请读者参照Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版，Green等编，John Wiley&Sons出版。
式Ⅱ的苯胺可以通过将式Ⅳ化合物的相应硝基还原来制备。
典型的反应条件包括在催化剂(如钯碳)的存在下在有机溶剂(优选极性质子溶剂)存在下使用甲酸铵，优选加热，例如加热至约60℃。如果需要，对任何官能基进行保护和脱保护。
式Ⅳ的硝基苯可以通过式Ⅴ的苯甲酸，或如上文中限定的其活化衍生物，
Figure A9981172300591
与式Ⅵ的苯胺在如上所述适于酰胺键形成的条件下反应制备。
Figure A9981172300592
典型的条件包括将式Ⅴ化合物的羧基活化，例如，通过用卤代试剂(如草酰氯)在有机溶剂中在室温下处理形成酰卤化物，然后将此活化的化合物与式Ⅵ的苯胺反应。如果需要，对任何官能基进行保护和脱保护。
(b)式Ⅰ的化合物，或其可药用盐或其在体内可裂解的酯，可以通过式Ⅴ的酸，或如上所述的其活化衍生物，
与式Ⅶ的苯胺
Figure A9981172300594
在如上所述的标准酰胺键形成的条件下反应制备，其中可变的基团限定如上，且如果需要，其中任何官能基是被保护的，及：
(ⅰ)除去任何保护基；
(ⅱ)选择性地形成可药用盐或体内可裂解的酯。
式Ⅶ的苯胺可以通过用如上所述的常规方法或实施例中所列举的方法将相应的硝基化合物还原来制备。
(c)式Ⅰ的化合物，其中Q1或Q2上的取代基是(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基或取代的(1-6C)烷基氨基，可以通过在如上所述适宜的碱的存在下将Q1或Q2上的取代基适当地是羟基、巯基或氨基的式Ⅰ的酰胺衍生物烷基化，从而方便地制备。
此反应优选在适宜的惰性溶剂或稀释剂的存在下进行，例如，卤代的溶剂，如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚如四氢呋喃或1,4-二噁烷，芳香性溶剂如甲苯，或偶极质子惰性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。此反应在，例如，10至150℃温度范围内，优选在20至80℃范围内便利地进行。
适宜的烷基化试剂是，例如，将羟基烷基化为烷氧基或取代的烷氧基，或将巯基烷基化为烷硫基，或将氨基烷基化为烷基氨基或取代的烷基氨基的所属领域已知的任何试剂，例如，烷基或取代的烷基卤化物，如(1-6C)烷基氯化物、溴化物或碘化物或者取代的(1-6C)烷基氯化物、溴化物或碘化物，该反应在如上所述的适宜的碱的存在下，在如上所述的适宜的惰性溶剂或稀释剂中，在温度范围如10至140℃，便利地在室温或接近室温下进行。
(d)式Ⅰ的化合物，其中Q1或Q2上的取代基是(1-6C)烷酰基氨基或取代的(2-6C)烷酰基氨基，可以通过将Q1或Q2上的取代基是氨基的式Ⅰ化合物酰化而制备。
适宜的酰化试剂是，例如，将氨基酰化为酰氨基的本领域已知的任何试剂，例如，酰卤化物，如(1-6C)烷酰基氯化物或溴化物，该反应在如上所述的适宜的碱的存在下便利地进行，链烷酸酐或混合酸酐，如(1-6C)烷酸酐如醋酸酐或者链烷酸与(1-6C)烷氧羰基卤化物如(1-6C)烷氧羰基氯化物在如上所述的适宜的碱的存在下反应形成的混合酸酐。一般来说，该酰化反应在如上所述的适宜的惰性溶剂或稀释剂的存在下并在温度范围-30至120℃，便利地在室温或接近室温下进行。
(e)式Ⅰ的化合物，其中Q1或Q2上的取代基是(1-6C)烷磺酰基氨基，可以通过Q1或Q2上的取代基是氨基的式Ⅰ化合物与(1-6C)烷基磺酸或其活化的衍生物反应制备。
(1-6C)烷基磺酸的适当的活化衍生物是，例如，烷磺酰基卤化物，如磺酸与无机酰氯如亚硫酰氯反应形成的烷磺酰基氯。该反应优选在如上所述的适宜的碱特别是吡啶的存在下，并在如上所述的适宜的惰性溶剂或稀释剂特别是二氯甲烷中进行。
(f)式Ⅰ的化合物，其中Q1或Q2上的取代基是羧基、羧基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基或羧基-(2-6C)烷酰基氨基，可以通过式Ⅰ的化合物裂解来制备，其中Q1或Q2上的取代基适当地是(1-6C)烷氧羰基、(1-6C)烷氧羰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧羰基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧羰基-(1-6C)烷基氨基或(1-6C)烷氧羰基-(2-6C)烷酰基氨基。
此裂解反应可以通过此转化领域中已知的很多方法中的任何一种便利地进行。此反应可以通过，例如，在酸或碱性条件下水解来进行。适宜的碱是，例如，碱金属、碱土金属或铵的碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铵。此反应优选在水和适宜的溶剂或稀释剂如甲醇或乙醇的存在下进行。此反应在10至150℃的温度下，优选在室温或接近室温，便利地进行。
(g)式Ⅰ的化合物，其中Q1或Q2上的取代基是氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、取代的(1-6C)烷基氨基、取代的N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基或N-连接的杂环基，可以通过在如上所述的适宜的碱的存在下，Q1或Q2上的取代基是适宜的离去基团的式Ⅰ酰胺衍生物与适当的胺或含氮杂环反应便利地制备。
适宜的含氮杂环是，例如，吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、高哌嗪或4-(1-6C)烷基哌嗪。
适宜的离去基团是，例如，卤素如氟、氯或溴，(1-6C)烷磺酰基氧基如甲磺酰氧基或芳基磺酰氧基如4-甲苯磺酰氧基。
此反应在如上所述的适宜的惰性溶剂或载体的存在下并在温度范围，例如，20至200℃，便利地在75至150℃下进行。
下列生物实验和实施例用来举例说明本发明。
生物实验
下列实验可以用来检测本发明化合物的p38激酶抑制性、TNF抑制性和抗关节炎作用：
体外酶实验
评价本发明化合物抑制p38激酶的能力。检测被测化合物抗此酶的每种同种型p38α和p38β的活性。
人重组MKK6(GenBank Accesion Number G1209672)分离自Imageclone 45578(Genomics 1996,33,151)并用与J.Han等，Journalof Biological Chemistry,1996,271,2886-2891所描述的类似方法在pGEX载体中产生GST融合蛋白形式的蛋白。p38α(GenBankAccession Number G529039)和p38β(GenBank Accession NumberG1469305)的分离通过将人淋巴样cDNA(GenBank Accession NumberGM1416)和人胚胎脑cDNA[合成自mRNA(Clontech，分类no.6525-1)，用Gibco Superscript cDNA合成试剂盒]，分别用为人p38α和p38β基因的5′和3′末端设计的低聚核苷酸，用与J.Han等，Biochimica et Biophysica Acta,1995,1265,224-227和Y.Jiang等，Journal of Biological Chemistry,1996,271,17920-17926所描述的类似的方法，进行PCR扩增。
两种p38蛋白同种型都在PET载体中的E.coli中表达。人重组p38α和p38β同种型制备为5′c-myc,6His标记蛋白。用标准方法纯化MKK6和p38蛋白：用谷胱甘肽琼脂糖凝胶柱纯化GST MKK6，用镍螯合柱纯化p38蛋白。
p38酶在使用前通过在30℃下用MKK6孵育3小时激活。未激活的coli表达的MKK6保留了足够的活性足以完全激活p38的两种同种型。此激活培养液含p38α(10μl,10mg/ml)或p38β(10μl,5mg/ml)和MKK6(10μl,1mg/ml)、“激酶缓冲液”[100μl；pH7.4缓冲液，含Tris(50mM)、EGTA(0.1mM)、原钒酸钠(0.1mM)和β-巯基乙醇(0.1％)]以及MgATP(30μl,50mM Mg(OCOCH3)2和0.5mM ATP)。这样为3个微量滴定板制备了足够的活化p38酶。
被测化合物溶解于DMSO中，并将在“激酶缓冲液”中1∶10稀释的10μl样本加入到微量滴定板的孔中。对于单一剂量实验，被测化合物为10μM。然后加入′Kinase Assay Mix′[30μl；含Myelin BasicProtein(Gibco BRL cat.no.1322B-010；1ml的3.33m/ml水溶液)、激活的p38酶(50μl)和“激酶缓冲液”(2ml)]，接着加入′标记的ATP′[10μl；含50μM ATP、0.1μCi33P ATP(Amersham Internationalcat.no.BF1000)和50mM Mg(OCOCH3)2]。将微量板室温下孵育，轻轻摇动。含p38α的微量板孵育90分钟而含p38β的微量板孵育45分钟。通过加入50μl 20％的三氯乙酸(TCA)停止孵育。p38激酶将沉淀的蛋白磷酸化而评价被测化合物抑制此磷酸化的能力。用CanberraPackard Unifilter将微量板过滤并用2％TCA洗涤，干燥过夜并在Top Count闪烁计数器上计算。
开始检测单剂量的被测化合物并再检测这些活性化合物以得到IC50值。
体外基于细胞的实验
(ⅰ)PBMC
用人外周血单核细胞评价本发明化合物抑制TNFα产生的能力，当用脂多糖刺激时这些单核细胞合成和分泌TNFα。
通过密度离心(LymphoprepTM；Nycomed)从肝素抗凝(10单位/ml肝素)人血中分离外周血单核细胞(PBMC)。将单核细胞再悬浮于培养基[RPMI 1640培养基(Gibco)，补充50单位/ml青霉素、50μg/ml链霉素、2mM谷氨酰胺和1％热灭活的人AB型血清(Sigma H-1513)]。将化合物以50mM的浓度溶解于DMSO，在培养基中进行1∶100稀释并随后在含1％DMSO的培养基中进行倍比稀释。将PBMC(在160μl培养基中2.4×105细胞)用20μl不同浓度的被测化合物(三份培养基)或含1％DMSO的培养基20μl(对照孔)在37℃下在湿润的(5％二氧化碳/95％空气)孵育箱(Falcon 3072；96孔平底组织培养板)孵育30分钟。将溶解于培养基的20μl脂多糖[LPS E.coli 0111:B4(SigmaL-4130)，最终浓度10μg/ml]加入到适当的孔中。向“单独培养基”对照孔中加入20μl培养基。六份“单独LPS”和四份“单独培养基”对照包括在96孔板中。在每个实验中包括不同浓度的已知TNFα抑制剂，即PDE Ⅳ型酶的抑制剂(例如，见Semmler,J.Wachtel.H和Endres,S.,Int.J.Immunopharmac.(1993),15(3),409-413)或原TNFα转变酶的抑制剂(例如，见McGeehan,G.M.等，Nature(1994)370,558-561)。将微量板在37℃下孵育(湿润的孵育箱)7小时，此后从每个孔中除去100μl上清液并保存在-70℃(96孔圆底板；Corning25850)。用人TNFα ELISA检测每个样品中的TNFα水平(见WO92/10190和Current Protocols in Molecular Biology,vol 2,Frederick M.Ausbel等编，John Wiley and Sons Inc.出版)。
(ⅱ)人全血
本发明化合物抑制TNFα产生的能力还可以在人全血实验中评价。当受到LPS刺激时人全血分泌TNFα。血液的此性质构成了用作在PBMC实验中具有活性的化合物的二级检测实验的基础。
肝素抗凝(10单位/ml)的人血得自自愿者。将160μl全血加入到96孔圆底板(Corning 25850)中。将化合物溶解并在RPMI 1640培养基(Gibco)中系列稀释，其中补充了50单位/ml青霉素、50μg/ml链霉素和2mM谷氨酰胺，如上所述。每个被测浓度取20μl加入到适当的孔中(三份培养基)。将20μl添加了抗生素和谷氨酰胺的RPMI 1640培养基加入到对照孔中。加入20μl LPS(最终浓度10μg/ml)前，将板在37℃(湿润孵育箱)中孵育30分钟。将RPMI 1640培养基加入到对照孔中。每个板中包括6个“LPS单独”和4个“培养基单独”对照。每个实验中包括已知的TNFα合成/分泌抑制剂。在37℃(湿润的孵育箱)将板培养6小时。将板离心(2000 rpm,10分钟)并除去100μl血浆，并在-70℃下保存(Corning 25850板)。通过ELISA检测TNFα水平(见WO92/10190和Current Protocols in Molecular Biology,vol 2,Frederick M.Ausbel等编，John Wiley and Sons Inc.)。在此ELIZA中使用的成对抗体得自R&D Systems(目录号MAB610抗人TNFα包被抗体、BAF210生物素化抗人TNFα检测抗体)。
活体外/体内评价
本发明化合物作为活体外TNFα抑制剂的能力在大鼠和小鼠中评价。简言之，给多组雄性Wistar Alderley Park(AP)大鼠(180-210g)通过适当途径，例如口服(p.o)、腹膜内(i.p.)或皮下(s.c.)使用化合物(6只大鼠)或药物载体(10只大鼠)。90分钟后，通过升高二氧化碳浓度处死大鼠并通过后静脉腔放血，在血中加5单位肝素钠/ml血。将血样立即放在冰上并在4℃下以2000rpm离心10分钟，并在-20℃下将所得血浆冷冻以备随后检测其对LPS刺激的人血产生TNFα的作用。将大鼠血浆样品解冻并将每个样本175μl加入到固定格式的96孔圆底板(Corning 25850)中。然后，向每个孔中加入50μl肝素抗凝的人血，混合并在37℃(湿润孵育箱)将板孵育30分钟。向孔中加入LPS(25μl；最终浓度10μg/ml)并再继续孵育5.5小时。对照孔用25μl培养基单独孵育。然后，板以2000rpm离心10分钟并将200μl上清液移至96孔板中并在-20℃下冷冻以备随后通过ELISA分析TNF浓度。
用专业软件分析数据计算每个化合物/剂量：
或者，在上述方法中可用小鼠代替大鼠。
作为抗关节炎试剂的实验
化合物作为抗关节炎试剂的活性检测如下。如Trentham等[1]所述酸溶解性天然Ⅱ型胶原在大鼠中能引起关节炎；当在弗氏不完全佐剂使用时其引起多关节炎。现称为胶原引起的关节炎(CIA)，且在小鼠和灵长目中引起类似的症状。最近的研究已表明抗TNF单克隆抗体[2]和TNF受体-IgG融合蛋白[3]改善已建立的CIA，这表明TNF在CIA的病生理中起关键作用。此外，在最近的类风湿性关节炎临床实验中所报告的抗TNF单克隆抗体的显著效果表明在此慢性炎性疾病中TNF扮演了主要角色。因此，在如参考文献2和3中描述的DBA/1小鼠中CIA是第3期模型，其可以用来表明化合物的抗关节炎活性。另见参考文献4。
1．Trentham,D.E.等，(1977)J.Exp.Med.,146,857。
2．Williams,R.O.等，(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.,89,9784。
3．Williams,R.O.等，(1995)Immunology,84,433。
4．Badger,M.B.等，(1996)The Journal of Pharrnacologyand Experimental Therapeutics 279,1453-1461。
虽然，正如所料，式Ⅰ化合物的药学性质随结构改变而变化，但是总的来说式Ⅰ化合物在浓度不超过10μM时对p38α和/或p38β给出30％以上的抑制，在PBMC实验中在浓度不超过50μM时给出30％以上的抑制。在本发明被测化合物的有效剂量中没有观察到生理意外毒性。
例如，6-氯-N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]吡啶-3-甲酰胺[实施例1]对p38α的IC50约1μM而在PBMC实验中IC50约9μM；N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]苯并噻唑-6-甲酰胺[实施例8，化合物编号2]对p38α的IC50约0.1μM而在PBMC实验中IC50约5μM；N-[2-氯-5-(4-氰基苯甲酰氨基)苯基]喹啉-6-甲酰胺[实施例10]对p38α的IC50约0.05μM而在PBMC实验中IC50约2μM，而N-[5-(5-异噁唑羰基氨基)-2-甲基苯基]喹啉-6-甲酰胺[实施例14]对p38α的IC50约0.1μM而在PBMC实验中IC50约3μM。
如本文所述，本发明的另一方面涉及式Ⅰ的化合物，其中Q1被选自本文上述中定义Q1的取代基的碱性取代基取代而Q2是如本文上述所定义的苯基或杂芳基，其也可带有选自本文上述所定义Q2的取代基的碱性取代基，在PBMC和/或HWB实验或其之一中，这些化合物具有改善了的TNFα抑制能力。例如，6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺[实施例22(18)]对p38α的IC50约0.05μM、在PBMC实验中IC50约0.3μM而在HWB实验中IC50约2μM；而6-(3-二甲基氨基丙基氨基)-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺[实施例22(14)]对p38α的IC50约0.05μM而在HWB实验中IC50约3μM。
本发明的另一方面提供了含如上所述的式Ⅰ酰胺衍生物或其可药用盐或其体内可裂解酯以及可药用稀释剂或载体的药物组合物。
本发明的组合物可以是适于口服的形式(例如，片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散散剂或颗粒剂、糖浆或酏剂)，适于局部给药的形式(例如霜剂、膏剂、凝胶剂、或水性或油性溶液或悬浮剂)、用于吸入给药的形式(例如细粉或液体气雾剂)，适于吹入给药的形式(如细粉)或适于非肠道给药的形式(如静脉内、皮下、肌肉内给药的灭菌水或油溶液或者肌内制剂或者直肠给可药用栓剂)。
本发明的组合物可以通过常规方法用常规药物赋形剂获得，这些是本领域熟知的。因此，口服用组合物可以含有，例如，一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
与一种或多种赋形剂混合以制备单剂量形式的活性组份的量将有必要根据所治疗的对象以及给药的特定途径变化。例如，人口服用剂型一般含，例如，0.5mg至0.5g的活性试剂，其与适当并合理量的赋形剂混合，赋形剂可以占组合物总重量的约5至约98％。
式Ⅰ化合物的治疗或预防用剂量的大小当然根据病症的性质和严重性、动物或病人的年龄和性别以及给药途径，按照药物的熟知原则变化。
治疗或预防用式Ⅰ化合物的使用中，一般来说，如果需要以可分的剂量给药，则给药应达到日剂量为，例如，0.5mg至75mg每千克体重。一般来说，当采用非肠道途径时将使用较低的剂量。因此，例如，对于静脉内给药，一般将使用如0.5mg至30mg每千克体重的剂量。类似地，对于吸入给药，将使用如0.5mg至25mg每千克体重的剂量。但是，优选口服给药，特别是以片剂形式。一般来说，单位剂型中含有约1mg至500mg的本发明化合物。
本发明的另一个方面，提供了如上所述的式Ⅰ的酰胺衍生物或其可药用盐或其体内可裂解酯，用于在治疗人或动物体的方法中的治疗用途。
本发明的另一个方面，提供了如上所述的式Ⅰ的酰胺衍生物或其可药用盐或其体内可裂解酯在制备用于治疗细胞因子介导的病症的药物中用途。
本发明的另一个方面，提供了治疗细胞因子介导的疾病或病症的方法，该方法包括给温血动物使用有效量的如上所述的式Ⅰ化合物或其可药用盐或其体内可裂解的酯。
本发明的另一个方面，提供了式Ⅰ化合物或其可药用盐或其体内可裂解的酯在制备用于治疗TNF、IL-1、IL-6或IL-8介导的疾病或病症的药物中的用途。
本发明的另一个方面，提供了治疗TNF、IL-1、IL-6或IL-8介导的疾病或病症的方法，该方法包括给温血动物使用有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐或其体内可裂解的酯。
本发明的另一个方面，提供了式Ⅰ化合物或其可药用盐或其体内可裂解的酯在制备用于治疗TNF介导的疾病或病症的药物中的用途。
本发明的另一个方面，提供了治疗TNF介导的疾病或病症的方法，该方法包括给温血动物使用有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐或其体内可裂解的酯。
本发明的另一个方面，提供了式Ⅰ化合物或其可药用盐或其体内可裂解的酯在制备用于抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的药物中的用途。
本发明的另一个方面，提供了抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的方法，该方法包括给温血动物使用有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐或其体内可裂解的酯。
本发明的另一个方面，提供了式Ⅰ化合物或其可药用盐或其体内可裂解的酯在制备用于抑制TNF的药物中的用途。
本发明的另一个方面，提供了抑制TNF的方法，该方法包括给温血动物使用有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐或其体内可裂解的酯。
本发明的另一个方面，提供了式Ⅰ化合物或其可药用盐或其体内可裂解的酯在制备用于治疗p38激酶介导的疾病或病症的药物中的用途。
本发明的另一个方面，提供了治疗p38激酶介导的疾病或病症的方法，该方法包括给温血动物使用有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐或其体内可裂解的酯。
本发明的另一个方面，提供了式Ⅰ化合物或其可药用盐或其体内可裂解的酯在制备用于产生p38激酶抑制作用的药物中的用途。
本发明的另一个方面，提供了提供p38激酶抑制作用的方法，该方法包括给温血动物使用有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐或其体内可裂解的酯。
本发明的另一个方面，提供了式Ⅰ化合物或其可药用盐或其体内可裂解的酯在制备用于治疗类风湿性关节炎、哮喘、应激性肠疾病、多发性硬化、AIDS、脓毒性休克、充血性心力衰竭、局部缺血性心脏病或牛皮癣的药物中的用途。
本发明的另一个方面，提供了治疗类风湿性关节炎、哮喘、应激性肠疾病、多发性硬化、AIDS、脓毒性休克、充血性心力衰竭、局部缺血性心脏病或牛皮癣的方法，该方法包括给温血动物使用有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐或其体内可裂解的酯。
本发明的化合物可以与其它用于治疗疾病的药物和疗法联合使用，这些疾病将得益于细胞因子，特别是TNF和IL-1的抑制。例如，式Ⅰ的化合物可以与治疗类风湿性关节炎、哮喘、应激性肠疾病、多发性硬化、AIDS、脓毒性休克、充血性心力衰竭、局部缺血性心脏病、牛皮癣及在本说明书中已提及的其它疾病的药物和疗法联合使用。
例如，根据其抑制细胞因子的能力，式Ⅰ的化合物在治疗某些炎性和非炎性疾病中是有价值的，这些疾病目前用环氧合酶抑制性非甾类抗炎药(NSAID)如消炎痛、酮咯酸、乙酰水杨酸、布洛芬、苏灵大、托美丁和吡罗昔康治疗。式Ⅰ化合物与NSAID的共同给药可降低要产生治疗作用所需后一种试剂的量。于是可以降低NSAID带来的副作用如胃肠道作用。因此，按照本发明的进一步的特征，本发明提供了含与环氧合酶抑制性非甾类抗炎剂以及可药用稀释剂或载体结合或混合的式Ⅰ化合物或其可药用盐或其体内可裂解的酯的药物组合物。
本发明的化合物也可以与抗炎剂如5-脂氧合酶抑制剂一起使用。
式Ⅰ的化合物还可以与抗关节炎剂如金、甲氨蝶呤、类固醇和青霉胺(penicillinamine)联合用于治疗如类风湿性关节炎等病症，与类固醇联合用于治疗骨关节炎等病症。
本发明的化合物还可以与保护软骨的、抗降解性和/或修复试剂如diacerhein，透明质酸制剂如Hyalan,Rumalon,Arteparon和葡糖胺盐如Antril一起在抗降解性疾病如骨关节炎中使用。
式Ⅰ的化合物可以与抗哮喘制剂如支气管扩张药和白三烯拮抗剂联合用于治疗哮喘。
如果配制为固定的剂型，这些联合产物使用本文中描述的本发明化合物的剂量范围，而其它药物活性制剂在其批准的剂量范围内。当联合制剂不妥时则考虑按顺序给药。
虽然式Ⅰ的化合物是主要用于温血动物(包括人)的治疗剂，但是无论何时需要抑制细胞因子的作用它们都是可利用的。因此，它们在开发新的生物实验和新的药物制剂的研究中用作药理学标准物。
现在，在下列非限制性实施例中举例说明本发明，其中，除非另行说明：
(ⅰ)除非另行说明，操作在室温下，即17至25℃，并在惰性气体氛如氩气下进行；
(ⅱ)蒸发通过真空旋转蒸发进行，并在滤出残余固体后进行处理步骤；
(ⅲ)柱色谱(通过闪式色谱方法)和中压液相色谱(MPLC)在Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)或Merck Lichroprep RP-18(Art.9303)反相硅胶上进行，它们得自E.Merck,Darmstadt,Germany,或者高压液相色谱(HPLC)在C18反相硅胶，如在Dynamax C-18 60埃制备性反相柱上进行；
(ⅳ)收率，如果存在，只是举例性的并没有必要是最大收率；
(ⅴ)总的来说，式Ⅰ的终产物具有令人满意的微量分析，且它们的结构通过核磁共振(NMR)和/或质谱技术确定；用Platform光谱仪获得快速原子轰击(FAB)质谱数据，且如果必要，收集阳离子数据或阴离子数据；NMR化学位移值以6级检测[用Varian Gemini 2000光谱仪检测质子磁共振光谱，在300MHz场强操作，或者用Bruker AM300光谱仪，在300MHz场强操作]；使用了下列缩写：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；
(ⅵ)中间体一般不用完全鉴定，通过薄层色谱、HPLC、红外(IR)和/或NMR分析评价纯度。
(ⅶ)熔点未校准并用Mettler SP62自动熔点仪或油浴仪测定；式Ⅰ终产物的熔点在从常规有机溶剂如乙醇、甲醇、丙酮、乙醚或己烷(单独或混合)中结晶后测定；以及
(ⅷ)使用下列缩写：
DMF    N,N-二甲基甲酰胺
DMSO   二甲基亚砜
实施例1
6-氯-N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]吡啶-3-甲酰胺
6-氯吡啶-3-基羰基氯(0.37g)加入到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺(0.54g)、碳酸钾(0.304g)、DMF(5ml)和二氯甲烷(20ml)的混合物中并将所得混合物室温下搅拌16小时。此混合物倒入水并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。此残余物通过柱色谱在硅胶上纯化，用3∶2∶1的异己烷、乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物作为洗脱剂。得到标题化合物为固体(0.122g)；
                      NMR光谱：(DMSOd6)2.19(s,6H),3.28(s,3H),6.88(m,1H),7.25(m,4H),7.57(m,1H),7.7(d,1H),7.84(d,1H),8.36(m,1 H),8.95(d,1H),10.11(s,1H),10.16(s,1H)；MS:M+H+409和411.
用作起始物的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺制备如下：
将草酰氯(13.0ml)滴加到3-二甲基氨基苯甲酸(20.3g)和DMF(几滴)的已冷却至0℃的、搅拌的混合物中。让此混合物升温至室温并搅拌4小时。将所得混合物蒸发并将残余物溶解于二氯甲烷(150ml)。依次加入4-甲基-3-硝基苯胺(15.2g)和三乙胺(27.9ml)并将所得混合物室温下搅拌16小时。将此反应混和物依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将此残余物在乙酸乙酯和异己烷的混合物中研磨。滤出所得固体并用乙醇重结晶，得到N-(3-硝基-4-甲基苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺(6.1g)；NMR光谱：(DMSOd6)2.46(s,3H),2.95(s,6H),6.92(d,1H),7.22(m,2H),7.32(t,1H),7.45(d,1H),7.97(d,1H),8.53(s,1H),10.43(s,1H).
重复上述反应反应后，将样品(8.25g)加入到搅拌的甲酸铵(17.4g)和10％钯碳(1g)在甲醇(250ml)的悬浮液中。搅拌此混合物并加热回流4小时。让此混合物冷却，然后过滤。蒸发滤液并向此残余物中加入水。分离所得固体并依次用水、乙酸乙酯和乙醚洗涤。将此固体在40℃真空烘箱中干燥得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺(6.89g)；
                                                            NMR光谱：(DMSOd6)2.0(s,3H),2.94(s,6H),4.78(s,2H),6.82(m,3H),7.07(s,1H),7.17(m,2H),7.25(m,1H),9.74(s,1H).
用作起始物的6-氯吡啶-3-基羰基氯通过6-氯吡啶-3-甲酸和草酰氯以在此涉及起始物制备的实施例部分的第一部分中描述的类似方法反应制备。
实施例2
N-[2-氯-5-(4-氰基苯甲酰氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺
将吡啶-4-基羰基氯(吡啶-4-甲酸与草酰氯反应制备；0.213g)、N-(3-氨基-4-氯苯基)-4-氰基苯甲酰胺(0.27g)和吡啶(4ml)的混合物搅拌并加热至110℃，保持16小时。冷却后，将此混合物倒入水(25ml)中。收集所得沉淀，用水洗涤并干燥得到固体标题化合物(0.32g)；
   NMR光谱：(DMSOd6)7.58(d,1H),7.75(m,1H),7.85(d,2H),8.01(d,2H),8.10(m,3H),8.80(d,2H)；MS:M+H+377.
用作起始物的N-(3-氨基-4-氯苯基)-4-氰基苯甲酰胺制备如下：
将4-氰基苯甲酰氯(11.92g)缓慢加入到搅拌的、4-氯-3-硝基苯胺(10.4g)的吡啶(20ml)溶液中，搅拌此混合物并加热至115℃，保持18小时。将此混合物冷却至室温并倒入水(150ml)中，搅拌30分钟。将所得沉淀分离，用水洗涤并干燥，得到N-[4-氯-3-硝基苯基]-4-氰基苯甲酰胺(18g)，m.p.213℃；NMR光谱：(DMSOd6)7.78(d,1H),8.05(m,3H),8.1(d,2H),8.58(s,1H),10.93(s,1H).
将所得部分物质(3.6g)加入到搅拌的、铁粉(10g)在乙醇(130ml)、水(30ml)和冰醋酸(4ml)的混合物中。将此混合物加热至75℃保持1小时，此后，趁热加入碳酸钠碱化。将此混合物过滤并蒸发滤液。将所得固体在水中搅拌3小时。分离此固体并干燥，得到所需的起始物(2.7g)，
                                             m.p.237.7℃；NMR光谱：(DMSOd6)5.44(s,2H),6.98(m,1H),7.21(d,1H),7.42(d,1H),8.07(d,2H),8.14(d,2H),10.36(s,1H).
实施例3
N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]喹喔啉-2-甲酰胺
将三乙胺(0.28ml)加入到搅拌的、N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺(0.27g)、2-喹喔啉羰基氯(0.29g)和二氯甲烷(10ml)的混合物中，将所得混合物室温下搅拌16小时。将此反应混和物在二氯甲烷和水之间分配。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并蒸发。残余物用乙酸乙酯研磨。于是得到固体标题化合物(0.175g)；
                                              NMR光谱：(DMSOd6)2.31(s,3H),2.95(s,6H),3.31(s,3H),6.91(d,1H)7.27(m,4H),7.59(d,1H),8.01(m,2H),8.24(m,3H),9.56(s,1H),10.15(s,1H),10.42(s,1H)；MS:M+H+426.
实施例4
N-[5-(4-氯苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]喹啉-6-甲酰胺
将三乙胺(0.28ml)加入到搅拌的、4-氯苯甲酰氯(0.29g)、N-(5-氨基-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺(0.28g)和二氯甲烷(10ml)的混合物中，将所得混合物室温下搅拌16小时。分离沉淀，用水和二氯甲烷洗涤。于是得到固体标题化合物(0.208g)；
                                          NMR光谱：(DMSOd6)2.24(s,3H),7.24(d,1H),7.52-7.62(m,4H),7.87(s,1H),7.98(d,2H),8.12(d 1H)8.46(d,1H),8.52(d,1H),8.65(s,1H)9.00(s,1H),10.15(s,1H)10.31(s,1H)；MS:M+H+416.
用作起始物的N-(5-氨基-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺制备如下：
将草酰氯(12.73ml)加入到6-喹啉甲酸(20.3g)在二氯甲烷(150ml)和DMF(1ml)的混合物中的溶液中，该溶剂混合物已先冷却至0℃。让此混合物升温至室温并搅拌4小时。将此混合物蒸发并将此残余物溶解于二氯甲烷(150ml)和DMF(5ml)的混合物中。依次加入2-甲基-5-硝基苯胺(14.3g)和三乙胺(20.35ml)，并将此混合物室温下搅拌16小时。分离沉淀，用水和乙酸乙酯洗涤并在55℃下真空干燥。得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)喹啉-6-甲酰胺固体(26.7g)；
                                    NMR光谱：(DMSOd6)2.43(s,3H),7.59(d,1H),7.84(m,1H),8.06(m,1H),8.3(m,1H),8.4(m,2H),8.83(m,2H),9.16(m,1H),10.53(s,1H).
搅拌所得混合物、10％钯碳(1.29g)、甲酸铵(36.5g)和甲醇(500ml)的混合物，并加热回流2小时。将此混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。蒸发溶剂并用水研磨此残余物。将所得固体分离并在55℃下真空干燥，得到N-(5-氨基-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺固体(14.79)；NMR光谱：(DMSOd6)2.08(s,3H),6.41(m,1H),6.64(d,1H),6.89(d,1H),7.62(m,1H),8.1(d,1H),8.23(d,1H),8.5(d,1H),8.6(s,1H),8.99(d,1H),9.86(s,1H).
实施例5
N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]喹啉-6-甲酰胺
将6-喹啉甲酸(0.1739)加入到搅拌的、N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺(0.1359)、二异丙基乙胺(O.325m1)、六氟磷酸(V)2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-l,1,3,3-四甲基
Figure A9981172300751
(O.399)的DMF(10ml)悬浮液中，并将所得混合物室温下搅拌16小时。蒸发溶剂并将残余物溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。在乙酸乙酯和异己烷的混合物中研磨此残余物．于是得到标题化合物固体(0.0529)；
                                                            NMR光谱：(DMSOd6)2.24(s,3H),2.95(s,6H),6.89(d,1H),7.25(m,4H),7.6(m,2H),7.85(s,1H),8.12(d,1H),8.4(d,1H),8.52(d,1H),8.65(m,1H),8.99(d,1H),10.1l(s,1H),10.16(s,1H)；MS:M+H+425.
实施例6
N-[5-(3,4-二氯苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]喹啉-6-甲酰胺
用类似于实施例4描述的方法，使3,4-二氯苯甲酰氯与N-(5-氨基-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺在三乙胺的存在下反应。将此反应混和物室温下搅拌16小时，然后蒸发。将此残余物通过柱色谱在硅胶上纯化，用二氯甲烷和甲醇的逐渐增加极性的混合物作为洗脱剂。这样得到收率57％的标题化合物；MS:M+H+450.
实施例7
N-[2-甲基-5-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]喹啉-6-甲酰胺
将磷酰氯(0.045ml)加入到搅拌的、已冷却至0℃的6-喹啉甲酸(0.084g)、N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺(0.119g)和吡啶(1ml)的混合物中。让此反应混和物升温至室温并搅拌16小时。将此混合物倒入到2N盐酸水溶液中。将所得沉淀分离，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和异己烷洗涤并在55℃真空干燥。这样得到标题化合物固体(0.128g)；
                                        NMR光谱：(DMSOd6)2.25(s,3H),7.25(d,1H),7.61(m,2H),7.77(t,1H),7.87(d,1H),7.94(d,1H),8.14(d,1H),8.28(m,3H),8.56(d,1H),8.65(broads,1H),9.01(broads,1H),10.17(s,1H),10.46(s,1H)；MS:M-H-448.
作为起始物的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺制备如下：
搅拌3-三氟甲基苯甲酰氯(9.9ml)、3-硝基-4-甲基苯胺(10g)和吡啶(100ml)的混合物并加热至80℃，保持2小时。将此反应混和物蒸发并用2N盐酸水溶液研磨此残余物。分离所得固体，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和异己烷洗涤，并在55℃真空干燥。这样得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺固体(21.91g)；
NMR光谱：(DMSOd6)7.49(d,1H),7.78(m,1H),7.99(m,2H),8.27(m,2H),8.51(s,1H),10.77(s,1H).
搅拌所得部分物质(10g)、10％钯碳(1.0g)、甲酸铵(19g)和甲醇(250ml)的混合物并加热回流1小时。通过硅藻土过滤此混合物并将此滤液蒸发。用水研磨此残余物。分离所得固体并在55℃真空干燥，得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺固体(7.98g)；
                                         NMR光谱：(DMSOd6)2.01(s,3H),4.83(s,2H),6.85(m,2H),7.08(s,1H),7.74(t,1H),7.92(d,1H),8.2(d,1H),10.11(s,1H).
实施例8
用类似于上述实施例中描述的方法，使适当的酰氯与适当的苯胺反应得到表Ⅰ中描述的化合物。如果需要，用类似于实施例4涉及起始物制备部分的第一部分描述的方法，通过与草酰氯反应由相应的杂芳基羧酸制备杂芳基羰基氯。
                           表Ⅰ
Figure A9981172300771
No. 杂芳基 R 方法 注
1 5-甲基异噁唑-3-基 3-二甲基氨基 Ex.3 (a)
2 6-苯并噻唑基 3-二甲基氨基 Ex.3 (b)
3 6-喹啉基 4-氰基 Ex.4 (c)
4 6-喹啉基 氢 Ex.4 (d)
5 6-喹啉基 4-甲氧基 Ex.6 (e)
6 6-喹啉基 3-氟 Ex.6 (f)
7 6-喹啉基 2,4-二甲氧基 Ex.4 (g)
8 4-羟基喹唑啉-6-基 3-二甲基氨基 Ex.4 (h)
9 6-喹喔啉基 3-二甲基氨基 Ex.3 (i)
10 2-甲基-1,8-萘啶-3-基 3-二甲基氨基 Ex.3 (j)
注：
(a)反应物是5-甲基异噁唑-3-基羰基氯和N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺。产物数据如下：
NMR光谱：(DMSOd6)2.17(s,3H),2.94(s,6H),6.63(s,1H),6.9(d,1H),7.19-7.29(m,4H),7.57(d 1H)7.81(s,1H),10.09s,1H),10.12(s,1H)；MS:M+H+379.
(b)反应物是苯并噻唑-6-基羰基氯和N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺，产物数据如下：
NMR光谱：(DMSOd6)2.22(s,3H),2.95(s,6H),6.9(d,1H),7.21-7.28(m,4H),7.58(d 1H)7.84(s,1H),8.12(d 1H)8.2(d,1H),8.79(s,1H),9.55(s,1H)10.04(s,1H),10.1(s,1H)；MS:M+H+431.
(c)反应物是N-(5-氨基-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺和4-氰基苯甲酰氯。产物数据如下：
                                                  NMR光谱：(DMSOd6)2.25(s,3H),7.26(d,1H),7.58-7.64(m,2H),7.89(s,1H),8.0(d,2H),8.09-8.14(m,3H),8.28(d,1H),8.49(d,1H),8.65(s,1H),9.0(s,1H),10.16(s,1H),10.48(s,1H)；MS:M+H+407.
(d)反应物是6-喹啉基羰基氯和N-(3-氨基-4-甲基苯基)苯甲酰胺。产物数据如下：
                                                    NMR光谱：(DMSOd6)2.24(s,3H),7.24(d,1H),7.5-7.7(m,5H),7.89-7.97(m,,3H),8.12(d,1H),8.25(d,1H)8.49(d,1H),8.65(s,1H)9.01(s,1H),10.16(s,1H)10.25(s,1H)；MS:M+H+382.
起始物N-(3-氨基-4-甲基苯基)苯甲酰胺制备如下：将苯甲酰氯(1.9ml)加入到搅拌的、2,4-二氨基甲苯(2g)、三乙胺(5.57ml)和二氯甲烷(80ml)的混合物中，并将此混合物室温下搅拌16小时。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤此混合物。用硫酸镁干燥此有机相并蒸发。用乙酸乙酯和乙醚的混合物研磨此残余物。这样得到所需的起始物(1.32g)；
NMR光谱：(DMSOd6)2.01(s,3H),4.8(s,2H),6.82(m,2H),7.11(s,1H),7.5(m,3H),7.91(m,2H),9.86(s,1H).
(e)反应物是N-(5-氨基-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺和4-甲氧基苯甲酰氯。产物数据如下：MS:M+H+412。
(f)反应物是N-(5-氨基-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺和3-氟苯苯甲酰氯。产物数据如下：MS:M+H+398。
(g)反应物是N-(5-氨基-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺和2,4-二甲氧基苯甲酰氯。产物数据如下：
                                                        NMR光谱：(DMSOd6)2.22(s,3H),3.82(s,3H),3.94(s,3H),6.6-6.69(m,2H),7.2(d,1H),7.51(d,1H),7.6-7.65(m,1H),7.73(d,1H),7.83(s,1H),8.11(d,1H),8.26(d,1H),8.57(d,1H),8.66(s,1H),9.0(s,1H),9.89(s,1H),10.17(s,1H)；MS:M+H+442.
(h)反应物是4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基羰基氯[通过相应的酸(J.Amer.Chem.Soc.,1907,2985)和草酰氯反应制备]和N-(3-氨基甲基苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺。产物数据如下：
                  NMR光谱：(DMSOd6)2.21(s,3H),2.95(s,6H),6.9(d,1H),7.19-7.32(m,4H),7.58-7.69(m,2H),7.79(s,1H),8.18(s 1H),8.24(d,1H),8.74(s,1H),10.1(s,1H),10.11(s,1H)；MS:M+H+442.
(i)反应物是6-喹喔啉羰基氯和N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺。产物数据如下：NMR光谱：(DMSOd6)2.24(s,3H),3.05(s,6H),6.9(d,1H),7.23-7.32(m,,4H),7.6(d,1H),7.86(s,1H),8.22(d,1H),8.36(d,1H),8.76(s,1H),9.05(s,2H),10.12(s,1H),10.3(s,1H)；MS:M+H+426.
作为起始物的6-喹喔啉基羰基氯制备如下：将2N氢氧化钠水溶液(7.95ml)加入到喹喔啉-6-甲酸甲酯(1g)在甲醇(30ml)和水(5ml)的混合物中的溶液中，并将此混合物室温下搅拌16小时。将此反应混和物蒸发并将残余物溶解于水中。加入稀盐酸水溶液，将此溶液酸化至pH3.5，并用乙酸乙酯萃取。将此有机萃取物蒸发并在乙酸乙酯和异己烷的混合物中研磨此残余物。这样得到喹喔啉-6-甲酸固体(0.5g)；NMR光谱：(DMSOd6)8.16(d,1H),8.28(d,1H),8.59(s,1H),9.02(s,2H).
将草酰氯(0.065ml)滴加到搅拌的、已冷却至0℃的所得部分该酸(0.181g)在二氯甲烷(20ml)和DMF(几滴)的混合物中的溶液中。让此混合物升温至室温并搅拌4小时。蒸发溶剂得到6-喹喔啉基羰基氯，其不经纯化直接使用。
(j)反应物是2-甲基-1,8-萘啶-3-基羰基氯和N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺。产物数据如下：
     NMR光谱：(DMSOd6)2.29(s,3H),2.82(s,3H),2.95(s,6H),6.9(d,1H),7.21-7.28(m,4H),7.58-7.67(m,2H)7.95(s,1H),8.54(d,1H)8.62(s,1H),9.1(s,1H),10.13(s,2H)；MS:M+H+440.
实施例9
N-(5-苯甲酰氨基-2-氯苯基)喹啉-6-甲酰胺
用类似于实施例7中描述的方法，喹啉-6-甲酸与N-(3-氨基-4-氯苯基)苯甲酰胺反应得到收率47％的标题化合物；
       NMR光谱：(DMSOd6)7.57(m,6H),7.75(m,1H),7.95(d,2H),8.15(d,1H),8.17(d,1H),8.55(d,1H),8.78(s,1H),9.01(m,1H),10.33(s,1H),10.44(s,1H)；MS:M-H-400.
起始物N-(3-氨基-4-氯苯基)苯甲酰胺制备如下：
将苯甲酰氯(5.2ml)加入到搅拌的、已冷却至0℃的2,4-二氨基氯苯(6.42g)、三乙胺(12.5ml)和二氯甲烷(100ml)的混合物中。让此混合物升温至室温并搅拌16小时。将此混合物蒸发并在饱和碳酸氢钠水溶液中研磨此残余物。分离所得固体，依次用水和异己烷洗涤，并在55℃真空干燥。这样得到N-(3-氨基-4-氯苯基)苯甲酰胺固体(10.38g)；NMR光谱：(DMSOd6)5.32(s,2H),6.9(m,1H),7.1(d,1H),7.37(d,1H),7.52(m,3H),7.9(d,2H),10.05(s,1H).
实施例10
N-[2-氯-5-(4-氰基苯甲酰氨基)苯基]喹啉-6-甲酰胺
用类似于实施例3描述的方法，喹啉-6-甲酸与N-(3-氨基-4-氯苯基)-4-氰基苯甲酰胺反应。粗反应产物通过柱色谱在硅胶上纯化，用97∶3的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂。这样得到收率18％的标题化合物；
                  NMR光谱：(DMSOd6)7.58(d,1H),7.62(m,1H),7.77(m,1H),8.01(d,2H),8.12(t,4H),8.28(d,2H),8.56(d,1H),8.67(s,1H),9.01(d,1H),10.34(s,1H),10.67(s,1H)；MS:M-H-425.
实施例11
6-氯-N-[5-(3-环己基丙酰胺基)-2-甲基苯基]吡啶-3-甲酰胺
用类似于实施例3中描述的方法，6-氯吡啶-3-基羰基氯与N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-环己基丙酰胺反应(J.Med.Chem.,1996,39,3343-3356)得到标题化合物：MS:M+H+400。
实施例12
N-[5-(3-环己基丙酰胺基)-2-甲基苯基]喹啉-6-甲酰胺
用类似于实施例5中描述的方法，喹啉-6-甲酸与N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-环己基丙酰胺反应得到标题化合物；
                                            NMR光谱：(DMSOd6)0.76-1.28(m,6H),1.42-1.78(m,7H),2.2(s,3H),2.28(t,2H),7.17(d,1H),7.39(d,1H),7.6(m,1H),7.69(s,1H),8.12(d,1H),8.24(d,1H),8.49(d,1H),8.63(s,1H),9.0(m,1H),9.82(s,1H),10.09(s,1H)；MS:M+H+437.
实施例13
N-[5-(3-环己基丙酰胺基)-2-甲基苯基]喹喔啉-6-甲酰胺
用类似于实施例5中描述的方法，喹喔啉-6-甲酸与N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-环己基丙酰胺反应得到标题化合物；
                                           NMR光谱：(DMSOd6)0.76-0.97(m,2H),1.04-1.24(m,3H),1.40-1.78(m,8H),2.2(s,3H),2.28(t,2H),7.17(d,1H),7.39(d,1H),7.69(s,1H),8.22(d,1H),8.44(d,1H),8.74(s,1H),9.05(m,2H),9.84(s,1H),10.25(s,1H)；MS:M+H+417.
实施例14
N-[5-(5-异噁唑基羰基氨基)-2-甲基苯基]喹啉-6-甲酰胺
用类似于实施例4中描述的方法，5-甲基异噁唑-3-基羰基氯与N-(5-氨基-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺在三乙胺的存在下反应。室温下搅拌此反应混和物16小时，然后蒸发。将此残余物通过柱色谱在硅胶上纯化，用二氯甲烷和甲醇的递增极性混合物作为洗脱剂。这样得到标题化合物；MS:M-H-425。
实施例15
N-[5-(6-氯吡啶-3-基羰基氨基)-2-甲基苯基]喹啉-6-甲酰胺
用类似于实施例4中描述的方法，6-氯吡啶-3-基羰基氯与N-(5-氨基-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺在三乙胺的存在下反应。室温下搅拌此反应混和物16小时，然后蒸发。将此残余物通过柱色谱在硅胶上纯化，用二氯甲烷和甲醇的递增极性混合物作为洗脱剂。这样得到标题化合物；MS:M-H-415。
实施例16
N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]噻吩-2-甲酰胺
将噻吩-2-羰基氯(0.069g)加入到搅拌的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-吗啉代苯甲酰胺(0.104g)、三乙胺(0.15ml)和二氯甲烷(20ml)的悬浮液中，将所得混合物室温下搅拌4小时。用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤此有机相，干燥(硫酸镁)并蒸发。将此残余物溶解于二氯甲烷(2ml)中并加入乙醚(20ml)，得到沉淀，过滤分离，用乙醚洗涤并干燥。这样获得标题化合物(0.047g)；
                                      NMR光谱：(DMSOd6)2.18(t,3H),3.18(t,4H),3.76(t,4H),7.14(d,1H),7.20(m,2H),7.38(m,2H),7.41(s,1H),7.58(m,1H),7.78(s,1H),7.82(d,1H),7.98(d,1H),9.93(s,1H),10.13(s,1H)；MS:M+H+422.
起始物N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-吗啉代苯甲酰胺制备如下：
搅拌3-溴苯甲酸乙酯(1.92ml)、吗啉(1.25ml)、2,2′-二(二苯基膦)-1,1′-联萘(0.336g)、叔丁醇钠(1.615g)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.33g)和甲苯(25ml)的混合物，并在氩气氛下加热至90℃，保持18小时。让此反应混和物冷却至室温并用1N盐酸水溶液萃取。用浓氢氧化钠溶液将此水相碱化并用乙酸乙酯萃取。有机相干燥(硫酸镁)并蒸发。将此残余油状物通过柱色谱在硅胶上用47∶3的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂纯化。这样得到N-(3-吗啉代苯甲酰基)吗啉(0.45g)。
将所得物质、5M氢氧化钠溶液(2.5ml)和丁醇(2ml)的混合物搅拌并加热至115℃，保持18小时。将此混合物蒸发并通过加入1N盐酸水溶液(12.5ml)将此残余物酸化。分离所得沉淀，用水洗涤并干燥，得到3-吗啉代苯甲酸(0.15g)；
                           NMR光谱：(DMSOd6)3.1(t,4H),3.73(t,4H),7.19(d,1H),7.32(d,1H),7.38(t,1H),7.42(s,1H).
将草酰氯(0.14ml)加入到3-吗啉代苯甲酸(0.28g)在含DMF(2滴)的二氯甲烷(10ml)的溶液中。室温下将此反应混和物搅拌18小时。蒸发此混合物并与甲苯共沸，得到3-吗啉代苯甲酰氯(0.3g)；MS:M+H+222。
将3-吗啉代苯甲酰氯(0.24g)的二氯甲烷(5ml)溶液，加入到搅拌的4-甲基-3-硝基苯胺(0.15g)、吡啶(0.24ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物中。室温下搅拌此反应混和物16小时。用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤此有机相。将此有机层干燥(硫酸镁)并蒸发。用乙醚研磨此残余固体，并将所得固体分离并干燥，得到N-(3-硝基-4-甲基苯基)-3-吗啉代苯甲酰胺(0.28g)；
                                               NMR光谱：(DMSOd6)3.2(t,4H),3.3(s,3H),3.78(t,4H),7.19(s,1H),7.4(m,2H),7.47(d,2H),8.0(d,1H),8.83(s,1H),10.23(s,1H).
将10％钯碳(0.035g)加入到搅拌的所得硝基化合物(0.28g)的甲醇(40ml)溶液中，室温1个氢气压下搅拌此混合物。氢气吸收停止后，滤出催化剂并蒸发此滤液得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-吗啉代苯甲酰胺；
                                          NMR光谱(DMSOd6)2.0(s,3H),3.19(t,4H),3.78(t,4H),4.8(s,2H),6.8(q,2H),7.08(s,1H),7.1(d,1H),7.34(m,2H),7.4(s,1H),9.8(s,1H)；MS:M+H+312.
实施例17
2-氯-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-4-甲酰胺
将2-氯吡啶-4-羰基氯(0.143g)加入到搅拌的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-吗啉代吡啶-4-甲酰胺(0.211g)、三乙胺(0.164g)和二氯甲烷(10ml)的混合物中，室温下将此混合物搅拌16小时。分离沉淀，用饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷洗涤并在40℃下真空干燥。这样得到标题化合物(0.276g)；
                                                        NMR光谱：(DMSOd6)2.2(s,3H),3.50-3.53(m,4H),3.69-3.73(m,4H),7.08(d,1H),7.24(d,2H),7.34(d,1H)7.81(s,1H),7.88(d,1H),7.98(s,1H),8.26(d,1H),8.6(d,1H)；MS:M+H+452和454.
起始物N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-吗啉代吡啶-4-甲酰胺制备如下：
将三乙胺(31.8ml)加入到搅拌的4-甲基-3-硝基苯胺(15.8g)、2-氯吡啶-4-羰基氯(20g)和二氯甲烷(11)的混合物中，并将所得混合物室温下搅拌16小时。分离沉淀，用饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷洗涤，在40℃真空干燥。这样得到2-氯-N-(4-甲基-3-硝基苯基)吡啶-4-甲酰胺(10.2g)。将此有机滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。将此残余物在二氯甲烷中研磨并分离所得固体，并在40℃真空干燥。这样得到2-氯-N-(4-甲基-3-硝基苯基)吡啶-4-甲酰胺的第二批产物(8.13g)；
                                        NMR光谱：(DMSOd6)2.48(s,3H),7.51(d,1H),7.86(m,1H),7.96(m,2H),8.49(m,1H),8.64(m,1H),10.85(s,1H)；MS:M+H+292和294.
搅拌所制备的吡啶-4-甲酰胺和吗啉(250ml)的混合物并加热至100℃，保持18小时。将此混合物倒入水(250ml)中并搅拌10分钟。加入二氯甲烷(30ml)并将所得混合物搅拌30分钟。将所得固体分离，用二氯甲烷洗涤并在40℃真空干燥18小时。这样得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-2-吗啉代吡啶-4-甲酰胺(17.34g)；
NMR光谱：(DMSOd6)2.48(s,3H),3.52(m,4H),3.71(m,4H),7.1(d,1H),7.25(s,1H),7.49(d,1H)7.97(m,1H),8.29(m,1H),8.49(m,1H),10.62(s,1H)；MS:M+H+343.
将所获得的部分物质(8.5g)、5％钯碳催化剂(0.85g)和甲醇(600ml)的混合物在常压的氢气下搅拌18小时。加入二氯甲烷(400ml)并通过硅藻土过滤此反应混和物。蒸发滤液得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-吗啉代吡啶-4-甲酰胺(6.41g)；NMR光谱：(DMSOd6)2.01(s,3H),3.52(m,4H),3.73(m,4H),4.83(s,2H),6.78(d,1H),6.84(d,1H)7.04-7.08(m,2H),7.2(s,1H),8.24(d,1H),9.95(s,1H)；MS:M+H+31 3.
实施例18
6-氯-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺
用类似于实施例17描述的方法，6-氯吡啶-3-羰基氯与N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-吗啉代吡啶-4-甲酰胺反应得到收率56％的标题化合物；
                                              NMR光谱：(DMSOd6):2.21(s,3H),3.50-3.53(m,4H),3.69-3.73(m,4H),7.08(d,1H),7.25(d,2H),7.56(d,1H)7.69(d,1H),7.82(s,1H),8.26(d,1H),8.37(d,1H),8.96(d,1H)；MS:M+H+452和454.
实施例19
用类似于实施例17描述的方法，适当的杂芳基羰基氯与适当苯胺反应得到表Ⅱ中描述的化合物。如果需要，用类似于实施例4中与起始物制备有关的部分的第一部分中描述的方法，通过相应的杂芳基甲酸与草酰氯反应制备杂芳基羰基氯。
                       表Ⅱ
Figure A9981172300871
No. 杂芳基 R 注
1 6-氯吡啶-3-基 3-三氟甲基 (a)
2 6-氯吡啶-3-基 4-氰基 (b)
3 2-氯吡啶-4-基 3-三氟甲基 (c)
4 2-氯吡啶-4-基 4-氰基 (d)
注：
(a)产物数据如下：
                                        NMR光谱：(DMSOd6)2.22(s,3H),7.26(d,1H),7.59(d,1H),7.69(d,1H),7.77(t,1H),7.85(s,1H),7.95(d,1H)8.26(m,2H),8.34(m,1H),8.96(s,1H)；MS:M+H+434和436.
(b)产物数据如下：
                                        NMR光谱：(DMSOd6)2.21(s,3H),7.24(d,1H),7.76(d,1H),7.69(d,1H),7.86(s,1H),8.0(d,2H),8.1(d,2H),8.36(m,1H),8.96(s,1H)；MS:M+H+391和393.
起始物N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-氰基苯甲酰胺制备如下：
将三乙胺(23ml)加入到已冷却至0℃的3-硝基-4-甲基苯胺(10g)、4-氰基苯甲酰氯(13.1g)、4-二甲基氨基吡啶(0.8g)的二氯甲烷(200ml)悬浮液中。让此反应混和物升温至室温并搅拌5小时。在二氯甲烷和0.5N盐酸溶液之间分配此混合物。将此有机相干燥(硫酸镁)并蒸发，并用异己烷研磨此残余物。分离固体并在55℃真空干燥。这样得到N-(3-硝基-4-甲基苯基)-4-氰基苯甲酰胺(18.3g)；
                                   NMR光谱：(DMSOd6)2.5(s,3H),7.49(d,1H),7.96(m,1H),8.05(d,2H),8.12(d,2H),8.51(d,1H),10.77(s,1H).
将氯化锡(Ⅱ)二水合物(15.4g)的浓盐酸(80ml)溶液加入到N-(3-硝基-4-甲基苯基)-4-氰基苯甲酰胺(6.39g)的乙酸(120ml)悬浮液中。搅拌此混合物并加热回流2小时。让此混合物冷却至室温并加入2N氢氧化钠溶液碱化。分离出固体沉淀并在55℃真空干燥得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-氰基苯甲酰胺(5.62g)；NMR光谱：(DMSOd6)2.01(s,3H),4.85(s,2H),6.8(d,1H),6.86(d,1H),7.11(s,1H),7.96(d,2H),8.06(d,2H),10.11(s,1H).
(c)产物数据如下：
                                          NMR光谱：(DMSOd6)2.21(s,3H),7.26(d,1H),7.59(d,1H),7.77(t,1H),7.83-7.90(m,2H),7.92-7.99(m,2H)8.20-8.29(m,2H),8.61(d,1H),10.38(s,2H)；MS:M+H+434和436.
(d)产物数据如下：
                                       NMR光谱：(DMSOd6)2.21(s,3H),7.26(d,1H),7.58(s,1H),7.87(m,2H),8.0(d,3H),8.09(d,2H),8.61(d,1H),10.27(s,1H),10.48(s,1H)；MS:M+H+391和393.
实施例20
N-[2-氯-5-(4-氰基苯甲酰氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺
用类似于实施例2描述的方法，吡啶-3-羰基氯与N-(3-氨基-4-氯苯基)-4-氰基苯甲酰胺反应得到收率67％的标题化合物；
                   NMR光谱：(DMSOd6)7.57(d,1H),7.59(m,1H),7.73(d,1H),8.01(d,2H),8.10(m,3H),8.34(d,1H),8.79(d,1H),9.15(d,1H),10.33(s,1H),10.66(s,1H)；MS:M+H+377.
实施例21
6-(4-二甲基氨基丁基氨基)-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺
搅拌4-二甲基氨基丁基胺(5ml)和6-氯-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺(0.181g)的混合物，并加热至100℃，保持16小时。将此混合物倒入水(50ml)中并搅拌20分钟。将所得固体分离，用乙醚洗涤并在40℃下真空干燥。这样得到标题化合物(0.17g)；NMR光谱：(DMSOd6)1.4-1.6(m,4H),2.1(s,6H),2.19(s,3H),2.21(m,2H),3.52(m,6H),3.72(m,4H),6.49(d,1H),7.14(m,2H),7.21(m,2H),7.54(d,1H),7.78(s,1H),7.85(d,1H),8.27(d,1H),8.64(s,1H),9.51(s,1H),10.26(s,1H)；MS:M+H+532.
实施例22
用类似于实施例21描述的方法，适当的氯代杂芳基甲酰胺与适当的胺反应得到表Ⅲ中描述的化合物。
                        表Ⅲ
Figure A9981172300901
No. Q1 Q2 注
1 6-吗啉代吡啶-3-基 3-三氟甲基苯基 (a)
2 6-(2-氨基乙基氨基)吡啶-3-基 3-三氟甲基苯基 (b)
3 6-(3-吗啉代丙基氨基)吡啶-3-基 3-三氟甲基苯基 (c)
4 6-吗啉代吡啶-3-基 4-氰基苯基 (d)
5 6-(2-氨基乙基氨基)吡啶-3-基 4-氰基苯基 (e)
6 6-(3-吗啉代丙基氨基)吡啶-3-基 4-氰基苯基 (f)
7 6-(1-苄基哌啶-4-基氨基)吡啶-3-基 4-氰基苯基 (g)
8 6-(2-氨基乙基氨基)吡啶-3-基 2-吗啉代吡啶-4-基 (h)
9 6-(2-二甲基氨基乙基氨基)吡啶-3-基 2-吗啉代吡啶-4-基 (i)
10 6-[N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基]吡啶-3-基 2-吗啉代吡啶-4-基 (j)
11 6-(2-氨基-2-甲基丙基氨基)吡啶-3-基 2-吗啉代吡啶-4-基 (k)
12 6-(2-二乙基氨基乙基氨基)吡啶-3-基 2-吗啉代吡啶-4-基 (l)
13 6-(3-氨基丙基氨基)吡啶-3-基 2-吗啉代吡啶-4-基 (m)
14 6-(3-二甲基氨基丙基氨基)吡啶-3-基 2-吗啉代吡啶-4-基 (n)
15 6-(3-甲基氨基丙基氨基)吡啶-3-基 2-吗啉代吡啶-4-基 (o)
16 6-(3-吗啉代丙基氨基)吡啶-3-基 2-吗啉代吡啶-4-基 (p)
17 6-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲 2-吗啉代吡啶-4-基 (q)
基氨基]吡啶-3-基
18 6-[2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基]吡啶-3-基 2-吗啉代吡啶-4-基 (r)
19 6-(4-氨基丁基氨基)吡啶-3-基 2-吗啉代吡啶-4-基 (s)
20 6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基 2-吗啉代吡啶-4-基 (t)
21 6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基 2-吗啉代吡啶-4-基 (u)
22 6-(4-甲基高哌嗪-1-基)吡啶-3-基 2-吗啉代吡啶-4-基 (v)
23 6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基 2-吗啉代吡啶-4-基 (w)
24 6-(3-氨基-2-羟基丙基氨基)吡啶-3-基 2-吗啉代吡啶-4-基 (x)
25 2-吗啉代吡啶-4-基 3-三氟甲基苯基 (y)
26 2-(2-氨基乙基氨基)吡啶-4-基 3-三氟甲基苯基 (z)
27 2-吗啉代吡啶-4-基 4-氰基苯基 (aa)
28 2-(2-氨基乙基氨基)吡啶-4-基 4-氰基苯基 (bb)
29 2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基 2-吗啉代吡啶-4-基 (cc)
30 2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]吡啶-4-基 2-吗啉代吡啶-4-基 (dd)
注：
(a)反应物是6-氯-N-[2-甲基-5-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺[实施例19(1)]和吗啉。产物数据如下：
NMR光谱：(DMSOd6)2.05(s,3H),3.57(m,4H),3.69(m,4H),6.9(d,1H),7.23(d,1H),7.58(d,1H),7.76-7.82(m,2H),7.94(d,1H),8.1(d,1H),8.21-8.28(m,2H),9.67(s,1H).10.42(s,1H)；MS:M+H+485.
(b)反应物是6-氯-N-[2-甲基-5-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺和亚乙基二胺。产物数据如下：
NMR光谱：(DMSOd6)2.19(s,3H),2.69(m,2H),3.26(m,2H),6.52(d,1H),7.08-7.24(m,2H),7.58(d,1H),7.72-7.82(m,2H),7.92(t,2H),8.27(m,2H),8.62(s,1H),9.58(s,1H),10.41(s,1H)；MS:M+H+458.
(c)反应物是6-氯-N-[2-甲基-5-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]-吡啶-3-甲酰胺和3-吗啉代丙基胺。产物数据如下：
NMR光谱：(DMSOd6)1.62-1.76(m,2H),2.19(s,3H),3.28-3.33(m,8H),3.56(m,4H),6.5(d,1H),7.11(t,1H),7.21(d,1H),7.58(d,1H),7.78(m,2H),7.84-7.98(m,2H),8.25(m,2H),8.64(s,1H),9.52(s,1H),10.41(s,1H)；MS:M+H+542.
(d)反应物是6-氯-N-[2-甲基-5-(4-氰基苯甲酰氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺[实施例19(2)]和吗啉。产物数据如下：
NMR光谱：(DMSOd6)2.2(s,3H),3.48(m,4H),3.69(m,4H),6.84(d,1H),7.12(d,1H),7.68(d,1H),7.82(s,1H),7.99(d,2H),8.09(d,3H),8.75(s,1H),9.67(s,1H),10.43(s,1H)；MS:M+H+442.
(e)反应物是6-氯-N-[2-甲基-5-(4-氰基苯甲酰氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺和亚乙基二胺。产物数据如下：NMR光谱：(DMSOd6)2.18(s,3H),2.65-2.72(m,2H),3.63-3.79(m,2H),6.48(d,1H),7.08(t,1H),7.2(m,1H),7.57(d,1H),7.8(s,1H)7.88-8.0(m,5H),8.62(s,1H),9.52(s,1H),10.23(s,1H)；MS:M+H+415.
(f)反应物是6-氯-N-[2-甲基-5-(4-氰基苯甲酰氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺和3-吗啉代丙基胺。产物数据如下：
NMR光谱：(DMSOd6)1.62-1.79(m,2H),2.18(s,3H),3.31(m,8H),3.55(m,4H),6.5(d,1H),7.05(t,1H),7.21(d,1H),7.44(s,1H),7.52(d,1H)7.81(s,1H),7.84-8.02(m,3H),8.08(s,1H),.8.64(s,1H),9.52(s,1H),10.28(s,1H)；MS:M+NH4 +516.
(g)反应物是6-氯-N-[2-甲基-5-(4-氰基苯甲酰氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺和1-苄基哌啶-4-基胺。产物数据如下：MS:M+NH4 +562。
(h)反应物是6-氯-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺(实施例18)和亚乙基二胺。产物数据如下：MS:M+H+476。
(i)反应物是6-氯-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺和2-二甲基氨基乙胺。产物数据如下：
                               NMR光谱：(DMSOd6)2.17(s,6H),2.19(s,3H),2.41(t,2H),3.32-3.42(m,2H),3.5-3.57(m,4H),3.71(m,4H),6.54(d,1H),7.0(t,1H),7.1(d,1H),7.24(m,2H),7.58(d,1H),7.77(s,1H),7.85(d,1H),8.26(d,1H),8.64(s,1H),9.51(s,1H),10.25(s,1H)；MS:M+H+504.
(j)反应物是6-氯-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺和N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲胺。产物数据如下：
                                                   NMR光谱：(DMSOd6)2.18(s,6H),2.19(s,3H),2.42(t,2H),3.07(s,3H),3.50-3.55(m,4H),3.69-3.73(m,6H),6.67(d,1H),7.11(d,1H),7.22(m,2H),7.58(d,1H),7.79(s,1H),8.01(d,1H),8.26(d,1H),8.72(s,1H),9.57(s,1H),10.26(s,1H)；MS:M+H+518.
(k)反应物是6-氯-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺和2-氨基-2-甲基丙基胺。产物数据如下：
                               NMR光谱：(DMSOd6)1.02(s,6H),2.19(s,3H),3.23-3.3(m,2H),3.54(m,4H),3.71(m,4H),6.61(d,1H),7.0(t,1H),7.1(d,1H),7.24(m,2H),7.58(d,1H),7.78(s,1H),7.85(d,1H),8.26(d,1H),8.61(s,1H),9.51(s,1H),10.25(s,1H)；MS:M+H+504.
(l)反应物是6-氯-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺和2-二乙基氨基乙胺。产物数据如下：
                              NMR光谱：(DMSOd6)0.96(t,6H),2.19(s,3H),2.53(m,6H),3.35(m,2H),3.52(m,4H),3.71(m,4H),6.49(d,1H),6.96(t,1H),7.08(d,1H),7.22(m,2H),7.54(d,1H),7.78(s,1H),7.85(d,1H),8.26(d,1H),8.64(s,1H),9.52(s,1H),10.26(s,1H)；MS:M+H+532.
(m)反应物是6-氯-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺和1,3-二氨基丙烷。产物数据如下：MS:M+H+490。
(n)反应物是6-氯-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺和3-二甲基氨基丙胺。产物数据如下：
                               NMR光谱：(DMSOd6)1.65(m,2H),2.13(s,6H),2.19(s,3H),2.26(t,2H),3.32-3.42(m,2H),3.5-3.57(m,4H),3.69-3.73(m,4H),6.49(d,1H),7.09-7.18(m,2H),7.22(m,2H),7.58(d,1H),7.77(s,1H),7.85(d,1H),8.26(d,1H),8.64(s,1H),9.51(s,1H),10.25(s,1H)；MS:M+H+518.
(o)反应物是6-氯-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺和3-甲基氨基丙胺。产物数据如下：MS:M+H+518。
(p)反应物是6-氯-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺和3-吗啉代丙胺。产物数据如下：
                           NMR光谱：(DMSOd6)1.64-1.76(m,2H),2.19(s,3H),2.35(m,6H),3.35(m,2H),3.54(m,8H),3.71(m,4H),6.49(d,1H),7.04-7.24(m,4H),7.54(d,1H),7.78(s,1H),7.85(d,1H),8.26(d,1H),8.64(s,1H),9.51(s,1H),10.25(s,1H)；MS:M+H+560.
(q)反应物是6-氯-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺和N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲胺。产物数据如下：
                                                NMR光谱：(DMSOd6)1.65(m,2H),2.13(s,6H),2.19(s,3H),2.19-2.24(m,2H),3.07(s,3H),3.53(m,4H),3.58(t,2H),3.71(m,4H),6.68(d,1H),7.11(d,1H),7.22(m,2H),7.58(d,1H),7.79(s,1H),8.01(d,1H),8.26(d,1H),8.72(s,1H),9.57(s,1H),10.26(s,1H)；MS:M+H+532.
(r)反应物是6-氯-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺和2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙胺。产物数据如下：
                                                 NMR光谱：(DMSOd6)1.38-1.48(m,2H),1.56-1.65(m,2H),1.8-1.96(m,2H),2.0-2.3(m,2H),2.19(m,7H),3.27-3.3(m,2H),3.52(m,4H),3.72(m,4H),6.49(d,1H),7.14(m,2H),7.22(m,2H),7.54(d,1H),7.78(s,1H),7.85(d,1H),8.26(d,1H),8.64(s,1H),9.51(s,1H),10.26(s,1H)；MS:M+H+544.
(s)反应物是6-氯-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺和1,4-二氨基丁烷。产物数据如下：MS:M+H+504。
(t)反应物是6-氯-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺和1-甲基哌嗪。产物数据如下：MS:M+H+516。
(u)反应物是6-氯-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺和1-乙基哌嗪。产物数据如下：
                     NMR光谱：(DMSOd6)1.05(t,3H),2.2(s,3H),2.3-2.4(m,2H),2.4-2.5(m,4H),3.5-3.55(m,4H),3.55-3.65(m,4H),3.7-3.75(m,4H),6.9(d,1H),7.1-7.15(m,1H),7.2-7.25(m,2H),7.55-7.6(m,1H),7.8(s,1H),8.0-8.1(m,1H),8.25-8.3(m,1H),8.75(s,1H),9.65(s,1H),10.3(s,1H)；MS:M+H+530.
(v)反应物是6-氯-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺和1-甲基高哌嗪。产物数据如下：MS:M+H+530。
(w)反应物是6-氯-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺和1-(2-羟基乙基)哌嗪。产物数据如下：MS:M+H+546。
(x)反应物是6-氯-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺和1,3-二氨基-2-羟基丙烷。产物数据如下：MS:M+H+506。
(y)反应物是2-氯-N-[2-甲基-5-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]吡啶-4-甲酰胺[实施例19(3)]和吗啉。产物数据如下：
         NMR光谱：(DMSOd6)2.2(s,3H),3.53(m,4H),3.72(m,4H),7.14(d,1H),7.27(d,2H),7.58(d,1H),7.74-7.82(m,2H),7.94(d,1H),8.24-8.29(m,3H),10.03(s,1H),10.45(s,1H)；MS:M+H+485.
(z)反应物是2-氯-N-[2-甲基-5-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]吡啶-4-甲酰胺和亚乙基二胺。产物数据如下：NMR光谱：(DMSOd6)2.2(s,3H),2.69(m,2H),3.26(m,2H),6.76(t,1H),6.92(d,2H),7.25(d.1H),7.61(d,1H),7.77(m,2H),7.95(d,1H),8.09(d,1H),8.26(m,2H),9.91(s,1H),10.45(s,1H)；MS:M+H+458.
(aa)反应物是2-氯-N-[2-甲基-5-(4-氰基苯甲酰氨基)苯基]吡啶-4-甲酰胺[实施例19(4)]和吗啉。产物数据如下：
NMR光谱：(DMSOd6)2.2(s,3H),3.53(m,4H),3.74(m,4H),7.12(d,1H),7.27(d,2H),7.58(d,1H),7.82(s,1H),8.01(d,2H),8.1(d,2H),8.25(d,1H),10.06(s,1H),10.43(s,1H)；MS:M+H+442.
(bb)反应物是2-氯-N-[2-甲基-5-(4-氰基苯甲酰氨基)苯基]吡啶-4-甲酰胺和亚乙基二胺。产物数据如下：NMR光谱：(DMSOd6)2.19(s,3H),2.7(m,2H),3.26(m,2H),6.8(t,1H),6.92(d,2H),7.2-7.3(m,1H),7.58(d,1H),7.81(s,1H),7.9-8.0(m,3H),8.08(m,2H),9.92(s,1H),10.25(s,1H)；MS:M+H+415.
(cc)反应物是2-氯-N-[2-甲基-5-(4-氰基苯甲酰氨基)苯基]吡啶-4-甲酰胺和1-甲基哌嗪。产物数据如下：NMR光谱：(DMSOd6)2.19(s,3H),2.22(s,3H),2.43(m,4H),3.53(m,8H),3.71(m,4H),7.09(m,2H),7.26(m,3H),7.57(d,1H),7.78(s,1H),8.26(m,2H),10.01(s,1H),10.3(s,1H)；MS:M+H+516.
(dd)反应物是2-氯-N-[2-甲基-5-(4-氰基苯甲酰氨基)苯基]吡啶-4-甲酰胺和1-(2-羟基乙基)哌嗪。产物数据如下：NMR光谱：(DMSOd6)2.19(s,3H),2.43(t,2H),2.48-2.52(m,4H),3.5-3.56(m,10H),3.69-3.73(m,4H),7.07-7.12(m,2H),7.26(m,3H),7.57(d,1H),7.78(s,1H),8.26(m,2H),10.01(s,1H),10.3(s,1H)；MS:M+H+546.
实施例23
N-[5-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]喹啉-6-甲酰胺
用类似于实施例4描述的方法，在三乙胺的存在下4-三氟甲基苯甲酰氯与N-(5-氨基-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺反应。将此反应混和物室温下搅拌18小时并然后蒸发。将此残余物通过柱色谱在硅胶上用二氯甲烷和甲醇的递增极性的混合物作为洗脱剂进行纯化。这样得到收率52％的标题化合物；MS:M+H+4550。
实施例24
6-氯-N-[5-(3-氟-5-吗啉代苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]吡啶-3-甲酰胺
用类似于实施例2描述的方法，不同的是将此反应混和物加热至100℃，保持4小时，6-氯吡啶-3-羰基氯与N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-氟-5-吗啉代苯甲酰胺反应得到收率74％的标题化合物；
                      NMR光谱：(DMSOd6):2.2(s,3H),3.18-3.22(t,4H),3.75-3.85(t,4H),6.9-7.0(m,1H),7.1-7.15(d,1H),7.2-7.3(m,2H),7.55-7.6(m,1H),7.65-7.7(d,1H),7.8(s,1H),8.3-8.4(m,1H),8.95(d,1H),10.15(s,1H),10.17(s,1H)；MS:M+H+469和471.
起始物N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-氟-5-吗啉代苯甲酰胺制备如下：
将3,5-二氟苯甲酰氯(2.82g)的二氯甲烷(20ml)溶液加入到搅拌的4-甲基-3-硝基苯胺(2.28g)、三乙胺(4.35ml)和二氯甲烷(80ml)的混合物中。将所得混合物室温下搅拌16小时。分离沉淀，用二氯甲烷洗涤并干燥。这样得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3,5-二氟苯甲酰胺；NMR光谱：(DMSOd6)2.43(s,3H),7.43(m,2H),7.63(m,2H),7.95(m,2H),8.43(d,1H),10.42(s,1H)；MS:M+H+293.
将部分所得物质(1g)和吗啉(5ml)的混合物搅拌并加热至100℃，保持48小时，然后在1 20℃保持24小时。将此反应混和物冷却并倒入水(100ml)中。分离所得固体，用水洗涤并干燥。将所得物质通过柱色谱在硅胶上用1∶1的异己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂纯化。这样得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-氟-5-吗啉代苯甲酰胺固体(0.53g)；NMR光谱：(DMSOd6)2.46(s,3H),3.22(t,4H),3.75(t,4H),6.98(m,1H),7.12(d,1H),7.27(s,1H),7.46(d,1H),7.96(m,1H),8.43(d,1H),10.48(s,1H)；MS:M+H+360.
将所得部分化合物(0.483g)溶解于乙酸乙酯(40ml)中并用10％钯炭催化剂(0.6g)在氢气氛下氢化直到停止吸收氢气。滤出催化剂并将此滤液蒸发。将此残余物用乙醚(25ml)研磨。收集所得固体，用乙醚洗涤并干燥。这样得到了所需的起始物(0.341g)；
                                                NMR光谱：(DMSOd6)1.99(s,3H),3.19(t,4H),3.76(t,4H),4.8(s,2H),6.75(d,1H),6.82(d,1H),6.9(d,1H),7.02(s,1H),7.04(d,1H),7.23(s,1H),9.81(s,1H).
实施例25
6-氯-N-[2-甲基-5-(3-吗啉代-5-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺
用类似于实施例2的方法，不同的是反应混和物加热至100℃保持2小时，6-氯吡啶-3-羰基氯与N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-吗啉代-5-三氟甲基苯甲酰胺反应。将此反应混和物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用硫酸镁干燥并蒸发。将此残余物用异己烷和乙醚的混合物研磨。这样得到收率63％的标题化合物；NMR光谱：(DMSOd6):2.2(s,3H),3.3(m,4H)3.75(t,4H),7.25(d,1H),7.35(s,1H),7.55-7.65(m,1H),7.65(s,1H),7.7-7.75(m,2H),7.8(d,1H),8.35-8.4(m,1H),8.95(d,1H),10.15(s,1H),10.33(s,1H)；MS:M+H+519和521.
起始物N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-吗啉代-5-三氟甲基苯甲酰胺制备如下：
通过Brown等，Tetrahedron Lett.,1999,40,1219描述的方法由3-氟-5-三氟甲基苯甲酸乙酯制备3-吗啉代-5-三氟甲基苯甲酸乙酯。所得物质数据如下：NMR光谱：(CDCl3)1.36(t,3H),3.19(t,4H),3.81(t,4H),4.34(m,2H),7.22(d,1H),7.72(d,1H),7.76(s,1H).
搅拌3-吗啉代-5-三氟甲基苯甲酸乙酯(0.67g)、1N氢氧化钠水溶液(3.3ml)和乙醇(6ml)的混合物并加热回流15分钟，然后放置16小时。蒸发乙醇并将此残余物溶解于水(6ml)。加入盐酸(1M,3.3ml)并分离所得固体，用水洗涤并干燥。这样获得3-吗啉代-5-三氟甲基苯甲酸固体(0.464g)；
                                          NMR光谱：(DMSOd6)3.25(t,4H),3.73(t,4H),7.4(s,1H),7.53(s,1H),7.65(s,1H),13.3(s,1H).
将3-吗啉代-5-三氟甲基苯甲酰氯(11.43g；由此苯甲酸与草酰氯用常规方法反应获得)的二氯甲烷(200ml)溶液加入到搅拌的4-甲基-3-硝基苯胺(5.47g)、三乙胺(10ml)和二氯甲烷(200ml)的混合物中。将所得混合物室温下搅拌18小时。将此反应混和物用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。将所得固体与乙醚(300ml)一起搅拌16小时。收集所得固体，用乙醚洗涤并干燥。这样得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-吗啉代-5-氟苯甲酰胺固体(10.4g)；
                                                        NMR光谱：(CDCl3)2.58(s,3H),3.22(t,4H),3.83(t,4H),7.21(s,2H),7.32(d,1H),7.41(s,1H),7.58(s,1H),7.82(m,1H),8.02(s,1H),8.23(d,1H).
将所得化合物溶解于乙酸乙酯(500ml)中并用10％钯碳催化剂(1.1g)在3个大气压的氢气下氢化至停止吸收氢气。过滤除去催化剂并蒸发滤液。将此残余物在乙酸乙酯中研磨得到所需起始物(8.1g)；
       NMR光谱：(CDCl3)2.01(s,3H),3.23(t,4H),3.75(t,4H),4.81(s,2H),6.77(m,1H),6.83(d,1H),7.02(d,1H),7.25(s,1H),7.58(s,1H),7.63(s,1H),9.9(s,1H).
实施例26
用类似于实施例21描述的方法，如果必要6-氯-N-[5-(3-氟-5-吗啉代苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]吡啶-3-甲酰胺或6-氯-N-[2-甲基-5-(3-吗啉代-5-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺与适当的胺反应得到表Ⅳ所描述的化合物。
                    表Ⅳ
Figure A9981172301011
No. X Y 注
1 2-二甲基氨基乙基氨基 氟 (a)
2 2-二甲基氨基乙基氨基 三氟甲基 (b)
3 N-甲基-N-(2-甲基氨基乙基)氨基 氟 (c)
4 N-甲基-N-(2-甲基氨基乙基)氨基 三氟甲基 (d)
5 N-甲基-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基 氟 (e)
6 N-甲基-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基 三氟甲基 (f)
7 2-氨基-2-甲基丙基氨基 氟 (g)
8 2-氨基-2-甲基丙基氨基 三氟甲基 (h)
9 3-氨基丙基氨基 氟 (i)
10 3-氨基丙基氨基 三氟甲基 (j)
11 3-二甲基氨基丙基氨基 三氟甲基 (k)
12 N-甲基-N-(3-甲基氨基丙基)氨基 三氟甲基 (l)
13 N-甲基-N-(3-二甲基氨基丙基)氨基 氟 (m)
14 N-甲基-N-(3-二甲基氨基丙基)氨基 三氟甲基 (n)
15 4-氨基丁基氨基 氟 (o)
16 4-氨基丁基氨基 三氟甲基 (p)
17 4-二甲基氨基丁基氨基 三氟甲基 (q)
18 4-甲基哌嗪-1-基 氟 (r)
19 4-甲基哌嗪-1-基 三氟甲基 (s)
20 高哌嗪-1-基 氟 (t)
21 高哌嗪-1-基 三氟甲基 (u)
22 3-吗啉代丙基氨基 氟 (v)
23 3-吗啉代丙基氨基 三氟甲基 (w)
注：
(a)产物数据如下：
                                      NMR光谱：(DMSOd6)2.2-2.25(m,9H),2.4-2.5(m,2H),3.2-3.3(m,4H),3.4-3.5(m,2H),3.75-3.8(m,4H),6.6(d,1H),6.95-7.05(m,2H),7.1-7.2(m,1H),7.2-7.3(m,1H),7.35(s,1H),7.55-7.6(m,1H),7.8(s,1H),7.9-7.95(m,1H),8.7(s,1H),9.5(s,1H),10.15(s,1H)；MS:M+H+521.(b)产物数据如下：
                                       NMR光谱：(DMSOd6)2.15-2.25(m,9H),2.4-2.5(m,2H),3.4-3.5(m,2H),3.75-3.85(m,4H),6.55-6.6(m,1H),7.0-7.05(m,1H),7.2-7.3(m,1H),7.4(s,1H),7.6-7.65(m,1H),7.7(s,1H),7.75(s,1H),7.8(s,1H),7.9-7.95(m,1H),8.7(s,1H),9.55(s,1H),10.3(s,1H)；MS:M+H+571.
(c)产物数据如下：MS:M+H+521。
(d)产物数据如下：MS:M+H+571。
(e)产物数据如下：
                                        NMR光谱：(DMSOd6)2.1-2.15(m,3H),2.15-2.25(m,8H),2.4-2.5(m,2H),3.1(s,3H),3.2-3.3(m,4H),3.7-3.75(m,2H),3.75-3.8(m,4H),6.7(d,1H),6.95-7.0(m,1H),7.1-7.2(m,1H),7.2-7.3(m,1H),7.35(s,1H),7.55-7.6(m,1H),7.8(s,1H),8.0-8.1(m,1H),8.75(m,1H),9.6(s,1H),10.15(s,1H)；MS:M+H+535.(f)产物数据如下：
                                       NMR光谱：(DMSOd6)2.2-2.3(m,9H),2.4-2.5(m,2H),3.1(s,3H),3.25-3.35(m,4H),3.7-3.8(m,2H),3.8-3.9(m,4H),6.65-6.75(m,1H),7.2-7.3(m,1H),7.4(s,1H),7.55-7.6(m,1H),7.65(s,1H),7.75(s,1H),7.8(s,1H),8.0-8.1(m,1H),8.75(s,1H),9.6(s,1H),10.3(s,1H)；MS:M+H+585.
(g)产物数据如下：
                                    NMR光谱：(DMSOd6)1.05(s,6H),2.2(s,3H),3.2-3.4(m,4H),3.75-3.8(m,4H),6.65(d,1H),6.95-7.05(m,2H),7.1-7.2(m,1H),7.2-7.3(m,1H),7.35(s,1H),7.55-7.6(m,1H),7.8(s,1H),7.9-7.95(m,1H),8.65(s,1H),9.55(s,1H),10.15(s,1H)；MS:M+H+521.
(h)产物数据如下：MS:M+H+571。
(i)产物数据如下：MS:M+H+507。
(j)产物数据如下：MS:M+H+557。
(k)产物数据如下：
                                           NMR光谱：(DMSOd6)1.65-1.75(m,2H),2.15(s,6H),2.2(s,6H),2.25-2.3(m,2H),3.25-3.35(m,4H),3.75-3.8(m,4H),6.5-6.55(m,1H),7.15-7.2(m,1H),7.2-7.3(m,1H),7.4(s,1H),7.58-7.62(m,1H),7.7(s,1H),7.75(s,1H),7.8(s,1H),7.9-7.95(m,1H),8.7(s,1H),9.55(s,1H),10.3(s,1H)；MS:M+H+585.
(l)产物数据如下：MS:M+H+585。
(m)产物数据如下：
                                       NMR光谱：(DMSOd6)1.6-1.7(m,2H),2.1(s,6H),2.1-2.2(m,5H),3.0(s,3H),3.1-3.2(m,4H),3.45-3.55(m,2H),3.6-3.7(m,4H),6.6-6.65(m,1H),6.85-6.9(m,1H),7.0-7.05(m,1H),7.1-7.15(m,1H),7.2(s,1H),7.45-7.5(m,1H),7.7(s,1H),7.95-8.0(m,1H),8.65(s,1H),9.5(s,1H),10.05(s,1H)；MS:M+H+549.
(n)产物数据如下：
                                         NMR光谱：(DMSOd6)1.65-1.75(m,2H),2.15(s,6H),2.2-2.3(m,5H),3.1(s,3H),3.3-3.4(m,4H),3.6-3.7(m,2H),3.75-3.85(m,4H),6.65-6.75(m,1H),7.2-7.3(m,1H),7.4(s,1H),7.55-7.65(m,1H),7.7(s,1H),7.75(s,1H),7.8(s,1H),8.0-8.05(m,1H),8.75(s,1H),9.6(s,1H),10.3(s,1H)；MS:M+H+599.
(o)产物数据如下：MS:M+H+521。
(p)产物数据如下：MS:M+H+571。
(q)产物数据如下：MS:M+H+599。
(r)产物数据如下：
                                       NMR光谱：(DMSOd6)2.2-2.3(m,6H),2.40-2.45(m,4H),3.2-3.3(m,4H),3.6-3.7(m,4H),3.7-3.8(m,4H),6.9(d,1H),6.95-7.05(m,1H),7.15-7.2(m,1H),7.2-7.25(m,1H),7.3(s,1H),7.55-7.6(m,1H),7.8(s,1H),8.05-8.1(m,1H),8.75(s,1H),9.65(s,1H),10.15(s,1H)；MS:M+H+533.
(s)产物数据如下：MS:M+H+583。
(t)产物数据如下：
                                        NMR光谱：(DMSOd6)1.75-1.85(m,2H),2.2(s,3H),2.65-2.75(m,4H),2.85-2.9(m,2H),3.2-3.3(m,5H),3.7-3.85(m,9H),6.75(d,1H),6.95-7.0(m,1H),7.1-7.2(m,1H),7.2-7.3(m,1H),7.35(s,1H),7.55-7.6(m,1H),7.8(s,1H),8.0-8.1(m,1H),9.6(s,1H),10.15(s,1H)；MS:M+H+533.
(u)产物数据如下：MS:M+H+583。
(v)产物数据如下：
                                        NMR光谱：(DMSOd6)1.7-1.8(m,2H),2.2(s,3H),2.3-2.4(m,6H),3.2-3.3(m,4H),3.3-3.4(m,2H),3.5-3.6(m,4H),3.75-3.8(m,4H),6.5-6.55(m,1H),6.95-7.0(m,1H),7.1-7.2(m,2H),7.2-7.25(m,1H),7.3(s,1H),7.55-7.6(m,1H),7.8(s,1H),7.9-7.95(m,1H),8.7(s,1H),9.55(s,1H),10.2(s,1H)；MS:M+H+577.
(w)产物数据如下：
                                        NMR光谱：(DMSOd6)1.7-1.8(m,2H),2.2(s,3H),2.3-2.45(m,7H),3.5-3.65(m,4H),3.75-3.85(m,4H),6.5-6.55(m,1H),7.15-7.2(m,1H),7.2-7.3(m,1H),7.4(s,1H),7.55-7.6(m,1H),7.7(s,1H),7.75(s,1H),7.8(s,1H),7.9-7.95(m,1H),8.65(s,1H),9.55(s,1H),10.3(s,1H)；MS:M+H+627.
实施例27
6-氯-N-[2-氯-5-(3-氟-5-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺
用类似于实施例2描述的方法，6-氯吡啶-3-羰基氯与N-(3-氨基-4-氯苯基)-3-氟-5-吗啉代苯甲酰胺反应得到收率48％的标题化合物；
                                                   NMR光谱：(DMSOd6)3.23(m,4H),3.74(m,4H),6.97(d,1H),7.12(d,1H),7.26(s,1H),7.54(d,1H),7.71(d,2H),8.07(s,1H),8.35(d,1H),8.95(s,1H),10.37(m,2H)；MS:M+H+487.
起始物N-(3-氨基-4-氯苯基)-3-氟-5-吗啉代苯甲酰胺制备如下：
将3,5-二氟苯甲酰氯(12.6ml)缓慢加入到搅拌的2,4-二氨基氯苯(14.3g)、三乙胺(15.3ml)和二氯甲烷(150ml)的混合物中，并将所得混合物室温下搅拌2小时。将此混合物蒸发并将残余物用水研磨。分离所得固体，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并真空干燥。将所得物质溶解于最小量的乙酸乙酯中并通过加入异己烷沉淀。分离所得固体，用1当量的稀盐酸水溶液洗涤并真空干燥。这样得到N-(3-氨基-4-氯苯基)-3,5-二氟苯甲酰胺(26.83g)；
                                   NMR光谱：(DMSOd6)5.37(brs,2H),6.88(d,1H),7.13(d,1H),7.32(d,1H),7.46(m,1H),7.63(d,2H),10.16(s,1H)；MS:M+H+283.
将部分所得物质(10g)和吗啉(36ml)的混合物搅拌并加热至100℃，保持15天。将此混合物倒入到冰水混合物中并分离所得固体，并用水洗涤。将此固体溶解于乙酸乙酯中并用硫酸镁干燥此溶液。通过真空蒸发减小过滤后溶液的体积直到观察到沉淀。加入小量的乙醚，随后加入异己烷。将所得固体分离并真空干燥得到N-(3-氨基-4-氯苯基)-3-氟-5-吗啉代苯甲酰胺(11.23g)；NMR光谱：(DMSOd6)3.21(m,4H),3.73(m,4H),5.33(brs,2H),6.86(d,1H),6.95(d,1H),7.09(t,2H),7.24(s,1H),7.3(s,1H),9.99(s,1H)；MS:M+H+350.
实施例28
6-氯-N-[2-氯-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺
用类似于实施例2描述的方法，不同的是反应混和物加热至80℃保持16小时，6-氯吡啶-3-羰基氯与N-(3-氨基-4-氯苯基)-2-吗啉代吡啶-4-甲酰胺反应。将此反应混和物蒸发并将此残余物在水中研磨。分离所得固体，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并在真空烘箱中干燥。将所得物质通过柱色谱在离子交换柱(得自InternationalSorbent Technology Limited,Hengoed,Mid-Glamorgan,UK的isolute CBA柱)纯化，用甲醇作为洗脱剂。这样得到收率58％的标题化合物(0.493g)；
                      NMR光谱：(DMSOd6)3.51(m,4(m,3.71(m,4H),7.09(d,1H),7.23(s,1H),7.55(d,1H),7.71(d,2H),8.06(s,1H),8.27(d,1H),8.35(d,1H),8.96(s,1H),10.39(s,1H),10.49(s,1H)；MS:M+H+472.
起始物N-(3-氨基-4-氯苯基)-2-吗啉代吡啶-4-甲酰胺制备如下：
2-氯吡啶-4-羰基氯[通过草酰氯(2.1ml)与2-氯吡啶-4-甲酸(3.15g)在二氯甲烷(50ml)和DMF(几滴)的混合物中反应获得]的二氯甲烷(10ml)溶液缓慢加入到搅拌的2,4-二氨基氯苯(2.85g)和三乙胺(7ml)的混合物中，并将此反应混和物室温下搅拌16小时。将此反应混和物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。用甲醇研磨此残余物，于是得到了N-[2-氯-5-(2-氯吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-2-氯吡啶-4-甲酰胺(1.46g)；
       NMR光谱：(DMSOd6)7.56(d,1H),7.72(d,1H),7.87(m,2H),7.98(s,2H),8.10(s,1H),8.63(t,2H)；MS:M+H+421.
将研磨的滤液蒸发并将残余物通过柱色谱在离子交换柱(isolute SCX柱，得自International Sorbent TechnologyLimited,Hengoed,Mid-Glamorgan,UK)纯化，用99∶1的甲醇和饱和氢氧化铵水溶液的混合物作为洗脱剂。这样获得N-(3-氨基-4-氯苯基)-2-氯吡啶-4-甲酰胺(1.65g)；
     NMR光谱：(DMSOd6)5.41(brs,2H),6.87(d,1H),7.15(d,1H),7.33(s,1H),7.82(d,1H),7.94(s,1H),8.58(d,1H),10.37(s,1H)；MS:M+H+282.
搅拌N-(3-氨基-4-氯苯基)-2-氯吡啶-4-甲酰胺(1.53g)和吗啉(10ml)的混合物并加热至120℃，保持16小时。将此反应混和物倒入冰水混合物中并分离出所得固体，用水洗涤并在真空烘箱中干燥。这样获得了所需的固体起始物质(1.62g)；
                                           NMR光谱：(DMSOd6)3.51(m,4H),3.72(m,4H),5.36(brs,2H),6.86(d,1H),7.08(d,1H),7.15(d,1H),7.20(s,1H),7.33(s,1H),8.25(d,1H),10.13(s,1H)；MS:M+H+333.
实施例29
N-[2-氯-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-6-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]吡啶-3-甲酰胺
用类似于实施例21描述的方法，6-氯-N-[2-氯-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺与N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲胺反应得到收率73％的标题化合物；NMR光谱：(DMSOd6)1.67(m,2H),2.12(s,6H),2.21(t,2H),3.07(s,3H),3.51(m,4H),3.58(m,2H),3.71(m,4H),6.69(d,1H),7.1(d,1H),7.23(s,1H),7.5(d,1H),7.68(d,1H),8.04(m,2H),8.28(d,1H),8.72(s,1H),9.7(s,1H),10.44(s,1H)；MS:M+H+552和554.
实施例30
N-[2-氯-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-6-(4-二甲基氨基丁基氨基)吡啶-3-甲酰胺
用类似于实施例21描述的方法，6-氯-N-[2-氯-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺与4-二甲基氨基丁基胺应得到收率61％的标题化合物；NMR光谱：(DMSOd6)1.49(m,4H),2.09(s,6H),2.19(t,2H),3.51(m,4H),3.71(m,4H),6.49(d,1H),7.1(d,1H),7.23(m,2H),7.5(d,1H),7.68(d,1H),7.89(d,1H),8.06(s,1H),8.27(d,1H),8.64(s,1H),9.64(s,1H),10.44(s,1H)；MS:M+H+552和554.
实施例31
2-氯-N-[2-氯-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-4-甲酰胺
用类似于实施例2描述的方法，不同的是反应混和物加热至80℃保持5小时，2-氯吡啶-4-羰基氯与N-(3-氨基-4-氯苯基)-2-吗啉代吡啶-4-甲酰胺反应得到收率95％的标题化合物；
                          NMR光谱：(DMSOd6)3.53(m,4H),3.75(m,4H),7.11(d,1H),7.27(s,1H),7.56(d,1H),7.73(d,1H),7.88(d,1H),7.98(s,1H),8.06(s,1H),8.26(d,1H),8.64(d,1H),10.53(m,2H)；MS:M+H+472.
实施例32
N-[2-氯-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-2-[N-(3-二甲基丙基)-N-甲基氨基]吡啶-4-甲酰胺
用类似于实施例21描述的方法，2-氯-N-[2-氯-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-4-甲酰胺与N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲胺反应得到收率46％的标题化合物；NMR光谱：(DMSOd6)1.67(m,2H),2.11(s,6H),2.21(m,2H),3.04(s,3H),3.51(m,6H),3.71(m,4H),6.97(d,1H),7.09(m,2H),7.23(s,1H),7.54(d,1H),7.71(d,1H),8.04(s,1H),8.20(d,1H),8.27(d,1H),10.13(s,1H),10.47(s,1H)；MS:M+H+552.
实施例33
2-[N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基]-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-4-甲酰胺
用类似于实施例21描述的方法，2-氯-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-4-甲酰胺与N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲胺反应得到收率44％的标题化合物；NMR光谱：(DMSOd6)2.17(s,6H),2.19(s,3H),2.4(t,2H),3.05(s,3H),3.5-3.54(m,4H)3.65-3.72(m,6H),6.75(s,1H),6.94(d,1H),7.02(s,1H),7.1(d,1H),7.24(d,2H),7.58(d,1H),7.78(s,1H),8.19(d,1H),8.26(d,1H),9.96(s,1H),10.28(s,1H),MS:M+H+518.
实施例34
2-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-4-甲酰胺
用类似于实施例21描述的方法，2-氯-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-4-甲酰胺与N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲胺反应得到收率56％的标题化合物；MS:M+H+532。
实施例35
N-[2-氯-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-2-吗啉代吡啶-4-甲酰胺
用类似于实施例21描述的方法，N-[2-氯-5-(2-氯吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-2-氯吡啶-4-甲酰胺与吗啉反应得到收率84％的标题化合物；
                                                   NMR光谱：(DMSOd6)3.52(m,8H),3.73(m,8H),7.12(m,2H),7.26(d,2H),7.55(d,1H),7.73(d,1H),8.04(s,1H),8.3(m,2H),10.21(s,1H),10.48(s,1H)；MS:M+H+523.
实施例36
N-[2-氯-5-(2-哌啶子基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-2-哌啶子基吡啶-4-甲酰胺
用类似于实施例21描述的方法，N-[2-氯-5-(2-氯吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-2-氯吡啶-4-甲酰胺与哌啶反应得到收率96％的标题化合物；
                                                NMR光谱：(DMSOd6)1.6(m,12H),3.58(m,8H),7.01(m,2H),7.24(d,2H),7.54(d,1H),7.73(d,1H),8.02(s,1H),8.13(m,2H),10.09(brs,1H),10.44(brs,1H)；MS:M+H+519.
实施例37
N-[2-氯-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-甲酰胺
用类似于实施例21描述的方法，2-氯-N-[2-氯-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-4-甲酰胺与N-甲基哌嗪反应得到收率69％的标题化合物；
                                                  NMR光谱：(DMSOd6)2.21(s,3H),2.4(m,4H),3.53(m,8H),3.71(m,4H),7.09(m,2H),7.25(d,2H),7.53(d,1H),7.71(d,1H),8.02(s,1H),8.26(t,1H),10.19(s,1H),10.48(s,1H)；MS:M+H+536.
实施例38
N-[2-氯-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]吡啶-4-甲酰胺
用类似于实施例21描述的方法，2-氯-N-[2-氯-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-4-甲酰胺与N-(2-羟基乙基)哌嗪反应得到收率62％的标题化合物；NMR光谱：(DMSOd6)2.45(m,8H),3.53(m,8H),3.71(m,4H),4.4(t,1H),7.07(t,2H),7.25(d,2H),7.54(d,1H),7.71(d,1H),8.02(s,1H),8.26(t,2H),10.19(s,1H),10A7(s,1H)：MS:M+H+566.
实施例39
N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]喹啉-6-甲酰胺
将二异丙基乙胺(0.174ml)加入到搅拌的3-吗啉代苯甲酸(0.1049)、N-(5-氨基-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺(O.149)、六氟磷酸2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基 (V)(0.239)和DMF(1ml)的混合物中，并将所得混合物室温下搅拌16小时，将此反应混和物倒入水中并分离所得固体，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并在真空烘箱中干燥。这样得到标题化合物(0.2169)；
                                  NMR光谱：(DMSOd6)2.25(s,3H),3.18(m,4H),3.75(m,4H),7.14(d,1H),7.25(d,1H),7.36(m,2H),7.44(s,1H),7.62(m,2H),7.86(s,1H),8.13(d,1H),8.28(d,1H),8.52(d,1H),8.65(s,1H),9.0(s,1H),10.14(m,2H)；MS:M+H+467.
实施例40
药物组合物
下面举例说明了如本文中限定的本发明的用于人治疗或预防用途的代表性的药物剂型(活性组份命名为“化合物x”)：(a) 片剂Ⅰ                       mg/片
化合物Ⅹ                     100
乳糖(欧洲药典)               182.75
交联羧甲基纤维素钠           12.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊)         2.25
硬脂酸镁                        3.0(b) 片剂Ⅱ                          mg/片
化合物Ⅹ                        50
乳糖(欧洲药典)                  223.75
交联羧甲基纤维素钠              6.0
玉米淀粉                        15.0
聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊)        2.25
硬脂酸镁                        3.0(c) 片剂Ⅲ                          mg/片
化合物Ⅹ                        1.0
乳糖(欧洲药典)                  93.25
交联羧甲基纤维素钠              4.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊)            0.75
硬脂酸镁                        1.0(d) 胶囊                            mg/胶囊
化合物Ⅹ                        10
乳糖(欧洲药典)                  488.5
镁                              1.5(e) 注射剂Ⅰ                        (50mg/ml)
化合物Ⅹ                        5.0％w/v
1M氢氧化钠溶液                  15.0％v/v
0.1M盐酸(调节pH至7.6)
聚乙二醇400                     4.5％w/v
注射用水                        加至100％(f) 注射剂Ⅱ                        (10mg/ml)
化合物Ⅹ                        1.0％w/v
磷酸钠BP                        3.6％w/v
0.1M氢氧化钠溶液               15.0％v/v
注射用水                       加至100％(g) 注射剂Ⅲ                       (1mg/ml，缓冲至pH6)
化合物Ⅹ                       0.1％w/v
磷酸钠BP                       2.26％w/v
柠檬酸                         0.38％w/v
聚乙二醇400                    3.5％w/v
注射用水                       加至100％(h) 气雾剂Ⅰ                       mg/ml
化合物Ⅹ                       10.0
脱水山梨醇三油酸酯             13.5
三氯氟甲烷                     910.0
二氯二氟甲烷                   490.0(i) 气雾剂Ⅱ                       mg/ml
化合物Ⅹ                       0.2
脱水山梨醇三油酸酯             0.27
三氯氟甲烷                     70.0
二氯二氟甲烷                   280.0
二氯四氟乙烷                   1094.0(j) 气雾剂Ⅲ                       mg/ml
化合物Ⅹ                       2.5
脱水山梨醇三油酸酯             3.38
三氯氟甲烷                     67.5
二氯二氟甲烷                   1086.0
二氯四氟乙烷                   191.6(k) 气雾剂Ⅳ                       mg/ml
化合物Ⅹ                       2.5
大豆卵磷脂                  2.7
三氯氟甲烷                  67.5
二氯二氟甲烷                1086.0
二氯四氟乙烷                191.6(l) 软膏                        ml
化合物Ⅹ                    40mg
乙醇                        300μl
水                          300μl
1-十二烷基氮杂环庚-2-酮     50μl
丙二醇                      至1ml
注：
通过药物领域熟知的常规方法制备上述制剂。片剂(a)-(c)可以通过常规方式肠包衣，例如，提供乙酸纤维素邻苯二甲酸酯包衣。气雾剂(h)-(k)可以结合标准的、计量剂量气雾剂分配器使用，且助悬剂脱水山梨醇三油酸酯和大豆卵磷脂可以用其它助悬剂如脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、多乙氧基醚、聚油酸甘油酯或油酸代替。

Claims (11)

1．式Ⅰ的酰胺衍生物或其可药用盐或其在体内可裂解的酯：
其中R3是(1-6C)烷基或卤素；
Q1是杂芳基，其被选自如下的1、2、3或4个取代基选择性取代：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(1-3C)亚烷二氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰氧基、(1-6C)链烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基、卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、卤素-(2-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、卤素-(2-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-卤素-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羟基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、卤素-(2-6C)烷酰基氨基、羟基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷酰基氨基、氰基-(2-6C)烷酰基氨基、羧基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷氧羰基-(2-6C)烷酰基氨基、氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、氨基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷酰基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷酰基氨基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺酰基氨基、N-芳基氨磺酰基、芳基-(2-6C)烷酰基氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳基氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、N-杂芳基氨磺酰基、杂芳基-(2-6C)烷酰基氨基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环基氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰基氨基、N-杂环基氨磺酰基、杂环基-(2-6C)烷酰基氨基，
且其中Q1上的任何取代基定义如上，其中包括的连接两个碳原子的CH2或连接一个碳原子的CH3基团，每个所述的CH2或CH3基团上可以选择性地带有选自如下的取代基：羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和杂环基；
且其中Q1上的取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可以选择性带有1或2个选自如下的取代基：羟基、卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基和芳基-(1-6C)烷基；
R2是羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷氧羰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基；
p是0、1或2；
q是0、1、2、3或4；而
Q2是芳基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺酰基氨基、N-芳基氨磺酰基、芳基-(2-6C)烷酰基氨基、环烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、N-杂芳基氨磺酰基、杂芳基-(2-6C)烷酰基氨基、杂环基、杂环氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰基氨基、N-杂环基氨磺酰基或杂环基-(2-6C)烷酰基氨基，且Q2可以被选自如下的1、2、3或4个取代基选择性取代：羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(1-3C)亚烷二氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰氧基、(1-6C)链烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基、卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、卤素-(2-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、卤素-(2-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-卤素-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羟基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、卤素-(2-6C)烷酰基氨基、羟基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷酰基氨基、氰基-(2-6C)烷酰基氨基、羧基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷氧羰基-(2-6C)烷酰基氨基、氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(2-6C)烷酰基氨基、氨基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷酰基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷酰基氨基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺酰基氨基、N-芳基氨磺酰基、芳基-(2-6C)烷酰基氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳基氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、N-杂芳基氨磺酰基、杂芳基-(2-6C)烷酰基氨基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环基氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰基氨基、N-杂环基氨磺酰基、杂环基-(2-6C)烷酰基氨基，
且其中Q2上的任何取代基定义如上，其中包括的连接两个碳原子的CH2或连接-个碳原子的CH3基团，每个所述的CH2或CH3基团上可以选择性地带有选自如下的取代基：羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和杂环基；
且其中Q2上的取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可以选择性地带有1或2个选自如下的取代基：羟基、卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基和芳基-(1-6C)烷基；
排除N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]吡啶-3-甲酰胺和N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]吡啶-4-甲酰胺。
2．权利要求1的式Ⅰ酰胺衍生物或其可药用盐，
其中R3是甲基、乙基、氯或溴；
Q1是呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或萘啶基，其选择性地带有1或2个选自如下的取代基：羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；
p是0；
q是0；而
Q2是苯基，其带有1或2个选自如下的取代基：羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、亚甲基二氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙酰基、丙酰基、氯甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-氯乙氧基、3-氯丙氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、氰基甲氧基、羧基甲氧基、甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、叔丁氧基羰基甲氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-氯乙基氨基、2-羟基乙基氨基、2-甲氧基乙基氨基、2-乙氧基乙基氨基、2-氨基乙基氨基、2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、N-(2-氯乙基)-N-甲基氨基、N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-乙氧基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-二乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、苯基、苄基、苄氧基、2-吡啶基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、3-(咪唑-1-基)丙氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基，
或者Q2是噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或1,8-萘啶基，其选择性地带有1或2个选自如下的取代基：羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。
3．权利要求1的式Ⅰ的酰胺衍生物，其中Q1被选自权利要求1所定义的Q1的取代基的碱性取代基取代。
4．权利要求1的式Ⅰ的酰胺衍生物，其中Q1被选自权利要求1所定义的Q1取代基的碱性取代基取代，而Q2是如权利要求1所述的苯基或杂芳基，其也可以带有选自权利要求1所述Q2取代基的碱性取代基。
5．权利要求1所述的式Ⅰ的酰胺衍生物或其可药用盐，其中：
R3是甲基、乙基、氯或溴；
Q1是2-,3-或4-吡啶基，其带有1个选自如下的碱性取代基：氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-氨基-2-甲基丙基氨基、4-氨基丁基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、4-二甲基氨基丁基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、2-吡啶基甲氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基、1-苄基哌啶-4-基氨基、2-吡咯烷-1-基乙基氨基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基、2-吗啉代乙基氨基、3-吗啉代丙基氨基、2-哌啶子基乙基氨基、3-哌啶子基丙基氨基、2-哌嗪-1-基乙基氨基、3-哌嗪-1-基丙基氨基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基、3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙基氨基、3-氨基-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-甲基氨基丙氧基、3-二甲基氨基-2-羟基丙氧基、3-氨基-2-羟基丙基氨基、2-羟基-3-甲基氨基丙基氨基、3-二甲基氨基-2-羟基丙基氨基、3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-羟基-3-哌啶子基丙氧基、2-羟基-3-吗啉代丙氧基、2-羟基-3-吡咯烷-1-基丙基氨基、2-羟基-3-哌啶子基丙基氨基、2-羟基-3-吗啉代丙基氨基、3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-2-羟基丙基氨基、2-氨基乙基氨基甲基、3-氨基丙基氨基甲基、2-甲基氨基乙基氨基甲基、3-甲基氨基丙基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基氨基甲基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基氨基甲基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基甲基、2-哌啶子基乙基氨基甲基、3-哌啶子基丙基氨基甲基、2-吗啉代乙基氨基甲基、3-吗啉代丙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基、3-哌嗪-1-基丙基氨基甲基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基甲基和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基甲基，且其中Q1可以选择性地再带有1个选自羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的取代基；
p是0；
q是0；而
Q2是苯基、5-异噁唑基或3-或4-吡啶基，其选择性地带有1或2个选自如下的取代基：羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、4-氨基丁基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、4-二甲基氨基丁基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、4-吡啶基、2-吡啶基甲氧基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙基氨基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基、2-吗啉代乙基氨基、3-吗啉代丙基氨基、2-哌啶子基乙基氨基、3-哌啶子基丙基氨基、2-哌嗪-1-基乙基氨基、3-哌嗪-1-基丙基氨基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基。
6．权利要求1所述的式Ⅰ的酰胺衍生物或其可药用盐，其中：
R3是甲基或氯；
Q1是3-吡啶基或4-吡啶基，其带有1个选自如下的取代基：2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-氨基-2-甲基丙基氨基、4-氨基丁基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、4-二甲基氨基丁基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、1-苄基哌啶-4-基氨基、2-吡咯烷-1-基乙基氨基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基、2-吗啉代乙基氨基、3-吗啉代丙基氨基、2-哌啶子基乙基氨基、3-哌啶子基丙基氨基、2-哌嗪-1-基乙基氨基、3-哌嗪-1-基丙基氨基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基、3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙基氨基或3-氨基-2-羟基丙基氨基；
p是0；
q是0；而
Q2是苯基或4-吡啶基，其带有1个选自吡咯烷-1-基、吗啉代或哌啶子基的取代基。
7．权利要求1所述的式Ⅰ的酰胺衍生物或其可药用盐，其中
R3是甲基或氯；
Q1是3-吡啶基或4-吡啶基，其带有1个选自如下的取代基：2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-氨基-2-甲基丙基氨基、4-氨基丁基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、4-二甲基氨基丁基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、1-苄基哌啶-4-基氨基、2-吡咯烷-1-基乙基氨基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基、2-吗啉代乙基氨基、3-吗啉代丙基氨基、2-哌啶子基乙基氨基、3-哌啶子基丙基氨基、2-哌嗪-1-基乙基氨基、3-哌嗪-1-基丙基氨基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基、3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙基氨基或3-氨基-2-羟基丙基氨基；
p是0；
q是0；而
Q2是苯基或4-吡啶基，其带有1个选自吡咯烷-1-基、吗啉代或哌啶子基的取代基，且其选择性地再带有1个选自氟和三氟甲基的取代基。
8．权利要求1所述的式Ⅰ的酰胺衍生物，其选自如下的化合物或其可药用盐：
6-[N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基]-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺，
6-(2-氨基-2-甲基丙基氨基)-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺，
6-(2-二乙基氨基乙基氨基)-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺，
6-(3-二甲基氨基丙基氨基)-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺，
6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺，
6-(3-吗啉代丙基氨基)-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺，
6-(4-二甲基氨基丁基氨基)-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-3-甲酰胺，
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-4-甲酰胺或
2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]吡啶-4-甲酰胺，
6-(3-吗啉代丙基氨基)-N-[2-甲基-5-(3-氟-5-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-吡啶-3-甲酰胺，
6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[2-甲基-5-(3-氟-5-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-吡啶-3-甲酰胺，
6-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-[2-甲基-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-吡啶-3-甲酰胺，
N-[2-氯-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-甲酰胺和
N-[2-氯-5-(2-吗啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]吡啶-4-甲酰胺。
9．权利要求1所述的式Ⅰ的酰胺衍生物或其可药用盐或其体内可裂解酯的制备方法，其中包括：
(a)通过式Ⅱ的苯胺：
Figure A9981172300121
与式Ⅲ的酸或其反应活性衍生物在标准酰胺键形成的条件下反应，
HO2C-(CH2)q-Q2    Ⅲ
其中不同的基团定义如权利要求1所述，且如果需要其中任何官能基是进行了保护的，并：
(ⅰ)除去任何保护基；及
(ⅱ)选择性地形成可药用盐或体内可裂解的酯；
(b)通过式Ⅴ的酸，或其活化衍生物，
与式Ⅶ的苯胺
Figure A9981172300132
在标准酰胺键形成的条件下反应，其中可变的基团定义如权利要求1，且如果需要，其中任何官能基是被保护的，及：
(ⅰ)除去任何保护基；
(ⅱ)选择性地形成可药用盐或体内可裂解的酯；
(c)式Ⅰ的化合物，其中Q1或Q2上的取代基是(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基或取代的(1-6C)烷基氨基，可以通过在适宜的碱的存在下将Q1或Q2上的取代基适当地是羟基、巯基或氨基的式Ⅰ的酰胺衍生物烷基化，从而方便地制备；
(d)式Ⅰ的化合物，其中Q1或Q2上的取代基是(1-6C)烷酰基氨基或取代的(2-6C)烷酰基氨基，可以通过将Q1或Q2上的取代基是氨基的式Ⅰ化合物酰化而制备；
(e)式Ⅰ的化合物，其中Q1或Q2上的取代基是(1-6C)烷磺酰基氨基，可以通过Q1或Q2上的取代基是氨基的式Ⅰ化合物与(1-6C)烷基磺酸或其活化的衍生物反应制备；
(f)式Ⅰ的化合物，其中Q1或Q2上的取代基是羧基、羧基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基或羧基-(2-6C)烷酰基氨基，可以通过式Ⅰ的化合物裂解来制备，其中Q1或Q2上的取代基适当地是(1-6C)烷氧羰基、(1-6C)烷氧羰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧羰基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧羰基-(1-6C)烷基氨基或(1-6C)烷氧羰基-(2-6C)烷酰基氨基；或者
(g)式Ⅰ的化合物，其中Q1或Q2上的取代基是氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、取代的(1-6C)烷基氨基、取代的N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基或N-连接的杂环基，可以通过在适宜的碱的存在下，Q1或Q2上的取代基是适宜的离去基团的式Ⅰ酰胺衍生物与适当的胺或含氮杂环反应便利地制备。
10．药物组合物，其中含有权利要求1所述的式Ⅰ的酰胺衍生物或其可药用盐或其体内可裂解的酯以及可药用稀释剂或载体。
11．权利要求1所述的式Ⅰ的酰胺衍生物或其可药用盐或其体内可裂解的酯在制备用于治疗细胞因子介导的病症的药物中的用途。
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