CN1234358C - 苯并噻唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗与腺苷受体有关之疾病的通式(I)化合物及其可药用盐。

Description

苯并噻唑衍生物
本发明涉及通式I的化合物及其可药用盐在生产用于治疗与腺苷受体有关之疾病的药物中的用途
Figure C0181153400131
其中
R1是氢、低级烷基、低级烷氧基、苄氧基、环烷氧基、卤素、羟基或三氟甲氧基；
R2、R3彼此独立地是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R4是氢、低级烷基、低级链烯基、卤素、-C(O)OH、-C(O)-低级烷基、-C(O)-卤代低级烷基、-CH(OH)-卤代低级烷基、-C(O)O-低级烷基、-NHC(O)-低级烷基、-(CH2)n-OH，
或者是苯基，所述苯基选择性地通过连接基-(O)m-(CH2)n-与苯环相连并且是未取代的或被N(R5)(R6)、卤素、烷氧基或硝基取代，或者是2，3-二氢-1H-吲哚基、氮杂环庚烷-1-基、[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基，或者是5或6元的芳香族或非芳香族杂环，其可通过连接基-(O)m-(CH2)n-或-N＝C(CH3)-与苯环相连并且是未取代的或被一个或两个基团R7所取代，其中R7如下所定义；
R是
(a)苯基，其是未取代的或被低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、-C(O)H、-C(O)OH或如下基团所取代-(CH2)n-C(O)-N(R5)-(CH2)o-低级烷氧基、
-(CH2)nO-卤代低级烷基、
-(CH2)nO-(CH2)n+1-O-低级烷基、
-S(O)2-N(R5)-(CH2)n-O-低级烷基、
-(CH2)nOR5、
-(CH2)nN(R5)-(CH2)o-低级烷氧基、
-(CH2)nN[(CH2)o-低级烷氧基]2、
-(CH2)nN(R5)(R6)、
-(CH2)nN[S(O)2CH3]2、
-(CH2)nN[R5][S(O)2CH3]、
-(CH2)nN(R5)-(CH2)oNR5R6、
-(CH2)nN(R5)-低级链烯基、
-(CH2)nN(R5)-(CH2)o-环烷基、
-(CH2)nN(R5)-C(O)O-低级烷基、
-(CH2)n-S-(CH2)n-N(R5)(R6)、
-(CH2)nN(R5)-(CH2)o-S-低级烷基、
-S(O)2-N(R5)(R6)、
-(CH2)nN(R5)-S(O)2CH3、
-(CH2)nN(R5)-(CH2)o-苯基、
-(CH2)nN(R5)-(CH2)o-OH、
-(CH2)nN(R5)-(CH2)oCH(OH)-CF3、
-(CH2)nN(R5)-(CH2)o-CF3、
-(CH2)nN(R5)-(CH2)o-O-CH(OH)-C6H3(OCH3)2、
-(CH2)nN(R5)-(CH2)o-O-C(O)-C6H3(OCH3)2、
-N(R5)-C(O)-吗啉、
-N(R5)-C(O)-N(R5)-苯基，其被烷氧基取代，
-S(O)2-吗啉，
或者是苯基，其是未取代的或者被-(CR5R6)n-5至7元芳香族或非芳香族杂环所取代，并且其中的杂环还可以被羟基、-N(R5)(R6)、低级烷氧基或低级烷基所取代，或者
所述苯基被-(CH2)nN(R5)(CH2)o-5或6元芳香族或非芳香族杂环所取代，并且其中的杂环还可以被羟基、-N(R5)(R6)或低级烷基所取代，
或者是
b)-(CH2)n-5或6元芳香族或非芳香族杂环，条件是当n＝0时所述杂环不能是哌嗪基，并且所述的环可以是未取代的或被2-氧代-吡咯烷、哌啶基、苯基、-(CH2)nOH、卤素、CF3、＝O、低级烷基、环烷基、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、-C(O)O-低级烷基、-CH2-O-S(O)2CH3、-C(O)-低级烷基、-C(O)-(CH2)n-低级烷氧基、-CH2-N(R6)C6H4F、-CH2-N(R6)C(O)O-低级烷基、-N(R6)-C(O)-N(R5)-(CH2)n-O-低级烷基所取代；或被四氢呋喃所取代，所述四氢呋喃又被4-Cl-苯基所取代；或被哌嗪-1-基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1-氧代、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基所取代，或者是苯并哌啶-1-基或苯并噻吩-2-基，
或者是
c)-(CH2)n+1-苯基、
-N(R5)(CH2)n-苯基，其是未取代的或被低级烷氧基取代、
-O(CH2)n-苯基或
-N(R5)C(O)-苯基，
或者是
d)-N(R5)(CH2)n-5或6元芳香族或非芳香族杂环，所述杂环是未取代的或被低级烷基、-(CH2)n-5或6元芳香族或非芳香族杂环所取代，
或者是
e)-(CH2)n-N(R5)(R6)、低级烷基、-O-(CH2)n-低级烷氧基、-(CH2)n-低级烷氧基、低级烷氧基、环烷基、-N(R5)(CH2)nO-低级烷基、-N(R5)(CH2)nOH、-N(R5)(CH2)nN(R5)(R6)、-C(O)O-低级烷基、-(CH2)nOH、-(HC＝CH)nC(O)O-低级烷基、八氢-喹啉、3，4-二氢-1H-异喹啉、2，3-苯并-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸烷或1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸烷；
X是O、S或两个氢原子；
R5、R6彼此独立地是氢或低级烷基；
R7是低级烷基、低级烷氧基、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-苄基、-C(O)O-低级烷基、-(CH2)nNR5R6、吡啶基，其是未取代的或被低级烷基取代，
或是-CH2N(R5)-C(O)O-低级烷基、-NH-C(苯基)3、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基，其是未取代的或被低级烷基取代；
n是0、1、2、3或4；
m是0或1；
o是0、1、2、3或4。
一小组本发明的式I化合物是已知的化合物，它们记载于例如EP427963、US 5,099,021、EP 295656或DE 1953149中。这些化合物具有抗生素活性，或者可以用于降低血糖水平。此外，WO 00/18767描述了2-哌嗪基烷基氨基苯并唑系化合物，该化合物对多巴胺亚型特异性配体具有亲和性，因此可用于治疗与该受体有关的疾病。WO 00/18767的化合物不包括在本发明的范围内。
我们出人意料地发现通式I的化合物是腺苷受体的配体。
腺苷通过与特定的细胞表面受体相互作用来调节多种生理学功能。在1982年首次提出了腺苷受体作为药物靶点的可能性。腺苷同时在结构学和代谢方面与生物活性的核苷三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、一磷酸腺苷(AMP)和环一磷酸腺苷(cAMP)有关；并且同时在结构学和代谢方面与生物化学甲基化试剂S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)有关；其在结构上与辅酶NAD、FAD和辅酶A有关；并且在结构上与RNA有关。腺苷和这些相关的化合物一起对于调节细胞代谢的许多方面以及调节不同的中枢神经系统活性是非常重要的。
腺苷受体被分类成A1、A2A、A2B和A3受体，属于G蛋白偶联的受体家族。由腺苷引起的腺苷受体的激活可以引发信号传导机制。这些机制依赖于与G蛋白结合的受体。每一种腺苷受体亚型均特征性地通过腺苷酸环化酶效应物系统进行分类，该系统使用cAMP作为第二信使。A1和A3受体与Gi蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平的降低；而A2A和A2B受体与Gs蛋白偶联并激活腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平的升高。已知A1受体系统包括磷脂酶C的激活以及钾和钙离子通道的调节。A3亚型除了与腺苷酸环化酶结合外，还可以刺激磷脂酶C从而激活钙离子通道。
从各种物种(犬、人类、大鼠、狗、鸡、牛、豚鼠)克隆了A1受体(326-328个氨基酸)，在哺乳动物物种之间具有90-95％的序列同一性。从犬、大鼠、人、豚鼠和小鼠克隆了A2A受体(409-412个氨基酸)。从人和小鼠克隆了A2B受体(332个氨基酸)，人A2B和人A1及A2A受体具有45％的同源性。从人、大鼠、狗、兔子和绵羊克隆了A3受体(317-320个氨基酸)。
有人提出A1和A2A受体亚型在腺苷对能量供给的调节中起补充作用。腺苷是一种ATP的代谢产物，从细胞散播并局部地产生作用而激活腺苷受体，以降低需氧量(A1)或增加氧供给(A2A)，从而恢复能量供给：组织内需求的平衡。两种亚型的作用都是增加组织可以获得的氧的量，并保护细胞防止由于短时间的氧失衡所引起的损伤。内源性腺苷的一个重要功能是防止在外伤例如组织缺氧、局部缺血、低血压和癫痫发作过程中的损伤。
此外，已知腺苷受体激动剂与表达大鼠A3受体的肥大细胞结合时可以引起肌醇三磷酸和细胞内钙浓度的增加，这增强了抗原诱导的炎性介质的分泌。因此，A3受体在介导哮喘发作和其它过敏反应中起作用。
腺苷还是一种神经调质，它通过介导中枢抑制作用在调节作为生理学脑功能的许多方面的基础的分子机制中具有整体的重要性。在外伤例如组织缺氧、局部缺血和癫痫发作后会出现神经递质释放的增加。这些神经递质最终与神经变性和神经死亡有关，而神经变性和神经死亡会引起大脑损伤或个体的死亡。因此，模拟腺苷的中枢抑制作用的腺苷A1激动剂可用作神经保护剂。有人提出腺苷是一种内源性的抗惊厥剂，可以抑制兴奋性神经元释放谷氨酸盐并抑制神经元的放电。因此，腺苷激动剂可用作抗癫痫剂。腺苷拮抗剂可以刺激CNS的活性，已证实其可以用作认知加强剂。选择性的A2a-拮抗剂在治疗各种形式的痴呆例如早老性痴呆中具有治疗潜力并且可用作神经保护剂。腺苷A2a-受体拮抗剂可以抑制中枢突触末梢释放多巴胺并刺激运动活性，从而改善帕金森氏病的症状。腺苷的中枢活性还与镇静、催眠状态、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸、抑郁症和药物滥用所涉及的分子机制有关。因此，作用于腺苷受体的药物具有作为镇静剂、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗焦虑药、止痛药、呼吸兴奋药的治疗潜力，可用于治疗ADHD(注意力缺陷多动症)。
腺苷在心血管系统中的一个重要作用是作为心脏保护剂。内源性腺苷的水平会在局部缺血和组织缺氧时增加，并在外伤过程中和外伤后(预适应)保护心脏组织。因此，腺苷激动剂具有作为心脏保护剂的潜力。
腺苷可以调节肾功能的许多方面，包括肾素的释放、肾小球滤过率和肾脏血流。可以拮抗腺苷对肾脏的影响的化合物具有作为肾脏保护剂的潜力。此外，腺苷A3和/或A2B拮抗剂可以用于治疗哮喘和其它过敏反应，并可用于治疗糖尿病和肥胖。
许多文献记载了关于腺苷受体的现有知识，例如如下公开出版物：
Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，619-641，
Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，707-719，
J.Med.Chem.，(1998)，41，2835-2845，
J.Med.Chem.，(1998)，41，3186-3201，
J.Med.Chem.，(1998)，41，2126-2133，
J.Med.Chem.，(1999)，42，706-721，
J.Med.Chem.，(1996)，39，1164-1171，
Arch.Pharm.Med.Chem.，332，39-41，(1999)。
本发明的目的是式I化合物及其可药用盐在生产用于治疗与腺苷A2受体有关之疾病的药物中的用途、式I-A的新化合物本身、其生产方法、基于本发明化合物的药物及其生产方法，以及式I化合物在控制或预防基于腺苷系统调节作用的疾病例如早老性痴呆、帕金森氏病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸不足、抑郁、哮喘、过敏反应、组织缺氧、局部缺血、癫痫发作和药物滥用中的用途。此外，本发明的化合物还可用作镇静剂、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药和心脏保护剂。根据本发明，首选的适应症是基于A2A受体拮抗活性的那些，包括中枢神经系统障碍，例如治疗或预防某些抑郁症、神经保护和帕金森氏病以及ADHD和糖尿病。
本发明还涉及用于生产治疗与腺苷受体有关之疾病的药物的通式I-A的新化合物及其可药用盐
Figure C0181153400191
其中
R1是氢、低级烷基、低级烷氧基、苄氧基、环烷氧基、卤素、羟基或三氟甲氧基；
R2、R3彼此独立地是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R4是氢、低级烷基、低级链烯基、卤素、-C(O)-低级烷基、-C(O)-卤代低级烷基、-CH(OH)-卤代低级烷基、-C(O)O-低级烷基、
-NHC(O)-低级烷基、-(CH2)n-OH，
或者是苯基，所述苯基选择性地通过连接基-(O)m-(CH2)n-与苯环相连并且是未取代的或被N(R5)(R6)、卤素或硝基取代，
或者是2，3-二氢-1H-吲哚基、氮杂环庚烷-1-基、[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基，或者是5或6元的芳香族或非芳香族杂环，其可通过连接基-(O)m-(CH2)n-或-N＝C(CH3)-与苯环相连并且是未取代的或被一个或两个基团R7所取代，其中R7如下所定义；
R′是
(a)苯基，其是未取代的或被卤代低级烷基、-C(O)H或如下基团所取代
-(CH2)n-C(O)-N(R5)-(CH2)n-低级烷氧基、
-(CH2)nO-卤代低级烷基、
-(CH2)nO-(CH2)n+1-O-低级烷基、
-S(O)2-N(R5)-(CH2)n-O-低级烷基、
-(CH2)nOR5、
-(CH2)nN(R5)-(CH2)o-低级烷氧基、
-(CH2)nN[(CH2)o-低级烷氧基]2、
-(CH2)nN[S(O)2CH3]2、
-(CH2)nN[R5][S(O)2CH3]、
-(CH2)nN(R5)-低级链烯基、
-(CH2)nN(R5)-(CH2)o-环烷基、
-(CH2)nN(R5)-C(O)O-低级烷基、
-(CH2)n-S-(CH2)n-N(R5)(R6)、
-(CH2)nN(R5)-(CH2)o-S-低级烷基、
-(CH2)nN(R5)-S(O)2CH3、
-(CH2)nN(R5)-(CH2)o-苯基、
-(CH2)nN(R5)-(CH2)oOH、
-(CH2)nN(R5)-(CH2)oCH(OH)-CF3、
-(CH2)nN(R5)-(CH2)o-CF3、
-(CH2)nN(R5)-(CH2)o-O-CH(OH)-C6H3(OCH3)2、
-(CH2)nN(R5)-(CH2)o-O-C(O)-C6H3(OCH3)2、
-N(R5)-C(O)-吗啉、
-N(R5)-C(O)-N(R5)-苯基，其被烷氧基取代，
-S(O)2-吗啉，
或者是苯基，其是未取代的或者被-(CR5R6)n-5至7元芳香族或非芳香族杂环所取代，并且其中的杂环还可以被羟基、-N(R5)(R6)或低级烷基所取代，或者所述苯基被-(CH2)nN(R5)(CH2)o-5或6元芳香族或非芳香族杂环所取代，并且其中的杂环还可以被羟基、-N(R5)(R6)或低级烷基所取代，
或者是-N(R5)-苯基，其是未取代的或被低级烷氧基所取代，
或者是
b)-(CH2)n-5或6元芳香族或非芳香族杂环，条件是当n＝0时所述杂环不能是哌嗪基，并且所述的环可以是未取代的或被2-氧代-吡咯烷、哌啶基、苯基、-(CH2)nOH、卤素、CF3、＝O、低级烷基、环烷基、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、-C(O)O-低级烷基、-CH2-O-S(O)2CH3、-C(O)-低级烷基、-C(O)-(CH2)n-低级烷氧基、-CH2-N(R6)C6H4F、-CH2-N(R6)C(O)O-低级烷基、-N(R6)-C(O)-N(R5)-(CH2)n-O-低级烷基所取代；或被四氢呋喃所取代，所述四氢呋喃又被4-Cl-苯基所取代；或被哌嗪-1-基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1-氧代、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基所取代，或者是苯并哌啶-1-基或苯并噻吩-2-基，
或者是
c)-N(R5)(CH2)n+1-苯基，其是未取代的或被低级烷氧基取代、
-O(CH2)n-苯基或
-N(R5)C(O)-苯基，
或者是
d)-N(R5)(CH2)n-5或6元芳香族或非芳香族杂环，所述杂环是未取代的或被低级烷基、-(CH2)n-5或6元芳香族或非芳香族杂环所取代，
或者是
e)-O-(CH2)n-低级烷氧基、-低级烷基-低级烷氧基、-N(R5)(CH2)nN(R5)(R6)、-(CH2)nOH、-(HC＝CH)nC(O)O-低级烷基、八氢-喹啉、3，4-二氢-1H-异喹啉、2，3-苯并-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸烷或1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸烷；
X是O、S或两个氢原子；
R5、R6彼此独立地是氢或低级烷基；
R7是低级烷基、低级烷氧基、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-苄基、-C(O)O-低级烷基、-(CH2)nNR5R6、吡啶基，其是未取代的或被低级烷基取代，
或是-CH2N(R5)-C(O)O-低级烷基、-NH-C(苯基)3、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基，其是未取代的或被低级烷基取代；
n是0、1、2、3或4；
m是0或1；
o是0、1、2、3或4。
本文中所用的术语“低级烷基”是指含有1至6个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的低级烷基是含有1-4个碳原子的基团。
本文中所用的术语“低级链烯基”是指含有2至6个碳原子的不饱和直链或支链的烃基，例如，乙烯基、丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、2-丁烯基、叔丁烯基等。优选的低级链烯基是含有2-4个碳原子的基团。
术语“环烷基”是指含有3-6个碳原子的饱和碳环基团。
术语“卤素”是指氯、碘、氟和溴。
术语“低级烷氧基”是指其中的烷基如上所定义的通过氧原子连接的基团。
术语“5或6元的芳香族或非芳香族杂环”是指如下基团：芳香族杂环基团是，例如吡咯-1-基、四唑基、咪唑-1或2-基、吡唑-1-基、吡啶-1、2、3或4-基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基、噻唑基、噻吩基或呋喃基；非芳香族杂环基团是，例如吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1，1-二氧代或硫代吗啉-1-氧代。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机和有机酸例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
优选的式I化合物是其中R1是甲氧基，X是氧，R2/R3是氢的化合物。
对于上述用途，优选的式I化合物的例子是其中R是未取代或取代的5或6元芳香族杂环的化合物，例如如下化合物：
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-异烟酰胺，
5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
5-甲基-呋喃-2-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，
5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-甲氧基-7-吡啶-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-甲氧基-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
5-甲基-噻吩-2-甲酸[4-甲氧基-7-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺，
5-甲基-噻吩-2-甲酸[7-(3-氨基-苯基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-酰胺，
N-(4-甲氧基-7-噻吩-2-基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-异烟酰胺，
N-[4-甲氧基-7-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-异烟酰胺，
N-[4-甲氧基-7-(2-吡咯烷-1-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-异烟酰胺，
N-{4-甲氧基-7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}-2-甲基-异烟酰胺和
N-[4-甲氧基-7-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-异烟酰胺。
对于上述用途，另外优选的式I化合物是其中R是未取代的或取代的5或6元非芳香族杂环的化合物，例如如下化合物：
吗啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
硫代吗啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
1-氧代-114-硫代吗啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
吗啉-4-甲酸{4-甲氧基-7-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}-酰胺，
吗啉-4-甲酸[4-甲氧基-7-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺，
吗啉-4-甲酸{4-甲氧基-7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}-酰胺，
吗啉-4-甲酸[4-甲氧基-7-(2-哌啶-1-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺，
吗啉-4-甲酸[4-甲氧基-7-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺，
4-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，
1-乙酰基-哌啶-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
4-氧代-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺和
1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
还优选其中R是甲氧基的化合物，例如如下化合物：
外消旋-[7-(2-溴-1-羟基-乙基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯，
{4-甲氧基-7-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}-氨基甲酸甲酯，
[4-甲氧基-7-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯，
[4-甲氧基-7-(2-哌啶-1-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯和
{4-甲氧基-7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}-氨基甲酸甲酯。
对于上述用途，优选的式I化合物是如下化合物，其中R是苯基，所述苯基是未取代的或被卤素、CF3、-CH2OH、-CH2NHCH2CH2OCH3、-CH2NHCH2CH2OH、-CH2NHCH2-吡啶基、-CH2NH2、-CH2NHCH2CH2SCH3、-CH2N(CH3)CH2CH2SCH3、-CH2N(CH3)CH2CH2OCH3、-CH2N(CH2CH3)CH2CH2OCH3、-CH2NHCH3、-CH2SCH2CH2N(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH2OCH3或-CH2N(CH3)C(O)OCH3取代，例如如下化合物：
4-羟基甲基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-氟-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-7-甲酸甲酯，
4-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-[(2-羟基-乙基氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-4-{[(吡啶-4-基-甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺，
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-4-{[(吡啶-3-基-甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺，
4-氨基甲基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-4-[(2-甲硫基-乙基氨基)-甲基]-苯甲酰胺，
4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
N-[7-(2-氨基-噻唑-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺，
4-氟-N-{4-甲氧基-7-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，
4-氟-N-(4-甲氧基-7-噻吩-2-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-氟-N-{4-甲氧基-7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，
4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-{4-甲氧基-7-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，
4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-噻吩-2-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-[4-甲氧基-7-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺，
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，
4-氟-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-氯-3-{[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3-甲基氨基甲基-苯甲酰胺，
4-氯-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3-甲基氨基甲基-苯甲酰胺，
4-氯-3-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-氯-3-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
3-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
3-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-[(2-乙氧基-乙基氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-甲基氨基甲基-苯甲酰胺，
4-(2-二甲基氨基-乙硫基甲基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-{[(2-乙氧基-乙基)-乙基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-{[(2-乙氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-(2-乙氧基-甲基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-2-基)-苯甲酰胺，
4-甲氧基甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
N-(4-甲氧基-7-硫代吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺和
[4-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-氨基甲酰基)-苄基]-甲基-氨基甲酸甲酯。
对于上述用途，进一步优选的式I化合物是如下化合物，其中R是苯基，所述苯基被未取代或取代的-(CH2)n-5至7元芳香族或非芳香族杂环所取代，例如如下化合物：
4-咪唑-1-基-甲基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-(4-羟基-哌啶-1-基-甲基)-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-甲基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-(3(S)-二甲基氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
N-{4-甲氧基-7-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}-4-吡咯烷-1-基-甲基-苯甲酰胺，
N-(4-甲氧基-7-噻吩-2-基-苯并噻唑-2-基)-4-吡咯烷-1-基-甲基-苯甲酰胺，
N-[4-甲氧基-7-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-4-吡咯烷-1-基-甲基-苯甲酰胺，
4-氯-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3-吡咯烷-1-基-甲基-苯甲酰胺，
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3-吡咯烷-1-基-甲基-苯甲酰胺，
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-苯甲酰胺和
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰胺。
特别优选其中R4是未取代的或取代的5至7元芳香族或非芳香族杂环例如吗啉或哌嗪的化合物。
优选的式IA化合物是其中R1是甲氧基、X是氧、R2/R3是氢的化合物。
优选的式IA化合物的例子是其中R′是未取代的或取代的5或6元芳香族杂环的化合物，例如如下化合物：
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-异烟酰胺，
5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
5-甲基-呋喃-2-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，
5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-甲氧基-7-吡啶-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-甲氧基-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
5-甲基-噻吩-2-甲酸[4-甲氧基-7-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺，
5-甲基-噻吩-2-甲酸[7-(3-氨基-苯基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-酰胺，
N-(4-甲氧基-7-噻吩-2-基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-异烟酰胺，
N-[4-甲氧基-7-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-异烟酰胺，
N-[4-甲氧基-7-(2-吡咯烷-1-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-异烟酰胺，
N-{4-甲氧基-7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}-2-甲基-异烟酰胺和
N-[4-甲氧基-7-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-异烟酰胺。
进一步优选的式IA化合物是其中R是未取代的或取代的5或6元非芳香族杂环的化合物，例如如下化合物：
吗啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
硫代吗啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
1-氧代-114-硫代吗啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
吗啉-4-甲酸{4-甲氧基-7-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}-酰胺，
吗啉-4-甲酸[4-甲氧基-7-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺，
吗啉-4-甲酸{4-甲氧基-7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}-酰胺，
吗啉-4-甲酸[4-甲氧基-7-(2-哌啶-1-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺，
吗啉-4-甲酸[4-甲氧基-7-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺，
4-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，
1-乙酰基-哌啶-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
4-氧代-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺和
1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
还优选其中R是甲氧基的化合物，例如如下化合物：
外消旋-[7-(2-溴-1-羟基-乙基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯，
{4-甲氧基-7-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}-氨基甲酸甲酯，
[4-甲氧基-7-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯，
[4-甲氧基-7-(2-哌啶-1-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯和
{4-甲氧基-7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}-氨基甲酸甲酯。
优选的式IA化合物是如下化合物，其中R′是苯基，所述苯基是未取代的或被-CH2OH、-CH2NHCH2CH2OCH3、-CH2NHCH2CH2OH、-CH2NHCH2-吡啶基、-CH2NH2、-CH2NHCH2CH2SCH3、-CH2N(CH3)CH2CH2SCH3、-CH2N(CH3)CH2CH2OCH3、-CH2N(CH2CH3)CH2CH2OCH3、-CH2NHCH3、-CH2SCH2CH2N(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH2OCH3或-CH2N(CH3)C(O)OCH3取代，例如如下化合物：
4-羟基甲基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-[(2-羟基-乙基氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-4-{[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺，
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-4-{[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺，
4-氨基甲基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-4-[(2-甲硫基-乙基氨基)-甲基]-苯甲酰胺，
4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
N-[7-(2-氨基-噻唑-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺，
4-氟-N-{4-甲氧基-7-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，
4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-{4-甲氧基-7-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，
4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-噻吩-2-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-[4-甲氧基-7-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺，
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-氯-3-{[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3-甲基氨基甲基-苯甲酰胺，
4-氯-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3-甲基氨基甲基-苯甲酰胺，
4-氯-3-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-氯-3-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
3-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
3-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-[(2-乙氧基-乙基氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-甲基氨基甲基-苯甲酰胺，
4-(2-二甲基氨基-乙硫基甲基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-{[(2-乙氧基-乙基)-乙基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-{[(2-乙氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-甲氧基甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
N-(4-甲氧基-7-硫代吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺和
[4-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-氨基甲酰基)-苄基]-甲基-氨基甲酸甲酯。
更优选的式IA化合物是如下化合物，其中R′是苯基，所述苯基被未取代的或取代的-(CR5R6)n-5至7元芳香族或非芳香族杂环所取代，例如如下化合物：
4-咪唑-1-基甲基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-(4-羟基-哌啶-1-基-甲基)-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-甲基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-(3(S)-二甲基氨基-吡咯烷-1-基-甲基)-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
N-{4-甲氧基-7-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}-4-吡咯烷-1-基-甲基-苯甲酰胺，
N-(4-甲氧基-7-噻吩-2-基-苯并噻唑-2-基)-4-吡咯烷-1-基-甲基-苯甲酰胺，
N-[4-甲氧基-7-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-4-吡咯烷-1-基-甲基-苯甲酰胺，
4-氯-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3-吡咯烷-1-基-甲基-苯甲酰胺，
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3-吡咯烷-1-基-甲基-苯甲酰胺，
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-苯甲酰胺和
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰胺。
特别优选的式IA化合物是其中R4是未取代的或取代的5至7元芳香族或非芳香族杂环例如吗啉或哌嗪的化合物。
本发明的式I和I-A化合物及其可药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如，通过下述方法制备，所述方法包括
a)将式II化合物
与式III化合物
以及式R5R6NH的胺或适当的环胺反应，
生成式I-1的化合物，
Figure C0181153400333
或者是生成其中的基团-NR5R6被环胺所代替的式I-1化合物，
其中R1-R6和X具有以上给出的含义，或者
b)将式II化合物
与式VI化合物反应
Figure C0181153400342
生成式I-A的化合物，其中R1-R4、R′和X具有以上给出的含义，或者
c)将式VII化合物
Figure C0181153400343
与下式化合物反应
生成式I-3的化合物，
Figure C0181153400345
其中R1-R5具有以上给出的含义，或者
d)用H2/Pd/C氢化式I-3的化合物得到式I-2的化合物
Figure C0181153400346
其中R1-R5具有以上给出的含义，或者
e)将式I-3的化合物与N-溴琥珀酰亚胺/H2O反应生成式I-4的化合物
其中R1-R5具有以上给出的含义，或者
f)将式I-4的化合物氧化成式I-5的化合物
其中R1-R5具有以上给出的含义，或者
g)将式I-5的化合物与下式化合物反应
生成式I-6的化合物
其中R1-R5和R7具有以上给出的含义，或者
h)将式I-5的化合物与下式化合物反应
生成式I-7的化合物
其中R1-R6具有以上给出的含义，或者
i)将式I-5的化合物与下式化合物反应
Figure C0181153400363
生成式XIV的化合物，
然后裂解掉Boc-基团得到式I-8的化合物，
其中R1-R5具有以上给出的含义，或者
j)在以上给出的定义范围内改变一个或多个取代基R1-R6，并且，如果需要，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。
所有上述反应步骤均可按照常规方式进行并在实施例中进行了更详细地描述。
按照该方法的变化形式a)，将式II的化合物(例如2-氨基-7-苯基-4-甲氧基-苯并噻唑)的吡啶溶液溶于四氢呋喃，然后用光气在甲苯中处理。将反应混合物减压浓缩至一半的体积，然后加入适当的胺，例如，式R5R6NH的胺或环胺，例如吗啉或硫代吗啉。通过快速色谱分离所得到的产物。
反应变化形式b)描述了制备式I化合物的方法，其中，将式II化合物与式IV化合物进行反应。反应以常规方式进行约10分钟。然后通过快速色谱分离所得到的化合物。
成盐按照本领域技术人员熟知的方法在室温下进行。与无机酸形成的盐以及与有机酸形成的盐均包括在内。所述盐的例子为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
实施例1-187和如下反应方案1和2详细描述了式I化合物的制备。
原料是已知化合物或者可以按照本领域已知的方法制备。
方案1
Figure C0181153400381
其中数字1-6具有如下含义：
1 MeO(CO)Cl，碱
2 ICl
3 R4-B(OR5)2或R4-Sn(CH3)3、Pd-催化剂
4 KOH
5 C(X)Cl2、R5R6NH或R5NCX
6 RC(X)Cl，碱
取代基的定义如上所述。
方案2
其中数字1-6具有如下含义：
1 R4-B(OR5)2或R4-Sn(CH3)3、Pd-催化剂
2 H2、Pd-C
3 Ph(CO)NCS
4 NaOMe
5 Br2
6 RC(X)Cl、碱
取代基R1-R4、R5、X和R具有以上给出的定义。
方案3
R1至R5具有以上给出的定义，NBS是N-溴琥珀酰亚胺。
方案4
Figure C0181153400411
R1至R5和R7具有以上给出的定义。
方案5
Figure C0181153400412
R1至R6具有以上给出的定义。
方案6
Figure C0181153400413
R1至R5具有以上给出的定义。
方案1至6中所描述的反应按照常规方式进行。
式I和I-A的化合物及其可药用加成盐具有有价值的药理学特性。具体地讲，发现本发明的化合物是腺苷受体的配体并且对腺苷A2A受体具有高亲和性。
按照下文中给出的试验对化合物进行研究。
                 人腺苷A2A受体
用塞姆利基森林病毒表达系统将人腺苷A2A受体在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中重组表达。收获细胞，通过离心洗涤两次，匀化并再次通过离心进行洗涤。将最后洗涤的膜沉积物悬浮在Tris(50mM)缓冲液中，所述缓冲液中含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和10mM MgCl2(pH 7.4)(缓冲液A)。在96孔板中进行[3H]-SCH-58261(Dionisotti等，1997，Br J Pharmacol 121，353；1nM)结合试验，试验在2.5μg膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-L-赖氨酸SPA珠和0.1U腺苷脱氨酶的存在下、在最终体积为200μl的缓冲液A中进行。用黄嘌呤胺同类物(XAC；2μM)测定非特异性结合。将化合物在10μM至0.3nM的10种浓度下进行测定。所有试验均一式两份地进行并且重复至少两次。将试验平板在室温下保温1小时，然后离心并用Packard Topcount闪烁计数器测定结合的配体。用非线性曲线拟合程序计算IC50值并用Cheng-Prussoff方程计算Ki值。
根据本发明，证实式I化合物对A2A受体具有高亲和性。最优选的化合物对hA2A的结合亲和性的pKi值为8.5至9.3。
该化合物的实例如下：
  实施例序号  pKi值
  3  8.8
  10  9.0
  17   9.3
  23   8.9
  36   9.1
  59   9.0
  61   8.9
  62   9.1
  91   8.8
  92   8.9
  96   8.8
  100   9.3
  107   8.8
  108   8.9
  121   9.0
  125   9.0
  157   8.9
  159   8.9
  201   8.6
  221   8.7
  238   8.7
  240   8.5
  253   8.6
  258   8.9
  271   8.6
  275   8.7
  277   8.7
  278   8.5
  279   8.8
  280   8.7
  282   8.6
  283   9.0
  286   8.8
  287   8.5
  289   8.9
  290   8.6
  292   8.8
  298   8.7
  301   8.5
  304   8.5
  308   9.1
  309   8.5
  314   8.5
  315   8.6
  317   8.6
  326   8.5
  327   8.5
  342   8.5
  369   9.2
式I化合物及式I化合物的可药用盐可用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或者混悬液的形式经口服给药。但也可例如以栓剂的形式直肠给药，或者以注射液的形式胃肠外给药。
式I化合物可用药物惰性的、无机或有机载体加工以生产药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，可用作例如制备片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。用于软明胶胶囊的适宜载体是，例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的适宜载体是，例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适宜载体是，例如天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半固体或者液体多元醇等。
此外，药物制剂还可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、芳香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们还可包含其它治疗学上有益的物质。
含有式I化合物或其可药用盐以及治疗惰性的载体的药物及其生产方法也是本发明的目的，所述生产方法包括，将一种或多种式I化合物和/或可药用酸加成盐以及，如果需要的话，一种或多种其它治疗学上有益的物质和一种或多种治疗惰性的载体一起制成盖仑给药形式。
根据本发明，式I化合物及其可药用盐可用于控制和预防基于腺苷受体拮抗活性的疾病，例如早老性痴呆、帕金森氏病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸不足、抑郁、哮喘、过敏反应、组织缺氧、局部缺血、癫痫发作和药物滥用。此外，本发明的化合物还可用作镇静剂、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药和心脏保护剂以及用于生产相应的药物。
根据本发明，首选的适应症包括中枢神经系统障碍，例如治疗或预防某些抑郁症、神经保护和帕金森氏病。
剂量可在较宽的限度内变化，但是在每个具体病例中，当然应适合于个体的需求。在口服给药的情况下，对于成人的剂量可以在约0.01mg至约1000mg/天通式I的化合物和相应量的其可药用盐之间变化。每日剂量可以以单剂量给药，或者以分开的剂量给药，此外，当需要时，剂量也可超过上限。
                        实施例1
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
向2-氨基-4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑(100mg，0.4mmol)的吡啶(2ml)溶液中加入苯甲酰氯(55mg，0.4mmol)并将混合物在20℃搅拌过夜。向该混合物中加入2N HCl至pH1(20ml)，然后将混合物用EtOAc(20ml)萃取两次，用饱和NaHCO3溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸除溶剂。然后将粗产物进行硅胶(Merck 230-400目)色谱，用CH2Cl2/MeOH(98∶2)洗脱，合并产物级分并蒸除溶剂得到白色固体状标题化合物(97mg，69％收率)，MS：m/e＝360(M)+。
按照实施例1的一般方法制备实施例2至49的化合物。
                     实施例2
呋喃-2-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用呋喃-2-甲酰氯制得米色固体状标题化合物(41％收率)，MS：m/e＝251.3(M+H)+。
                     实施例3
5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用5-甲基-噻吩-甲酰氯制得米色固体状标题化合物(36％收率)，MS：m/e＝381.3(M+H)+。
                     实施例4
呋喃-2-甲酸(4，6-二氟-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用2-氨基-4，6-二氟-苯并噻唑和呋喃-2-甲酰氯制得灰色固体状的标题化合物(81％收率)，MS：m/e＝280(M)+。
                     实施例5
5-甲基-噻吩-2-甲酸(4，6-二氟-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用2-氨基-4，6-二氟-苯并噻唑和5-甲基-噻吩-甲酰氯制得黄色固体状标题化合物(74％收率)，MS：m/e＝310(M)+。
                     实施例6
N-(4，6-二氟-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
使用2-氨基-4，6-二氟-苯并噻唑和苯甲酰氯制得米色固体状标题化合物(82％收率)，MS：m/e＝290(M)+。
                     实施例7
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺
使用乙酰氯制得浅棕色固体状标题化合物(69％收率)，MS：m/e＝299.2(M+H)+。
                     实施例8
4-氰基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
使用4-氰基-苯甲酰氯制得黄色固体状标题化合物(84％收率)，MS：m/e＝385.1(M)+。
                     实施例9
5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用2-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑和5-甲基-噻吩-2-甲酰氯在吡啶中制得米色固体状标题化合物(95％收率)，MS：m/e＝304.1(M)+。
                     实施例10
5-甲基-呋喃-2-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用2-氨基-4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑和新制备的5-甲基-呋喃-2-甲酰氯制得标题化合物的粗品，将其进行硅胶(Merck 230-400目)色谱，用正己烷/EtOAc(4∶1)洗脱得到浅黄色固体状纯净标题化合物(67％收率)，MS：m/e＝364.0(M)+。
                     实施例11
呋喃-2-甲酸(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用2-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑和呋喃-2-甲酰氯在吡啶中制得棕褐色固体状标题化合物(100％收率)，MS：m/e＝274.1(M)+。
                     实施例12
N-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
使用2-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑和苯甲酰氯在吡啶中制得白色固体状标题化合物(72％收率)，MS：m/e＝284.1(M)+。
                     实施例13
苯并[b]噻吩-2-甲酸苯并噻唑-2-基酰胺
使用2-氨基-苯并噻唑和苯并[b]噻吩-2-甲酰氯在吡啶中制得浅黄色固体状标题化合物(86％收率)，MS：m/e＝311.1(M+H)+。
                     实施例14
3-甲基-噻吩-2-甲酸苯并噻唑-2-基酰胺
使用2-氨基-苯并噻唑和3-甲基-噻吩-2-甲酰氯在吡啶中制得黄色固体状标题化合物(69％收率)，MS：m/e＝275.1(M+H)+。
                     实施例15
5-甲基-噻吩-2-甲酸苯并噻唑-2-基酰胺
使用2-氨基-苯并噻唑和5-甲基-噻吩-2-甲酰氯在吡啶中制得黄色固体状标题化合物(87％收率)，MS：m/e＝275.1(M+H)+。
                     实施例16
N-苯并噻唑-2-基-6-氯-烟酰胺
使用2-氨基-苯并噻唑和2-氯吡啶-5-甲酰氯在吡啶中制得白色固体状标题化合物(97％收率)，MS：m/e＝290.1(M+H)+。
                         实施例17
4-羟基甲基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
向4-甲酰基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺(194mg，0.5mmol)的THF(40ml)溶液中加入硼氢化钠(19mg，0.5mmol)并将混合物室温搅拌2小时。加入水(30ml)，然后加入1N HCl(4ml)并将混合物搅拌。然后将水相用EtOAc(30ml)萃取两次，将合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗品残余物悬浮在乙醚中并超声处理10分钟，滤出固体沉淀，用乙醚洗涤，然后真空干燥(0.05mmHg，50℃)得到浅黄色固体状标题化合物(150mg，77％收率)，MS：m/e＝390.0(M)+。
                         实施例18
4-甲酰基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
使用4-甲酰基苯甲酸制得浅黄色固体状标题化合物(73％收率)，MS：m/e＝388.1(M+H)+。
                         实施例19
2-甲氧基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
向2-氨基-4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑(200mg，0.67mmol)的THF(10ml)溶液中加入DMAP(10mg，0.08mmol)、三乙胺(163μl，1.17mmol)和2-甲氧基苯甲酰氯(136μl，1mmol)的THF(2ml)溶液。然后将混合物加热回流2小时，冷却后，将混合物在1∶1 AcOEt/THF(70ml)和5％NaHCO3溶液(40ml)之间进行分配。将有机相用饱和NaCl溶液(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸除溶剂。将残余物悬浮在乙醚(10ml)中，过滤，用乙醚洗涤，然后真空干燥(0.05mmHg，60℃)得到白色固体状标题化合物(260mg，85％收率)，MS：m/e＝390.0(M)+。
                     实施例20
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-苯甲酰胺
使用2-甲基-苯甲酰氯制得标题化合物的粗品，将其进行硅胶(Merck230-400目)色谱，用CH2Cl2/EtOAc(1∶1)洗脱得到白色固体状的纯净标题化合物(88％收率)，MS：m/e＝374.1(M)+。
                     实施例21
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-3-甲基-苯甲酰胺
使用3-甲基-苯甲酰氯制得标题化合物的粗品，将其进行硅胶(Merck230-400目)色谱，用CH2Cl2/EtOAc(1∶1)洗脱得到浅黄色固体状的纯净标题化合物(80％收率)，MS：m/e＝374.0(M)+。
                     实施例22
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-4-甲基-苯甲酰胺
使用4-甲基-苯甲酰氯制得标题化合物的粗品，将其进行硅胶(Merck230-400目)色谱，用CH2Cl2/EtOAc(1∶1)洗脱得到白色固体状的纯净标题化合物(79％收率)，MS：m/e＝374.1(M)+。
                     实施例23
4-氟-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
使用4-氟-苯甲酰氯制得标题化合物的粗品，将其进行硅胶(Merck230-400目)色谱，用CH2Cl2/EtOAc(1∶1)洗脱得到白色固体状的纯净标题化合物(68％收率)，MS：m/e＝378.0(M)+。
                     实施例24
3-甲氧基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
使用3-甲氧基-苯甲酰氯制得标题化合物的粗品，将其进行硅胶(Merck230-400目)色谱，用CH2Cl2/EtOAc(1∶1)洗脱得到浅黄色泡沫状的纯净标题化合物(75％收率)，MS：m/e＝390.0(M)+。
                      实施例25
4-甲氧基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
使用4-甲氧基-苯甲酰氯制得标题化合物的粗品，将其进行硅胶(Merck230-400目)色谱，用CH2Cl2/EtOAc(1∶1)洗脱得到白色泡沫状的纯净标题化合物(79％收率)，MS：m/e＝390.1(M)+。
                      实施例26
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-2-苯基-乙酰胺
使用苯乙酰氯制得标题化合物的粗品，将其进行硅胶(Merck 230-400目)色谱，用CH2Cl2/EtOAc(1∶1)洗脱得到白色固体状的纯净标题化合物(29％收率)，MS：m/e＝374.1(M)+。
                      实施例27
3-甲基-噻吩-2-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用3-甲基-噻吩-2-甲酰氯制得标题化合物的粗品，将其进行硅胶(Merck 230-400目)色谱，用CH2Cl2/EtOAc(1∶1)洗脱得到白色固体状的纯净标题化合物(64％收率)，MS：m/e＝380.0(M)+。
                      实施例28
2，5-二甲基-呋喃-3-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用2，5-二甲基-呋喃-3-甲酰氯制得标题化合物的粗品，将其进行硅胶(Merck 230-400目)色谱，用CH2Cl2/EtOAc(1∶1)洗脱得到白色固体状的纯净标题化合物(73％收率)，MS：m/e＝378.1(M)+。
                     实施例29
3-氰基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
使用3-氰基-苯甲酰氯制得标题化合物的粗品，将其进行硅胶(Merck230-400目)色谱，用CH2Cl2/EtOAc(1∶1)洗脱得到白色固体状的纯净标题化合物(80％收率)，MS：m/e＝385.0(M)+。
                     实施例30
N-(4-甲氧基-7-苯氧基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
使用4-甲氧基-7-苯氧基-苯并噻唑-2-基胺和苯甲酰氯制得标题化合物的粗品，将其进行硅胶(Merck 230-400目)色谱，用CH2Cl2/EtOAc(1∶1)洗脱得到白色固体状的纯净标题化合物(72％收率)，MS：m/e＝376.1(M)+。
                     实施例31
4-二甲基氨基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
使用4-二甲基氨基-苯甲酰氯的吡啶溶液制得标题化合物的粗品，将其进行硅胶(Merck 230-400目)色谱，用CH2Cl2/(2N NH3的MeOH溶液)(19∶1)洗脱得到米色固体状的纯净标题化合物(70％收率)，MS：m/e＝403.0(M)+。
                     实施例32
4-氟-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺
使用(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-甲基-胺和4-氟-苯甲酰氯在吡啶中制得标题化合物的粗品，将其进行硅胶(Merck 230-400目)色谱，用CH2Cl2/EtOAc(1∶1)洗脱得到米色固体状的纯净标题化合物(88％收率)，MS：m/e＝393.2(M+H)+。
                     实施例33
2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-7-甲酸甲酯
使用2-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-7-甲酸甲酯和4-氟-苯甲酰氯制得白色固体状标题化合物(91％收率)，MS：m/e＝361.1(M+H)+。
                      实施例34
N-(7-叔丁基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-氟-苯甲酰胺
使用7-叔丁丁基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺和4-氟-苯甲酰氯制得白色固体状标题化合物(75％收率)，MS：m/e＝258.1(M+H)+。
                      实施例35
N-(7-乙酰氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-氟-苯甲酰胺
使用7-乙酰氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺和4-氟-苯甲酰氯制得棕褐色固体状标题化合物(25％收率)，MS：m/e＝359.1(M+H)+。
                      实施例36
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺
使用吡啶-4-甲酰氯盐酸盐在吡啶中制得标题化合物的粗品。冷却后从反应混合物中析出固体，将其与乙醚(10ml)一起研磨，然后收集在玻璃烧结物上并用乙醚(10ml)进一步洗涤。然后依次将滤饼用10％Na2CO3(20ml)、水(20ml)和乙醚(20ml)洗涤，将得到的产物真空干燥(0.05mmHg，60℃)得到黄色固体状的纯净标题化合物(188mg，67％收率)，MS：m/e＝361.0(M)+。
                      实施例37
4-氟-N-(4-甲氧基-7-苯氧基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
使用4-甲氧基-7-苯氧基-苯并噻唑-2-基胺和4-氟-苯甲酰氯制得标题化合物的粗品，将其进行硅胶(Merck 230-400目)色谱，用CH2Cl2/EtOAc(1∶1)洗脱得到白色固体状的纯净标题化合物(75％收率)，MS：m/e＝394.1(M)+。
                          实施例38
5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-甲氧基-7-苯氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用4-甲氧基-7-苯氧基-苯并噻唑-2-基胺和5-甲基-噻吩-2-甲酰氯制得标题化合物粗品，将其进行硅胶(Merck 230-400目)色谱，用CH2Cl2/EtOAc(1∶1)洗脱得到浅黄色固体状的纯净标题化合物(76％收率)，MS：m/e＝396.0(M)+。
                          实施例39
4-氟-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基甲基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基甲基-苯并噻唑-2-基胺和4-氟-苯甲酰氯在吡啶中制得黄色固体状标题化合物(44％收率)，MS：m/e＝402.4(M+H)+。
                          实施例40
5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基甲基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基甲基-苯并噻唑-2-基胺和5-甲基-噻吩-2-甲酰氯在吡啶中制得黄色固体状标题化合物(53％收率)，MS：m/e＝404.4(M+H)+。
                          实施例41
4-氟-N-[4-甲氧基-7-(1H-四唑-5-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺
使用4-甲氧基-7-(1H-四唑-5-基)-苯并噻唑-2-基胺和4-氟-苯甲酰氯在吡啶中制得棕褐色固体状标题化合物(70％收率)，MS：m/e＝371.2(M+H)+。
                          实施例42
N-苯并噻唑-2-基-苯甲酰胺
使用2-氨基-苯并噻唑和苯甲酰氯在吡啶中制得白色固体状标题化合物(87％收率)，MS：m/e＝255.1(M+H)+。
                       实施例43
呋喃-2-甲酸苯并噻唑-2-基酰胺
使用2-氨基-苯并噻唑和呋喃-2-甲酰氯在吡啶中制得白色固体状标题化合物(83％收率)，MS：m/e＝244(M)+。
                       实施例44
2-氯-N-(4-甲基-2-苯并噻唑基)-烟酰胺
使用4-甲基-苯并噻唑-2-基胺和2-氯烟酰氯制得黄色固体状标题化合物(50％收率)，MS：m/e＝304(M+H)+。
                       实施例45
2-氯-N-(4-甲氧基-2-苯并噻唑基)-烟酰胺
使用4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺和2-氯烟酰氯制得灰白色固体状标题化合物(50％收率)，MS：m/e＝320(M+H)+。
                       实施例46
3-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-丙烯酸乙酯
使用4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺和3-氯羰基-丙烯酸甲酯得到灰白色固体状标题化合物(50％收率)，MS：m/e＝307(M)+。
                       实施例47
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-草氨酸乙酯
标题化合物记载于如下专利文献中并按照其中所述的方法制备。N-(苯并噻唑-2-基)草氨酸衍生物。W.Winter，M.Thiel，A.Roesch和O.H.Wilhelms，德国专利DE 2656468，1978。Mp.138-142℃，MS：m/e＝357(M+H)+。
                       实施例48
4-二甲基氨基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
使用吡啶-2-甲酰氯盐酸盐在吡啶中制得标题化合物的粗品。使用Nucleosil N-保护的柱子(20mm×50mm)将该化合物通过制备型反相HPLC进一步纯化，用MeCN/水(0.1％TFA)梯度洗脱。合并产物级分并蒸发，然后将残余物在EtOAc(30ml)和10％Na2CO3(30ml)之间进行分配，将水相用EtOAc(30ml)萃取一次。然后将合并的有机相用饱和NaCl洗涤，干燥，过滤并蒸发得到米色固体状的纯净标题化合物(110mg，39％收率)，MS：m/e＝361.1(M)+。
                       实施例49
4-氟-N-(7-羟基甲基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺
在氩气下于5℃向2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-4-甲氧基-苯并噻唑-7-甲酸甲酯(1.1g，3.05mmol)的THF(250ml)溶液中在5分钟内加入1N LiAlH4的THF溶液(2ml，2mmol)，将混合物在5℃搅拌1小时，然后在1小时内将其升温至20℃。然后再滴加3.5ml 1N LiAlH4/THF，将混合物在20℃再搅拌2小时。然后小心地加入5ml THF/水(4∶1)溶液，随后加入4N NaOH(2ml)和水(2ml)，将混合物剧烈搅拌15分钟。然后在剧烈搅拌下加入过量的Na2SO4(50g)，然后将溶液过滤并蒸除溶剂得到白色固体状标题化合物(0.9g，89％收率)，MS：m/e＝333.2(M+H)+。
                       实施例50
4-二丙基氨磺酰基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
向4-二丙基氨磺酰基-苯甲酸(185mg，0.65mmol)的甲苯悬浮液(10ml)中加入亚硫酰氯(600mg，5mmol)并将混合物在80℃加热17小时。冷却后蒸除溶剂，将残余物加入到THF(20ml)中，然后加入2-氨基-4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑(128mg，0.5mmol)、三乙胺(105μl，0.75mmol)和DMAP(6mg，0.05mmol)，将混合物室温搅拌1小时，然后在60℃搅拌1小时。冷却至室温后，加入10％Na2CO3水溶液(30ml)和EtOAc(30ml)使反应混合物骤冷并剧烈搅拌。分离各相后，将水相用EtOAc(30ml)萃取，将合并的有机相用10％Na2CO3水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。然后将残余物进行硅胶(Merck 230-400目)色谱，用环己烷/EtOAc(1∶4)至100％EtOAc梯度洗脱。合并产物级分并蒸发后得到白色固体状标题化合物(240mg，92％收率)，MS：m/e＝524.2(M+H)+。
按照实施例50的一般方法制备实施例51至53的化合物。
                      实施例51
4-二乙基氨磺酰基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
使用4-二乙基氨磺酰基-苯甲酸制得浅黄色固体状标题化合物(81％收率)，MS：m/e＝496.2(M+H)+。
                      实施例52
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-4-(吗啉-4-磺酰基)-苯甲酰胺
使用4-(吗啉-4-磺酰基)-苯甲酸制得白色无定形固体状标题化合物(32％收率)，MS：m/e＝510.3(M+H)+。
                      实施例53
4-乙基氨磺酰基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
使用4-乙基氨磺酰基-苯甲酸得到浅黄色无定形固体状标题化合物(20％收率)，MS：m/e＝466.2(M-H)-。
                      实施例54
5-甲基-噻吩-2-甲酸(7-碘-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
按照关于(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯所描述的相同的方式，使用一氯化碘(2.26ml，44mmol)、乙酸钠(3.63g，44mmol)和乙酸(200ml)碘化5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺(5.17g，17mmol)得到灰白色固体状的产物(93％收率)。MS：m/e＝430(M)+。
(7-芳基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸酯、芳基-甲酸(7-芳基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺和取代的(4-甲氧基-7-芳基-苯并噻唑-2-基)-脲：
一般方法A：将(7-碘-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸酯或芳基-甲酸(7-碘-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺或(4-甲氧基-7-碘-苯并噻唑-2-基)-脲(1份)、适当的硼酸(或其酯)(1.5当量)、乙酸钯(II)(0.05当量)、磷酸钾(2.5当量)和2-联苯-二环己基膦(0.1当量)在甲苯(20份)中混合并在氩气中于65℃加热12小时。将反应混合物蒸发至干，将产物通过快速色谱分离(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷2∶1)。
一般方法B：将(7-碘-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸酯或芳基-甲酸(7-碘-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺酰胺或(4-甲氧基-7-碘-苯并噻唑-2-基)-脲(1份)、适当的芳基三甲基甲锡烷(1.5当量)、三苯基胂(0.5当量)、三-(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(0.8当量)和碘化亚铜(I)(0.8当量)在二甲基甲酰胺(25份)中混合并在80℃加热12小时。将反应混合物蒸发至干，将产物通过快速色谱分离(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯)。
按照一般方法制备实施例55至62的化合物。
                   实施例55
5-甲基-噻吩-2-甲酸[7-(2-氯-苯基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-酰胺
使用5-甲基-噻吩-2-甲酸(7-碘-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺(100mg，0.23mmol)和2-氯苯基硼酸(54mg，0.35mmol)，按照一般方法A合成得到浅黄色固体状的5-甲基-噻吩-2-甲酸[7-(2-氯-苯基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-酰胺(80％收率)。MS：m/e＝415(M+H)+。
                         实施例56
5-甲基-噻吩-2-甲酸[4-甲氧基-7-(3-硝基-苯基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺
使用5-甲基-噻吩-2-甲酸(7-碘-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺(155mg，0.36mmol)和3-硝基苯基硼酸(135mg，0.81mmol)，按照一般方法A合成得到浅黄色结晶状的5-甲基-噻吩-2-甲酸[7-(3-硝基-苯基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-酰胺(42％收率)。MS：m/e＝425(M)+。
                         实施例57
5-甲基-噻吩-2-甲酸[7-(3-二甲基氨基-苯基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]- 酰胺
使用5-甲基-噻吩-2-甲酸(7-碘-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺(100mg，0.23mmol)和3-二甲基氨基苯基硼酸(58mg，0.35mmol)，按照一般方法A合成得到浅黄色固体状的5-甲基-噻吩-2-甲酸[7-(3-二甲基氨基-苯基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-酰胺(71％收率)。MS：m/e＝424(M+H)+。
                         实施例58
5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-甲氧基-7-吡啶-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用5-甲基-噻吩-2-甲酸(7-溴-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺(192mg，0.50mmol)和4-吡啶基硼酸(92mg，0.75mmol)，按照一般方法A合成得到白色固体状的5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-甲氧基-7-吡啶-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺(6％收率)。MS：m/e＝381(M)+
                         实施例59
5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-甲氧基-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用5-甲基-噻吩-2-甲酸(7-溴-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺(192mg，0.50mmol)和4-吡啶基硼酸(123mg，1.0mmol)，按照一般方法A合成得到白色固体状的5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-甲氧基-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺(8％收率)。MS：m/e＝381(M)+。
                          实施例60
5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-甲氧基-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用5-甲基-噻吩-2-甲酸(7-碘-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺(100mg，0.23mmol)和2-三-正丁基甲锡烷(130mg，0.35mmol)，按照一般方法B合成得到白色固体状的5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-甲氧基-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺(23％收率)。MS：m/e＝382(M+H)+。
                          实施例61
5-甲基-噻吩-2-甲酸[4-甲氧基-7-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰 胺
使用5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-甲氧基-7-碘-苯并噻唑-2-基)-酰胺(260mg，0.60mmol)和2-甲基-4-三甲基甲锡烷基-吡啶(384mg，0.90mmol)，按照一般方法B合成得到浅黄色固体状的5-甲基-噻吩-2-甲酸[4-甲氧基-7-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺(50％收率)。MS：m/e＝396(M+H)+。
                          实施例62
5-甲基-噻吩-2-甲酸[7-(3-氨基-苯基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-酰胺
使用5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-甲氧基-7-碘-苯并噻唑-2-基)-酰胺(300mg，0.70mmol)和3-三甲基甲锡烷基-苯基胺(291mg，1.14mmol)，按照一般方法B合成得到浅褐色固体状的5-甲基-噻吩-2-甲酸[7-(3-氨基-苯基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-酰胺(56％收率)。MS：m/e＝396(M+H)+。
                          实施例63
5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-羟基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
向5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-酰胺(630mg，1.7mmol)的溶液中于0℃下缓慢加入三溴化硼(16ml，1.0M的二氯甲烷溶液)。将反应液缓慢升温至室温并搅拌72小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水萃取两次，用盐水萃取一次。用硫酸钠干燥，然后真空蒸除溶剂。进行快速色谱(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/己烷1∶1)，最后用四氢呋喃/己烷重结晶得到118mg(19％)白色固体状产物。MS：m/e＝367(M+H)+。
                          实施例64
4-{4-甲氧基-2-[(5-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-苯并噻唑-7-基}-哌嗪-1-甲 酸苄酯
按照关于5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺的描述，用N-苄氧基羰基哌嗪和4-溴-2-硝基苯甲醚作为原料合成白色固体状标题化合物(12％总收率)，MS：m/e＝523(M+H)+。
                          实施例65
5-甲基-噻吩-2-甲酸[7-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-4-甲氧基-苯并噻唑 -2-基]-酰胺
按照关于5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺的描述，用3-(二甲基氨基)吡咯烷和4-溴-2-硝基苯甲醚作为原料合成得到黄色固体状的标题化合物(10％总收率)，MS：m/e＝417(M+H)+。
                          实施例66
5-甲基-噻吩-2-甲酸(5-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
将2-氨基-5-甲氧基-7-苯基苯并噻唑(45mg，0.18mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，然后用三乙胺(0.073ml，0.53mmol)和5-甲基-噻吩-2-羰基氯(56mg，0.35mmol)处理。6小时后，再次加入三乙胺(0.073ml，0.53mmol)和5-甲基-噻吩-2-羰基氯(56mg，0.35mmol)，然后将混合物在室温继续搅拌18小时。加入0.1M氢氧化钠水溶液，然后将混合物继续搅拌16小时。分离有机层，干燥并蒸发至干。进行快速色谱(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷1∶1，含0.5％25％的氨水)得到白色固体状产物(10mg，5％)。MS：m/e＝380(M)+。
                         实施例67
5-甲基-噻吩-2-甲酸(4，5-二甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
将2-氨基-4，5-二甲氧基苯并噻唑(1.1g，5.3mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(47mg，0.37mmol)溶于吡啶(17ml)并缓慢加入5-甲基-噻吩-2-羰基氯(1.5g，9.0mmol)。室温下48小时后，将溶液蒸发至干。经快速色谱(硅胶，洗脱剂：乙醚/环己烷2∶1)得到淡黄色固体状产物(618mg，35％)。
                         实施例68
5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-氯-苯并噻唑-2-基)-酰胺
将2-氨基-4-氯苯并噻唑(92mg，0.50mmol)溶于二氯甲烷(10ml)并用吡啶(0.060ml，0.75mmol)和5-甲基-噻吩-2-羰基氯(97mg，0.60mmol)处理。将反应混合物室温搅拌18小时，然后蒸发至干。将残余物重新溶于乙酸乙酯和水，分离各相，将有机层用盐水萃取。用硫酸钠干燥，然后真空蒸除溶剂。进行快速硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷1∶4)得到白色固体状产物(88mg，57％)。MS：m/e＝308(M)+。
                         实施例69
5-甲基-噻吩-2-甲酸(7-溴-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
将2-氨基-7-溴-4-甲氧基苯并噻唑(2.33g，9mmol)溶于二氯甲烷(100ml)并在0℃用吡啶(2.2ml，27mmol)和5-甲基-噻吩-2-羰基氯(2.2g，13.5mmol)处理。将反应混合物升温至室温并继续搅拌18小时，然后用水(100ml)终止反应。分离各相后，将水相用乙酸乙酯萃取两次。然后将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发至干。进行快速硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷1∶1至4∶1)，最后用乙酸乙酯重结晶得到灰白色固体状产物(34mg，69％)。MS：m/e＝384(M)+。
                         实施例70
5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-氟-苯并噻唑-2-基)-酰胺
将2-氨基-4-氟苯并噻唑(84mg，0.50mmol)溶于吡啶(3ml)并用4-二甲基氨基吡啶(1mg)和5-甲基-噻吩-2-羰基氯(161mg，1.0mmol)处理。室温搅拌1小时后，将反应混合物蒸发至干。进行快速硅胶色谱(洗脱剂：乙醚/环己烷1∶1，含0.5％25％的氨水)，最后用乙酸乙酯重结晶得到灰白色固体状产物(34mg，69％)。MS：m/e＝292(M)+。
                           实施例71
5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
将2-氨基-4-三氟甲氧基苯并噻唑(70mg，0.30mmol)溶于吡啶(3ml)并用4-二甲基氨基吡啶(1mg)和5-甲基-噻吩-2-羰基氯(96mg，0.60mmol)处理。室温搅拌4小时后，将反应混合物蒸发至干。进行快速硅胶色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷1∶2)得到白色固体状产物(42mg，39％收率)。MS：m/e＝358(M)+。
按照实施例1的一般方法制备实施例72至75的化合物。
                           实施例72
-甲基-噻吩-2-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用5-甲基-噻吩-2-羰基氯和2-氨基-4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑制得黄色固体状标题化合物(97％收率)。MS：m/e＝390(M+H)+。
                           实施例73
6-羟基-吡啶-2-甲酸(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用2-氨基-4-甲氧基苯并噻唑(450mg，2.5mmol)和6-羟基吡啶甲酰氯(1.5g，10mmol)制得米色粉末状的标题化合物(5％收率)。MS：m/e＝301(M)+。
                       实施例74
5-甲基-噻吩-2-甲酸(7-苄氧基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用5-甲基-噻吩-2-甲酰氟制得灰白色固体状的标题化合物(51％收率)。M.p.：228-230℃。
按照实施例1的一般方法制备实施例75的化合物。
                       实施例75
6-氯-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺
使用6-氯-烟酰氯制得淡黄色无定形固体状的标题化合物(79％收率)，MS：m/e＝395.1(M)+。
                       实施例76
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-6-吡咯烷-1-基-烟酰胺
向6-氯-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-烟酰胺(297mg，0.75mmol)的二氧六环(10ml)溶液中加入吡咯烷(266mg，3.7mmol，5当量)并将混合物在100℃搅拌2小时。冷却后，蒸除溶剂并将残余物在室温下悬浮在甲醇(20ml)中，然后滤出固体，用甲醇洗涤，最后真空干燥(0.05mmHg，60℃)得到白色固体状标题化合物(230mg，71％收率)，MS：m/e＝431.4(M+H)+。
按照实施例76的一般方法制备实施例77至80的化合物。
                       实施例77
3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2- 基)-酰胺
使用哌啶制得浅棕色固体状标题化合物(59％收率)，MS：m/e＝445.3(M+H)+。
                         实施例78
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-6-吗啉-4-基-烟酰胺
使用吗啉得到白色固体状标题化合物(82％收率)，MS：m/e＝447.2(M+H)+。
                         实施例79
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-烟酰胺
使用N-甲基哌嗪制得浅棕色固体状标题化合物(52％收率)，MS：m/e＝460.4(M+H)+。
                         实施例80
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-6-硫代吗啉-4-基-烟酰胺盐酸盐 (1∶1)
使用硫代吗啉制得标题化合物的游离碱，然后通过加入5N HCl/EtOH将其转化成盐酸盐，得到白色固体状标题化合物(78％收率)，MS：m/e＝463.1(M+H)+。
                         实施例81
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-6-(1-氧代-114-硫代吗啉-4-基)-烟 酰胺盐酸盐(1∶1)
向N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-6-硫代吗啉-4-基-烟酰胺盐酸盐(250mg，0.54mmol)的氯仿(12ml)溶液中加入3-苯基-2-(苯磺酰基)氧氮杂环丙烷(211mg，0.81mmol)并将混合物室温搅拌2小时。蒸除溶剂后，将残余物悬浮在CH2Cl2中并超声处理，然后滤出沉淀，用CH2Cl2洗涤，接着用乙醚洗涤，最后真空干燥(0.05mmHg，60℃)得到浅黄色固体状标题化合物(240mg，86％收率)，MS：m/e＝479.2(M+H)+。
                       实施例82
4-溴甲基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
向4-溴甲基-苯甲酸(5.45g，25.3mmol)的甲苯(60ml)溶液中加入亚硫酰氯(18.25ml，25.3mmol)并将混合物在80℃搅拌16小时。然后真空蒸除甲苯和过量的亚硫酰氯并用THF(100ml)代替。向该溶液中加入2-氨基-4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑(5g，19.5mmol)、三乙胺(4.1ml，29.2mmol)和催化剂DMAP(238mg，2mmol)，然后将混合物在65℃搅拌4小时。冷却后，将反应混合物在10％Na2CO3水溶液(200ml)和EtOAc(100ml)之间进行分配，将水相用EtOAc/THF(1∶1)(150ml)萃取，然后将合并的有机相用饱和NaCl水溶液(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发。然后将残余物进行硅胶(Merck 230-400目)色谱，用CH2Cl2/EtOAc(100％CH2Cl2至1∶1)梯度洗脱，合并产物级分并真空蒸发得到浅黄色固体状标题化合物(4.9g，55％收率)，MS：m/e＝452.0(M)+。
                        实施例83
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酰胺盐酸 盐(1∶1)
向4-甲酰基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺(300mg，0.77mmol)的THF(60ml)溶液中加入吡咯烷(82mg，1.16mmol)、乙酸(70mg，1.16mmol)和NaBH(OAc)3(246mg，1.16mmol)。将该混合物室温搅拌16小时，然后在搅拌中加入5％NaHCO3(30ml)，将混合物用EtOAc(50ml)萃取两次。将有机相用饱和NaCl溶液洗涤，干燥，过滤并蒸发得到粗产物，将该粗产物转化成其盐酸盐，然后用Nucleosil(Machery-Nagel)N-保护的柱子(20×50mm)进行反相制备型HPLC纯化并用MeCN/水(0.1％TFA)梯度洗脱。合并产物级分并蒸发后得到白色固体状标题化合物(217mg，59％收率)，MS：m/e＝444.4(M+H)+。
按照实施例83的一般方法制备实施例84至89的化合物。
                          实施例84
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-4-哌啶-1-基甲基-苯甲酰胺盐酸盐 (1∶1)
使用哌啶制得浅黄色固体状标题化合物(78％收率)，MS：m/e＝458.4(M+H)+。
                          实施例85
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-4-吗啉-4-基甲基-苯甲酰胺盐酸盐 (1∶1)
使用吗啉制得浅黄色固体状标题化合物(23％收率)，MS：m/e＝460.5(M+H)+。
                          实施例86
4-二乙基氨基甲基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺盐酸 盐(1∶1)
使用二乙胺得到白色固体状标题化合物(39％收率)，MS：m/e＝446.3(M+H)+。
                          实施例87
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-4-[(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-甲 基]-苯甲酰胺盐酸盐(1∶2)
使用3-(甲基氨基甲基)-吡啶得到浅黄色固体状标题化合物(15％收率)，MS：m/e＝495.2(M+H)+。
                          实施例88
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰 胺盐酸盐(1∶2)
使用N-甲基-哌嗪得到白色固体状标题化合物(21％收率)，MS：m/e＝473.3(M+H)+。
                     实施例89
4-二甲基氨基甲基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺盐酸 盐(1∶1)
使用二甲胺盐酸盐制得浅黄色固体状标题化合物(21％收率)，MS：m/e＝418.3(M+H)+。
                     实施例90
4-乙基氨基甲基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺盐酸盐 (1∶1)
向4-溴甲基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺(300mg，0.66mmol)的THF(2ml)溶液中加入乙胺(2N的THF溶液)(3ml，6.6mmol)并将混合物在20℃搅拌18小时。然后将反应混合物蒸发至干，将残余物用过量的5N HCl/EtOH(3ml)处理，然后蒸除乙醇，将残余物溶于DMSO，然后用C18ODS-AQ柱(20×50mm)进行制备型反相HPLC纯化，用MeCN/水(0.1％TFA)梯度洗脱。合并产物级分并蒸发得到浅黄色固体状标题化合物(238mg，79％收率)，MS：m/e＝418.3(M+H)+。
按照实施例90的一般方法制备实施例91至126的化合物。
                     实施例91
4-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯 甲酰胺盐酸盐(1∶1)
使用2-甲氧基乙胺的二氧六环溶液在90℃制得浅黄色固体状标题化合物(66％收率)，MS：m/e＝448.3(M+H)+。
                         实施例92
4-[(2-羟基-乙基氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲 酰胺盐酸盐(1∶1)
使用乙醇胺的二氧六环溶液在90℃制得浅黄色固体状标题化合物(68％收率)，MS：m/e＝434.4(M+H)+。
                         实施例93
4-(苄基氨基-甲基)-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺盐酸 盐(1∶1)
使用苄基胺的二氧六环溶液在90℃制得白色固体状标题化合物(50％收率)，MS：m/e＝480.3(M+H)+。
                         实施例94
4-[(苄基-甲基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰 胺盐酸盐(1∶1)
使用N-甲基-苄基胺的二氧六环溶液在90℃制得白色固体状标题化合物(74％收率)，MS：m/e＝494.3(M+H)+。
                         实施例95
4-[(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)- 苯甲酰胺盐酸盐(1∶2)
使用1-(3-氨基丙基)-咪唑的二氧六环溶液在90℃制得浅黄色固体状的标题化合物(58％收率)，MS：m/e＝498.2(M+H)+。
                         实施例96
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-4-{[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}- 苯甲酰胺盐酸盐(1∶2)
使用4-(氨基甲基)-吡啶的二氧六环溶液在90℃制得米色固体状标题化合物(33％收率)，MS：m/e＝481.2(M+H)+。
                      实施例97
4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑 -2-基)-苯甲酰胺盐酸盐(1∶1)
使用N-(2-甲氧基乙基)-甲胺的二氧六环溶液在90℃制得浅黄色固体状标题化合物(73％收率)，MS：m/e＝462.3(M+H)+。
                      实施例98
4-(1，1-二氧代-4-硫代吗啉-4-基甲基)-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2- 基)-苯甲酰胺盐酸盐(1∶1)
向N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-4-硫代吗啉-4-基甲基-苯甲酰胺(350mg，0.73mmol)的CH2Cl2溶液(10ml)中加入3-苯基-2-(苯磺酰基)氧氮杂环丙烷(288mg，1.1mmol)并将混合物室温搅拌2小时。然后将反应混合物蒸发至干，将残余物悬浮在乙醚中，滤出固体，用乙醚洗涤，接着用丙酮洗涤。将该固体溶于甲醇(10ml)并用5N HCl/MeOH室温处理1小时，滤出生成的沉淀，用甲醇洗涤，最后真空干燥(0.05mmHg，60℃)得到白色固体状标题化合物(270mg，68％收率)，MS：m/e＝508.3(M+H)+。
                      实施例99
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-4-硫代吗啉-4-基甲基-苯甲酰胺盐 酸盐(1∶1)
使用硫代吗啉的二氧六环溶液在90℃制得黄色固体状标题化合物(68％收率)，MS：m/e＝476.1(M+H)+。
                      实施例100
4-咪唑-1-基甲基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺盐酸盐 (1∶1)
使用咪唑的DMF溶液在90℃制得浅黄色固体状标题化合物(92％收率)，MS：m/e＝441.3(M+H)+。
                      实施例101
4-(2-羟基甲基-咪唑-1-基甲基)-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯 甲酰胺
使用2-羟基甲基-咪唑的DMF溶液在90℃制得浅黄色固体状标题化合物(16％收率)，MS：m/e＝471.1(M+H)+。
                      实施例102
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-4-(2-甲基咪唑-1-基甲基)-苯甲酰 胺
使用2-甲基-咪唑的DMF溶液在90℃制得白色固体状标题化合物(79％收率)，MS：m/e＝455.5(M+H)+。
                      实施例103
4-(4，5--二甲基-咪唑-1-基甲基)-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯 甲酰胺
使用4，5-二甲基-咪唑的DMF溶液在90℃制得浅黄色固体状标题化合物(67％收率)，MS：m/e＝469.2(M+H)+。
                      实施例104
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-4-哌嗪-1-基甲基-苯甲酰胺盐酸盐 (1∶2)
使用1-叔丁氧基羰基-哌嗪的二氧六环溶液在90℃制得浅黄色固体状标题化合物(80％收率)，MS：m/e＝459.5(M+H)+。
                       实施例105
4-烯丙基氨基甲基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺盐酸 盐(1∶1)
使用烯丙基胺的二氧六环溶液在90℃制得浅黄色固体状标题化合物(65％收率)，MS：m/e＝430.5(M+H)+。
                       实施例106
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-4-丙基氨基甲基-苯甲酰胺盐酸盐 (1∶1)
使用丙胺的二氧六环溶液在90℃制得浅黄色固体状标题化合物(63％收率)，MS：m/e＝432.4(M+H)+。
                      实施例107
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-4-{[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-甲基}- 苯甲酰胺盐酸盐(1∶2)
使用3-(氨基甲基)-吡啶的THF溶液在65℃制得浅黄色固体状标题化合物(28％收率)，MS：m/e＝481.3(M+H)+。
                      实施例108
4-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰 胺盐酸盐(1∶1)
使用4-羟基-哌啶的THF溶液在65℃制得白色固体状标题化合物(61％收率)，MS：m/e＝474.3(M+H)+。
                               实施例109
4-(3(S)-羟基-吡咯烷-1-基甲基)-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯 甲酰胺盐酸盐(1∶1)
使用(S)-3-羟基-吡咯烷的THF溶液在65℃制得白色固体状标题化合物(74％收率)，MS：m/e＝460.3(M+H)+。
                               实施例110
4-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯 甲酰胺盐酸盐(1∶2)
使用叔丁基-1-高哌嗪羧酸盐的THF溶液在65℃制得浅黄色固体状标题化合物(87％收率)，MS：m/e＝473.2(M+H)+。
                               实施例111
4-(3(R)-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑 -2-基)-苯甲酰胺盐酸盐(1∶2)
使用(3R)-(+)-3-二甲基氨基-吡咯烷的THF溶液在65℃制得浅棕色固体状标题化合物(51％收率)，MS：m/e＝487.3(M+H)+。
                               实施例112
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-4-[(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-甲基]- 苯甲酰胺盐酸盐(1∶2)
使用4-(2-氨基乙基)-吗啉的THF溶液在65℃制得浅黄色固体状标题化合物(44％收率)，MS：m/e＝503.3(M+H)+。
                               实施例113
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-4-[(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-甲 基]-苯甲酰胺盐酸盐(1∶2)
使用N-(2-氨基乙基)-吡咯烷的THF溶液在65℃制得浅黄色固体状标题化合物(37％收率)，MS：m/e＝487.3(M+H)+。
                         实施例114
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-4-[(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-甲基]- 苯甲酰胺盐酸盐(1∶2)
使用N-(2-氨基乙基)-哌啶的THF溶液在65℃制得浅黄色固体状标题化合物(50％收率)，MS：m/e＝501.3(M+H)+。
                         实施例115
4-环丁基氨基甲基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺盐酸 盐(1∶1)
使用环丁基胺的THF溶液在65℃制得白色固体状标题化合物(68％收率)，MS：m/e＝444.3(M+H)+。
                         实施例116
4-环戊基氨基甲基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺盐酸 盐(1∶1)
使用环戊基胺的THF溶液在65℃制得浅棕色固体状标题化合物(46％收率)，MS：m/e＝458.4(M+H)+。
                         实施例117
4-{[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)- 苯甲酰胺盐酸盐(1∶1)
使用2-(氨基甲基)-呋喃的THF溶液在65℃制得米色固体状标题化合物(57％收率)，MS：m/e＝470.2(M+H)+。
                         实施例118
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-4-{[噻吩-2-基甲基)-氨基]-甲基}- 苯甲酰胺盐酸盐(1∶1)
使用2-(氨基甲基)-噻吩的THF溶液在65℃制得浅黄色固体状标题化合物(60％收率)，MS：m/e＝486.3(M+H)+。
                         实施例119
4-二丙基氨基甲基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺盐酸 盐(1∶1)
使用二丙基胺的THF溶液在65℃制得白色固体状标题化合物(64％收率)，MS：m/e＝474.3(M+H)+。
                         实施例120
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-4-{[甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-氨 基]-甲基}-苯甲酰胺盐酸盐(1∶2)
使用2-[(2-(甲基氨基)乙基]-吡啶的THF溶液在65℃制得米色固体状标题化合物(46％收率)，MS：m/e＝509.3(M+H)+
                         实施例121
4-氨基甲基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺盐酸盐(1∶1)
使用氨(7N的MeOH溶液)的THF溶液在20℃制得(4天后)白色固体状标题化合物(34％收率)，MS：m/e＝389.1(M)+。
                         实施例122
4-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲 酰胺盐酸盐(1∶1)
使用氨基甲基-环丙烷的二氧六环溶液在90℃制得浅黄色固体状标题化合物(69％收率)，MS：m/e＝444.3(M+H)+。
                        实施例123
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-4-[(2-甲硫基-乙基氨基)-甲基]-苯 甲酰胺盐酸盐(1∶2)
使用2-(甲硫基)-乙基胺的THF溶液在65℃制得浅黄色固体状标题化合物(74％收率)，MS：m/e＝464.2(M+H)+。
                        实施例124
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-4-噻唑烷-3-基甲基-苯甲酰胺盐酸 盐(1∶1)
使用噻唑烷的THF溶液在65℃制得白色固体状标题化合物(48％收率)，MS：m/e＝462.2(M+H)+。
                        实施例125
4-(3(S)-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑 -2-基)-苯甲酰胺盐酸盐(1∶2)
使用(3S)-(-)-3-(二甲基氨基)-吡咯烷的THF溶液在65℃制得浅棕色固体状标题化合物(56％收率)，MS：m/e＝487.3(M+H)+。
                        实施例126
4-[(2-二甲基氨基-乙基氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2- 基)-苯甲酰胺盐酸盐(1∶2)
使用2-(二甲基氨基)-乙基胺的THF溶液在65℃制得浅黄色固体状标题化合物(32％收率)，MS：m/e＝461.3(M+H)+。
4-(R1R2-氨基)-N-(4-甲氧基-7-芳基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺的制备：
一般方法C：按照实施例1的一般方法，用4-(氯甲基)苯甲酰氯转化适当的2-氨基-7-芳基-4-甲氧基-苯并噻唑。然后将产物用适当的胺(10当量)在100℃转化24小时。然后将反应混合物溶于乙酸乙酯，用水和盐水萃取，干燥并真空蒸发。进行快速色谱(硅胶，洗脱剂：含有1.2至2.4％甲醇的二氯甲烷)得到产物，收率约为50％。
                         实施例127
4-氯甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
将2-氨基-4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑(1.0g，3.8mmol)、4-(氯甲基)苯甲酰氯(810mg，4.2mmol)和吡啶(0.36ml，4.5mmol)在二氯甲烷(20ml)中反应18小时。用水(25ml)终止反应并用碳酸钠使pH达到8.0。将混合物用二氯甲烷萃取，然后将合并的有机层干燥并蒸发至干。进行快速色谱(硅胶，洗脱剂：含2.5％甲醇的二氯甲烷)得到白色结晶状产物(54％收率)。MS：m/e＝418(M+H)+。
按照一般方法制备实施例128至132的化合物。
                        实施例128
4-(4-羟基-哌啶-1-基-甲基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-苯 甲酰胺
按照一般方法C，用4-羟基哌嗪(200mg，2.0mmol)转化4-氯甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺(84mg，0.20mmol)得到白色固体状产物(73％收率)。MS：m/e＝483(M+H)+。
                        实施例129
4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并 噻唑-2-基)-苯甲酰胺
按照一般方法C，用N-(2-甲氧基乙基)-甲胺(178mg，2.0mmol)转化4-氯甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺(84mg，0.20mmol)得到白色固体状产物(55％收率)。MS：m/e＝471(M+H)+。
                        实施例130
4-{[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻 唑-2-基)-苯甲酰胺
将3，4-二甲氧基-苯甲酸2-{[4-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-苄基]-甲基-氨基}-乙酯(63mg，0.10mmol)在氢氧化钠水溶液(1M，0.5ml)和乙醇(2ml)中于100℃加热30分钟。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，干燥并蒸发至干。进行快速色谱(硅胶，洗脱剂：含5％甲醇的二氯甲烷)得到白色结晶状产物(48％收率)。MS：m/e＝457(M+H)+。
                        实施例131
3，4-二甲氧基-苯甲酸2-{[4-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基氨基 甲酰基)-苄基]-甲基-氨基}-乙酯
按照一般方法C，用3，4-二甲氧基苯甲酸2-甲基氨基-乙酯氯水合物(96mg，0.4mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.14ml，0.80mmol)转化4-氯甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺(84mg，0.20mmol)得到浅黄色固体状产物(57％收率)。MS：m/e＝621(M+H)+。
                         实施例132
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-哌嗪-1-基甲基-苯甲酰胺
按照一般方法C，用1-BOC-哌嗪(372mg，1.9mmol)转化4-氯甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺(84mg，0.20mmol)，然后直接将氨基甲酸酯在三氟乙酸(1ml)中裂解，随后用饱和碳酸钠水溶液处理得到无色结晶状产物(72％收率)。MS：m/e＝468(M+H)+。
                         实施例133
N-(7-苄氧基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-氯甲基-苯甲酰胺
按照实施例1的一般方法制得浅黄色固体状标题化合物(70％收率)。MS(EI)：m/e＝438(M)+。
                           实施例134
N-(7-苄氧基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲 基)-苯甲酰胺盐酸盐
按照一般方法C制得浅棕色固体状标题化合物(86％收率)。M.p.：195℃(分解)。
3-(7-芳基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-1-R 3 -1-R4-脲的制备：
一般方法D：将适当的2-氨基-7-芳基-4-甲氧基-苯并噻唑(1份)和吡啶(1.2当量)溶于40份四氢呋喃并用光气(20％的甲苯溶液，1当量)在室温下处理。60分钟后，将反应混合物减压浓缩至一半的体积，然后加入适当的胺(1.25当量)和吡啶(1.1当量)。在室温下15分钟后，将反应混合物蒸发至干。将产物通过快速色谱(硅胶，洗脱剂：含2.5％甲醇的二氯甲烷)分离。
按照一般方法制备实施例135至137的化合物。
                        实施例135
硫代吗啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
用光气(20％的甲苯溶液，0.2ml)和硫代吗啉(0.045ml，0.47mmol)按照一般方法D转化2-氨基-4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑(100mg，0.377mg)得到白色固体状产物(73％收率)。MS：m/e＝395(M+H)+。
                        实施例136
吗啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
用光气(20％的甲苯溶液，0.2ml)和吗啉(0.041ml，0.47mmol)按照一般方法D转化2-氨基-4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑(100mg，0.377mg)得到白色固体状产物(25％收率)。MS：m/e＝379(M+H)+。
                       实施例137
3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(6-甲基-吡啶-3-基 甲基)-脲
用光气(20％的甲苯溶液，0.2ml)和甲基-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺(0.064ml，0.47mmol)按照一般方法D转化2-氨基-4-甲氧基-7-吗啉)-4-基-苯并噻唑(100mg，0.377mg)得到白色固体状产物(25％收率)。MS：m/e＝429(M+H)+。
                       实施例138
1-呋喃-2-基-甲基-3-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-脲
向(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.29mmol)的二氧六环溶液(2ml)中加入糠胺(55mg，0.57mmol)并将混合物在100℃加热20小时。然后将反应混合物蒸发至干，将残余物用乙醚/正己烷重结晶得到米色固体状标题化合物(80mg，92％收率)，MS：m/e＝303(M)+。
按照实施例138的一般方法制备实施例139至163的化合物。
                       实施例139
1-呋喃-2-基-甲基-3-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-脲
使用(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯和糠胺制得米色固体状标题化合物(66％收率)，MS：m/e＝380.3(M+H)+。
                       实施例140
1-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-3-噻吩-2-基-甲基-脲
使用(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯和噻吩-2-甲胺制得米色固体状标题化合物(62％收率)，MS：m/e＝396.3(M+H)+。
                      实施例141
1-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-3-吡啶-2-基-甲基-脲
使用(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯和2-(氨基甲基)-吡啶制得米色固体状标题化合物(18％收率)，然后用反相制备型HPLC，C18ODS-AQ纯化，用MeCN/水梯度洗脱，MS：m/e＝391.2(M+H)+。
                      实施例142
1-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-3-吡啶-3-基甲基-脲
使用(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯和3-(氨基甲基)-吡啶制得米色固体状标题化合物(18％收率)，然后用反相制备型HPLC，C18ODS-AQ纯化，用水/乙腈梯度洗脱，MS：m/e＝391.2(M+H)+。
                      实施例143
1-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-3-吡啶-4-基甲基-脲
使用(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯和4-(氨基甲基)-吡啶制得米色固体状标题化合物(52％收率)，MS：m/e＝391.2(M+H)+。
                      实施例144
3-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-吡啶-3-基-甲基-脲
使用(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯和3-(甲基氨基甲基)-吡啶制得米色固体状标题化合物(23％收率)，MS：m/e＝405.4(M+H)+。
                      实施例145
1-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-3-苯乙基-脲
使用(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯和苯乙基胺制得米色固体状标题化合物(77％收率)，MS：m/e＝404.5(M+H)+。
                      实施例146
1-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-3-(3-苯基-丙基)-脲
使用(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯和3-苯基-丙基胺制得米色固体状标题化合物(71％收率)，MS：m/e＝417.5(M+H)+。
                      实施例147
1-(4-甲氧基-苄基)-3-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-脲
使用(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯和4-甲氧基-苄基胺制得米色固体状标题化合物(60％收率)，MS：m/e＝420.3(M+H)+。
                      实施例148
3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯和1，2，3，4-四氢异喹啉制得米色固体状标题化合物(31％收率)，然后用反相制备型HPLC，C18 ODS-AQ纯化，用水/乙腈梯度洗脱，MS：m/e＝416.3(M+H)+。
                      实施例149
1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-脲
使用(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯和2-甲基氨基-乙基胺制得米色固体状标题化合物(67％收率)，MS：m/e＝371.3(M+H)+。
                      实施例150
1-(2-羟基-乙基)-3-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-脲
使用(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯和乙醇胺制得米色固体状标题化合物(35％收率)，MS：m/e＝344.3(M+H)+。
                     实施例151
1-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲
使用(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯和1-(2-氨基乙基)-哌啶制得米色固体状标题化合物(67％收率)，MS：m/e＝411.4(M+H)+。
                     实施例152
1-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲
使用(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯和4-(2-氨基乙基)-吗啉制得米色固体状标题化合物(29％收率)，MS：m/e＝413.4(M+H)+。
                     实施例153
1-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吡啶-2-基-乙基)-脲
使用(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯和2-(2-氨基乙基)-吡啶制得米色固体状标题化合物(88％收率)，MS：m/e＝405.4(M+H)+。
                     实施例154
1-(3-咪唑-1-基-丙基)-3-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-脲盐酸盐 (1∶1)
使用(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯和N-(3-氨基丙基)-咪唑制得游离碱，将其用5N HCl/EtOH处理，然后用甲醇/乙醚结晶得到米色固体状标题化合物(72％收率)，MS：m/e＝408.3(M+H)+。
                     实施例155
1-乙基-3-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-1-吡啶-4-基-甲基-脲盐酸 盐(1∶1)
使用(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯和4-(N-乙基氨基甲基)-吡啶制得游离碱，将其用5N HCl/EtOH处理，然后用乙腈结晶得到白色固体状标题化合物(64％收率)，MS：m/e＝419.3(M+H)+。
                         实施例156
1-(2-咪唑-1-基-乙基)-3-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-脲盐酸盐 (1∶1)
使用(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯和N-(2-氨基乙基)-咪唑制得游离碱，将其用5N HCl/EtOH处理，然后用乙腈结晶得到浅棕色固体状标题化合物(65％收率)，MS：m/e＝393.0(M)+。
                         实施例157
吗啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯和吗啉制得白色固体状标题化合物，然后用乙醚/正己烷结晶(67％收率)，MS：m/e＝370.3(M+H)+。
                         实施例158
硫代吗啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯和硫代吗啉制得白色固体状标题化合物，然后用乙醚/正己烷结晶(88％收率)，MS：m/e＝386.2(M+H)+。
                         实施例159
1-氧代-114-硫代吗啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
向硫代吗啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-酰胺(240mg，0.62mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入3-苯基-2-(苯磺酰基)氧氮杂环丙烷(244mg，0.92mmol)并将混合物室温搅拌2小时。将溶剂减少至约2ml，加入乙醚(10ml)并将混合物超声处理15分钟。滤出固体沉淀，然后真空干燥(0.05mmHg，60℃)得到浅黄色固体状标题化合物(90％收率)，MS：m/e＝402.9(M+H)+。
                      实施例160
1-[2-(1，1--二氧代-116-硫代吗啉-4-基)-乙基]-3-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻 唑-2-基)-脲盐酸盐(1∶1)
使用(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯和2-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-乙基胺制得游离碱，通过用5N HCl/EtOH处理将其转化成盐酸盐，然后真空干燥(0.05mmHg，60℃)得到米色固体状标题化合物(87％收率)，MS：m/e＝461.2(M+H)+。
                      实施例161
3-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(6-甲基-吡啶-3-基-甲基)- 脲盐酸盐(1∶2)
使用(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯和甲基-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺制得游离碱，通过用5N HCl/EtOH处理将其转化成盐酸盐，然后用乙腈重结晶，真空干燥(0.05mmHg，60℃)得到白色固体状标题化合物(61％收率)，MS：m/e＝448.9(M+H)+。
                      实施例162
3-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-吡啶-2-基-甲基-脲盐酸 盐(1∶2)
使用(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯和甲基-吡啶-2-基-甲基-胺制得游离碱，通过用5N HCl/EtOH处理将其转化成盐酸盐，然后用EtOH/乙醚重结晶，真空干燥(0.05mmHg，60℃)得到白色固体状标题化合物(70％收率)，MS：m/e＝494.4(M+H)+。
                      实施例163
3-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-吡啶-4-基-甲基-脲盐酸 盐(1∶2)
使用(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯和甲基-吡啶-4-基甲基-胺制得游离碱，通过用5N HCl/EtOH处理将其转化成盐酸盐，然后用EtOH/乙醚重结晶，真空干燥(0.05mmHg，60℃)得到白色固体状标题化合物(65％收率)，MS：m/e＝480.3(M+H)+。
                           实施例164
3-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(1-氧基-吡啶-3-基-甲基)- 脲
向冰冷的3-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-吡啶-3-基-甲基-脲(405mg，1mmol)的CH2Cl2溶液中加入3-氯-过苯甲酸(MCPBA)(295mg，1.2mmol)并将混合物在0℃搅拌1小时，然后室温搅拌1小时。此后，将浅红色反应混合物用5％NaHCO3溶液(50ml)充分洗涤，将水相用CH2Cl2(2×30ml)萃取，将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到紫色固体。然后将该固体进行硅胶(Merck 230-400目)色谱，用CH2Cl2/(2NNH3/MeOH)(97∶3至9∶1)梯度洗脱得到浅褐色固体状标题化合物(260mg，62％收率)，MS：m/e＝421.3(M+H)+。
                           实施例165
1-苄基-3-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-脲
向搅拌中的2-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑(180mg，1mmol)的THF(5ml)溶液中加入异氰酸苄酯(166mg，1.25mmol)并将混合物在60℃加热3小时。蒸除溶剂后，加入乙醚(5ml)，然后将悬浮液超声处理10分钟并加入正己烷(5ml)。将该悬浮液过滤，然后进一步用乙醚/正己烷(1∶1)洗涤，真空干燥后得到白色固体状标题化合物(220mg，70％收率)，MS：m/e＝313(M)+。
按照实施例165的一般方法制备实施例166的化合物。
                        实施例166
1-苄基-3-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-脲
使用2-氨基-4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑制得白色无定形固体状标题化合物(92％收率)，MS：m/e＝389(M)+。
                        实施例167
1-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-3-吡啶-3-基-硫脲
向搅拌中的2-氨基-4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑(80mg，0.3mmol)的二氧六环(3ml)溶液中加入吡啶-3-异硫氰酸酯(64mg，0.47mmol)并将混合物在100℃加热69小时。冷却至室温后，将生成的黄色悬浮液过滤，用乙醚(5ml)洗涤，然后真空干燥(0.05mmHg，50℃)得到浅黄色固体状标题化合物(98mg，80％收率)，MS：m/e＝393.1(M+H)+。
                        实施例168
1-苯甲酰基-3-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-硫脲
向2-氨基-4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑(1.52g，6mmol)的二氧六环(60ml)悬浮液中加入苯甲酰基异硫氰酸酯(1.45g，8.9mmol)并将混合物在100℃加热2小时，在此时间内悬浮体溶解。冷却后，除去溶剂并将固体悬浮在热乙腈(100ml)中，然后趁热过滤(50℃)。将收集的固体用乙腈(20ml)洗涤，然后真空干燥(0.05mmHg，60℃)得到浅黄色无定形固体状标题化合物(1.38g，55％收率)，MS：m/e＝419.0(M)+。
                        实施例169
(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-硫脲
向1-苯甲酰基-3-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-硫脲(1.3g，3.1mmol)的甲醇(20ml)/THF(40ml)溶液中加入NaOMe(250mg，4.6mmol)并将混合物室温搅拌72小时。蒸除溶剂后，在搅拌下加入水(100ml)，接着加入乙酸(1ml)析出固体沉淀。将固体收集在玻璃烧结物上，用水(100ml)洗涤，然后用EtOAc(30ml)洗涤，最后用环己烷(30ml)洗涤。干燥后得到白色固体状标题化合物(850mg，87％收率)，MS：m/e＝316.2(M+H)+。
                           实施例170
(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-脲
将2-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑(330mg，1.83mmol)和脲(1.1g，1.83mmol)的混合物在170℃加热1小时，有氨气放出。冷却至室温后，加入水(10ml)并将混合物剧烈搅拌。然后滤出固体，用水(10ml)洗涤，接着用乙醇(10ml)洗涤，然后在60℃真空(0.05mmHg)干燥。得到灰白色固体状的标题产物(300mg，73％收率)，MS：m/e＝223(M)+。
按照实施例170的一般方法制备实施例171至173的化合物。
                           实施例171
(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-脲
使用2-氨基-4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑制得白色固体状标题化合物(58％收率)，MS：m/e＝299(M)+。该化合物的制备记载于如下专利文献中；N-(苯并噻唑-2-基)草氨酸衍生物。W.Winter，M.Thiel，A.Roesch和O.H.Wilhelms，德国专利DE 2656468,1978。
                           实施例172
(4，6-二氟-苯并噻唑-2-基)-脲
使用2-氨基-4，6-二氟-苯并噻唑制得浅黄色固体状标题化合物(42％收率)，MS：m/e＝229(M)+。
                           实施例173
(7-异丙基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-脲
标题化合物记载于如下专利文献中并按照其中所述的方法制备；N-(苯并噻唑-2-基)草氨酸衍生物。W.Winter，M.Thiel，A.Roesch和O.H.Wilhelms，德国专利DE 2656468,1978。
                          实施例174
(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-吡啶-3-基甲基-胺
向2-氯-4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑(150mg，0.54mmol)的二氧六环(5ml)溶液中加入3-(氨基甲基)-吡啶(176mg，1.6mmol)并将该混合物在100℃搅拌18小时。然后蒸除溶剂，将混合物加入甲醇(8ml)中并超声处理10分钟以析出产物沉淀，将产物用甲醇(5ml)洗涤，然后真空干燥(0.05mmHg，60℃)得到白色固体状标题化合物(58mg，31％收率)，MS：m/e＝348.3(M+H)+。
按照实施例174的一般方法制备实施例175至184的化合物。
                           实施例175
(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-吡啶-4-基甲基-胺
使用4-(氨基甲基)-吡啶得到浅黄色固体状标题化合物(17％收率)，MS：m/e＝343.3(M+H)+。
                           实施例176
(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-吡啶-2-基甲基-胺
使用2-(氨基甲基)-吡啶得到白色固体状标题化合物(32％收率)，MS：m/e＝343.3(M+H)+。
                           实施例177
苄基-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-胺
使用苄基胺得到白色固体状标题化合物(54％收率)，MS：m/e＝347.3(M+H)+。
                        实施例178
(2-甲氧基-乙基)-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-胺
使用2-甲氧基-乙基胺得到白色固体状标题化合物(56％收率)，MS：m/e＝315.3(M+H)+。
                        实施例179
环丙基甲基-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-胺
使用氨基甲基-环丙烷得到白色固体状标题化合物(68％收率)，MS：m/e＝311.2(M+H)+。
                        实施例180
(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺盐酸盐(1∶2)
使用3-(2-氨基乙基)-吡啶得到粗产物，将该粗产物用过量5NHCl/EtOH(2.5当量)转化成其盐酸盐，然后用C18ODS-AQ柱进行反相制备型HPLC纯化，用水(0.1％TFA)/乙腈梯度洗脱。合并产物级分并蒸除溶剂得到白色泡沫状标题化合物(59％收率)，MS：m/e＝362.2(M+H)+。
                        实施例181
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-N′，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺盐酸 盐(1∶2)
使用2-(二甲基氨基)-乙基胺得到粗产物，将该粗产物用过量5NHCl/EtOH(2.5当量)转化成其盐酸盐，然后用C18 ODS-AQ柱进行反相制备型HPLC纯化，用水(0.1％TFA)/乙腈梯度洗脱。合并产物级分并蒸除溶剂得到白色泡沫状标题化合物(80％收率)，MS：m/e＝328.3(M+H)+。
                        实施例182
(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺盐酸盐(1∶2)
使用4-(2-氨基乙基)吗啉得到粗产物，将该粗产物用过量5NHCl/EtOH(2.5当量)转化成其盐酸盐，然后用C18ODS-AQ柱进行反相制备型HPLC纯化，用水(0.1％TFA)/乙腈梯度洗脱。合并产物级分后，蒸除溶剂得到白色泡沫状标题化合物(67％收率)，MS：m/e＝370.3(M+H)+。
                        实施例183
(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺盐酸盐(1∶2)
使用1-(2-氨基乙基)-哌啶得到粗产物，将该粗产物用过量的5NHCl/EtOH(2.5当量)转化成其盐酸盐，然后用C18ODS-AQ柱进行反相制备型HPLC纯化，用水(0.1％TFA)/乙腈梯度洗脱。合并产物级分并蒸除溶剂得到白色泡沫状标题化合物(57％收率)，MS：m/e＝368.2(M+H)+。
                        实施例184
2-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基氨基)-乙醇盐酸盐(1∶1)
使用乙醇胺得到粗产物，将该粗产物用过量5N HCl/EtOH(2.5当量)转化成其盐酸盐，然后用C18ODS-AQ柱进行反相制备型HPLC纯化，用水(0.1％TFA)/乙腈梯度洗脱。合并产物级分并蒸除溶剂得到白色泡沫状标题化合物(60％收率)，MS：m/e＝300.4(M+H)+。
                         实施例185
[4-甲氧基-7-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯
使用(7-碘-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯和2-甲基-4-三甲基甲锡烷基-吡啶，按照一般方法B合成得到灰白色固体状标题化合物(20％收率)。MS：m/e＝329(M)+。
                         实施例186
(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯
采用与形成(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯相同的方法形成氨基甲酸酯，得到灰白色固体状产物(58％收率)。MS：m/e＝324(M+H)+。
                       实施例187
(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸苄酯
在90℃向搅拌中的2-氨基-4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑(512mg，2mmol)的吡啶溶液中在6小时内分三次加入氯甲酸苄酯(3.3ml，23.4mmol)。然后将反应混合物蒸发至干并在CH2Cl2(50ml)和饱和NaCl水溶液(50ml)之间进行分配，分离水相并用CH2Cl2(2×50ml)进一步萃取，将合并的有机相干燥，过滤并蒸发。然后将粗品残余物进行硅胶(Merck 230-400目)色谱纯化，用CH2Cl2/EtOAc(4∶1)洗脱得到白色泡沫状标题化合物(620mg，79％收率)，MS：m/e＝391.2(M+H)+。
                       实施例188
(4-甲氧基-7-乙烯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯
a)(7-碘-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯
将(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯(31.0g，130mmol)和乙酸钠(32.3g，394mmol)溶于400ml冰醋酸并在0℃下缓慢加入一氯化碘(13.5ml，264mmol)。然后将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌15小时。加入水(1.3升)后，滤出形成的沉淀并用水洗涤。然后将滤饼溶于最少量的四氢呋喃(约150ml)，用1M硫代硫酸钠水溶液脱色。加入水(约2.0升)以析出产物沉淀，滤出沉淀并在60℃干燥12小时。得到42.3g(89％)白色固体。MS：m/e＝364(M)+。
b) (4-甲氧基-7-乙烯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯
将(7-碘-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸酯(1份)、乙烯基三丁基甲锡烷(1.0当量)和四(三苯基膦)-钯(0)(0.1当量)在含有2M Na2CO3(4.0当量)的二氧六环(25份)中混合并加热回流24小时。将反应混合物蒸发，用盐水洗涤并用MgSO4干燥。蒸发至干后，将产物通过快速色谱(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)分离得到白色固体状产物(60％)。F.p.：138-139℃。
                   实施例189
4-氟-N-(4-甲氧基-7-乙烯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
a)4-甲氧基-7-乙烯基-苯并噻唑-2-基胺
将(4-甲氧基-7-乙烯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯溶于乙二醇/2NKOH(2∶1)并在100℃搅拌3小时。然后加入水并将混合物用CH2Cl2萃取，将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥。蒸发后，将残余物用CH2Cl2结晶得到白色晶体(64％)；F.p.：155-159℃。
b)4-氟-N-(4-甲氧基-7-乙烯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
按照实施例1的一般方法，从4-甲氧基-7-乙烯基-苯并噻唑-2-基胺和4-氟-苯甲酰氯得到白色固体状标题化合物(85％)；F.p.：198-199℃。
                    实施例190
(4-甲氧基-7-丙烯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯
按照一般方法188b)，从(7-碘-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯和三丁基-丙烯基-甲锡烷制得黄色固体状标题化合物(75％)；F.p.：153-156℃。
                    实施例191
N-(7-乙基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-氟-苯甲酰胺
将100mg 4-氟-N-(4-甲氧基-7-乙烯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺(0.3mmol)溶于甲醇(100ml)并加入Pd/C(4mg)。将反应混合物氢化2小时。过滤并蒸除溶剂后，将粗产物进行柱色谱(硅胶，洗脱剂：MeOH/CH2Cl21∶9)。得到白色结晶状标题化合物(79％)；F.p.：165-167℃。
                        实施例192
(7-乙酰基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯
按照实施例188b)所述的方法，从(7-碘-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯(1当量)和(1-乙氧基-乙烯基)-三丁基甲锡烷(1当量)制得白色固体状标题化合物(34％)；F.p.：238-240℃。
                        实施例193
外消旋-[7-(1-羟基-乙基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯
将0.05g(7-乙酰基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯(0.00018mol)溶于乙醇(30ml)并加入0.028g NaBH4(0.00072mol)。将反应混合物在40℃搅拌24小时后，用水稀释，用CH2Cl2萃取，将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥。用CH2Cl2/MeOH 97∶3进行硅胶色谱得到白色固体状标题化合物(38％)；F.p.：179℃(分解)。
                    实施例194(中间体)
外消旋-[7-(2-溴-1-羟基-乙基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯
将1.5g(4-甲氧基-7-乙烯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯(0.0057mol)溶于THF(60ml)并用H2O(6ml)和1.0g NBS(0.006mol)室温处理15分钟。然后除去溶剂，将残余物加入H2O(30ml)中并用乙酸乙酯(50ml)萃取四次。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥。蒸发后，将粗产物进行柱色谱分离(硅胶，乙酸乙酯)得到白色固体状标题化合物(78％)，F.p.：150-155℃。
                    实施例195(中间体)
[7-(2-溴-1-羟基-丙基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯
按照上述实施例所描述的方法，从(4-甲氧基-7-丙烯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯得到泡沫状标题化合物，该化合物不经进一步纯化和特征分析直接用于下一步骤。
                    实施例196(中间体)
(7-溴乙酰基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯
将1.6g外消旋-[7-(2-溴-1-羟基-乙基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯(0.0044mol)溶于CHCl3(100ml)并用3.8g MnO2(0.044mol)在70℃处理3小时。将热的反应混合物过滤并浓缩。将粗产物用Et2O结晶得到米色固体状标题化合物(73％)；F.p.：250-260℃(分解)。
                    实施例197(中间体)
[7-(2-溴-丙酰基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯
将5.0g[7-(2-溴-1-羟基-丙基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯(0.0133mol)悬浮在水(30ml)中，然后加入溶于乙酸的(30ml)的2.0g CrO3(0.02mol)。将反应混合物在70℃加热2小时，然后蒸发至干。将残余物加入饱和NaHCO3(200ml)溶液中，用乙酸乙酯萃取四次(每次200ml)，将合并的有机相用MgSO4干燥。得到橙色结晶状标题化合物(74％)；F.p.：199-201℃。
                     实施例198
(4-甲氧基-7-噻吩-2-基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯
按照关于(4-甲氧基-7-乙烯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯(实施例188b)所描述的方法，从(7-碘-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯和2-三丁基甲锡烷基-噻吩制得黄色固体状标题化合物(41％)；160-165℃。
                     实施例199
[4-甲氧基-7-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯
按照关于(4-甲氧基-7-乙烯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯(实施例188b)所描述的方法，从(7-碘-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯和2-三丁基甲锡烷基-5-甲基噻吩制得黄色固体状标题化合物(40％)；267-274℃(分解)。
                          实施例200
[4-甲氧基-7-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯
将1.3g(7-溴乙酰基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯(0.0036mol)和0.27g硫代乙酰胺(0.0036mol)溶于二氧六环(30ml)并在70℃搅拌4小时。蒸除一半溶剂后，加入水(40ml)，用饱和NaHCO3溶液将pH调节至7。分离析出的固体沉淀，然后进行硅胶柱色谱，用乙酸乙酯作为洗脱剂。分离得到灰白色固体状标题产物(27％)；F.p.：186-188℃。
                          实施例201
{4-甲氧基-7-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}-氨基甲 酸甲酯
按照上述方法从(7-溴乙酰基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯和2-甲基吡啶-5-硫代甲酰胺制得黄色固体状标题化合物(73％)；F.p.：240-242℃。
                         实施例202
[4-甲氧基-7-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯
按照上述方法从(7-溴乙酰基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯和吡啶-2-硫代甲酰胺制得深红色固体状标题化合物(63％)；F.p.：207℃。
                         实施例203
{7-[2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-噻唑-4-基]-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基}- 氨基甲酸甲酯
按照上述方法从(7-溴乙酰基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯和硫代氨基甲酰基甲基-氨基甲酸叔丁酯制得白色固体状标题化合物(26％)MS(ISP)：m/e＝451(M+H)+。
                    实施例204
[7-(2-氨基甲基-噻唑-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯盐 酸盐(1∶1)
将0.075g{7-[2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-噻唑-4-基]-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基}-氨基甲酸甲酯(0.00017mol)在2ml 2.5M HCl/MeOH中搅拌4小时。冷却至室温后形成沉淀，滤出沉淀，用己烷洗涤，然后干燥。得到白色固体状标题化合物(70％)，F.p.：220-230℃。
                    实施例205
[7-(2-二甲基氨基甲基-噻唑-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸 甲酯
按照关于[4-甲氧基-7-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯所描述的方法，从(7-溴乙酰基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯和二甲基氨基-硫代乙酰胺制得灰白色固体状标题化合物(11％)；F.p.：185-189℃(分解)。
                     实施例206
[7-(2，5-二甲基-噻唑-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯
按照上述方法从[7-(2-溴-丙酰基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯和硫代乙酰胺制得灰白色固体状标题化合物(42％)；F.p.：180-181℃(分解)。
                     实施例207
{4-甲氧基-7-[2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}-氨基甲酸 甲酯
按照上述方法从[7-(2-溴-乙酰基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯和三苯甲基-硫脲制得灰白色固体状标题化合物(53％)；F.p.：135-140℃。
                        实施例208
[7-(2-氨基-噻唑-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯
将0.070g{4-甲氧基-7-[2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}-氨基甲酸甲酯(0.00012mol)在2ml 2.5M HCl/MeOH中加热回流4小时。冷却至室温后，滴加饱和NaHCO3将pH调节至7。滤出形成的沉淀，用乙酸乙酯洗涤然后干燥。得到白色固体状标题化合物(23％)，F.p.：293-296℃(分解)。
                        实施例209
[7-(2-二甲基氨基-噻唑-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯
按照上述方法从[7-(2-溴-乙酰基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯、N，N-二甲基-硫脲和三乙胺制得灰白色固体状标题化合物(86％)；F.p.：185-195℃。
                        实施例210
[4-甲氧基-7-(2-吡咯烷-1-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯
按照上述实施例所描述的方法，从[7-(2-溴-乙酰基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯和1-吡咯烷-硫代甲酰胺制得灰白色固体状标题化合物(16％)；F.p.：199℃。
                        实施例211
[4-甲氧基-7-(2-哌啶-1-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯
按照上述方法从[7-(2-溴-乙酰基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯和1-哌啶-硫代甲酰胺制得灰白色固体状标题化合物(71％)；F.p.：209-211℃。
                        实施例212
[4-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯
按照上述方法从[7-(2-溴-乙酰基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯和1-吗啉-硫代甲酰胺制得黄色固体状标题化合物(41％)；MS(ISP)：m/e＝407(M+H)+。
                          实施例213
{4-甲氧基-7-[2(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}-氨基甲 酸甲酯
按照上述方法从[7-(2-溴-乙酰基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯和4-甲基-1-哌嗪硫代甲酰胺制得褐色固体状标题化合物(41％)；F.p.：143℃。
                          实施例214
[7-(2-叔丁氧基羰基氨基-1H-咪唑-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨 基甲酸甲酯
将0.25g(7-溴乙酰基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯(0.0007mol)和0.33g叔丁氧基羰基胍(0.0021mol)在乙腈(3ml)中加热回流3小时。蒸除溶剂后，将残余物与水(10ml)一起研磨并过滤。蒸除滤液，将残余物进行柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷1∶1)得到白色固体状标题化合物(17％)；F.p.：255-265℃。
                          实施例215
[7-(2-氨基-1H-咪唑-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯
将0.04g[7-(2-叔丁氧基羰基氨基-1H-咪唑-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯(0.0001mol)在HCl/MeOH(2.5M，2ml)中加热至60℃。蒸除溶剂后，将残余物溶于水(5ml)并用饱和NaHCO3将pH调节至8。蒸除水，将残余物在乙酸乙酯中研磨以形成沉淀。分离沉淀并干燥得到灰色固体状标题化合物(16％)；F.p.：225-235℃。
按照关于4-甲氧基-7-乙烯基-苯并噻唑-2-基-胺(实施例189a)所描述的一般方法从相应的氨基甲酸甲酯制备如下化合物：
4-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基-胺得到白色固体(73％)；F.p.：289-292℃。
4-甲氧基-7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基-胺得到浅黄色固体(81％)；F.p.：176℃(分解)。
4-甲氧基-7-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基-胺得到灰白色固体(94％)；MS(ISP)：m/e＝355(M+H)+。
7-(2-氨基-噻唑-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基-胺得到白色固体(56％)；MS(ISP)：m/e＝279(M+H)+。
7-(2-二甲基氨基-噻唑-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基-胺得到米色固体(62％)；F.p.：225-238℃。
4-甲氧基-7-噻吩-2-基-苯并噻唑-2-基-胺得到浅褐色固体(85％)；F.p.：215-219℃。
4-甲氧基-7-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基-胺得到浅黄色固体(67％)；F.p.：302℃(分解)。
4-甲氧基-7-(2-吡咯烷-1-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基-胺得到浅褐色固体(99％)；F.p.：270℃(分解)。
4-甲氧基-7-(2-哌啶-1-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基-胺得到浅褐色固体(75％)；MS(ISP)：m/e＝347(M+H)+。
4-甲氧基-7-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基-胺得到灰白色固体(81％)；F.p.：262-265℃。
4-甲氧基-7-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯并噻唑-2-基-胺得到灰白色固体(81％)；F.p.：195-205℃(分解)。
7-(2，5-二甲基-噻唑-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基-胺得到黄色固体(5％)；F.p.：201-203℃。
按照实施例1的一般方法从相应的苯并噻唑-2-基-胺和4-氟-苯甲酰氯制得如下实施例的化合物：
                         实施例216
4-氟-N-[4-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺得到灰白色固体(53％)；F.p.：225-227℃。
                         实施例217
N-[7-(2-氨基-噻唑-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺得到白色固体(85％)；F.p.：262-264℃。
                         实施例218
4-氟-N-{4-甲氧基-7-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}- 苯甲酰胺
得到灰白色固体(79％)；MS(ISP)：m/e＝477(M+H)+。
                         实施例219
N-[7-(2-二甲基氨基-噻唑-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰 胺
得到浅黄色固体(29％)；F.p.：218-220℃。
                         实施例220
4-氟-N-(4-甲氧基-7-噻吩-2-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺得到浅黄色固体(72％)；F.p.：242-250℃。
                         实施例221
4-氟-N-{4-甲氧基-7-[2(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}- 苯甲酰胺
得到灰白色固体(66％)；F.p.：138℃(分解)。
                        实施例222
4-氟-N-[4-甲氧基-7-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺得到灰白色固体(92％)；F.p.：150℃(分解)。
                        实施例223
4-氟-N-[4-甲氧基-7-(2-吡咯烷-1-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰 胺
得到灰白色固体(82％)；MS(ISP)：m/e＝455(M+H)+。
                        实施例224
4-氟-N-[4-甲氧基-7-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺得到白色固体(36％)；F.p.：217-219℃。
                        实施例225
4-氟-N-[4-甲氧基-7-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺得到灰白色固体(70％)；F.p.：192-196℃(分解)。
                        实施例226
N-[7-(2，5-二甲基-噻唑-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺得到灰白色固体(42％)；F.p.：205-206℃(分解)。
                        实施例227
4-氯甲基-N-[4-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲 酰胺
将0.165g 4-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基胺(0.00047mol)溶于二氧六环(5ml)并与0.1ml三乙胺(0.0007mol)、0.006gDMAP(0.000047mol)和0.116g 4-(氯甲基)苯甲酰氯(0.00062mol)的二氧六环(1ml)溶液混合。将反应混合物在70℃搅拌6小时。冷却至室温后，加入水(10ml)和饱和NaHCO3(10ml)。形成沉淀。滤出沉淀，用水洗涤并干燥。将该粗产物进行柱色谱(硅胶，CH2Cl2/MeOH 19∶1)。得到浅黄色固体状标题化合物(65％)；F.p.：166-168℃。
按照上述方法从相应的7-取代的4-甲氧基-苯并噻唑-2-基-胺制备如下
实施例的化合物：
                          实施例228
4-氯甲基-N-{4-甲氧基-7-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑 -2-基}-苯甲酰胺
得到灰白色固体(68％)；F.p.：230-250℃。
                          实施例229
4-氯甲基-N-{4-甲氧基-7-[2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2- 基}-苯甲酰胺
得到白色固体(42％)；F.p.：163℃(分解)。
                          实施例230
4-氯甲基-N-[7-(2-二甲基氨基-噻唑-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-苯 甲酰胺
得到浅黄色固体(36％)；F.p.：183-186℃。
                          实施例231
4-氯甲基-N-(4-(甲氧基-7-噻吩-2-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
得到浅黄色固体(60％)；F.p.：183-209℃(分解)。
                     实施例232
4-氯甲基-N-[4-甲氧基-7-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲 酰胺
得到浅棕色固体(79％)；F.p.：195-201℃。
                     实施例233
4-氯甲基-N-[4-甲氧基-7(2-甲基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺
得到白色固体(72％)；F.p.：140-145℃。
                     实施例234
4-氯甲基-N-[4-甲氧基-7-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺
得到黄色固体(93％)；F.p.：130-146℃。
                     实施例235
4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-[4-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-噻 唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺
将0.035g N-(2-甲氧基乙基)-甲胺(0.00039mol)和0.064g(4-氯甲基-N-[4-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺(0.00013mol)溶于THF(2ml)并加热回流4小时。冷却至室温并蒸除溶剂后，将残余物与水(7ml)一起研磨。滤出形成的沉淀，用水洗涤并干燥得到灰白色固体状标题产物(79％)；F.p.：100-110℃。
按照上述方法从N-(2-甲氧基乙基)甲胺和相应的7-取代的4-氯甲基-N-[4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺制备如下实施例的化合物：
                      实施例236
4-{[2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-{4-甲氧基-7-[2-(三苯甲基-氨 基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺
得到白色固体(79％)；F.p.：119-128℃。
                    实施例237
N-[7-(2-氨基-噻唑-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-{[(2-甲氧基-乙 基)-甲基-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
将0.1g 4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-{4-甲氧基-7-[2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺(0.00014mol)在回流下用浓HCl(0.03ml)在MeOH(1ml)中处理1小时。蒸除溶剂后，将残余物加入水(10ml)中，用饱和NaHCO3(10ml)处理，用乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物进行柱色谱(硅胶，乙酸乙酯，CH2Cl2/MeOH 19∶1和9∶1)。得到白色固体状标题化合物(53％)；F.p.：199-206℃。
                     实施例238
4-{[2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-{4-甲氧基-7-[2-(6-甲基-吡啶 -3-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺
得到浅黄色泡沫(69％)；MS(ISP)：m/e＝560(M+H)+。
                     实施例239
N-[7-(2-二甲基氨基-噻唑-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-{[2-甲氧 基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
得到浅黄色固体(47％)；F.p.：85-95℃。
                     实施例240
4-{[2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基-N-(4-甲氧基-7-噻吩-2-基-苯并 噻唑-2-基)-苯甲酰胺
得到浅米色固体(44％)；F.p.：58-78℃。
                     实施例241
4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-[4-甲氧基-7-(2-吡啶-2-基-噻 唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺000    得到浅黄色固体(54％)；MS(ISP)：m/e＝546(M+H)+。
                     实施例242
4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-[4-甲氧基-7-(2-甲基-噻唑-4- 基-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺
得到白色固体(36％)；F.p.：140-145℃。
                     实施例243
4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-[4-甲氧基-7-(5-甲基-噻吩-2- 基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺
得到浅米色固体(73％)；F.p.：83-90℃。
                     实施例244
N-[4-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-4-吡咯烷-1-基- 甲基-苯甲酰胺
将0.032g吡咯烷(0.00045mol)和0.075g(4-氯甲基-N-[4-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺(0.00015mol)溶于THF(2ml)并加热回流1小时。冷却至室温并蒸除溶剂后，将残余物与水(7ml)一起研磨。滤出形成的沉淀，用水洗涤并干燥得到灰白色固体状标题产物(87％)；F.p.：120-130℃。
按照上述方法从吡咯烷和相应的7-取代的4-氯甲基-N-[4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺制备如下实施例的化合物：
                      实施例245
N-{[4-甲氧基-7-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}-4-吡 咯烷-1-基-甲基-苯甲酰胺
得到浅棕色固体(58％)；F.p.：230-231℃。
                      实施例246
N-{4-甲氧基-7-[2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}-4-吡咯 烷-1-基-甲基-苯甲酰胺
得到浅黄色固体(89％)；F.p.：122-135℃。
                      实施例247
N-[7-(2-氨基-噻唑-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-吡咯烷-1-基-甲基 -苯甲酰胺盐酸盐(1∶1)
将0.055g N-{4-甲氧基-7-[2-(三苯甲基-氨基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}-4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酰胺(0.000078mol)溶于MeOH(0.5ml)和浓HCl(0.015ml)。回流1小时后，蒸除溶剂，将残余物用乙酸乙酯处理，过滤并分离。将该物质在EtOH中研磨，用Et2O洗涤形成的结晶。干燥后得到白色固体状标题化合物(62％)；F.p.：228-240℃。
                       实施例248
N-[7-(2-二甲基氨基-噻唑-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-吡咯烷-1- 基-甲基-苯甲酰胺
得到浅黄色固体(75％)；F.p.：120-136℃。
                       实施例249
N-(4-甲氧基-7-噻吩-2-基-苯并噻唑-2-基)-4-吡咯烷-1-基-甲基-苯甲酰 胺
得到浅米色固体(47％)；F.p.：174-190℃(分解)。
                      实施例250
N-[4-甲氧基-7-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-4-吡咯烷-1-基- 甲基-苯甲酰胺
得到浅黄色泡沫(48％)；MS(ISP)：m/e＝528(M+H)+。
                      实施例251
N-[4-甲氧基-7-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯并噻唑-2-基]-4-吡咯烷-1-基-甲基 -苯甲酰胺
得到浅米色固体(67％)；F.p.：140-149℃(分解)。
                      实施例252
N-[4-甲氧基-7-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-4-吡咯烷-1-基-甲基 -苯甲酰胺
得到浅黄色固体(44％)；F.p.：123-134℃。
                      实施例253
N-(4-甲氧基-7-噻吩-2-基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-异烟酰胺
将0.21g 4-甲氧基-7-噻吩-2-基-苯并噻唑-2-基-胺(0.0008mol)与0.27ml三乙胺(0.002mol)、0.01g DMAP和0.20g异烟酰氯(0.001mol)一起在二氧六环(10ml)中加热回流20小时。冷却至室温后，加入水(20ml)和饱和NaHCO3(15ml)。滤出形成的沉淀，用水洗涤并干燥。将该粗产物进行柱色谱(硅胶，乙酸乙酯)得到黄色固体状标题化合物(58％)；F.p.：203-211℃(分解)。
按照上述方法，从异烟酰氯和相应的7-取代的4-甲氧基-苯并噻唑-2-基-胺制备如下实施例的化合物：
                       实施例254
N-[4-甲氧基-7-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-异烟酰 胺
得到浅黄色固体(38％)；MS(ISP)：m/e＝460(M+H)+。
                       实施例255
N-[4-甲氧基-7-(2-吡咯烷-1-基-噻唑4-基)-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-异烟 酰胺
得到黄色固体(9％)；F.p.：195-215℃。
                       实施例256
N-{4-甲氧基-7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}-2-甲 基-异烟酰胺
得到黄色泡沫(4％)；MS(ISP)：m/e＝481(M+H)+。
                       实施例257
N-[4-甲氧基-7-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-异烟酰胺得到浅橙色泡沫(65％)；MS(ISP)：m/e＝396(M+H)+。
                       实施例258
吗啉-4-甲酸{4-甲氧基-7-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2- 基}-酰胺
将0.1g 4-甲氧基-7-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基胺(0.00028mol)溶于二氧六环(2ml)并用0.047ml三乙胺(0.00034mol)和0.164ml光气(20％的甲苯溶液)(0.00031mol)处理。室温搅拌2小时后，加入0.122ml吗啉(0.0014mol)，将整个混合物室温搅拌16小时。加入水(5ml)后形成沉淀，滤出沉淀，用水洗涤并干燥。将该粗产物与热MeOH一起研磨，冷却至室温后进行过滤。蒸发滤液，将残余物进行柱色谱(硅胶，CH2Cl2/MeOH+1％NH4OH)。得到浅黄色固体状标题化合物(7％)；MS(ISP)：m/e＝468(M+H)+。
                         实施例259
吗啉-4-甲酸[4-甲氧基-7-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺
将0.1g 4-甲氧基-7-[2-吡啶-2-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基-胺(0.00029mol)溶于THF(5ml)并用0.063ml乙基二异丙基胺(0.00037mol)、DMAP(1mg)和0.029mg三光气(0.0001mol)处理。加热回流30分钟后，加入0.0322ml吗啉(0.00037mol)和0.062ml乙基二异丙基胺，然后将整个混合物在回流下搅拌16小时。冷却至室温后，加入水(10ml)，然后将反应混合物用乙酸乙酯(4×15ml)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物进行柱色谱(硅胶，乙酸乙酯)。得到浅黄色固体状标题化合物(7％)；F.p.：152-178℃(分解)。
                          实施例260
吗啉-4-甲酸[4-甲氧基-7-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺
将0.07g 7-(2-氨基-噻唑-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基-胺(0.00025mol)悬浮在二氧六环(4ml)中并用0.028g NaH(60％的油悬浮液)(0.0006mol)室温处理1小时。然后加入0.11ml三乙胺(0.00076mol)和0.07ml吗啉-4-羰基氯(0.0006mol)，将反应混合物室温搅拌3小时。然后加入水(15ml)，将反应混合物用乙酸乙酯(4×20ml)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物进行柱色谱(硅胶，乙酸乙酯)。得到浅黄色固体状标题化合物(61％)；F.p.：223-226℃(分解)。
按照上述方法从吗啉-4-羰基氯和相应的7-取代的4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺制备如下实施例的化合物：
                         实施例261
吗啉-4-甲酸{4-甲氧基-7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2- 基}-酰胺
得到米色固体(40％)；F.p.：150-170℃。
                         实施例262
吗啉-4-甲酸[4-甲氧基-7-(2-哌啶-1-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺 得到浅黄色固体(25％)；F.p.：227-234℃。
                         实施例263
吗啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-噻吩-2-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
得到浅米色固体(37％)；F.p.：175-182℃(分解)。
                         实施例264
吗啉-4-甲酸[4-甲氧基-7-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺
得到浅米色固体(59％)；F.p.：173-180℃(分解)。
                         实施例265
4-羟基-哌啶-1-甲酸[4-甲氧基-7-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰 胺
向0.070g 4-甲氧基-7-(2-甲基-噻唑4-基)-苯并噻唑-2-基胺(0.00025mol)的THF悬浮液(4ml)中于室温下加入0.054ml N-乙基-二异丙基胺(0.00031mol)和0.001g DMAP。加入0.025g三光气(0.000085mol)并将整个混合物在70℃加热1小时。然后再加入0.054ml N-乙基-二异丙基胺(0.00031mol)和0.031g 4-羟基-哌啶(0.00031mol)，将反应混合物在70℃搅拌1.5小时。冷却至室温即形成沉淀，滤出沉淀并用THF洗涤。蒸发滤液并将残余物进行柱色谱(硅胶，CH2Cl2/MeOH 9∶1)。得到白色固体状标题产物(11％)；F.p.：145-150℃。
按照上述方法从4-甲氧基-7-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯并噻唑-2-基-胺制备如下实施例的化合物：
                         实施例266
4-羟基-哌啶-1-甲酸[4-甲氧基-7-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯并噻唑-2-基]-酰 胺
得到黄色固体(10％)；F.p.：197-204℃(分解)。
按照上述方法从N-甲基-哌嗪和4-甲氧基-7-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基胺制备如下实施例的化合物：
                         实施例267
4-甲基-哌嗪-1-甲酸[4-甲氧基-7-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰 胺
得到白色固体(8％)；F.p.：179-181℃。
                         实施例268
{2-[4-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-苯基]-乙基}- 甲基-氨基甲酸叔丁酯
使用[2-(4-氯羰基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，用实施例1的一般方法制得白色固体状标题化合物(16％)，MS：m/e＝527(M+H)+。
                         实施例269
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯甲 酰胺
使用4-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯甲酰氯，用实施例1的一般方法制得浅黄色固体状的标题化合物(35％)，MS：m/e＝486(M+H)+。
                         实施例270
4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨磺酰基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻 唑-2-基)-苯甲酰胺
使用(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨磺酰氯，用实施例1的一般方法制得红色固体状的标题化合物(44％)，MS：m/e＝521(M+H)+。
                         实施例271
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
使用4-(三氟甲基)-苯甲酰氯，用实施例1的一般方法制得白色固体状的标题化合物(58％)，MS：m/e＝438(M+H)+。
                         实施例272
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺
使用3-(三氟甲氧基)-苯甲酰氯，用实施例1的一般方法制得浅黄色固体状的标题化合物(84％)，MS：m/e＝454(M+H)+。
                         实施例273
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺
使用4-(三氟甲氧基)-苯甲酰氯，用实施例1的一般方法制得黄色固体状的标题化合物(77％)，MS：m/e＝453(M)+。
                         实施例274
4-乙基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
使用4-乙基-苯甲酰氯，用实施例1的一般方法制得白色固体状的标题化合物(21％)，MS：m/e＝397(M+H)+。
                         实施例275
4-氟-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
使用4-氟-苯甲酰氯，用实施例1的一般方法制得白色固体状的标题化合物(64％)，MS：m/e＝388(M+H)+。
                        实施例276
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-异烟酰胺
使用2-甲基-异烟酰氯，用实施例1的一般方法制得白色固体状的标题化合物(72％)，MS：m/e＝385(M+H)+。
                       实施例277
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
使用苯甲酰氯，用实施例1的一般方法制得白色固体状的标题化合物(85％)，MS：m/e＝370(M+H)+。
按照实施例126中的一般方法C的描述制备如下化合物：
                       实施例278
4-氯-3-{[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基- 苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
使用4-氯-3-氯甲基-苯甲酰氯和乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺，使用一般方法C制得灰白色固体状的标题化合物(69％)，MS：m/e＝519(M+H)+。
                       实施例279
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3-甲基氨基甲基-苯甲酰胺
使用3-氯甲基-苯甲酰氯和甲胺，使用一般方法C制得白色固体状的标题化合物(44％)，MS：m/e＝413(M+H)+。
                        实施例280
4-氯-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3-甲基氨基甲基-苯甲酰 胺
使用4-氯-3-氯甲基-苯甲酰氯和甲胺，使用一般方法C制得浅黄色固体状的标题化合物(69％)，MS：m/e＝447(M+H)+。
                        实施例281
4-氯-3-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基- 苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
使用4-氯-3-氯甲基-苯甲酰氯和(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，使用一般方法C制得灰白色固体状的标题化合物(54％)，MS：m/e＝505(M+H)+。
                        实施例282
4-氯-3-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑 -2-基)-苯甲酰胺
使用4-氯-3-氯甲基-苯甲酰氯和2-甲氧基-乙基胺，使用一般方法C制得灰白色固体状的标题化合物(69％)，MS：m/e＝491(M+H)+。
                        实施例283
4-氯-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3-吡咯烷-1-基甲基-苯 甲酰胺
使用4-氯-3-氯甲基-苯甲酰氯和吡咯烷，使用一般方法C制得浅黄色固体状的标题化合物(72％)，MS：m/e＝487(M+H)+。
                        实施例284
1-[4-(4-苄氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-苄基]-氯化吡 啶鎓
使用4-苄氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺、4-氯甲基-苯甲酰氯和吡啶，使用一般方法C制得白色固体状的标题化合物(80％)，MS：m/e＝538(M)+。
                        实施例285
3-氟-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-吡咯烷-1-基甲基-苯 甲酰胺
使用4-氯甲基-3-氟-苯甲酰氯和吡咯烷，使用一般方法C制得黄色固体状的标题化合物(25％)，MS：m/e＝471(M+H)+。
                        实施例286
3-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2- 基)-苯甲酰胺
使用3-氯甲基-苯甲酰氯和2-甲氧基-乙基胺，使用一般方法C制得浅黄色固体状的标题化合物(68％)，MS：m/e＝457(M+H)+。
                        实施例287
3-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并 噻唑-2-基)-苯甲酰胺
使用3-氯甲基-苯甲酰氯和(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，使用一般方法C制得黄色固体状的标题化合物(75％)，MS：m/e＝471(M+H)+。
                        实施例288
1-[4-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-苄基]-氯化吡 啶鎓
使用4-氯甲基-苯甲酰氯和吡啶，使用一般方法C制得白色固体状的标题化合物(33％)，MS：m/e＝462(M)+。
                        实施例289
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酰胺
使用3-氯甲基-苯甲酰氯和吡咯烷，使用一般方法C制得浅黄色固体状的标题化合物(65％)，MS：m/e＝454(M+H)+。
                        实施例290
4-[(2-乙氧基-乙基氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2- 基)-苯甲酰胺
使用4-氯甲基-苯甲酰氯和2-乙氧基-乙基胺，使用一般方法C制得白色固体状的标题化合物(18％)，MS：m/e＝471(M+H)+。
                        实施例291
[R]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基 -甲基)-苯甲酰胺
使用4-氯甲基-苯甲酰氯和[R]-3-甲氧基-吡咯烷，使用一般方法C制得浅黄色固体状的标题化合物(18％)，MS：m/e＝483(M+H)+。
                        实施例292
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-甲基氨基甲基-苯甲酰胺
使用4-氯甲基-苯甲酰氯和甲胺，使用一般方法C制得浅黄色固体状的标题化合物(63％)，MS：m/e＝413(M+H)+。
                        实施例293
[S]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基 甲基)-苯甲酰胺
使用4-氯甲基-苯甲酰氯和[S]-3-甲氧基-吡咯烷，使用一般方法C制得浅棕色固体状的标题化合物(13％)，MS：m/e＝483(M+H)+。
                       实施例294
4-氮杂环丁烷-1-基甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲 酰胺
使用4-氯甲基-苯甲酰氯和氮杂环丁烷，使用一般方法C制得浅黄色固体状的标题化合物(33％)，MS：m/e＝439(M+H)+。
                       实施例295
4-[1-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2- 基)-苯甲酰胺
使用4-(1-氯-乙基)-苯甲酰氯和2-甲氧基-乙基胺，使用一般方法C制得黄色固体状的标题化合物(52％)，MS：m/e＝471(M+H)+。
                       实施例296
4-{1-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯 并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
使用4-(1-氯-乙基)-苯甲酰氯和(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，使用一般方法C制得黄色固体状的标题化合物(91％)，MS：m/e＝485(M+H)+。
                       实施例297
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲 酰胺
使用4-(1-氯-乙基)-苯甲酰氯和吡咯烷，使用一般方法C制得黄色固体状的标题化合物(68％)，MS：m/e＝467(M+H)+。
                       实施例298
4-(2-二甲基氨基-乙硫基甲基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2- 基)-苯甲酰胺
使用4-氯甲基-苯甲酰氯和2-二甲基氨基-乙硫醇，使用一般方法C制得黄色固体状的标题化合物(52％)，MS：m/e＝487(M+H)+。
                          实施例299
(外消旋)N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-{[甲基-(4，4，4-三氟 -3-羟基-丁基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
使用4-氯甲基-苯甲酰氯和(外消旋)-1，1，1-三氟-4-甲基氨基-丁-2-醇，使用一般方法C制得白色固体状的标题化合物(89％)，MS：m/e＝539(M+H)+。
                          实施例300
4-{[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并 噻唑-2-基)-苯甲酰胺
使用4-氯甲基-苯甲酰氯和(2-甲氧基-乙基)-乙基-胺，使用一般方法C制得浅棕色固体状的标题化合物(62％)，MS：m/e＝485(M+H)+。
                          实施例301
4-{[(2-乙氧基-乙基)-乙基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并 噻唑-2-基)-苯甲酰胺
使用4-氯甲基-苯甲酰氯和(2-乙氧基-乙基)-乙基-胺，使用一般方法C制得浅棕色固体状的标题化合物(66％)，MS：m/e＝499(M+H)+。
                          实施例302
3-氟-4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基- 苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
使用3-氟-4-氯甲基-苯甲酰氯和(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，使用一般方法C制得浅棕色固体状的标题化合物(52％)，MS：m/e＝489(M+H)+。
                              实施例303
4-{[二-(2-乙氧基-乙基)-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻 唑-2-基)-苯甲酰胺
使用4-氯甲基-苯甲酰氯和二-(2-乙氧基-乙基)-胺，使用一般方法C制得浅棕色固体状的标题化合物(49％)，MS：m/e＝543(M+H)+。
                              实施例304
4-{[(2-乙氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并 噻唑-2-基)-苯甲酰胺
使用4-氯甲基-苯甲酰氯和(2-乙氧基-乙基)-甲基-胺，使用一般方法C制得白色固体状的标题化合物(78％)，MS：m/e＝485(M+H)+。
                              实施例305
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-(4-甲氧基-哌啶-1-基-甲 基)-苯甲酰胺
使用4-氯甲基-苯甲酰氯和4-甲氧基-哌啶，使用一般方法C制得白色固体状的标题化合物(33％)，MS：m/e＝497(M+H)+。
                              实施例306
4-二乙基氨基甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
使用4-氯甲基-苯甲酰氯和二乙胺，使用一般方法C制得浅黄色固体状的标题化合物(64％)，MS：m/e＝456(M+H)+。
                              实施例307
4-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2- 基)-苯甲酰胺
使用4-氯甲基-苯甲酰氯和2-甲氧基-乙基胺，使用一般方法C制得白色固体状的标题化合物(64％)，MS：m/e＝457(M+H)+。
                      实施例308
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)- 苯甲酰胺
使用4-氯甲基-苯甲酰氯和2-甲基-1H-咪唑，使用一般方法C制得白色固体状的标题化合物(87％)，MS：m/e＝464(M+H)+。
                      实施例309
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基-苯 甲酰胺
使用4-氯甲基-苯甲酰氯和1-甲基-哌嗪，使用一般方法C制得白色固体状的标题化合物(78％)，MS：m/e＝482(M+H)+。
                      实施例310
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-吡咯烷-1-基-甲基-苯甲酰 胺
使用4-氯甲基-苯甲酰氯和吡咯烷，使用一般方法C制得白色固体状的标题化合物(81％)，MS：m/e＝454(M+H)+。
                      实施例311
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-吗啉-4-基-甲基-苯甲酰胺
使用4-氯甲基-苯甲酰氯和吗啉，使用一般方法C制得白色固体状的标题化合物(83％)，MS：m/e＝469(M+H)+。
                      实施例312
N-(4-苄氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-{[2-甲氧基-乙基)-甲基-氨 基]-甲基}-苯甲酰胺
使用N-(4-苄氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-氯甲基-苯甲酰胺和(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，使用一般方法C制得白色固体状的标题化合物(69％)，MS：m/e＝547(M+H)+。
                            实施例313
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-{[甲基-(3，3，3-三氟-丙基)- 氨基]-甲基}-苯甲酰胺盐酸盐
将N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-甲基氨基甲基-苯甲酰胺(100mg，0.24mmol)、三乙胺(35mg，0.34mmol)、碘化钾(0.4mg，0.02mmol)和3，3，3-三氟-丙基胺(48mg，0.27mmol)溶于乙醇(1ml)和二氧六环(0.5ml)。将反应容器密封并在90℃加热18小时。按照一般方法C中的描述进行后处理和纯化得到浅褐色固体状标题化合物(28％)，MS：m/e＝509(M+H)+。
                            实施例314
4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯 甲酰胺
将4-氯甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺(200mg，0.48mmol)和氢化钠(42mg 55％的矿物油悬浮液，0.96mmol)溶于2-甲氧基-乙醇(3.8ml，48mmol)并室温搅拌18小时。按照一般方法C中的描述进行后处理和纯化得到白色固体状标题化合物(70％)，MS：m/e＝458(M+H)+。
                            实施例315
4-甲氧基甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
将4-氯甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺(200mg，0.48mmol)悬浮在THF(5ml)中，然后在0℃加入甲醇钠(0.27ml5.4M的MeOH溶液，1.4mmol)。将混合物室温搅拌18小时。按照一般方法C中的描述进行后处理和纯化得到浅黄色固体状标题化合物(41％)，MS：m/e＝414(M+H)+。
                          实施例316
N-[4-甲氧基-7-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺
向N-(4-甲氧基-7-硫代吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺(80mg，0.21mmol)的[1，4]二氧六环(3ml)溶液中加入高碘酸钠(89mg，0.42mmol)并将混合物室温搅拌20小时。向该混合物中加入水(10ml)和二氯甲烷(10ml)，分离各相，将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并蒸除溶剂。用热THF重结晶得到白色固体状标题化合物(21％)，MS：m/e＝402(M+H)+。
                          实施例317
N-(4-甲氧基-7-硫代吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
使用3-(2-甲氧基-5-硫代吗啉-4-基-苯基)-硫脲(按照关于1-苯甲酰基-3-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-硫脲的描述从4-溴-1-甲氧基-2-硝基-苯和硫代吗啉合成)，按照实施例403的一般方法合成得到白色固体状标题化合物(15％)，MS：m/e＝386(M+H)+。
                          实施例318
5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-甲氧基-7-哌嗪-1-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
向4-{4-甲氧基-2-[(5-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-苯并噻唑-7-基}-哌嗪-1-甲酸苄酯(300mg，0.57mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入醚合三氟化硼(0.72ml，5.7mmol)和乙硫醇(1.2ml，17mmol)并将混合物搅拌36小时。蒸除挥发性成分，将残余物与甲苯共馏两次。将残余物溶于二氯甲烷(25ml)，用1N碳酸钠水溶液萃取并将有机相用硫酸钠干燥。蒸除溶剂并进行快速色谱(硅胶，洗脱剂：CH2Cl2/MeOH/NH4OH水溶液100∶10∶1)得到浅黄色固体状标题化合物(58％)，MS：m/e＝389(M+H)+。
                          实施例319
5-甲基-噻吩-2-甲酸[7-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]- 酰胺
将5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-甲氧基-7-哌嗪-1-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺(100mg，0.26mmol)悬浮在DMF(2ml)中并用乙酰氯(22μl，0.30mmol)和吡啶(27μl，0.34mmol)处理，然后将混合物室温搅拌5小时。按照一般方法C中的描述进行后处理和纯化得到白色固体状产物(55％)，MS：m/e＝431(M+H)+。
                          实施例320
4-{4-甲氧基-2-[(5-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-苯并噻唑-7-基}-哌嗪-1-甲 酸甲酯
使用氯甲酸甲酯，按照实施例319中的描述合成得到白色固体状标题化合物(26％)，MS：m/e＝447(M+H)+。
                          实施例321
5-甲基-噻吩-2-甲酸[4-甲氧基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并噻唑-2-基]-酰 胺
向5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-甲氧基-7-哌嗪-1-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺(100mg，0.26mmol)的甲醇(8ml)溶液中加入甲酸(100μl，2.6mmol)和甲醛(23μl，0.31mmol)并将混合物回流18小时。按照关于5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-甲氧基-7-哌嗪-1-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺的描述进行后处理和纯化得到浅黄色粉末状产物(34％)，MS：m/e＝403(M+H)+。
                          实施例322
5-甲基-噻吩-2-甲酸[7-(2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2- 基]-酰胺
使用实施例54的一般方法B，从5-甲基-噻吩-2-甲酸(7-碘-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺(100mg，0.23mmol)和6-碘-2，3-二氢-1H-吲哚制得浅褐色结晶状标题化合物(26％)，MS：m/e＝422(M+H)+。
                           中间体
4-(4-苄氧基-3-硝基-苯基)-吗啉
使用吗啉和1-苄氧基-4-溴-2-硝基-苯(从4-溴-2-硝基-苯甲醚和苄基溴制备)，用实施例″4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-吗啉”的一般方法制得黄色固体状标题化合物(58％)，MS：m/e＝315(M+H)+。
                           中间体
2-氨基-4-吗啉-4-基-苯酚
使用钯碳(500mg，10％)在二氯甲烷(500ml)和乙醇(500ml)中催化氢化4-(4-苄氧基-3-硝基-苯基)-吗啉(5g，16mmol)得到灰色固体状标题化合物(96％)，MS：m/e＝194(M)+。
                          实施例323
N-(4-羟基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
使用2-氨基-4-吗啉-4-基-苯酚，按照关于N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺的描述制得浅褐色固体状标题化合物(14％总收率)，MS：m/e＝356(M+H)+。
                          实施例324
5-甲基-噻吩-2-甲酸[7-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-4-甲氧基-苯并噻唑 -2-基]-酰胺
使用5-甲基-噻吩-2-羰基氯和7-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基-胺，用实施例1的一般方法制得黄色固体状的标题化合物(90％)，MS：m/e＝417(M+H)+。
                        中间体
7-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基-胺
使用[5-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-苯基]-硫脲(按照关于(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-硫脲的描述从4-溴-1-甲氧基-2-硝基-苯和二甲基-吡咯烷-3-基-胺合成)，用实施例403的一般方法合成白色固体状标题化合物(25％)，MS：m/e＝293(M+H)+。
                       实施例325
四氢-吡喃-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
向2-氨基-4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑(100mg，0.4mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液中依次加入N-乙基-二异丙基胺(194μl，1.1mmol)和四氢吡喃-4-羰基氯(77mg，0.52mmol，溶于0.5ml四氢呋喃)并将混合物回流3小时。然后将混合物冷却至0℃，加入甲醇(0.4ml)并将混合物缓慢升温至20℃。然后将混合物蒸发至干，加入二氯甲烷(3ml)并用饱和碳酸钠水溶液萃取。将水相用二氯甲烷反萃取两次(每次3ml)，将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸除溶剂。然后将粗产物进行SiO2色谱，用CH2Cl2/MeOH 98∶2洗脱，合并产物级分并蒸除溶剂得到米色粉末状标题化合物(142mg，76％收率)，MS：m/e＝378(M+H)+。
按照实施例325的一般方法制得如下实施例的化合物。
                         实施例326
4-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁 酯
使用2-氨基-4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑和4-氯羰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯得到白色固体状标题化合物(3％)，MS：m/e＝477(M+H)+。
                        实施例327
1-乙酰基-哌啶-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用2-氨基-4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑和1-乙酰基-哌啶-4-羰基氯得到白色固体状标题化合物(22％)，MS：m/e＝419(M+H)+。
                        实施例328
哌啶-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
将4-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(95mg，0.2mmol)溶于三氟乙酸(0.8ml)。室温下1小时后，将混合物蒸发至干。按照关于四氢-吡喃-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺的描述进行纯化得到白色固体状标题化合物(77％)，MS：m/e＝377(M+H)+。
一般方法E(脲)：将适当取代的2-氨基-苯并噻唑(1份，通常是500mg)溶于CH2Cl2(100份)并用吡啶(3份)和氯甲酸苯酯(1.25份)处理。室温搅拌30分钟后，加入适当的胺(5当量)然后将混合物回流2小时。回流18小时后，将混合物蒸发至干，溶于CH2Cl2并用碳酸钠水溶液萃取。将水相用CH2Cl2反萃取，然后将合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发至干。通过快速色谱(硅胶，洗脱剂：含2.5％甲醇的二氯甲烷)分离产物。
按照一般方法E制得实施例329至367和实施例370的化合物。
                        实施例329
4-[(4-氟-苯基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑 -2-基)-酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和4-[(4-氟-苯基氨基)-甲基]-哌啶得到灰白色固体状标题化合物(25％)。MS：m/e＝522(M+H)+。
                    实施例330
4-羟基甲基-4-苯基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2- 基)-酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和4-羟基甲基-4-苯基-哌啶得到浅黄色固体状标题化合物(50％)。MS：m/e＝483(M+H)+。
                    实施例331
[1-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-氨基甲酰基)-哌啶-4-基甲基]- 氨基甲酸甲酯
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和哌啶-4-基甲基-氨基甲酸甲酯得到白色固体状标题化合物(81％)。MS：m/e＝464(M+H)+。
                    实施例332
4-乙基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和4-乙基-哌啶得到白色固体状标题化合物(26％)。MS：m/e＝406(M+H)+。
                    实施例333
4-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并 噻唑-2-基)-酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和4-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-哌啶得到白色固体状标题化合物(29％)。MS：m/e＝474(M+H)+。
                    实施例334
4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)- 酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪得到灰白色固体状标题化合物(79％)。MS：m/e＝437(M+H)+。
                         实施例335
4-氰基甲基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和4-氰基甲基-哌啶得到白色固体状标题化合物(46％)。MS：m/e＝416(M+H)+。
                         实施例336
[1-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-氨基甲酰基)-哌啶-4-基甲基]- 氨基甲酸叔丁酯
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和哌啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁酯得到白色固体状标题化合物(11％)。MS：m/e＝506(M+H)+。
                         实施例337
4-[2-(4-氯-苯基)-四氢-呋喃-2-基]-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基- 苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和4-[2-(4-氯-苯基)-四氢呋喃-2-基]-哌啶得到白色固体状标题化合物(43％)。MS：m/e＝557(M+H)+。
                         实施例338
4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰 胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和4-(2-羟基-乙基)-哌啶得到白色固体状标题化合物(64％)。MS：m/e＝421(M+H)+。
                         实施例339
1-(2-甲氧基-乙基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺得到白色固体状标题化合物(65％)。MS：m/e＝381(M+H)+。
                      实施例340
4-甲氧基乙酰基-哌嗪-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰 胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和4-甲氧基乙酰基-哌嗪得到米色固体状标题化合物(84％)。MS：m/e＝450(M+H)+。
                      实施例341
4-甲基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和4-甲基-哌啶得到白色固体状标题化合物(47％)。MS：m/e＝391(M+H)+。
                      实施例342
4-氧代-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和哌啶-4-酮得到白色固体状标题化合物(38％)。MS：m/e＝391(M+H)+。
                      实施例343
4-环丙基-4-羟基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)- 酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和4-环丙基-4-羟基-哌啶得到白色固体状标题化合物(27％)。MS：m/e＝434(M+H)+。
                      实施例344
1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2- 基)-酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和硫代吗啉1，1-二氧化物得到白色固体状标题化合物(50％)。MS：m/e＝427(M+H)+。
                     实施例345
4-羟基甲基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和4-羟基甲基-哌啶得到白色固体状标题化合物(31％)。MS：m/e＝407(M+H)+。
                     实施例346
八氢-喹啉-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和八氢-喹啉得到白色固体状标题化合物(79％)。MS：m/e＝432(M+H)+。
                     实施例347
2，3-苯并-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸烷-8-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基- 苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和2，3-苯并-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸烷得到白色固体状标题化合物(63％)。MS：m/e＝483(M+H)+。
                     实施例348
4-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-氨基甲酰基)-哌嗪-1-甲酸甲酯
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和哌嗪-1-甲酸甲酯得到白色固体状标题化合物(90％)。MS：m/e＝436(M+H)+。
                     实施例349
八氢-异喹啉-2-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和八氢-异喹啉得到白色固体状标题化合物(53％)。MS：m/e＝432(M+H)+。
                          实施例350
3-甲基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和3-甲基-哌啶得到白色固体状标题化合物(50％)。MS：m/e＝391(M+H)+。
                          实施例351
3-羟基甲基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
 使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和3-羟基甲基-哌啶得到白色固体状标题化合物(69％)。MS：m/e＝436(M+H)+。
                          实施例352
3，4-苯并-1-氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸烷-8-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯 并噻唑-2-基-酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和3，4-苯并-1-氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸烷得到浅黄色固体状标题化合物(67％)。MS：m/e＝481(M+H)+。
                          实施例353
4-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-氨基甲酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁 酯
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和哌嗪-1-甲酸叔丁酯得到浅黄色固体状标题化合物(66％)。MS：m/e＝478(M+H)+。
                          实施例354
4-羟基-4-苯基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰 胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和4-羟基-4-苯基-哌啶得到浅黄色固体状标题化合物(36％)。MS：m/e＝469(M+H)+。
                        实施例355
4-甲基-哌嗪-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和4-甲基-哌嗪得到米色固体状标题化合物(20％)。MS：m/e＝392(M+H)+。
                        实施例356
4-三氟甲基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和4-三氟甲基-哌啶得到白色固体状标题化合物(16％)。MS：m/e＝445(M+H)+。
                        实施例357
[1，4′]联哌啶-1′-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和[1，4′]联哌啶得到白色固体状标题化合物(35％)。MS：m/e＝461(M+H)+。
                        实施例358
3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-脲
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺得到浅黄色固体状标题化合物(40％)。MS：m/e＝430(M+H)+。
                        实施例359
1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸烷-8-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑 -2-基)-酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸烷得到米色固体状标题化合物(28％)。MS：m/e＝435(M+H)+。
                        实施例360
3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰 胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和1，2，3，4-四氢异喹啉得到橙色固体状标题化合物(63％)。MS：m/e＝425(M+H)+。
                        实施例361
3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-苯基-脲
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和甲基-苯基-胺得到白色固体状标题化合物(19％)。MS：m/e＝399(M+H)+。
                        实施例362
4-羟基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和哌啶-4-醇得到黄色固体状标题化合物(50％)。MS：m/e＝393(M+H)+。
                        实施例363
4-甲氧基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和4-甲氧基-哌啶得到黄色固体状标题化合物(33％)。MS：m/e＝407(M+H)+。
                        实施例364
1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰 胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和硫代吗啉1-氧化物得到白色固体状标题化合物(87％)。MS：m/e＝411(M+H)+。
                          实施例365
甲磺酸1-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-哌啶-4-基 -甲酯
将4-羟基甲基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺(300mg，0.43mmol)和N-乙基二异丙基胺(95μl，0.56mmol)溶于CH2Cl2(10ml)，加入甲磺酰氯(36μl，0.47mmol)并将混合物室温搅拌3天。按照一般方法E中的描述进行纯化得到白色固体状产物(34％)。MS：m/e＝466(M+H)+。
                          实施例366
哌嗪-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
按照制备哌啶-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺的一般方法，从4-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-氨基甲酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯制得淡黄色固体状标题化合物(99％)。MS：m/e＝378(M+H)+。
                          实施例367
4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
按照关于哌啶-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺的一般方法，从[1-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-氨基甲酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯制得白色固体状标题化合物(50％)。MS：m/e＝(M+H)+。
                          实施例368
(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯
将4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺(300mg，1.1mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.56ml，3.4mmol)溶于四氢呋喃(11ml)，在5分钟内加入2-甲氧基乙基氯甲酸酯(0.19ml，1.4mmol)。然后将混合物在70℃加热3小时。将混合物冷却至室温，加入水并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。得到灰白色固体状标题化合物(52％)。MS：m/e＝368(M+H)+。
                            实施例369
[4-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-苄基]-甲基-氨基 甲酸甲酯
将N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-甲基氨基甲基-苯甲酰胺(100mg，0.24mmol)、吡啶(29μl，0.36mmol)和氯甲酸甲酯(24μl，0.32mmol)溶于二氯甲烷(5ml)并室温搅拌18小时。按照一般方法C中的描述进行后处理和纯化得到浅黄色固体状标题化合物(66％)，MS：m/e＝471(M+H)+。
                             实施例370
1-氧代-1λ 4 -硫代吗啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基)-酰 胺盐酸盐
使用4-甲氧基-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基胺和硫代吗啉1-氧化物，按照一般方法E得到白色固体状标题化合物(80％)。MS：m/e＝409(M+H)+。
                             实施例371
N-(4-乙氧基-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基)-4-氟-苯甲酰胺
按照关于4-氟-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺(实施例275)的描述，用4-溴-1-乙氧基-2-硝基-苯和哌啶作为原料制得黄色固体状标题化合物(10％总收率)，MS：m/e＝400(M+H)+。
                             实施例372
4-氟-N-(4-异丙氧基-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
按照关于4-氟-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺(实施例275)的描述，用4-溴-1-异丙氧基-2-硝基-苯和哌啶作为原料制得浅棕色固体状标题化合物(10％总收率)，MS：m/e＝414(M+H)+。
                        实施例373
4-氟-N-(4-甲氧基-7-吡咯烷-1-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
按照关于4-氟-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺(实施例275)的描述，用4-溴-1-甲氧基-2-硝基-苯和吡咯烷作为原料制得浅棕色固体状标题化合物(约10％总收率)，MS：m/e＝372(M+H)+。
                        实施例374
4-氟-N-(4-甲氧基-7-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰 胺
按照关于4-氟-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺(实施例275)的描述，用4-溴-1-甲氧基-2-硝基-苯和[1，4]氧杂氮杂环庚烷作为原料制得浅黄色固体状标题化合物(约10％总收率)，MS：m//e＝402(M+H)+。
                        实施例375
吗啉-4-甲酸[4-甲氧基-7-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺
按照关于吗啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺(实施例136)的描述，用4-溴-1-甲氧基-2-硝基-苯和4-甲氧基-哌啶作为原料制得浅黄色固体状标题化合物(约10％总收率)，MS：m/e＝407(M+H)+。
                        实施例376
N-(7-氮杂环庚烷-1-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-硝基-苯甲酰胺
按照关于4-氟-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺(实施例275)的描述，使用4-溴-1-甲氧基-2-硝基-苯、氮杂环庚烷和4-硝基-苯甲酰氯制得浅黄色固体状标题化合物(约10％总收率)，MS：m/e＝427(M+H)+
                        实施例377
吗啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-噻吩-3-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
按照关于吗啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-酰胺(实施例157)的描述，用4-溴-1-甲氧基-2-硝基-苯和三甲基-噻吩-3-基-甲锡烷作为原料制得浅黄色固体标题化合物(约10％总收率)，MS：m/e＝376(M+H)+。
                         实施例378
4-氟-N-[4-甲氧基-7-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺
将N-(7-乙酰氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-氟-苯甲酰胺(100mg，0.28mmol)和Lawessons试剂(135mg，0.33mmol)溶于THF(10ml)并室温搅拌18小时。蒸除溶剂并进行快速色谱(硅胶，洗脱剂：CH2Cl2/2N氨水的MeOH溶液99∶1至19∶1)得到黄色固体，将该固体溶于丙酮(10ml)并用碘甲烷(19.8mg，1.4mmol)处理。室温下3小时后，蒸除溶剂并溶于乙醇(10ml)，然后加入氨基乙醛二甲缩醛(15mg，1.4mmol)并将混合物室温搅拌18小时。蒸除溶剂并将残余物在乙醇(10ml)和浓硫酸(1ml)中回流24小时。将混合物用水(50ml)稀释，用碳酸钠将pH调节至8。将该混合物用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并蒸除溶剂。进行快速色谱(硅胶，洗脱剂：CH2Cl2/2N氨水的MeOH溶液96∶4至9∶1)得到褐色固体状标题化合物，MS：m/e＝383(M+H)+。
                           实施例379
2-氯-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-6-甲基-异烟酰胺
向搅拌中的4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺(13.3g，50.1mmol)的THF(700ml)悬浮液中加入N-乙基二异丙基胺(21.3ml，125mmol)。然后将混合物冷却至5℃，在2小时内滴加2-氯-6-甲基-异烟酰氯(10.5g，55.1mmol)的二氯甲烷溶液(350ml)。然后将反应混合物在20℃搅拌过夜。向该混合物中加入甲醇(40ml)并继续搅拌10分钟。然后将混合物真空浓缩，将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间进行分配。然后将有机相用硫酸钠干燥并蒸除溶剂。然后将粗产物进行硅胶(Merck 230-400目)色谱，用CH2Cl2/MeOH(98∶2)洗脱，合并产物级分并蒸除溶剂得到棕色固体状标题化合物(16.0g，76％收率)，MS：m/e＝421(M{37Cl}+H+)，419(M{35Cl}+H+]。
按照一般方法E制得实施例380和381的化合物。
                      实施例380
(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-脲
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和氨得到白色固体状标题化合物(20％)，MS：m/e＝309(M+H)+。
                      实施例381
(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸苯酯
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺而不加入胺得到白色泡沫状标题化合物(75％)，MS：m/e＝386(M+H)+。
按照实施例379的一般方法制备如下化合物。
                       实施例382
2-氯-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和2-氯-异烟酰氯得到褐色固体状标题化合物(59％)，MS：m/e＝407(M{37Cl}+H+)，405(M{35Cl}+H+)。
                       实施例383
2-碘-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-6-甲基-异烟酰胺
向搅拌中的2-氯-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-6-甲基-异烟酰胺(1.00g，2.39mmol)的乙基甲基酮(10ml)和二氧六环(20ml)溶液中加入碘化钠(2.0g，13.3mmol)和氢碘酸(0.95ml，7.2mmol，57％水溶液)。然后将混合物在100℃加热96小时。然后将混合物真空浓缩，将残余物重新悬浮在二氯甲烷中，按顺序用饱和碳酸氢钠溶液、0.1M硫代硫酸钠溶液和饱和盐水洗涤。然后将有机相用硫酸钠干燥并蒸除溶剂。然后将粗产物进行硅胶(Merck 230-400目)色谱，用CH2Cl2/MeOH(99∶1，然后是98∶2)洗脱，合并产物级分并蒸除溶剂得到棕色固体状标题化合物(80mg，7％收率)，MS：m/e＝511(M+H)+。
按照一般方法E制备实施例384和385的化合物。
                          实施例384
1-苄基-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和N-苄基甲胺制得灰白色固体状标题化合物(94％)，MS：m/e＝413(M+H)+。
                          实施例385
3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-苯乙基-脲
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和N-甲基-2-苯基乙基胺制得灰白色固体状标题化合物(53％)，MS：m/e 427(M+H)+。
按照实施例379的一般方法制备实施例386至391的化合物。
                          实施例386
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-苯基-乙酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和苯乙酰氯制得浅黄色固体状标题化合物(37％)，MS：m/e＝384(M+H)+。
                          实施例387
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-丙酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和丙酰氯制得浅黄色固体状标题化合物(5％)，MS：m/e＝322(M+H)+。
                         实施例388
2-甲氧基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和甲氧基乙酰氯制得浅黄色固体状标题化合物(37％)，MS：m/e＝338(M+H)+。
                         实施例389
戊酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和戊酰氯制得浅黄色固体状标题化合物(48％)，MS：m/e＝350(M+H)+。
                         实施例390
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异丁酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和异丁酰氯制得浅黄色固体状标题化合物(8％)，MS：m/e＝336(M+H)+。
                         实施例391
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3-苯基-丙酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和3-苯基丙酰氯制得浅黄色固体状标题化合物(3％)，MS：m/e＝398(M+H)+。
按照一般方法E制备实施例392至396的化合物。
                         实施例392
1-苄基-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-脲
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和苄基胺制得灰白色固体状标题化合物(99％)，MS：m/e＝399(M+H)+。
                       实施例393
1-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3-苯乙基-脲
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和2-苯基乙基胺制得灰白色固体状标题化合物(87％)，MS：m/e＝413(M+H)+。
                       实施例394
1-(2-甲氧基-乙基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-脲
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和2-甲氧基乙基胺制得灰白色固体状标题化合物(80％)，MS：m/e＝367(M+H)+。
                       实施例395
1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲 基-脲
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和N，N，N′-三甲基乙二胺制得灰白色固体状标题化合物(61％)，MS：m/e＝394(M+H)+。
                       实施例396
1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-脲
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和2-二甲基氨基-乙基胺制得灰白色固体状标题化合物(79％)，MS：m/e＝380(M+H)+。
按照实施例379的一般方法制备实施例397的化合物。
                       实施例397
4-二甲基氨基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-丁酰胺
使用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和4-二甲基氨基-丁酰氯制得浅黄色固体状标题化合物(10％)，MS：m/e＝379(M+H)+。
               实施例1至187的中间体的制备
                   实施例398
(7-碘-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯
将(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯(31.0g，130mmol)和乙酸钠(32.3g，394mmol)溶于400ml冰醋酸并在0℃下缓慢加入一氯化碘(13.5ml，264mmol)。然后将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌15小时。加入水(1.3升)，然后滤出形成的沉淀并用水洗涤。然后将滤饼溶于最少量的四氢呋喃(约150ml)并用1M硫代硫酸钠水溶液脱色。加入水(约2.0升)以析出产物沉淀，滤出沉淀并在60℃干燥12小时。得到42.3g(89％)白色固体。MS：m/e＝364(M)+。
                   实施例399
(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯
将2-氨基-4-甲氧基苯并噻唑(23.6g，131mmol)和吡啶(12.6ml，157mmol)的二氯甲烷(230ml)溶液在0℃下用氯甲酸甲酯(10.6ml，137mmol)缓慢处理。10分钟后，再次加入氯甲酸甲酯(1.0ml，13mmol)和吡啶(1.0ml，12mmol)。10分钟后，将混合物倒入200ml 1M盐酸水溶液中，分离有机层，用二氯甲烷(250ml)稀释并用盐水(50ml)洗涤。将有机相干燥并真空蒸除溶剂。得到31.0g(99.4％)白色固体。MS：m/e＝238(M+H)+。
                    实施例400
(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
向2-氨基-4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑(1.0g，3.9mmol)的THF(50ml)悬浮液中加入二(叔丁氧羰基)酐(BOC)2O和DMAP(47mg，0.04mmol)并将混合物室温搅拌1小时，然后在60℃搅拌3小时。冷却后蒸除溶剂，将残余物进行SiO2色谱(Merck 230-400目)，用环己烷/EtOAc(10％至50％EtOAc)梯度洗脱，合并产物级分并蒸除溶剂得到白色泡沫状标题化合物(1.1g，79％收率)，MS：m/e＝356(M)+。
                           实施例401
(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
使用2-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑得到白色固体状标题化合物(60％收率)，MS：m/e＝281.2(M+H)+。
                           实施例402
2-氨基-4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑
按照专利文献“N-(苯并噻唑-2-基)草氨酸衍生物”，W.Winter，M.Thiel，A.Roesch和O.H.Wilhelms，德国专利，DE 2656468,1978，使用3-氨基-4-甲氧基-联苯制得白色固体状标题化合物，MS：m/e＝256(M)+，mp.207-208℃。
                            实施例403
4-甲氧基-7-苯氧基-苯并噻唑-2-基-胺
向2-甲氧基-5-苯氧基-苯基)-硫脲(8.25g，30mmol)的CHCl3(70ml)悬浮液中在10分钟内滴加溴(4.8g，30mmol)的CHCl3(10ml)溶液。将混合物加热回流3小时，然后冷却至室温，蒸除溶剂并将残余物用MeOH/乙醚(1∶4)结晶。然后将滤饼用饱和NaHSO3水溶液/水(1∶1)(100ml)、水(200ml)、1NNaOH(60ml)、水(100ml)以及最后的乙醚(100ml)进一步洗涤。将所得到的固体物质真空干燥(0.05mmHg，60℃)得到白色固体状标题化合物(6.7g，82％收率)，MS：m/e＝272.1(M)+。
按照实施例403的一般方法制备实施例404至409的化合物。
                         实施例404
2-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-7-甲酸甲酯
使用4-甲氧基-3-硫脲基-苯甲酸甲酯得到白色固体状标题化合物(55％收率)，MS：m/e＝239.2(M+H)+。
                         实施例405
7-溴-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基-胺
使用(5-溴-2-甲氧基-苯基)-硫脲得到白色固体状标题化合物(46％收率)，MS：m/e＝258(M)+。
                         实施例406
7-叔丁基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基-胺
使用(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-硫脲得到白色固体状标题化合物(79％收率)，MS：m/e＝238.1(M)+。
                         实施例407
7-乙酰氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基-胺
使用(5-乙酰氨基-2-甲氧基-苯基)-硫脲得到紫色固体状标题化合物(49％收率)，MS：m/e＝238.2(M+H)+
                         实施例408
4-甲氧基-7-(1H-四唑-5-基)-苯并噻唑-2-基-胺
使用2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]-硫脲得到棕褐色固体状标题化合物(54％收率)，MS：m/e＝248.2(M)+
                         实施例409
(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-甲基-胺
使用(4-甲氧基-联苯-3-基)-硫脲得到白色固体状标题化合物(71％收率)，MS：m/e＝270.1(M)+。
                          实施例410
5-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基-胺
将(5-甲氧基-联苯-3-基)-硫脲(109mg，0.42mmol)的氯仿(2ml)溶液用溴(22μl)处理并将混合物在61℃加热5小时。真空除去挥发性成分，然后通过快速色谱(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷2∶1至5∶1)分离得到米色固体状产物(93mg，86％)。通过转移-NOE测量检测环化的区域化学。MS：m/e＝256(M)+。
                          实施例411
2-氨基-4，5-二甲氧基苯并噻唑
按照与5-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基-胺所述相同的方式，用2，3-二甲氧基苯胺(1.0g，6.5mmol)作为原料分三步合成2-氨基-4，5-二甲氧基苯并噻唑(72％总收率)。MS：m/e＝210(M)+。
                          实施例412
6-溴-4-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基-胺
将(4-溴-2-三氟甲氧基)苯胺(768mg，3mmol)和硫氰酸钾(875mg，9mmol)溶于乙酸(5ml)并在0℃下缓慢加入溴(0.19ml，3.6mmol)。搅拌1小时后，加入乙酸(2ml)并将混合物在100℃加热3小时。冷却至室温后，加入氢氧化钠水溶液(10M，25ml)并将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并干燥，然后真空蒸除溶剂。进行快速色谱(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷1∶4)，最后用乙酸乙酯/环己烷重结晶得到白色固体状产物(170mg，18％)。MS：m/e＝315(M+H)+。
                         实施例413
4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺
将(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-硫脲(5.0g，19mmol)的氯仿(130ml)溶液用溴(960μ1)处理并将混合物回流18小时。真空除去挥发性成分后，用THF重结晶得到产物(2.8g，57％)。MS：m/e＝266(M)+。
                         实施例414
7-苄氧基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基-胺
按照与5-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基-胺相同的描述，用(5-苄氧基-2-甲氧基-苯基)-硫脲作为原料合成得到米色固体状产物(82％收率)。Mp：165℃(分解)。
                         实施例415
4-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基-胺
将6-溴-4-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺(157mg，0.50mmol)、三乙胺(0.21ml，1.5mmol)和钯碳(10％，15mg)悬浮在乙醇(12ml)中并在常压下氢化96小时。滤出催化剂并将溶液蒸发至干。将残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤三次，干燥并真空蒸除溶剂。得到棕色固体状产物(85mg，73％)。MS：m/e＝235(M+H)+。
                         实施例416
2-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-7-甲醛
使用(5-甲酰基-2-甲氧基-苯基)-硫脲，按照关于4-甲氧基-7-苯氧基-苯并噻唑-2-基-胺的描述合成得到米色固体状标题化合物(70％收率)，MS：m/e＝208.0(M)+。
                         实施例417
4-甲氧基-7-吗啉-4-基甲基-苯并噻唑-2-基-胺
向2-氨基-4-甲氧基-苯并噻唑-7-甲醛(440mg，2.1mmol)的THF(100ml)悬浮液中加入吗啉(276mg，3.2mmol)、乙酸(190mg，3.2mmol)，然后加入NaBH(OAc)3(672mg，3.2mmol)。将该混合物在20℃剧烈搅拌48小时，然后加入水(50ml)和5％NaHCO3溶液(50ml)并将混合物剧烈搅拌。将有机层和水层分离，然后将水相用EtOAc(50ml)萃取，将合并的有机相用饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将固体残余物悬浮在乙醚(20ml)中并过滤，然后用乙醚(10ml)洗涤滤饼，真空干燥(0.05mmHg，50℃)得到黄色固体状标题化合物(430mg，73％收率)，MS：m/e＝280.2(M)+。
                        实施例418
2-氯-4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑
向2-氨基-4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑(5.1g，20mmol)的乙二醇悬浮液(75ml)中加入肼一水合物(4g，80mmol)和二盐酸肼(4.2g，40mmol)并将该悬浮液在140℃加热18小时。冷却至室温后，过滤悬浮液，然后将滤饼用水(200ml)洗涤，随后用乙醚(100ml)洗涤，真空干燥(0.05mmHg，70℃)得到白色固体状的2-肼基-4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑(5.2g，96％收率)。然后将2-肼基-4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑(4.5g，16.6mmol)在20分钟内分批加入到搅拌中的亚硫酰氯(12ml，165mmol)中，然后将混合物在50℃加热2小时以完成反应。然后将反应混合物冷却并倒入冰/水(300ml)中并在0-10℃搅拌20分钟。然后将整个混合物过滤，将滤饼用水(100ml)洗涤。然后将滤饼溶于CH2Cl2(250ml)并用饱和NaCl溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到红色油状物，将该红色油状物进行硅胶(Merck 230-400目)色谱，用CH2Cl2洗脱。合并产物级分并蒸发得到棕色固体状标题化合物(4.24g，93％收率)，MS：m/e＝275.0(M)+。
文献：Synth.Commun.，1992，2769-80。
                         实施例419
4-(吗啉-4-磺酰基)-苯甲酸
向4-(氯磺酰基)-苯甲酸(0.5g，2.2mmol)的THF(20ml)溶液中在5分钟内滴加吗啉(0.434ml，5mmol)并将混合物室温搅拌1小时。然后加入水(50ml)并将混合物搅拌，将各相分离并将有机相用EtOAc(2×50ml)萃取。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥，过滤并蒸发。将残余物进行硅胶(Merck 230-400目)色谱，用CHCl3/(丙酮+10％HCO2H)(9∶1)洗脱，合并产物级分，蒸发并真空干燥(0.05mmHg，50℃)得到米色固体状标题化合物(270mg，20％收率)，MS：m/e＝271(M)+。
按照实施例419的一般方法制备实施例420至422的化合物。
                         实施例420
4-二丙基氨磺酰基-苯甲酸
使用二丙基胺得到米色固体状标题化合物，MS：m/e＝285(M)+。
                         实施例421
4-乙基氨磺酰基-苯甲酸
使用乙基胺得到白色固体状标题化合物(85％收率)，MS：m/e＝228.1(M-H)-。
                         实施例422
4-二乙基氨磺酰基-苯甲酸
使用二乙胺得到白色固体状标题化合物(44％收率)，MS：m/e＝257(M)+。
                         实施例423
2-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-乙基胺
按照如下专利文献制备标题化合物：W.R.Baker，S.A.Boyd，A.K.LFung，H.H.Stein，J.F.Denissen，C.W.Hutchins和S.H.Rosenberg，WO9203429(1992)。
                            实施例424
甲基-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺
在冷却下，向LiAlH4的THF(120ml)悬浮液中在10℃下于45分钟内滴加6-甲基烟酸甲酯(12g，79mmol)的THF(80ml)溶液。在20℃搅拌1.5小时后，向该反应液中于0℃下在30分钟内加入THF/水(4∶1)的混合物(60ml)，然后向反应混合物中直接加入Na2SO4(50g)，将该反应混合物剧烈搅拌，过滤并真空蒸除THF。将残余物进行硅胶(Merck 230-400目)色谱，用CH2Cl2/MeOH(97∶3至9∶1)梯度洗脱得到无色油状物(7.5g，77％收率)。将该物质溶于CHCl3(100ml)并滴加亚硫酰氯(17.2ml，237mmol)，然后在5℃至20℃搅拌16小时。然后真空蒸除溶剂，将残余物在CH2Cl2(100ml)和5％NaHCO3水溶液(100ml)之间进行分配，将水相用CH2Cl2(2×50ml)进一步萃取，将合并的萃取液用饱和NaCl水溶液(1×50ml)洗涤，然后干燥并真空蒸除溶剂。将得到的红色油状物溶于EtOH(80ml)并冷却至0℃，然后在1小时内滴加33％的甲胺/EtOH(50ml)，然后将混合物在20℃搅拌3小时。蒸除所有溶剂后，将残余物在CH2Cl2和水(各100ml)之间进行分配，将水相用CH2Cl2(2×100ml)进一步萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸除溶剂。然后用Vigreux柱将褐色油状残余物高真空蒸馏(0.1mmHg，68-70℃)得到浅黄色液体状标题化合物(6.03g，75％收率)，MS：m/e＝136.1(M)+。
文献：J.Med.Chem.，1996，5053-63。
按照实施例424的一般方法制备实施例425至426的化合物。
                   实施例425
甲基-吡啶-2-基-甲基-胺
使用2-氯甲基-吡啶盐酸盐和33％甲胺/EtOH得到无色液体状标题化合物(0.1mmHg，47-48℃)(20％收率)，MS：m/e＝93.1(M-NHCH3)。
                   实施例426
甲基-吡啶-4-基甲基-胺
使用4-氯甲基-吡啶盐酸盐和33％甲胺/EtOH得到无色液体状标题化合物(0.1mmHg，60-62℃)(79％收率)，MS：m/e＝122.1(M)+。
            实施例188至208的中间体的制备
                   实施例427
(2-甲氧基-5-苯氧基-苯基)-硫脲
向2-甲氧基-5-苯氧基-苯胺(9.9g，46mmol)的丙酮(60ml)溶液中加入苯甲酰基异硫氰酸酯(9g，55mmol)并将混合物加热回流(56℃)4小时。冷却至室温后，蒸除溶剂，将橙色油状残余物在超声处理下用乙醚(20ml)析出沉淀，然后将固体在滤纸上用乙醚/正己烷(1∶3)(50ml)洗涤。将所得到的固体进一步真空干燥(0.05mmHg，50℃)得到米色固体状苯甲酰化的硫脲(17.2g，99％收率)。然后向苯甲酰化的硫脲(14.5g，38mmol)的甲醇(70ml)悬浮液中加入新制备的甲醇钠(14.5g，38mmol)，将该混合物室温搅拌1小时，然后加入水(210ml)并收集析出的固体，然后在滤纸上用水(100ml)洗涤，随后用乙醚(100ml)洗涤，然后真空干燥(0.05mmHg，50℃)得到白色固体状标题化合物(8.5g，81％收率)，MS：m/e＝274.1(M)+。
按照实施例427的一般方法制备实施例428至433的化合物。
                         实施例428
(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-硫脲
使用4-叔丁基-2-甲氧基-苯胺得到白色固体状标题化合物(79％收率)，MS：m/e＝238.1(M)+。
                         实施例429
(5-乙酰氨基-2-甲氧基-苯基)-硫脲
使用3-氨基-4-甲氧基乙酰苯胺得到灰色固体状标题化合物(69％收率)，MS：m/e＝240.3(M+H)+。
                         实施例430
4-甲氧基-3-硫脲基-苯甲酸甲酯
使用3-氨基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯得到棕褐色固体状标题化合物(78％收率)，MS：m/e＝240.0(M)+。
                         实施例431
(5-溴-2-甲氧基-苯基)-硫脲
使用5-溴-2-甲氧基-苯胺得到白色固体状标题化合物(88％收率)，MS：m/e＝260(M)+。
                         实施例432
[2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]-硫脲
使用2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)-苯胺得到棕褐色固体状标题化合物(92％收率)，MS：m/e＝250.1(M)+。
                         实施例433
1-(4-甲氧基-联苯-3-基)-3-甲基-硫脲
使用4-甲氧基-联苯-3-基胺和N-甲基-异硫氰酸酯直接得到白色固体状标题化合物(96％收率)，MS：m/e＝273.2(M+H)+。
                        实施例434
(5-甲氧基-联苯-3-基)-硫脲
将1-苯甲酰基-3-(5-甲氧基-联苯-3-基)-硫脲(183mg，0.51mmol)的甲醇(5ml)溶液用甲醇钠(5.4M的甲醇溶液，0.14ml)处理，滤出形成的沉淀。用甲醇洗涤得到灰白色粉末状产物(115mg，88％)。MS：m/e＝258(M)+。
                        实施例435
1-苯甲酰基-3-(5-甲氧基-联苯-3-基)-硫脲
将5-甲氧基-联苯-3-基胺(129mg，0.65mmol)溶于丙酮(5ml)并缓慢加入苯甲酰基异硫氰酸酯(0.096ml，0.71mmol)的丙酮(2ml)溶液。室温搅拌18小时后，真空蒸除溶剂并将残余物用己烷结晶。得到无色结晶状产物(203mg，86％)。Mp 149℃。
                        实施例436
(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-硫脲
将悬浮在甲醇(260ml)中的1-苯甲酰基-3-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-硫脲(8.0g，21mmol)用6ml甲醇钠(5.4M的甲醇溶液)处理，然后将混合物搅拌直到形成白色沉淀。将混合物真空浓缩，通过过滤分离出结晶，然后用甲醇和己烷洗涤(5.0g，86％)。MS：m/e＝268(M)+。
                        实施例437
1-苯甲酰基-3-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-硫脲
向2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基胺(4.6g，22mmol)的丙酮(140ml)溶液中加入苯甲酰基异硫氰酸酯(3.4ml，25mmol)的丙酮(80ml)溶液并将反应混合物继续室温搅拌30分钟。真空除去挥发性成分，然后通过快速色谱(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷1∶4，然后是1∶2)分离得到黄色固体状产物(8.0g，97％)。MS：m/e＝272(M)+。
                          实施例438
(5-苄氧基-2-甲氧基-苯基)-硫脲
按照实施例427中的描述使用5-苄氧基-2-甲氧基-苯胺合成产物(80％总收率)。得到白色晶体。M.p.130℃(分解)。
                          实施例439
(5-甲酰基-2-甲氧基-苯基)-硫脲
向2-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-[1，3]二氧杂环戊烷(13g，57.7mmol)的MeOH(400ml)溶液中加入Adams催化剂-Pt(O2)(700mg)并将混合物在氢气氛下于20℃剧烈搅拌，直至吸收4l的氢气。然后滤出催化剂，蒸除甲醇并用丙酮(150ml)代替。然后在15分钟内室温滴加苯甲酰基异硫氰酸酯(8.5ml，63.5mmol)，然后将混合物加热回流1.5小时。冷却后蒸除溶剂，将残余物进行硅胶(Merck 230-400目)色谱，用CH2Cl2洗脱得到黄色油状物(10g)。将该油状物加入到MeOH(150ml)中，然后加入甲醇钠(3.7g，69mmol)并将该混合物在20℃搅拌1小时。然后蒸除溶剂，将残余物溶于THF(200ml)，加入2N HCl(100ml)并将混合物搅拌30分钟。然后加入EtOAc(200ml)，分离水相并用EtOAc/THF(1∶1)(200ml)萃取。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液(2×200ml)洗涤，干燥，过滤并蒸除溶剂。将固体残余物悬浮在乙醚(100ml)中，滤出固体，用乙醚(50ml)洗涤，真空干燥(0.05mmHg，50℃)得到黄色固体状标题化合物(4.7g，39％收率)。MS：m/e＝210.1(M)+。
                          实施例440
2-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-[1，3]二氧杂环戊烷
向4-甲氧基-3-硝基-苯甲醛(11.2g，61.8mmol)的甲苯(300ml)溶液中加入乙二醇(5.2ml，92.7mmol)和Amberlyst A15树脂酸催化剂(0.6g)。将该混合物在Dean-Stark装置内在回流下剧烈搅拌16小时。冷却后滤出Amberlyst树脂，将滤液用饱和NaCl水溶液(3×50ml)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到橙色油状标题化合物(14g，100％收率)，MS：m/e＝224.1(M-H)-。
                           实施例441
2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)-苯胺
向4-甲氧基-3-硝基-苄腈(2.5g，1.4mmol)的甲苯(20ml)溶液中加入叠氮化钠(1.3g，1.8mmol)和三乙胺盐酸盐(1.5g，1.8mmol)并将该混合物在100℃搅拌48小时。加入水(200ml)并将混合物搅拌，将水相用水(2×30ml)进一步洗涤。然后将有机相调节pH为2，滤出固体沉淀并进一步用水(100ml)洗涤，然后真空干燥(0.05mmHg，60℃)得到粗品四唑。然后将该物质立即溶于MeOH(80ml)，加入Pd/C(10％)(250mg)并将混合物在1大气压氢气压力下于20℃搅拌约1小时，直到吸收了理论量的氢气(约880ml)。然后滤出催化剂，蒸除溶剂得到白色固体状标题化合物(2.2g，82％收率)，MS：m/e＝191.1(M)+。
文献：Synthesis 1998，910页。
                          实施例442
1-碘-3-甲氧基-5-硝基-苯
将1-碘-3，5-二硝基苯(1.8g，6.1mmol)溶于甲醇(12ml)并用甲醇钠的甲醇溶液(5.4M，1.2ml)处理。然后将混合物在65℃搅拌52小时。冷却至室温后，加入水(50ml)并将混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取三次。将合并的有机层用盐水(100ml)萃取，干燥并蒸发至干。进行快速色谱(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷1∶1)得到浅黄色固体状产物(1.7g，99％)。MS：m/e＝279(M)+。
                          实施例443
5-甲氧基-联苯-3-基-胺
将3-甲氧基-5-硝基-联苯(176mg，0.77mmol)在乙醇(5ml)中用钯碳(10％，17mg)常压氢化2小时。滤出催化剂并真空蒸除溶剂。进行快速色谱(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷1∶1)得到褐色油状产物(139mg，91％)。MS：m/e＝199(M)+。
                          实施例444
2-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基胺
将4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-吗啉(6g)在二氯甲烷(100ml)和甲醇(600ml)中用钯碳(10％，600mg)氢化12小时。滤出催化剂并真空蒸发溶液。通过快速色谱(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷1∶1)纯化得到灰白色固体状产物(4.6g，88％)。MS：m/e＝209(M+H)+。
                          实施例445
4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-吗啉
将4-溴-2-硝基苯甲醚(8.5g，36mmol)、吗啉(3.8ml，44mmol)、磷酸钾(11g，51mmol)、2-联苯-二环己基膦(960mg，2.7mmol)和乙酸钯(II)(411mg，1.8mmol)溶于二甲氧基乙烷(80ml)并在80℃搅拌96小时。然后将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50ml)稀释并通过硅藻土过滤。进行快速硅胶色谱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇99∶1)得到红色固体状产物(6.0g，69％)。MS：m/e＝238(M)+。
                          实施例446
3-甲氧基-5-硝基-联苯
将1-碘-3-甲氧基-5-硝基-苯(279mg，1mmol)、苯基硼酸(146mg，1.2mmol)、碳酸钾(2M，1.0ml)和四(三苯基膦)钯(0)溶于乙醇(0.5ml)和甲苯(10ml)并将混合物在90℃加热24小时。真空除去挥发性成分并将残余物与甲苯共馏两次。进行快速色谱(硅胶，洗脱剂：二氯甲烷/环己烷1∶2)得到浅褐色固体状产物(185mg，81％)。MS：m/e＝229(M)+。
                           实施例447
5-溴-2-甲氧基-苯胺
将4-溴-2-硝基-苯甲醚(7.7g，33.1mmol)、三乙胺(4.6ml，33.1mmol)和阮内镍催化剂(4g)的乙醇(300ml)溶液在氢气氛中于20℃剧烈搅拌1小时。吸收了理论量的氢气(2.5升)后，滤出催化剂并蒸除溶剂得到浅黄色固体状标题化合物(7g，104％收率)，MS：m/e＝201(M)+。
                      制备苄基胺的中间体
                           实施例448
4-氯甲基-N-(4-羟基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
将N-(4-苄氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-氯甲基-苯甲酰胺(1.0g，2.0mmol)溶于CH2Cl2(10ml)并在-78℃用四丁基碘化铵(0.95g，2.6mmol)和三氯化硼的CH2Cl2溶液(1M，7.4ml)处理。接着升温至0℃并再搅拌2小时，然后加入冰(2g)、水(10ml)和甲醇(2ml)并进行相分离。将水相用CH2Cl2/MeOH萃取两次，将合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发至干。用CH2Cl2/MeOH重结晶得到灰白色固体状标题化合物(18％)。MS：m/e＝403([M-H]-)。
                           实施例449
4-(1-溴-乙基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
按照实施例1的一般方法制得黄色固体状标题化合物(63％)。MS：m/e＝478(M+H)+。
                        实施例450
3-氯甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
按照实施例1的-般方法制得浅黄色固体状标题化合物(59％)。MS：m/e＝418(M+H)+。
                        实施例451
4-氯甲基-3-氟-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
按照实施例1的一般方法制得浅棕色固体状标题化合物(99％)。MS：m/e＝436(M+H)+。
                        实施例452
4-氨-3-氯甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
按照实施例1的一般方法得到纯度仅为75％的标题化合物(68％)，该化合物不经进一步纯化即可用于随后的步骤。MS：m/e＝452(M+H)+。
                        实施例453
4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨磺酰基]-苯甲酸
将4-氯-磺酰基-苯甲酸(100mg，0.45mmol)溶于(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺(1.0g，11.2mmol)并在50℃加热18小时。真空除去挥发性成分并进行快速色谱(硅胶，洗脱剂：CH2Cl2/MeOH/H2O/AcOH 90∶10∶1∶1)得到白色固体状产物(65％)。MS：m/e＝272([M-H]-)。
                  用于制备2-OBn苄基胺的中间体
                        实施例454
4-苄氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺
使用(2-苄氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-硫脲，按照实施例403的一般方法得到灰白色固体状标题化合物(69％)。MS：m/e＝342(M+H)+。
                      实施例455
N-(4-苄氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-氯甲基-苯甲酰胺
按照实施例1的一般方法得到浅黄色固体状标题化合物(81％)。MS：m/e＝494(M+H)+。
用于制备7-位改变了的苄基胺的中间体
                      实施例456
4-甲氧基-7-硫代吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺
使用(2-甲氧基-5-硫代吗啉-4-基-苯基)-硫脲，按照实施例403的一般方法得到浅褐色固体状标题化合物(31％)。MS：m/e＝282(M+H)+。
                      实施例457
[4-甲氧基-7-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯
使用一般方法B，从4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-胺和2-甲基-4-三甲基甲锡烷基-吡啶制得白色固体状标题化合物(8％)。MS：m/e＝329(M)+。
                      实施例458
4-甲氧基-7-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯并噻唑-2-基-胺
将[4-甲氧基-7-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯(100mg，0.24mmol)溶于乙二醇(3.0ml)并用氢氧化钾(528mg，1.1mmol)处理，然后在100℃加热6.5小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用1N HCl中和并用乙酸乙酯萃取四次。合并有机层并用水和饱和NaCl水溶液洗涤。然后将有机相干燥并真空蒸除溶剂。得到浅褐色固体状产物(83％)。MS：m/e＝272(M+H)+。
实施例A
片剂(湿法制粒)
   项目    成分                    mg/片
    5mg     25mg   100mg   500mg
  1.   式I化合物     5     25   100   500
  2.   无水乳糖DTG     125     105   30   150
  3.   Sta-Rx 1500     6     6   6   30
  4.   微晶纤维素     30     30   30   150
  5.   硬脂酸镁     1     1   1   1
  总量     167     167   167   831
生产方法
1.将第1、2、3和4项的成分混合并用纯净水制粒。
2.将颗粒于50℃进行干燥。
3.将颗粒通过适宜的制粉装置。
4.加入第5项的成分并混合3分钟；在适宜的压片机上压片。
实施例B
胶囊剂
项目    成分      mg/粒胶囊
    5mg     25mg    100mg  500mg
 1.   式I化合物     5     25     100   500
 2.   含水乳糖     159     123     148   ---
 3.   玉米淀粉     25     35     40   70
 4.   滑石     10     15     10   25
 5.   硬脂酸镁     1     2     2   5
  总量     200     200     300   600
生产方法
1.将第1、2和3项的成分在适宜的搅拌器中混合30分钟。
2.加入第4和第5项的成分并混合3分钟。
3.填充到适宜的胶囊内。

Claims (15)

1、用于生产治疗与腺苷受体有关之疾病的药物的下式IA的新化合物及其可药用盐
其中
R1是氢、低级烷基、低级烷氧基、苄氧基、环烷氧基、卤素、羟基或三氟甲氧基；
R2、R3彼此独立地是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R4是氢、低级烷基、低级链烯基、卤素、-C(O)-低级烷基、-C(O)-卤代低级烷基、-CH(OH)-卤代低级烷基、-C(O)O-低级烷基、-NHC(O)-低级烷基、-(CH2)n-OH，
或者是苯基，所述苯基选择性地通过连接基-(O)m-(CH2)n-与苯环相连并且是未取代的或被N(R5)(R6)、卤素或硝基取代，或者是2，3-二氢-1H-吲哚基、氮杂环庚烷-1-基、[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基，或者是5或6元的芳香族或非芳香族杂环，其可以通过连接基-(O)m-(CH2)n-或-N＝C(CH3)-与苯环相连并且是未取代的或被一个或两个基团R7所取代，其中R7如下所定义；
R′是
(a)苯基，其是未取代的或被卤代低级烷基、-C(O)H或如下基团所取代
-(CH2)n-C(O)-N(R5)-(CH2)n-低级烷氧基、
-(CH2)nO-卤代低级烷基、
-(CH2)nO-(CH2)n+1-O-低级烷基、
-S(O)2-N(R5)-(CH2)n-O-低级烷基、
-(CH2)nOR5、
-(CH2)nN(R5)-(CH2)o-低级烷氧基、
-(CH2)nN[(CH2)o-低级烷氧基]2、
-(CH2)nN[S(O)2CH3]2、
-(CH2)nN[R5][S(O)2CH3]、
-(CH2)nN(R5)-低级链烯基、
-(CH2)nN(R5)-(CH2)o-环烷基、
-(CH2)nN(R5)-C(O)O-低级烷基、
-(CH2)n-S-(CH2)n-N(R5)(R6)、
-(CH2)nN(R5)-(CH2)o-S-低级烷基、
-(CH2)nN(R5)-S(O)2CH3、
-(CH2)nN(R5)-(CH2)o-苯基、
-(CH2)nN(R5)-(CH2)oOH、
-(CH2)nN(R5)-(CH2)oCH(OH)-CF3、
-(CH2)nN(R5)-(CH2)o-CF3、
-(CH2)nN(R5)-(CH2)o-O-CH(OH)-C6H3(OCH3)2、
-(CH2)nN(R5)-(CH2)o-O-C(O)-C6H3(OCH3)2、
-N(R5)-C(O)-吗啉、
-N(R5)-C(O)-N(R5)-苯基，其被烷氧基取代，
-S(O)2-吗啉，
或者是苯基，其是未取代的或者被-(CR5R6)n-5至7元芳香族或非芳香族杂环所取代，并且其中的杂环还可以被羟基、-N(R5)(R6)或低级烷基所取代，或者所述苯基被-(CH2)nN(R5)(CH2)o-5或6元芳香族或非芳香族杂环所取代，并且其中的杂环还可以被羟基、-N(R5)(R6)或低级烷基所取代，
或者是
b)-(CH2)n-5或6元芳香族或非芳香族杂环，条件是当n＝0时所述杂环不能是哌嗪基，并且所述的环可以是未取代的或被2-氧代-吡咯烷、哌啶基、苯基、-(CH2)nOH、卤素、CF3、＝O、低级烷基、环烷基、-(CH2)n-O-低级烷基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nCN、-C(O)O-低级烷基、-CH2-O-S(O)2CH3、-C(O)-低级烷基、-C(O)-(CH2)n-低级烷氧基、-CH2-N(R6)C6H4F、-CH2-N(R6)C(O)O-低级烷基、-N(R6)-C(O)-N(R5)-(CH2)n-O-低级烷基所取代；或被四氢呋喃所取代，所述四氢呋喃又被4-Cl-苯基所取代；或被哌嗪-1-基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1-氧代、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基所取代，或者是苯并哌啶-1-基或苯并噻吩-2-基，
或者是
c)-N(R5)(CH2)n+1-苯基，其是未取代的或被低级烷氧基取代，或者是
-N(R5)C(O)-苯基，
或者是
d)-N(R5)(CH2)n-5或6元芳香族或非芳香族杂环，所述杂环是未取代的或被低级烷基、-(CH2)n-5或6元芳香族或非芳香族杂环所取代，
或者是
e)低级烷基-低级烷氧基、-N(R5)(CH2)nN(R5)(R6)、-(CH2)nOH、八氢-喹啉、3，4-二氢-1H-异喹啉、2，3-苯并-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸烷或1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸烷；
X是O；
R5、R6彼此独立地是氢或低级烷基；
R7是低级烷基、低级烷氧基、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-苄基、-C(O)O-低级烷基、-(CH2)nNR5R6、吡啶基，其是未取代的或被低级烷基取代，或是-CH2N(R5)-C(O)O-低级烷基、-NH-C(苯基)3、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基，其是未取代的或被低级烷基取代；
n是0、1、2、3或4；
m是0或1；
o是0、1、2、3或4。
2、权利要求1所述的式IA的新化合物及其可药用盐
其中
R1是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基或三氟甲氧基；
R2、R3彼此独立地是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R4是氢、低级烷基、卤素、-C(O)OH-、-C(O)O-低级烷基、-NHC(O)-低级烷基、-(CH2)n-OH，或者是苯基，所述苯基选择性地通过连接基-(O)m-(CH2)n-与苯环相连并且是未取代的或被N(R5)(R6)、卤素或硝基取代，
或者是5或6元的芳香族或非芳香族杂环，其通过连接基-(O)m-(CH2)n-与苯环相连并且是未取代的或被低级烷基、-C(O)O-苄基或-NR5R6所取代；
R′是
(a)苯基，其被-C(O)H或如下基团所取代
-(CH2)nOH、
-(CH2)nN(R5)-(CH2)o-低级烷氧基、
-(CH2)nN(R5)-低级链烯基、
-(CH2)nN(R5)-(CH2)o-环烷基、
-(CH2)nN(R5)-(CH2)o-S-低级烷基、
-(CH2)nN(R5)-(CH2)o-苯基、
-(CH2)nN(R5)-(CH2)oOH、
-(CH2)nN(R5)-(CH2)o-O-CH(OH)-C6H3(OCH3)2、
-(CH2)nN(R5)-(CH2)o-O-C(O)-C6H3(OCH3)2、
-S(O)2-吗啉，
或者是苯基，其是未取代的或者被-(CH2)n-5至7元芳香族或非芳香族杂环所取代，并且其中的杂环还可以被羟基、-N(R5)(R6)或低级烷基所取代，或者所述苯基被-(CH2)nN(R5)(CH2)o-5或6元芳香族或非芳香族杂环所取代，并且其中的杂环还可以被羟基、-N(R5)(R6)或低级烷基所取代，
或者是
b)5或6元芳香族或非芳香族杂环，但不包括哌嗪基，其中所述的芳香族杂环被哌嗪-1-基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1-氧代、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基取代，或者是苯并哌啶-1-基或苯并噻吩-2-基，
或者是
c)-N(R5)(CH2)n+1-苯基，其是未取代的或被低级烷氧基取代，或是-N(R5)C(O)-苯基，
或者是
d)-N(R5)(CH2)n-5或6元芳香族或非芳香族杂环，所述杂环是未取代的或被低级烷基、-(CH2)n-5或6元芳香族或非芳香族杂环所取代，
或者是
e)低级烷基-低级烷氧基、-N(R5)(CH2)nN(R5)(R6)或-(CH2)nOH；
X是O；
R5、R6彼此独立地是氢或低级烷基；
n是0、1、2、3或4；
m是0或1；
o是0、1、2、3或4。
3、权利要求1所述的式IA化合物，其中R1是甲氧基、X是氧并且R2/R3是氢。
4、权利要求3所述的式IA化合物，其中R′是未取代或取代的5或6元的芳香族杂环。
5、权利要求4所述的式IA化合物，其中的化合物是
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-异烟酰胺，
5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
5-甲基-呋喃-2-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，
5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-甲氧基-7-吡啶-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
5-甲基-噻吩-2-甲酸(4-甲氧基-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
5-甲基-噻吩-2-甲酸[4-甲氧基-7-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺，
5-甲基-噻吩-2-甲酸[7-(3-氨基-苯基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-酰胺，
N-(4-甲氧基-7-噻吩-2-基-苯并噻唑-2-基)-2-甲基-异烟酰胺，
N-[4-甲氧基-7-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-异烟酰胺，
N-[4-甲氧基-7-(2-吡咯烷-1-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-异烟酰胺，
N-{4-甲氧基-7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}-2-甲基-异烟酰胺和
N-[4-甲氧基-7-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯并噻唑-2-基]-2-甲基-异烟酰胺。
6、权利要求1所述的式IA化合物，其中R′是未取代或取代的5或6元非芳香族杂环。
7、权利要求6所述的式IA化合物，其中所述的化合物是
吗啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
硫代吗啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
1-氧代-1I4-硫代吗啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
吗啉-4-甲酸{4-甲氧基-7-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}-酰胺，
吗啉-4-甲酸[4-甲氧基-7-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺，
吗啉-4-甲酸{4-甲氧基-7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}-酰胺，
吗啉-4-甲酸[4-甲氧基-7-(2-哌啶-1-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺，
吗啉-4-甲酸[4-甲氧基-7-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺，
4-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基-氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，
1-乙酰基-哌啶-4-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
4-氧代-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺和
1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-哌啶-1-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
8、权利要求1所述的式IA化合物，其中R′是苯基，所述苯基是未取代的或被-CH2OH、-CH2NHCH2CH2OCH3、-CH2NHCH2CH2OH、-CH2NHCH2-吡啶基、-CH2NH2、-CH2NHCH2CH2SCH3、-CH2N(CH3)CH2CH2SCH3、-CH2N(CH3)CH2CH2OCH3、-CH2N(CH2CH3)CH2CH2OCH3、-CH2NHCH3、-CH2SCH2CH2N(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH2OCH3或-CH2N(CH3)C(O)OCH3所取代。
9、权利要求8所述的式IA化合物，其中的化合物是
4-羟基甲基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-[(2-羟基-乙基氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-4-{[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺，
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-4-{[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺，
4-氨基甲基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-4-[(2-甲硫基-乙基氨基)-甲基]-苯甲酰胺，
4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
N-[7-(2-氨基-噻唑-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基]-4-氟-苯甲酰胺，
4-氟-N-{4-甲氧基-7-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，
4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-{4-甲氧基-7-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}-苯甲酰胺，
4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-噻吩-2-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-[4-甲氧基-7-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺，
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-氯-3-{[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3-甲基氨基甲基-苯甲酰胺，
4-氯-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3-甲基氨基甲基-苯甲酰胺，
4-氯-3-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-氯-3-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
3-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
3-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-[(2-乙氧基-乙基氨基)-甲基]-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-甲基氨基甲基-苯甲酰胺，
4-(2-二甲基氨基-乙硫基甲基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-{[(2-乙氧基-乙基)-乙基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-{[(2-乙氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-甲氧基甲基-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
N-(4-甲氧基-7-硫代吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺和
[4-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-苄基]-甲基-氨基甲酸甲酯。
10、权利要求1所述的式IA化合物，其中R′是苯基，所述苯基被未取代的或取代的-(CR5R6)n-5至7元芳香族或非芳香族杂环所取代。
11、权利要求10所述的式IA化合物，其中的化合物是
4-咪唑-1-基甲基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
4-(3(S)-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
N-{4-甲氧基-7-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-苯并噻唑-2-基}-4-吡咯烷-1-基-甲基-苯甲酰胺，
N-(4-甲氧基-7-噻吩-2-基-苯并噻唑-2-基)-4-吡咯烷-1-基-甲基-苯甲酰胺，
N-[4-甲氧基-7-(2-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-4-吡咯烷-1-基-甲基-苯甲酰胺，
4-氯-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3-吡咯烷-1-基-甲基-苯甲酰胺，
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-3-吡咯烷-1-基-甲基-苯甲酰胺，
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-苯甲酰胺和
N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰胺。
12、权利要求1所述的式IA化合物，其中R4是未取代的或取代的5至7元芳香族或非芳香族杂环。
13、权利要求12所述的式IA化合物，其中5至7元芳香族或非芳香族杂环是吗啉或哌嗪。
14、制备权利要求1所定义的式I-A化合物的方法，该方法包括：
a)将式II化合物
Figure C018115340011C1
与式III化合物
以及式R5R6NH的胺或适当的环胺反应，
生成式I-1的化合物，
Figure C018115340012C1
或者是生成其中的基团-NR5R6被环胺所代替的式I-1化合物，
其中R1-R6和X具有以上给出的含义，或者
b)将式II化合物
Figure C018115340012C2
与式VI化合物反应
生成式I-A的化合物，其中R1-R4、R′和X具有以上给出的含义，并且如果需要，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。
15、权利要求1至13中的任何一项所述的化合物在生产用于治疗与腺苷受体有关之疾病的药物中的用途。
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