PT2142529E - Antagonistas de trpv1 e as respectivas utilizações - Google Patents

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PT2142529E
PT2142529E PT87375739T PT08737573T PT2142529E PT 2142529 E PT2142529 E PT 2142529E PT 87375739 T PT87375739 T PT 87375739T PT 08737573 T PT08737573 T PT 08737573T PT 2142529 E PT2142529 E PT 2142529E
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alkyl
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Laykea Tafesse
Noriyuki Kurose
Original Assignee
Purdue Pharma Lp
Shionogi & Co
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Description

DESCRIÇÃO
ANTAGONISTAS DE TRPVl E AS RESPECTIVAS UTILIZAÇÕES 0 presente pedido de patente reivindica o beneficio do pedido provisório norte-americano número 60/926,661, depositado em 27 de Abril de 2007, do pedido provisório norte-americano número 60/930,036, depositado em 11 de Maio de 2007, do pedido provisório norte-americano número 60/937 003, depositado em 21 de Junho de 2007 e do pedido provisório norte-americano número 60/962 409, depositado em 27 de Julho de 2007.
1. DOMÍNIO DA INVENÇÃO A presente invenção tem por objecto compostos de fórmula III e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, composições que contêm uma quantidade eficaz de um composto da fórmula III e compostos para serem utilizados no tratamento ou na prevenção de estados clínicos tais como dor, IU (incontinência urinária), úlceras, DII (doença intestinal inflamatória) e SII (síndrome do intestino irritável), compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula III a um animal que necessita do referido composto.
2. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A dor é o sintoma mais comum para o qual os doentes procuram aconselhamento e tratamento médico. A dor pode ser aguda ou crónica. Enquanto a dor aguda é normalmente auto-limitada, a dor crónica pode persistir por 3 meses ou mais e levar a alterações significativas na personalidade, estilo de 1 vida, capacidade funcional e qualidade geral de vida de um doente (K. M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100-107 (J.C. Bennett e F. Plum eds., 20a ed. 1996)).
Além disso, a dor crónica pode ser classificada como nociceptiva ou neuropática. A dor nociceptiva inclui dor no tecido induzida por lesão e dor inflamatória, tal como a dor associada à artrite. A dor neuropática é causada por danos no sistema nervoso periférico ou central e é mantida pelo processamento somatossensorial aberrante. Existem evidências relacionadas com a actividade nos receptores de vanilóides (V. Di Marzo et al., Current Opinion in Neurobiology 12: 372-379 (2002)) para o tratamento da dor. A dor nociceptiva tem sido tradicionalmente tratada pela administração de analgésicos não opióides, tais como ácido acetilsalicílico, tri-salicilato de colina e magnésio, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal e naproxeno; ou analgésicos opióides, incluindo morfina, hidro-morfona, metadona, levorfanol, fentanilo, oxicodona e oxi-morfona. Id. Além dos tratamentos mencionados antes, a dor neuropática, que pode ser de difícil tratamento, também tem sido tratada com anti-epilépticos (por exemplo, gabapentina, carbamazepina, ácido valpróico, topiramato, fenitoína), antagonistas do NMDA (por exemplo, cetamina, dextro-metorfano), lidocaína tópica (para neuralgia pós-herpética) e antidepressivos tricíclicos (por exemplo, fluoxetina, sertralina e amitriptilina). IU significa incontinência urinária, geralmente causada por uma instabilidade do músculo detrusor da bexiga. A IU afecta pessoas de todas as idades e níveis de saúde física, tanto nos centros de atendimento médico como na comunidade em geral. A contração fisiológica da bexiga resulta, em grande 2 parte, da estimulação induzida pela acetilcolina de sítios de receptor muscarínico pós-gangliónico no músculo liso da bexiga. Os tratamentos da IU incluem a administração de fármacos com propriedades de relaxamento da bexiga, que ajudam a controlar a hiperactividade do músculo detrusor da bexiga.
Nenhum dos actuais tratamentos medicamentosos que existem comercialmente para a IU atingiu pleno sucesso em todas as classes de doentes com IU e nenhum tratamento foi administrado sem causar eventos secundários adversos significativos. 0 tratamento de úlceras envolve geralmente a redução ou a inibição dos factores agressivos. Por exemplo, podem utilizar-se antiácidos tais como hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de cálcio para neutralizar os ácidos estomacais. No entanto, os antiácidos podem causar alcalose, provocando náusea, dor de cabeça e fraqueza. Os antiácidos também podem interferir na absorção de outros fármacos na circulação sanguínea e causar diarreia.
Os antagonistas de H2, tais como cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina, também são utilizados no tratamento de úlceras. Os antagonistas de H2 promovem a cicatrização da úlcera reduzindo a secreção de ácido gástrico e a secreção de enzima digestiva provocada pela histamina e outros agonistas de H2 no estômago e no duodeno. Os antagonistas de H2, no entanto, podem causar aumento das mamas e impotência nos homens, alterações mentais (especialmente nos idosos), dor de cabeça, tontura, náusea, mialgia, diarreia, rubor e febre.
Os inibidores de H+, K+ -ATPase, tais como omeprazol e 3 lansoprazol, também são utilizados no tratamento de úlceras. Os inibidores de H+, K+ - ATPase inibem a produção de enzimas utilizadas pelo estômago para segregar ácido. Os efeitos colaterais associados aos inibidores de H+, K+ - ATPase incluem náusea, diarreia, cólica abdominal, dor de cabeça, tontura, sonolência, erupções cutâneas e elevações temporárias das actividades das aminotransferases no plasma. A doença intestinal inflamatória ("DII") é um distúrbio crónico em que ocorre inflamação do intestino, geralmente causando cólicas abdominais recorrentes e diarreia. Os dois tipos de DII são a doença de Crohn e a colite ulcerosa. A doença de Crohn, que pode incluir enterite regional, ileite granulomatosa e ileocolite, é uma inflamação crónica da parede intestinal. A doença de Crohn ocorre igualmente em ambos os géneros e é mais comum em judeus oriundos do Leste Europeu. A maioria dos casos de doença de Crohn começa antes dos 30 anos de idade e a maior parte começa entre os 14 e os 24 anos. A doença normalmente afecta toda a espessura da parede intestinal. De um modo geral, a doença afecta a porção mais baixa do intestino delgado (ileo) e o intestino grosso, porém pode ocorrer em qualquer parte do tracto digestivo.
As cólicas e a diarreia, efeitos colaterais associados à doença de Crohn, podem ser aliviadas por fármacos anticolinérgicos, difenoxilato, loperamida, tintura de ópio desodorizada ou codeína.
Quando a doença de Crohn causa obstrução intestinal ou quando abscessos ou fistulas não cicatrizam, a cirurgia pode ser necessária para retirar as partes afectadas do intestino. No entanto, a cirurgia não cura a doença e a inflamação tende a ocorrer novamente no local em que o intestino é religado. 4
Em quase metade dos casos, uma segunda cirurgia é necessária. The Merck Manual of Medicai Information 528-530 (R. Berkow ed., 1997) . A colite ulcerosa é uma doença crónica na qual ocorre inflamação e ulceração do intestino grosso, levando a episódios de diarreia sanguinolenta, cólicas abdominais e febre. A colite ulcerosa geralmente começa entre 15 e 30 anos de idade; entretanto, um pequeno grupo de pessoas apresenta a primeira crise entre 50 e 70 anos de idade. Ao contrário da doença de Crohn, a colite ulcerosa nunca afecta o intestino delgado e não afecta toda a espessura do intestino. A doença geralmente começa no reto e no cólon sigmóide e finalmente se espalha parcialmente ou completamente pelo intestino grosso. A causa da colite ulcerosa é desconhecida. O tratamento da colite ulcerosa é direcionado para o controlo da inflamação, redução dos sintomas e substituição dos líquidos e nutrientes perdidos. Administram-se fármacos anticolinérgicos e baixas doses de difenoxilato ou loperamida para o tratamento de diarreia leve. No caso de diarreia mais intensa, administram-se doses mais elevadas de difenoxilato ou loperamida ou tintura de ópio desodorizada ou codeína. A síndrome do intestino irritável ("SII") é um distúrbio de motilidade de todo o trato gastrointestinal, causando dor abdominal, constipação e/ou diarreia. A SII afecta três vezes mais as mulheres que os homens. Na SII, estímulos como o stress, dietas, medicamentos, hormônios ou agentes irritantes, podem fazer o trato gastrointestinal se contrair de forma anormal. Durante um episódio de SII, as contrações do trato gastrointestinal ficam mais fortes e mais frequentes, resultando no rápido trânsito do alimento e das fezes através do intestino delgado, geralmente causando 5 diarreia. As cólicas resultam das fortes contrações do intestino grosso e da maior sensibilidade dos receptores da dor no intestino grosso. 0 tratamento da SII normalmente envolve a modificação da dieta do doente com SII. Geralmente recomenda-se que o doente com SII evite a ingestão de feijões, repolho, sorbitol e frutose. Uma dieta pobre em gordura e rica em fibras também pode ajudar alguns doentes com SII. A actividade física regular também pode ajudar a manter o funcionamento adequado do trato gastrointestinal. Fármacos como a propantelina, que reduzem a velocidade da função do trato gastrointestinal, geralmente não são eficazes no tratamento da SII. As fármacos antidiarréicas, por exemplo, difenoxilato e loperamida, ajudam no tratamento da diarreia. The Merck Manual of Medicai Information 525-526 (R. Berkow ed., 1997). A publicação internacional número WO 98/31677 descreve uma classe de aminas aromáticas derivadas de aminas cíclicas que são úteis como fármacos antidepressivos. A publicação internacional número WO 01/027107 descreve uma classe de compostos heterocíclicos que são inibidores da permuta de sódio/protões. A publicação internacional número WO 99/37304 descreve compostos oxoaza-heterocíclicos substituídos, úteis na inibição do factor Xa. A patente norte-americana número 6 248 756 para Anthony et al. e a publicação internacional número WO 97/38665 descrevnuma classe de compostos contendo piperidina que inibem a transferase da proteína farnesilo (Ftase). 6 A publicação internacional número WO 98/31669 descreve uma classe de aminas aromáticas derivadas de aminas cíclicas úteis como fármacos antidepressivos. A publicação internacional número WO 97/28140 descreve uma classe de piperidinas derivadas de 1-(piperazin-1-il)aril(oxi/amino)carbonil-4-aril-piperidina que são úteis como antagonistas do receptor 5-HTiDb. A publicação internacional número WO 97/38665 descreve uma classe de compostos contendo piperidina que são úteis como inibidores da transferase da proteína farnesilo. A patente norte-americana número 4 797 419 para Moos et al. descreve uma classe de compostos de uréia para estimulação da liberação de acetilcolina e úteis no tratamento dos sintomas do declínio coqnitivo senil. A patente norte-americana número 5 891 889 descreve uma classe de compostos de piperidina substituídos que são úteis como inibidores da transferase da proteína farnesilo e a farnesilação da proteína de oncogene Ras. A patente norte-americana número 6 150 129 para Cook et al. descreve uma classe de heterociclos dinitrogênicos úteis como antibióticos. A patente norte-americana número 5 529 998 para Habich et al. descreve uma classe de benzo-oxazolilo- e benzotiazolil-oxazolidonas úteis como antibacterianos. A publicação internacional número WO 01/57008 descreve uma classe de derivados de 2-benzotiazolilo uréia úteis como inibidores da serina/treonina e tirosina-cinases. 7 A publicação internacional número WO 02/08221 descreve compostos de aril-piperazina úteis no tratamento crónico e agudo da dor, prurido e incontinência urinária. A publicação internacional número WO 00/59510 descreve aminopirimidinas úteis como inibidores da sorbitol-desidrogenase. O pedido de patente japonesa número 11-199573 para Kiyoshi et ai. descreve derivados de benzotiazol que são agonistas do receptor 5HT3 neuronal no sistema nervoso do canal intestinal e úteis no tratamento de distúrbios digestivos e insuficiência pancreática. O pedido de patente alemã número 199 34 799 para Rainer et al. descreve compostos contendo uma mistura cristalina quiral-liquido esmético com 2 anéis (hetero)aromáticos ligados ou compostos com 3 anéis (hetero)aromáticos ligados. M. Chu-Moyer et al. , J. Med. Chem. 45: 511-528 (2002) descrevem piperazino-pirimidinas heterocíclicas substituídas úteis como inibidores de sorbitol-desidrogenase. B. G. Khadse et al., Buli. Haff. Instt. 1(3): 27-32 (1975) descrevem 2-(N4-substituída-iV1-piperazinil) pirido (3,2-d)tiazóis e 5-nitro-2-(A^-substituída-IV^-piperazinil) benzo-tiazóis úteis como agentes anti-helmínticos. A publicação do pedido de patente norte-americana número US 2004/0186111 Al e a publicação internacional número WO 2004/058754 Al descrevnuma classe de compostos que são úteis no tratamento da dor. A publicação do pedido de patente norte-americana número
US 2006/0199824-A1 e a publicação internacional número WO 2005/009987 AI descrevnuma classe de compostos que são úteis no tratamento da dor.
A publicação do pedido de patente norte-americana número US 2006/0128717 AI e a publicação internacional número WO 2005/009988 AI descrevnuma classe de compostos que são úteis no tratamento da dor.
No entanto, permanece na técnica uma clara necessidade de novas fármacos úteis no tratamento ou prevenção dor, IU, úlceras, DII e SII. A citação de qualquer referência na
Secção 2 deste pedido não deve ser interpretada como admissão de que tal referência é uma técnica anterior em relação ao presente pedido de patente.
3. SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção tem por objecto os compostos de fórmula III:
A
(III) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que a linha a tracejado, W, X, Ar4, Ar2, R3, R4 e m têm o significado definido para os compostos de fórmula I, 9 em que Ar! representa:
Ri representa -Cl, -F ou -CF3; em que Ar2 representa:
R14 representa -H, -Cl, -F, -Br, -OCF3, -alquilo (Ci-Cè) , - S02CF3, -S02 (Ci-C6) alquilo, -OCH3, -OCH2CH3 ou -OCH(CH3)2 e, preferencialmente, representa -CF3, -OCF3, -Cl ou -F;
Ri 4' representa -H, -Cl, -F, -Br, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, OCH(CH3)2 OU -OCH2CH3; e cada R8 e R9 representa, independentemente, -H, -Cl, -Br, -F, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CF3, -OCF3, iso-propilo, ou terc-butilo.
Os compostos de fórmula III são altamente solúveis em soluções aquosas quer a um pH de 6,8, quer a pH de 1,2, são excepcionalmente potentes nos receptores de TRPV1, têm uma excelente biodisponibilidade, têm um indice terapêutico elevado e crê-se que é altamente eficaz em animais para o tratamento da dor.
Um composto da presente invenção ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico é útil para o tratamento ou 10 a prevenção de dor, IU, úlceras, DII ou SII (sendo, cada um, um estado clínico), num animal. A presente invenção também tem por objecto composições compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um veículo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. As composições são úteis no tratamento ou prevenção de um estado clínico num animal. A presente invenção ainda tem por objecto compostos para serem utilizados no tratamento de um estado clinico que compreende a administração, a um animal que disso necessite, uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção ainda tem por objecto a utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção de um estado clínico. A presente invenção ainda tem por objecto compostos para serem utilizados na prevenção de um estado clínico que compreende a administração, a um animal que disso necessite, uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção ainda tem por objecto processos, in vitro, para a inibição da função do potencial do receptor transitório de vanilóide 1 ("TRPV1," anteriormente conhecido como receptor de vanilóide 1 ou VR1), numa célula, compreendendo o contacto de uma célula capaz de expressar TRPV1 com uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou de um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 11 A presente invenção ainda tem por objecto um processo de preparação de uma composição compreendendo a etapa de mistura de um composto da presente invenção ou de um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um veiculo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção ainda tem por objecto um estojo compreendendo um recipiente contendo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou de um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
4. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Fig 1. Placa de 96 poços com diferentes soluções agonistas (Placa Agonista). Sete diferentes soluções de ácido sulfúrico, ou soluções agonistas, com diferentes concentrações de ácido sulfúrico (H2S04) (de 15,0 mM a 18 mM, conforme indicado) foram utilizadas para o ensaio de pH conforme indicado. Para os poços na linha A, utilizou-se somente tampão de medição. A concentração final de ácido sulfúrico nos poços para cada Linha, após uma diluição de 1:4 da solução agonista, também é indicada em cada linha entre parenteses.
Fig 2. Respostas de Ca2+ dependentes do pH em células de TRPV1/CHO. O influxo de Ca2+ nas células de TRPV1/CHO, conforme medido por fluorescência Fura-2 AM, é indicado pelo gráfico dentro de cada campo Retangular. 0 gráfico apresenta a intensidade da fluorescência no decorrer do tempo a partir da adição da solução agonista. Cada campo retangular apresenta um experiência realizado em um poço de uma placa de 96 poços. Cada Linha apresenta seis experiências realizados na mesma concentração final de ácido sulfúrico; a concentração final de ácido sulfúrico é indicada no lado esquerdo. Os reais valores de pH foram 12 medidos após o experiência e são indicados acima do gráfico. Nenhum antagonista foi adicionado à cultura celular. As concentrações finais de ácido sulfúrico de 3,2 e 3,3 mM geraram uma resposta de Ca2+ apropriada e foram selecionadas para ensaios subsequentes. Essas concentrações finais de ácido sulfúrico podem ser obtidas por diluições de 1:4 da solução agonista com concentrações de ácido sulfúrico de 16,0 mM ou 16,5 mM, respectivamente (ver figura 1).
Fig 3. (A) Uma placa de 96 poços com duas diferentes concentrações de ácido sulfúrico. Os poços nas colunas 1 a 6 tinham uma concentração final de ácido sulfúrico; os poços nas colunas 7 a 12 tinham uma diferente concentração final de ácido sulfúrico. A concentração final de ácido sulfúrico foi atingida por diluição de 1:4 de duas diferentes soluções agonistas com concentrações de ácido sulfúrico de X mM e (X + 0,5) mM, respectivamente. No experiência descrito na Secção 2 do Protocolo 2, X foi determinado como sendo 16 mM. (B) Uma placa de 96 poços com diferentes concentrações de composto de teste ou de antagonista, indicadas em nM. Somente um tipo de composto de teste foi aplicado por placa de 96 poços. Uma vez que duas concentrações diferentes de ácido sulfúrico foram utilizadas (colunas 1-6 vs. colunas 7-12), sete poços foram testados para cada combinação de concentração de composto de teste e solução agonista (por exemplo, os poços Al, Bl, Cl, El, Fl, G1 e Hl foram testados para uma concentração de composto de teste de 0,977 nM e solução agonista com solução de ácido sulfúrico X mM). Os poços na linha D não incluíram um antagonista para medição da resposta máxima de Ca2+. 13
5. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
5.1 COMPOSTOS DE FÓRMULA I
Os compostos de fórmula I sao descritos por:
I Ar2 (I) ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que W, X, Arlf Ar2, R3, R4, R2o, e m têm os significados definidos antes para os compostos da fórmula III . A seguir apresentam-se algumas modalidades da fórmula I.
Numa modalidade, um composto da fórmula I é um derivado, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de um composto de fórmula I.
Noutra modalidade, um composto da fórmula I é um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de um composto de fórmula I.
Noutra modalidade, Ar2 representa um grupo piridilo.
Noutra modalidade, Ar1 representa um grupo pirimidinilo.
Noutra modalidade, Ar2 representa um grupo pirazinilo.
Noutra modalidade, Ar2 representa um grupo piridazinilo. 14
Noutra modalidade, W representa C.
Noutra modalidade, W representa N.
Noutra modalidade, X representa 0.
Noutra modalidade, X representa S.
Noutra modalidade, X representa N-CN.
Noutra modalidade, X representa N-OH.
Noutra modalidade, X representa N-ORio· grupo
Noutra modalidade, Ar2 representa um benzoimidazolilo. grupo
Noutra modalidade, Ar2 representa um benzotiazolilo. benzo-
Noutra modalidade, Ar2 representa um grupo oxazolilo.
Noutra modalidade, Ar2 representa
Noutra modalidade,
Ar 2
(R-I4)q representa 15 ν\ΛΑΛΛΛΛΛ Noutra
(^14)q modalidade, Ar2 representa ίίΊ (Rl4)s .
Noutra modalidade, Ar2 representa vwvyww
Noutra
Noutra modalidade, Ar2 representa
'V (Rll)r modalidade, Ar2 representa «ΛΛΛΛ
Noutra modalidade, Ar2 representa JUUVi
Noutra modalidade, Arz representa
Noutra modalidade, n ou p representam 1.
Noutra modalidade, n ou p representa 2.
Noutra modalidade, n representa 3.
Noutra modalidade, m representa 2.
Noutra modalidade, cada R3 representa, independentemente, -H, ou alquilo (Ci-C6).
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam, em conjunto, uma ponte (C2-C6) que está insubstituida ou substituída por 1, 2 ou 3 grupos R8 selecionados, independentemente e cuja ponte contém eventualmente -HC=CH- dentro da ponte (C2-C6) .
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam, em conjunto, uma ponte (C2-C6) que está insubstituida ou substituída por um grupo R8 e cuja ponte contém eventualmente -HC=CH- dentro da ponte (C2-C6) · 17
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam, em conjunto, uma ponte (C2-C3) que está insubstituída ou substituída por um grupo R8, e cuja ponte contém eventualmente -HC=CH- dentro da ponte (C2-C3) .
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam em conjunto, uma ponte (C2-C3) que está insubstituída e cuja ponte contém eventualmente -HC=CH- dentro da ponte (C2-C3) .
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam, em conjunto, uma ponte (C2) , uma ponte -HC=CH- ou uma ponte (C3) , estando cada uma insubstituída.
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam, em conjunto, uma ponte (C2-Ce) que está insubstituída ou substituída por 1, 2 ou 3 grupos R8 selecionados independentemente ponte essa que contém eventualmente -HC=CH- dentro da ponte (C2-Ce) e que liga as posições 2 e 6 da piperidina, 1,2,3,6-tetra-hidropiridina ou anel piperazínico.
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam, em conjunto, uma ponte (C2-C6) que está insubstituída ou substituída por um grupo Rs, ponte essa que contém eventualmente -HC=CH-dentro da ponte (C2-C6) e que liga as posições 2 e 6 da piperidina, 1,2,3,6-tetra-hidropiridina ou anel piperazínico.
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam, em conjunto, uma ponte (C2-C3) que está insubstituída ou substituída por um grupo R8, ponte essa que contém eventualmente -HC=CH-dentro da ponte (C2-C3) e que liga as posições 2 e 6 da piperidina, 1,2,3,6-tetra-hidropiridina ou anel piperazínico.
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam, em conjunto, uma ponte (C2-C3) que está insubstituída, ponte essa que 18 contém eventualmente -HC=CH- dentro da ponte (C2-C3) e que liga as posições 2 e 6 da piperidina, 1,2,3,6-tetra-hidropiridina ou anel piperazinico.
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam, em conjunto, uma ponte (C2) , uma ponte -HC=CH- ou uma ponte (C3) , estando cada uma insubstituida, ponte essa que liga as posições 2 e 6 da piperidina, 1,2,3,6-tetra-hidropiridina ou anel piperazinico.
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam, em conjunto, uma ponte -CH2-N (Ra) -CH2- (Bl), uma
Rb
I c=o
I — CHj—N—CH2- ponte (B2) ou uma CHí ~~~ N'""" CH?.......... ponte (B3); em que Ra se selecciona entre -H, -alquilo (Ci-Cô) , -ciclo-alquilo(C3-C8) , -CH2-C (0)-Rc, - (CH2)-C (0)-0RC, -(CH2)-C(0)- N(Rc)2, -(CH2)2-0-Rc, -(CH2)2-S(0)2-N(Rc)2 ou -(CH2)2-N(Rc)S(0)2-
Rc;
Rb selecciona-se entre: (a) -H, -alquilo (Ci-Cô) , -cicloalquilo (C3-C8) , -hetero- ciclo de com 3 a 7 átomos no núcleo, -N(RC)2/ -N(RC)- cicloalquilo (C3-C8) ou -N (Rc)-heterociclo com 3 a 7 19 átomos no núcleo; ou (b) -fenilo, -heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, -fenilo-N(Rc) ou -(heteroarilo com 5 a 10 átomos no núcleo)-N (Rc) , estando cada um insubstituído ou substituído com 1, 2 ou 3 grupos R7 selecionados independentemente; e cada Rc selecciona-se, independentemente entre -H ou -alquilo (Ci-C4).
Noutra modalidade, a ponte Bl, B2 ou B3 ligam-se nas posições 2 e 6 da piperidina, 1,2,3,6-tetra-hidropiridina ou anel piperazínico.
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam um grupo biciclo para dar origem a uma das seguintes estruturas,
Noutra modalidade,
Noutra modalidade,
m representa 1. m representa 0.
Noutra modalidade, s ou q representa 0.
Noutra modalidade, s ou q representa 1.
Noutra modalidade, s ou q representam 2.
Noutra modalidade, R7 representa -H. 20
Noutra modalidade, Ri representa - -halogéneo. Noutra modalidade, Ri representa - Cl. Noutra modalidade, Ri representa - F. Noutra modalidade, Ri representa - ch3. Noutra modalidade, Ri representa - -no2. Noutra modalidade, Ri representa - -CN. Noutra modalidade, Ri representa - -OH. Noutra modalidade, Ri representa - -och3. Noutra modalidade, Ri representa - -nh2. Noutra modalidade, Ri representa - -C (halogéneo) 3 · Noutra modalidade, Ri representa - cf3. Noutra modalidade, Ri representa - CH (halogéneo) 2 · Noutra modalidade, Ri representa - CH2 (halogéneo) . Noutra modalidade, Ari representa . um grupo piridilo representa 1. Noutra modalidade, Ar i representa um grupo pirazinilo representa 1. Noutra modalidade, Ar i representa um grupo pirimidini. p representa 1 21
Noutra modalidade
Ari representa um grupo piridazinilo e p representa 1. Noutra modalidade, quando n e p representam deve representar Q. 1, então R2
Noutra modalidade, Q representa J zs. ífte v. V? ΧΛΛΛΛΛΛΛΛ ΧΛΛΛΛΛΛΛΛ ΧΛΛΛΛΛΛΛΛ ’ ΧΛΛΛΛΛΛΛΛ ZK^NH Zsz3^ , Z3- λλλλΑλλλλ HN'
o , z.
'R20 0^^r2Q
-NH
ΛΛΛΛΛΛΛΛ/1
20
Noutra modalidade, Q representa ΧΛΛΛΛΛΛΛΛ
O
ΧΛΛΛΛΛΛ/..
Noutra modalidade, Q representa 22
Noutra modalidade, Q representa j
Noutra modalidade, Q representa
Noutra modalidade, Q representa 23
Noutra modalidade, Q representa
Noutra modalidade, Q representa 2 4
Noutra modalidade, Q representa
Noutra modalidade, Q representa
Noutra modalidade, Q representa ΛΛΛΛΛΛΛΛΛ
Noutra modalidade, Q representa z'Jv^ ZíT Z3 ΛΛΛΛΛΛΛΛΛ 25
Noutra modalidade, Q representa °γζ4 wwvwvx
Noutra modalidade, Q representa
Noutra modalidade, Q representa Z3 νΧΛΑΛΛΛΛΛ
Noutra modalidade, Q representa
ΧΛΛΛΛΛΛΛΛ Z2 I Z3 z3 -N (R20) 2 ·
Noutra modalidade, J representa -OR20/· -SR20 ou
Noutra modalidade, J representa -OR2C
Noutra modalidade, J representa -OH,
Noutra modalidade, J representa -CN,
Noutra modalidade, Zi representa -H, 26
Noutra modalidade, Z4 representa -OH. modalidade, Zi representa -och3. modalidade, Zi representa -ch2oh. modalidade, Z2 representa -ch2-or7. modalidade, Z2 representa -ch2oh. modalidade, Z2 representa :2-C6), -alcinilo (C2-C6) , - -H, -alquilo (C4-C6) fenilo, ou -halogéneo modalidade, Z2 representa -H. modalidade, Z2 representa -ch3. modalidade, Z3 representa -H. modalidade, Z3 representa -ch3. modalidade, Z4 representa -H. modalidade, Z4 representa - (C4-C6) alquilo. modalidade, Z4 representa -N (R2o) 2 · modalidade Z4 representa - OR2o · modalidade, Z4 representa -OH.
Noutra
Noutra
Noutra
Noutra
Noutra alcenilo (
Noutra
Noutra
Noutra
Noutra
Noutra
Noutra
Noutra
Noutra
Noutra
Noutra modalidade, Q representa
Qv^^OH Ο^Ο^ Ο^Ο. cau [ ΙΛΛΛ/VWW ο ΧΑΑΑΛΛΛΛΛ « ΧΛΛΑΑΛΛΛΑ 5
ΌΗ Ο
0=S=0 I ΜΗ
Noutra modalidade, Q representa
Noutra modalidade, Q representa
Noutra modalidade, Q representa
OH
ν\ΛΛΛΛΛΛΛ
OH
OH OH OH OH
Noutra modalidade, Q representa
HO, ΧΛΛΛΑΛΛΑΛ
OH
O
OH hHO^J ΧΛΛΛΛΛΛΛΛ
OH
OH OH
Noutra modalidade, Q representa
Noutra modalidade, Q representa
O O
Noutra modalidade, Q representa o=s=o alquilo (C4-C6) ·
Noutra modalidade, m representa 1 e R3 é CH3.
Noutra modalidade, m representa 1 e R3 é m representa 0.
Noutra modalidade,
Noutra modalidade, R4 representa -OH.
Noutra modalidade, R4 representa -OCF3 29
Noutra modalidade, r4 representa -halogéneo. Noutra modalidade, r4 representa -F. Noutra modalidade, r4 representa -Cl. Noutra modalidade, r4 representa -alquilo (C4-C6) Noutra modalidade, r4 representa cn 0 1 Noutra modalidade, r4 representa -ch2oh. Noutra modalidade, r4 representa -ch2ci. Noutra modalidade, r4 representa -CH2Br. Noutra modalidade, r4 representa -ch2i. Noutra modalidade, r4 representa -ch2f. Noutra modalidade, r4 representa -CH(halogéneo)2. Noutra modalidade, r4 representa -cf3. Noutra modalidade, r4 representa -no2. Noutra modalidade, r4 representa 1 o 23 o Noutra modalidade, r4 representa -SR10. Noutra modalidade, r4 representa -C (0) R10. Noutra modalidade, r4 representa -COOH.
Noutra modalidade, R4 representa -C(0)H. Noutra modalidade, R4 é -COOR10. Noutra modalidade, R4 representa -OC(0)R4o· Noutra modalidade, R4 representa -S02R4o· Noutra modalidade, R4 representa -OC(0)NHRio· Noutra modalidade, R4 representa -NHC(0)Ri3· Noutra modalidade, R4 representa -CON(R13)2. Noutra modalidade, cada R2o representa, independentemente, -H ou -alquilo (Ci~Ce) .
Noutra modalidade, cada R2o representa -H. Noutra modalidade, cada R2o representa -alquilo (Ci~Ce) . Noutra modalidade, Ar2 representa benzotiazolilo, benzoimidazolilo ou um grupo benzo-oxazolilo; e pelo menos um entre R8 e Rg representa -H.
Noutra modalidade, Ar2 representa um benzotiazolilo, benzoimidazolilo ou um grupo benzo-oxazolilo; e pelo menos um dentre Rs e Rg não é -H.
Noutra modalidade, Ar2 representa benzotiazolilo, benzoimidazolilo ou um grupo benzo-oxazolilo; e pelo menos um entre Rs e R9 representa -halogéneo.
Noutra modalidade, Ar2 representa 31 (Ri4)s t s representa 1 e R14 representa -alquilo (Ci-Cô) , ~ halogéneo, -C (halogéneo) 3, -0C (halogéneo) 3, -OR7, -N(R7>2/ _ SO2R7 ou -SO2C (halo) 3 .
Noutra modalidade, Ar2 representa
t s representa 2 e cada grupo R14 representa, independentemente, -alquilo (Ci~Ce), -halogéneo, -C-(halogéneo) 3, -0C (halogéneo) 3, -0R7, -N(R7)2, -SO2R7 ou -S02C- (halogéneo)3.
Noutra modalidade, R4 representa -halogéneo, n ou p representa 1, R2 representa Q, em que Q representa z3
νΛΛΛΛΛΛΑΛ Z3 em que J representa -OR20·
Noutra modalidade, R4 representa -halogéneo, n ou p representa 1, R2 representa Q, em que Q representa 32
em que J representa -OR20 e Z4 representa -OR7. n ou p
Noutra modalidade, R4 representa -halogéneo, representa 1, R2 representa Q, em que Q representa Z1,
J z3 f em que J representa -OR2o e Zi representa -CH2OR7. n ou p
Noutra modalidade, R4 representa -halogéneo, representam 1, R2 representa Q, em que Q representa
4 em que Z4 representa -OR20· representa
Noutra modalidade, R4 representa -Halo, n ou p 1, R2 representa Q, em que Q representa
em que J representa -OH. n ou p
Noutra modalidade, R4 representa -halogéneo, 33 representam 1, R2 representa Q, em que Q representa
J
f em que J representa -OH e Ζλ representa -OH.
Noutra modalidade, R4 representa -haloqéneo, n ou p representam 1, R2 representa Q, em que Q representa
J
em que J representa -OH e Z1 representa -CH2OH.
Noutra modalidade, R4 representa -F, n ou p representam 1, R2 representa Q, em que Q representa
zyU ZíT Z3 wuvUwv em que J representa -OH e Zx representa -OH.
Noutra modalidade, R4 representa -F, n ou p representam 1, r2 representa Q, em que Q representa zJ^z3 ζ2η Z3 ΛΛΛΑΛΛΑΛΑ 34 em que J representa -OH e Z1 representa -CH2OH.
Noutra modalidade, R2 representa -halogéneo, R4 representa -halogéneo, n ou p representa 1, R2 representa Q, em que Q representa Z3
Z3 νΧΑΛΑΛΛΛΑ t em que J representa -OR2o·
Noutra modalidade, R2 representa -halogéneo, R4 representa -halogéneo, n ou p representa 1, R2 representa Q, em que Q representa
J
em que J representa -OR2o e Zi representa 0R7.
Noutra modalidade, R2 representa -halogéneo, R4 representa -halogéneo, n ou p representam 1, R2 representa Q, em que Q representa
J
f em que J representa -OR2q e Z1 é -CH2OR7.
Noutra modalidade, R7 representa -halogéneo, R4 representa -halogéneo, n ou p representam 1, R2 representa Q, em que Q representa 35
t em que Z4 representa -OR20·
Noutra modalidade, Ri representa -Cl, R4 representa ou p representam 1, R2 representa Q, onde Q representa
em que J representa -OR20·
Noutra modalidade, Ri representa -Cl, R4 representa ou p representam 1, R2 representa Q, em que Q representa
J
r em que J representa -OR2o e Z4 representa -0R7.
Noutra modalidade, Ri representa -Cl, R4 representa ou p representam 1, R2 representa Q, em que Q representa
J ^ζ3 Z3 f ιΛΛ em que J representa -OR20 e Zi representa -CH2OR7.
Noutra modalidade, Ri representa -Cl, R4 representa ou p representam 1, R2 representa Q, em que Q é
f em que Z4 representa -OR2o·
Noutra modalidade, Ri representa -Cl, R4 representa -F ou p representam 1, R2 representa Q, em que Q representa Z3
Z3 WWVWXA f em que J representa -OH.
Noutra modalidade, R2 representa -Cl, R4 representa -F ou p representam 1, R2 representa Q, em que Q representa
J
r em que J representa -OH e Z4 representa -OH.
Noutra modalidade, Ri representa -Cl, R4 representa -F ou p representam 1, R2 representa Q, em que Q representa
J Z1 Z3 Z2" ΛΛΛΛΛΛΛΑΛ em que J representa -OH e Z2 representa -CH2OH.
Noutra modalidade, Ar4 representa um grupo piridilo, que n representa 1 e R2 representa Q.
Noutra modalidade, Ar! representa um grupo piridilo, em que n representa 1, R2 representa Q e Q representa ΧΛΛΛΛΛΛΛΛ em que J representa -OH. Noutra modalidade, Ari representa um grupo piridilo, que n representa 1, R2 representa Q e Q representa em
J
f em que J representa -OR20 e Zi representa -0R7. Noutra modalidade, Ari representa um grupo piridilo, que n representa 1, R2 representa Q e Q representa em
ZJUζΛ z3 VVWVVWV em que J representa -OH e Zi representa -OH. Noutra modalidade, Arx representa um grupo piridilo, que n representa 1, R2 representa Q e Q representa em ZíT Z3 vwuUwv 38 em que J representa -OR20 e Zi representa -CH2OR7.
Noutra modalidade, Ari representa um grupo piridilo, em que n representa 1, R2 representa Q e Q representa
J
em que J representa -OH e Z2 representa -CH2OH.
Noutra modalidade, Ar 4 representa um grupo piridilo, em que n representa 1, R2 representa Q e Q representa
4 em que Z4 representa -OR2q.
Noutra modalidade, Ri representa -halogéneo, R4 representa -halogéneo e Ari representa um grupo piridilo, halogéneo n representa 1, R2 representa Q e Q representa Z'ÁZ* U\ Z3 νΧΛΛΠΛΛΛΑ em que J representa -OR2o, Zi representa -0R7.
Noutra modalidade, Ri representa -halogéneo, R4 representa -halogéneo e Ari representa um grupo piridilo, em que n representa 1, R2 representa Q e Q representa 39
J ΓΖ3 Z3 em que J representa -OH, Zi representa -OH.
Noutra modalidade, Ri representa -halogéneo, R4 representa -halogéneo e Ari representa um grupo piridilo, em que n representa 1, R2 representa Q e Q representa
^-2 ν\ΛΑΑΛΛΛΛ Z3 z3 em que J representa -OR20/· Zi representa -CH2OR7.
Noutra modalidade, Ri representa -halogéneo, R4 representa -halogéneo e Ari representa um grupo piridilo, em que n representa 1, R2 representa Q e Q representa z2-T z3 vwuUaaa em que J representa -OH, Zi representa -CH2OH.
Noutra modalidade, Ri representa -halogéneo, R4 representa -halogéneo e Ar! representa um grupo piridilo, em que n representa 1, R2 representa Q e Q representa
ZJU zdf z3 VWVWWl 40 em que J representa -OH, Z4 representa -OH, Ar2 representa benzotiazolilo, em que pelo menos um entre Rs ou R9 não representa -H.
Noutra modalidade, Ri representa -halogéneo, R4 representa -halogéneo e Ar2 representa um grupo piridilo, em que n representa 1, R2 representa Q e Q representa
J
em que J representa -OH, Z2 representa -CH2OH, Ar2 representa benzotiazolilo, em que pelo menos um entre R8 ou R9 não representa -H.
Noutra modalidade, Ri representa -halogéneo, R4 representa -halogéneo e Ar4 representa um grupo piridilo, em que n representa 1, R2 representa Q e Q representa
J
em que J representa -OH, Z4 representa -OH, Ar2 representa benzo-oxazolilo, em que pelo menos um entre R8 ou Rg não representa -H.
Noutra modalidade, Ri representa -halogéneo, R4 representa -halogéneo e Ar4 representa um grupo piridilo, em que n representa 1, R2 representa Q e Q representa 41 em que J representa -OH, Zi representa -CH2OH, Ar2 representa benzo-oxazolilo, em que pelo menos um entre R8 ou R9 não representa -H.
Noutra modalidade, Ri representa -halogéneo, R4 representa -halogéneo e Ar4 representa um grupo piridilo, em que n representa 1, R2 representa Q e Q representa
J
em que J representa -OH, Zi representa -OH, Ar2 representa benzoimidazolilo, em que pelo menos um entre R8 ou R9 não representa -H.
Noutra modalidade, Ri representa -halogéneo, R4 representa -halogéneo e Ari representa um grupo piridilo, em que n representa 1, R2 representa Q e Q representa
J
em que J representa -OH, Zi representa -CH2OH, Ar2 representa benzoimidazolilo, em que pelo menos um entre R8 ou R9 não representa -H.
Noutra modalidade, Ri representa -halogéneo, R4 representa -halogéneo e Ar4 representa um grupo piridilo, em 42 que n representa 1, R2 representa Q e Q representa
J
em que J representa -OH, Z4 representa -OH, Ar2 representa fenilo, em que s representa 0 ou 1.
Noutra modalidade, Ri representa -halogéneo, R4 representa -halogéneo e Ar4 representa um grupo piridilo, em que n representa 1, R2 representa Q e Q representa
J
em que J representa -OH, Z1 representa -CH2OH, Ar2 representa fenilo, em que s representa 0 ou 1.
Noutra modalidade, R4 representa -halogéneo, R4 representa -halogéneo e Ari representa um grupo piridilo, em que n representa 1, R2 representa Q e Q representa
J
em que J representa -OH, Z1 representa -OH, Ar2 representa fenilo, em que s representa 2.
Noutra modalidade, Ri representa -halogéneo, R4 representa -halogéneo e Ar1 representa um grupo piridilo, em que n representa 1, R2 representa Q e Q representa 43
3 J
em que J representa -OH, Zi representa -CH2OH, Ar2 representa fenilo, em que s representa 2.
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma liqação dupla, n ou p representam 1, R2 representa Q, em que Q representa
J
em que J representa -OR2o.
Noutra modalidade, a linha tracejada é uma ligação dupla, n ou p é 1, R2 é Q, onde Q é
J
em que J representa -OR2o e Z\ representa OR7.
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma ligação dupla, n ou p representam 1, R2 representa Q, em que Q representa
J
em que J representa -OR20 e Z2 representa -CH2OR7. 44
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma ligação dupla, n ou p representam 1, R2 representa Q, em que Q representa
f em que Z4 representa -OR2o.
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma ligação dupla, n ou p representam 1, R2 representa Q, em que Q representa Z3
z3 wwvwui t em que J representa -OH.
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma ligação dupla, n ou p representam 1, R2 representa Q, em que Q representa zJrz3 ΊΛΛΛΛΛΛΛΛ em que J representa -OH e Z4 representa -OH.
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma ligação dupla, n ou p representam 1, R2 representa Q, em que Q representa
OU ζΛ z3 ΊΛΛΛΛΛΛΛΛ 45 em que J representa -OH e Z2 representa -CH2OH.
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma ligação dupla, Ri representa -halogéneo, n ou p representam 1, R.2 representa Q, em que Q representa
J
3 em que J representa -OH.
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma ligação dupla, Ri representa -halogéneo, n ou p representam 1, R2 representa Q, em que Q representa Z'ÁZ° zdf z3 vwwUwv em que J representa -OH e Z2 representa -OH.
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma ligação dupla, Ri representa -halogéneo, n ou p representam 1, R2 representa Q, em que Q representa ζϋτζ3 z2"T z3 ΛΛΛΛΛΛΑΛΛ em que J representa -OH e Z1 representa -CH2OH.
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma ligação dupla, R2 representa -halogéneo e Ar2 representa um grupo piridilo, em que n representa 1, R2 representa Q e Q 46 representa
J
em que J representa -OH, Z1 representa -OH.
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma ligação dupla, Ri representa -halogéneo e Ari representa um grupo piridilo, em que n representa 1, R2 representa Q e Q representa
J
em que J representa -OH, Zi representa -CH2OH.
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma ligação dupla, Ri representa -halogéneo e Arx representa um grupo piridilo, em que n representa 1, R2 representa Q e Q representa
J
em que J representa -OH, Zi representa -OH, Ar2 representa benzotiazolilo, em que pelo menos um entre Rs ou Rg não representa um -H.
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma ligação dupla, Ri representa -halogéneo e Ar! representa um grupo piridilo, em que n representa 1, R2 representa Q e Q 47 representa
J
em que J representa -OH, Z1 representa -CH2OH, Ar2 representa benzotiazolilo, em que pelo menos um entre R8 ou R9 não representa um -H.
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma ligação dupla, Ri representa -halogéneo e Ar2 representa um grupo piridilo e Q representa
J
em que J representa -OH, Zi representa -OH Ar2 representa benzo-oxazolilo, em que pelo menos um entre R8 ou Rg não representa um -H.
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma ligação dupla, R2 representa -halogéneo e Ar2 representa um grupo piridilo, em que n representa 1 e Q representa
J
em que J representa -OH, Zi representa -CH2OH, Ar2 representa benzo-oxazolilo, em que pelo menos um entre R8 ou Rg não representa um -H.
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma 48 ligação dupla, Ri representa -halogéneo e Arx representa um grupo piridilo, em que n representa 1, R2 representa Q e Q representa
J
em que J representa -OH, Zx representa -OH, Ar2 representa benzoimidazolilo, em que pelo menos um entre R8 ou Rg não representa um -H.
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma ligação dupla, Ri representa -halogéneo e Ar2 representa um grupo piridilo, em que n representa 1, R2 representa Q e Q representa
J
em que J representa -OH, Zx representa -CH2OH, Ar2 representa benzoimidazolilo, em que pelo menos um entre R8 ou R9 não representa -H.
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma ligação dupla, Ri representa -halogéneo e Ar1 representa um grupo piridilo, em que n representa 1, R2 representa Q e Q representa
J
em que J representa -OH, Z2 representa -OH, Ar2 representa 49 fenilo, em que s representa 0 ou 1 e Ri4 representa -alquilo (Ci-Cô), -haloqéneo, -C(halogéneo) 3, -0C (halogéneo) 3, -0R7, N(R7)2, -S02R7 ou -S02C (halogéneo) 3 e, preferencialmente, representa -F, -Cl, -CF3 ou -OCF3.
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma ligação dupla, Ri representa -halogéneo e Ar4 representa um grupo piridilo, em que n representa 1, R2 representa Q e Q representa
J
em que J representa -OH, Z4 representa -CH2OH, Ar2 representa fenilo, em que s representa 0 ou 1 e R44 representa -alquilo (C4-C6) , -halogéneo, -C (halogéneo) 3, -0C (halogéneo) 3, -0R7, N (R7) 2, -S02R7, ou -S02C (halogéneo) 3 e, preferencialmente, representa -F, -Cl, -CF3 ou -OCF3.
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma ligação dupla, Ri representa -halogéneo e Ar4 representa um grupo piridilo, em que n representa 1, R2 representa Q e Q representa
J
em que J representa -OH, Z4 representa -OH Ar2 representa fenilo, em que s representa 2 e cada R44 representa, independentemente, -alquilo (Ci~C<s) , -halogéneo, -C-(halogéneo) 3, -0C (halogéneo) 3, -0R7, -N(R7)2, -S02R7, ou -S02C-(halogéneo)3 e, preferencialmente, representa -F, -Cl, -CF3, ou -OCF3. 50
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma ligação dupla, Ri representa -halogéneo e Ari representa um grupo piridilo, em que n representa 1, R2 representa Q e Q representa
J
f em que J representa -OH, Z1 representa -CH2OH, Ar2 representa fenilo, em que s representa 2 e cada R24 representa, independentemente, -alquilo (Οι-Οε), -halogéneo, -C-(halogéneo) 3, -0C (halogéneo) 3, -0R7, -N(R7)2, -S02R7 ou S02C(halogéneo)3 e, preferencialmente, representa -F, -Cl, CF3 ou -ocf3.
Noutra modalidade Q representa
HO em que o composto de fórmula I é racémico. Noutra modalidade Q representa
em que a % de ee do enantiómero R é maior que 60 %.
Noutra modalidade Q representa 51 HCV H H0/"-r ΌΗ em que a % de ee do enantiómero R é maior que 70 %
Noutra modalidade Q representa
H0- —oh HOv oh em que a % de ee do enantiómero R é maior que 80 %
Noutra modalidade Q representa HO,
OH HO,
OH em que a % de ee do enantiómero R é maior que 90 %
Noutra modalidade Q representa HO,
OH HO,
sOH em que a % de ee do enantiómero R é maior que 99 %
Noutra modalidade Q representa
HO
OH HO/,.
'OH em que a % de ee do enantiómero S é maior que 60 % 52
Noutra em que a % Noutra em que a % Noutra em que a % Noutra em que a % Noutra compostos modalidade Q representa HO,
OH HO,
"OH de ee do enantiómero S é maior que 70 % modalidade Q representa HO,
OH HO,
"OH de ee do enantiómero S é maior que 80 % modalidade Q representa HO,
OH HO,
"OH de ee do enantiómero S é maior que 90 % modalidade, Q representa
HO^ HO/,, , „ ΌΗ V OH
de ee do enantiómero S é maior que 99 % modalidade, a presente invenção abrange os da fórmula 1.4: 53
Àr2 (1.4) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em em que X representa 0, S, N-CN, N-OH ou N-ORio; W representa N ou C; a linha a tracejado indica a presença ou a ausência de uma ligação e, quando a linha a tracejado indica a presença de uma ligação ou W representa N, então R4 está ausente, caso contrário R4 representa -H, -OH, -0CF3, -halogéneo, -alquilo (Ci-C6), -CH20H, -CH2C1, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -CH (halogéneo) 2, -CF3, -ORio, -SRio, -C00H, -COORio, -C(O)Ri0, -C(0)H, -OC(0)Rio, -OC(O)NHR10, -NHC(0)Ri3, -CON(Ri3)2, -S(O)2R10 ou -N02;
Rio representa - (Ci~C4) alquilo; cada Ri3 representa, independentemente: -H, -alquilo (C1-C4), -alcenilo (Ci-C4) , -alcinilo (C1-C4) ou -fenilo;
Ar4 representa 54
Ar2 representa
c representa o número inteiro 0, 1 ou 2;
Yi, Y2, Y3 representam, independentemente, C, N ou O; em que não mais que um entre Yi, Y2 ou Y3 pode representar O, 55 e, para cada Ylr Y2 e Y3 que represente N, o N está ligado a um grupo R21 e, para cada Υχ, Y2 e Y3 gue represente C, o C está ligado a dois grupos R20»· desde que não haja mais do que um total de dois grupos alquilo (Ci-C6) substituídos em todos os Yi, Y2 e Y3;
Ri2a e Ri2b representam, independentemente, -H ou -alquilo (C3-
Ce) ; E representa =0, =S, =C-alquilo (C1-C5) , =C-alcenilo (C1-C5) , =NH-alquilo (C1-C6) ou =N-OR2o;
Ri representa -H, -halogéneo, -alquilo (C1-C4) , -N02, -CN, OH, -0CH3, -NH2, -C (halogéneo) 3, -CH (halogéneo) 2, -CH2- (halogéneo), -0C(halogéneo)3, -OCH(halogéneo)2 ou -0CH2- (halogéneo); cada R2 representa, independentemente: (a) -halogéneo, -OH, -0-alquilo (C1-C4) , -CN, -N02, -NH2, -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Ci0) , -alcinilo (C2-Ci0) , -fenilo ou (b) um grupo da fórmula Q; em que Q representa
J
J
O
O H
56
Zi representa -H, -0R7, -SR7, -CH2-OR7, -ch2-sr7, -CH2-N (R20) 2, ou -halogéneo; z2 representa -H, -alquilo (C3-C6) , -alcenilo (C2-C6), - alcinilo (C2-C6) , -fenilo ou -halogéneo; cada Z3 representa, independentemente -H, -alquilo (Ci-C6), -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) ou -fenilo; Z4 representa -H, -OH, -OR2q, -alquilo (Ci-C6) ou -NR2o; J representa -OR20f -SR20 ou -N(R2o)2; desde que que pelo menos um grupo R2 seja um grupo de fórmula Q e desde que, quando Zi representar -0R7 ou -SR7, então Z2 não representa -halogéneo; cada R3 representa, independentemente: (a) -H, alquilo (Οι-Οε) ou dois grupos R3 formam um grupo biciclo para resultar numa das seguintes estruturas,
Ar1v ^R4 X / \ esm An^R20 I 1 1 Âr2 Ar2 cada R7 representa, independentemente, -H, -alquilo (C3-Ce) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-Ce) , -cicloalquilo (C3-C8) , -ciclo-alcenilo (C5-C8) , -fenilo, -halogeno-alquilo (Ci-Cê) , -hidroxi-alquilo (Ci-Cê) , -[alcoxi (C3-Cê) ] -alquilo (Ci-Cê) , -alquilo (Ci-Cg) -N (R20) 2 ou CON (R20) 2; cada R8 e R9 representam, independentemente, -H, -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3—Cg) , -cicloalcenilo (C5-Cg) , -fenilo, -CH2C-(halogéneo) 3, -C (halogéneo) 3, -CH (halogéneo) 2, -CH2- 57 (halogéneo), -0C(halogéneo)3, -OCH(halogéneo) 2, -OCH2- (halogéneo) , -O-CN, -OH, -halogéneo, -N3, -N02, -CH=NR7, -N(R7)2, -NR7OH, -0R7, -C(0)R7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, 0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S (0) 2R7; cada Rn representa, independentemente, -CN, -OH, alquilo (Οι-Οε) , -alcenilo (02-0ε) , -halogéneo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR70H, -0R7, -C(0)R7, -C(0)0R7, -0C(0)R7 ou -0C(0)0R7; cada R14 representa, independentemente, -alquilo (Οι-Οε) , -alcenilo (02-0β) , -alcinilo (02-0ε) , -cicloalquilo (C3-C3) , -cicloalcenilo (C5-Cs), -[alcoxi (Ci-C6) ]-alquilo (C7-C6) , -fenilo, C (halogéneo) 3, CH (halogéneo) 2, CH2 (halogéneo), -heterociclo com 3 a 7 átomos no núcleo, -halogenoalquilo (Ci-Cê) , -halogenoalcenilo (02-0β) , halogenoalcinilo (02-0β) , -hidroxialcenilo (02-0β) , hidroxialcinilo (C2-C6) , -[alcoxi (Ci-C6) ]-alquilo (C2-C6) , [alcoxi (Ci-C6) ]-alcenilo (C2-C6) , [alcoxi (Ci-C6)]-alcinilo (C2-C6) , -CN, -OH, -halogéneo, OC(halogéneo)3, N3, -N02, -CH=NR7, -N(R7)2, -NR70H, -0R7, -SR7, 0 (CH2) b0R7, -0(CH2)bSR7, -0(CH2)bN(R7)2, -N (R7) (CH2) b0R7, -N(R7) (CH2)bSR7, -N(R7) (CH2) bN (R7) 2, -N(R7)C0R7, -C(0)R7, C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -S(0)R7 ou -S(0)2R7, S (0) 2N (R7) 2λ S02C (halogéneo) 3, -C0N(R7)2, -alquilo (C1-C5)- C=N0R7, -alquilo (C1-C5)-C (0)-N (R7) 2, -alquilo (Ci-C6)-NHS02N(R7)2 ou -alquilo (Ci-C6) -C (=NH) -N (R7) 2; cada R2o representa, independentemente, -H ou -alquilo (Ci-c6); cada R2i representa, independentemente, -H, -alquilo (C2-C6) , 58 Ί
N(CH3)2
cada halogéneo representa, independentemente, -F, -Cl, ou -I; -Br n representa 0 número inteiro 1, 2, ou 3; P representa 0 número inteiro 1 ou 2; cada b representa, independentemente 0 · , 0 número inteiro ^ / q representa 0 número inteiro 0, 1, 2, 3 ou 4; r representa 0 número inteiro 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; s representa 0 número inteiro 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; t representa 0 número inteiro 0, 1, 2, ou 3; e m representa 0 número inteiro 0, 1 ou 2 . ou
Noutra modalidade relacionada com a fórmula 1.4, representa =0, =S, =CH-alquilo (C1-C5) , =CH-alcenilo (Ci ou =N-OR2o·
Noutra modalidade relacionada com a fórmula 1.4, representa =0, =S ou =N-OR2o· E C5)
E
Noutra modalidade, a presente compostos de fórmula 1.3: invenção engloba os
Ar>'R< Λ (Rs) m N I Ar2 '20 (1.3) 59 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que X representa 0, S, N-CN, N-OH ou N-ORio; W representa N ou C; a linha a tracejado indica a presença ou a ausência de uma ligação, e quando a linha a tracejado indica a presença de uma ligação ou W representa N, então R4 está ausente, caso contrário R4 representa -H, -OH, -0CF3, -halogéneo, -alquilo (Ci-Ce), -CH20H, -CH2CI, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -CH (halogéneo) 2, -CF3, -OR10, -SR10, -C00H, -COOR10, -C(O)R10, -C(0)H, -OC(0)Rio, -OC(0)NHRio, -NHC(0)R13, -CON(R13)2, -S(0)2Rio ou -N02;
Rio representa -alquilo (Ci-C4) ; cada R43 representa, independentemente: -H, -alquilo (C4-C4) , -alcenilo (C4-C4) , -alcinilo (Ci-C4) ou -fenilo;
Ari representa
Ar2 representa 60
c representa o número inteiro 0, 1 ou 2;
Yi, γ2, Y3 representam, independentemente, C ou N; em que, para cada Yi, Y2 e Y3 que representa N, o N está ligado a um grupo R20, e, para cada Yi, Y2 e Y3 que representa C, o C está ligado a dois grupos R2o, desde que não haja mais do que um total de dois grupos alquilo (Ci-C6) substituídos em todos os Yi, Y2 e Y3;
Ri2a e Ri2b representam, independentemente, -H ou -alquilo (C3-C6) ; E representa =0, =S, =C-alquilo (C1-C5) , =C-alcenilo (C1-C5), =NH-alquilo (C1-C6) ou =N-OR20;
Ri representa -H, -halogéneo, -alquilo (C1-C4) , -N02, -CN, OH, -0CH3, -NH2, -C (halogéneo) 3, -CH (halogéneo) 2, -CH2- (halogéneo), -0C(halogéneo)3, -OCH(halogéneo)2 ou 0CH2(halogéneo); cada R2 representa, independentemente: (a) -halogéneo, -OH, -0-alquilo (C1-C4) , -CN, -N02, -NH2, -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Ci0) , -alcinilo (C2-Cio) , ~ 61 fenilo ou (b) um grupo de fórmula Q; em que Q representa
Zi representa -H, -0R7, -SR7, -CH2-OR7, -CH2-SR7, -CH2-N(R20)2 ou -halogéneo; Z2 representa -H, -alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-Ce) , -fenilo ou -halogéneo; cada Z3 representa, independentemente -H, -alquilo (Cq-Cg) , alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) ou -fenilo; Z4 é -H, -OH, -OR2o, -alquilo (Ci-C6) ou -NR20; J representa -OR2q, -SR20 ou -N(R20)2; desde que pelo menos um grupo R2 seja um grupo de fórmula Q, e desde que, quando Z2 representar -0R7 ou -SR7, então Z2 não representa -halogéneo; cada R3 representa, independentemente: (a) -H, alquilo (Cq-Cg) ou dois grupos R3 formam um grupo biciclo para originar uma das seguintes estruturas, 62
Ar>:R-> AXR< Γ u m 1 | 1 Ar2 Ar2 cada R7 representa, independentemente, -H, -alquilo (Ci — Οβ) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-Cg) , -cicloalquilo (C3—Cg) , -cicloalcenilo (C5-Cg) , -fenilo, -halogenoalquilo (Ci-C6) , -hidroxialquilo (Ci-C6) , -[alcoxi (Ci-C6) ] -alquilo (Ci-Ce), -alquilo (Ci-C6)-N(R20) 2 ou -CON(R20)2; cada Rs e R9 representa, independentemente, -H, -alquilo (Ci-Cô), -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-Cê), -cicloalquilo (C3-C8) , -cicloalcenilo (Cs-Cs) , -fenilo, -CH2C-(halogéneo) 3, -C (halogéneo) 3, -CH (halogéneo) 2, -CH2- (halogéneo), -OC(halogéneo)3, -OCH(halogéneo)2, -OCH2-(halogéneo) , -O-CN, -OH, -halogéneo, -N3, -N02, -CH=NR7, -N(R7)2, -NR7OH, -0R7, -C(0)R7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, 0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7, ou -S (0) 2R7; cada Rn representa, independentemente, -CN, -OH, alquilo (Ci-C6) , -alcenilo (02-0ε) , -halogéneo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR70H, -0R7, -C(0)R7, -C(0)0R7, -0C(0)R7 ou -OC (0) 0R7; cada R14 representa, independentemente, -alquilo (C3- C6) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3—C8), -cicloalcenilo (C5-C8) , -[alcoxi (Ci-C6) ]-alquilo (Ci-C6), -fenilo, C (halogéneo) 3, CH (halogéneo) 2, CH2 (halogéneo), -heterociclo com 3 a 7 átomos no núcleo, -halogenoalquilo (Ci-C6) , - halogeno-alcenilo (C2-C6) , -halogenoalcinilo (C2-Cg) , -hidroxi-alcenilo (C2-Cg) , -hidroxialcinilo (C2-Cg) , (-[alcoxi (Ci-C6) ]-alquilo (C2-C6), (alcoxi (Ci-Ce) ) -alcenilo (C2-C6) , (alcoxi (Ci-C6))-alcinilo (C2-C6) , -CN, -OH, -halogéneo, OC(halogéneo)3, 63 -ν3, -νο2, -ch=nr7, -N(R7)2, -nr7oh, -or7, -sr7, -0 (CH2) b0R7, -0(CH2)bSR7, -0(CH2)bN(R7)2, -N (R7) (CH2) b0R7, -N(R7) (CH2)bSR7, -N(R7) (CH2) bN (R7) 2, -N(R7)COR7, -C(0)R7, -C(0)0R7, -0C (0) R7-0C (0) 0R7, -S (0) R7 ou -S (0) 2R7, -S (0) 2N (R7) 2, S02C (halogéneo) 3, -CON(R7)2, -alquilo (C2- C5)-C=NOR7, -alquilo (C1-C5) -C (0) -N (R7) 2, -alquilo (C2- C6) -NHS02N (R7) 2 ou -alquilo (Ci-Ce) -C (=NH) -N (R7) 2; cada R20 representa, independentemente, -H ou -alquilo (Ci-c6); cada halogéneo representa, independentemente, -F, -Cl,
Br ou -I; n representa o número inteiro 1, 2, ou 3; p representa o número inteiro 1 ou 2; cada b representa, independentemente, o número inteiro 1 ou 2 ; q representa 0 número inteiro 0, 1, 2, 3 ou 4 ; r representa 0 número inteiro 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou s representa o número inteiro 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; t representa 0 número inteiro 0, 1, 2, ou 3; e m representa 0 número inteiro 0, 1 ou 2 .
Noutra modalidade relacionada com a fórmula 1.3, E representa =0, =S, =CH-alquilo (Ci-C5) , =CH-alcenilo (Ci-C5) ou =N-OR20.
Noutra modalidade relacionada com a fórmula 1.3, E representa =0, =S ou =N-OR2o.
Noutra modalidade, a presente invenção engloba os compostos de fórmula 1.2: 64
Àr2 (1.2) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que X representa 0, S, N-CN, N-OH ou N-ORio,' W representa N ou C; a linha a tracejado indica a presença ou a ausência de uma ligação e, quando a linha a tracejado indica a presença de uma ligação ou W representa N, então R4 está ausente, caso contrário R4 representa -H, -OH, -0CF3, -halogéneo, -alquilo (Ci-C6), -CH20H, -CH2C1, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -CH (halogéneo) 2, -CF3, -ORio, -SRio, -C00H, -COORio, -C(O)R10, -C(0)H, -OC(0)Rio, -0C (0) NHR10, -NHC(0)Ri3, -CON(Ri3)2, -S(O)2R10 ou -N02;
Rio representa -alquilo (Ci-C4) ; cada R13 representa, independentemente: -H, -alquilo (Ci-C4) , - (Ci-C4) alquenila, -alcenilo (Ci-C4) ou -fenilo;
Ar4 representa
65
Ar2 representa
c representa o número inteiro 0, 1 ou 2;
Yi, Y2, Y3 representam, independentemente, C ou N; em que, para cada Yi, Y2 e Y3 que representa N, o N é ligado a um grupo R2o e para cada Yi, Y2 e Y3 que representa C, o C está ligado a dois grupos R2o, desde que não haja mais do que um total de dois grupos alquilo (Οι-Οβ) substituídos em todos os Yi, Y2 e Y3;
Ri2a e Ri2b representam, independentemente, -H ou -alquilo (Ci-
Ce) ; E representa =0, =S, =C-alquilo (CÚ-C5) , =C-alcenilo (C1-C5) , =NH-alquilo (Ci-C6) ou =N-OR2o;
Ri representa -H, -halogéneo, -alquilo (C1-C4) , -N02, -CN, OH, -OCH3, —NH2, -C (halogéneo) 3, -CH (halogéneo) 2, CH2 (halogéneo), -0C(halogéneo)3, -OCH(halogéneo)2 ou -0CH2- (halogéneo); 66 cada R2 representa, independentemente: (a) -halogéneo, -OH, -O-alquilo (C1-C4) , -CN, -NO2, -NH2, -alquilo (C1-C10) , -alcenilo (C2-Ci0) , -alcinilo (C2-Ci0) , -fenilo ou (b) um grupo da fórmula Q; em que Q representa
J J
Z2 representa -H, -0R7, -SR7, -CH2-OR7, -CH2-SR7, -CH2-N(R2o)2 ou -halogéneo; Z2 representa -H, -alquilo (Οι-Οε) , -alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6), -fenilo ou -halogéneo; cada Z3 representa, independentemente -H, -alquilo (Οι-Οε), alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) ou -fenilo; Z4 representa -H, -OH, -OR2o, -alquilo (Ci-C6) ou -NR2o; J representa -OR2o, -SR2o ou -N(R2o)2; desde que pelo menos um grupo R2 seja um grupo de fórmula Q, e desde que, quando Z1 representar -0R7 ou -SR7, então Z2 não representa -halogéneo; cada R3 representa, independentemente: 67 (a) -H, alquilo (Ci-C6) ou dois grupos R3 formam um grupo biciclo para originar numa das seguintes estruturas,
cada R7 representa, independentemente, -H, -alquilo (Ci-Cg) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-C6) , -cicloalquilo (C3-C8) , -cicloalcenilo (C5-Cg) , -fenilo, -halogenoalquilo (Ci-C6) , -hidroxialquilo (Ci-C6) , -alcoxi (Ci-Cg) -alquilo (C!-C6), -alquilo (C^-Ce) -N (R20) 2 ou -CON(R20)2; cada Rg e Rg representa, independentemente, -H, -alquilo (Ci-Cõ) , -alcenilo (C2-C6) , -alcinilo (C2-Cg) , -cicloalquilo (C3—C8) , -cicloalcenilo (C5-Cg) , -fenilo, -CH2C-(halogéneo) 3f -C (halogéneo) 3, -CH (halogéneo) 2, -CH2- (halogéneo), -0C(halogéneo) 3, -OCH(halogéneo)2, -OCH2-(halogéneo), -O-CN, -OH, -halogéneo, -N3, -N02, -CH=NR7, -N(R7)2, -NR7OH, -0R7, -C(0)R7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -SR7, -S(0)R7 ou -S (0) 2R7; cada Rn representa, independentemente, -CN, -OH, -alquilo (Ci-Cõ) , -alcenilo (C2-C6) , -halogéneo, -N3, -N02, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR70H, -0R7, -C(0)R7, -C(0)0R7, -0C (0) r7 ou -0C (0) 0R7; cada R14 representa, independentemente, -alquilo (Ci-Cô) , -alcenilo (C2-Cg) , -alcinilo (C2-Cg) , -cicloalquilo (C3-C8) , -cicloalcenilo (C5-Cg) , -alcoxi (Ci-Cõ) -alquilo (Ci-Cõ), -fenilo, C (halogéneo) 3, CH (halogéneo) 2, CH2 (halogéneo), -heterociclo com 3 a 7 átomos no núcleo, -halogenoalquilo (Ci-C6) , -halogenoalcenilo (C2-C6) , -halogenoalcinilo (C2-Cg) , -hidroxialcenilo (C2-Cg) , - 68 hidroxialcinilo (C2-C6) , alcoxi (Ci-C6) -alquilo (C2-C6) , (alcoxi (Ci-Cõ)-alcenilo (C2-C6) , -alcoxi (Ci-Cõ) -alcinilo (C2—Cg) , -CN, -OH, -halogéneo, OC (halogéneo) 3, -N3, -N02, -CH=NR7, -N(R7)2, -NR7OH, -0R7, -SR7, -0(CH2)b0R7, 0 (CH2) bSR7, -0 (CH2) bN (R7) 2, -N(R7) (CH2)bOR7, -N (R7) (CH2) bSR7, -N(R7) (CH2)bN(R7)2, -N(R7)COR7, -C(0)R7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -0C(0)0R7, -S(0)R7 ou -S(0)2R7, -S(0)2N(R7)2, S02C (halogéneo) 3, -CON(R7)2, -alquilo (C1-C5) -C=N0R7, alquilo (Ci-C5)-C(0)-N(R7)2, -alquilo (Ci-C6) -NHS02N (R7) 2, ou -alquilo (Ci-Cõ) -C (=NH) -N (R7) 2; cada R2o representa, independentemente, -H ou -alquilo (Οχ-Οβ); cada halogéneo representa, independentemente, -F, -Cl,
Br ou -I; n representa o número inteiro 1, 2, ou 3; p representa o número inteiro 1 ou 2; cada b representa, independentemente, o número inteiro 1 ou 2 ; q representa 0 número inteiro 0, 1, 2, 3 ou 4; r representa 0 número inteiro 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou s representa 0 número inteiro 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; t representa 0 número inteiro 0, 1, 2 ou 3; e m representa 0 número inteiro 0, 1 ou 2 .
Noutra modalidade relacionada com a fórmula 1.1, E representa =0, =S, =CH-alquilo (C1-C5) , =CH-alcenilo (C1-C5) ou =N-OR2o .
Noutra modalidade relacionada com a fórmula 1.1, E representa =0, =S ou =N-OR20.
Noutras modalidades, o composto de fórmula I representa 69 HO»
As ΌΗ
HO HO
H%
OH cr
A
As
O^NH
O^NH cr
AS
0^ NH
X
A ΓΊ Q5 ocf3 S5 nh2 cf3 R6
CN A As As cr cr cr
rS rS
o' NH
O' NH
o' NH ΓΊ CF3 S6 ΓΊ
A CF3 OU ocf3 T6 U6
Outros compostos de interesse incluem 70
As, as, as
As cr cr
As, /V /V
NH ο^^Άη Ó^^^NH O^^^NH A^\ CF, 213 ? 1 OCF, CF3 214 208 SX Ai As As cr cr cr
Cl CF, 215/\
hiA "*o o';:^^nh o" 'nh
A\ NH
A
F cf3 212 cf3 209 cf3 210 OCF3 ’ : I e 211 cf3 207 A solubilidade em água dos compostos é geralmente uma característica desejável. Por exemplo, a solubilidade em água de um composto permite que este seja mais facilmente 71 formulado em diversas formas farmacêuticas que podem ser administradas a um animal. Quando um composto não é totalmente solúvel no sangue, este pode precipitar no sangue e, consequentemente, a exposição do animal à droga não corresponderá à dose administrada. A solubilidade em água aumenta a probabilidade de que um composto não precipite no sangue de um animal e aumenta a capacidade de se prever a exposição na forma-alvo do composto.
Os compostos de fórmula I são altamente solúveis em solução aquosa. Por exemplo, em pH 6,8 ou pH 1,2, o composto 200 é insolúvel em solução aquosa, ou seja, tnuma solubilidade em água <0,1 μΜ. Em contraste, a solubilidade em água em pH 6,8, em μΜ, dos compostos da fórmula I F2, E6, F6, e G2 é de 3,0, 9,0, 9,2 e 38,2, respectivamente. A solubilidade em água em pH 1,2, em μΜ, dos compostos da fórmula I F2, E6, F6 e G2 é de 1,0, 27,2, >50 e >50, respectivamente. Além disso, a solubilidade em água em pH 6,8 ou pH 1,2 de cada um dos compostos da fórmula I G6, H6, J2, e Z1 é >50 μΜ. Os compostos a seguir são insolúveis em água em pH 6, 8: 203, 207, 200, e 208. Os compostos a seguir possuem baixíssima solubilidade em água em pH 6, 8: 209, 210, 211, 212, 213, 214, e 215 têm solubilidade em água, em μΜ, de 1,0, 0,4, 0,4, 1,9, 0,8, 1,8 e 0,6, respectivamente. A solubilidade em água, em μΜ, a pH 1,2 dos compostos 209, 210, 211, 212, 213, 214 e 215 é de 9,3, 2,0, 1,3, 10,3, 39,6, >50 e 9,6, respectivamente. Em contraste, a solubilidade em água a pH 6,8, em μΜ, dos compostos da fórmula I Nl, Fl, Cl, Y3, e U3 é de 28,0, 22,6, 15,7, 17,4, e 26,4, respectivamente. A um pH 1,2, todos os compostos da fórmula I Nl, Fl, Cl, Y3 e U3 têm uma solubilidade em água >50 μΜ. A solubilidade em água, a pH 6,8 ou a pH 1,2, é > 50 μΜ para cada um dos compostos de fórmula I seguintes: Hl, N6, Zl, Sl, E2 e Ul. 72 5.2
COMPOSTOS DE FÓRMULA II
Os compostos de fórmula I preferidos sao os compostos da fórmula II:
N
(II) ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutihidroxialquiloco, em que a linha a tracejado, W, X, Arlf Ar2, R3, R4, R20 e m têm os significados definidos antes para os compostos de fórmula I, em que Q representa
J
Zi representa -OH, -SH, -N(R20)2, -CH2-OH, -CH2-SH ou -CH2-N (R2o) 2; Z2 representa -H, -CH3, ou -CH2-OR7,· cada Z3 representa, independentemente -H ou -CH3; e J representa -OH, -SH, ou -N(R20)2.
Além de serem altamente solúveis em solução aquosa, os compostos da fórmula II são preferidos, pois os efeitos colaterais são menos graves (por exemplo, atenuação ou eliminação dos efeitos colaterais do sistema nervoso central) em animais que receberam um composto da fórmula II. Por 73 exemplo, o relaxamento muscular é atenuado ou eliminado em animais que receberam um composto da fórmula II. A sedação é atenuada ou eliminada em animais que receberam um composto da fórmula II. A ataxia é atenuada ou eliminada em animais que receberam um composto da fórmula II. Uma postura de corpo plano é atenuada ou eliminada em animais que receberam um composto da fórmula II. 0 tremor é atenuado ou eliminado em animais que receberam um composto da fórmula II. Quando um composto induz efeitos colaterais menos graves, o índice terapêutico, que é a diferença entre uma dose eficaz e uma dose que causa efeitos adversos, aumenta. 0 índice terapêutico é uma medida da segurança de um composto quando administrado a um animal. Quanto maior for o índice terapêutico, mais seguro é o composto.
Os compostos de fórmula II também têm excelentes propriedades farmacocinéticas. Especificamente, o nível plasmático de um composto da fórmula II em um animal é proporcional à dose. Portanto, a quantidade de composto no plasma de um animal pode ser mais facilmente controlado de acordo com a dose do composto administrado ao animal. Além disso, para uma determinada dose administrada, a concentração plasmática do animal é maior e é atingida mais rapidamente para um composto da fórmula II. Por exemplo, o composto 200 atinge sua concentração plasmática máxima 3,1 horas após a administração. Em contraste, o composto da fórmula II Zl atinge sua concentração plasmática máxima 2,5 horas após a administração e essa concentração plasmática máxima é 2,5 vezes maior que a máxima do composto 200. Além disso, o composto da fórmula II R6 atinge sua concentração plasmática máxima 1,85 hora após a administração e essa concentração plasmática máxima é 5,3 vezes maior que a máxima do composto 200. Para cada um dos compostos da fórmula II Zl e R6, a concentração plasmática até 24 horas é consistentemente maior 74 para cada quando comparada com o composto 200. 0 composto R6 tem a seguinte estrutura:
Os compostos de fórmula II também são preferidos, pois têm um elevado índice terapêutico. 0 índice terapêutico é a diferença entre a quantidade de um composto que é eficaz no tratamento de uma Estado clínico e a quantidade deste mesmo composto que induz efeitos adversos.
Outras modalidades da fórmula II estão ilustradas a seguir. Numa modalidade, um composto de fórmula II é um derivado, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de um composto de fórmula II. Noutra modalidade, um composto de fórmula II é um composto da fórmula II, onde o derivado é um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Noutra modalidade, um composto de fórmula II é um sal, 75 aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de um composto de fórmula H H Noutra modalidade, Ar2 representa um grupo piridilo. Noutra modalidade, Ar2 representa um grupo pirimidinilo. Noutra modalidade, Ar2 representa um grupo pirazinilo. Noutra modalidade, Ar2 representa grupo piridazinilo. Noutra modalidade, W representa C. Noutra modalidade, W representa N. Noutra modalidade, X representa 0. Noutra modalidade, X representa S. Noutra modalidade, X representa N-CN. Noutra modalidade, X representa N-OH. Noutra modalidade, X representa N-ORio· Noutra modalidade, Ar2 representa um grupo benzoimidazolilo.
Noutra modalidade, Ar2 representa um grupo benzotiazolilo.
Noutra modalidade, Ar2 representa um grupo benzo-oxazolilo. 76
Noutra modalidade
Ar2 representa
Noutra
Noutra
Noutra
Noutra
wn/vyvwv N
K (^14)q modalidade, Ar2 representa WWUVUVl
(^14)q modalidade, Ar2 representa ΧΛΛΛΛΛΛΛΛ (R14)s modalidade, Ar2 representa vwwvwv 'NÍRl4)q modalidade, Ar2 representa νΧΛΛΛΛΛΛΑ (Rll)r 77
Noutra modalidade, n ou p representa 1.
Noutra modalidade, n ou p representa 2.
Noutra modalidade, n representa 3.
Noutra modalidade, m representa 2.
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam, em conjunto, uma ponte (C2-C6) que está insubstituida ou substituída por 1, 2 ou 3 grupos R8 selecionados, independentemente e cuja ponte contém, eventualmente, -HC=CH- dentro da ponte (C2-C6) .
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam, em conjunto, uma ponte (C2-C6) que está insubst ituida ou substituída por um grupo Rs e cuja ponte contém eventualmente -HC=CH- dentro da ponte (C2-C6) .
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam, em conjunto, uma ponte (C2-C3) que está insubstituída ou substituída por um grupo Rs e cuja ponte contém eventualmente -HC=CH- dentro da ponte (C2-C3) .
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam, em conjunto, uma ponte (C2-C3) que está insubstituída e cuja ponte contém eventualmente -HC=CH- dentro da ponte (C2-C3) .
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam, em conjunto, uma ponte (C2) , uma ponte -HC=CH- ou uma ponte (C3) , estando cada uma delas insubstituída.
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam, em conjunto, uma ponte (C2-Ce) que está insubstituída ou substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rs selecionados, independentemente, ponte 78 essa que contém eventualmente -HC=CH- dentro da ponte (C2-C6) e que liqa as posições 2 e 6 da piperidina, 1,2,3,6-tetra-hidropiridina ou do anel piperazínico.
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam, em conjunto, uma ponte (C2-C6) que está insubstituida ou substituída por um grupo R8, ponte essa que contém eventualmente -HC=CH-dentro da ponte (C2-C6) e que liga as posições 2 e 6 da piperidina, 1,2,3,6-tetra-hidropiridina ou do anel piperazínico.
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam, em conjunto, uma ponte (C2-C3) que está insubstituida ou substituída por um grupo Rg, ponte essa que contém, eventualmente, -HC=CH-dentro da ponte (C2-C3) e que liga as posições 2 e 6 da piperidina, 1,2,3,6-tetra-hidropiridina ou do anel piperazínico.
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam, em conjunto, uma ponte (C2~C3) que está insubstituida, ponte essa que contém eventualmente -HC=CH- dentro da ponte (C2-C3) e que liga as posições 2 e 6 da piperidina, 1,2,3,6-tetra-hidropiridina ou do anel piperazínico.
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam, em conjunto, uma ponte (C2) , uma ponte -HC=CH- ou uma ponte (C3) , estando cada uma delas insubstituida, ponte essa que liga as posições 2 e 6 da piperidina, 1,2,3,6-tetra-hidropiridina ou do anel piperazínico.
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam, em conjunto, uma ponte -CH2-N (Ra) -CH2- (Bl), uma 79 ponte (B2) ou uma «í, 0=:5:=0
I CHj—N—CH2 ponte (B3); em que Ra se seleciona entre -H, -alquilo (Ci-Cê) , -ciclo-alquilo (C3-C8) , -CH2-C (0) -Rc, - (CH2) -C (0) -0RC, -(CH2)-C(0)- N(Rc)2, -(CH2)2-0-Rc, -(CH2)2-S(0)2-N(Rc)2 ou -(CH2)2-N(Rc)S(0)2-
Rc;
Rb seleciona-se entre: (a) -H, -alquilo (Ci-Ce) , -cicloalquilo (C3-C8) , -hetero-ciclo com 3 a 7 átomos no núcleo, -N(Rc)2, -N (Rc)-cicloalquilo (C3-C8) ou -N (Rc) -heterociclo com 3 a 7 átomos no núcleo; ou (b) -fenilo, -heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, - fenilo-N(Rc) ou -(heteroarilo com 5 a 10 átomos no núcleo)-N(Rc) , estando cada um insubstituido ou substituído por 1, 2 ou 3 grupos R7 selecionados independentemente; e cada Rc seleciona-se, independentemente, entre -H ou -alquilo (C1-C4) ;
Noutra modalidade, a ponte Bl, B2 ou B3 liga as posições 2 e 6 da piperidina, 1,2,3,6-tetra-hidropiridina ou do anel piperaz ínico.
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam um grupo biciclo para originar uma das seguintes estruturas,
Ar-iv „R 4 Ar-|v ,R4 1 4 J/V Γ rl^i M <=> N N x^Nm20 x^n'R20 | | Ar2 Ar2
Noutra modalidade, m representa 1. Noutra modalidade, m representa 0. Noutra modalidade, s ou q representa 0. Noutra modalidade, s ou q representa 1. Noutra modalidade, s ou q representa 2. Noutra modalidade, Ri representa -H. Noutra modalidade, Ri representa -halogéneo. Noutra modalidade, Ri representa -Cl. Noutra modalidade, Ri representa -F. Noutra modalidade, Ri representa -CH3. Noutra modalidade, Ri representa -NO2. 81
Noutra modalidade, Ri representa -CN. Noutra modalidade, Ri representa -OH. Noutra modalidade, Ri representa -OCH3. Noutra modalidade, Ri representa -NH2. Noutra modalidade, Ri representa -C(halogéneo)3 · Noutra modalidade, Ri representa CF3. Noutra modalidade, Ri representa -CH(halogéneo)2 · Noutra modalidade, Ri representa -CH2(halo). Noutra modalidade, Ar3 representa um grupo piridilo e n representa 1.
Noutra modalidade, Ari representa um grupo pirazinilo e p representa 1.
Noutra modalidade, Ari representa um grupo pirimidinilo e p representa 1.
Noutra modalidade, Ari representa um grupo piridazinilo e p representa 1.
Noutra modalidade, Q representa 82
Noutra
Noutra
OH
N F-
ΧΛΛΛΑΛΛΛΛ modalidade, J representa -OR20· modalidade, J representa -OH.
OH OH V____vw\
Noutra Noutra Noutra Noutra Noutra Noutra Noutra Noutra Noutra Noutra Noutra modalidade, Zi representa 1 0 modalidade, Zi representa -OH. modalidade, Zi representa -ch2-or7. modalidade, Zi representa -ch2oh. modalidade, z2 representa -ch2-or7. modalidade, z2 representa -ch2oh. modalidade, z2 representa -H ou -CH modalidade, z2 representa -H. modalidade, z2 representa -ch3. modalidade, z3 representa -H. modalidade, z3 representa -ch3. 83
Noutra alquilo (C
Noutra
Noutra
Noutra
Noutra
Noutra
Noutra
Noutra
Noutra
Noutra
Noutra
Noutra
Noutra
Noutra
Noutra
Noutra
Noutra modalidade, m representa 1 e R3 representa -c6) . modalidade, m representa 1 e R3 representa -CH3. modalidade, r4 representa -OH. modalidade, r4 representa -OCF3 modalidade, r4 representa -halogéneo. modalidade, r4 representa -F. modalidade, r4 representa -Cl. modalidade, r4 representa - (C4—Cg) alquilo . modalidade, r4 representa -ch3. modalidade, r4 representa -ch2oh. modalidade, r4 representa -CH2CI. modalidade, r4 representa -CH2Br. modalidade, R4 representa -ch2i. modalidade, r4 representa -ch2f . modalidade, r4 representa -CH(halogéneo)2. modalidade, r4 representa -cf3. modalidade, r4 representa -no2. 84
Noutra modalidade, r4 representa 1 0 4? 0 Noutra modalidade, r4 representa -SR10 · Noutra modalidade, R4 representa -C (0) Rio · Noutra modalidade, r4 representa -COOH. Noutra modalidade, R4 representa -C(0)H. Noutra modalidade, r4 representa -COOR10. Noutra modalidade, r4 representa -0C (0) Rio · Noutra modalidade, r4 representa -SO2R10. Noutra modalidade, r4 representa -0C (0) NHR10 · Noutra modalidade, r4 representa -NHC(0)Ri3. Noutra modalidade, r4 representa -CON (R13) 2 ·
Noutra modalidade, cada R20 independentemente, -H ou -alquilo (Ci-Cê). Noutra modalidade, cada R20 independentemente, -H ou -cicloalquilo (C3-C8) · Noutra modalidade, cada R20 independentemente, -alquilo (Ci-Cô)alquilo ou (C3-C8). Noutra modalidade, cada R20 representa -H. representa, representa, representa, -cicloalquilo 85
Noutra modalidade, cada R20 representa -alquilo (Ci~Ce) .
Noutra modalidade, cada R20 representa -cicloalquilo(C3- C8) ·
Noutra modalidade, Ar2 representa um grupo benzo-tiazolilo, benzoimidazolilo ou benzooxazolilo; e pelo menos um entre Rg e R9 representa -H.
Noutra modalidade, Ar2 representa um grupo benzo-tiazolilo, benzoimidazolilo ou benzo-oxazolilo; e pelo menos um entre R8 e R9 não representa -H.
Noutra modalidade, Ar2 representa um grupo benzo-tiazolilo, benzoimidazolilo ou benzo-oxazolilo; e pelo menos um entre Rs e R9 representa -halogéneo.
Noutra modalidade, Ar2 representa
s representa 1 e R14 representa -alquilo (C1-C6) , -halogéneo, -C (halogéneo) 3, -0C (halogéneo) 3, -0R7, -N(R7)2, -S02R7 ou - S02C(halogéneo)3 ·
Noutra modalidade, Ar2 representa
86 s representa 2 e cada grupo R14 representa, independentemente, -alquilo (Ci-C6) , -halogéneo, -C-(halogéneo) 3, -0C (halogéneo) 3, -0R7, -N(R7)2, -S02R7 ou -S02C- (halogéneo)3.
Noutra modalidade, J representa -OH, e Zi representa OH.
Noutra modalidade, J representa -OH e Zi representa CH2OH.
Noutra modalidade, J representa -OH, Zi representa -OH, Z2 representa -H e Z3 representa -H.
Noutra modalidade, J representa -OH, Z2 representa CH2OH, Z2 representa -H e Z3 representa -H.
Noutra modalidade, R4 representa -halogéneo, J representa -OH, Zi representa -OH, Z2 representa -H e Z3 representa -H.
Noutra modalidade, R4 representa -halogéneo, J representa -OH, Zi representa -CH2OH, Z2 representa -H, e Z3 representa -H.
Noutra modalidade, R4 representa -F, J representa -OH, Z4 representa -OH, Z2 representa -H, e Z3 representa -H.
Noutra modalidade, R4 representa -F, J representa -OH, Z4 representa -CH2OH, Z2 representa -H, e Z3 representa -H.
Noutra modalidade, R4 representa -halogéneo, R4 representa -halogéneo, J representa -OH, Z4 representa -OH, Z2 representa -H, e Z3 representa -H. 87
Noutra modalidade, Ri representa -halogéneo, R4 representa -halogéneo, J representa -OH, Z1 representa CH2OH, Z2 representa -H, e Z3 representa -H.
Noutra modalidade, Ri representa -Cl, R4 representa -F, J representa -OH, Zi representa -OH, Z2 representa -H, e Z3 representa -H.
Noutra modalidade, Ri representa -Cl, R4 representa -F, J é -OH, Zi representa -CH2OH, Z2 representa -H e Z3 representa -H.
Noutra modalidade Ar! representa
Q
R
Noutra modalidade, Ri representa -halogéneo, R4 representa -halogéneo, Ar4 representa
J representa -OH, Z4 representa -OH, Z2 representa -H e Z3 representa -H.
Noutra modalidade, Ri representa -halogéneo, R4 representa -halogéneo, Ar4 representa
Q
Λ/UUUW J representa -OH, Z2 representa -CH2OH, Z2 representa -H e Z3 representa -H.
Noutra modalidade, R2 representa -halogéneo, R4 representa -halogéneo, Ar2 representa
J representa -OH, Z2 representa -OH, Z2 representa -H, Z3 representa -H, Ar2 representa benzo-oxazolilo, em que pelo menos um entre Rs ou R9 não representa -H.
Noutra modalidade, R2 representa -halogéneo, R4 representa -halogéneo, Ar2 representa
Q
J representa -OH, Z4 representa -CH2OH, Z2 é -H, Z3 representa -H, Ar2 representa benzo-oxazolilo, em que pelo menos um entre Rs ou R9 não representa -H.
Noutra modalidade, R2 representa -halogéneo, R4 89 representa -halogéneo, Ar! representa
Q
J representa -OH, Zi representa -OH, Z2 representa -Η, Z3 representa -H, Ar2 representa benzotiazolilo, em que pelo menos um entre R8 ou Rg não representa -H.
Noutra modalidade, Ri representa -halogéneo, R4 representa -halogéneo, Ari representa
Q
J representa -OH, Zi representa -CH2OH, Z2 representa -H, Z3 representa -H, Ar2 representa benzotiazolilo, em que pelo menos um entre R8 ou R9 não representa -H.
Noutra modalidade, Ri representa -halogéneo, R4 representa -halogéneo, Ari representa
Q
J representa -OH, Z1 representa -OH, Z2 representa -Η, Z3 representa -H, Ar2 representa benzoimidazolilo, em que pelo 90 menos um entre R8 ou R9 não representa -H.
Noutra modalidade, Ri representa -halogéneo, R4 representa -halogéneo, Ar 4 representa
Q
J representa -OH, Zg representa -CH2OH, Z2 representa -Η, Z3 representa -H, Ar2 representa benzoimidazolilo, em que pelo menos um entre R8 ou R9 não representa -H.
Noutra modalidade, Ri representa -halogéneo, R4 representa -halogéneo, Ar! representa,
Q
J representa -OH, Zi representa -OH, Z2 representa -Η, Z3 representa -H, Ar2 representa fenilo, em que s representa 1.
Noutra modalidade, Ri representa -halogéneo, R4 representa -halogéneo, Ari representa
Q
91 J representa -OH, Z1 representa -CH2OH, Z2 representa -H, Z3 representa -H, Ar2 representa fenilo, em que s representa 2.
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma ligação dupla, Ri representa -halogéneo, Ari representa
Q
J representa -OH, Z1 representa -OH, Z2 representa -H representa Z3 representa -H.
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma ligação dupla, Ri representa -halogéneo, Ar3 representa
Q
J representa -OH, Z3 representa -CH2OH, Z2 representa -H e Z3 representa -H.
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma ligação dupla, Ri representa -halogéneo, Ar3 representa
Q
92 J representa -OH, Z2 representa -OH, Z2 representa -Η, Z3 representa -H, Ar2 representa benzo-oxazolilo, em que pelo menos um entre Rg ou R9 não representa -H.
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma ligação dupla, Ri representa -halogéneo, Ar2 representa
J representa -OH, Z2 representa -CH2OH, Z2 representa -H, Z3 representa -H, Ar2 representa benzo-oxazolilo, em que pelo menos um entre Rs ou Rg não representa -H.
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma ligação dupla, R2 representa -halogéneo, Ar2 representa
J representa -OH, Z1 representa -OH, Z2 representa -Η, Z3 representa -H, Ar2 representa benzotiazolilo, em que pelo menos um entre Rs ou Rg não representa -H.
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma ligação dupla, Ri representa -halogéneo, Ar2 representa 93
Q
J representa -OH, Z1 representa -CH2OH, Z2 representa -Η, Z3 representa -H, Ar2 representa benzotiazolilo, em que pelo menos um entre Rs ou R9 não representa -H.
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma ligação dupla, Ri representa -halogéneo, Ari representa
Q
J representa -OH, Zi representa -OH, Z2 representa -Η, Z3 representa -H, Ar2 representa benzoimidazolilo, em que pelo menos um entre Rs ou R9 não representa -H.
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma ligação dupla, Ri representa -halogéneo, Ar! representa
Q
J representa -OH, Zi representa -CH2OH, Z2 representa -Η, Z3 representa -H, Ar2 representa benzoimidazolilo, em que pelo menos um entre Rs ou R9 não representa -H.
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma 94 ligação dupla, Ri representa -halogéneo, Ari representa
J representa -OH, Zi representa -OH, Z2 representa -Η, Z3 representa -H, Ar2 representa fenilo, em que s representa 1.
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma ligação dupla, Ri representa -halogéneo, Ari representa
J representa -OH, Zi representa -OH, Z2 representa -Η, Z3 representa -H, Ar2 representa fenilo, em que s representa 2.
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma ligação dupla, Ri representa -halogéneo, Ar2 representa
JWVUUUi J representa -OH, Z1 representa -CH2OH, Z2 representa -H, Z3 representa -H, Ar2 representa fenilo, em que s representa 1.
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma 95 ligação dupla, Ri representa -halogéneo, Ar! representa
Q
J representa -OH, Zi representa -CH2OH, Z2 representa -H, Z3 representa -H, Ar2 representa fenilo, em que s representa 2.
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma ligação dupla, Ri representa -halogéneo, Ari representa
Q
J representa -OH, Zx representa -OH, Z2 representa -H, Z3 representa -H, Ar2 representa fenilo, em que s representa 1, e R14 representa -alquilo (Ci-Cê) , -halogéneo, -C(halogéneo)3, -0C (halogéneo) 3, -0R7, -N(R7)2, -S02R7 ou -S02C (halogéneo) 3 .
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma ligação dupla, Ri representa -halogéneo, Ari representa
Q
J representa -OH, Z7 representa -CH2OH, Z2 representa -H, Z3 96 representa -H, Ar2 representa fenilo, em que s representa 1, e R14 representa -alquilo (Ci~Ce) , -haloqéneo, -C (halogéneo) 3, -0C (halogéneo) 3, -0R7, -N(R7)2, -S02R7 ou -S02C (halogéneo) 3 .
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma ligação dupla, Ri representa -halogéneo, Ar7 representa
J representa -OH, Z7 representa -OH, Z2 representa -H, Z3 representa -H, Ar2 representa fenilo, em que s representa 2, e cada R14 representa, independentemente, -alquilo (Ci~Ce) , - halo, -C (halogéneo) 3, -0C (halogéneo) 3, -0R7, -N(R7)2, -S02R7, ou -S02C(halogéneo)3.
Noutra modalidade, a linha a tracejado representa uma ligação dupla, Ri representa -halogéneo, Ar7 representa
Sl/UVUVUl J representa -OH, Z7 representa -CH2OH, Z2 representa -H, Z3 representa -H, Ar2 representa fenilo, em que s representa 2, e cada R14 representa, independentemente, -alquilo (Οι-Οε) , - halogéneo, -C (halogéneo) 3, -0C (halogéneo) 3, -0R7, -N(R7)2, S02R7 ou -S02C(halogéneo)3 ·
Noutra modalidade Q representa 97
HCX
"OH em que o composto de fórmula II é racémico,
Noutra modalidade Q representa
H0- ^-oh HOv ΌΗ que 60 %. em que a % de ee do enantiómero R é maior do
Noutra modalidade Q representa HO.
OH HO,
OH que 70 %. em que a % de ee do enantiómero R é maior do
Noutra modalidade Q representa
H°. ^0H HO„. . que 80 %. em que a % de ee do enantiómero R é maior do
Noutra modalidade Q representa HO.
OH HO.
"OH em que a % de ee do enantiómero R é maior do que 90 %. 98
Noutra modalidade Q representa HO,
OH HO,
"OH em que a % de ee do enantiómero R é maior do que 99 %
Noutra modalidade Q representa HO.
OH HO.
"OH em que a % de ee do enantiómero S é maior do que 60 %
Noutra modalidade Q representa
H°. ^.0H HO, em que a % de ee do enantiómero S é maior do que 70 %
Noutra modalidade Q representa
HCV ^OH H°V ΌΗ em que a % de ee do enantiómero S é maior do que 80 %
Noutra modalidade Q representa HO*
"OH HO.
"OH 99 em que a de ee do enantiómero S é maior do que 90 O ·
Noutra modalidade Q representa HO- ΌΗ HO.
OH «ΛΛΛΛ e «ΛΛΛΛ f em que a % de ee do enantiómero S é maior do que 99 %.
Noutra modalidade Q representa
«ΛΛΛΛ
Noutra modalidade Q representa
ΛΛΛΛ
Noutra modalidade, a presente invenção engloba os compostos de fórmula II.4:
Ar
m X^kN.R20 I Ar2 (II.4) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que a linha a tracejado, W, X, Ari, Ar2, R3, R4, R20 e m têm os significados definidos antes para os compostos da fórmula 1.4, 100 em que Q representa
J
Z2 representa -OH, -SH, N(R20)2, -CH2-OH, -CH2-SH ou -CH2 n( r2 o)2; Z2 representa -H ou -CH3; cada Z3 representa, independentemente -H ou -CH3; e J representa -OH, -SH ou -N(R20)2·
Noutra modalidade, a presente invenção tem por objecto compostos de fórmula II.3:
(II.3) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que a linha a tracejado, W, X, Ar2, Ar2, R3, R4, R20 e m têm os siqnificados definidos antes para os compostos da fórmula 1.3, em que Q representa
J
Zi representa -OH, -SH, N(R20)2, -CH2-OH, -CH2-SH, ou -CH2- 101 N (R-20 ) 2 r Z2 representa -H ou -CH3; cada Z3 representa, independentemente -H ou -CH3; e J representa -OH, -SH ou -N(R2o)2.
Noutra modalidade, a presente invenção tem por objecto compostos de fórmula II.2:
N
(II.2) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que a linha a tracejado, W, X, Ari, Ar2, R3, R4, R20 e m têm os significados definidos antes para os compostos de fórmula 1.2, em que Q representa
J
Zi representa -OH, -SH, N(R20)2, -CH2-OH, -CH2-SH ou -CH2-N (R2o) 2} Z2 representa -H ou -CH3; cada Z3 representa, independentemente -H ou -CH3; e J representa -OH, -SH ou -N(R2o)2·
Noutra modalidade, a presente invenção tem por objecto compostos de fórmula II. 1: 102
Ν
(II.D ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que a linha a tracejado, W, X, Ari, Ar2, R3, R4, R20 e m têm os significados definidos antes para os compostos de fórmula 1.1, em que Q representa
J
Zi representa -OH, -SH, N(R20)2, -CH2-OH, -CH2-SH, ou -CH2 N (R20 ) 2r Z2 representa -H ou -CH3; cada Z3 representa, independentemente -H ou -CH3; e J representa -OH, -SH ou -N(R2o)2·
5.3 COMPOSTOS DE FÓRMULA III
Os compostos da presente invenção são definidos pela fórmula III: 103
Ar-i>. 4 Λ I j~( R3)r ^Ι\Γ >An'h ι Ár2 (III) ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que a linha a tracejado, W, X, R3, R4 e m têm os significados definidos como se segue: X representa 0, S, N-CN, N-OH ou N-ORi0; W representa N ou C; a linha tracejada indica a presença ou a ausência de uma ligação e, quando a linha tracejada indica a presença de uma ligação ou W representa N e então R4 está ausente ou, de outro modo, R4 representa -H, -OH, -0CF3, -halogéneo, -alquilo (Ci-C6), -CH2OH, -CH2CI, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -CH (halogéneo) 2, -CF3, -OR10, -SR10, -C00H, -COOR10, -C(O)Ri0, -C(0)H, -OC(O)Ri0, OC(O)NHR10, -NHC(0)R13, -CON(R13)2, -S(0)2Rio OU -N02;
Rio representa -alquilo (C1-C4) ; cada R13 representa, independentemente, -H, -alquilo (C1-C4) , -alcenilo (C1-C4) , -alcinilo (C1-C4) ou -fenilo; cada R3 representa, independentemente: (a) -H, CH2OR7 ou alquilo (Ci-C6); ou (b) dois grupos R3, em conjunto, formam uma ponte (C2—Οε) insubstituida ou substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rs selecionados independentemente, ponte essa que contém eventualmente -HC=CH- dentro da ponte (C2-Ce) ; ou (c) dois grupos R3, em conjunto, formam uma ponte CH2-N (Ra) —CH2—, uma ponte 104
Rb c=o -CH2—N—CH2 ou uma ponte
Rb 0= —s— —0 CH2” -N— ~CH
Ra selecciona-se entre -H, -alquilo (C1-C6) , -ciclo- alquilo (C3-C8) , -CH2-C(0) -Rc, -(CH2)-C(0)-0Rc, -(CH2) - C(0)-N(Rc)2, -(CH2) '2-O-Rc, -(ch2) 2-S(0)2-N(Rc)2 OU -(CH2)2- N(Rc)S(0)2-Rc;
Rb selecionar-se entre: (a) -H, -alquilo (Ci-C6) , -cicloalquilo (C3-C8) , heterociclo de , -N(RC)2, -N (Rc) - (C3-C8) cicloalquilo, ou -N (Rc)-heterociclo de com 3 a 7 átomos no núcleo; ou (b) -fenilo, -heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, -f enilo-N (Rc) ou -heteroarilo com 5 a 10 átomos no núcleo-N(Rc) , sendo cada um insubstituído ou substituído por 1, 2 ou 3 grupos R7 selecionados independentemente; em que cada Rc selecciona-se, independentemente, entre -H ou alquilo (C1-C4) ; m representa o número inteiro 0, 1 ou 2; em que Ar2 representa: 105 HO. ΌΗ Rí r
Ri representar -Cl, -F ou -CF3; em que Ar2 representa:
R14 representa -H, -Cl, -F, -Br, -OCF3, -alquilo (Ci-C6) , S02CF3, -S02 (Ci-C6) alquilo, -OCH3, -OCH2CH3 ou -OCH(CH3)2 e, preferencialmente, representa -CF3, -OCF3, -Cl ou -F; R14' representa -H, -Cl, -F, -Br, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, OCH(CH3)2 OU -OCH2CH3; e cada Rg e R9 representa, independentemente, -H, -Cl, -Br, -F, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CF3, -OCF3, iso-propilo, ou terc-butilo.
Além de serem altamente solúveis em solução aquosa tanto a pH 6,8 como a pH 1,2, tendo um altíssimo índice terapêutico e tendo excelentes parâmetros farmacocinéticos conforme descrito para as fórmulas I e II, os compostos da fórmula III são preferidos também por serem muito biodisponíveis e por se acreditar que sejam altamente eficazes em animais para o tratamento da dor. A biodisponibilidade é uma medida de quanto da dose administrada atinge a circulação sistémica após a administração oral. Por exemplo, os compostos da fórmula III R6 e G1 são 68,9 % e 70,7 % biodisponíveis após a 106 administração oral, respectivamente. 0 composto da fórmula III D2 produziu uma reversão máxima de 78,7 % da hiperalgesia induzida por FCA em 5 horas após a administração, com um DE5o de 1,63 mg/kg. A seguir mostram-se algumas modalidades da fórmula III.
Numa modalidade, um composto da fórmula III é um derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de um composto de fórmula III.
Noutra modalidade, um composto da fórmula I é um composto da fórmula III em que o derivado é um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Noutra modalidade, um composto de fórmula III é um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de um composto de fórmula III.
Noutra modalidade, Ar! representa:
Numa modalidade preferida, Ari representa:
107
Noutra modalidade, m representa 2.
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam, em conjunto, uma ponte (C2-C6) que está insubstituída ou substituída por 1, 2 ou 3 grupos R8 independentemente selecionados e cuja ponte contém eventualmente -HC=CH- dentro da ponte (C2-Cg) .
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam, em conjunto, uma ponte (C2-C6) que está insubstituída ou substituída por um grupo Rs e cuja ponte contém eventualmente -HC=CH- dentro da ponte (C2-C6) .
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam, em conjunto, uma ponte (C2-C3) que está insubstituída ou substituída por um grupo Rs, e cuja ponte contém eventualmente -HC=CH- dentro da ponte (C2-C3) .
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam, em conjunto, uma ponte (C2-C3) que está insubstituída e cuja ponte contém eventualmente -HC=CH- dentro da ponte (C2-C3) .
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam, em conjunto, uma ponte (C2) , uma ponte -HC=CH- ou uma ponte (C3) , sendo cada uma delas insubstituída.
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam, em conjunto, uma ponte (C2-C6) que está insubstituída ou substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rs independentemente selecionados, ponte esta que contém eventualmente -HC=CH- dentro da ponte (C2-C6) e que liga as posições 2 e 6 de piperidina, 1,2,3,6-tetra-hidropiridina ou do anel piperazínico.
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam, em conjunto, uma ponte (C2-C6) que está insubstituída ou substituída por 108 um grupo R8, ponte esta que contém eventualmente -HC-CH- dentro da ponte (C2-C6) e que liga as posições 2 e 6 da piperidina, 1,2,3,6-tetra-hidropiridina ou anel piperazínico.
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam, em conjunto, uma ponte (C2-C3) que está insubstituida ou substituída por um grupo R8, ponte essa que contém eventualmente -HC=CH- dentro da ponte (C2-C3) e que liga as posições 2 e 6 da piperidina, 1,2,3,6-tetra-hidropiridina ou anel piperazínico.
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam, em conjunto, uma ponte (C2-C3) que está insubstituida, ponte essa que contém eventualmente -HC=CH- dentro da ponte (C2-C3) e que liga as posições 2 e 6 da piperidina, 1,2,3,6-tetra-hidro-piridina ou anel piperazínico.
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam, em conjunto, uma ponte (C2) , uma ponte -HC=CH- ou uma ponte (C3) , estando cada uma delas insubstituida, ponte essa que liga às posições 2 e 6 de piperidina, 1,2,3,6-tetra-hidropiridina ou anel piperazínico.
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam, em conjunto, uma ponte -CH2-N (Ra) -CH2- (Bl), uma
Rb c=0 CH? — N— CH2 ponte (B2) ou uma 109
Rb o= CHí- — N—" -CH: ponte (B3); em que Ra seleciona-se entre -H, -alquilo (Ci-C6) , -ciclo-alquilo (C3-C8) , -CH2-C (0)-Rc, - (CH2) -C (0) -0RC, -CH2)-C(0)- N(RC)2, - (CH2) 2-0-Rc, -(CH2)2-S(0)2-N(Rc)2 ou -(CH2)2-N(Rc)S(0)2-
Rc;
Rb seleciona-se entre: (a) -H, -alquilo (Ci-C6), -cicloalquilo (C3-C8) , heterociclo com 3 a 7 átomos no núcleo, -N(RC)2, -N(RC)- cicloalquilo (C3-C8) ou -N (Rc) -heterociclo com 3 a 7 átomos no núcleo; ou (b) -fenilo, -heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, - fenilo-N(Rc) , ou -(heteroarilo com 5 a 10 átomos no núcleo)-N(Rc) , estando cada um insubstituido ou substituído por 1, 2 ou 3 grupos R7 selecionados independentemente; e cada Rc selecciona-se, independentemente, entre -H ou alquilo (Ci-C4) .
Noutra modalidade, as pontes Bl, B2 ou B3 ligam as posições 2 e 6 de piperidina, 1,2,3,6-tetra-hidropiridina ou do anel piperazínico.
Noutra modalidade, dois grupos R3 formam um grupo biciclo para dar origem a uma das seguintes estruturas, 110
Noutra modalidade, m representa 1.
Noutra modalidade, m representa 0.
Noutra modalidade X representa O.
Noutra modalidade, a linha a tracejado indica a presença de uma ligação e R4 está ausente.
Noutra modalidade W representa N e R4 está ausente.
Noutra modalidade R4 representa -H, -OH, -Cl ou F.
Noutra modalidade, cada R20 representa, independentemente, -H ou -alquilo (C4-C6) ·
Noutra modalidade, cada R20 representa -H.
Noutra modalidade, cada R20 representa -alquilo (C4-C6)·
Noutra modalidade Ar2 selecciona-se entre
111
Noutra modalidade Ar! representa HCX^
A R. em que o composto de fórmula III é racémico. Noutra modalidade Ari representa
ΌΗ
HQ Λ «ΛΛΛΛ em que a % de ee do enantiómero R é maior do que 60 % Noutra modalidade Ar! representa
em que a % de ee do enantiómero R é maior do que 70 % Noutra modalidade Ari representa 112
em que a % de ee do enantiómero R é maior do que 80 %.
Noutra modalidade Ari representa
em que a o % de ee do enantiómero R é maior do que 90 %.
Noutra modalidade Ar! representa
em que a % de ee do enantiómero R é maior do que 99 %.
Noutra modalidade, Ari representa
113 em que a % de ee do enantiómero S é maior do que 60 % Noutra modalidade Ari representa HO»
"OH HO/,.
"OH Λ νΛΛΛΛ Ω νΛΛΛΛ
Riem que a % de ee do enantiómero S é maior do que 70 % Noutra modalidade, Ar! representa
em que a % de ee do enantiómero S é maior do que 80 % Noutra modalidade, Ari representa
em que a % de ee do enantiómero S é maior do que 90 % Noutra modalidade, Ar! representa 114
em que a % de ee do enantiómero S é maior do que 99 % Noutra modalidade, Ari representa
Noutra modalidade, Ar! representa
Noutra modalidade, o composto da fórmula III representa
115
Cr ΝΗ
Rl4 ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa
OH
F
NH
Rl4 ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III é representado pela fórmula
OH
Rl4 ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que Ri4 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa 117
OH
ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa
OH
ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes 118 para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto da fórmula III representa
OH
F
NH
CF3 Rh ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que Ri4 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa
OH
119 ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa
OH
ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa 120 OH Cl
Cr NH
R14 cf3 ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa
OH
F
Cr NH
cf3 R14 ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I. 121
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa
ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que Ri4 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa
OH
ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes 122 para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa
OH
Cl
o' NH
OCF3 ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa
OH
F
OCF3 123 ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa
OH
ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa 124
OH
ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto da fórmula III representa
OH
ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I. 125
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa
ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que Ri4 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa
OH
Cr NH R14 ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista 126 farmacêutico, em que Ri4 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa
ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa 127 OH Cl
Cr NH
CF3 R14 ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa
OH
F
Cr NH
R14 ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes 128 para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa
OH
ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa 129
OH
ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R44 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa
OH
ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes 130 para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa
OH V-1
F
Cr NH
Rl4 cf3 ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa 131
OH
0' NH cf3 ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que Ri4 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa
OH
ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes 132 para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa
OH
ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa
OH
0' NH
Ri4 OCF3 133 ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa
OH
NH R14 ocf3 ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa 134
OH
N .F
O' NH OCF3 ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que Ri4 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa
Cl
NH R14 ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I. 135
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa
F
NH R14 ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que Ri4 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa
136 ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa
ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa 137 OH Cl
Cr NH
CF3 R14 ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa
OH
R14 ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes 138 para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa
OH
ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa
OH
139 ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa
ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa 140
OH
NH
ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa
OH
CF3 ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes 141 para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa
OH
ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa
OH
142 ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa
OH
F
NH
Rn ocf3 ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa 143
OH
0' NH OCF3 ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I.
Noutra modalidade, o composto de fórmula III representa
OH
ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que R14 tem o significado definido antes para os compostos de fórmula I. 144
Noutra modalidade, a presente invenção tem por objecto compostos de fórmula III. 4:
N
(III.4) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que a linha a tracejado, W, X, Ari, Ar2, R3, R4 e m têm os significados definidos antes para os compostos do fórmula 1.4, em que Ar2 representa:
Ri representa -Cl, -F ou -CF3; em que Ar2 representa: tem o significado ,
Ri4' representa -H, -Cl, -F, -Br, -CH3, -CH2CH3, -OCH3 ou OCH2CH3;
Rg representa -Cl, F ou CH3.
Noutra modalidade, presente invenção tem por objecto compostos de fórmula III. 3: 145
Ar1^ ,R4 Λ I j~( R3)r
X^N
I Ár2 (III.3) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que a linha a tracejado, W, X, Ari, Ar2, R3, R4 e m têm os significados definidos antes para os compostos de fórmula 1.3, em que Ar2 representa:
Ri representa -Cl, -F ou -CF3; em que Ar2 representa:
R14 representa -Cl, -F, -CH3, -CH2CH3, -OCH3 ou -OCH2CH3; Rg representa -Cl, F ou CH3.
Os compostos ilustrativos de fórmula III estão ilustrados a seguir nos quadros 1-30: 146
Quadro 1
(Illa) de vista e os seus derivados aceitáveis sob o ponto farmacêutico, em que:
Composto Ri Rl 4 ' AAA -Cl -Cl AAB -Cl -F AAC -Cl -och3 AAD -Cl -och2ch3 AAE -F -Cl AAF -F -F AAG -F -och3 AAH -F -och2ch3 AAI -cf3 -Cl AAJ -cf3 -F AAK -cf3 -och3 AAL -cf3 -och2ch3 147
Quadro 2
(Illb) de vista e os seus derivados aceitáveis sob o ponto farmacêutico, em que:
Composto Ri Rl 4 ’ AAM -Cl -Cl AAN -Cl -F AAO -Cl -och3 AAP -Cl -och2ch3 AAQ -F -Cl AAR -F -F AAS -F -och3 AAT -F -och2ch3 AAU -cf3 -Cl AAV -cf3 -F AAW -cf3 -och3 AAX -cf3 -och2ch3 148
Quadro 3
(IIIc) de vista e os seus derivados aceitáveis sob o ponto farmacêutico, em que:
Composto Ri Rl 4 ' AAY -Cl -Cl AAZ -Cl -F ABA -Cl -och3 ABB -Cl -och2ch3 ABC -F -Cl ABD -F -F ABE -F -och3 ABF -F -och2ch3 ABG -cf3 -Cl ABH -cf3 -F ABI -cf3 -och3 ABJ -cf3 -och2ch3 149
Quadro 4
OH
(Illd) de vista e os seus derivados aceitáveis sob o ponto farmacêutico, em que:
Composto Ri Rl 4 ’ ABK -Cl -Cl ABL -Cl -F ABM -Cl -och3 ABN -Cl -och2ch3 ABO -F -Cl ABP -F -F ABQ -F -och3 ABR -F -och2ch3 ABS -cf3 -Cl ABT -cf3 -F ABU -cf3 -och3 ABV -cf3 -och2ch3 150
Quadro 5
OH
(Ille) de vista e os seus derivados aceitáveis sob o ponto farmacêutico, em que:
Composto Ri Rl 4 ' ABW -Cl -Cl ABX -Cl -F ABY -Cl -och3 ABZ -Cl -och2ch3 ACA -F -Cl ACB -F -F ACC -F -och3 ACD -F -och2ch3 ACE -cf3 -Cl ACF -cf3 -F ACG -cf3 -och3 ACH -cf3 -och2ch3 151
Quadro 6
OH
(Illf) de vista e os seus derivados aceitáveis sob o ponto farmacêutico, em que:
Composto Ri Rl 4 ' ACI -Cl -Cl AC J -Cl -F ACK -Cl -och3 ACL -Cl -och2ch3 ACM -F -Cl ACN -F -F ACO -F -och3 ACP -F -och2ch3 ACQ -cf3 -Cl ACR -cf3 -F ACS -cf3 -och3 ACT -cf3 -och2ch3 152
Quadro 7
(mg) de vista e os seus derivados aceitáveis sob o ponto farmacêutico, em que:
Composto Ri Rl 4 ' BAA -Cl -ch3 BAB -Cl -ch2ch3 BAC -Cl -Cl BAD -F -ch3 BAE -F -ch2ch3 BAF -F -Cl BAG -cf3 -ch3 BAH -cf3 -ch2ch3 BAI -cf3 -Cl 153
Quadro 8
(Illh) de vista e os seus derivados aceitáveis sob o ponto farmacêutico, em que:
Composto Ri Rl4' BAJ -Cl -ch3 BAK -Cl -CH2CH3 BAL -Cl -Cl BAM -F -ch3 BAN -F -ch2ch3 BAO -F -Cl BAP -cf3 -ch3 BAQ -cf3 -ch2ch3 BAR -cf3 -Cl 154
Quadro 9
de vista e os seus derivados aceitáveis sob o ponto farmacêutico, em que:
Composto Ri Rl 4 ' BAS -Cl -ch3 BAT -Cl -ch2ch3 BAU -Cl -Cl BAV -F -ch3 BAW -F -ch2ch3 BAX -F -Cl BAY -cf3 -ch3 BAZ -cf3 -ch2ch3 BBA -cf3 -Cl 155
Quadro 10
OH
(Illj) de vista e os seus derivados aceitáveis sob o ponto farmacêutico, em que:
Composto Ri Rl4' BBB -Cl -ch3 BBC -Cl -CH2CH3 BBD -Cl -Cl BBE -F -ch3 BBF -F -ch2ch3 BBG -F -Cl BBH -cf3 -ch3 BBI -cf3 -ch2ch3 BB J -cf3 -Cl 156
Quadro 11
OH
(Illk) de vista e os seus derivados aceitáveis sob o ponto farmacêutico, em que:
Composto Ri Rl4' BBK -Cl -ch3 BBL -Cl -ch2ch3 BBM -Cl -Cl BBN -F -ch3 BBO -F -ch2ch3 BBP -F -Cl BBQ -cf3 -ch3 BBR -cf3 -ch2ch3 BBS -cf3 -Cl 157
Quadro 12
OH
(III1) e os seus derivados aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que:
Composto Ri Rl 4 ' BBT -Cl -ch3 BBU -Cl -ch2ch3 BBV -Cl -Cl BBW -F -ch3 BBX -F -ch2ch3 BBY -F -Cl BBZ -cf3 -ch3 BCA -cf3 -ch2ch3 BCB -cf3 -Cl
Noutras modalidades, o substituinte R24' dos quadros 1-12 pode representar H. 158
Quadro 13
(Illm) de vista e os seus derivados aceitáveis sob o ponto farmacêutico, em que:
Composto Ri CAA -Cl CAB -F CAC -cf3 159
Quadro 14
OH
e os seus farmacêutico derivados aceitáveis sob o ponto de vista , em que:
Composto Ri CAD -Cl CAE -F CAF -cf3 160
Quadro 15
OH
(IIIO) e os seus farmacêutico derivados aceitáveis sob o ponto de vista , em que:
Composto Ri CAG -Cl CAH -F CAI -cf3 161
Quadro 16
OH
(nip) e os seus farmacêutico derivados aceitáveis sob o ponto de vista , em que:
Composto Ri CAJ -Cl CAK -F CAL -cf3 162
Quadro 17
OH
(niq) e os seus farmacêutico derivados aceitáveis sob o ponto de vista , em que:
Composto Ri CAM -Cl CAN -F CAO -cf3 163
Quadro 18
OH
de vista e os seus derivados aceitáveis sob o ponto farmacêutico, em que:
Composto Ri CAP -Cl CAQ -F CAR -cf3 164
Quadro 19
e os seus farmacêutic derivados aceitáveis sob o ponto , em que: de vista
Composto Ri DAA -Cl DAB -F DAC -cf3 165
Quadro 20
OH
e os seus derivados aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que:
Composto Ri DAD -Cl DAE -F DAF -cf3 16 6
Quadro 21
Ri
N
(IHu) e os seus farmacêutico derivados aceitáveis sob o ponto , em que: de vista
Composto Ri DAG -Cl DAH -F DAI -cf3 167
Quadro 22
OH
(IIv) de vista e os seus derivados aceitáveis sob o ponto farmacêutico, em que:
Composto Ri DAJ -Cl DAK -F DAL -cf3 168
Quadro 23
OH
(IIIw) de vista e os seus derivados aceitáveis sob o ponto farmacêutico, em que:
Composto Ri DAM -Cl DAN -F DAO -cf3 169
Quadro 24
OH
(IIx) e os seus farmacêutico derivados aceitáveis sob o ponto de vista , em que:
Composto Ri DAP -Cl DAQ -F DAR -cf3 170
Quadro 25
(niy) de vista e os seus derivados aceitáveis sob o ponto farmacêutico, em que:
Composto Ri Rg EAA -Cl -Cl EAB -Cl -F EAC -Cl -CH3 EAD -F -Cl EAE -F -F EAF -F -ch3 EAG -cf3 -Cl EAH -cf3 -F EAI -cf3 -ch3 171
Quadro 26
(IIIz) de vista e os seus derivados aceitáveis sob o ponto farmacêutico, em que:
Composto Ri Rg EAJ -Cl -Cl EAK -Cl -F EAL -Cl -ch3 EAM -F -Cl EAN -F -F EAO -F -ch3 EAP -cf3 -Cl EAQ -cf3 -F EAR -cf3 -ch3 172
Quadro 27
(Illab) e os seus derivados aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que:
Composto Ri Rs Rg EAS1 aa ou ab -Cl -H -H EAS2 aa ou ab -Cl -H -Cl EAS3 aa ou ab -Cl -H -Br EAS4 aa ou ab -Cl -H -F EAS5 aa ou ab -Cl -H -ch3 EAS6 aa ou ab -Cl -H -och3 EAS7 aa ou ab -Cl -H -och2ch3 EAS8 aa ou ab -Cl -H -cf3 EAS9 aa ou ab -Cl -H -ocf3 EAS10 aa ou ab -Cl -H iso-propilo EAS11 aa ou ab -Cl -H terc-butilo EAS12 aa ou ab -Cl -Cl -H EAS13 aa ou ab -Cl -Cl -Cl EAS14 aa ou ab -Cl -Cl -Br 173
Composto Ri Rs Rg EAS15 aa ou ab -Cl -Cl -F EAS16 aa ou ab -Cl -Cl -ch3 EAS17 aa ou ab -Cl -Cl -och3 EAS18 aa ou ab -Cl -Cl -och2ch3 EAS19 aa ou ab -Cl -Cl -cf3 EAS20 aa ou ab -Cl -Cl -ocf3 EAS21 aa ou ab -Cl -Cl iso-propilo EAS22 aa ou ab -Cl -Cl terc-butilo EAS23 aa ou ab -Cl -Br -H EAS24 aa ou ab -Cl -Br -Cl EAS25 aa ou ab -Cl -Br -Br EAS26 aa ou ab -Cl -Br -F EAS27 aa ou ab -Cl -Br -ch3 EAS28 aa ou ab -Cl -Br -och3 EAS29 aa ou ab -Cl -Br -och2ch3 EAS30 aa ou ab -Cl -Br -cf3 EAS31 aa ou ab -Cl -Br -ocf3 EAS32 aa ou ab -Cl -Br iso-propilo EAS33 aa ou ab -Cl -Br terc-butilo EAS34 aa ou ab -Cl -F -H EAS35 aa ou ab -Cl -F -Cl EAS36 aa ou ab -Cl -F -Br EAS37 aa ou ab -Cl -F -F EAS38 aa ou ab -Cl -F -ch3 EAS39 aa ou ab -Cl -F -och3 EAS40 aa ou ab -Cl -F -och2ch3 EAS41 aa ou ab -Cl -F -cf3 EAS42 aa ou ab -Cl -F -ocf3 EAS43 aa ou ab -Cl -F iso-propilo EAS44 aa ou ab -Cl -F terc-butilo EAS45 aa ou ab -Cl -ch3 -H EAS46 aa ou ab -Cl -ch3 -Cl 174
Composto Ri Rs Rg EAS47 aa ou ab -Cl -ch3 -Br EAS48 aa ou ab -Cl -ch3 -F EAS49 aa ou ab -Cl -ch3 -ch3 EAS50 aa ou ab -Cl -ch3 -och3 EAS51 aa ou ab -Cl -ch3 -och2ch3 EAS52 aa ou ab -Cl -ch3 -cf3 EAS53 aa ou ab -Cl -ch3 -ocf3 EAS54 aa ou ab -Cl -ch3 iso-propilo EAS55 aa ou ab -Cl -ch3 terc-butilo EAS56 aa ou ab -Cl -och3 -H EAS57 aa ou ab -Cl -och3 -Cl EAS58 aa ou ab -Cl -och3 -Br EAS59 aa ou ab -Cl -och3 -F EAS60 aa ou ab -Cl -och3 -ch3 EAS61 aa ou ab -Cl -och3 -och3 EAS62 aa ou ab -Cl -och3 -och2ch3 EAS63 aa ou ab -Cl -och3 -cf3 EAS64 aa ou ab -Cl -och3 -ocf3 EAS65 aa ou ab -Cl -och3 iso-propilo EAS66 aa ou ab -Cl -och3 terc-butilo EAS67 aa ou ab -Cl -och2ch3 -H EAS68 aa ou ab -Cl -och2ch3 -Cl EAS69 aa ou ab -Cl -och2ch3 -Br EAS70 aa ou ab -Cl -och2ch3 -F EAS71 aa ou ab -Cl -och2ch3 -ch3 EAS72 aa ou ab -Cl -och2ch3 -och3 EAS73 aa ou ab -Cl -och2ch3 -och2ch3 EAS74 aa ou ab -Cl -och2ch3 -cf3 EAS75 aa ou ab -Cl -och2ch3 -ocf3 EAS76 aa ou ab -Cl -och2ch3 iso-propilo EAS77 aa ou ab -Cl -och2ch3 terc-butilo EAS78 aa ou ab -Cl -cf3 -H 175
Composto Ri Rs Rg EAS79 aa ou ab -Cl -cf3 -Cl EAS80 aa ou ab -Cl -cf3 -Br EAS81 aa ou ab -Cl -cf3 -F EAS82 aa ou ab -Cl -cf3 -ch3 EAS83 aa ou ab -Cl -cf3 -och3 EAS84 aa ou ab -Cl -cf3 -och2ch3 EAS85 aa ou ab -Cl -cf3 -cf3 EAS86 aa ou ab -Cl -cf3 -ocf3 EAS87 aa ou ab -Cl -cf3 iso-propilo EAS88 aa ou ab -Cl -cf3 terc-butilo EAS89 aa ou ab -Cl -ocf3 -H EAS90 aa ou ab -Cl -ocf3 -Cl EAS91 aa ou ab -Cl -ocf3 -Br EAS92 aa ou ab -Cl -ocf3 -F EAS93 aa ou ab -Cl -ocf3 -ch3 EAS94 aa ou ab -Cl -ocf3 -och3 EAS95 aa ou ab -Cl -ocf3 -och2ch3 EAS96 aa ou ab -Cl -ocf3 -cf3 EAS97 aa ou ab -Cl -ocf3 -ocf3 EAS98 aa ou ab -Cl -ocf3 iso-propilo EAS99 aa ou ab -Cl -ocf3 terc-butilo EAS100 aa ou ab -Cl iso-propilo -H EAS101 aa ou ab -Cl iso-propilo -Cl EAS102 aa ou ab -Cl iso-propilo -Br EAS103 aa ou ab -Cl iso-propilo -F EAS104 aa ou ab -Cl iso-propilo -ch3 EAS105 aa ou ab -Cl iso-propilo -och3 EAS106 aa ou ab -Cl iso-propilo -och2ch3 EAS107 aa ou ab -Cl iso-propilo -cf3 EAS108 aa ou ab -Cl iso-propilo -ocf3 EAS109 aa ou ab -Cl iso-propilo iso-propilo EAS110 aa ou ab -Cl iso-propilo terc-butilo 176
Composto Ri Rs Rg EAS111 aa ou ab -Cl terc-butilo -H EAS112 aa ou ab -Cl terc-butilo -Cl EAS113 aa ou ab -Cl terc-butilo -Br EAS114 aa ou ab -Cl terc-butilo -F EAS115 aa ou ab -Cl terc-butilo -ch3 EAS116 aa ou ab -Cl terc-butilo -OCH3 EAS117 aa ou ab -Cl terc-butilo -OCH2CH3 EAS118 aa ou ab -Cl terc-butilo -cf3 EAS119 aa ou ab -Cl terc-butilo -OCF3 EAS120 aa ou ab -Cl terc-butilo iso-propilo EAS121 aa ou ab -Cl terc-butilo terc-butilo EAT1 aa ou ab -F -H -H EAT2 aa ou ab -F -H -Cl EAT3 aa ou ab -F -H -Br EAT4 aa ou ab -F -H -F EAT5 aa ou ab -F -H -ch3 EAT6 aa ou ab -F -H -OCH3 EAT7 aa ou ab -F -H -OCH2CH3 EAT8 aa ou ab -F -H -cf3 EAT9 aa ou ab -F -H -OCF3 EAT10 aa ou ab -F -H iso-propilo EAT11 aa ou ab -F -H terc-butilo EAT12 aa ou ab -F -Cl -H EAT13 aa ou ab -F -Cl -Cl EAT14 aa ou ab -F -Cl -Br EAT15 aa ou ab -F -Cl -F EAT16 aa ou ab -F -Cl -ch3 EAT17 aa ou ab -F -Cl -OCH3 EAT18 aa ou ab -F -Cl -OCH2CH3 EAT19 aa ou ab -F -Cl -cf3 EAT20 aa ou ab -F -Cl -OCF3 EAT21 aa ou ab -F -Cl iso-propilo 177
Composto Ri Rs Rg EAT22 aa ou ab -F -Cl terc-butilo EAT23 aa ou ab -F -Br -H EAT24 aa ou ab -F -Br -Cl EAT25 aa ou ab -F -Br -Br EAT26 aa ou ab -F -Br -F EAT27 aa ou ab -F -Br -ch3 EAT28 aa ou ab -F -Br -och3 EAT29 aa ou ab -F -Br -och2ch3 EAT30 aa ou ab -F -Br -cf3 EAT31 aa ou ab -F -Br -ocf3 EAT32 aa ou ab -F -Br iso-propilo EAT33 aa ou ab -F -Br terc-butilo EAT34 aa ou ab -F -F -H EAT35 aa ou ab -F -F -Cl EAT36 aa ou ab -F -F -Br EAT3 7 aa ou ab -F -F -F EAT38 aa ou ab -F -F -ch3 EAT39 aa ou ab -F -F -och3 EAT40 aa ou ab -F -F -och2ch3 EAT41 aa ou ab -F -F -cf3 EAT42 aa ou ab -F -F -ocf3 EAT43 aa ou ab -F -F iso-propilo EAT44 aa ou ab -F -F terc-butilo EAT45 aa ou ab -F -ch3 -H EAT46 aa ou ab -F -ch3 -Cl EAT47 aa ou ab -F -ch3 -Br EAT48 aa ou ab -F -ch3 -F EAT49 aa ou ab -F -ch3 -ch3 EAT50 aa ou ab -F -ch3 -och3 EAT51 aa ou ab -F -ch3 -och2ch3 EAT52 aa ou ab -F -ch3 -cf3 EAT53 aa ou ab -F -ch3 -ocf3 178
Composto Ri Rs Rg EAT54 aa ou ab -F -ch3 iso-propilo EAT55 aa ou ab -F -ch3 terc-butilo EAT56 aa ou ab -F -och3 -H EAT57 aa ou ab -F -och3 -Cl EAT58 aa ou ab -F -och3 -Br EAT59 aa ou ab -F -och3 -F EAT60 aa ou ab -F -och3 -ch3 EAT61 aa ou ab -F -och3 -och3 EAT62 aa ou ab -F -och3 -och2ch3 EAT63 aa ou ab -F -och3 -cf3 EAT64 aa ou ab -F -och3 -ocf3 EAT65 aa ou ab -F -och3 iso-propilo EAT66 aa ou ab -F -och3 terc-butilo EAT67 aa ou ab -F -och2ch3 -H EAT68 aa ou ab -F -och2ch3 -Cl EAT69 aa ou ab -F -och2ch3 -Br EAT70 aa ou ab -F -och2ch3 -F EAT71 aa ou ab -F -och2ch3 -ch3 EAT72 aa ou ab -F -och2ch3 -och3 EAT73 aa ou ab -F -och2ch3 -och2ch3 EAT74 aa ou ab -F -och2ch3 -cf3 EAT75 aa ou ab -F -och2ch3 -ocf3 EAT76 aa ou ab -F -och2ch3 iso-propilo EAT77 aa ou ab -F -och2ch3 terc-butilo EAT78 aa ou ab -F -cf3 -H EAT79 aa ou ab -F -cf3 -Cl EAT80 aa ou ab -F -cf3 -Br EAT81 aa ou ab -F -cf3 -F EAT82 aa ou ab -F -cf3 -ch3 EAT83 aa ou ab -F -cf3 -och3 EAT84 aa ou ab -F -cf3 -och2ch3 EAT85 aa ou ab -F -cf3 -cf3 179
Composto Ri Rs Rg EAT86 aa ou ab -F -cf3 -ocf3 EAT87 aa ou ab -F -cf3 iso-propilo EAT88 aa ou ab -F -cf3 terc-butilo EAT89 aa ou ab -F -ocf3 -H EAT90 aa ou ab -F -ocf3 -Cl EAT91 aa ou ab -F -ocf3 -Br EAT92 aa ou ab -F -ocf3 -F EAT93 aa ou ab -F -ocf3 -ch3 EAT94 aa ou ab -F -ocf3 -och3 EAT95 aa ou ab -F -ocf3 -och2ch3 EAT96 aa ou ab -F -ocf3 -cf3 EAT97 aa ou ab -F -ocf3 -ocf3 EAT98 aa ou ab -F -ocf3 iso-propilo EAT99 aa ou ab -F -ocf3 terc-butilo EATI00 aa ou ab -F iso-propilo -H EATI01 aa ou ab -F iso-propilo -Cl EAT102 aa ou ab -F iso-propilo -Br EATI03 aa ou ab -F iso-propilo -F EAT104 aa ou ab -F iso-propilo -ch3 EAT105 aa ou ab -F iso-propilo -och3 EAT106 aa ou ab -F iso-propilo -och2ch3 EAT107 aa ou ab -F iso-propilo -cf3 EAT108 aa ou ab -F iso-propilo -ocf3 EAT109 aa ou ab -F iso-propilo iso-propilo EATI10 aa ou ab -F iso-propilo terc-butilo EATI11 aa ou ab -F terc-butilo -H EAT112 aa ou ab -F terc-butilo -Cl EATI13 aa ou ab -F terc-butilo -Br EAT114 aa ou ab -F terc-butilo -F EAT115 aa ou ab -F terc-butilo -ch3 EAT116 aa ou ab -F terc-butilo -och3 EAT117 aa ou ab -F terc-butilo -och2ch3 180
Composto Ri r8 Rg EAT118 aa ou ab -F terc-butilo -cf3 EAT119 aa ou ab -F terc-butilo -ocf3 EAT120 aa ou ab -F terc-butilo iso-propilo EAT121 aa ou ab -F terc-butilo terc-butilo EAU1 aa ou ab -cf3 -H -H EAU2 aa ou ab -cf3 -H -Cl EAU3 aa ou ab -cf3 -H -Br EAU4 aa ou ab -cf3 -H -F EAU5 aa ou ab -cf3 -H -ch3 EAU6 aa ou ab -cf3 -H -och3 EAU7 aa ou ab -cf3 -H -och2ch3 EAU8 aa ou ab -cf3 -H -cf3 EAU9 aa ou ab -cf3 -H -ocf3 EAU10 aa ou ab -cf3 -H iso-propilo EAU11 aa ou ab -cf3 -H terc-butilo EAU12 aa ou ab -cf3 -Cl -H EAU13 aa ou ab -cf3 -Cl -Cl EAU14 aa ou ab -cf3 -Cl -Br EAU15 aa ou ab -cf3 -Cl -F EAU16 aa ou ab -cf3 -Cl -ch3 EAU17 aa ou ab -cf3 -Cl -och3 EAU18 aa ou ab -cf3 -Cl -och2ch3 EAU19 aa ou ab -cf3 -Cl -cf3 EAU2 0 aa ou ab -cf3 -Cl -ocf3 EAU21 aa ou ab -cf3 -Cl iso-propilo EAU22 aa ou ab -cf3 -Cl terc-butilo EAU23 aa ou ab -cf3 -Br -H EAU2 4 aa ou ab -cf3 -Br -Cl EAU25 aa ou ab -cf3 -Br -Br EAU26 aa ou ab -cf3 -Br -F EAU2 7 aa ou ab -cf3 -Br -ch3 EAU2 8 aa ou ab -cf3 -Br -och3 181
Composto Ri r8 Rg EAU2 9 aa ou ab -cf3 -Br -och2ch3 EAU3 0 aa ou ab -cf3 -Br -cf3 EAU31 aa ou ab -cf3 -Br -ocf3 EAU32 aa ou ab -cf3 -Br iso-propilo EAU33 aa ou ab -cf3 -Br terc-butilo EAU3 4 aa ou ab -cf3 -F -H EAU35 aa ou ab -cf3 -F -Cl EAU36 aa ou ab -cf3 -F -Br EAU3 7 aa ou ab -cf3 -F -F EAU3 8 aa ou ab -cf3 -F -ch3 EAU3 9 aa ou ab -cf3 -F -och3 EAU40 aa ou ab -cf3 -F -och2ch3 EAU41 aa ou ab -cf3 -F -cf3 EAU42 aa ou ab -cf3 -F -ocf3 EAU43 aa ou ab -cf3 -F iso-propilo EAU44 aa ou ab -cf3 -F terc-butilo EAU45 aa ou ab -cf3 -ch3 -H EAU46 aa ou ab -cf3 -ch3 -Cl EAU47 aa ou ab -cf3 -ch3 -Br EAU48 aa ou ab -cf3 -ch3 -F EAU49 aa ou ab -cf3 -ch3 -ch3 EAU50 aa ou ab -cf3 -ch3 -och3 EAU51 aa ou ab -cf3 -ch3 -och2ch3 EAU52 aa ou ab -cf3 -ch3 -cf3 EAU53 aa ou ab -cf3 -ch3 -ocf3 EAU54 aa ou ab -cf3 -ch3 iso-propilo EAU55 aa ou ab -cf3 -ch3 terc-butilo EAU56 aa ou ab -cf3 -och3 -H EAU5 7 aa ou ab -cf3 -och3 -Cl EAU58 aa ou ab -cf3 -och3 -Br EAU59 aa ou ab -cf3 -och3 -F EAU6 0 aa ou ab -cf3 -och3 -ch3 182
Composto Ri r8 Rg EAU61 aa ou ab -cf3 -och3 -och3 EAU62 aa ou ab -cf3 -och3 -och2ch3 EAU63 aa ou ab -cf3 -och3 -cf3 EAU64 aa ou ab -cf3 -och3 -ocf3 EAU65 aa ou ab -cf3 -och3 iso-propilo EAU66 aa ou ab -cf3 -och3 terc-butilo EAU6 7 aa ou ab -cf3 -och2ch3 -H EAU68 aa ou ab -cf3 -och2ch3 -Cl EAU6 9 aa ou ab -cf3 -och2ch3 -Br EAU70 aa ou ab -cf3 -och2ch3 -F EAU71 aa ou ab -cf3 -och2ch3 -ch3 EAU72 aa ou ab -cf3 -och2ch3 -och3 EAU73 aa ou ab -cf3 -och2ch3 -och2ch3 EAU74 aa ou ab -cf3 -och2ch3 -cf3 EAU75 aa ou ab -cf3 -och2ch3 -ocf3 EAU76 aa ou ab -cf3 -och2ch3 iso-propilo EAU77 aa ou ab -cf3 -och2ch3 terc-butilo EAU78 aa ou ab -cf3 -cf3 -H EAU79 aa ou ab -cf3 -cf3 -Cl EAU80 aa ou ab -cf3 -cf3 -Br EAU81 aa ou ab -cf3 -cf3 -F EAU82 aa ou ab -cf3 -cf3 -ch3 EAU83 aa ou ab -cf3 -cf3 -och3 EAU84 aa ou ab -cf3 -cf3 -och2ch3 EAU85 aa ou ab -cf3 -cf3 -cf3 EAU86 aa ou ab -cf3 -cf3 -ocf3 EAU87 aa ou ab -cf3 -cf3 iso-propilo EAU88 aa ou ab -cf3 -cf3 terc-butilo EAU89 aa ou ab -cf3 -ocf3 -H EAU90 aa ou ab -cf3 -ocf3 -Cl EAU91 aa ou ab -cf3 -ocf3 -Br EAU92 aa ou ab -cf3 -ocf3 -F 183
Composto Ri r8 Rg EAU93 aa ou ab -cf3 -ocf3 -ch3 EAU94 aa ou ab -cf3 -ocf3 -och3 EAU95 aa ou ab -cf3 -ocf3 -och2ch3 EAU96 aa ou ab -cf3 -ocf3 -cf3 EAU97 aa ou ab -cf3 -ocf3 -ocf3 EAU98 aa ou ab -cf3 -ocf3 iso-propilo EAU99 aa ou ab -cf3 -ocf3 terc-butilo EAU100 aa ou ab -cf3 iso-propilo -H EAU101 aa ou ab -cf3 iso-propilo -Cl EAU102 aa ou ab -cf3 iso-propilo -Br EAU103 aa ou ab -cf3 iso-propilo -F EAU104 aa ou ab -cf3 iso-propilo -ch3 EAU105 aa ou ab -cf3 iso-propilo -och3 EAU106 aa ou ab -cf3 iso-propilo -och2ch3 EAU107 aa ou ab -cf3 iso-propilo -cf3 EAU108 aa ou ab -cf3 iso-propilo -ocf3 EAU109 aa ou ab -cf3 iso-propilo iso-propilo EAU110 aa ou ab -cf3 iso-propilo terc-butilo EAU111 aa ou ab -cf3 terc-butilo -H EAU112 aa ou ab -cf3 terc-butilo -Cl EAU113 aa ou ab -cf3 terc-butilo -Br EAU114 aa ou ab -cf3 terc-butilo -F EAU115 aa ou ab -cf3 terc-butilo -ch3 EAU116 aa ou ab -cf3 terc-butilo -och3 EAU117 aa ou ab -cf3 terc-butilo -och2ch3 EAU118 aa ou ab -cf3 terc-butilo -cf3 EAU119 aa ou ab -cf3 terc-butilo -ocf3 EAU120 aa ou ab -cf3 terc-butilo iso-propilo EAU121 aa ou ab -cf3 terc-butilo terc-butilo EAV1 aa ou ab -ch3 -H -H EAV2 aa ou ab -ch3 -H -Cl EAV3 aa ou ab -ch3 -H -Br 184
Composto Ri r8 Rg EAV4 aa ou ab -ch3 -H -F EAV5 aa ou ab -ch3 -H -ch3 EAV6 aa ou ab -ch3 -H -och3 EAV7 aa ou ab -ch3 -H -och2ch3 EAV8 aa ou ab -ch3 -H -cf3 EAV9 aa ou ab -ch3 -H -ocf3 EAV10 aa ou ab -ch3 -H iso-propilo EAV11 aa ou ab -ch3 -H terc-butilo EAV12 aa ou ab -ch3 -Cl -H EAV13 aa ou ab -ch3 -Cl -Cl EAV14 aa ou ab -ch3 -Cl -Br EAV15 aa ou ab -ch3 -Cl -F EAV16 aa ou ab -ch3 -Cl -ch3 EAV17 aa ou ab -ch3 -Cl -och3 EAV18 aa ou ab -ch3 -Cl -och2ch3 EAV19 aa ou ab -ch3 -Cl -cf3 EAV2 0 aa ou ab -ch3 -Cl -ocf3 EAV21 aa ou ab -ch3 -Cl iso-propilo EAV22 aa ou ab -ch3 -Cl terc-butilo EAV23 aa ou ab -ch3 -Br -H EAV2 4 aa ou ab -ch3 -Br -Cl EAV25 aa ou ab -ch3 -Br -Br EAV26 aa ou ab -ch3 -Br -F EAV2 7 aa ou ab -ch3 -Br -ch3 EAV2 8 aa ou ab -ch3 -Br -och3 EAV2 9 aa ou ab -ch3 -Br -och2ch3 EAV30 aa ou ab -ch3 -Br -cf3 EAV31 aa ou ab -ch3 -Br -ocf3 EAV32 aa ou ab -ch3 -Br iso-propilo EAV33 aa ou ab -ch3 -Br terc-butilo EAV34 aa ou ab -ch3 -F -H EAV35 aa ou ab -ch3 -F -Cl 185
Composto Ri r8 Rg EAV36 aa ou ab -ch3 -F -Br EAV3 7 aa ou ab -ch3 -F -F EAV3 8 aa ou ab -ch3 -F -ch3 EAV39 aa ou ab -ch3 -F -och3 EAV40 aa ou ab -ch3 -F -och2ch3 EAV41 aa ou ab -ch3 -F -cf3 EAV42 aa ou ab -ch3 -F -ocf3 EAV43 aa ou ab -ch3 -F iso-propilo EAV44 aa ou ab -ch3 -F terc-butilo EAV45 aa ou ab -ch3 -ch3 -H EAV46 aa ou ab -ch3 -ch3 -Cl EAV47 aa ou ab -ch3 -ch3 -Br EAV48 aa ou ab -ch3 -ch3 -F EAV49 aa ou ab -ch3 -ch3 -ch3 EAV50 aa ou ab -ch3 -ch3 -och3 EAV51 aa ou ab -ch3 -ch3 -och2ch3 EAV52 aa ou ab -ch3 -ch3 -cf3 EAV53 aa ou ab -ch3 -ch3 -ocf3 EAV54 aa ou ab -ch3 -ch3 iso-propilo EAV55 aa ou ab -ch3 -ch3 terc-butilo EAV56 aa ou ab -ch3 -och3 -H EAV5 7 aa ou ab -ch3 -och3 -Cl EAV58 aa ou ab -ch3 -och3 -Br EAV59 aa ou ab -ch3 -och3 -F EAV6 0 aa ou ab -ch3 -och3 -ch3 EAV61 aa ou ab -ch3 -och3 -och3 EAV62 aa ou ab -ch3 -och3 -och2ch3 EAV63 aa ou ab -ch3 -och3 -cf3 EAV6 4 aa ou ab -ch3 -och3 -ocf3 EAV65 aa ou ab -ch3 -och3 iso-propilo EAV66 aa ou ab -ch3 -och3 terc-butilo EAV6 7 aa ou ab -ch3 -och2ch3 -H 186
Composto Ri r8 Rg EAV68 aa ou ab -ch3 -och2ch3 -Cl EAV6 9 aa ou ab -ch3 -och2ch3 -Br EAV70 aa ou ab -ch3 -och2ch3 -F EAV71 aa ou ab -ch3 -och2ch3 -ch3 EAV72 aa ou ab -ch3 -och2ch3 -och3 EAV73 aa ou ab -ch3 -och2ch3 -och2ch3 EAV74 aa ou ab -ch3 -och2ch3 -cf3 EAV75 aa ou ab -ch3 -och2ch3 -ocf3 EAV76 aa ou ab -ch3 -och2ch3 iso-propilo EAV77 aa ou ab -ch3 -och2ch3 terc-butilo EAV78 aa ou ab -ch3 -cf3 -H EAV79 aa ou ab -ch3 -cf3 -Cl EAV80 aa ou ab -ch3 -cf3 -Br EAV81 aa ou ab -ch3 -cf3 -F EAV82 aa ou ab -ch3 -cf3 -ch3 EAV83 aa ou ab -ch3 -cf3 -och3 EAV84 aa ou ab -ch3 -cf3 -och2ch3 EAV85 aa ou ab -ch3 -cf3 -cf3 EAV86 aa ou ab -ch3 -cf3 -ocf3 EAV87 aa ou ab -ch3 -cf3 iso-propilo EAV88 aa ou ab -ch3 -cf3 terc-butilo EAV89 aa ou ab -ch3 -ocf3 -H EAV90 aa ou ab -ch3 -ocf3 -Cl EAV91 aa ou ab -ch3 -ocf3 -Br EAV92 aa ou ab -ch3 -ocf3 -F EAV93 aa ou ab -ch3 -ocf3 -ch3 EAV94 aa ou ab -ch3 -ocf3 -och3 EAV95 aa ou ab -ch3 -ocf3 -och2ch3 EAV96 aa ou ab -ch3 -ocf3 -cf3 EAV97 aa ou ab -ch3 -ocf3 -ocf3 EAV98 aa ou ab -ch3 -ocf3 iso-propilo EAV99 aa ou ab -ch3 -ocf3 terc-butilo 187
Composto Ri r8 Rg EAV100 aa ou ab -ch3 iso-propilo -H EAV101 aa ou ab -ch3 iso-propilo -Cl EAV102 aa ou ab -ch3 iso-propilo -Br EAV103 aa ou ab -ch3 iso-propilo -F EAV104 aa ou ab -ch3 iso-propilo -ch3 EAV105 aa ou ab -ch3 iso-propilo -och3 EAV106 aa ou ab -ch3 iso-propilo -och2ch3 EAV107 aa ou ab -ch3 iso-propilo -cf3 EAV108 aa ou ab -ch3 iso-propilo -ocf3 EAV109 aa ou ab -ch3 iso-propilo iso-propilo EAV110 aa ou ab -ch3 iso-propilo terc-butilo EAV111 aa ou ab -ch3 terc-butilo -H EAV112 aa ou ab -ch3 terc-butilo -Cl EAV113 aa ou ab -ch3 terc-butilo -Br EAV114 aa ou ab -ch3 terc-butilo -F EAV115 aa ou ab -ch3 terc-butilo -ch3 EAV116 aa ou ab -ch3 terc-butilo -och3 EAV117 aa ou ab -ch3 terc-butilo -och2ch3 EAV118 aa ou ab -ch3 terc-butilo -cf3 EAV119 aa ou ab -ch3 terc-butilo -ocf3 EAV120 aa ou ab -ch3 terc-butilo iso-propilo EAV121 aa ou ab -ch3 terc-butilo terc-butilo
Quadro 28
OH
(Illbb) de vista e os seus derivados aceitáveis sob o ponto farmacêutico, em que:
Composto Ri Rg EBB -Cl -Cl EBC -Cl -F EBD -Cl -ch3 EBE -F -Cl EBF -F -F EBG -F -ch3 EBH -cf3 -Cl EBI -cf3 -F EB J -cf3 -ch3 189
Quadro 29
OH
(IIICC) de vista e os seus derivados aceitáveis sob o ponto farmacêutico, em que:
Composto Ri Rg EBK -Cl -Cl EBL -Cl -F EBM -Cl -ch3 EBN -F -Cl EBO -F -F EBP -F -ch3 EBQ -cf3 -Cl EBR -cf3 -F EBS -cf3 -ch3 190
Quadro 30
OH
(Illdd) de vista e os seus derivados aceitáveis sob o ponto farmacêutico, em que:
Composto Ri Rg EBT -Cl -Cl EBU -Cl -F EBV -Cl -ch3 EBW -F -Cl EBX -F -F EBY -F cn n O 1 EBZ -cf3 -Cl ECA -cf3 -F ECB -cf3 -ch3 191
Quadro 31
(Illee) de vista e os seus derivados aceitáveis sob o ponto farmacêutico, em que:
Composto Ri Rl4' FAA -Cl -Cl FAB -Cl -F FAC -Cl -Br FAD -Cl -och3 FAE -Cl -och2ch3 FAF -F -Cl FAG -F -F FAH -F -Br FAI -F -och3 FAJ -F -och2ch3 FAK -cf3 -Cl FAL -cf3 -F FAM -cf3 -Br FAN -cf3 -och3 FAO -cf3 -och2ch3 192
Quadro 32
(Illff) de vista e os seus derivados aceitáveis sob o ponto farmacêutico, em que:
Composto Ri Rl4' FAP -Cl -Cl FAQ -Cl -F FAR -Cl -Br FAS -Cl -och3 FAT -Cl -och2ch3 FAU -F -Cl FAV -F -F FAW -F -Br FAX -F -och3 FAY -F -och2ch3 FAZ -cf3 -Cl FBA -cf3 -F FBB -cf3 -Br FBC -cf3 -och3 FBD -cf3 -och2ch3 193
Quadro 33
OH
(Illgg) de vista e os seus derivados aceitáveis sob o ponto farmacêutico, em que:
Composto Ri Rl 4 ' FBE -Cl -Cl FBF -Cl -F FBG -Cl -Br FBH -Cl -och3 FBI -Cl -och2ch3 FBJ -F -Cl FBK -F -F FBL -F -Br FBM -F -och3 FBN -F -och2ch3 FBO -cf3 -Cl FBP -cf3 -F FBQ -cf3 -Br FBR -cf3 -och3 FBS -cf3 -och2ch3 194
Quadro 34
OH
(Illhh) de vista e os seus derivados aceitáveis sob o ponto farmacêutico, em que:
Composto Ri Rl4' FBT -Cl -Cl FBU -Cl -F FBV -Cl -Br FBW -Cl -och3 FBX -Cl -och2ch3 FBY -F -Cl FBZ -F -F FCA -F -Br FCB -F -och3 FCC -F -och2ch3 FCD -cf3 -Cl FCE -cf3 -F FCF -cf3 -Br FCG -cf3 -och3 FCH -cf3 -och2ch3 195
Quadro 35
OH
(Illii) de vista e os seus derivados aceitáveis sob o ponto farmacêutico, em que:
Composto Ri Rl4' FCI -Cl -Cl FCJ -Cl -F FCK -Cl -Br FCL -Cl -och3 FCM -Cl -och2ch3 FCN -F -Cl FCO -F -F FCP -F -Br FCQ -F -och3 FCR -F -och2ch3 FCS -cf3 -Cl FCT -cf3 -F FCU -cf3 -Br FCV -cf3 -och3 FCW -cf3 -och2ch3 196
Quadro 36
OH
(IHjj) de vista e os seus derivados aceitáveis sob o ponto farmacêutico, em que:
Composto Ri Rl 4 ’ FCX -Cl -Cl FCY -Cl -F FCZ -Cl -Br FDA -Cl -och3 FDB -Cl -och2ch3 FDC -F -Cl FDD -F -F FDE -F -Br FDF -F -och3 FDG -F -och2ch3 FDH -cf3 -Cl FDI -cf3 -F FDJ -cf3 -Br FDK -cf3 -och3 FDL -cf3 -och2ch3 197
5.4 DEFINIÇÕES
De acordo com a utilização dada aqui, os termos utilizados antes têm os seguintes significados: "-alquilo (C1-C10)" significa um hidrocarboneto não cíclico de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 10 átomos de carbono. -Alquilos (Ci-Ci0) de cadeia linear representatives incluem -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, -n-hexilo, -n-heptilo, -n-octilo, -n-nonilo e n-decilo. -Alquilos (Ci-Ci0) ramificados representativos incluem -iso-propilo, -sec-butilo, -iso-butilo, -terc-butilo, -iso-pentilo, -neo-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetil-propilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metil-pentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetil-butilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-di-metilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-metil-hexilo, 2-metil-hexilo, 3-metil-hexilo, 4-metil-hexilo, 5-metil-hexilo, 1,2-dimetilpentilo, 1,3-dimetilpentilo, 1,2-dimetil-hexilo, 1,3-dimetil-hexilo, 3,3-dimetil-hexilo, 1,2-dimetil-heptilo, 1,3-dimetil-heptilo e 3,3-dimetil-heptilo. "-Alquilo (Ci_Cê )" significa um hidrocarboneto não cíclico de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono. -Alquilos (Ci-Cõ) de cadeia linear representativos incluem -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo e -n-hexilo. -Alquilos (Ci-Cõ) ramificados representativos incluem -isso-propilo, -sec-butilo, -iso-butilo, -terc-butilo, -iso-pentilo, -neo-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etil- 198 butilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1.2- dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2.3- dimetilbutilo e 3,3-dimetilbutilo. "-Halogenoalquilo (Ci-C6)" significa um hidrocarboneto não cíclico de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono conforme definido antes para -alquilo (Ci-C6) que está substituído por 1, 2 ou 3 grupos halogéneo, selecionados independentemente. "-Hidroxialquilo (Ci-Ce)" significa um hidrocarboneto não cíclico de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono conforme definido antes para -alquilo (Ci-C6) que está substituído por 1, 2 ou 3 grupos hidroxilo. "-Alquilo (Ci-C4)" significa um hidrocarboneto não cíclico de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono. -Alquilos (C1-C4) representativos, de cadeia linear, incluem -metilo, -etilo, -n-propilo, e -n-butilo. -Alquilos (C1-C4) ramificados representativos incluem -isso-propilo, -sec-butilo, -isso-butilo e -terc-butilo. "-Alcenilo (C2-C10)" significa um hidrocarboneto não cíclico de cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a 10 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Alcenilos (C2-C10) representativos, de cadeia linear e ramificada incluem -vinilo, -alilo, 1- butenilo, -2-butenilo, -iso-butinenilo, -1-pentenilo, - 2- pentenilo, -3-metil-l-butenilo, -2-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil -2-butenilo, -1-hexenilo, -2-hexenilo, -3- hexenilo, -1-heptenilo, -2-heptenilo, r -3-heptenilo, -1- octenilo, -2-octenilo, -3-octenilo, -1-nonenilo, -2- nonenilo, -3-nonenilo, -1-decenilo, -2-decenilo, -3- decenilo e similares. "-Alcenilo (C2~Ce)" significa um hidrocarboneto não cíclico de cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a 6 199 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Alcenilos (C2-C6) representativos, de cadeia linear e ramificada, incluem -vinilo, -alilo, - 1- butenilo, -2-butenilo, -iso-butilenilo, -1-pentenilo, - 2- pentenilo, -3-metil-l-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo e similares. "-Halogenoalcenilo (C2-C6)" significa um hidrocarboneto não cíclico de cadeia linear ou ramificada, tendo de 2 a 6 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono conforme definido antes para alcenilo (C2-C6) que está substituído por 1, 2 ou 3 grupos halogéneo, selecionados independentemente. "-Hidroxialcenilo (C2-C6)" significa um hidrocarboneto não cíclico de cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a 6 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono conforme definido antes para alcenilo (C2-C6) que está substituído por 1, 2 ou 3 grupos hidroxilo. "-Alcinilo (C2-Cio)" significa um hidrocarboneto não cíclico de cadeia linear ou ramificada, tendo de 2 a 10 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. -Alcinilos (C2-Cio) representativos, de cadeia linear e ramificada incluem - acetilenilo , -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1- pentinilo, -2-pentinilo , -3-metil-l -butinilo, -4- pentinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo, -1- heptinilo, -2-heptinilo, -6-heptinilo, -1-octinilo, -2- octinilo, -7-octinilo, -1-noninilo, -2-noninilo, -8- noninilo, -1-decinilo, -2-decinilo, -9-decinilo e similares. "-Alcinilo (C2~Ce)" significa um hidrocarboneto não cíclico de cadeia linear ou ramificada, tendo de 2 a 6 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação 200
Alcinilos (C2-C6) tripla carbono-carbono, representativos, de cadeia linear e ramificada incluem -acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, -3-metil-l-butinilo, -4- pentinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo e similares. "-Halogenoalcinilo (C2-C6)" significa um hidrocarboneto não cíclico, de cadeia linear ou ramificada, tendo de 2 a 6 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono que pode estar substituída por 1, 2 ou 3 grupos halogéneo selecionados independentemente. "-Hidroxialcinilo (C2-C6)" significa um hidrocarboneto não cíclico, de cadeia linear ou ramificada, tendo de 2 a 6 átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono que está substituída por 1, 2 ou 3 grupos hidroxilo. "-Alcoxi (Ci—Cô)" significa um hidrocarboneto não cíclico, de cadeia linear ou ramificada, tendo um ou mais grupos éter e de 1 a 6 átomos de carbono. -Alcoxi (Ci-C6) representativos, de cadeia linear e ramificada, incluem metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi, metoximetilo, 2-metoxietilo, 5-metoxipentilo, 3-etoxibutilo e similares. "-Alcoxi (Ci-C6)-alquilo (C2-C6)" significa um hidrocarboneto não cíclico de cadeia linear ou ramificada tendo um ou mais grupos éter e de 1 a 6 átomos de carbono conforme definido antes para o grupo - -alcoxi (Ci-C6) que está substituído por um grupo - alquilo (C2-C6) · "-Alcoxi (Ci-Cõ)-alcenilo (C2-C6) " significa um hidrocarboneto não cíclico, de cadeia linear ou ramificada, tendo um ou mais grupos éter e de 1 a 6 átomos de carbono, conforme definido antes para o grupo -alcoxi (Ci—Cg) que está substituído por um grupo alcenilo (C2-C6) · 201 "-Alcoxi (C1-C6) -alcinilo (C2-C6)" significa um hidrocarboneto não cíclico, de cadeia linear ou ramificada, tendo um ou mais grupos éter e de 1 a 6 átomos de carbono que estão substituídos por um grupo -alcinilo (C2-C6) · "-Alcoxi (C1-C6) -cicloalquilo (C3-C8)" significa um hidrocarboneto não cíclico, de cadeia linear ou ramificada, tendo um ou mais grupos éter e de 1 a 6 átomos de carbono, conforme definido antes para o grupo -alquilo (Ci-Cê) alquilo que está substituído por um grupo -cicloalquilo (C3-C8) . "-Cicloalquilo (C3-C10)" significa um hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 10 átomos de carbono.
Cicloalquilos (C3-C10) representativos são -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclo-hexilo, -ciclo-heptilo, -ciclo-octilo, -ciclononilo e -ciclodecilo. "-Cicloalquilo (C3-C8)" significa um hidrocarboneto cíclico saturado tendo de 3 a 8 átomos de carbono.
Cicloalquilos (C3-C8) representativos incluem -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclo-hexilo, -ciclo-heptilo e -ciclo-octilo. "-Cicloalcenilo (C5-C8)" significa um hidrocarboneto cíclico não aromático tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono no sistema cíclico e de 5 a 8 átomos de carbono. -Cicloalcenilos (Cs-C8) representativos incluem -ciclopentenilo, -ciclopentadienilo, -ciclo-hexenilo, -ciclo-hexadienilo, -ciclo-heptenilo, -ciclo-heptadi-enilo, -ciclo-heptatrienilo, -ciclo-octenilo, -ciclo-octadienilo, -ciclo-octatrienilo, -ciclo-octatetraenilo e similares. "-Heterociclo com 3 a 7 átomos no núcleo" ou "-com 3 a 7 átomos no núcleo heterocíclico" significa um anel monocíclico heterocíclico com 3 a 7 átomos no núcleo que pode ser saturado, insaturado não aromático ou aromático. 202
Um heterociclo com 3 átomos no núcleo pode conter até 1 heteroátomo, um heterociclo de 4 átomos no núcleo pode conter até 2 heteroátomos, um heterociclo com 5 átomos no núcleo pode conter até 4 heteroátomos, um heterociclo de 6 átomos no núcleo pode conter até 4 heteroátomos e um heterociclo com 7 átomos no núcleo pode conter até 5 heteroátomos. Cada heteroátomo selecciona-se, independentemente, entre azoto, que pode estar quaternizado; oxigénio; e enxofre, incluindo sulfóxido e sulfona. 0 -heterociclo com 3 a 7 átomos no núcleo pode ser ligado, por via de um átomo de azoto ou de carbono. -Heterociclos, com 3 a 7 átomos no núcleo, representativos, incluem piridilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolidinilo, tia-diazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotia-zolilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinil, 2,3-di-hidrofuranilo, di-hidropiranilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, di-hidropiridinilo, tetra-hidropiridinilo, tetra-hidro-pirimidinilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidrotiopiranilo e similares. "-Heteroarilo com 5 a 10 átomos no núcleo" significa um anel aromático heterociclico, com 5 a 10 átomos no núcleo, incluindo sistemas de anel mono- e biciclico, em que pelo menos um átomo de carbono de um ou de ambos os anéis está substituído por um heteroátomo seleccionado entre azoto, oxigénio e enxofre ou pelo menos dois átomos de carbono de um ou de ambos os anéis estão substituídos por um heteroátomo, seleccionado independentemente, entre azoto, oxigénio e enxofre. Numa modalidade, um dos anéis de -heteroarilo com 5 a 10 átomos no núcleo contém pelo menos um átomo de carbono. Noutra modalidade, ambos os 203 anéis da -heteroarilo com 5 a 10 átomos no núcleo contêm pelo menos um átomo de carbono. -Heteroarilos com 5 a 10 átomos no núcleo representativos incluem piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolinilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiadiazolilo, triazinilo, tienilo, cinolinilo, ftalazinilo e quinazolinilo. "-Heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo" significa um anel aromático heterocíclico monociclico de 5 ou 6 átomos no núcleo em que pelo menos um átomo de carbono está substituído por um heteroátomo seleccionado, independentemente, entre azoto, oxigénio e enxofre. Numa modalidade, um dos anéis de -heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo contém pelo menos um átomo de carbono. -Heteroarilos com 5 ou 6 átomos no núcleo, representativos, incluem piridilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tia-diazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,5-triazinilo e tiofenilo . "-CH2(halogéneo)" significa um grupo metilo onde um dos hidrogénios do grupo metilo foi substituído por um halogéneo. Grupos -CH2(halogéneo) representativos incluem -CH2F, -CH2C1, -CH2Br e -CH2I. "-CH(halogéneo)2" significa um grupo metilo em que dois dos hidrogénios do grupo metilo foram substituídos por um halogéneo. Grupos -CH(halogéneo)2 representativos incluem -CHF2, -CHC12, -CHBr2, CHBrCl, CHC1I e -CHI2. "-C(halogéneo)3" significa um grupo metilo em que cada um 204 dos hidrogénios do grupo metilo foi substituído por um halogéneo. Grupos -C(halogéneo)3 representativos incluem -CF3, -CCI3, -CBr3 e -CI3. "-Halogéneo" ou "-Halo" significa -F, -Cl, -Br ou -I. "Ponte (C2-C6)", conforme aqui utilizado, significa uma cadeia de hidrocarbonetos contendo de 2 a 6 átomos de carbono unindo dois átomos da piperidina, de 1,2,3,6-tetrahidropiridina ou do anel piperazínico, dos compostos de fórmulas I, II e/ou III para formar um sistema de anel bicíclico fundido. As posições da piperidina, da 1,2,3,6-tetra-hidropiridina ou do anel piperazínico são assinaladas como se segue:
Por exemplo, os compostos da presente invenção podem compreender uma ponte (C2-C6) que une as posições 2 e 6 da piperidina, da 1,2,3,6-tetra-hidropiridina ou do anel piperazínico (dois grupos R3 podem, juntos, formar uma ponte (C2-C6) ) . Exemplos de compostos em que dois grupos R3 podem, juntos, formar uma ponte (C2-C6) , incluem compostos compreendendo os seguintes sistemas de anel: 8-aza-biciclo- [3.2.1] octano; 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno; 3,8-diaza- biciclo[3.2.1]octano; 8-azabiciclo [3.2.1]oct-6-eno; 8-azabi-ciclo[3.2.1]octa-3,6-dieno; 3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-6-eno; 9-aza-biciclo[3.3.1]nonano; 9-azabiciclo[3.3.1]non-3-eno; 9-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno; 9-azabiciclo[3.3.1]nona-3,6-di-eno; 9-azabiciclo[3.3.1]nona-3,7-dieno; 3,9-diazabiciclo- [3.3.1] -nonano; 3,9-diazabiciclo [3.3.1]non-6-eno; 3,9-diaza- 205 biciclo-[3.3.1]non-7-eno; 1O-aza-biciclo[4.3.1]decano; 10-azabiciclo[4.3.1]dec-8-eno; 8,1O-diazabiciclo[4.3.1]decano; 8,1O-diazabiciclo[4.3.1]dec-3-eno; 8,1O-diazabiciclo-[4.3.1]— dec-4-eno; 8-azabiciclo[4.3.1]dec-4-eno; 8-azabiciclo[4.3.1]-dec-3-eno; 8-azabiciclo[4.3.1]deca-2,6(10)-dieno; 8-azabi-ciclo-[4.3.1]-deca-3,6(10)-dieno; 8-azabiciclo[4.3.1]deca-4,6(10)-dieno; 11-aza-biciclo[5.3.1]undecano; 11- azabiciclo[5.3.1]undec-8-eno; 9,11-diazabiciclo-[5.3.1]- undecano; 12-aza-biciclo[6.3.1]dodecano; 12-azabiciclo-[6.3.1]-dodec-9-eno; e 10,12-diazabiciclo[6.3.1]dodecano.
Em relação ao grupo Ar2
em que E representa -NH-alquilo (CQ-Ce) , deve ficar entendido que a linha a tracejado, no grupo Ar2 anterior está ausente, ou seja, o grupo Ar2 representa
em que Yi, Y2, Y3, R14, c e t têm os significados definidos antes para os compostos de fórmula I. Quando E representa =0, = S, =C-alquilo (Ci-C5) , =C-alcenilo (Ci-C5) ou =N-OR20, deve ficar entendido que a linha a tracejado no grupo Ar2 anterior está presente ou seja, o grupo Ar2 representa 206
respectivamente, em que Yi, Y2, Y3, R14, R20/· c e t têm os significados definidos antes para os compostos de fórmula I. A frase "grupo piridilo" significa
em que Ri, R2, e n têm os significados definidos antes para os compostos de fórmula I e em que os números designam a posição de cada átomo no anel. A frase "grupo pirazinilo" significa
em que Ri, R2 e p têm os significados definidos antes para os compostos de fórmula I. 207 A frase "grupo pirimidinilo" significa
em que Ri, R2, e p têm os significados definidos antes para os compostos de fórmula I. A frase "grupo piridazinilo" significa
em que Ri, R2, e p têm os significados definidos antes para os compostos de fórmula I. A frase "grupo benzoimidiazolilo" significa «ΛΛΛΛΛ
em que Rg, R9, e R2o têm os significados definidos antes para os compostos de fórmula I. A frase "grupo benzotiazolilo" significa 208 ιΛΛΛΛΡ
em que Rg e R9 sao têm os significados antes para os compostos de fórmula I. A frase "grupo benzo-oxazolilo" significa ιΛΛΛΑΡ
l9 em que Rs e R9 sao têm os significados antes para os compostos de fórmula I. A frase "tetra-hidropiridilo" significa
em que os números designam a posição de cada átomo do anel tetra-hidropiridílico. 0 termo "animal", inclui, mas não se limita a vaca, macaco, babuíno, chimpanzé, cavalo, carneiro, porco, galinha, peru, codorniz, gato, cão, murganho, rato, coelho, cobaia e seres humanos. 209 A frase "derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico", conforme aqui utilizada, inclui qualquer sal , solvato, produto marcado radioactivamente, estereoisómero, enantiómero, diastereómero, outras formas estereoisoméricas, misturas racémica, isómero geométrico e/ou tautómero aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, de um composto de fórmula I. Numa modalidade, o derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico é um sal, solvato, produto marcado radioactivamente, estereoisómero, enantiómero, diastereómero, outra forma estereoisomérica, mistura racémica, isómero geométrico e/ou tautómero aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, de um composto de fórmula I. Noutra modalidade, o derivado aceitável, sob o ponto de vista farmacêutico, é um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, de um composto de fórmula I. A frase "sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" conforme aqui utilizada, significa qualquer sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico que possa ser preparado a partir de um composto de fórmula I incluindo um sal formado a partir de um ácido e de um grupo funcional básico, por exemplo, um grupo azoto, de um composto de fórmula I. Sais ilustrativos incluem, mas não se limitam a sais de sulfato, citrato, acetato, trifluoracetato, oxalato, cloreto, bromo, iodo, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, iso-nicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucoronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato (por exemplo, l,l'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato) ) . 0 termo "sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" também inclui um sal preparado a 210 partir de um composto de fórmula I, tendo um grupo funcional ácido, por exemplo, um grupo funcional do ácido carboxilico e uma base inorgânica ou orgânica aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Bases adequadas incluem, entre outros, hidróxidos de metais alcalinos, por exemplo, de sódio, potássio, césio e lítio; hidróxidos de metais alcalino-terrosos, por exemplo, de cálcio e magnésio; hidróxidos de outros metais, por exemplo, de alumínio e zinco; amónio e aminas orgânicas, tais como mono-, di- ou trialquilaminas insubstituídas ou substituídas com hidroxi; diciclo-hexil-amina; tributilamina; piridina; picolina; N-metil-N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis- ou tris-(2-hidroxi-alquil (C1-C3)-aminas) , tal como, mono-, bis- ou tris-(2-hidroxietil)-amina, 2-idroxi-terc-butilamina ou tris-(hidroximetil)metilamina, N,N-di-[alquil (C1-C3) ] -N-(hidroxi-alquil (C1-C3))aminas-, tais como, N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina ou tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glicamina; e aminoácidos, tais como arginina, lisina e similares. Os especialistas na matéria reconhecerão que, por exemplo, os sais de adição de ácido de um composto de fórmula I podem ser preparados por reacção dos compostos com o ácido adequado utilizando-se diversos processos conhecidos.
Os compostos de fórmula I abrangem todos os solvatos de compostos de fórmula I. Os "solvatos" são conhecidos na técnica e são considerados uma combinação, associação física e/ou solvatação de um composto de fórmula I com uma molécula de dissolvente, por exemplo, um dissolvato, monossolvato ou hemissolvato em que a proporção entre a molécula de dissolvente e a molécula de composto da fórmula I é de 2:1, 1:1 ou 1:2, respectivamente. Esta associação física envolve graus variáveis de ligação iónica e covalente, incluindo pontes de hidrogénio. Em determinados casos, o solvato pode ser isolado, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de 211 dissolvente são incorporadas na estrutura de cristal de um sólido cristalino. Assim, "solvato", conforme aqui utilizado, abrange solvatos tanto na fase de solução como isoláveis. Um composto de fórmula I da presente invenção pode estar presente como uma forma solvatada com um dissolvente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, água, metanol, etanol e similares e pretende-se que a presente invenção inclua formas tanto solvatadas como não solvatadas do composto de fórmula I. Como "hidrato" entende-se um subgrupo particular de solvatos, ou seja, em que a molécula de dissolvente é água, os hidratos estão incluídos nos solvatos da presente invenção. A preparação de solvatos é conhecida na técnica. Por exemplo, M. Caira et al., J. Pharmaceut. Sei., 93 (3): 601-611 (2004), descrevem a preparação de solvatos de fluconazol com acetato de etilo e com água. Preparações similares de solvatos, hemissolvatos, hidratos e similares são descritas por E.C. van Tonder et al., AAPS Pharm. Sei. Tech., 5 (1), artigo 12 (2004) e por A.L. Bingham et al., Chem. Commun., 603-604 (2001). Um processo típico não limitativo envolve a dissolução do composto de fórmula I numa quantidade desejada do dissolvente desejado (orgânico, água ou misturas destes), a temperaturas acima de cerca de 20 °C até cerca de 25 °C, arrefecimento da solução a uma velocidade suficiente para formar cristais e isolamento dos cristais por processos conhecidos, por exemplo, filtração. Podem utilizar-se técnicas analíticas, por exemplo, espectroscopia no infravermelho, para demonstrar a presença do dissolvente num cristal do solvato.
Além disso, um ou mais átomos de hidrogénio, carbono ou outros átomos, de um composto de fórmula I, podem ser substituídos por um isótopo dos átomos de hidrogénio, carbono ou outros átomos. Os compostos de fórmula I incluem todas as formas dos compostos de fórmula I marcadas radioactivamente. 212
Essas formas "marcadas radioactivamentes" ou "forma marcada radioactivamente" e similares de um composto de fórmula I, cada uma delas englobada na presente invenção, são úteis como ferramentas de investigação e/ou de diagnóstico em estudos farmacocinéticos do metabolismo e em ensaios de ligação. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados num composto de fórmula I da presente invenção incluem isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, fósforo, enxofre, flúor e cloro, por exemplo, Η, H, C, C, N, 0, 0, P, P, 35S, 18F e 36C1, respectivamente. Os compostos marcados radioactivamente da presente invenção podem ser preparados por processos conhecidos na técnica. Por exemplo, os compostos tritiados de fórmula I podem ser preparados pela introdução de tritio no composto particular de fórmula I, por exemplo, por desalogenação catalítica com tritio. Este processo pode incluir a reacção de um precursor, adequadamente substituído por halogéneo, de um composto de fórmula I com gás de tritio, na presença de um catalisador adequado, por exemplo, Pd/C, na presença ou na ausência de uma base. Outros processos adequados para a preparação de compostos tritiados podem ser encontrados em Filer, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, vol. 1, Labeled Compounds (parte A), capítulo 6 (1987). Os compostos marcados com 14C podem ser preparados utilizando materiais iniciais contendo um carbono 14C.
Um composto de fórmula I pode conter um ou mais centros assimétricos e, portanto, pode dar origem a enantiómeros, diastereómeros e outras formas estereoisoméricas. Os compostos de fórmula I englobam todas as formas possíveis, bem como as formas racémicas e resolvidas de qualquer uma das suas misturas. Quando um composto de fórmula I contém uma ligação dupla olefínica ou outro centro de assimetria geométrica e, salvo indicação em contrário, deve incluir 213 todos os "isómeros geométricos", por exemplo, tanto os isómeros geométricos E como Z. Todos os "tautómeros", por exemplo, tautómeros de cetona-enol, amida-ácido imidico, lactama-lactima, enamina-imina, amina-imina e enamina-enimina, também se consideram abrangidos pela presente invenção.
Conforme aqui utilizados, os termos "estereoisómero", "formas estereoisoméricas" e similares são termos gerais para todos os isómeros de moléculas individuais que diferem apenas em termos de orientação de seus átomos no espaço. Inclui enantiómeros e isómeros de compostos com mais do que um centro quiral que não são imagens especulares uns dos outros ("diastereómeros"). 0 termo "centro quiral" refere-se a um átomo de carbono ao qual estão ligados quatro grupos diferentes. 0 termo " enantiómero" ou "enantiomérico" refere-se a uma molécula que não pode ser sobreposta sobre sua imagem especular e, portanto, é opticamente activa em que o enantiómero gira no plano de luz polarizada numa direcção e sua imagem especular gira no plano de luz polarizada na direcção oposta. 0 termo "racémica" refere-se a uma mistura, em partes iguais, de enantiómeros, que é opticamente inactiva. 0 termo "resolução" refere-se à separação ou à concentração ou à eliminação de uma das duas formas enantioméricas de uma molécula.
Os isómeros ópticos de um composto de fórmula I podem ser obtidos por técnicas conhecidas, por exemplo, cromatografia 214 quiral ou formação de sais diastereoméricos a partir de um ácido ou de uma base opticamente activos. A pureza óptica pode ser definida em termos de excesso enantiomérico (% ee), que é determinado pela fórmula: ené.: enantiómero principal (mole) - enantiómero menor (mole) ntiómero principal (mole) + enantiómero menor (mole) x 100 % A frase "quantidade eficaz", quando utilizada em relação a um composto de fórmula I significa uma quantidade eficaz para: (a) tratamento ou prevenção de um estado clinico; ou (b) inibição da função de TRPV1 numa célula. A frase "quantidade eficaz", quando utilizada em relação a outro agente terapêutico significa uma quantidade para providenciar um efeito terapêutico do agente terapêutico. A frase "índice terapêutico", descreve o intervalo entre a dose que é eficaz e a dose que induz efeitos adversos.
Quando um primeiro grupo é "substituído por um ou mais" segundos grupos, um ou mais átomos de hidrogénio do primeiro grupo é substituído por um número correspondente de segundos grupos. Quando o número de segundos grupos é de dois ou mais, cada segundo grupo pode ser igual ou diferente. Numa modalidade, o número de segundos grupos é de um ou dois. Noutra modalidade, o número de segundos grupos é de um. O termo "MeOH" significa metanol, ou seja, álcool metilico. 0 termo "EtOH" significa etanol, ou seja, álcool etílico. 215 0 termo "t-BuOH" significa álcool terc-butílico, ou seja, 2-metilpropan-2-ol. 0 termo "THF" significa tetra-hidrofurano. 0 termo " DMF " significa N, IV-dimet ilf ormamida . 0 termo "DCM" significa cloreto de metileno, ou seja, diclorometano. 0 termo "DCE" significa dicloroetano. 0 termo " D ME" significa 1,2-dimetoxietano, ou seja, éter dimetilico de etilenoglicol. 0 termo "EtOAc" significa acetato de etilo. 0 termo "NH4OH" significa hidróxido de amónio. 0 termo "TEA" significa trietilamina. 0 termo "MeCN" significa acetonitrilo. 0 termo "NaH" significa hidreto de sódio. 0 termo "AcOH" significa ácido acético. 0 termo "DIEA" significa N,N-di-isopropiletilamina ou N- et ildi-isopropilomina, ou seja, iV-et il-iV-isopropilpropan-2-amina. 0 termo "DMSO" significa dimetilsulfóxido, ou seja, metilsulfinilmetano. 216 0 termo enxofre . 0 termo 0 termo 0 termo 0 termo "DAST" significa trifluoreto de (dietilamino)- "LiHMDS" significa hexametildisilazida de litio. "BuLi" significa butil-litio. "DPPP" significa 1,3-bis(difenilfosfino)propano. "BOC" significa terc-butiloxicarbonilo:
0 termo "TBS" significa terc-butildimetilsililo:
0 termo "TsOH" significa ácido p- -toluenossulfónico ou ácido tolueno -4-sulfónico. 0 termo "TMSBr" significa brometo de trimetilsililo ou (CH3)3 SiBr. 0 termo "TMSC1" significa cloreto de trimetilsililo ou (CH3)3SiCl. 217 0 termo DII significa doença intestinal inflamatória. 0 termo SII significa síndrome do intestino irritável. 0 termo "ELA" significa esclerose lateral amiotrófica.
As frases "tratamento de", "tratamento" e similares incluem a melhoria ou o fim de um estado clinico ou de um seu sintoma.
Numa modalidade, o tratamento inclui a inibição, por exemplo, a redução da frequência geral de episódios de um estado clinico ou de um seu sintoma.
As frases "prevenção de", "prevenção" e similares incluem a acção de evitar o inicio de um estado clinico ou de um seu sintoma.
5.5 PROCESSOS DE PRODUÇÃO DOS COMPOSTOS DE FÓRMULA I
Os compostos de fórmula I podem ser obtidos utilizando sinteses orgânicas convencionais ou pelos processos ilustrativos mostrados nos esquemas a seguir. 5.5.1 Processos para a produção dos compostos de fórmula i onde w representa c e a linha a tracejado está ausente
Os compostos de fórmula I, em que W representa C e a linha a tracejado está ausente, ou seja, podem obter-se "compostos de piperidina", utilizando sínteses orgânicas convencionaia ou pelos processos ilustrativos mostrados nos esquemas a seguir. 218
5.5.1.1 Processos para a produção dos compostos de piperidina em que X representa O e R4 representa -OH ou -F
Os compostos de fórmula I, em que X representa 0 e R4 representa -OH podem ser obtidos pelo processo ilustrativo mostrado a seguir no esquema 1.1: 219
Esquema 1.1
R
fc-butii-litio'-78t!C THF Conç>osto de f
1Ra)r σ ϊ NH i Ar- +
Composto de piperidina 3c
em que Ar2, Ri, R2, R3, n, m e p têm os significados definidos 220 para os compostos de fórmula I e L representa um halogéneo. A uma solução de 2a-d na presença de terc-butil-lítio (1,7 M em heptano, 6,45 mL, 11,12 mmol) em THF (20 mL), a 78 °C, adicionou-se, gota a gota, o composto 1 em THF anidro (10 mL) . Agita-se a mistura reaccional, a -78 °C, durante aproximadamente 3 h e arrefece-se com NH4C1 aquoso, a cerca de 0 °C e depois separam-se as camadas orgânica e aquosa. Extrai-se a camada aquosa com THF, combinam-se as porções orgânicas e secam-se (Na2S04) . Concentra-se a solução resultante a pressão reduzida para dar origem a um resíduo. Faz-se a cromatografia do resíduo utilizando cromatografia em coluna de gel de sílica que é eluída com acetato de etilo/ hexano (eluição com um gradiente de 30:70 a 70:30) para se obter um composto de piperidina, em que X representa O e R4 representa -OH (3a-d).
Os compostos de fórmula 2a-d estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por processos conhecidos na técnica. O composto 1 pode ser obtido fazendo reagir 4 com um isocianato conforme se mostra a seguir no esquema 1.2:
Esquema 1.2
O
H 4 1 em que R3 e m têm os
significados definidos antes e R 221 representa Ar2.
Adiciona-se o composto 4 (20 mmole) em clorofórmio a uma solução de um isocianato da fórmula R-NCO em clorofórmio (30 mL), a cerca de 25 °C. Agita-se a mistura reaccional resultante durante aproximadamente 3 h a cerca de 25 °C e depois concentra-se a pressão reduzida para se obter um resíduo. Faz-se uma suspensão do resíduo em THF (50 mL) e HC1 4N (50 mL) e adiciona-se à solução resultante. Agitou-se a mistura reaccional durante aproximadamente 12 horas. Verteu-se a mistura reaccional em água (200 mL) e ajusta-se o pH para 10 ou mais com uma base aquosa de carbonato de potássio. Extrai-se a solução resultante com acetato de etilo e combinam-se as camadas de acetato de etilo, secam-se (MgS04) e concentram-se a pressão reduzida para se obter um resíduo que pode ser cromatografado utilizando cromatografia rápida numa coluna de gel de sílica que se eluiu com acetato de etilo/hexano (gradiente da eluição de 30:70 a 70:30) para se obter o composto 1.
Os isocianatos de fórmula Ar2-NCO estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados fazendo reagir uma amina Ar2NH2 com fosgénio, de acordo com processos conhecidos (ver, por exemplo, H. Eckert e B. Foster, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 26, 894 (1987); H. Eckert, Ger. Offen. DE 3 440 141; Chem. Abstr. 106, 4294d (1987); e L. Contarca et al., Síntese, 553-576 (1996). Por exemplo, pode-se fazer reagir uma amina Ar2NH2 com trifosgénio, conforme se mostra a seguir.
Trifosgénio
DCM
R-NH2 -► R-NCO
Normalmente, adiciona-se, lentamente, uma solução de trifosgénio (aproximadamente 0,3 equivalentes ou 0,3 eq.) em 222 DCM (aproximadamente 0,3 M) a uma solução agitada da amina (aproximadamente 1,0 eq.) em DCM (aproximadamente 0,3 M) a cerca de 25 °C. Agita-se então a mistura reaccional a cerca de 25 °C, durante aproximadamente 10 minutos e sobe-se a temperatura para aproximadamente 70 °C. Após agitação, a 70 °C, durante 3 horas, arrefece-se a mistura reaccional até 25 °C, filtra-se e concentra-se o filtrado para dar origem ao isocianato.
Os acetais cíclicos, de fórmula 4, estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por processos conhecidos na técnica.
Os compostos de piperidina, em que X representa O e R4 representa -OH, também podem ser obtidos pelo processo ilustrativo mostrado a seguir nos esquemas 1.3 e 1.4: 223
Esquema 1.3
(Rz)f 5 k N>
Ri' N L 2á
em que Ri, R2, R3, n, m e p têm os significados definidos antes, L representa um halogéneo e NP representa um grupo protector de azoto (ver, por exemplo, T.W. Greene et ai., Protective Groups in Organic Synthesis 494-653 (3a ed. 1999). A uma solução de t-BuLi (1,7 M em heptano, 18,4 mL, 31,3 mmole) ou n-BuLi (1,6 M em heptano, 19,5 mL, 31,3 mmole) em 224 éter (30 mL) , adiciona-se, gota a gota, uma solução de um composto de fórmula 2a-d (31,3 mmole) em éter (20 mL) a -78 °C, em atmosfera de azoto. Agita-se a solução resultante, a -78 °C, durante aproximadamente 1 hora. À solução resultante adiciona-se, gota a gota, um composto de fórmula 5 (25,0 mmole) dissolvido em éter (20 mL) , a -78 °C e agita-se a mistura resultante, a cerca de -50 °C durante 3 h. Pára-se então a reacção, arrefece-se com NH4C1 aquoso, a 0°C e extrai-se a mistura reaccional com éter. Combinam-se as porções orgânicas, secam-se (Na2S04) e concentram-se a pressão reduzida para se obter um resíduo que pode ser cromatografado utilizando cromatografia rápida numa coluna de gel de sílica eluíndo-se com acetato de etilo/hexano (gradiente de eluição de 30/70 a 70/30) para se obter um composto de fórmula 6a-d. O grupo protector de azoto é então removido para dar origem a um composto de fórmula 7a-d, respectivamente. Faz-se então reagir o composto de fórmula 7a-d com um isocianato de fórmula R-NCO para se obter o composto de fórmula 3a-d, conforme se mostra a seguir no esquema 1.4: 225
Esquema 1.4
Ar2-NCO —--►
Ar2-NCO —--►
Composto de Piperidina 3a
Composto de Piperidina 3b
Ar2-NCO —--►
Composto de Piperidina 3c 7c
Ar2-NCO
Composto de Piperidina 3d em que Ar2, Ri, R2, R3, n, m e p têm os significados definidos antes. A uma solução de um composto de fórmula 7a-d (1 mmole) em DCM (1 mL), adiciona-se, gota a gota, uma solução de isocianato Ar2-NCO (1 mmole) em DCM (1 mL), a cerca de 25 °C. Deixa-se em agitação a mistura resultante, a 25 °C, durante 3 226 h e concentra-se a pressão reduzida para se obter um resíduo que pode ser cromatografado utilizando uma coluna de gel de sílica eluída com acetato de etilo/hexano (gradiente de eluição de 10/90 a 70/30) para se obter um composto de fórmula 3a-d.
Um composto da fórmula 5 está comercialmente disponível ou pode ser preparado protegendo o átomo de azoto de um composto da fórmula 8 que se mostra a seguir:
O
H 8
Os compostos da fórmula 8 estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por processos conhecidos na técnica.
Qualquer grupo protector de azoto, conhecido na técnica, pode ser utilizado para proteger o átomo de azoto no composto de fórmula 8. Os grupos protectores adequados estão descritos em T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 494-653 (3a ed. 1999). Os isocianatos, de fórmula
Ar2-NCO, estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados conforme descrito antes. 5.5.1.2 Processos para produção dos compostos de
piperidina, em que X representa S e R4 representa -OH O composto de piperidina, em que X representa S e R4 representa -OH, pode ser obtido por um processo análogo 227 àquele descrito antes no esquema 1.1 para se obter os compostos de piperidina, em que em que X representa 0 e R4 representa -OH (3a-d), excepto no facto de se utilizar um composto de fórmula 9, que se mostra a seguir,
9 em que R3 e m têm os significados definidos antes, em vez do composto 1. 0 composto de fórmula 9 pode ser obtido por um processo análogo ao descrito antes no esquema 1.2 para se obter 1, excepto no facto de se utilizar um isotiocianato de fórmula Ar2-NCS em vez do isocianato Ar2-NCO.
Os isotiocianatos estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados fazendo reagir uma amina de fórmula Ar2NH2 com tiofosgénio, conforme se mostra no esquema a seguir (ver, por exemplo, Tett. Lett. , 41 (37), 7207-7209 (2000); Org. Prep. Proced., Int., 23 (6), 729-734 (1991); J. Heterocycle Chem., 28 (4), 1091-1097 (1991); J. Fluorine
Chem., 41 (3), 303-310 (1988); e Tett. Lett., 42 (32), 5414-5416 (2001) .
Ar2-NH2 -ÇÇSQ—^ Ar2-NCS
Alternativamente, os isotiocianatos de fórmula Ar2-NCS 228 podem ser preparados fazendo reagir uma amina de fórmula Ar2NH2 com bissulfureto de carbono, na presença de trietil-amina (TEA) em THF, seguida da reacção com peróxido de hidrogénio e ácido clorídrico em água, conforme se mostra no esquema a seguir (ver, por exemplo, J. Org. Chem., 62 (13), 4539-4540 (1997) ) . 1. TEA, THF, CS2 2. H202
Ar2-NH2
Ar2-NCS 3. HC1, Água O composto de piperidina, em que X representa S e R4 representa -OH, pode ser obtido por um processo análogo ao descrito antes nos esquemas 1.3 e 1.4 para se obter os compostos de piperidina, em que X representa O e R4 representa -OH (3a-d), excepto no facto de se ter utilizado um isotiocianato de fórmula Ar2-NCS, em vez de isocianato de fórmula Ar2-NCO.
5.5.1.3 Processos para a produção dos compostos de piperidina, em que X representa N-CN e R4 representa -OH O composto de piperidina, em que X representa N-CN e R4 representa -OH, pode ser obtido conforme se mostra a seguir no esquema 1.5: 229
Esquema 1.5
Ar2NH2
An OH
I (^m \Λ Λ
NC-N NH I Ár2
Composto de Piperidina em que Ari, Ar2, R3 e m têm os significados definidos antes.
Faz-se reagir um composto de fórmula 10 com uma amina de fórmula Ar2-NH2 num dissolvente orgânico aprótico, tal como, éter dietilico, éter di-n-propílico, THF, DCM ou tolueno, a uma temperatura entre aproximadamente 25 °C até aproximadamente a temperatura de refluxo do dissolvente, durante um período de aproximadamente 0,5 hora até cerca de 24 horas para se obter o composto de piperidina, em que X representa N-CN e R4 representa -OH. Numa modalidade, o dissolvente orgânico aprótico é éter di-n-propílico. Noutra modalidade, aquece-se a mistura reaccional de éter di-n-propílico, um composto da fórmula 10 e a amina da fórmula Ar2-NH2, a uma temperatura entre aproximadamente 70 0 até aproximadamente 80 °C. Noutra modalidade, aquece-se a mistura reaccional de éter di-n-propílico, um composto de fórmula 10 e a amina da fórmula Ar2-NH2, a uma temperatura entre aproximadamente 75 °C, durante aproximadamente 12 horas.
Pode obter-se o composto de fórmula 10 conforme se mostra a seguir no esquema 1.6: 230
Esquema 1.6
em que Ari está definido antes para os compostos de piperidina.
Faz-se reagir um composto de fórmula 7a-d com cianocarbonoimidato de difenilo 35 (comercialmente disponível na Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) num dissolvente aprótico, por exemplo, éter dietilico, éter di-n-propilico, THF, DCM ou tolueno, para se obter o composto de fórmula 10. Numa modalidade, o dissolvente aprótico é DCM e faz-se reagir a mistura reaccional do composto de fórmula 7a-d e cianocarbonoimidato de difenilo 35, a aproximadamente 25 °C. Noutra modalidade, o dissolvente aprótico é tolueno e faz-se reagir a mistura reaccional do composto de fórmula 7a-d e cianocarbonoimidato de difenilo 35, a aproximadamente 110 °C. Normalmente, faz-se reagir o composto de fórmula 7a-d e o cianocarbonoimidato de difenilo 35, durante um período de aproximadamente 0,5 hora até aproximadamente 24 horas. Normalmente, utiliza-se o composto de fórmula 10 sem purificação adicional.
Os compostos de fórmula 7a—d podem ser obtidos conforme descrito antes na secção 5.5.1.1. 231
5.5.1.4 Processos para a produção dos compostos de piperidina, em que X representa N-OH e R4 representa -OH 0 composto de piperidina, em que X representa N-OH e R4 representa -OH, pode ser preparado por um processo análogo ao descrito antes no esquema 1.1 para se obter os compostos de piperidina, em que X representa 0 e R4 representa -OH (3a-d), excepto no facto de se utilizar um composto de fórmula 11, que se mostra a seguir,
em que R3 e m têm os significados definidos antes, R representa Ar2 e P representa um grupo protector de oxigénio/ hidroxilo, em vez do composto 1, seguido da eliminação do grupo protector de oxigénio/hidroxilo. 0 composto de fórmula 11 pode ser obtido conforme se mostra a seguir no esquema 1.7:
Esquema 1.7
232 em que R3 e m têm os significados definidos antes, R representa Ar2 e OP representa um grupo protector de oxigénio/hidroxilo.
Faz-se reagir um composto de fórmula 12 (aproximadamente 0,3 mmole) com hidroxilamina (50 por cento em peso em água, aproximadamente 5,8 mmole) em aproximadamente 1,5 mL de etanol, com agitação, a uma temperatura de aproximadamente 80 °C, durante aproximadamente 2 h. A mistura é então concentrada a pressão reduzida para se obter um composto de fórmula 13. 0 grupo hidroxilo do composto de fórmula 13 é então protegido, utilizando-se um grupo protector de oxigénio/hidroxilo para se obter o composto de fórmula 11. Um grupo protector de oxigénio/hidroxilo conhecido na técnica pode ser utilizado para proteger o átomo de oxigénio no composto de fórmula 13. Os grupos protectores de oxigénio/ hidroxilo adequados estão descritos em T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis 17-200 (3a ed. 1999). Numa modalidade, o composto de fórmula 11 é ainda tratado utilizando cromatografia em coluna ou é recristalizado. O composto de fórmula 12 pode ser obtido conforme se mostra a seguir no esquema 1.8:
Esquema 1.8
O O
9 12
R
R
em que R3 e m têm os significados definidos antes e R 233 representa Ar2.
Faz-se reagir uma solução de um composto de fórmula 9 (aproximadamente 0,6 mmole), obtida conforme descrito antes, em DCM, com iodometano (aproximadamente 0,9 mmole) em cerca de 3 mL de tetra-hidrofurano, com agitação, a cerca de 25 °C durante cerca de 12 h. Elimina-se o excesso de iodometano da mistura, a pressão reduzida. Adiciona-se então à mistura uma solução de trietilamina (aproximadamente 1, 74 mmole) em cerca de 2,5 mL de acetato de etilo e agita-se a mistura durante cerca de 2 h. Concentra-se então a mistura a pressão reduzida para se obter o composto de fórmula 12 que pode ser então adicionalmente tratado, se desejado. Numa modalidade, o composto de fórmula 12 é adicionalmente tratado utilizando cromatografia em coluna ou recristalização.
5.5.1.5 Processos para a produção dos compostos de piperidina, em que X representa N-ORio e R4 representa -OH 0 composto de piperidina, em que X representa N-OR10 e R4 representa -OH, pode ser obtido por um processo análogo ao descrito antes no esquema 1.1 para se obter os compostos de piperidina, em que X representa O e R4 representa -OH (3a-d), excepto no facto de se utilizar um composto de fórmula 14, que se mostra a seguir,
O
N
R 234 14 em que R3, Rio e m têm os significados definidos antes e R representa Ar2 em vez de do composto 1. 0 composto de fórmula 14 pode ser preparado fazendo reagir o composto de fórmula 13, obtido conforme descrito antes no esquema 1.7, com L-alquilo (C1-C4) , em que L representa -I, -Br, -Cl ou -F, na presença de hidreto de sódio em DMF a cerca de 25 °C. Numa modalidade, L representa -I ou -Br.
5.5.1.6 Processos para a produção dos compostos de piperidina, em que R4 representa um diferente de -OH
Os compostos de piperidina, em que R4 representa halogéneo, -OCF3, -alquilo (Ci-C6) , -CH2OH, -CH2C1, -CH2Br, CH2I, -CH2F, -CH (halogéneo) 2, -CF3, -OR10, -SR10, -COOH, COOR10, -C(0)Rio, —C (0) H, -OC(O)R10, -OC(O)NHR10, -NHC(0)R13, - SO2Ri0f -CON(R13)2 ou -N02, podem ser obtidos a partir dos compostos de piperidina, em que R4 representa -OH.
Os compostos de piperidina, em que R4 representa -F podem ser obtidos fazendo reagir um composto de piperidina, em que R4 representa -OH, com reagentes de fluoração, por exemplo, DAST, Deoxo-Fluor, SF4, HF, KF, CsF, reagente de Yarovenko, reagente de Ishikawa, de acordo com o procedimento descrito em M. Schlosser et al., Tetrahedron 52 (24): 8257-8262 (1996) .
Os compostos de piperidina, em que R4 representa -Cl, podem ser obtidos fazendo reagir um composto de piperidina, em que R4 representa -OH, com S0C12 ou PCI5, de acordo com o procedimento descrito em J. Amer. Chem. Soc. 120 (4): 673-679 (1998) ou com CH3C0C1, de acordo com o procedimento descrito em Tett. Lett. 41 (47): 9037-9042 (2000). 235
Os compostos de piperidina, em que R4 representa -Br, podem ser obtidos fazendo reagir um composto de piperidina, em que R4 representa -OH, com piridina e SOBr2, de acordo com o procedimento descrito em J. Organometallic Chemistry 627 (2) : 179-88 (2001) ou fazendo reagir um composto de piperidina, em que R4 representa -OH, com piridina e PPh3/Br2, de acordo com o procedimento descrito em J. Amer. Chem. Soc. 112 (9) : 3607-14 (1990) .
Os compostos de piperidina, em que R4 representa -I, podem ser obtidos fazendo reagir um composto de piperidina, em que R4 representa -OH, com Hl, em anidrido acético, de acordo com o procedimento descrito em J. Amer. Chem. Soc. 87 (3) : 539-542 (1965) .
Os compostos de piperidina, em que R4 representa -CH3, podem ser obtidos fazendo reagir um composto de piperidina, em que R4 representa -OH, com PC15 e CH3TiCl3, de acordo com o procedimento descrito em Angewandte Chemie, 92 (11), 933-4 (1980) .
Os compostos de piperidina, em que R4 representa -alquilo (Ci-Cê) , podem ser obtidos fazendo reagir um composto de piperidina, em que R4 representa -OH, com ácido p- toluenossulfónico em tolueno, seguido de n-butil-litio e X-alquilo (Ci-Ce) , em que X representa halogéneo, de acordo com o procedimento descrito em Charles J. Barnett, et al, J. Org. Chem., 54(20) 4795-4800 (1989), seguido da hidrogenação do produto, de acordo com o procedimento descrito em Thomas E. D'Ambra et al, J. Org. Chem., 54(23) 5632-5 (1989) conforme descrito a seguir. 236
Os compostos de piperidina, em que R4 representa -CH2OH, podem ser obtidos fazendo reagir um composto de piperidina, em que R4 representa -COOH, com LiAlH4, de acordo com procedimentos conhecidos na técnica. Os compostos de piperidina, em que R4 representa -ΟΗ2ΟΗ, podem ser obtidos fazendo reagir um composto de piperidina, em que R4 representa -C(0)H, com NaBH4, de acordo com procedimentos conhecidos na técnica.
Os compostos de piperidina, em que R4 representa -COOH, podem ser obtidos fazendo reagir um composto de piperidina, em que R4 representa -CN, com KOH, de acordo com procedimentos conhecidos na técnica.
Os compostos de piperidina, em que R4 representa -CN, podem ser obtidos fazendo reagir um composto de piperidina, em que R4 representa -OH, com KCN e SOCI2, de acordo com o procedimento descrito em Armyanskii Khimicheskii Zhurnal. 30 (9) : 723-727 (1977) .
Os compostos de piperidina, em que R4 representa -C(0)H, podem ser obtidos fazendo reagir um composto de piperidina, em que R4 representa -CN, com hidreto de di-iso-butilaluminio (DIBAL-H), de acordo com procedimentos conhecidos na técnica.
Os compostos de piperidina, em que R4 representa -OCF3, podem ser obtidos fazendo reagir um composto de piperidina, 237 em que R4 representa -OH, com CS2; idodeto de metilo; e bromosuccinimida e piridina/HF em DCM, de acordo com o procedimento descrito em Chemical Communications (Cambridge,) 3: 309-310 (1997) ou Bulletin of the Chemical Society of
Japan, 73(2): 471-484 (2000).
Os compostos de piperidina, em que R4 representa -CH2C1, podem ser obtidos fazendo reagir um composto de piperidina, em que R4 representa -CH2OH obtido conforme descrito antes, com PCI5, de acordo com o procedimento descrito em J. Amer. Chem. Soc., 120(4): 673-679 (1998).
Os compostos de piperidina, em que R4 representa -CH2Br, podem ser obtidos fazendo reagir um composto de piperidina, em que R4 representa -CH2OH, obtido conforme descrito antes, com S0Br2, de acordo com o procedimento descrito em J. Organomet. Chem., 627(2): 179-188 (2001) ou com PPh3/Br2, de acordo com o procedimento descrito em J. Amer. Chem. Soc., 112(9): 3607-3614 (1990).
Os compostos de piperidina, em que R4 representa -CH2F, podem ser obtidos fazendo reagir um composto de piperidina, em que R4 representa -CH20H obtido conforme descrito antes, com 1 eq. de DAST, de acordo com o procedimento descrito em M. Schlosser et al., Tetrahedron 52 (24): 8257-8262 (1996) e
Organic Letters. 3(17): 2713-2715 (2001).
Os compostos de piperidina, em que R4 representa -CH2I, podem ser obtidos fazendo reagir um composto de piperidina, em que R4 representa -CH20H, obtido conforme descrito antes, com PPh3/I2, de acordo com o procedimento descrito em Organic Process Research and Development 6(2): 190-191 (2002).
Os compostos de piperidina, em que R4 representa -CH- 238 (halogéneo)2r podem ser obtidos fazendo reagir um composto de piperidina, em que R4 representa -C(0)H obtido conforme descrito antes, com (F3CS02)2°/· seguido de Mg (halogéneo) 2 em CS2, de acordo com o procedimento descrito em Synthesis 12: 1076-1078 (1986).
Os compostos de piperidina, em que R4 representa -CHF2, também podem ser obtidos fazendo reagir um composto de piperidina, em que R4 representa -C(0)H obtido conforme descrito antes, com 2 eq. de DAST, de acordo com o procedimento descrito em M. Schlosser et al., Tetrahedron 52(24): 8257-8262 (1996) e Organic Letters. 3(17): 2713-2715 (2001) .
Os compostos de piperidina, em que R4 representa -CF3, podem ser obtidos fazendo reagir um composto de piperidina, em que R4 representa -C(0)H, obtido conforme descrito antes, com iodeto de cobre (I) iodo e trifluoroacetato de sódio, de acordo com o procedimento descrito na patente norte-americana número 4 866 197 para Bauman.
Os compostos de piperidina, em que R4 representa -OR10, podem ser obtidos fazendo reagir um composto de piperidina, em que R4 representa -OH, obtido conforme descrito antes, com R10-X onde X representa um halogéneo, na presença de NaOH, de acordo com o procedimento descrito em European Journal of Medicinal Chemistry 24(4): 391-396 (1989).
Os compostos de piperidina, em que R4 representa -SR13, podem ser obtidos fazendo reagir um composto de piperidina, em que R4 representa -OH, obtido conforme descrito antes, com R13-SH, de acordo com o procedimento descrito na patente norte-americana número 4 409 229 para Ong et al. ou no Journal of Medicinal Chemistry 24(1): 74-79 (1981). 239
Os compostos de piperidina, em que R4 representa -COOR10, podem ser obtidos por esterificação de um composto de piperidina, em que R4 representa -COOH, obtido conforme descrito antes, com Riq-OH. Os processos de esterificação de ácidos carboxilicos são conhecidos na técnica.
Os compostos de piperidina, em que R4 representa -OC(0)Rio, podem ser obtidos fazendo reagir um composto de piperidina, em que R4 representa -OH, obtido conforme descrito antes, com R10C(O)Cl, de acordo com o procedimento descrito em European Journal of Medicinal Chemistry 24(4): 391-396 (1989). Os cloretos de ácidos, Ri0C(O)Cl, podem ser preparados a partir do ácido carboxilico correspondente, R10COOH, utilizando procedimentos conhecidos na técnica.
Os compostos de piperidina, em que R4 representa -NHC(0)Ri3, podem ser obtidos fazendo reagir um composto de piperidina, em que R4 representa -OH, com Ri0CN, na presença de H2S04, seguido de K2C03 em DCM, conforme descrito em Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 10(17): 2001-2014 (2000) .
Os compostos de piperidina, em que R4 representa -0C(0)NH2, podem ser obtidos fazendo reagir um composto de piperidina, em que R4 representa -OH, com CI3CCONCO em DCM, a 0 °C, com agitação, durante aproximadamente 2 h e adicionando depois, à mistura resultante, K2C03 em metanol-água e deixando a mistura resultante, durante aproximadamente 4 h, a 0 °C e durante aproximadamente 2 h, a aproximadamente 25 °C, de acordo com o procedimento descrito em Christopher P. Holmes et al, J. Org. Chem., 54(1): 98-108 (1989).
Os compostos de piperidina, em que R4 representa -OC(0)NHRio, podem ser obtidos fazendo reagir um composto de 240 piperidina, em que R4 representa -OH, com um isocianato de fórmula Ri0NCO em THF, à temperatura de refluxo, durante aproximadamente 24 h, a aproximadamente 25 °C, de acordo com o procedimento descrito em Andre Hallot et al, J. Med. Chem., 29 (3) : 369-375 (1986) .
Os compostos de piperidina, em que R4 representa -S02Rio, -N02, -CN, -COR10, -COOR10 e CON(Ri3)2, podem ser preparados pelos processos ilustrativos descritos a sequir.
Faz-se reaqir um composto de fórmula 15 com um composto da fórmula 16a-d, na presença de uma base, de acordo com o procedimento descrito em Journal of Heterociclo Chemistry, 23(1): 73-75 (1986) ou Organic Chemistry and Procedures International 28(4): 478-480 (1996) para se obter um composto de fórmula 17a-d, conforme descrito a seguir no esquema 1.9: 241
Esquema 1.9
em que Ri, R2, R3, n, m e p têm os significados definidos antes; Y representa -SO2R10/· -NO2, -CN, -COR10, -COOR10 ou CON (R13) 2; e NP representa um grupo protector de azoto. 0 grupo protector de azoto é então eliminado do composto de fórmula 17a-d para se obter um composto de fórmula 18a-d. 242
Qualquer grupo protector de azoto conhecido na técnica pode ser utilizado para proteger o azoto no composto de fórmula 15.
Para se obter os compostos de piperidina de fórmula I, em que X representa 0 e R4 representa -S02Rio, -N02, -CN, -CORio, -COORio ou CON (R43) 2, faz-se então reagir o composto de fórmula 18a-d com um isocianato de fórmula R-NCO, de acordo com um procedimento análogo ao descrito antes no esquema 1.4 e descrito a seguir no esquema 1.10: 243
Esquema 1.10
em que Ri, R2, R3, n, m e p têm os significados definidos antes; Y representa -SO2Ri0, -N02, -COR10 ou -CON(R13)2; e R representa Ar2.
Faz-se reagir um composto de fórmula 18a-d é reagido com um composto da fórmula R-NCO, de acordo com um procedimento análogo ao descrito antes no esquema 1.4.
Para se obter os compostos de piperidina, em que X 244 representa S e R4 representa -SO2Ri0, -N02, -CN, -CORio, COORio ou CON (R13) 2, faz-se reagir o composto da fórmula 18a-d com um isotiocianato de fórmula R-NCS, de acordo com um procedimento análogo ao descrito antes na secção 5.5.1.2.
Para se obter os compostos de piperidina, em que X representa N-CN e R4 representa -SO2Ri0, -N02, -CN, -CORio, COORio ou CON(Ri3)2, faz-se reagir o composto de fórmula 18a-d com cianocarbonoimidato de difenilo 35 e depois com uma amina de fórmula R-NH2, de acordo com um procedimento análogo ao descrito antes na secção 5.5.1.3.
Para se obter os compostos de piperidina, em que X representa N-OH e R4 representa -S02R4o, -N02, -CN, -CORio, COORio ou CON (R13) 2, faz-se reagir o composto de piperidina, em que X representa S e R4 representa -SO2Ri0, -N02, -CN, CORio, -COORio e CON(Ri3)2, com iodeto de metilo, de acordo com um procedimento análogo ao descrito antes no esquema 1.8 para se obter um composto de fórmula 19,
N
R 19 em que Arlf r3, m e Y têm os significados definidos antes e R representa Ar2.
Faz-se reagir então o composto de fórmula 19 com hidroxilomina em etanol, de acordo com um procedimento análogo ao descrito antes no esquema 1.8 para se obter os compostos de piperidina, em que X representa N-OH e R4 245 representa -SO2Ri0, -N02, -CN, -CORio, -COORio ou CON(R13)2·
Para se obter os compostos de piperidina, em que X representa N-ORio e R4 representa -SO2Ri0, -N02, -CN, -CORio,· COORio ou CON (R13) 2r faz-se reagir o composto de piperidina, em que X representa NOH e R4 representa -S02R2o, -N02, -CN, CORio, -COORio e CON(Ri3)2, com X-alquilo (C1-C4) , em que X representa -I, -Br, -Cl ou -F, na presença de trietilamina, de acordo com um procedimento análogo ao descrito antes na secção 5.5.1.6. 0 composto de fórmula 15 está comercialmente disponível ou pode ser preparado por processos conhecidos na técnica.
Os compostos de fórmula 16a-d, em que Y representa S02Ricv podem ser obtidos fazendo reagir um composto de fórmula 16a-d, em que Y representa um halogéneo, com Ri0SO2H, de acordo com o procedimento descrito em J. Org. Chem. 67(13): 4387-4391 (2002) ou na publicação internacional número WO 02/48098.
Os compostos de fórmula 16a-d, em que Y representa -CN, podem ser obtidos fazendo reagir um composto de fórmula 16a-d, em que Y representa um halogéneo, com cianeto de potássio, de acordo com o procedimento descrito em Farmaco 45(9): 945- 953 (1990).
Os compostos de fórmula 16a-d, em que Y representa COORio, podem ser obtidos fazendo reagir um composto de fórmula 16a-d, em que Y representa um halogéneo, com (a) cianeto de potássio, (b) água e (c) R10OH e S02C1, de acordo com o procedimento descrito em Farmaco 45(9): 945-953 (1990).
Os compostos de fórmula 16a-d, em que Y representa -CORio, 246 podem ser obtidos fazendo reagir um composto de fórmula 16a-d, em que Y representa um halogéneo, com R!oC(0)H e cianeto de trimetilsililo, de acordo com o procedimento descrito na publicação internacional número WO 01/81333.
Os compostos de fórmula 16a—d, em que Y representa -CON (Ri3) 2, podem ser obtidos fazendo reagir um composto de fórmula 16a-d, em que Y representa um halogéneo, com (a) cianeto de potássio, (b) água e (c) NH(Ri3>2 e SO2CI, de acordo com o procedimento descrito em Farmaco 45(9): 945-953 (1990) .
Os compostos de fórmula 16a-d, em que Y representa -NO2, podem ser obtidos fazendo reagir um composto de fórmula 2a—d, em que X representa -CH3, com NaNH2 em NH3 liquido, seguido de CH3CH2CH3-ONO2, a uma temperatura inferior a -33 °C, para se obter um nitronato que se faz então reagir, em condições ácidas, para se obter o composto de fórmula 16a-d, em que Y representa -N02, de acordo com o procedimento descrito em H. Feuer et al., J. Am. Chem. Soc. 91(7): 1856-1857 (1969) e conforme descrito no esquema 1.11 a seguir, em que Ri, R2, n e p têm os significados definidos antes. 247
Esquema 1.11
CH3 2d
1) NaNHj/NHj líquido
2) CH3CH?CH2"ON03< < -33°C 3) H+
Os compostos de fórmula 16a-d, em que Y representa -halogéneo, estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por processos conhecidos na técnica.
Determinados compostos de piperidina podem ter um ou mais centros assimétricos e, portanto, existem em diferentes formas enantioméricas e diastereoméricas. Um composto de piperidina pode estar sob a forma de um isómero óptico ou de um diastereómero. Assim, a presente invenção engloba compostos de piperidina e as suas utilizações, conforme aqui descrito, sob a forma dos seus isómeros ópticos, diastereómeros e as suas misturas, incluindo uma mistura racémica. Os isómeros ópticos dos compostos de piperidina podem ser obtidos por técnicas conhecidas, por exemplo, cromatografia quiral ou formação de sais diastereoméricos a partir de um ácido ou base opticamente activos.
Além disso, um ou mais átomos de hidrogénio, carbono ou outros átomos, de um composto de piperidina podem estar 248 substituídos por um isótopo dos átomos de hidrogénio, carbono ou de outros átomos. Esses compostos, que são abrangidos pela presente invenção, são úteis como ferramentas de investigação e de diagnóstico em estudos farmacocinéticos do metabolismo e em ensaios de ligação.
5.5.1.7 Processos para incorporação de grupos R2 em Ari quando R2 representa Q A conversão de um halogeneto, L num grupo vinilo, por meio de uma reacção de acoplamento cruzado de Suzuki, está exemplificado no esquema 1.12 a seguir, em que Ri, R2, R4 e p têm os significados definidos antes, L define-se como -halogéneo e P representa um grupo protector de azoto conhecido na técnica. Embora esse exemplo demonstre a conversão quando L está na posição 5 do anel piridílico de 20, a transformação pode ser realizada quando L também está nas outras posições no anel arílico. Além disso, a mesma técnica pode ser utilizada quando Arr é outro anel piridílico, pirimidinílico, pirazinílico ou piridazinílico.
Esquema 1.12
I NP
N
I
NP 21 20 A uma solução desgaseifiçada, em DMF, do composto 20 (1,6 mmole) num balão de fundo redondo de 100 mL, adiciona-se 249
CsF (3,2 itunole) , éster di-n-butil-vinil-borónico (0,388 mL, 1,76 mmole) e dicloreto difenilfosfinoferroceno e paládio (Pd(DPPF) 2C12, 0,128 mmole). Agita-se a mistura resultante, a 100 °C, durante 14 horas e depois arrefece-se para uma temperatura de cerca de 25 °C e dilui-se com 100 mL de acetato de etilo, que foi lavado com salmoura (3 x 50 mL) . Isolou-se a camada orgânica, secou-se e concentrou-se a pressão reduzida. A cromatografia em coluna de gel de sílica origina o produto 21.
Outras técnicas para a incorporação do grupo vinilo estão ilustradas nos esquemas 1.13a e 1.13b. No esquema 1.13a, a primeira etapa envolve a oxidação de um álcool benzílico para um aldeído. Esta etapa é seguida de uma olefinação de Wittig, para se obter o grupo vinilo. Mais uma vez, embora este exemplo demonstre a conversão quando o álcool benzílico inicial está na posição 5 de um anel piridílico, podem realizar-se conversões similares noutras posições. Além disso, a mesma técnica pode ser utilizada quando Arr é outro anel piridílico, pirimidinílico, pirazinílico ou piridazinílico. 250
Esquema 1.13a
L 24
PPh3CH3Br
QBuO)K
Benzeno/THF A um balão de fundo redondo de 500 mL, adiciona-se óxido de manganês (0,50 mole) a uma solução de 22 (50,0 mmole) em CH2C12 anidro (150 mL). Agita-se a mistura resultante, a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 48 h e depois filtra-se a mistura reaccional em CELITE e concentra-se. A mistura resultante é cromatografada utilizando cromatografia em coluna de gel de silica eluindo-se com um gradiente de acetato de etilo (0 %-40 %)/hexanos para se obter o aldeído 23. A uma massa fluida agitada e arrefecida para 0 °C de brometo de metiltrifenilfosfónio (10,0 g) em tolueno (200 mL), adiciona-se t-butóxido de potássio (3,07 g), em porções, para produzir uma pasta amarela. Passada 1 h, arrefece-se a mistura reaccional para -20 °C e adiciona-se, gota a gota, 23 (22,72 mmol) dissolvida em tetra-hidrofurano (6 mL) para produzir uma pasta de cor lilás. Aquece-se a mistura reaccional até 0 °C e agita-se durante mais 1 h. Depois trata-se a mistura reaccional com salmoura aquosa saturada (150 mL) e diluiu-se com acetato de etilo (200 mL). Lava-se a camada orgânica resultante com salmoura, seca-se em sulfato 251 de sódio anidro e concentra-se a pressão reduzida. Faz-se a cromatografia do produto resultante utilizando cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo-se com um gradiente de acetato de etilo (0 %-10 %)/hexanos para se obter o produto 24.
No esguema 1.13b, a primeira etapa envolve a redução de uma cetona benzílica para um hidroxilo. Essa etapa é seguida de uma reacção de desidratação para se obter o grupo vinilo. Mais uma vez, embora este exemplo demonstre a conversão guando a cetona benzílica inicial está na posição 5 de um anel piridílico, podem fazer-se conversões similares noutras posições. Além disso, pode-se utilizar a mesma técnica guando Arr é outro anel piridílico, pirimidinílico, pirazinílico ou piridazinílico.
Esquema 1.13b
A uma suspensão bem agitada de 23 (665 g, 3,5 mole), em metanol (3,5 L) , a 0 °C, adiciona-se boro-hidreto de sódio (66,21 g, 1,75 mole), em porções, a uma velocidade tal que a 252 temperatura da mistura reaccional não exceda 5 °C. Depois da adição estar completa, aquece-se a mistura reaccional até a uma temperatura de cerca de 25 °C e agita-se durante mais 1 h. Concentra-se a mistura reaccional a pressão reduzida e mistura-se o resíduo com 2 L de éter dietílico e 2 L de HC1 IN. Separam-se as camadas e extrai-se a camada aquosa, duas vezes, com éter dietílico (250 mL por cada extracção). Combinam-se as porções orgânicas, secam-se (MgS04) e concentram-se a pressão reduzida para se obter 23a. A uma solução de 23a (311 g, 1,62 mole) em clorobenzeno (3 L), adiciona-se ácido p-tolueno-sulfónico (431 g, 2,5 mole) . Aquece-se a mistura reaccional até à temperatura de refluxo, a cerca de 140 °C e elimina-se a água concomitantemente. No fim da reacção, concentra-se a mistura a pressão reduzida até cerca de 500 mL, diluiu-se com 2 L de água e extraiu-se, três vezes, com acetato de etilo (1 L por cada extracção). Combinaram-se as porções orgânicas, secaram-se (Na2S04) e concentraram-se a pressão reduzida e sob aquecimento suave para se obter um resíduo. Adiciona-se o resíduo a 500 mL de cloreto de metileno e aplica-se ao topo da coluna cheia com 2 kg de sílica eluíu-se com um gradiente de acetato de etilo de 0 % a 10 % em hexano para se obter 24.
Os grupos vinilo são altamente versáteis, pois podem manipular-se por síntese e ser adiconalmente modificados. É bem conhecido na química orgânica sintética que a hidrólise de olefina origina um grupo hidroxilo benzílico, a hidroboração origina um grupo hidroxilo primário, a ozonólise origina um aldeído ou uma cetona, a oxidação origina um ácido carboxilíco, a metátese de olefina amplia a cadeia e a di-hidroxilação origina um 1,2-diol. Diversas técnicas adicionais de funcionalização de olefina estão disponíveis para os especialistas em síntese orgânica. Uma vez 253 funcionalizado, o grupo pode ser submetido a outras transformações. No esquema 1.14 exemplifica-se o grupo vinilo de 21 sendo submetido a uma di-hidroxilação assimétrica.
Esquema 1.14
Num balão de fundo redondo de 100 mL, adiciona-se AD-mix α (0,5 g) a uma mistura de t-butanol e água (2 mL/2 mL) e agita-se a mistura a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 0,5 h, e depois arrefece-se para 0 °C. Verte-se rapidamente esta solução noutro balão arrefecido com gelo que contém o composto 254 21 (0,41 mmole). Agita-se vigorosamente a mistura num banho de gelo, durante 96 horas e depois dilui-se com acetato de etilo (50 mL) e 2 mL de Na2S20s saturada. Isola-se a camada de acetato de etilo, seca-se e concentra-se a pressão reduzida com um evaporador giratório para se obter 25a. O outro enantiómero pode ser sintetizado pela reacção de 21 com AD-mix β para se obter 25b. Conforme demonstrado no esquema 1.14, a estereoquimica (R ou S) do diol resultante depende da quiralidade do ligante utilizado na AD mix conforme descrito em Sharpless et al., J. Org. Chem. 57: 2768-2771 (1992). A AD-mix contém os seguintes componentes: osmato de potássio (K20s02 (OH) 4), ferricianeto de potássio (K3Fe(CN)6), carbonato de potássio (K2C03) e os ligantes quirais estão ilustrados no esquema 1.15.
Esquema 1.15.
Ligante para AD-mix α
Ligante para AD-mix β
O diol racémico, 25c, pode ser sintetizado por processos conhecidos na técnica, utilizando tetróxido de ósmio (0s04) e 255 N-óxido de IV-metil-morf olina (NMO) numa solução aquosa de acetona. 5.5.2 Processos para a produção dos compostos de fórmula I, em que W representa C e a linha a tracejado está presente
Os compostos de fórmula 1, em que W representa C e a linha a tracejado está presente, ou seja, "compostos de tetra-hidropiridilo" podem ser obtidos utilizando a síntese orgânica convencional ou pelos processos ilustrativos que se mostram nos esquemas a seguir.
5.5.2.1 Processos para a produção dos compostos de tetra-hidropiridilo em que X representa O
Os compostos de tetra-hidropiridilo, em que X representa 0, podem ser obtidos pelo processo ilustrativo que se mostra a seguir nos esquemas 2.1 e 2.2, em que R3, Ar2 e m têm os significados definidos antes.
Esquema 2.1
No esquema anterior 2.1, dissolve-se o composto 1 (aproximadamente 3,6 mmole) em THF (100 mL) e arrefece-se a solução resultante até -78 °C. À solução arrefecida adiciona- se LiHMDS (8,75 mmole) e agita-se a mistura reaccional a 78 °C, durante 2 h. Adiciona-se então o composto 26 (aproximadamente 3,6 mmole, Sigma-Aldrich) à mistura 256 reaccional e agita-se a mistura reaccional, a -78 °C, durante 2 h. Aquece-se então a mistura reaccional até 25 °C e concentra-se a pressão reduzida para se obter um composto de fórmula 27.
Faz-se então reagir o composto de fórmula 27 é com um composto da fórmula 28a—d para se obter o composto de tetra-hidropiridilo em que X representa 0, conforme se mostra a seguir no esquema 2.2: 257
Esquema 2.2
Pd{PPIi3)-i THF, refluxo
Pd{PPh3)4 THF, refluxo
Pd(PPh3)4 THF, refluxo
Ar2
PcKPPh;-),} THF, refluxo
em que Ri, R2, R3, Ar2, n, m e p têm os significados definidos antes.
Dissolve-se Pd(PPh3)4 (0,11 mmole) em THF (cerca de 50 258 mL) e adiciona-se o composto de fórmula 27 (cerca de 2,2 mmole) à solução resultante seguido de um composto de fórmula 28a-d (cerca de 6,6 mmole sob a forma de uma solução 0,5 M em THF) .
Aquece-se então a mistura reaccional durante 1 h à temperatura de refluxo do dissolvente. Deixa-se então a mistura arrefecer até 25 °C e concentrou-se a pressão reduzida para se obter o composto de tetra-hidropiridilo em que X representa O. O composto de tetra-hidropiridilo, em que X representa O, pode ser ainda tratado, se desejado. Numa modalidade, o composto de tetra-hidropiridilo, em que X representa O, é cromatografado utilizando cromatografia em coluna de gel de sílica seguido de titulação com acetato de etilo.
Quando m = 1, liga-se R3 a um carbono sp3 e 27 ou é racémico ou uma mistura de enantiómeros, o composto de tetra-hidropiridilo resultante do esquema 2.2 também será racémico ou uma mistura enantiomérica. Se se desejar um único estereoisómero, é possível utilizar técnicas de separação quiral conhecidas na técnica, tal como, cromatografia quiral ou resolução quiral, para isolar um único isómero.
Outra técnica que pode ser utilizada, para acoplar o grupo tetra-hidropiridilo e Ari, é a reacção de reticulação de Suzuki. Isto faz-se por uma reacção de 2a, mediada por um catalisador, com tetra-hidropiridil-borano, 29, conforme exemplificado no esquema 2.3 a seguir. Embora a reacção mostrada tenha Ari como um grupo piridilo, pode-se utilizar a mesma técnica quando Arr é um anel pirazinílico (2b) , pirimidinílico (2c), piridazinílico (2d) ou outros anéis pirazinílicos. 259
Esquema 2.3
2a 29 30
Carrega-se um recipiente selado, de 150 mL, com 2a (3,37 mmole), 29 (4,04 mmole), Pd(PPh3)2Cl2 (0,27 mmole), carbonato de potássio (6,40 mmole) e uma mistura de DME/Et0H/H20 (8 mL/4 mL/8 mL). Purga-se a mistura resultante com azoto, faz-se a sua selagem e aquece-se, a 90 °C, com agitação vigorosa. Passadas 2 h, arrefece-se a mistura reaccional até a uma temperatura de cerca de 25 °C e dilui-se com EtOAc (50 mL) . Lava-se a camada orgânica com salmoura, seca-se (Na2S04) e concentra-se a pressão reduzida. Faz-se a cromatografia do resíduo utilizando cromatografia em coluna de gel de sílica com um gradiente de acetato de etilo (0 %- 30 %)/hexanos para se obter o produto 30.
Pode-se sintetizar o éster de boronato 29 pelo processo demonstrado a seguir no esquema 2.4. 260
Esquema 2.4 S02(CF2}3CF3
-Λ-ο oV b~b' T~ ~o' b^V V^' 7\ o. ..o 8
H NP
DPPF (3mol%) dioxano Pd{DPPF}2Ci2l K.OAc, 85°C i NP 29 (^3)m
Fez-se uma auspensão de bis(pinacolato)diboro (333,6 mmole), difenilfosfino-ferroceno (9,1 mmole), di-cloreto de difenilfosfinoferroceno e paládio (complexo a 1:1 com diclorometano) (9,1 mmole) e acetato de potássio (909,9 mmole) em dioxano anidro (900 mL) sob em atmosfera de árgon, com agitação mecânica. Adiciona-se éster terc-butílico do ácido 4-(nonafluorbutano-l-sulfoniloxi)-3,6-di-hidro-2H- piridina-l-carboxilíco (303,3 mmole) em dioxano anidro (500 mL) e aquece-se a mistura até 85 °C, durante 16 h. Arrefece-se a mistura, filtra-se em CELITE e lava-se o bolo do filtro com diclorometano (2 L) . Concentra-se o filtrado a pressão reduzida para se obter um sólido negro. Este é adsorvido em gel de sílica (250 g) e aplica-se ao topo de uma coluna de gel de sílica de 4", sendo então eluída com hexanos (5 L) seguido de hexanos:acetato de etilo na proporção de 20:1 e por fim acetato de etilo (10 L) para se obter 29.
5.5.2.2 Processos para a produção de compostos de tetra-hidropiridilo em que X representa S
Os compostos de tetra-hidropiridilo, em que X representa S, podem ser obtidos por processos análogos aos descritos antes nos esquemas 2.1 e 2.2 para se obter os compostos de tetra-hidropiridilo em que X representa 0, excepto no facto 261 de se utilizar um isotiocianato de fórmula Ar2-NCS em vez de do isocianato Ar2-NCO.
5.5.2.3 Processos para a produção dos compostos de tetra-hidropiridilo em que X representa N-CN
Os compostos de tetra—hidropiridilo, em que X representa N-CN, podem ser obtidos conforme se mostra a seguir nos esquemas 2.5 e 2.6 em que Ar2, R3 e m têm os significados definidos antes.
Esquema 2.5
LíHMDS
Faz se reagir um cetal de fórmula 31 (aproximadamente 14 mmole) com uma amina de fórmula Ar-NH2 (aproximadamente 14 mmole) num dissolvente orgânico aprótico (aproximadamente 7 262 mL) , por exemplo, éter dietílico, éter di-n-propílico, THF, DCM ou tolueno, a uma temperatura de aproximadamente 25 °C até aproximadamente à temperatura de refluxo do dissolvente, durante um período de cerca de 0,5 hora até cerca de 24 h. Concentra-se então a mistura reaccional, a pressão reduzida para se obter um composto de fórmula 32. Numa modalidade, o dissolvente orgânico aprótico é éter di-n-propílico. Noutra modalidade, aquece-se a mistura reaccional de éter di-n-propílico, um composto de fórmula 31 e a amina de fórmula Ar-NH2, a uma temperatura de cerca de 70 0 até cerca de 80 °C.
Dissolve-se então o composto de fórmula 32 em THF (cerca de 20 mL). Adiciona-se HC1 a cerca de 1 N em ácido acético (cerca de 30 mL) à solução de THF do composto de fórmula 32 e aquece-se a mistura resultante à temperatura de refluxo do dissolvente. Normalmente, aquece-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo do dissolvente, durante cerca de 3 h. Arrefece-se então a mistura reaccional e concentra-se a pressão reduzida para se obter um resíduo que é dissolvido em DCM. Extrai-se então a solução de DCM com Na2CC>3 aquoso. Separam-se as camadas aquosa e orgânica e extrai-se a camada aquosa, três vezes, com DCM. Combinam-se as porções orgânicas, secam-se (MgS04) e concentram-se a pressão reduzida para se obter um composto de fórmula 33. O composto de fórmula 33 pode ser ainda tratado, se desejado. Numa modalidade, faz-se uma cromatografia do composto de fórmula 33 utilizando cromatografia em coluna de gel de sílica. O composto de fórmula 33 (cerca de 3,6 mmole) é então dissolvido em THF (cerca de 100 mL) e arrefece-se a solução resultante até cerca de -78 °C. Adiciona-se à solução arrefecida LiHMDS (cerca de 8,75 mmole) e agita-se a mistura reaccional a aproximadamente -78 °C, durante cerca de 2 h. Adiciona-se então um composto de fórmula 26 (cerca de 3,6 263 mmole, Sigma-Aldrich) à mistura reaccional e agita-se a mistura reaccional a cerca de -78 °C, durante cerca de 2 h. Aquece-se então a mistura reaccional até cerca de 25 °C e concentra-se a pressão reduzida para se obter um composto de fórmula 34.
Faz-se então reagir o composto de fórmula 34 com um composto de fórmula 28a-d, conforme se mostra no esquema 2.6 a seguir, para se obter o composto de tetrah-idropiridilo em que X representa N-CN. 264 34 +
Esquema 2.6 34 + 34 + 34 Rí
ZnBf28a
ZnBf 28b
ZnBr 28c
ZnBr 2M
PtKPPbQj THF, refluxo
Pd(PPhj)j THF, ref luxo
Pd(PPhj,)4 THF, re
PdÇPPh^ THF, refluxo
Ar 2
em que Ar2, Ri, R2, R3, n, m e p têm os significados definidos antes.
Dissolve-se Pd(PPh3)4 dissolvido em THF (cerca de 50 mL) e adiciona-se à mistura resultante o composto de fórmula 34 (cerca de 2,2 mmole) seguido de um composto de fórmula 28a-d 265 (cerca de 6,6 mmole sob a forma de uma solução 0,5 M em THF). Aquece-se depois a mistura reaccional durante cerca de 1 h à temperatura de refluxo do dissolvente. Deixa-se arrefecer a mistura reaccional até cerca de 25 °C e concentra-se a pressão reduzida para se obter o composto de tetra-hidropiridilo em que X representa N-CN. O composto de tetra-hidropiridilo em que X representa é N-CN, pode ser ainda tratado, se desejado. Numa modalidade, o composto de tetra-hidropiridilo em que X representa N-CN, é submetido a cromatografia em coluna de gel de sílica.
Quando m = 1, R3 está ligado a um carbono sp3 e 34 é uma mistura racémica ou uma mistura de enantiómeros, o composto de tetra-hidropiridilo resultante no esquema 2.6 também será uma mistura racémica ou uma mistura enantiomérica. Se se desejar um único estereoisómero, é possível utilizar técnicas de separação quiral conhecidas na técnica, por exemplo, cromatografia quiral ou resolução quiral, para isolar um único isómero. O composto de fórmula 31 pode ser obtido conforme se mostra a seguir no esquema 2.7.
Esquema 2.7
4 31 em que R3 e m têm os significados definidos antes. 266
Faz-se reagir o composto 4 com cianocarbonoimidato de difenilo 35 (Sigma-Aldrich) num dissolvente aprótico, por exemplo, éter dietilico, éter di-n-propilico, THF, DCM ou tolueno, para se obter o composto de fórmula 31. Numa modalidade, o dissolvente aprótico é DCM e faz-se reagir a mistura reaccional do composto 4 e cianocarbonoimidato de difenilo 35, a cerca de 25 °C. Noutra modalidade, o dissolvente aprótico é tolueno e faz-se reagir a mistura reaccional do composto 4 e cianocarbonoimidato de difenilo 35, a cerca de 110 °C. Normalmente faz-se reagir o composto 4 e normalmente faz-se reagir o cianocarbonoimidato de difenilo 35, durante um período de cerca de 0,5 h até cerca de 24 h.
Os compostos de fórmula 28a-d podem ser obtidos conforme descrito antes, por processos conhecidos na técnica.
5.5.2.4 Processos para a produção dos compostos de tetra-hidropiridilo em que X represnta N-OH
Os compostos de tetra-hidropiridilo, em que X representa N-OH, podem ser obtidos de forma análoga aos esquemas 2.6 e 2.7 na secção 5.4.2.3, que se ilustra no esquema 2.8. 267 0Esquema 2. δ
1. Ar9-NH92. HCl/Ácido
^T(R3)n OP—O-N*5^ NH I Ar9 37
O
LiHMDS O—SO2CF3
OP-O-N^V
Cl
^T(R3)n NH I Ar9
26 N(S02CF3)2
OP-O-N^V 37 38 NH I A r2 268 38{l J hBf 28b 38 - Ri
I* 2nSr 18a
39» íWPhdj {Ri
Ri THF, refluxo r ^ L jiRsk Nb de sprotecção
HÒ-N^NH í Ar,
OP—O-N^iviH k m 33 + R( ;N 2nBr 28c
Pd(?Ph,)< !'RÍ^VMli«rr
íft*K de sprote cção THP, refluxo S/ C^-íRáni ΗΟνΝΓ'ΝΗ OP-^Odi ... ,>jhí Áf2 3 Sc ΛΙ^-f” 3nBr 2Sd
'NH Ar?
em que Ar2, Ri, R2, R3, n, antes e P representa hidroxilo. m e p têm os significados um grupo protector de definidos oxigénio/ compostos de tetra- N-OH, conforme descrito ao descrito antes nos os compostos de tetra- 269 0 processo de obtenção dos hidropiridilo, em que X representa antes no esquema 2.8, é análogo esquemas 2.5 e 2.6 para se obter hidropiridilo, em que X representa N-CN, excepto no facto de se utilizar um composto de fórmula 38 em vez do composto de fórmula 34. 0 composto de fórmula 36 pode ser obtido conforme descrito a seguir no esquema 2.9.
Esquema 2.9 OH-(R3)m NH2OHh3c-s^Wn Etano1’ 80°c c oOo -r(R3)n I Ár2 40 ho-n^Nh I Ár2 41
<Q J_(P3) Grupo protecior -
oQ
-r(R3), N m HO-N' 'NH I Ár2 41 OP—o-n^nh Àr2 36 em que Ar2, R3, e m têm os significados definidos antes e P representa um grupo protector de oxigénio/hidroxilo.
Faz-se reagir um composto de fórmula 40 (cerca de 0,3 mmole) com hidroxilomina (50 % em peso em água, cerca de ΟΊ > CO mmole) em cerca de 1,5 mL de etanol, com agitaçao, a uma temperatura de cerca de 80 °C, durante cerca de 2 h.
Concentra-se então a mistura a pressão reduzida para se obter um composto de fórmula 41. O grupo hidroxilo do composto da 270 fórmula 41 é então protegido utilizando um grupo protector de hidroxilo para se obter o composto de fórmula 36. Qualquer grupo protector de hidroxilo, conhecido na técnica, pode ser utilizado para proteger o grupo hidroxilo no composto de fórmula 41. Os grupos protectores de hidroxilo adequados e os processos para a sua eliminação estão descritos em T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis 17-200 (3a ed. 1999).
Quando m = 1, R3 está ligado a um carbono sp3 e 38 é uma mistura racémica ou uma mistura de enantiómeros, o composto de tetra-hidropiridilo resultante no esquema 2.8 também será uma mistura racémica ou uma mistura enantiomérica. Se se desejar apenas um único estereoisómero, é possível utilizar técnicas de separação quiral conhecidas na técnica, por exemplo, cromatografia quiral ou resolução quiral, para isolar um único isómero. O composto de fórmula 40 pode ser obtido conforme se mostra a seguir no esquema 2.10.
Esquema 2.10
42 40 em que Ar2, R3, e m têm os significados definidos antes. 271
Faz-se regir uma solução de um composto de fórmula 42 (cerca de 0,6 mmole), obtida conforme descrito antes na secção 4.4.2.2, em DCM, com iodometano (cerca de 0,9 mmole) em cerca de 3 mL de tetra-hidrofurano, com agitação, a cerca de 25 °C, durante cerca de 12 h. Elimina-se o excesso de iodometano da mistura, a pressão reduzida. Adiciona-se então, à mistura, uma solução de trietilamina (cerca de 1,74 mmole), em cerca de 2,5 mL de acetato de etilo, e agita-se a mistura durante cerca de 2 h. A mistura é então concentrada a pressão reduzida para se obter o composto de fórmula 40 que pode ser então ainda tratado, se desejado. Numa modalidade, faz-se a cromatografia do composto de fórmula 40 utilizando cromatografia em coluna ou recristalização. 5.5.2.5 Processos para a produção de compostos de tetra-hidropiridilo em que X representa N-ORio
Os compostos de tetra-hidropiridilo, em que X representa N-ORio, podem ser obtidos fazendo reagir os compostos de tetra-hidropiridilo em que X representa N-OH, obtidos conforme descrito antes no esquema 2.8, com L-alquilo (Ci-C4) , em que L representa -I, -Br, -Cl ou -F, na presença de cerca de 3 eq. de trietilamina em THF, com agitação, a cerca de 25 °C, durante cerca de 12 h ou a cerca de 50 °C, durante cerca de 3 h. Concentra-se a mistura reaccional a pressão reduzida para se obter um resíduo. 0 resíduo é então cromatografado utilizando cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo-se com um gradiente de eluição de hexano:acetato de etilo a 100:0 até hexano:acetato de etilo a 25:75 para se obter os compostos de tetra-hidropiridilo em que X representa N-ORi0. Numa modalidade, L representa -I ou -Br. 272 5.5.3
Processos para a produção de compostos de fórmula i, em que w representa n e a linha a tracejado está ausente
Os compostos de fórmula I, em que W representa N e a linha a tracejado está ausente, ou seja, "compostos de piperazina", podem ser obtidos utilizando sínteses orgânicas convencionais ou pelos processos ilustrativos que se mostram nos esquemas a seguir. 5.5.3.1 Processos para a produção de compostos de piperazina, em que X representa O, Ar2 representa um grupo benzotiazolilo
Os compostos de piperazina, em que X representa 0, Ar2 representa um grupo benzotiazolilo e R20 representa -H, podem ser obtidos pelo processo ilustrativo seguinte que se mostra no esquema 3.1:
Esquema 3.1
A,
C j(R3)n
N
H 43 em que Ar2, R3, Rs, R9 e m têm os significados definidos antes. 273
Dissolve-se um composto de fórmula 44 (cerca de 2 mmole) num dissolvente orgânico aprótico (cerca de 3 mL). À solução resultante adiciona-se um composto de fórmula 43 (cerca de 2 mmole) e agita-se a mistura reaccional, durante cerca de 10 minutos. Concentra-se a mistura reaccional a pressão reduzida, para se obter os compostos de piperazina, em que X representa 0, Ar2 representa um grupo benzotiazolilo e R2o representa -H. Pode-se fazer a cromatogrfia desses compostos de piperazina numa coluna de silica eluida com acetato de etilo:hexano na proporção de 5:95. 0 composto de fórmula 44 pode obter-se conforme se mostra a seguir no esquema 3.2:
Esquema 3.2
em que R8 e Rg têm os significados definidos antes.
Arrefece-se um composto de fórmula 45 (cerca de 0,75 mmole) num dissolvente orgânico aprótico (cerca de 0,04 M) até cerca de 0 °C. À solução arrefecida, adiciona-se, lentamente, uma solução de um composto de fórmula 46 (cerca de 0,75 mmole) num dissolvente orgânico aprótico (cerca de 0,4 M). Agita-se a mistura reaccional, a 0 °C, durante cerca de 5 minutos e adiciona-se, à mistura reaccional, cerca de 274 0,75 mmole de trietilamina. Depois aquece-se a mistura reaccional até a uma temperatura de cerca de 25 °C e concentra-se a pressão reduzida, para se obter o composto de fórmula 44. O composto de fórmula 45 está comercialmente disponível, por exemplo, na Sigma-Aldrich. Os compostos de fórmula 46 estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados pelo processo ilustrativo que se mostra a seguir no esquema 3.3:
Esquema 3.3
47 46 em que Rs e R9 têm os significados definidos antes. A uma solução agitada de anilina 47 (cerca de 74 mmole) e tiocianato de potássio (aproximadamente 148 mmole) em cerca de 100 mL de ácido acético glacial, adiciona-se, gota a gota, uma solução de bromo (cerca de 74 mmole) em cerca de 25 mL de ácido acético glacial. O balão contendo o bromo em ácido acético é então enxaguado com cerca de 15 mL de ácido acético que se combina com a solução de anilina 47. Agita-se, vigorosamente, a mistura reaccional, a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante um período entre cerca de 2 h e cerca de 24 h. Verte-se então a mistura reaccional em gelo triturado (cerca de 500 mL) e ajusta-se o pH da mistura resultante até um valor de cerca de 10 utilizando hidróxido de amónio para se obter um precipitado. Recolhe-se o 275 precipitado resultante por filtração e recristaliza-se em tolueno para se obter o composto de fórmula 46. Os compostos de fórmula 47 estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por processos conhecidos na técnica. 0 composto de fórmula 50a-d pode ser obtido conforme se mostra a seguir no esquema 3.4: 276
Esquema 3.4
em que Ri, R2, R3, m, n e p têm os significados definidos antes e L representa um halogéneo.
Faz-se reagir um composto de fórmula 49a-d (cerca de 20 277 mmole) com um composto de fórmula 48 (cerca de 27,5 mmole), em cerca de 15 mL de DMSO, na presença de trietilamina (cerca de 30 mmole), eventualmente com aquecimento durante cerca de 24 h para se obter um composto de fórmula 50a—d. Isola-se o composto de fórmula 50a-d da mistura reaccional e, adicionalmente, trata-se, se desejado. Numa modalidade, faz-se a cromatografia do composto de fórmula 50a-d utilizando cromatografia em coluna ou recristaliza-se.
Os compostos da fórmula 48 e 49a-d estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por processos conhecidos na técnica. 0 composto da fórmula 48, em que m representa 0 e o composto de fórmula 48, em que m representa 1 e R3 representa (R)-CH3 ou (S)-CH3, estão comercialmente disponíveis, por exemplo, na Sigma-Aldrich. Numa modalidade, L representa bromo, cloro ou iodo.
Podem obter-se os compostos de piperazina, em que X representa 0, Ar2 representa um grupo benzotiazolilo e R20 representa -alquilo (C1-C4) , pelo processo ilustrativo que se mostra a seguir no esquema 3.5: 278
Esquema 3.5
NaHR20‘L
em que Ari, R3, R8, R9, R20 e m têm os significados definidos antes e L representa um halogéneo. A uma solução de um composto de piperazina, em que X representa 0, Ar2 representa um grupo benzotiazolilo e R20 representa -H (cerca de 1 eq.), obtida conforme descrito antes no esquema 3.1, em DMF, a 0 °C, adiciona-se uma solução de NaH em DMF (cerca de 2 eq.) . Aquece-se a mistura reaccional até a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante cerca de 1 h. À mistura resultante, adiciona-se cerca de 1,2 eq. de um halogeneto de alquilo, R2o-L e agita-se a mistura reaccional até se formarem os compostos de piperazina, em que X representa 0, Ar2 representa um grupo benzotiazolilo e R2o representa -alquilo (C1-C4) . 0 progresso da reacção pode ser monitorizado utilizando técnicas analíticas convencionais incluindo, entre outras, cromatografia líquida de alta resolução (CLAR), cromatografia em coluna, cromatografia em camada fina (CCF), cromatografia em coluna, cromatografia gasosa, espectrometria de massa e espectroscopia por ressonância magnética nuclear, por exemplo, RMN do XH e do 13C. Os 279 compostos de piperazina podem ser isolados e adicionalmente tratados, se desejado. Numa modalidade, isola-se o composto de piperazina eliminando o dissolvente a pressão reduzida. Noutra modalidade, isola-se o composto de piperazina por extracção. Os compostos de piperazina podem ainda ser tratados, por exemplo, por cromatografia em coluna ou recristalização. 5.5.3.2 Processos para a produção de compostos de piperazina, em que X representa S e Ar2 representa um grupo benzotiazolilo
Os compostos de piperazina em que X representa S, Ar2 representa um grupo benzotiazolilo e R20 representa -H, podem ser obtidos pelo processo ilustrativo que se segue no esquema 3.6. 280
Esquema 3.6
1'
Ar,
Compostos de Piperazina em que Ari, R3, Rg, antes.
Rg e m são têm os significados definidos
Faz-se uma suspensão de um composto de fórmula 46 (cerca de 2 mmole), 1,1'-tiocarbonildi-imidazol (cerca de 2 mmole) (Sigma-Aldrich) e 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (Sigma- 281
Aldrich) em DMSO (cerca de 3 mL), a uma temperatura de cerca de 25 °C e aquece-se a mistura resultante, a cerca de 100 °C, durante cerca de 6 h. Arrefece-se então a mistura reaccional até uma temperatura de cerca de 25 °C e adiciona-se, à mistura reaccional, um composto de fórmula 43 (cerca de 2 mmole) e aquece-se a mistura reaccionalaté cerca de 100 °C, durante cerca de 16 h. Concentra-se a mistura reaccional a pressão reduzida para se obter os compostos de piperazina, em que X representa S, Ar2 representa um grupo benzotiazolilo e R20 representa -H. Os compostos de piperazina podem ser cromatografados numa coluna de silica eluida com acetato de etilorhexano numa proporção de 5:95.
Os compostos de piperazina, em que X representa S, Ar2 representa um grupo benzotiazolilo e R20 representa -alquilo (C1-C4) , podem ser obtidos por um processo análogo ao processo utilizado para a obtenção dos compostos de piperazina, em que X representa O, Ar2 representa um grupo benzotiazolilo e R2o representa -alquilo (C1-C4) , conforme descrito antes no esquema 3.5, excepto no facto de se ter utilizado um compostos de piperazina, em que X representa S, Ar2 representa um grupo benzotiazolilo e R20 representa -H, obtido conforme descrito antes no esquema 3.6, em vez do compostos de piperazina em que X representa O, Ar2 representa um grupo benzotiazolilo e R20 representa -H. 5.5.3.3 Processos para a produção de compostos de piperazina, em que X representa O e Ar2 representa um grupo benzo-oxazolilo
Os compostos de piperazina, em que X representa O, Ar2 representa um grupo benzo-oxazolilo e R20 representa -H, podem ser obtidos por um processo análogo ao utilizado para obter os compostos de piperazina, em que X representa 0, Ar2 282 representa um grupo benzotiazolilo e R20 representa -H, conforme descrito na secção 5.4.3.1, esquema 3.1, excepto no facto de se ter utilizado um composto de fórmula 51, que se mostra a seguir:
51 em que R8 e R9 têm os significados definidos antes, em vez do composto de fórmula 44. 0 composto de fórmula 51 pode ser obtido por um processo análogo ao utilizado para se obter o composto de fórmula 44, conforme descrito antes no esquema 3.2, excepto no facto de se ter utilizadono um composto de fórmula 52, que se mostra a seguir,
nh2 283 52 em que Rg e R9 têm os significados definidos antes, em vez do composto 46. 5.5.3.4 Processos para a produção dos compostos de piperazina, em que X representa S e Ar2 representa um grupo benzo-oxazolilo
Os compostos de piperazina, em que X representa S, Ar2 representa um grupo benzo-oxazolilo e R20 representa -H, podem ser obtidos por um processo análogo ao utilizado para se obter os compostos de piperazina descritos antes no esquema 3.6, excepto no facto de se ter utilizado um composto de fórmula 53 em vez do composto de fórmula 44. 0 composto de fórmula 53 pode ser obtido conforme descrito antes.
53
Os compostos de piperazina, em que X representa S, Ar2 representa um grupo benzo-oxazolilo e R20 representa -alquilo (C1-C4) , podem ser obtidos por um processo análogo ao processo utilizado para se obter os compostos de piperazina descritos antes no esquema 3.5, excepto no facto de se ter utilizado um compostos de piperazina, em que X representa S, Ar2 representa um grupo benzo-oxazolilo e R20 representa -H, obtido conforme descrito antes, em vez do compostos de 284 piperazina em que X representa 0, Ar2 representa um grupo benzotiazolilo e R20 representa -H. 5.5.3.5 Processos para a produção dos compostos de piperazina, em que X representa O e Ar2 representa um grupo benzoimidiazolilo
Os compostos de piperazina, em que X representa 0, Ar2 representa um grupo benzoimidiazolilo, a amida R20 representa -H e o grupo benzoimidiazolilo R2o representa -H, podem ser obtidos por um processo análogo ao utilizado para se obter os compostos de piperazina descritos antes no esquema 3.1, excepto no facto de se ter utilizado um composto de fórmula 54, que se mostra a seguir,
em que R8 e R9 têm os significados definidos antes, em vez do composto de fórmula 44. 0 composto de fórmula 54 pode ser obtido por um processo análogo ao utilizado para se obter o composto de fórmula 44 conforme descrito na secção 5.4.3.1, esquema 3.2, excepto no facto de se ter utilizado um composto de fórmula 55, que se mostra a seguir, 285 ri nh2 HN \>
55
N em que Rs e R9 têm os significados definidos antes, em vez do composto de fórmula 46. Os compostos de fórmula 55 estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por procedimentos conhecidos na técnica. Um procedimento ilustrativo para a obtenção do composto 55 está ilustrado a seguir no esquema 3.7:
Esquema 3.7
56 55 em que Rs e R9 têm os significados definidos antes.
Dissolve-se um composto de fórmula 56 (cerca de 1 mmole), preparado conforme descrito a seguir no esquema 3.11, num excesso de amónio aquoso, num tubo selado e aquece-se a uma temperatura entre cerca de 140 °C e 150 °C, durante cerca de 72 h. Arrefece-se a mistura até a uma temperatura de cerca de 25 °C e concentra-se a pressão reduzida para se obter um resíduo. Noutra modalidade, arrefece-se a mistura até a uma temperatura de cerca de 25 °C, extrai-se com um dissolvente orgânico, separa-se a fase orgânica da fase aquosa e concentra-se a fase orgânica a pressão reduzida para se obter um resíduo. Se desejado, trata-se adicionalmente o resíduo para se obter o composto de fórmula 55. Numa modalidade, o resíduo 286 recristaliza. Noutra modalidade, faz-se uma cromatografia do resíduo utilizando cromatografia rápida.
Os compostos de fórmula 56 estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por procedimentos conhecidos na técnica. Um processo ilustrativo para a preparação do composto de fórmula 56 está ilustrado a seguir no esquema 3.8:
Esquema 3.8
em que R8 e R9 têm os significados definidos antes.
Dissolve-se um composto de fórmula 57 (cerca de 5 mmole até cerca de 10 mmole) e di(lH-imidazol-l-il)metanona (CDI, cerca de 2 eq.) em THF (cerca de 50 mL até cerca de 7 0 mL) e aquece-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo, durante aproximadamente 4 horas. Concentra-se então a mistura reaccional a pressão reduzida para se obter um resíduo. Adiciona-se acetato de etilo (cerca de 50 mL) resíduo e recolhe-se o material insolúvel por filtração e lava-se com acetato de etilo para se obter um composto de fórmula 58. Faz-se depois reagir o composto de fórmula 58 com POCI3, de acordo com o procedimento descrito em J. Med. Chem. 40: 586- 287 593 (1997) para se obter o composto de fórmula 56.
Os compostos de fórmula 57 estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por procedimentos conhecidos na técnica. Um procedimento ilustrativo para obtenção de um composto da fórmula 57 está ilustrado a seguir no esquema 3.9:
Esquema 3.9 f*T -NH2 h2so4 R8'—, A -nh2 h2 R8\ RgX 59 •HC1 hno3 RgX 60 ^no2 10% Pd/C nh2 57 em que Rs e R9 têm os significados definidos antes
Dissolve-se o cloridrato de anilina 59 (cerca de 12 mmole) em ácido sulfúrico concentrado (cerca de 10 mL), a 0 °C e arrefece-se a solução resultante até a uma temperatura de cerca de -13 °C até cerca de -15 °C. Adiciona-se à solução resultante cerca de 1 mL de ácido nítrico, a 70 %, durante um período de cerca de 30 minutos e agita-se a mistura reaccional, durante cerca de 2 h, a uma temperatura de cerca de -13 °C até cerca de -15 °C. Verte-se então a mistura reaccional em água gelada (cerca de 100 mL), neutraliza-se com hidróxido de sódio aquoso a 5 % até 10 % e extrai-se com cerca de 50 mL de clorofórmio. Separa-se a camada de clorofórmio da camada aquosa. A concentração, a pressão reduzida origina um resíduo que se submete a cromatografia utilizando cromatografia rápida (coluna de sílica e eluente de clorofórmio) para se obter um composto de fórmula 60. Dissolve-se o composto de fórmula 60 em etanol (cerca de 50 mL) e hidrogena-se, durante cerca de 12 h, a uma temperatura de cerca de 25 °C 288 utilizando-se, como catalisador, paládio em carbono a 10 %. Elimina-se o catalisador por filtração e elimina-se o etanol a pressão reduzida para se obter um resíduo que é submetido a cromatografia utilizando cromatografia rápida (gel de sílica eluída com diclorometano:metanol na proporção de 20:1) para se obter o composto de fórmula 57. Os compostos de fórmula 59 estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por procedimentos conhecidos na técnica.
Os compostos de piperazina, em que X representa O, Ar2 representa um grupo benzoimidiazolilo, a amida R20 representa -H e o grupo benzoimidiazolilo R20 representa -alquilo (C1-C4) , podem ser obtidos por um processo análogo ao utilizado para obter os compostos de piperazina, em que X representa O, Ar2 representa um grupo benzoimidiazolilo, a amida R2o representa -H e o grupo benzoimidiazolilo R2o representa -H, excepto no facto de se ter utilizado um composto de fórmula 61, que se mostra a seguir,
em que Rs, R9, e R20 têm os significados definidos antes, em vez do composto de fórmula 54. O composto de fórmula 61 pode ser obtido por um processo análogo ao utilizado para se obter o composto de fórmula 54, excepto no facto de se ter 289 utilizado um composto de fórmula 62, que se mostra a seguir,
em que Rs, R9 e R20 têm os significados definidos antes, em vez do composto de fórmula 55. 0 composto de fórmula 62 pode ser obtido conforme se mostra a seguir no esquema 3.10.
Esquema 3.10 NHo NHo nhr20 J 2 I R20'n A hnA, L /N NaH L /N jL/n -► + 0 DMF 0 Rgl Rg R ri r8 r8 r8 55 62 63 em que Rs, R9 e R20 têm os significados definidos antes e L representa um halogéneo. Adiciona-se NaH (cerca de 2 eq. ) . a uma solução de um composto de fórmula 55, em DMF, a 0 °C e agita-se a mistura resultante e aquece-se até a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante um período de cerca de uma hora. Adiciona-se então à solução um halogeneto de alquilo, R2o-L, (cerca de 1 eq.) e agita-se a mistura reaccional até que seja produzida uma mistura de um composto de fórmula 62 e um composto da fórmula 63. Numa modalidade, o halogeneto de alquilo é um iodeto de alquilo. A formação do composto de fórmula 62 e do composto 290 da fórmula 63 pode ser monitorizada por processos analíticos conhecidos na técnica incluindo, entre outros, os descritas antes. Adiciona-se então água à mistura reaccional para se produzir um precipitado do composto de fórmula 62 e do composto de fórmula 63, que se recolhem por filtração. Separam-se então o composto de fórmula 62 e o composto de fórmula 63 para se obter o composto de fórmula 62. 0 composto de fórmula 62 e o composto de fórmula 63 podem ser separados por processos conhecidos na técnica incluindo, entre outros, cromatografia em coluna, CCF preparativa, CLAR preparativa e CG preparativa. 5.5.3.6 Processos para a produção dos compostos de piperazina, em que X representa S e Ar2 representa um grupo benzoimidiazolilo
Os compostos de piperazina, em que X representa S, Ar2 representa um grupo benzoimidiazolilo, a tioamida R2o representa -H e o grupo benzoimidiazolilo R2o representa -H, podem ser obtidos por um processo análogo ao utilizado para obter os compostos de piperazina descritos antes no esquema 3.6, excepto no facto de se utilizar um composto de fórmula 55 em vez do composto de fórmula 46. 0 composto de fórmula 55 pode ser obtido conforme descrito antes.
Os compostos de piperazina, em que X representa S, Ar2 representa um grupo benzoimidiazolilo, a tioamida R2o representa -H e o grupo benzoimidiazolilo R20 representa alquilo (Ci-C4) , podem ser obtidos por um processo análogo ao utilizado para obter os compostos de piperazina conforme descrito na secção 5.4.3.2, esquema 3.6, excepto no facto de se utilizar um composto de fórmula 62 em vez do composto da fórmula 46. 0 composto de fórmula 62 pode ser obtido conforme descrito antes. 291
Os Os compostos de piperazina, em que X representa S, Ar2 representa um grupo benzoimidiazolilo, a tioamida R2o representa -alquilo (C1-C4) e o grupo benzoimidiazolilo R2o representa -H, podem ser obtidos por um processo análogo ao utilizado para obter os compostos de piperazina conforme descrito antes no esquema 3.5, excepto no facto de se utilizar um compostos de piperazina, em que X representa S e cada R2q representa -H, preparados conforme descrito antes, em vez dos compostos de piperazina, em que X representa 0 e a amida R2o representa -H.
Os compostos de piperazina, em que X representa S, Ar2 representa um grupo benzoimidiazolilo, a tioamida R2o representa -alquilo (C1-C4) e o grupo benzoimidiazolilo R2o representa -alquilo (C1-C4) , podem ser obtidos por um processo análogo ao utilizado para se obter os compostos de piperazina, em que X representa 0 e R2o representa -alquilo (C1-C4) conforme descrito antes no esquema 3.5, excepto no facto de se utilizar o composto de piperazina, em que X representa S, a tioamida R2o representa -H e o grupo benzoimidiazolilo R2o representa -alquilo (C1-C4) , preparado conforme descrito antes, em vez do composto de piperazina em que X representa 0 e R2o representa -H.
Dissolventes orgânicos apróticos adequados para se utilizarem nos processos ilustrativos incluem, entre outros, DCM, DMSO, clorofórmio, tolueno, benzeno, acetonitrilo, tetracloreto de carbono, pentano, hexano, ligroina e éter dietilico. Numa modalidade, o dissolvente orgânico aprótico é DCM.
Alguns compostos de piperazina podem ter um ou mais centros assimétricos e, portanto, existem em diferentes formas enantioméricas e diastereoméricas. Um composto de 292 piperazina pode estar sob a forma de um isómero óptico ou de um diastereómero. Assim, a presente invenção engloba compostos de piperazina e as suas utilizações, conforme aqui descrito, sob a forma de seus isómeros ópticos, diastereómeros e as suas misturas, incluindo uma mistura racémica.
Além disso, um ou mais átomos de hidrogénio, carbono ou outros, de um composto de piperazina podem ser substituídos por um isótopo dos átomos de hidrogénio, carbono ou outros. Esses compostos, que estão englobados na presente invenção, são úteis como ferramentas de investigação e de diagnóstico em estudos farmacocinéticos do metabolismo e em ensaios de ligação.
5.6 UTILIZAÇÕES TERAPÊUTICAS DOS COMPOSTOS DE FÓRMULA I
De acordo com a presente invenção, os compostos da presente invenção administram-se a um animal que necessita de tratar ou prevenir um estado clínico.
Numa modalidade, pode-se utilizar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção no tratamento ou na prevenção de qualquer estado clínico que possa ser tratado ou prevenido, pela inibição de TRPVl. Exemplos de estados clínicos que podem ser tratados ou prevenidos pela inibição de TRPVl incluem, entre outros, dor, IU, úlceras, DII e SII.
Os compostos da presente invenção ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser utilizados no tratamento ou na prevenção de dor aguda ou crónica. Exemplos de dor que pode ser tratada ou prevenida utilizando os compostos da presente invenção incluem, mas não se limitam a dor decorrente do cancro, dor decorrente da 293 dor decorrente do enfarte do actividade profissional, miocárdio, dor pancreática, dor de cólica, dor pós- operatória, dor de cabeça, dor muscular, dor decorrente da artrite e dor associada a uma doença periodontal, incluindo gengivite e periodontite.
Os compostos da presente invenção ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, também pode ser utilizado no tratamento ou na prevenção de dor associada à inflamação ou a uma doença inflamatória num animal. A referida dor pode surgir no local onde houver uma inflamação do tecido do organismo que pode ser uma resposta inflamatória local e/ou uma inflamação sistémica. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser utilizados no tratamento ou na prevenção da dor associada a doenças inflamatórias incluindo, mas não se limitando a: rejeição de transplante de órgãos; lesão de reoxigenação resultante de transplante de órgãos (ver Grupp et al., J. Mol. Cell
Cardiol. 31: 297-303 (1999)) incluindo, mas não se limitando a transplante de coração, pulmão, fígado ou rim; doenças inflamatórias crónicas das articulações, incluindo artrite, artrite reumatóide, osteoartrite e doenças ósseas associadas ao aumento da reabsorção óssea; doenças intestinais inflamatórias, por exemplo, ileíte, colite ulcerosa, sindrome de Barrett e doença de Crohn; doenças pulmonares inflamatórias, por exemplo, asma, sindrome de insuficiência respiratória em adultos e doença obstrutiva crónica das vias aéreas; doenças inflamatórias dos olhos, incluindo distrofia de córnea, tracoma, oncocercíase, uveíte, oftalmite simpática e endoftalmite; doenças inflamatórias crónicas da gengiva, incluindo gengivite e periodontite; tuberculose; lepra; doenças inflamatórias dos rins, incluindo complicações urémicas, glomerulonefrite e nefrose; doenças inflamatórias da pele, incluindo esclerodermatite, psoríase e eczema; 294 doenças inflamatórias do sistema nervoso central, incluindo doenças desmielinizantes crónicas do sistema nervoso, esclerose múltipla, neurodegeneração relacionada com a SIDA e doença de Alzheimer, meningite infecciosa, encefalomielite, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica e encefalite virai ou autoimune; doenças autoimunes, incluindo diabetes mellitus do tipo I e II; complicações da diabetes, incluindo, mas não se limitando a catarata diabética, glaucoma, retinopatia, nefropatia (por exemplo, microaluminúria e nefropatia diabética progressiva), polineuropatia, mononeuropatias, neuropatia autónoma, gangrena dos pés, doença arterial coronariana aterosclerótica, doença arterial periférica, coma hiper-glicémico-hiperosmolar não cetónico, úlceras nos pés, problemas nas articulações e complicação de pele ou mucosas (por exemplo, uma infecção, mancha na canela, infecção por candida ou necrobiosis lipoidica diabeticorum); vasculite do complexo imune, e lúpus eritematoso sistémico (LES); doenças inflamatórias do coração, por exemplo, cardiomiopatia, doença cardíaca isquémica, hipercolesterolémia e aterosclerose; bem como várias outras doenças que podem ter componentes inflamatórios significativos, incluindo pré-eclampsia, insuficiência hepática crónica, trauma cerebral e vertebral e cancro. Os compostos da presente invenção também podem ser utilizados na inibição, tratamento ou prevenção da dor associada a doenças inflamatórias que podem ser, por exemplo, uma inflamação sistémica do organismo, por exemplo, choque gram-positivo ou gram-negativo, choque hemorrágico ou anafilático ou choque induzido por quimioterapia, contra o cancro, em resposta a citocinas pró-inflamatórias, por exemplo, choque associado a citocinas pró-inflamatórias. Esses choques podem ser induzidos, por exemplo, por um agente quimioterapêutico que é administrado como tratamento do cancro. 295
Os compostos de fórmula I ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser utilizados no tratamento ou na prevenção da IU. Exemplos de IU que podem ser tratadas ou prevenidas utilizando os compostos de fórmula I incluem, mas não se limitam a incontinência de urgência, incontinência de stresse, incontinência de fluxo excessivo, incontinência neurogénica e incontinência total.
Os compostos de fórmula I ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser utilizados no tratamento ou na prevenção de úlceras. Exemplos de úlceras que podem ser tratadas ou prevenidas utilizando os compostos da fórmula I incluem, mas não se limitam a úlcera duodenal, úlcera gástrica, úlcera marginal, úlcera esofágica ou úlcera nervosa.
Os compostos de fórmula I ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser utilizados no tratamento ou na prevenção da DII, incluindo a doença de Crohn e colite ulcerosa.
Os compostos de fórmula I, ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser utilizados no tratamento ou na prevenção de SII. Exemplos de SII que podem ser tratadas ou prevenidas utilizando os compostos da fórmula I incluem, mas não se limitam a SII do tipo cólon e SII predominante por obstipação.
Os requerentes acreditam que os compostos de fórmula I ou seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, são antagonistas de TRPV1. A presente invenção também tem por objecto processos para a inibição da função de TRPV1 numa célula, compreendendo o contacto de uma célula capaz de expressar TRPVl com uma quantidade eficaz de um composto de 296 fórmula III ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Este processo pode ser utilizado in vitro, por exemplo, como um ensaio para a selecção de células que expressam TRPV1 e, assim, são úteis como parte de um ensaio para a selecção de compostos úteis no tratamento ou na prevenção de dor, IU, úlceras, DII ou SII. Numa modalidade, o composto de fórmula III é útil para o tratamento ou a prevenção de dor num animal. Noutra modalidade, o composto da presente invenção é útil no tratamento ou na prevenção de IU num animal. Noutra modalidade, o o composto da presente invenção é útil no tratamento ou na prevenção de úlceras em animais. Noutra modalidade, o composto da presente invenção é útil no tratamento ou na prevenção da DII num animal. Noutra modalidade, o composto da presente invenção é útil no tratamento ou na prevenção da SII num animal.
Exemplos de tecidos que contêm células que podem expressar o TRPV1 incluem, mas não se limitam a tecido neuronal, cerebral, renal, do urotélio e da bexiga. Processos para ensaiar as células que expressam o TRPV1 são conhecidos na técnica.
5.7 ADMINISTRAÇÃO TERAPÊUTICA / PROFILÁTICA E COMPOSIÇÕES DA PRESENTE INVENÇÃO
Devido à sua actividade, os compostos da presente invenção ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, são vantajosamente úteis na medicina veterinária e humana. Conforme descrito antes, os compostos da presente invenção ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, são úteis no tratamento ou na prevenção de um estado clinico.
Quando administrados a um animal, os compostos da 297 presente invenção ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, são normalmente administrados como um componente de uma composição que compreende um veiculo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. As presentes composições, que compreendem um composto da presente invenção ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico podem ser administradas por via oral. Os compostos da presente invenção ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico também podem ser administrados por qualquer outra via conveniente, por exemplo, por infusão ou injecção em bolus, por absorção através dos revestimentos epitelial ou mucocutâneo (por exemplo, mucosa oral, rectal e intestinal etc.) e podem ser administrados com outro agente activo sob o ponto de vista terapêutico. A administração pode ser sistémica ou local. Conhecem-se diversos sistemas de aplicação, por exemplo, encapsulamento em lipossomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc. e podem ser utilizados para administrar o composto da presente invenção ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Os processos de administração incluem, mas não se limitando a um processo intradérmico, intramuscular, intra-peritoneal, intravenoso, subcutâneo, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmico, rectal, inalatório ou tópico, particularmente através das orelhas, nariz, olhos ou pele. 0 modo de administração é deixado ao critério do médico. Na maioria dos casos, a administração resultará na libertação, na circulação sanguínea, dos compostos da presente invenção ou de um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Em modalidades específicas, pode ser desejável administrar localmente os compostos da presente invenção ou 298 um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Isto pode ser realizado, por exemplo, sem limitação, por infusão local, durante cirurgia , aplicação tópica, por exemplo, com um curativo de uma ferida após cirurgia, por injecção, por meio de um cateter, supositório ou clister ou por meio de um implante, sendo o referido implante de material poroso, não poroso ou gelatinoso, incluindo membranas, por exemplo, membranas sialásticas ou fibras.
Em determinadas modalidades, pode ser desejável introduzir os compostos da presente invenção ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, no sistema nervoso central ou no tracto gastrointestinal, por qualquer via adequada, incluindo injecção intraventricular, intratecal e epidural, bem como clister. A injecção intraventricular pode ser facilitada por um cateter intraventricular, por exemplo, ligado a um reservatório, por exemplo, um reservatório de Ommaya.
Também se pode usar a administração pulmonar, por exemplo, pelo uso de um inalador ou nebulizador e a formulação com um agente de formação de aerossol ou por perfusão num tensioactivo pulmonar de fluorcarbono ou sintético. Em determinadas modalidades, os compostos da presente invenção podem ser formulados como um supositório, com ligantes e excipientes tradicionais, tais como triglicéridos.
Noutra modalidade, os compostos da presente invenção ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser aplicados numa vesícula, em particular um lipossoma (vide Langer, Science 249: 1527-1533 (1990) e Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Câncer 317-327 e 353-365 (1989)). 299
Ainda noutra modalidade, os compostos da presente invenção ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser aplicados num sistema de libertação controlada ou num sistema de libertação prolongada (ver, por exemplo, Goodson, em Medicai Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Podem utilizar-se outros sistemas de libertação controlada ou prolongada, stão discutidos na revisão de Langer, Science 249: 1527-1533 (1990). Numa modalidade, pode ser utilizada uma bomba (Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88: 507 (1980); e Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321: 574 (1989)). Noutra modalidade, podem ser usados materiais poliméricos (ver Medicai Applications of Controlled Release (Langer e Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen e Bali eds., 1984); Ranger e Peppas, J. Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem. 23: 61 (1983); Levy et al., Science 228: 190 (1985); Durante et al., Ann. Neurol. 25: 351 (1989); e Howard et al., J. Neurosurg. 71: 105 (1989)). Ainda noutra modalidade, um pode-se colocar um sistema de libertação controlada ou prolongada na proximidade de um alvo dos compostos da presente invenção, por exemplo, coluna vertebral, cérebro ou tracto gastrointestinal, exigindo assim apenas uma fraeção da dose sistémica.
As presentes composições podem eventualmente compreender uma quantidade adequada de um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de modo a providenciar a forma para a administração adequada ao animal.
Esses excipientes farmacêuticos podem ser líquidos, por exemplo, água e óleos, incluindo os derivados de petróleo, de origem animal, vegetal ou sintética, tal como, óleo de 300 amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e similares. Os excipientes farmacêuticos podem ser soro fisiológico, goma de acácia, gelatina, pasta de amido, talco, queratina, silica coloidal, uréia e similares. Além disso, podem ser usados agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes, lubrificantes e corantes. Numa modalidade, os excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são estéreis quando administrados a um animal. A água é um excipiente particularmente útil quando o composto de fórmula I é administrado por via intravenosa. As soluções fisiológicas e as soluções aquosas de dextrose e glicerol também podem ser utilizadas como excipientes líquidos, especialmente para as soluções injectáveis. Excipientes farmacêuticos adequados também incluem amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, gel de sílica, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado em pó, glicerol, propilenoglicol, água, etanol e similares. As presentes composições, se desejado, também podem conter pequenas quantidades de agentes agentes de molhagem ou emulsionantes, ou podem conter agentes de tamponamento do pH.
As presentes composições podem assumir a forma de soluções, suspensões, emulsões, comprimidos, pílulas, peletes, multipartículas, cápsulas, cápsulas contendo líquidos, pós, formulações de libertação prolongada, supositórios, emulsões, aerossóis, sprays, suspensões ou qualquer outra forma adequada para utilização. Numa modalidade, a composição está sob a forma de uma cápsula (ver, por exemplo, a patente norte-americana número 5 698 155) . Outros exemplos de excipientes farmacêuticos adequados estão descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19a ed. 1995), aqui incorporados como referência. 301
Numa modalidade, os compostos da presente invenção ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico são formulados de acordo com procedimentos de rotina como uma composição adaptada para administração oral a seres humanos. As composições para administração oral podem estar, por exemplo, sob a forma de comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes ou elixires. As composições para administração oral podem conter um ou mais agentes, por exemplo, adoçantes, tais como frutose, aspartamo ou sacarina; agentes aromatizantes, tais como hortelã, óleo de gualtéria ou de cereja; corantes; e conservantes para se obter uma preparação saborosa sob o ponto de vista farmacêutico. Além disso, quando sob a forma de comprimido ou de pílula, as composições podem ser revestidas para retardar a desintegração e a absorção no tracto gastrointestinal, proporcionando assim uma acção prolongada durante um grande período de tempo. As membranas permeáveis selectivamente que circundam um composto que se torna osmoticamente activo também são adequadas para as composições para administração oral. Nessas últimas plataformas, o fluido do ambiente que circunda a cápsula é embebido pelo composto condutor, que se dilata para deslocar o agente ou a composição do agente por uma abertura. Essas plataformas de aplicação podem providenciar um perfil de tratamento de ordem praticamente zero, em oposição aos perfis de efeito rápido das formulações de libertação imediata. Também se pode utilizar um material de libertação retardada, por exemplo, monoestearato de glicerol ou estearato de glicerol. As composições orais podem incluir excipientes padrão, tais como manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, celulose e carbonato de magnésio. Numa modalidade, os excipientes são de grau farmacêutico.
Os compostos da presente invenção ou um seu derivado 302 aceitável sob o ponto de vista farmacêutico podem ser administrados por meios de libertação controlada ou libertação sustentada ou utilizando dispositivos de libertação conhecidos dos técnicos na matéria. Exemplos incluem, mas não se limitam aos descritos nas patentes norte-americanas N—: 3 845 770; 3 916 899; 3 536 809; 3 598 123; 4 008 719; 5 674 533; 5 059 595; 5 591 767; 5 120 548; 5 073 543; 5 639 476; 5 354 556; e 5 733 566, cada uma delas aqui incorporada como referência. Essas formas farmacêuticas podem ser utilizadas para providenciar a libertação controlada ou prolongada de um ou mais princípios activos utilizando, por exemplo, hidro-propilmetil-celulose, etilcelulose, outras matrizes poli-méricas, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos em camadas múltiplas, micropartícuias, lipossomas, microesferas ou as suas combinação, para providenciar o perfil de libertação desejado, em proporções variadas. As formulações adequadas, de libertação controlada ou prolongada, conhecidas pelos técnicos na matéria, incluindo aquelas aqui descritas, podem ser prontamente seleccionadas para se utilizarem com os princípios activos da presente invenção. A presente invenção engloba assim, formas farmacêuticas de dose unitária simples, adequadas para administração oral como, sem limitações, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel e cápsulas que são adaptadas para libertação controlada ou prolongada.
As composições farmacêuticas de libertação controlada ou sustentada podem ter um objetivo comum de melhorar a terapia medicamentosa em relação à obtida nas versões de libertação não controlada ou não sustentada. Numa modalidade, uma composição de libertação controlada ou sustentada compreende uma quantidade mínima de um composto da fórmula I para curar 303 ou controlar a estado clínico num tempo mínimo. As vantagens das composições de libertação controlada ou sustentada incluem a actividade prolongada do medicamento, a frequência reduzida de administração e a maior adesão do doente. Além disso, as composições de libertação controlada ou sustentada podem afectar de maneira favorável o tempo de início da acção ou outras características, por exemplo, níveis no sangue do composto da fórmula I, podendo assim reduzir a ocorrência de efeitos colaterais adversos.
As composições de libertação controlada ou prolongada podem ser concebidas para libertar imediatamente uma quantidade de um composto da presente invenção ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico que produza imediatamente o efeito terapêutico ou profiláctico desejado e, de forma gradual e contínua, libertar outras quantidades do composto da presente invenção para manter esse nível de efeito profiláctico ou terapêutico durante um período de tempo maior. Para manter um nível constante do composto da presente invenção no organismo, o composto da fórmula I pode ser libertado, pela forma farmacêutica, a uma velocidade que substitua a quantidade de composto da presente invenção que vai sendo metabolizada e excretada do organismo. A libertação controlada ou sustentada de um princípio activo pode ser estimulada por várias condições, incluindo, entre outras, alterações de pH, alterações da temperatura, concentração ou disponibilidade de enzimas, concentração ou disponibilidade de água ou outras condições fisiológicas ou outros compostos.
Noutra modalidade, os compostos da presente invenção ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser formulados para administração intravenosa. Normalmente, as composições para administração intravenosa 304 compreendem tampão aquoso isotónico esterilizado. Quando necessário, as composições também podem incluir um agente solubilizante. As composições para administração intravenosa podem incluir, eventualmente, um anestésico local, por exemplo, lignocaina, para diminuir a dor no local da injecção. De um modo geral, os componentes são fornecidos separadamente ou misturados numa forma farmacêutica unitária, por exemplo, como um pó liofilizado anidro ou concentrado isento de água, em recipientes hermeticamente selados, por exemplo, uma ampola ou uma saqueta, indicando a quantidade do agente activo. Quando os compostos da fórmula I precisarem de ser administrados por infusão, podem ser administrados, por exemplo, a partir de um frasco de infusão contendo água esterilizada de grau farmacêutico ou soro fisiológico. Quando os compostos da presente invenção ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, forem administrados por injecção, pode ser fornecida uma ampola de água esterilizada para injecção ou soro fisiológico, de modo que os componentes possam ser misturados antes da administração. A quantidade do composto da presente invenção ou de um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, eficaz no tratamento ou na prevenção de um estado clinico pode ser determinada por técnicas clinicas-padrão. Além disso, podem eventualmente utilizar-se ensaios in vitro ou in vivo para ajudar a identificar os intervalos óptimos de dosagem. A dose exacta a utilizar também dependerá da via de administração e do grau de gravidade do estado clinico, podendo ser determinada de acordo com a decisão do médico e/ou as circunstâncias de cada animal. No entanto, as quantidades farmacêuticas eficazes adequadas, irão normalmente variar entre cerca de 0,01 mg/kg de peso corporal até cerca de 2500 mg/kg de peso corporal, embora sejam 305 normalmente de cerca de 100 mg/kg de peso corporal ou menos. Numa modalidade, a quantidade farmacêutica eficaz varia entre cerca de 0,01 mg/kg de peso corporal e cerca de 100 mg/kg de peso corporal de um composto da presente invenção; noutra modalidade, varia entre cerca de 0,02 mg/kg de peso corporal e cerca de 50 mg/kg de peso corporal; e noutra modalidade, varia entre cerca de 0,025 mg/kg de peso corporal e cerca de 20 mg/kg de peso corporal.
Numa modalidade, administra-se uma quantidade farmacêutica eficaz cerca de 24 em 24 horas até que o estado clinico esteja resolvido. Noutra modalidade, administra-se uma quantidade farmacêutica eficaz cerca de 12 em 12 horas até que o estado clinico esteja resolvido. Noutra modalidade, administra-se uma quantidade farmacêutica eficaz cerca de 8 em 8 horas até que o estado clinico esteja resolvido. Noutra modalidade, administra-se uma quantidade farmacêutica eficaz cerca de 6 em 6 horas até que o estado clinico esteja resolvido. Noutra modalidade, administra-se uma quantidade farmacêutica eficaz cerca de 24 em 24 horas até que o estado clinico esteja resolvido.
As quantidades farmacêuticas eficazes aqui descritas referem-se às quantidades totais administradas; ou seja, se se administra mais de um composto da presente invenção ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, as quantidades farmacêuticas eficazes correspondem à quantidade total administrada.
Quando uma célula capaz de expressar o TRPV1 entrar em contacto com um composto da fórmula I, in vitro, a quantidade eficaz para a inibição da função do receptor de TRPV1 numa célula variará normalmente entre cerca de 0,01 pg/L e cerca de 5 mg/L; numa modalidade, variará entre cerca de 0,01 pg/L 306 e cerca de 2,5 mg/L; noutra modalidade, variará entre cerca de 0,01 μg/L e cerca de 0,5 mg/L; e noutra modalidade, variará entre cerca de 0,01 μg/L e cerca de 0,25 mg/L de uma solução ou de uma suspensão num veiculo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Numa modalidade, 0 volume da solução ou da suspensão que contém o composto da presente invenção ou de um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico varia entre cerca de 0,01 pL e cerca de 1 mL. Noutra modalidade, o volume da solução ou da suspensão é de cerca de 200 pL.
Os compostos da presente invenção ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico podem ser ensaiados in vitro ou in vivo quanto à actividade terapêutica ou profiláctica desejada antes do uso em seres humanos. Os sistemas de modelos de animais podem ser usados para demonstrar a segurança e a eficácia.
Os processos da presente invenção para o tratamento ou a prevenção de um estado clinico num animal que necessita do referido composto, pode ainda compreender a administração, ao animal a quem está a ser administrado o composto da presente invenção ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de outro agente terapêutico. Numa modalidade, o outro agente terapêutico é administrado numa quantidade eficaz.
Os processos da presente invenção para a inibição da função de TRPV1 numa célula capaz de expressar o TRPV1 podem ainda compreender o contacto da célula com uma quantidade eficaz de outro agente terapêutico.
As quantidades eficazes dos outros agentes terapêuticos são conhecidas na técnica. No entanto, fica a critério do 307 especialista na matéria determinar o intervalo da quantidade eficaz óptima do outro agente terapêutico. Numa modalidade da presente invenção, em que o outro agente terapêutico é administrado a um animal, a quantidade eficaz do composto da presente invenção é menor que a quantidade eficaz caso o outro agente terapêutico não seja administrado. Nesse caso, sem estar vinculado a nenhuma teoria, acredita-se que os compostos da presente invenção e o outro agente terapêutico actuam de maneira sinérgica no tratamento ou na prevenção de um estado clinico. 0 outro agente terapêutico não está limitado e pode ser um agonista de opióide, um analgésico não opióide, um agente anti-inflamatório não esteróide, um agente anti-enxaqueca, um inibidor de Cox-II, um antiemético, um bloqueador β-adrenérgico, um anticonvulsivo, um anti-depressivo, um bloqueador do canal de Ca2+, um agente anticancro, um agente para o tratamento ou a prevenção da IU, um agente para o tratamento ou a prevenção de úlceras, um agente para o tratamento ou prevenção da DII, um agente para o tratamento ou a prevenção de SII, um agente para o tratamento de distúrbio de adição, um agente para o tratamento de doença de Parkinson e do parkinsonismo, um agente para o tratamento de ansiedade, um agente para o tratamento de epilepsia, um agente para o tratamento de AVC, um agente para o tratamento de convulsão, um agente para o tratamento de um estado clinico pruritico, um agente para o tratamento da psicose, um agente para o tratamento do mal de Huntington, um agente para o tratamento de esclerose lateral amiotrófica (ELA), um agente para o tratamento de um distúrbio cognitivo, um agente para o tratamento de enxaqueca, um agente para o tratamento de vómitos, um agente para o tratamento da discinésia ou um agente para o tratamento da depressão e 308 as diferentes combinações destas doenças.
Exemplos de agonistas de opióides úteis incluem, mas não se limitam a alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextro-moramida, dezocina, diampromida, diamorfona, di-hidrocodeína, di-hidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetil-tiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, eto-heptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxi-petidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacil-morfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nor-morfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papavereto, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, pro-heptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol e os seus derivados e misturas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Em determinadas modalidades, selecciona-se o agonista de opióide entre codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, di-hidrocodeína, di-hidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona e os seus derivados e misturas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Exemplos de analgésicos não opióides úteis incluem agentes anti-inflamatórios não esteróides, por exemplo, aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxa-profeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ceto-profeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, 309 fluprofeno ácido aminoprofeno, ácido tiaprofénico, buclóxico, indometacina, sulindac, tolmetin, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flu-fenâmico, ácido niflúmico, ácido tolfenâmico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam e os seus derivados e misturas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Outros analgésicos não opióides adequados incluem as seguintes classes químicas não limitativas de medicamentos anti-inflamatórios não esteróides analgésicos, antipiréticos: derivados do ácido salicílico, incluindo aspirina, salicilato de sódio, trisalicilato de magnésio e colina, salsalato, diflunisal, ácido salicil-alicíclico, sulfasalazina e olsalazina; derivados de par a-aminofenol, incluindo acetaminofeno e fenacetina; ácidos indolacético e indenoacético, incluindo indometacina, sulindac e etodolac; ácidos heteroarilacéticos, incluindo tolmetina, diclofenaco e cetorolac; ácidos antranílicos (fenamatos), incluindo ácido mefenâmico e ácido meclo-fenâmico; ácidos enólicos, incluindo oxicams (piroxicam, tenoxicam) e pirazolidinedionas (fenilbutazona, oxifen-tartazona); e alcanonas, incluindo nabumetona. Para uma descrição mais detalhada dos FAINE, ver Paul A. Insel, Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9a ed. 1996) e Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy vol II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed., 19a ed. 1995) que são aqui incorporados, na íntegra, como referência.
Exemplos de inibidores úteis de Cox-II e de 5- 310 lipoxigenase, bem como das suas combinações, estão descritos na patente norte-americana número 6 136 839, que é aqui incorporada, na integra, como referência. Exemplos de inibidores de Cox-II úteis incluem, mas não se limitam a nofecoxib e celecoxib.
Exemplos de agentes antienxaqueca úteis incluem, mas não se limitam a alpiroprida, bromocriptina, di-hidro-ergotamina, dolasetron, ergocornina, ergocorninina, ergo-criptina, ergonovina, ergot, ergotamina, acetato de flume-droxona, fonazina, cetanserina, lisurida, lomerizina, metilergonovina, metisergida, metoprolol, naratriptano, oxetorona, pizotilina, propranolol, risperidona, riza-triptano, sumatriptano, timolol, trazodona, zolmitriptano e as suas misturas. 0 outro agente terapêutico também pode ser um agente útil na redução de quaisquer potenciais efeitos colaterais de um composto da fórmula I. Por exemplo, o outro agente terapêutico pode ser um agente antiemético. Exemplos de agentes antieméticos úteis incluem, mas não se limitam a metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, monoetanolamina acetileucina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenidrinato, di-fenidol, dolasetron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxipernidilo, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetra-hidrocanabinol, tietilperazina, tio-properazina, tropisetron e as suas misturas.
Exemplos de bloqueadores β-adrenérgicos úteis incluem, entre outros, acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, 311 bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, cloridrato de butidrina, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levo-bunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tercatolol, tilisolol, timolol, toliprolol e xibenolol.
Exemplos de anticonvulsivos úteis incluem, mas não se limitam a acetilfeneturida, albutoina, aloxidona, amino-glutetimida, ácido 4-amino-3-hidroxibutirico, atro-lactamida, beclamida, buramato, brometo de cálcio, carbamazepina, cinromida, clometiazol, clonazepam, deci-memida, dietadiona, dimetadiona, doxenitroina, eterobarb, etadiona, etosuximida, etotoina, felbamato, fluoresona, gabapentina, 5-hidroxitriptofano, lamotrigina, brometo de magnésio, sulfato de magnésio, mefenitoina, mefobarbital, metarbital, metetoina, metsuximida, 5-metil-5-(3-fenantril)-hidantoina, 3-metil-5-fenil-hidantoína, narco-barbital, nimetazepam, nitrazepam, oxcarbazepina, para-metadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturida, feno-barbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbitúrico, fenitoina, fetenilato sódico, brometo de potássio, pregabalina, primidona, progabida, brometo de sódio, solano, brometo de estrôncio, suclofenida, sultiame, tetrantoina, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido valpróico, valpromida, vigabatrina e zonisamida.
Exemplos de antidepressivos úteis incluem, mas não se limitam a binedalina, caroxazona, citalopram, (S)-citalopram, dimetazano, fencamina, indalpina, cloridrato de indeloxazina, nefopam, nomifensina, oxitriptano, oxi- 312 pertina, paroxetina, sertralina, tiazesim, trazodona, bem-moxina, iproclozida, iproniazida, isocarboxazida, nial-amida, octamoxina, fenelzina, cotinina, roliciprina, rolipram, maprotilina, metralindola, mianserina, mirtazepina, adinazolam, amitriptilina, amitriptilinóxido, amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, fluacizina, imipramina, N-óxido de imipramina, iprindol, lofepramina, melitraceno, metapramina, nor-triptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina, propizepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinilo, benactizina, bupropiona, buta-cetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hemato-porfirina, hipericina, levofacetoperana, medifoxamina, milnaciprano, minaprina, moclobemida, nefazodona, oxa-flozano, piberalina, prolintano, pirisuccideanol, ritan-serina, roxindol, cloreto de rubídio, sulpirida, tando-espirona, tozalinona, tofenacina, toloxatona, tranil-cipromina, L-triptofano, venlafaxina, viloxazina e z imeldina.
Exemplos de bloqueadores do canal de Ca2+ úteis incluem, mas não se limitam a bepridilo, clentiazem, diltiazem, fendilina, galopamilo, mibefradilo, prenilomina, semotiadilo, terodilina, verapamilo, amlo-dipina, aranidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina, felodipina, isradipina, laci-dipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nife-dipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitren-dipina, cinarizina, flunarizina, lidoflazina, lomerizina, benciclano, etafenona, fantofarona e perexilina.
Exemplos de agentes anticancro úteis incluem, mas nao 313 se limitam a acivicina, aclarubicina, cloridrato de acodazol, acronina, adozelesina, aldesleucina, altretamina, ambomicina, acetato de ametantrona, amino-glutetimida, amsacrina, anastrozol, antramicina, asparaginase, asperlina, azacitidina, azetepa, azo-tomicina, batimastate, benzodepa, bicalutamida, cloridrato de bisantreno, dimesilato de bisnafida, bizelesina, sulfato de bleomicina, brequinar sódico, bropirimina, busulfano, cactinomicina, calusterona, caracemida, carbetimer, carboplatina, carmustina, cloridrato de carubicina, carzelesina, cedefingol, clorambucilo, ciro-lemicina, cisplatina, cladribina, mesilato de crisnatol, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, cloridrato de daunorubicina, decitabina, dexormaplatina, dezaguanina, mesilato de dezaguanina, diaziquona, docetaxel, doxorubicina, cloridrato de doxorubicina, droloxifeno, citrato de droloxifeno, propionato de dromostanolona, duazomicina, edatrexato, cloridrato de eflornitina, elsamitrucina, enloplatina, enpromato, epi-propidina, cloridrato de epirubicina, erbulozol, cloridrato de esorubicina, estramustina, fosfato sódico de estramustina, etanidazol, etopósido, fosfato de etopósido, etoprina, cloridrato de fadrozol, fazarabina, fenretinida, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluoruracilo, fluro-citabina, fosquidona, fostriecina sódica, gencitabina, cloridrato de gencitabina, hidroxiureia, cloridrato de idarubicina, ifosfamida, ilmofosina, interleucina II (incluindo interleucina recombinante II ou IL2r), interferão alfa-2a, interferão alfa-2b, interferão alfa-nl, interferão alfa-n3, interferão beta-I a, interferão gama-I b, iproplatina, cloridrato de irinotecano, acetato de lanreotido, letrozol, acetato de leuprolida, cloridrato de liarozol, lometrexol sódico, lomustina, cloridrato de losoxantrona, masoprocol, maitansina, cloridrato de 314 mecloretamina, acetato de megestrol, acetato de melengestrol, melfalano, menogarilo, mercaptopurina, meto-trexato, metotrexato sódico, metoprina, meturedepa, mitindomida, mitocarcina, mitocromina, mitogilina, mito-malcina, mitomicina, mitosper, mitotano, cloridrato de mitoxantrona, ácido micofenólico, nocodazol, nogalamicina, ormaplatina, oxisurano, paclitaxel, pegaspargase, pelio-micina, pentamustina, sulfato de peplomicina, per-fosfamida, pipobromano, piposulfano, cloridrato de piro-xantrona, plicamicina, plomestano, porfimer sódico, porfiromicina, prednimustina, cloridrato de procarbazina, puromicina, cloridrato de puromicina, pirazofurina, riboprina, rogletimida, safingol, cloridrato de safingol, semustina, simtrazeno, esparfosato sódico, esparsomicina, cloridrato de espirogermânio, espiromustina, espiro-platina, estreptonigrina, estreptozocina, sulofenur, talisomicina, tecogalano sódico, tegafur, cloridrato de teloxantrona, temoporfina, tenipósido, teroxirona, testo-lactona, tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazofurina, tirapazamina, citrato de toremifeno, acetato de trestolona, fosfato de triciribina, trimetrexato, glucuronato, triptorelina, cloridrato de tubulozol, mostarda de uracilo, uredepa, vapreotido, verteporfina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, sulfato de vindesina, sulfato de vinepidina, sulfato de vinglicinato, sulfato de vinleurosina, tartarato de vinorelbina, sulfato de vinrosidina, sulfato de vinzolidina, vorozol, zeniplatina, zinostatina, cloridrato de zorubicina.
Exemplos de outros medicamentos anticancro incluem, mas não se limitam a 20-epi-l,25 di-hidroxivitamina D3; 5- aldesleucina; etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de 315 ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; anrubicina; ansacrina; anagrelido; anastrozol; andrografolido; inibidores de angiogénese; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenética anti-dorsalizante; antiandrogénio, carcinoma prostático; antiestrogénio; antineoplastona; oligonucleótidos antisenso; glicinato de afidicolina; moduladores do gene da apoptose; reguladores de apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina-desaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; aza-tirosina; derivados da bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestauro-esporina; derivados de beta-lactama; beta-aletina; beta-clamicina B; ácido betulínico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bis-nafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina-sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados da camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamido-triazol; CaRest M3; CARN 700 ; inibidor derivado de cartilagem; carzelesina; inibidores de caseina-cinase (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; sulfonamida de cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos do clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo da combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados da criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; desidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diazicona; didemnina B; didox; dietil-norspermina; di-hidro-5-azacitidina; 9-di-hidrotaxol; 316 dioxamicina; difenil-espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomabe; eflornitina; elemena; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo da estramustina; agonistas de estrogénio; antagonistas de estrogénio; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato de fluordaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolinio-texafirina; nitrato de gálio; galo-citabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; gen-citabina; inibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; hexametileno-bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos imunoestimulantes; inibidores do receptor do factor 1 de crescimento semelhante à insulina; agonistas de interferão; interferões; interleucinas; iobenguane; iodo-doxorubicina; 4-ipomeanol; iroplact; irsogladina; isobengazol; iso-omoalicondrina B; itasetron; jasplacinolida; ca-halalido F; triacetato de lamelarina-N; lanreotido; leinamicina; lenograstima; sulfato de lentinano; leptolestatina; letrozol; factor de inibição da leucemia; interferão alfa de leucócitos; leuprolide + estrogénio + progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo linear da poliamina; péptido dissacárido lipofílico; compostos lipofilicos de platina; lis-soclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecano; lutécio-texafirina; lisofilina; péptidos liticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspino; inibidores de matrilisina; inibidores de matriz de metaloproteinase; menogarilo; merbarona; 317 meterelino; metioninase; metoclopramida; inibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostima; ARN de hélice dupla desemparelhada; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafido; saporina do factor de crescimento de fibroblastos de mitotoxina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticorpo monoclonal, gonadotrofina coriónica humana; lípido monofosforilo A + parede celular miobacteriana sk; mopidamol; inibidor múltiplo do gene de resistência a medicamentos; terapia múltipla baseada no supressor tumoral 1; agente de mostarda anticancro; micaperóxido B; extracto da parede celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas substituídas em N; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstima; nedaplatina; nemo-rubicina; ácido neridrónico; endopeptidase neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; 06-benzilguanina; octreotídeo; ocicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracina; indutor de citocina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados do paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargase; peidesina; polissulfato sódico de pentosano; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; álcool perilílico; fenazinomicina; fenilocetato; inibidores de fosfatase; picibanilo; cloridrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor do activador de plasminogénio; complexo de platina; compostos de platina; complexo platina-triamina; porfimer sódico; porfiromicina; prednisona; propil-bis-acridona; prostaglandina J2; inibidores de proteasomo; modulador imune à base de proteína A; inibidor de proteína cinase C; inibidores de 318 proteína cinase C, microalgal; inibidores de fosfatase tirosina proteína; inibidores da purina nucleósido fosforilase; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inibidores de ras farnesil proteína transferase; inibidores da ras; inibidor da ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de rénio Re 186; rizoxina; ribozimase; retinamida RII; rogletimida; roitucina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostima; miméticos de Sdi 1; semustina; inibidor 1 de derivado de senescência; oligonucleótidos paralelos; inibidores de transdução de sinal; moduladores de transdução de sinal; proteína ligante de antigénio de cadeia simples; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína ligante de somatomedina; sonermin; ácido esparfósico; espicamicina D; espiro-mustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inibidor de células estaminais; inibidores de divisão de células estaminais; estipiamida; inibidores de estrome-lisina; sulfinosina; antagonista superativo do péptido intestinal vasoactivo; suradista; suramina; svainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; metiodeto de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalano sódico; tegafur; telurapirilídeo; inibidores de telomerase; temo-porfina; temozolomida; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; trombopoietina mimética; timalfasina; agonista do receptor de timopoietina; timotrinano; hormona estimulante da tiróide; etiopurpurina de estanho e etilo; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor totipotente de células estaminais; inibidores de translação; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterido; 319 inibidores de tirosina-cinase; tirfostinas; inibidores de UBC; ubenimex; factor inibidor do crescimento derivado do seio urogenital; antagonistas do receptor da urocinase; vapreotido; variolina B; sistema vector, terapia genética de eritrócitos; velaresol; veramina; verdinas; verte-porfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorbe; e estimalamero de zinostatina.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis no tratamento ou na prevenção da IU incluem, mas não se limitam a propantelina, imipramina, hiosciamina, oxibutinina e diciclomina.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis para o tratamento ou a prevenção de úlceras incluem, antiácidos, tais como hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de cálcio; sucraflato; compostos de bismuto, tais como subsalicilato de bismuto e subcitrato de bismuto; antagonistas de H2, tais como cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina; inibidores de H+, K+ ATPase, tais como omeprazol, iansoprazol e lansoprazol; carbenoxolona; misprostol; e antibióticos, tais como tetraciclina, metronidazol, timidazol, claritromicina e amoxicilina.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis no tratamento ou na prevenção de DII incluem, mas não se limitam a fármacos anticolinérgicos; difenoxilato; loperamida; tintura de ópio desodorizada; codeína; antibióticos de largo espectro, tais como metronidazol; sulfasalazina; olsalazia; mesalamina; prednisona; azatioprina; mercaptopurina; e metotrexato.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis no tratamento ou 320 na prevenção de SII incluem, entre outros, propantelina; antagonistas do receptor muscarinico, tais como pirenzapina, metoctramina, ipratrópio, tiotrópio, escopolamina, metes-copolamina, homatropina, metilbrometo de homatropina e metantelina; e fármacos anti-diarreia, tais como difenoxilato e loperamida.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis no tratamento ou na prevenção de um distúrbio de adição incluem, mas não se limitam a metadona, desipramina, amantadina, fluoxetina, buprenorfina, um agonista de opióide, 3-fenoxipiridina, cloridrato de acetato de levometadilo e antagonistas de serotonina.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis no tratamento ou na prevenção de doença de Parkinson e do parkinsonismo incluem, mas não se limitam a carbidopa/levodopa, pergolido, bromocriptina, ropinirola, pramipexol, entacapona, tolcapona, selegilina, amantadina e cloridrato de tri-hexifenidilo.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis no tratamento ou na prevenção da ansiedade incluem, mas não se limitam a benzodiazepinas, por exemplo, alprazolam, brotizolam, clordi-azepóxido, clobazam, clonazepam, clorazepato, demoxepam, diazepam, estazolam, flumazenilo, flurazepam, halazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam e triazolam; agentes não benzodiazepinicos, por exemplo, buspirona, gepirona, ipsapriona, tiospirona, zolpicona, zolpidem e zaleplon; tranquilizantes, por exemplo, barbituatos, por exemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefo-barbital, meto-hexital, pentobarbital, fenobarbital, seco-barbital e tiopental; e carbamatos de propanodiol, por exemplo, meprobamato e tibamato. 321
Exemplos de agentes terapêuticos úteis no tratamento ou na prevenção da epilepsia incluem, mas não se limitam a carbamazepina, eto-suximida, gabapentina, lamotrignina, fenobarbital, fenitoina, primidona, ácido valpróico, tri-metadiona, benzodiazepinas, gabapentina, lamotrigina, γ-vinilo GABA, acetazolamida e felbamato.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis no tratamento ou na prevenção de AVC incluem, mas não se limitam a anticoagulantes, tais como heparina, agentes que destroem coágulos, tais como estreptocinase ou activador de plasminogénio dos tecidos, agentes que reduzem edemas, tais como manitol ou corticosteróides e ácido acetilsalicilico.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis no tratamento ou na prevenção de convulsões incluem, mas não se limitam a carbamazepina, eto-suximida, gabapentina, lamotrignina, feno-barbital, fenitoina, primidona, ácido valpróico, tri-metadiona, benzodiazepinas, gabapentina, lamotrigina, γ-vinilo GABA, acetazolamida e felbamato.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis no tratamento ou na prevenção de um estado clinico pruritico incluem, entre outros, naltrexona; nalmefeno; danazol; triciclicos, tais como amitriptilina, imipramina e doxepina; antidepressivos, tais como os apresentados a seguir, mentol; cânfora; fenol; pramoxina; capsaicina; alcatrão; esteróides; e anti-histamínicos.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis no tratamento ou na prevenção de psicose incluem, mas não se limitam a fenotiazinas, tais como cloridrato de clorpromazina, besilato de mesoridazina e cloridrato de toridazina; tioxantenos, tais como cloridrato de cloroprotixeno e tiotixeno; clozapina; 322 risperidona; olanzapina; quetiapina; fumarato de quetiapina; haloperidol; decanoato de haloperidol; succinato de loxapina; cloridrato de molindona; pimozida; e ziprasidona.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis no tratamento ou na prevenção de doença de Huntington incluem, mas não se limitam a haloperidol e pimozida.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis no tratamento ou na prevenção da ELA incluem, mas não se limitam a baclofeno, factores neurotróficos, riluzol, tizanidina, benzodiazepinas, tais como clonazepan e dantroleno.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis no tratamento ou na prevenção de distúrbios cognitivos incluem, mas não se limitam a agentes para o tratamento ou a prevenção da demência, tais como tacrina; donepezilo; ibuprofeno; fármacos antipsicóticos, tais como tioridazina e haloperidol; e fármacos antidepressivas, tais como os que se indicam a seguir.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis no tratamento ou prevenção da enxaqueca incluem, mas não se limitam a sumatriptano; metisergide; ergotamina; cafeína; e beta-bloqueadores, tais como propranolol, verapamilo e divalproexe.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis no tratamento ou na prevenção de vómitos incluem, mas não se limitam a antagonistas do receptor de 5-HT3, tais como, ondansetron, dolasetron, granisetron e tropisetron; antagonistas do receptor da dopamina, tais como proclorperazina, tietil-perazina, clorpromazina, metoclopramida e domperidona; glicocorticóides, tais como dexametasona; e benzodiazepinas, 323 tais como lorazepam e alprazolam. úteis no tratamento ou mas não se limitam a
Exemplos de agentes terapêuticos na prevenção de discinésia incluem, reserpina e tetrabenazina.
Exemplos de agentes terapêuticos úteis no tratamento ou na prevenção de depressão incluem, mas não se limitam a antidepressivos triciclicos, tais como amitriptilina, amoxapina, bupropiona, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, nefazadona, nortriptilina, pro-triptilina, trazodona, trimipramina e venlaflaxina; inibidores selectivos da captação de serotonina, tais como citalopram, (S)-citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e setralina; inibidores da monoamina-oxidase, tais como isocarboxazida, pargilina, fenelzina e tranilcipromina; e psicoestimulantes, tais como dextroanfetamina e metilfenidato.
Um composto da presente invenção ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e o outro agente terapêutico podem actuar de forma aditiva ou, numa modalidade, de forma sinérgica. Numa modalidade, administra-se um composto de fórmula I concomitantemente com outro agente terapêutico; por exemplo, pode-se administrar uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção e uma quantidade eficaz de outro agente terapêutico. Alternativamente, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção e uma composição diferente compreendendo uma quantidade eficaz de outro agente terapêutico, pode ser administrada concomitantemente. Noutra modalidade, administra-se uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção antes ou depois da administração de uma quantidade eficaz de outro 324 agente terapêutico. Nesta modalidade, o composto da presente invenção é administrado enquanto o outro agente terapêutico exerce seu efeito terapêutico ou o outro agente terapêutico é administrado enquanto o composto da presente invenção exerce o seu efeito terapêutico no tratamento ou na prevenção de um estado clinico.
Prepara-se uma composição da presente invenção por um processo que compreende a mistura de um composto da presente invenção ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um veiculo ou um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A mistura pode ser realizada utilizando processos conhecidos de mistura de um composto (ou de um sal) e um veiculo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Numa modalidade, o composto da presente invenção está presente na composição, numa quantidade eficaz.
5.8 ESTOJOS A presente invenção engloba ainda estojos que podem simplificar a administração, a um animal, de um composto da presente invenção ou um seu derivado aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, .
Um estojo típico da presente invenção compreende uma forma farmacêutica unitária de um composto da presente invenção. Numa modalidade, a forma farmacêutica unitária é um recipiente, que pode estar esterilizado, contendo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção e um veículo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 0 estojo pode ainda conter uma etiqueta ou instruções impressas sobre o uso do composto da presente invenção para o tratamento de um estado clínico. 0 estojo 325 pode também conter ainda uma forma farmacêutica unitária de outro agente terapêutico, por exemplo, um segundo recipiente contendo uma quantidade eficaz do outro agente terapêutico e um veiculo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Noutra modalidade, o estojo contém um recipiente contendo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, uma quantidade eficaz do outro agente terapêutico e um veiculo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Exemplos de outros agentes terapêuticos incluem, mas não se limitam aos listados antes.
Os estojos da presente invenção podem conter ainda um dispositivo que é útil para a administração das formas farmacêuticas unitárias. Exemplos desse dispositivo incluem, mas não se limitam a uma seringa, uma bolsa de gotejamento, um adesivo, um inalador e um saco de clister.
Os exemplos que se seguem são apresentados para auxiliar a compreensão da presente invenção e não devem ser considerados como especificamente limitativos da presente invenção agora descrita e reivindicada. As variantes da presente invenção, incluindo a substituição de todos os equivalentes actualmente conhecidos ou posteriormente desenvolvidos, que estariam dentro do âmbito do conhecimento dos especialistas na matéria, bem como as alterações na formulação ou pequenas alterações no projecto experimental, devem ser considerados dentro do âmbito da presente invenção aqui descrita. 326 6.
EXEMPLOS
6.1 EXEMPLOS 1-9, 10A E 10B: SÍNTESES DE COMPOSTOS DE
FÓRMULA I
Exemplo 1: As Sínteses dos Compostos Zl, II, D2, Sl, 16, Yl, J6 2,3-Dicloro-5-formilpiridina
Cl 64 Cl 65
Num balão de fundo redondo, de 500 mL, adicionou-se óxido de manganês (43,5 g, 0,50 mole) a uma solução de 2,3-dicloro-5-hidroxilmetilpiridina (64, 8,10 g, 50,0 mmole) em CH2CI2 anidro (150 mL). Agitou-se a mistura reaccional a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 48 horas, filtrou-se através de CELITE e concentrou-se a pressão reduzida. Fez-se a cromatografia da mistura utilizando uma coluna cromatográfica em gel de sílica eluindo-se com um gradiente de acetato de etilo (0 %-40 %)/hexanos para se obter 7,2 g de 65 (90 % de rendimento). RMN do 1H (400 MHz, CDC13) δ 10,08 (1H, s), 8,77 (1H, d, J=l, 97 Hz), 8,25 (1H, d, J=l,97 Hz) CL/EM (M+l): 176. 327 2,3-Dicloro-5-vinilpiridina
A uma pasta agitada de brometo de metiltrifenilfosfónio (10,0 g) em tolueno (200 mL), a 0 °C, adicionou-se t-butóxido de potássio (3,07 g) , em porções, para se obter uma pasta amarela. Passada 1 h, arrefeceu-se a mistura reaccional até -20 °C e adicionou-se, gota a gota, 65 (4,0 gramas, 22,72 mmole) dissolvido em tetra-hidrofurano (6 mL) para produzir uma pasta de cor lilás. Aqueceu-se a mistura reaccional até 0 °C e agitou-se durante mais 1 h. Depois tratou-se a mistura reaccional com salmoura aquosa saturada (150 mL) e diluiu-se com acetato de etilo (200 mL). Lavou-se a camada orgânica resultante com salmoura, secou-se com sulfato de sódio anidro e concentrou-se a pressão reduzida. Fez-se a cromatografia do produto resultante utilizando uma coluna cromatográfica em gel de sílica, eluindo-se com um gradiente de acetato de etilo (0 %-10 %)/hexanos para se obter 2,77 g de 66 (70 % de rendimento). RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,30 (1H, d, J=2,19 Hz), 7,80 (1H, d, J=2, 19 Hz), 6,63 (1H, dd, J=10,96, 17,80 Hz), 5,86 (1H, d, J=17,80 Hz), 5,45 (1H, d, J=10,96 Hz), CL/EM (M+l): 174. 328 (S)-1-(5, 6-dicloropiridin-3-il) etano-1,2-diol e (#)-1-(5,6-dicloropiridin-3-il)etano-1,2-diol
A uma pasta agitada de AD- -mix α (8, 95 g) ou AD-mix β (8,95 g) em água (32 mL) e t-butanol (27 mL) , a 0 °C adicionou- se uma solução de 66 (0,909 g, 5,25 mmole ) em t- butanol (5 mL). Passadas 24 h, adicionou-se sulfito de sódio sólido (9,57 g) e agitou-se a pasta resultante a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 30 minutos. Extraiu-se a mistura três vezes com acetato de etilo (50 mL para cada extracção). Combinaram-se as porções orgânicas, lavaram-se com salmoura, secaram-se (Na2S04) e concentraram-se a pressão reduzida. Fez-se a cromatografia da mistura utilizando uma coluna cromatográfica em gel de sílica, eluindo-se com acetato de etilo (50 %-100 %)/hexanos para se obter 0,75 g de produto (67a para AD-mix α ou 67b para AD-mix β) sob a forma de um sólido branco (70 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 8,29 (1H, dd, J=0, 44, 1, 97 Hz), 7,87 (1H, dd, J=0,66, 2,19 Hz), 4,87 (1H, m), 3,84 (1H, m) , 3,66 (1H, m) , 2,83 (1H, d, J=5, 92 Hz), 2,11 (1H, t, J=5,92 Hz). CL/EM (M+l): 208. 329
Ester terc-butílico do ácido (5)-3-cloro-5-(l,2-di-hidroxi-etil)-31,6'-di-hidro-2 Ή-[2, 4' ]bipiridinil-1'-carboxílico
Carregou-se um recipiente de 150 mL com 67a (0,70 g, 3,37 mmole), éster pinacólico do ácido (N-terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina-4-borónico (68, 1,25 g, 4,04 mmole), Pd(PPh3)2Cl2 (0,189 g, 0,27 mmole), carbonato de potássio (0,883 g, 6,40 mmole) e uma mistura de DME/Et0H/H20 (8 mL/4 mL/8 mL) . Purificou-se a mistura reaccional com azoto, selou-se o recipiente e aqueceu-se a mistura reaccional, a 90 °C, com agitação vigorosa. Passadas 2 h, arrefeceu-se a mistura reaccional até a uma temperatura de cerca de 25 °C e diluiu-se com EtOAc (50 mL) . Lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se (Na2S04) e concentrou-se a pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna de gel de sílica com um gradiente de acetato de etilo (50 %-100 %)/hexanos para se obter 0,96 g de 69 (rendimento de 80 %). RMN de (400 MHz, CD3OD) δ 8,47 (1H,
s), 7,93 (1H, s), 6,06 (1H, m), 4,74 (1H, t, J=5,92 Hz), 4,12 (2H, m) , 3,67 (4H, m) , 2,54 (2H, m) , 1,52 (9H, s). CL/EM (M+l): 355. 330 (5)-l-(3-cloro-l',2',3',6'-tetra-hidro-[2,4']bipiridinil-5 il)-etano-1,2-diol
69
Carregou-se um recipiente (50 mL) com 69 (0,90 g, mmo1e) e HC1 2 M em Et20 (10 mL) e selou-se. Agitou-se a mistura reaccional, a 40 ' DC, durante 20 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional até a uma temperatura de cerca de 25 °C e filtrou-se o sólido precipitado, lavou-se com Et20 (20 mL) e secou-se a pressão reduzida para se obter 0,65 g de 70 (> 99 % de rendimento). RMN de ΤΗ (400 MHz, CD3OD) δ 8,74 (1H, s), 8,52 (1H, s), 6,38 (1H, m), 4,91 (1H, m), 4,00 (2H, m) , 3,75 (4H, m) , 3,54 (2H, t, J=5,92 Hz), 2,89 (2H, m) . CL/EM (M+l): 255. (4-Trifluormetil-fenil)amida do ácido (5)-3-cloro-5-(1,2-di-hidroxi-etil)-3',6'-di-hidro-2'H-[2,4']bipiridinil-l'-carboxilico 331
A uma suspensão de 70 (800 mg, 2,45 mmole) em diclorometano anidro (20 mL) , adicionou-se, gota a gota, di-isopropiletilamina (DIEA, 2 mL) e agitou-se a mistura reaccional, a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 10 min. Arrefeceu-se a mistura até -10 °C e adicionou-se, lentamente, durante 5 min., l-isocianato-4-(trifluormetil)-benzeno (462 mg, 2,45 mmole) diluído em diclorometano anidro (5 mL) . Após agitação, a -10 °C, durante mais 10 minutos, fez-se a cromatografia da mistura utilizando uma coluna cromatográfica em gel de sílica com um gradiente de metanol (0 %-5 %)/acetato de etilo para se obter 0,60 g de Zl (56 % de rendimento) . RMN do ΤΗ (400 MHz, CD3OD) δ 8,49 (1H, dd, J=0,44, 1,75 Hz), 7,94 (1H, dd, J=0,44, 1,75 Hz), 7,72 (4H, m) , 6,14 (1H, m), 4,78 (1H, t, J=5,70 Hz), 4,27 (2H, m), 3,82 (2H, t, J=5, 70 Hz), 3,70 (2H, m) , 2,66 (2H, m) . EM: m/z = 332 441. (4-Terc-butil-fenil)amida do ácido (S)-3-cloro-5-(1,2-di hidroxi-etil)-3',6'-di-hidro-2'H-[ 2,4']bipiridinil-l carboxílico
0 composto título II foi obtido utilizando um procedimento similar ao descrito para obtenção de Zl, excepto no facto de se ter utilizado l-terc-butil-4-isocianatobenzeno foi utilizado no lugar do l-isocianato-4-(trifluormetil)benzeno (59 % de rendimento). RMN do ΤΗ (400 MHz, CD3OD) δ 8,48 (1H, dd, J=0,66, 1,97 Hz), 7,94 (1H, dd, J=0,66, 1, 75 Hz), 7,36 (3H, m) , 6,14 (1H, m) , 4,79 (1H, t, J=5,26 Hz), 4,27 (2H, m) , 3,78 (2H, t, J=5,48 Hz), 3,71 (2H, m), 2,64 (2H, m). CL/EM (M+l): 430. 333 (3-Cloro-4-trifluormetil-fenil)amida do ácido (S)-3-cloro-5- (1,2-di-hidroxi-etil)-3',6 '-di-hidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxilíco
cf3 D2 A uma suspensão de 70 (95 mg, 0,29 mmole) em diclorometano anidro (4 mL) , adicionou-se, gota a gota, DIEA (0,5 mL) e agitou-se a mistura reaccional, a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 10 minutos. Depois arrefeceu-se a mistura até -10 °C e adicionou-se, lentamente, éster 4-nitrofenílico do ácido 3-cloro-4-trifluormetilfenil)carbâmico (104 mg, 0,29 mmole, preparado in situ a partir de trifluoreto de 2-cloro-4-nitrobenzo (Sigma-Aldrich)) , em diclorometano anidro (5 mL), durante 5 min. Após agitação, a -10 °C, durante mais 10 minutos, fez-se a cromatografia da mistura utilizando uma coluna cromatográfica de gel de sílica com um gradiente de metanol (0 %-5 %)/acetato de etilo para se obter 30 mg de D2 (23 % de rendimento). RMN do ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ 8,50 (1H, m) , 7,95 (1H, dd, J=0, 44, 1, 75 Hz), 7,82 (1H, d, J=l,97 Hz), 7,66 (1H, d, J=8, 77 Hz), 7,53 (1H, m) , 6,15 (1H, m) , 4,78 (1H, t, J=5, 48 Hz), 4,27 (2H, m) , 3,81 (2H, t, J=5, 70 Hz), 3,69 (2H, m), 2,65 (2H, m). EM: m/z = 475. 334 (3-Fluor-4-trifluormetil-fenil)amida do ácido (S)-3-cloro-5 (1,2-di-hidroxi-etil)-3',6'-di-hidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1 ' - carboxilíco
OH
SI
Obteve-se o composto do procedimento similar ao descrit no facto de se ter (trifluormetil)fenilcarbamato éster 4-nitrofenilico do ácido carbâmico (38 % de rendimento). 8,48 (1H, dd, O II 1, 75 Hz) Hz) , 7,57 (2H, m) , 7, 36 (1H , m J=5, 48 Hz ), 4, 23 (2H, m) , 3, 81 m) , 2,65 (2H, m). EM: m/z = 459 titulo, Sl, utilizando um ) para obtenção de D2, excepto utilizado o 3-fluor-4-le 4-nitrofenilo em vez de 5-cloro-4-trifluormetilfenil)-RMN do ΤΗ (40 0 MHz, CD3OD) δ , 7,95 (1H, dd, J=0,66, 1,97 , 6,14 (1H, m) , 4,77 (1H, t, (2H, t, J=5,4 8 Hz), 3,69 (2H, 335 (3-Etil-4-trifluormetil-fenil)amida do ácido (S)-3-cloro-5 (1,2-di-hidroxi-etil)-3',6'-di-hidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico
OH
16
Obteve-se o composto do título, 16, utilizando um procedimento similar ao descrito para a obtenção de D2, excepto no facto de se ter utilizado o 3-etoxi-4-(trifluormetil)fenilcarbamato de 4-nitrofenilo em vez de éster 4-nitrofenílico do ácido 3-cloro-4-trifluormetilfenil)-carbâmico (25% de rendimento) . RMN do (400 MHz, CD3OD) δ 8, 27 (1H, dd, J= 0 ,66, 1 ,97 Hz) , 7, 72 (1H, dd II 0 Οδ 6, 1,97 Hz ) , 7,25 (2H, m) , 6,88 (1H, d, J= = 8, 55 Hz ) , 5, 94 ( 1H, m) , 4, 57 (1H, t, J=5, 48 Hz), , 4,08 (2H, m) , 3,9 6 (2H, q, J= 7, 02 Hz ) , 3,64 (2H, m) , , 3,52 (2H, m) , 2, 44 (2H, m) , 1,23 (3H , t, J= 7, 02 Hz) . CL/EM (M+l): 486 . 336 (3-Cloro-4-trifluormetoxi-fenil)amida do ácido (S)-3-cloro-5-(1,2-di-hidroxi-etil)-3',6'-di-hidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxilíco
OH
Obteve-se o composto do título Yl utilizando um procedimento similar ao descrito para a obtenção de D2, excepto no facto de se ter utilizado 3-cloro-4- (trifluormetoxi)fenilcarbamato de 4-nitrofenilo em vez de éster 4-nitrofenílico do ácido 3-cloro-4-trifluormetilfenil)-carbâmico (20 % de rendimento) . RMN do ΤΗ (400 MHz, CD3OD) δ 8,30 (1H, dd, J=0, 44, 1, 75 Hz), 7,74 (1H, dd, J=0,66, 1,75
Hz), 7,57 (1H, d, J=2,41 Hz), 7,25 (1H, dd, J=2,63, 8,99 Hz), 7,14 (1H, m) , 5,94 (1H, m) , 4,57 (1H, t, J=5, 70 Hz), 4,06 (2H, m), 3,59 (2H, t, J=5,70 Hz), 3,50 (2H, m), 2,46 (2H, m). CL/EM (M+l): 492. 337 (3-Etil-4-trifluormetoxi-fenil)amida do ácido (S)-3-cloro-5 (1,2-diidroxi-etil)-3',6'-di-hidro-2'H-[2,4']bipiridinil-l'-carboxilíco
OH
J6
Obteve-se o composto do título J6 utilizando um procedimento similar ao descrito para a obtenção de D2, excepto no facto de se ter utilizado 3-etil-4-(trifluormetoxi)fenilcarbamato de 4-nitrofenilo em vez de éster 4-nitrofenílico de ácido 3-cloro-4-trifluormetilfenil)- carbâmico (3 0 % de rendimento) • RMN do TH (400 MHz, , CD3OD ) δ 8,49 (1H, d, J = 1,97 Hz) , 7, 94 ( 1H, d, J=l,75 Hz) , 7, 42 ( 1H, d, J= = 2,63 Hz ) , 7, 33 (1H, dd, J= = 2 , 85, 8, 99 Hz), 7,17 (1 H. m) , 6,16 (1H, m) ) , 4, 77 (1H, t, J: = 5 ,48 Hz) i , 4,25 (2H, m) , 3 , 80 (2H, t, J= = 5, 48 Hz) , 3,70 (2H, m) , 2, 68 (2H, m) , 1,25 (3H, t, J=7,6 7 Hz). CL/EM (M+l): 486. 338
Exemplo 2: síntese do composto Nl 2-Bromo-3,5-dicloropiridina
Carregou-se um balão de fundo redondo de 100 mL, equipado com um condensador, com 1,82 g do composto 71 (10,0 mmole) e propiononitrilo (20 mL) , adicionou-se, lentamente, 3,06 g de TMSBr (20,0 mmole) à solução anterior. Agitou-se a mistura reaccional, a 100 °C, em azoto, durante 14 h, depois arrefece-se até a uma temperatura de cerca de 25 °C e diluiu-se com EtOAc (100 mL). Isolou-se a camada de EtOAc, secou-se e concentrou-se a pressão reduzida para se obter 72, sob a forma de um sólido amarelado (> 99 % de rendimento). 4-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-4-hidroxipiperidina-l-carboxilato de terc-butilo
Em atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a gota, uma 339 solução de t-BuLi 1,7 M em pentano (6 mL, 10,5 mmole) , num banho gelado, utilizando uma seringa, a 200 mL de uma solução de 72 (2,27 g, 10 mmole) em éter dietílico, a -78 °C, mantendo-se a mistura depois abaixo de -75 °C. Após a conclusão da adição, agitou-se a mistura reaccional, a -78 °C, durante 2 h. Depois adicionou-se, lentamente, 20 mL de uma solução de 4-BOC-piperridona (1,99 g, 10 mmole) em éter dietílico anidro, utilizando uma seringa. Agitou-se a mistura reaccional, a -78 °C, durante 2 h e aqueceu-se, lentamente, até a uma temperatura de cerca de 25 °C. Adicionou-se à mistura NH4C1 aquoso saturado e isolou-se a camada de éter dietílico, secou-se e concentrou-se a pressão reduzida utilizando um evaporador giratório. A cromatografia em coluna de gel de sílica do resíduo, com acetato de etilo/hexanos como eluente originou 2,1 g de 74 sob a forma de um óleo amarelado (61 % de rendimento em 2 etapas). 4-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-4-fluorpiperidina-l-carboxilato de terc-butilo
Cl Cl
A 100 mL de solução de 74 em DCM (6,0 g, 17,3 mmole), a -78 °C, adicionou-se, lentamente, DAST (2,5 mL, 18,8 mmole) e aqueceu-se a mistura resultante até a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 16 h, depois lavou-se com NaHC03 saturado, secou-se (MgS04) e concentrou-se a pressão 340 reduzida. A cromatograf ia em coluna de gel de sílica do resíduo, com EtOAc/hexanos originou 2,5 g de 75 sob a forma de um sólido amarelado (42 % de rendimento). 4-(3-Cloro-5-vinilpiridin-2-il)-4-fluorpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A uma solução desgaseifiçada de 75 em DMF (0,558 g, 1,6 mmole), num balão de fundo redondo de 100 mL, adicionou-se CsF (0,486 g, 3,2 mmole), éster di-n-butil-vinil-borónico (0,388 mL, 1,76 mmole) e Pd(DPPF)2Cl2 (0,105 g, 0,128 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 100 °C, durante 14 h, depois arrefeceu-se até a uma temperatura de cerca de 25 °C, diluiu-se com 100 mL de acetato de etilo e lavou-se, três vezes, com salmoura (50 mL para cada lavagem). Isolou-se a camada orgânica, secou-se e concentrou-se a pressão reduzida. A cromatografia em coluna de gel de sílica do resíduo originou em 0,33 g de 76, sob a forma de um óleo amarelado (60 % de rendimento). 341 4-(3-Cloro-5-(l,2-di-hidroxietil)piridin-2-il)-4-fluor-piperidina-l-carboxilato de (S)-terc-butilo
OH
HO„ J
I BOC 77
Num balão de fundo redondo, de 100 mL, adicionou-se AD-mix-a (0,5 g) a uma mistura de t-butanol e água (2 mL/2 mL) e agitou-se a mistura a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 0,5 h, depois arrefeceu-se até 0°C. Verteu-se rapidamente esta solução noutro balão arrefecido com gelo, que continha 76 (140 mg, 0,41 mmole) . Agitou-se a mistura vigorosamente num banho de gelo, durante 96 h e depois diluiu-se com acetato de etilo (50 mL) e 2 mL de Na2S2<35 saturado. Isolou-se a camada de acetato de etilo, secou-se e concentrou-se a pressão reduzida utilizando um evaporador giratório para se obter 77. 342 ('Slj-l-(5-Cloro-6-( 4-f luorpiperidin-4-il) piridin-3-il)etano 1, 2-diol OH Cl
N i N H BOC
OH 77 78
Carregou-se um balão de fundo redondo, de 200 mL, foi com 0,15 g de 77 (0,36 mmole) dissolvido em cerca de 1 mL de diclorometano. Depois adicionou-se, lentamente, 10 mL de HC1 4 M em dioxano, com agitação vigorosa. O balão foi selado com uma membrana de borracha e agitado a uma temperatura de aproximadamente 25°C por 16 horas. A mistura de reacção foi filtrada e o sólido foi lavado duas vezes com éter dietílico (20 mL para cada lavagem) e seco sob pressão reduzida para prover 112 mg de 78 na forma de um sólido branco (>99% de rendimento). MS (M+H): m/z = 312. 343 (5j-4-(3-cloro-5-(l,2-di-hidroxietil)piridin-2-il)-4-fluor-N-(4-(trifluormetil)fenil)piperidina-l-carboxamida
OH
Carregou-se um balão de fundo redondo, de 100 mL, com 90 mg de 78 (0,26 mmole) suspenso em diclorometano. DIEA (0,1 mL, 0,72 mmole) e adicionou-se fenilisocianato de 4-trifluorometilo (48 mg, 0,26 mmole) e agitou-se a mistura reaccional durante 10 minutos. Fez-se a cromatografia da mistura uma coluna rápida de sílica com um gradiente de 0 % a 5 % de metanol em diclorometano para se obter 50 mg de Nl sob a forma de um sólido branco (rendimento de 60 %) . RMN do ΤΗ (CD3OD) δ 8,49 (d, J=2 Hz, 1H) , 7,90 (m, 1H) , 7,60 (m, 4H) , 4,76 (t, J=6 Hz, 1H), 4,17 (m, 2H) , 3,68 (m, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 2,50-2,34 (m, 4H) . EM (M+l): m/z = 462, 1. 344
Exemplo 3: Sínteses dos compostos de piperazina K6, L6, M6, V6 e W6 2,3-dicloro-5-vinilpiridina
65 66
A uma suspensão de brometo de metiltrifenilfosfónio (PPh3CH3Br, 7,08 g, 19,8 mmole, Sigma-Aldrich) em THF (40 mL) , a 0 °C, adicionou-se, gota a gota, uma solução 0,5 N bis(trimetilsilil)amida potássica [K(N(TMS)2) ] em tolueno (39,6 mL, 19,8 mmole, Sigma-Aldrich). Depois agitou-se a mistura resultante, a 0 °C, durante 1 hora. Adicionou-se à mistura uma solução de 65 (3,17 g, 18,0 mmole) em THF (20 mL), a 0 °C. Agitou-se a mistura reaccional, durante 2 h, a 0 °C. Arrefeceu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se a mistura, três vezes, com EtOAc (150 mL para cada extracção). Combinaram-se as porções orgânicas, lavaram-se com salmoura e concentraram-se até à secagem. Obteve-se o composto 66 sob a forma de um óleo amarelado claro, por meio de cromatografia rápida utilizando como eluente um gradiente de acetato de etilo/hexano (rendimento de 64 %). RMN do ΤΗ: (CDC13) δ 8,28 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,65 (dd, J=11,0, 17,5 Hz, 1H), 5,85 (d, J=17,5 Hz, 1H) , 5,48 (d, J=11,0 Hz, 1H) ppm. 345 de 4-(3-Cloro-5-vinilpiridin-2-il)piperazina-l-carboxilato terc-butilo
Cl
H
BOC
(bBuO)Na Pd(OAc)2 DPPP
i 66 BOC81 A uma solução de 66 (1, 74 g, 10,0 mmole) em tolueno (15 mL), adicionou-se 1-piperiazina-carboxilato de terc-butilo (1,86 g, 10,0 mmole, Sigma-Aldrich), acetato de paládio (0,113 g, 0,5 mmole, Sigma-Aldrich), 1,3-bis-(difenilfosfino)propano (DPPP, 0,220 g, 0,5 mmole, Sigma-Aldrich) e terc-butóxido de sódio (1,05 g, 11,0 mmole, Sigma-Aldrich), a uma temperatura de cerca de 25 °C. Agitou-se a mistura reaccional, a 75 °C, durante 16 h. Após o arrefecimento até a uma temperatura de cerca de 25 °C, adicionou-se água para arrefecer a mistura reaccional. Depois extraiu-se a mistura, três vezes, com éter dietílico (150 mL, para cada extracção). Combinaram-se as porções orgânicas, lavaram-se com salmoura e concentraram-se até à secagem. Obteve-se, por cromatografia em coluna de gel de sílica, o composto 81, sob a forma de um sólido branco, utilizando como eluente um gradiente de acetato de etilo/hexano (rendimento de 88 %) . RMN do ΤΗ: (CDCI3) δ
8,14 (m, 1H) , 7,69 (d, J=1,5 Hz , 1H) , 6,60 (dd, O \—1 \—1 II >"0 17,5 Hz, 1H), 5,68 (d, J=17,5 Hz, 1H), 5,28 (d, J= 11,0 Hz, 1H) , 3,58 (m, 4H) , 3,32 (m, 4H) , 1,49 (s, 9H) ppm. EM (M+Na): m/z = 346,1. 346 4-(3-Cloro-5-(l,2-di-hidroxietil)piridin-2-il)piperazina-1 carboxilato de (S)-terc-butilo
A uma suspensão de 81 (2,84 g, 8,77 mmole) em terc-butanol (60 mL) e água (60 mL) , adicionou-se AD-mix-a (11,93 g, 8,77 mmole, Sigma-Aldrich) , a 0 °C. Agitou-se a mistura reaccional, a 0 °C, durante 8 horas e depois extraiu-se, três vezes, com éter dietilico (150 mL para cada extracção). Combinaram-se as porções orgânicas, lavaram-se com salmoura e concentraram-se até à secagem a pressão reduzida. Obteve-se, por cromatografia rápida, o composto 82, sob a forma de um sólido branco, utilizando como eluente um gradiente de acetato de etilo/hexano (rendimento de 90 %) . RMN do (CDC13) δ CO l·-1 (d, J= = 2, Hz, 1H), 7, ,67 (d, N K CM CM II 1H) , 4, 79 (m, 1H) , 3, 77 (m 1H) , 3,64 (m, 1H) , 3,56 (m, 4H) , 3, 28 (m, 4H) , 2, 87 (d EM (M+1): ppm. J=3, 2 Hz, 1H), 2,27 (m, 1H) , 1,48 (s, 9H) m/z = 358,1. 347 ('Slj-l-(5-Cloro-6 - (piperazin-l-il) piridin-3-il)etano-l,2-diol
ΌΗ H BOC 83 82
Agitou-se uma suspensão de 82 (2,81 g, 7,85 mmole) e HC1 4 M em dioxano (60 mL), foi a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 1 hora. Concentrou-se a mistura reaccional a pressão reduzida, para se obter 83 sob a forma de um sólido branco. (S)-N-(4-terc-butilfenil)-4-(3-cloro-5-(l,2-di-hidroxietil)-piridin-2-il)piperazina-l-carboxamida
OH
K6 348
A uma mistura de 83 (0,5 mmole) em DCM (2,0 mL) e TEA (0,3 mL), adicionou-se, gota a gota, uma solução de isocianato de 4-terc-butilfenilo (0,5 mmole, Sigma-Aldrich) em DCM (1,0 mL), a 0 °C. Agitou-se a mistura reaccional a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 4 horas. Em seguida, a cromatografia em coluna de gel de silica, utilizando como eluente um gradiente de acetato de etilo/metanol originou K6 sob a forma de um sólido branco. RMN do 1H: (CD3OD) δ 8,18 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,30 (m, 4H), 4,66 (t, J=5,5 Hz, 1H), 3,68 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 3,34 (m, 4H) , 1,30 (s, 9H) ppm. EM (M+l): m/z = 433,2. (S/)-4-(3-Cloro-5-(l,2-di-hidroxietil)piridin-2-il) -N- (4-(trifluormetoxi)fenil)piperazina-l-carboxamida OH Cl
ocf3 L6
A uma mistura de 83 (0,5 mmole) em DCM (2,0 mL) e TEA (0,3 mL) adicionou-se, gota a gota, uma solução de isocianato de 4-trifluormetoxifenilo (0,5 mmole, Sigma-Aldrich) em DCM (1,0 mL) , a 0 °C. Agitou-se a mistura reaccional a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 4 horas. Em seguida, a 349 cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando como eluente um gradiente de acetato de etilo/metanol originou L6 sob a forma de um sólido branco. RMN do 1H: (CD3OD) δ 8,18 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 4,66 (t, J=5,9 Hz, 1H), 3,69 (m, 4H), 3,63 (m, 2H) , 3,35 (m, 4H) ppm. EM (M+l): m/z = 461,1. (5j-4-(3-cloro-5-(l,2-di-hidroxietil)piridin-2-il)-N-(4-(trifluormetil)fenil)piperazina-l-carboxamida
OH
A uma mistura de 83 (0,5 mmole) em DCM (2,0 mL) e TEA (0,3 mL) , adicionou-se, gota a gota, uma solução de isocianato de 4-trifluormetilfenilo (0,5 mmole, Sigma-
Aldrich) , em DCM (1,0 mL) a 0 °C. Agitou-se a mistura reaccional a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 4 horas. Em seguida, a cromatografia rápida direta, utilizando como eluente um gradiente de acetato de etilo/metanol originou M6 sob a forma de um sólido branco. RMN do 1R: (CD3OD) δ 8,18 (m, 1H), 7,78 (m, 1H) , 7,58 (m, 4H) , 4,66 (t, 350 J=5,5 Hz, 1H) , 3,71 (m, 4H), 3,63 (m, 2H) , 3,36 (m, 4H) ppm. EM (M+l): m/z = 445,0. N- (6-Fluorbenzo [d] tiazol-2-il) -lff-imidazol-l-carboxamida
O
A uma solução de 6-fluorbenzo[d]tiazol-2-amina (122, 336 mg, 2 mmole, Sigma-Aldrich) em DMF (5 mL) , adicionou-se CDI (123, 357 mg, 2,2 mmole, Sigma-Aldrich), a 0 °C. Com agitação vigorosa, aqueceu-se lentamente a mistura reaccional até a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 14 h. Formou-se um precipitado branco. Recolheu-se o precipitado por filtração em vácuo, lavou-se, duas vezes, com EtOAc (10 mL para cada lavagem) e secou-se a pressão reduzida para se obter 124 (rendimento > 99 %). 351 (5)-4-(3-Cloro-5-(l,2-di-hidroxietil)piridin-2-il) -N- (6 fluorbenzo[d]tiazol-2-il)piperazina-l-carboxamida
OH
A uma mistura de 83 (0,3 mmole) em DCM (2,0 mL) e TEA (0,2 mL) , adicionou-se, gota a gota, uma suspensão de 124 (0,3 mmole) em DMF (1,0 mL) , a 0 °C. Agitou-se a mistura reaccional a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 4 horas. Em seguida, a cromatografia rápida directa utilizando como eluente um gradiente de acetato de etilo/metanol originou V6, sob a forma de um sólido levemente amarelado. RMN do (CD3SOCD3) δ 8,19 (m, 1H) , 7,76 (m, 3H) , 7,22 (m, 1H), 5,41 (d, J=4,6 Hz, 1H), 4,79 (t, J=6,0 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H) , 3,71 (m, 4H) , 3,50 (m, 2H), 3,26 (m, 4H) ppm. EM (M+l): m/z = 452,1. 352 (S)-N-(4-Cloro-3-(trifluormetil)fenil)-4-(3-cloro-5-(l,2-di-hidroxietil)piridin-2-il)piperazina-l-carboxamida
OH
Cl W6
A uma mistura de 83 (0,5 mmole) em DCM (2,0 mL) e TEA (0,3 mL) , adicionou-se, gota a gota, uma solução de 1-cloro-4-isocianato-2-(trifluormetil)benzeno (0,3 mmole, Sigma-Aldrich) em DCM (1,0 mL), a 0 °C. Agitou-se a mistura reaccional a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 4 horas. Em seguida, a cromatografia rápida directa, utilizando como eluente um gradiente de acetato de etilo/metanol originou W6 sob a forma de um sólido branco. RMN do 1H: (CD3OD) δ 8,18 (m, 1H) , 7,91 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J=9,2 Hz, 1H) , 4,66 (m, 1H) , 3,70 (m, 4H) , 3,63 (m, 2H) , 3,35 (m, 4H) ppm. EM (M+l): m/z = 479,1. 353
Exemplo 4: Síntese do composto F4 5, 6-Dicloro-iV-metoxi-iV-metilnicotinamida
A uma solução agitada de ácido 5,6-dicloronicotínico (87, 7 g, 36,5 mmole) em diclorometano (100 mL), a uma temperatura de cerca de 25 °C, adicionou-se cloridrato de N, O-dimetil-hidroxilomina (3,56 g, 36,5 mmole), cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI, 7,69 g, 40,1 mmole), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 5,42 g, 40,1 mmole) e TEA (7,6 mL, 54,7 mmole). Após agitação durante 4,5 h, a uma temperatura de cerca de 25 °C, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo. Lavou-se a mistura com água, ácido clorídrico aquoso IN, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, secou-se (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida para se obter 88. l-(5,6-Dicloropiridin-3-il)etanona
354 A uma solução agitada de 88, em tetra-hidrofurano (100 mL) , adicionou-se, gota a gota, uma solução de cloreto de metilmagnésio 3 M em THF (18 mL, 54,7 mmole), a 0 °C em azoto. Após agitação durante 1 h, a 0 °C, repartiu-se a mistura reaccional entre éter e cloreto de amónio aquoso saturado, a 0 °C. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo. Combinaram-se as porções orgânicas, lavaram-se com salmoura, secaram-se (Na2S04) , filtraram-se e concentraram-se a pressão reduzida. Fez-se uma cromatografia do resíduo utilizando cromatografia rápida eluindo-se com um gradiente de hexano:acetato de etilo na proporção de 90:10 a 70:30 para se obter 5,92 g de 89, sob a forma de um sólido branco (rendimento de 85 % para 2 etapas). 2-Bromo-1-(5,6-dicloropiridin-3-il)etanona
A uma solução agitada de 89 (3 g, 15,8 mmole) em ácido acético glacial (25 mL), adicionou-se, gota a gota, uma solução de bromo (0,81 mL, 15,8 mmole) em ácido acético glacial (5 mL) , a uma temperatura de cerca de 25 °C. Após agitação, durante 24 h, a cerca de 25 °C, a mistura reaccional precipitou. Filtrou-se o precipitado e lavou-se com éter dietílico para se obter 3,89 g de 90 sob a forma de um sólido amarelo claro (rendimento de 92 %) . 355
Acetato de 2-(5,6-dicloropiridin-3-il)-2-oxoetilo
Br
Cl
NaOAc
Cl 91 90 A uma solução agitada de 90 (1 g, 3,72 mmole) em DMF (15 mL) , a uma temperatura de cerca de 25 °C, adicionou-se acetato de sódio (457,6 mg, 5,58 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional até 70 °C. Após agitação durante 1 h, a 70 °C, arrefeceu-se a mistura reaccional até a uma temperatura de cerca de 25 °C e diluiu-se com éter dietilico. Lavou-se a mistura com água, lavou-se com salmoura, secou-se (Na2SC>4) , filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida. Fez-se a cromatografia do resíduo utilizando cromatografia rápida, eluindo-se com um gradiente de hexano:acetato de etilo na proporção de 90:10 a 65:35 para se obter 563 mg de 91 sob a forma de um sólido amarelo (rendimento de 61 %).
Acetato de 2-(5,6-dicloropiridin-3-il)-2,2-difluoretilo
Cl
Cl Cl 92 356 91 A uma solução agitada de 91 (257 mg, 1,04 mmole) em diclorometano (10 mL) , a uma temperatura de cerca de 25 °C, adicionou-se trifluoreto de bis(2-metoxietilo)amino-enxofre (0,57 mL, 3,11 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional até 65 °C e agitou-se durante 18 h. Em seguida, arrefece-se a mistura reaccional até a uma temperatura de cerca de 0 °C e repartiu-se entre acetato de etilo e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo. Combinaram-se as porções orgânicas, lavaram-se com salmoura, secaram-se (Na2S04) , filtraram-se e concentraram-se a pressão reduzida. Fez-se a cromatografia do resíduo utilizando cromatografia rápida, eluindo-se com hexano: acetato de etilo na proporção de 90:10 para se obter 201,3 mg de 92 sob a forma de um óleo amarelo (rendimento de 75 %). 4-(3-Cloro-5-(l, 1-difluor-2-hidroxietil)piridin-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
Vo OH E. J (|Ί y cr BOC -► |A| Pd(DPPF)2Cl2 k2co3 ^IST BOC 93
Cl
92 A solução agitada de 92 (326,2 mg, 1,41 mmole) em dimetoxietano:etanol (6 mL, 2:1), a uma temperatura de cerca de 25 °C, adicionou-se Pd(DPPF)2Cl2 (230,3 mg, 0,282 mmole), éster pinacólico de boro (436,0 mg, 1,41 mmole), carbonato de potássio (389,8 mg, 2,82 mmole) e água (4 mL). Aqueceu-se a mistura reaccional até 70 °C e agitou-se durante 1,5 h. Em seguida, arrefeceu-se a mistura reaccional até a uma 357 temperatura de cerca de 0 °C e repartiu-se entre acetato de etilo e cloreto de amónio aquoso saturado. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo. Combinaram-se as porções orgânicas, lavaram-se com salmoura, secaram-se (Na2S04) , filtraram-se e concentraram-se a pressão reduzida. Fez-se a cromatografia do resíduo utilizando cromatografia rápida eluindo-se com um gradiente de hexano:acetato de etilo na proporção de 70:30 a 60:40 para se obter 506,9 mg de 93 sob a forma de um óleo amarelo (rendimento de 96 %).
Cloridrato de 2-(5-cloro-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4- il)piridin-3-il)-2,2-difluoretanol
HCI
OH A uma solução agitada de 93 (506,9 mg, 1,35 mmole) em diclorometano (2 mL) , a 0 °C, adicionou-se uma quantidade em excesso de HCI 4N em dioxano (4 mL). Após o aquecimento até a uma temperatura de cerca de 25 °C e agitação durante 2 h, concentrou-se a mistura reaccional a pressão reduzida. O resíduo cristalizou em éter dietílico para se obter 292,2 mg do cloridrato do sal de 94, sob a forma de um sólido amarelo claro (rendimento de 70 %). 358 4-(3-Cloro-5-(l,l-difluor-2-hidroxietil)piridin-2-il)-N-(4-(trifluormetil)fenil)-5,6-di-hidropiridina-l(2H)-carboxamida
A uma solução agitada de 4-trifluoranilina (26 mL, 0,289 mmole) em diclorometano (3 mL) , a 0 °C, adicionou-se cloroformiato de 4-nitrofenilo (58,3 mg, 0,289 mmole) e piridina (28 mL, 0,347 mmole) . Após aquecimento, até a uma temperatura de cerca de 25 °C e agitação durante 2 h, arrefeceu-se a mistura reaccional até 0 °C e adicionou-se 94 (90 mg, 0,289 mmole) e DIEA (0,13 mL, 0,723 mmole). Passada 1 h, a 0 °C, concentrou-se a mistura reaccional a pressão reduzida. Fez-se a cromatografia do resíduo utilizando cromatografia rápida eluindo-se com um gradiente de hexano: acetato de etilo na proporção de 70:30 a 65:35. O sólido resultante recristalizou em hexano:acetato de etilo para se obter 82,3 mg de F4 sob a forma de um sólido branco (rendimento de 62 %). 359
Exemplo 5: Síntese do composto 04 2-(rerc-butildimetilsililoxi)-1-(5,6-dicloropiridin-3-il)etanona
A uma solução agitada de 67a (19,2 g, 81,4 mmole) em diclorometano (250 mL) , a 0 °C, em azoto, adicionou-se imidazol (11,1 g, 162 mmole) e cloreto de terc-butildimetil-sililo (TBSC1, 12,3 g, 81,4 mmole). Após aquecimento até a uma temperatura de cerca de 25 °C e agitação durante 2,5 h, arrefeceu-se a mistura reaccional até 0 °C e repartiu-se entre éter dietilico e cloreto de amónio aquoso saturado. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo. Combinaram-se as porções orgânicas, lavaram-se com salmoura, secaram-se (Na2S04) , filtraram-se e concentraram-se a pressão reduzida. Fez-se a cromatografia do resíduo utilizando cromatografia rápida eluindo-se com um gradiente de hexano:acetato de etilo na proporção de 90:10 a 80:20 para se obter 24,1 g de 97, sob a forma de um óleo amarelo claro (rendimento de 92 %). 360 2-(Terc-hutildimetilsililoxi)-1-(5,6-dicloropiridin-3-il)-etanona
Cl
97 98 A uma solução agitada de éter silílico 97 (8 g, 24,8 mmole) em tetra-hidrofurano/sulfóxido de metilo (100 mL, 1:1), a uma temperatura de cerca de 25 °C, adicionou-se ácido o-iodoxibenzóico (20,9 g, 74,5 mmole). Agitou-se a mistura reaccional durante 5 h, a cerca de 25 °C. Em seguida, arrefeceu-se a mistura reaccional até uma temperatura de cerca de 0 °C e repartiu-se entre éter dietilico e hidrogeno-carbonato de sódio aquoso saturado. Extraiu-se a camada aquosa com éter dietilico. Combinaram-se as porções orgânicas, lavaram-se com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, lavaram-se com salmoura, secaram-se (Na2S04) , filtraram-se e concentraram-se a pressão reduzida. Fez-se a cromatografia do resíduo utilizando cromatografia rápida eluindo-se com hexano:acetato de etilo na proporção de 90:10 para se obter 8,0 g de 98 sob a forma de um óleo amarelo (rendimento de 99 %). 361 5-(3-(rerc-butildimetilsililoxi)prop-l-en-2-il)-2,3-dicloro-piridina
A uma suspensão agitada de brometo de metiltrifenil-fosfónio (11,8 g, 33,0 mmole) em tolueno (100 mL), a 0 °C em azoto, adicionou-se terc-butóxido de potássio (3,70 g, 33,0 mmole) . Após agitação, durante 1 h, a 0 °C, adicionou-se, gota a gota, à mistura reaccional, uma solução de 98 (8,8 g, 27,5 mmole) em tolueno (60 mL), durante 1 h, a 0 °C. Passadas mais 2 h, a 0 °C, repartiu-se a mistura reaccional entre éter dietilico e cloreto de amónio aquoso saturado. Extraiu-se a camada aquosa com éter dietilico. Combinaram-se as porções orgânicas, lavaram-se com água, lavaram-se com salmoura, secaram-se (Na2S04) , filtraram-se e concentraram-se a pressão reduzida. Fez-se a cromatografia do resíduo utilizando cromatografia rápida eluindo-se com hexano:acetato de etilo na proporção de 90:10 para se obter 7,6 g de 99 sob a forma de um óleo amarelo (rendimento de 87 %). 362 3-(Terc-butildimetilsililoxi)-2-(5,6-dicloropiridin-3-il) -propan-l-ol OTBS OH OTBS L J 1) BH3 S(CH3)2 X 2) NaOH, H202 cr JLi Cl Cl 99 100 A uma solução agitada de 99 (7,6 g, 23,9 mmole) , em tetra-hidrofurano (120 mL) , a 0 °C em azoto, adicionou-se um complexo de borano-sulfito de metilo (2,3 mL, 23,9 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional até a uma temperatura de cerca de 25 °C e agitou-se durante 5 h. Em seguida, arrefeceu-se a mistura reaccional até 0 °C e adicionou-se à mistura reaccional, gota a gota, hidróxido de sódio IN (48 mL) seguido da adição de peróxido de hidrogénio (17 mL, solução a 35 % em peso em água). Após mais 2 horas, a 0 °C, repartiu-se a mistura reaccional entre acetato de etilo e água. Extraiu-se a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. Combinaram-se as porções orgânicas, lavaram-se com água, sulfito de sódio aquoso e salmoura, secaram-se (Na2S04), filtraram-se e concentraram-se a pressão reduzida. Isolou-se o composto 100 por cromatografia em coluna de gel de sílica sob a forma de um óleo amarelo (rendimento de 42 %) . 363 4-(5-(1-(rerc-butildimetilsililoxi)-3-hidroxipropan-2-il)-3-cloropiridin-2-il)-5,6-di-hidropiridina-l(2H)-carboxilato de terc-butilo
A uma solução agitada de 100 (1 g, 2,97 mmole) em di- metoxietano: etanol (18 mL, 2:1), a uma temperatura de cerca de 25 °C, adicionou-se Pd(DPPF)2Cl2 (485,6 mg, 0,595 mmole), éster pinacólico (919,4 mg, 2,97 mmole), carbonato de potássio (821,9 mg, 5,95 mmole) e água (12 mL). Aqueceu-se a mistura reaccional até 60 °C e agitou-se durante 1,5 h. Em seguida, arrefeceu-se a mistura reaccional até a uma temperatura de cerca de 0 °C e repartiu-se entre acetato de etilo e cloreto de amónio aquoso saturado. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo. Combinaram-se as porções orgânicas, lavaram-se com salmoura, secaram-se (Na2SC>4) , filtraram-se e concentraram-se a pressão reduzida. Fez-se a cromatografia do resíduo por meio de cromatografia rápida eluindo-se com um gradiente de hexano:acetato de etilo na proporção de 70:30 a 40:60 para se obter 1,49 g de 101 sob a forma de um óleo amarelo (rendimento > 99 %). 364
Cloridrato de 2-(5-cloro-6-(l,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)piridin-3-il)propano-1,3-diol
A uma solução agitada de 101 (1,49 g, 2,97 mmole) em diclorometano (7 mL) e metanol (2 mL) , a 25 °C, adicionou-se uma quantidade em excesso de HC1 4N em dioxano (7,5 mL).
Após agitação, durante 2 h, a uma temperatura de cerca de 25 °C, concentrou-se a mistura reaccional a pressão reduzida. 0 resíduo cristalizou em éter dietílico para se obter 606,3 mg do sal cloridrato de 102, sob a forma de um sólido castanho claro (rendimento de 70 %). 365 4-(3-Cloro-5-(l,3-di-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)-N-(4-(trifluormetil)fenil)-5,6-di-hidropiridina-l(2H)-carboxamida OH OH Cl
cf3 04 A uma solução agitada de 4-trifluoranilina (29 mL, 0,328 mmole) em diclorometano (3,5 mL) , a 0 °C, adicionou-se cloroformiato de 4-nitrofenilo (66,0 mg, 0,328 mmole) e piridina (32 mL, 0,393 mmole) . Após aquecimento até a uma temperatura de cerca de 25 °C, agitou-se a mistura reaccional durante 2 h. Em seguida, arrefeceu-se a mistura reaccional até 0 °C e adicionou-se o sal cloridrato de 102 (100 mg, 0,328 mmole) e DIEA (0,14 mL, 0,819 mmole). Após mais 1 h, a 0 °C, repartiu-se a mistura reaccional entre acetato de etilo e água. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo. Combinaram-se as porções orgânicas, lavaram-se com hidrogeno-carbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, secaram-se (Na2S04) , filtraram-se e concentraram-se a pressão reduzida. Fez-se a cromatografia do resíduo utilizando cromatografia rápida, eluindo-se com um gradiente de clorofórmio:metanol na proporção de 95:5 a 90:10. O sólido resultante recristalizou em éter isopropílico: acetato de etilo para originar 9 7,2 mcj 366
Exemplo 6: Determinação da pureza óptica de Bl e NI:
Determinou-se a % ee para os compostos Bl e Nl, conforme se mostra a seguir:
OH OH OH
CF* CF3 Nl cf3
Al
Bl 0 % de ee 99,4 % de ee por RMN do ‘‘H 99,4 % de ee por RMN do ^
Utilizou-se RMN do αΗ e CLAR quiral para determinar a % de ee tanto para Nl como para Bl. Para o ensaio por CLAR, utilizou-se uma coluna CHIRALPAK IA, determinaram-se as áreas de pico dos enantiómeros principal e secundário e calculou-se a % ee a partir da equação da secção 5.3. Para a RMN do aH, sintetizaram-se derivados de éster de bis-Mosher para Al, Bl e Nl, por uma técnica conhecida na técnica. As determinações da % de ee foram realizadas adicionando um excesso de cloreto ácido de Mosher a Al, Bl ou Nl (cerca de 0,6 mg) em piridina-d5 (0,530 mL) , a uma temperatura de cerca de 25 °C num tubo de RMN. Fez-se uma RMN do ΤΗ 20 h após a adição do cloreto ácido de Mosher. 0 pico escolhido para o éster de bis-Mosher 367 de Nl está aproximadamente em δ 6,90 e para Bl está em δ 6,78. É importante observar que os satélites de 13C foram observados em δ (7,02 e 6,78) para Nl e em δ (6,90 e 6,65) para Bl. Os picos da RMN do 1H para os enantiómeros secundário e principal, em cada caso, foram integrados, os satélites de 13C foram subtraídos e calculou-se a % de ee.
Exemplo 7: Síntese do composto M4 2,3-dicloro-5-metilsulfonamidilmetil-piridina
A uma suspensão de metil-sulfonamida (1,08 g, 11,35 mmole) , 2,3-dicloropiridinil-aldeído, (79, 3,0 g, 17,03 mmole), AcOH (1,35 mL) e NaBH(OAc)3 em diclorometano anidro (70 mL) , a 0 °C, adicionou-se TEA (3,18 mL, 22,7 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional até a uma temperatura de cerca de 25 °C e agitou-se, durante 15 h. Em seguida, adicionou-se NaHCC>3 saturado (2 mL) . Extraiu-se a mistura, duas vezes, com acetato de etilo (80 mL para cada extracção). Combinaram-se as porções orgânicas, lavaram-se duas vezes com salmoura (50 mL para cada lavagem), secaram-se com Na2SC>4 anidro e concentraram-se a pressão reduzida. Fez-se a cromatografia do resíduo oleoso utilizando um equipamento COMBIFLASH com uma coluna REDISEP de 40 g com eluente de 40 % de acetato de etilo em hexanos para se obter 2,8 g de 105 (rendimento de 65 %) e 20 % de material inicial 368 recuperado. RMN do aH (CDC13) : δ 8,38 (s, 1H) , 8,27 (s, 1H), 5,03 (s largo, NH) , 4,35 (d, J=17 Hz, 2H), 3,0 (s, 3H). 4-(3-Clor0-5-(metilsulfonamidometil)piridin-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
105 106 A uma suspensão de 105 (3, 86 <3r 15,1 mmole), boronato -J OO > 15, 1 mmole) e Pd(PPh3) 2C1 2 em éter dimetílico de etilenoglicol (38 mL) e EtOH (19 mL) , a uma temperatura de cerca de 25 °C, adicionou-se K2CO3 2M (15 mL) . Aqueceu-se a mistura reaccional até 40 °C durante 9 h. Em seguida, arrefeceu-se a mistura reaccional até uma temperatura de cerca de 25 °C e adicionou-se HC1 IN (10 mL) . Extraiu-se a mistura, duas vezes, com acetato de etilo (60 mL para cada extracção) . Combinaram-se as porções orgânicas, lavaram-se com água, secaram-se com Na2S04 anidro e concentraram-se a pressão reduzida para se obter o resíduo oleoso que foi então cromatografado utilizando um equipamento COMBIFLASH com uma coluna REDISEP de 80 g com 30 % de EtOAc em hexanos para se obter 5,0 g de 106 (rendimento de 83 %) . RMN do (CDCI3) : δ 8,35 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,03 (s largo, 1H), 5,34 (s largo, t, NH), 4,26 (d, J=6,3 Hz, 2H) , 4,10 (m, 2H) , 3,55 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H), 1,42 (s, 9H). 369
Cloridrato de N- ((5-cloro-6-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)piridin-3-il)metil)metano-sulfonamida
106 107
Dissolveu-se o composto 106 (1,0 g, 2,5 mmole) diclorometano anidro (10 mL) e arrefeceu-se até 0 °C. Adicionou-se HC1 4N em dioxano (10 mL, 25 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional a uma temperatura de cerca de 25 °C e agitou-se durante 16 h. Filtrou-se a pasta branca resultante e, após secagem a pressão reduzida, recolheu-se 790 mg do cloridrato de 107, sob a forma de um sólido esbranquiçado (rendimento de 94 %). 370 4-(3-Clor0-5-(metilsulfonamidometil)piridin-2-il)-N-(4-(tri-fluormetil)fenil)-5,6-di-hidropiridina-l(2H)-carboxamida
A uma suspensão de sal (4, 790 mg, 2,34 mmole) em diclorometano, a 0 °C, adicionou-se DIEA (1,21 mL, 7,03 mmole). Agitou-se a mistura reaccional até ficar homogénea. Adicionou-se isocianato de a,a,a-trifluor-p-tolilo (0,3 mL, 2,22 mmole) e agitou-se a mistura reaccional durante 10 min até a reacção estar completa. Concentrou-se a mistura reaccional a pressão reduzida. Fez-se a cromatografia do resíduo oleoso utilizando um equipamento COMBIFLASH com uma coluna REDISFP de 12 g com EtOAc em hexanos a 50 % para se obter 812 mg de M4 sob a forma de um sólido branco (rendimento de 71 %) . RMN do ΤΗ (CDC13) : δ 8,98 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7, 89-7,54 (m, 4H), 6,2 (s largo, NH) , 4,20-4,24 (m, 4H) , 3,70 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H) , 2,51-2,33 (s 371
Exemplo 8: Síntese do composto N3
OH
CF3 N3 5-(Trifluormetil)piridin-2-ilcarbamato de fenilo A uma solução agitada de 5-(trifluormetil)piridin-2-amina 108 (20 g, 123,5 mmole) em diclorometano (85 mL) , a -5 °C, adicionou-se, lentamente, carbonocloridato de fenilo 109 (21,2 g, 136 mmole), durante 10 minutos. Adicionou-se depois, gota a gota, piridina (11,1 mL, 136 mmole), a -5 °C, à mistura reaccional. Após o aguecimento da mistura reaccional até a uma temperatura de cerca de 25 °C e agitação durante 1 h, formou-se gradualmente um precipitado. Filtrou-se o precipitado e lavou-se com diclorometano e acetato de etilo para se obter 24,1 g de 110, sob a forma de um sólido branco (rendimento de 69,2 %) . RMN do (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,3 372 (s largo, 1H) , 8, 75-8, 70 (m, 1H) , 8,24-8,17 (m, 1H) , 8,05-7,98 (m, 1H), 7, 50-7, 40 (m, 2H) , 7,33-7, 22 (m, 2H) . (-R)-l-(5-Clor o-6-(l,2,3,6-tetra-hidropiriciin-4-il) piridin-3-il)etano-1,2-diol
Obteve-se o composto do título 111 utilizando um procedimento similar ao descrito no exemplo 1 para se obter 70, excepto no facto de se ter utilizado 67b em vez de 67a. (-R)-4-(3-Cloro-5-(l, 2-di-hidroxietil) piridin-2-il) -N- (5-(trifluormetil)piridin-2-il)-5,6-di-hidropiridina-l(2H)-carboxamida A uma suspensão agitada do sal cloridrato de 111 (9,36 g, 32,26 mmole) em diclorometano (30 mL), a -20 °C, adicionou-se 110 (8,19 g, 29 mmole), numa só porção. Depois adicionou-se à mistura reaccional, gota a gota, a -20 °C, DIEA (14 mL, 80,65 mmole), durante 15 minutos. Após agitação, durante 2 h, a -20 °C, diluiu-se a mistura reaccional com 200 mL de diclorometano, lavou-se, duas vezes, com hidróxido de sódio aquoso 1 N (200 mL para cada lavagem) , secou-se (Na2S04) , filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo (12 g) em 25 mL de acetato de etilo quente e deixou-se arrefecer lentamente. Recolheu-se o precipitado por filtração em vácuo e lavou-se, duas vezes, com uma solução de acetato de etilo em hexano a 50 % (100 mL para cada lavagem) para se obter 10,15 g de N3 sob a forma de um sólido branco (rendimento de 71 %). RMN do ^ (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,66-8,60 (m, 1H) , 8, 49-8,44 (m, 1H) , 8,10-8,03 (m, 1H) , 8,03-7, 96 (m, 1H) , 7,85-7,81 (m, 1H) , 6,21-6,14 (m, 1H) , 5,57-5,51 (m 1H) , 4, 89-4, 82 (m, 1H) , 4,64-4,57 (m, 1H) , 4,25-4,19 (m, 2H), 3,76-3,67 (m, 2H), 3,60-3,43 (m, 2H), 2,62-2,52 (m, 2H) . 373
Exemplo 9: Síntese dos compostos de fórmula I
Utilizando procedimentos similares aos descritos antes, prepararam-se os compostos de fórmula I que se seguem.
N6 06 P6 N6: RMN do 2H (CD3OD) δ 8,41 (s, 1H) , 7,59 (m, 5H), 4,80 (t, J=6 Hz, 1H) , 4,15 (m, 2H), 3,69 (m, 2H) , 3,45 (m, 2H), 2,45-2,26 (m, 4H). EM (M+l): m/z = 446,1. 06: RMN do (CD30D) δ 8 ,38 (m , 1H), 7,79 (m r 1H) , 7,68 (m, 1H) , 7,52 (d, J=8 Hz, 1H) , 7, 38 (m, 1H), 4, 65 (t , J=6 Hz, 1H) , 4, 04 (m, 2H) , 3,57 (m, 2H) , 3, 33 (m, 2H), 2, 39 -2, 21 (m, 4H) . EM (M+l): m/z = 496, 0 . P6: RMN do (CD3OD) δ 8 , 55 (m , 1H), 8,41 (s r 1H) , 7, 98 (m, 2H) , 7,67 (m, 1H) , < 1, 80 (t, J= -6 Hz, 1H) , 4, 18 (m, 2H) , 3,70 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 2,46-2,26 (m, 4H). EM (M+l): m/z = 447,1. 374
Fl: RMN do 2Η (CD3OD) δ 8,38 (m, 1H), 7, 79 (m , 1H) , 7,44 2H) , 7,21 (m, 1H), 4 , 65 (t, J=5,6 Hz, 1H) , 4, 05 (m , 2H) , (m, 2H) , 3,33 (m, 2H) , , 2,38-2,2,21 (m, 4H) . EM (M+l): m/z = 480,0.
Gl: RMN do ΤΗ (CD3OD) δ 8,43 (m, 1H), 8,37 (d, J=2 Hz, 1H) , 7, 87 (m, 2H), 7,79 (m, 1H) , 4,65 (t, J=6 Hz , 1H) , 4, 08 (m, 2H) , 3,57 (m, 2H), 3,35 (m, 2H) , 2,38-2,22 (m, 4H) . EM (M+l): m/z = 463,1. T5: RMN do ΤΗ (CD30D) δ 8,64 (dd, J=l,8, 0,6 Hz, 1H) , 8,04 (d, J=2,1, 0,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=14,4, 8,9 Hz, 4H) , 4,19-4,15 (br d, J=13,8 Hz, 2H), 3,78 (dd, J=24,8, 11,3 Hz, 4H) , 3,49-3,42 (m, 2H) , 2, 49-2,34 (m, 4H) . EM (M+l): m/z = 375 492 .
OH
LI H1 Q3
Ll: RMN do (CD3OD) δ 8,37 (s, 1H) , 7, 79 (s, 1H) , 7, 42 (m, 2H) , 7, 02 (m, 1H), 4,64 (t, J=6 Hz, 1H) , 4,21 (m, 2H) , 3,56 (m, 2H) , 3,35 (m, 2H) , 2,35 )-2,20 (m, 4H) . EM ( ;m+1): m/z = 469, 0 . Hl: ΤΗ RMN do ΤΗ (CD3OD) δ 8,38 (m, 1H) , 7, 82 (m, 3H) , 7,70 (m, 2H) , 4,64 : (t, J=6 Hz, 1H) , 4,06 (m, 2H) , 3,57 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,40-2,23 (m, 4H) . EM (M+l): m/z = 526 ,0. Q3: ΤΗ RMN do ΤΗ (CD3OD) δ 8,39 (s, 1H) , 7, 78 (m, 1H) , 7,63 (m, 2H) , 7, 48 (m, 1H) -J co (t, J=6 Hz, 1H) , 4,13 (m, 2H) , 3,67 (m, 2H) , 3,43 (m, 2H), 2, ,43-2,23 (m, 4H) . EM (M+l): m/z = = 480 r 5 . 376
Y3 F5 Q6 Y3: RMN do (CD30D) δ 8, 41 (m, 1H), 7,67 (m, 1H) , 7,55 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 4,79 (t, J=6 Hz, 1H), 4, 14 (m, 2H) , 3,69 (m, 2H) , 3, 46 (m, 2H) , 2,43- 2,26 (m, 4H) . EM (M+l): m/z = 464,1. F5: RMN do (CD3OD) δ 8, 41 (s, 1H), 7,65 (d, J=12 Hz, 1H) , 7,53 (m, 2H) , 7,14 (m, 1H) , 4,79 (t, J=6 Hz, 1H) , 4,28 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,48 (m, 2H) , 2,45-2,26 (m , 4H) . EM (M+l): m/z = 453,1 • Q6: RMN do (CD3OD) δ 8,41 (s, 1H), 7,66 (m, 1H) , 7, 41 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 4,80 (t, J=6 Hz, 1H), 4, 08 (m, 2H) , 3,69 (m, 2H) , 3,50 (m, 2H) , 2,49- 2,23 (m, 4H) , 1,33 (s, 9H) . EM (M+l): m/z = 458,5. 377
OH
OH
HCV
OH HO// ^x cr A*,
XX r"X
O^NH o**Xh
ΓΊ cf3 UI
0<^NH 0=S^=0 I cf3 Ql
A cf3 J1 UI m) , 6, 3,84-3 m/z = Q1 m) , 7, 4,33-4 2,70-2 J1 m) , 7, 4,83-4 3,74-3 : RMN do 2Η (MeOD) δ 8, 44-8,38 (1H, m) , 7,68-7, 54 (5H, 60-6,53 (1H, m) , 4, 82-4, 74 (1H, m) , 4,34-4,25 (2H, m) , ,75 (2H, m), 3,74-3,66 (2H, m), 2,82-2,72 (2H, m). EM: 425 . : RMN do 2η (MeOD) δ 8,51-8 , 46 (1H, m) , 7 , 99- 7, 92 (3H, 89- 7, 82 (2H, m) , 6, 17 -6,12 (1H, , m) , 4, 80 - 4, 73 (1H, m) , , 25 (2H, m) , 3, 87- -3, 76 (2H, m) , 3, 75- 3 ,64 (2H, m) , ,61 (2H, m) . EM: m/z = = 505. : RMN do (MeOD) δ 8,44-8 ,37 (1H, m) , 7 , 96- 7,89 (1H, 69- 7,51 (3H, m) , 7, 41 -7,34 (1H, , m) , 6,60 - 6,53 (1H, m) , , 75 (1H, m) , 4, 34- -4, 26 (2H, m) , 3,83- 3 , 75 (2H, m) , , 65 (2H, m) , 2,82 -2 ,73 (2H, m) . EM: m/z = 443 . 378
OH
Pl: RMN do 2Η (MeOD) δ 8, 47-8,37 (1H, m) , 8,05-7,83 m) , 7,71-7,59 (1H, m) , 6,66-6,53 (1H, m) , 4, 85-4, 74 (1H, 4,42-4,28 (2H, m) , 3,91-3,64 (4H, m), 2, 89-2, 74 (2H, m) . m/z = 48 9 .
Kl: RMN do 1H (CDC13) δ 8,51-8,43 (2H, m) , 8,25-8,18 (5H, m) , EM: (1H, s) , m) , m) , (1H, m) , m) , m) , m) f 7, 92- 7, 85 (1H, m) , 7,83-7, 78 (1H, m) , 7, 53 (1H , br 6, 22 -6 , 15 (1H, m) , 4, 95-4, 84 (1H , m) , 4,31- -4, 19 (2H, 3, 93 -3 ,64 (4H, m) , 3, 08-2, 97 (1H , m) , 2, 77- -2, 63 (2H, 2, 24 -2 ,14 (1H, m) . EM: m/z = = 442. RI : RMN do (DMSO) δ 8,50 -8, 44 (1H, m) , 7, 87-7,82 m) r 7, 82- 7, 75 (1H, m) , 7, 70 (1H , s largo), 7,26-7 ',17 (1H, 6, 23 -6 ,17 (1H, m) , 5, 58-5, 51 (1H , m) , 4, 89- -4, 82 (1H, 4, 64 -4 ,57 (1H, m) , 4, 31-4, 21 (2H , m) , 3,85- -3, 73 (2H, 3,60-3,42 (2H, m) , 2,61-2,51 (2H, m) . EM: m/z = 448. 379
U3 : RMN do (MeOD) δ 8,42-8,36 (1H, r rn) , 7, 92 (1H, s) , 7, 83 -7 , 77 (1H, m) , 7, 67- -7, 58 (2H, m) , 7,55- 7, 48 (1H, m) , 6, 58 -6 , 52 (1H, m) , 4, 80- -4, 72 (1H, m) , 4,31- 4,24 (2H, m) , 3, 81 -3 , 74 (2H, m) , 3,72-3 ,63 (2H, m) , 2,80-2,71 (2H , m) . EM: m/ζ = 459 . L4 : RMN do (DMSO) δ 8, 45-8,33 (1H, m) , 7, 85- 7, 73 (1H, m) r 7, 69-7 ,51 (2H, m) , 7, 29 -7,51 (1H , m) , 6,63 -6,49 (1H, m) , 5, 62 -5 , 49 (1H, m) , 4, 91- -4, 79 (1H, m) , 4, 70- 4,56 (1H, m) , 4, 37 -4 , 23 (2H, m) , 3, 87- -3, 71 (2H, m) , 3,59- 3,41 (2H, m) , 2, 73 -2 ,59 (2H, m) . EM: m/z = = 432. K4 : RMN do (MeOD) δ 8,61-8,49 (1H, m) , 8,46- 8,34 (1H, m) r 8, 09-7 ,87 (2H, m) , 7, 70 -7,56 (1H , m) , 6,63 -6,51 (1H, m) , 4, 82 -4 , 72 (1H, m) , 4, 38- -4, 26 (2H, m) , 3,89- 3, 75 (2H, m) , 3, 74 -3 , 62 (2H, m) , 2,84 : 2 , 7 C ) (2H, m) . EM: m/z = = 426. 380
Exemplo 10: Síntese alternativa do composto 67a
Cloreto de 5,6-dicloronicotinoílo
A uma suspensão bem agitada de ácido 5,6-dicloro-nicotínico 112 (600 g, 3,125 mol) e N, iV-dimetilformamida (20,0 mL) em dicloroetano (1,2 L), a uma temperatura de cerca de 25 °C, adicionou-se, gota a gota e sob agitação, cloreto de tionilo (743,56 g, 6,25 mole). Num equipamento de refluxo dotado de um colector de gás cheio com bicarbonato de sódio aquoso saturado, aqueceu-se a mistura reaccional e submeteu-se a refluxo, até cerca de 75 °C, até a mistura reaccional se tornar uma solução transparente, após cerca de 3 h. A análise por CL/EM de uma amostra arrefecida em metanol revelou apenas a presença de éster metilico. Arrefeceu-se a mistura reaccional até a uma temperatura de cerca de 25 °C e concentrou-se a pressão reduzida para se obter 113 sob a forma de uma pasta espessa. 381 1-(5,6-Dicloropiridin-3-il)etanona
'0' ο CHjMgCl
ci 115
Arrefeceu-se uma suspensão de cloridrato de N,0-dimetil-hidroxilamina (350,53 g, 3,59 mole) em cloreto de metileno até 0 °C, num banho de gelo seco/acetona e adicionou-se TEA (711,5 g, 7,03 mole). Dissolveu-se o composto 113 em cloreto de metileno (2,4 L) e adicionou-se à mistura, a uma velocidade tal que a temperatura da mistura reaccional não excedesse 15 °C. Depois de a adição de 113 estar concluída, aqueceu-se a mistura reaccional, lentamente, até a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 16 h. Depois verteu-se a mistura reaccional em 2 L de água, separaram-se as camadas e extraiu-se a porção aquosa, duas vezes, com cloreto de metileno (500 mL para cada extracção). Combinaram-se as porções orgânicas, secaram-se (MgSCR) e concentraram-se a pressão reduzida, para originar um sólido castanho. Tratou-se o sólido com 1 L de hexanos em ebulição e aqueceu-se à temperatura de refluxo durante cerca de 10 minutos. Decantou-se a solução cor de laranja clara resultante a partir do alcatrão amarelo-castanho e deixou-se arrefecer. Repetiu-se esse tratamento dos hexanos em ebulição, duas vezes, no alcatrão (500 mL para cada tratamento) . Combinaram-se as misturas de hexano, deixaram-se arrefecer até a uma temperatura de cerca de 25 °C, depois arrefeceram-se num banho de gelo/água. Recolheram-se as agulhas amarelas 382 resultantes por filtração em vácuo e secaram-se ao ar para se obter 730 g de 5,6-dicloro-iV-metoxi-iV-metilnicotinamida 114 (rendimento de 99 %) . RMN do ΤΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,68 (m, 1H) , 8,18 (m, 1H) , 3,59 (OCH3, 3H) , 3,40, (NCH3, 3H) .
Obteve-se 431 g de 115 utilizando um procedimento similar ao descrito no exemplo 4 para a obtenção de 89, excepto no facto de se ter utilizado 114 em vez de 88 (rendimento de 97 %) . RMN do XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,82 (m, 1H), 8,29 (m, 1H) , 2,62 (COCH3, 3H) . 1-(5,6-Dicloropiridin-3-il)etanol
NaBH4
A uma suspensão bem agitada de 115 (665 g, 3,5 mole) em metanol (3,5 L) , a 0 °C, adicionou-se, em porções, boro-hidreto de sódio (66,21 g, 1,75 mole), a uma velocidade tal que a temperatura da mistura reaccional não excedesse 5 °C. Depois da adição estar concluída, aqueceu-se a mistura reaccional até a uma temperatura de cerca de 25 °C e agitou-se durante mais 1 h. A análise por CL/EM de uma alíquota demonstrou que a reacção estava praticamente completa. Concentrou-se a mistura reaccional a pressão reduzida. Misturou-se o resíduo com 2 L de éter dietílico e 2 L de HC1 383 IN. Separaram-se as camadas e extraíu-se a camada aquosa, duas vezes, com éter dietílico (250 mL para cada extracção). Combinaram-se as porções orgânicas, secaram-se (MgS04) e concentraram-se a pressão reduzida para se obter 670 g de 116 sob a forma de um óleo amarelo claro (rendimento de 99 %) . RMN do ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,20 (m, 1H) , 4,96 (m, 1H), 3,57 (s, 1H), 1,51 (d, J=6,5 Hz, 3H). 2,3-Dicloro-5-vinilpiridina
Cl Cl 66 116 A uma solução de 116 (311 g, 1,62 mole) em clorobenzeno (3 L), adicionou-se ácido p-tolueno-sulfónico (431 g, 2,5 mole) . Aqueceu-se a mistura reaccional até ao refluxo, cerca de 140 °C e eliminou-se a água concomitantemente. Quando a reacção terminou, concentrou-se a mistura a pressão reduzida até cerca de 500 mL, diluiu-se com 2 L de água e extraiu-se, três vezes, com acetato de etilo (1 L para cada extracção) . Combinaram-se as porções orgânicas, secaram-se (Na2S04) e concentraram-se a pressão reduzida e sob aquecimento ligeiro para se obter um resíduo. Adicionou-se o resíduo a 500 mL de cloreto de metileno e aplicou-se ao topo da coluna cheia com 2 kg de sílica eluíndo-se com um gradiente de acetato de etilo em 384 hexano a 0 % a 10 % para se obter 178,55 g de 2,3-dicloro-5-vinilpir idina 66 > 99 % pura sob a forma de um óleo transparente que solidificou após arrefecimento a 4 °C (rendimento de 63 %). RMN do XH (400 MHz, CDC13) δ 8,32 (m, 1H), 7,85 (m, 1H) , 5,72 (m, 1H) , 4,88 (m, 1H) , 4,37 (m, 1H) . {S)-1-(5, 6-Dicloropiridin-3-il)etano-1,2-diol
Cl 66
OH
Num balão de fundo redondo de 5 L, com três gargalos e dotado de um agitador mecânico na parte superior e um termopar, arrefeceu-se uma mistura agitada de 66 (150 g, 0,861 mole), t-butanol (2,15 L) e água (2,15 L) com um banho de gelo/água até que a temperatura da mistura ficasse abaixo de 10 °C. Adicionou-se AD-mix α (729 g, 1,15 eq.) de uma só ve z; um aquecimento endotérmico da solução reduziu a temperatura da mistura reaccional para 7 °C. 0 banho foi embrulhado com gelo e agitou-se a mistura reaccional durante 16 h enquanto a temperatura aumentou gradualmente para cerca de 25 °C. Em seguida, retirou-se uma aliquota da mistura reaccional, diluiu-se com metanol, filtrou-se e analisou-se por meio de CL/EM; os resultados da CL/EM demonstraram que a reacção estava praticamente completa. 385
Para promover a aglutinação dos sólidos e auxiliar a filtração, diluiu-se a mistura reaccional com 2 L de acetato de etilo e filtrou-se a pressão reduzida para eliminar os sólidos. Separaram-se as fazes da mistura transparente resultante. Extraiu-se a porção aquosa, duas vezes, com acetato de etilo (250 mL para cada extracção). Combinaram-se as porções orgânicas, secaram-se (MgS04) e concentraram-se a pressão reduzida para se obter um sólido cinza escuro. Adicionou-se o sólido a 500 mL de metanol, tratou-se com carbono descolorizante, ferveu-se, filtrou-se a quente numa almofada de CELITE e concentrou-se a pressão reduzida para se obter um sólido cinzento. O sólido recristalizou em clorofórmio para se obter 115 g de 67a sob a forma de um sólido branco. Numa segunda produção de 67a, obteve-se 12,3 g, concentrou-se o sobrenadante (rendimento total de 71 %) . RMN do "h (400 MHz, CD3OD) δ 8,32 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 4,75 (t, J=6 Hz, 1H), 3,65 (m, 2H).
Exemplo 10A; Síntese do composto E6
Metanossulfonato de (5,6-dicloropiridin-3-il)metilo
117 118 A uma solução de (5,6-dicloropiridin-3-il)metanol (117, 5000 mg, 28,1 mmole, Tokyo Chemical Industry Co., Tóquio, Japão) em CH2CI2 (150 mL) a uma temperatura de cerca de 25 °C, adicionou se DIEA (30,9 mmole). Arrefeceu-se a mistura até 0 C e adicionou-se, gota a gota, durante 15 minutos, cloreto 386 de metanossulfonilo (MsCl, 30,9 mmole). Em seguida, agitou-se a mistura reaccional a 0 °C, durante 1 hora. Após o arrefecimento com água, extraiu-se a mistura, três vezes, com CHC13/H20 (100 mL para cada extracção) , secou-se (MgS04) e concentrou-se a pressão reduzida para se obter um óleo amarelo. O óleo foi submetido a cromatografia em coluna de gel de sílica (Yamazen) com um gradiente de acetato de etilo (20 %-50 %) /n-hexano para se obter 6360 mg de 118, sob a forma de um óleo amarelo (rendimento de 88 %). RMN do 1H (400 MHz, DMSO) δ: 8,51 (1H, s), 8,26 (1H, s), 5,35 (2H, s), 3,32 (3H, s). 2-(5,6-Dicloropiridin-3-il)acetonitrilo
118 119 A uma solução de 118 (6360 mg, 24,8 mmole) em etanol (75 mL) , a uma temperatura de cerca de 25 °C, adicionou-se uma solução de NaCN (32,3 mmole) em água (25 mL) . Aqueceu-se a mistura reaccional até 80 °C e agitou-se durante 1 h. Após concentração a pressão reduzida, extraiu-se a mistura, três vezes, com Et0Ac/H20 (100 mL para cada extracção), secou-se (Na2S04) e concentrou-se a pressão reduzida para se obter um óleo cor de laranja. O óleo foi submetido a cromatografia em coluna de gel de sílica (Yamazen) com um gradiente de acetato de etilo (30 %-50 %)/n-hexano para se obter 2648 mg de 119 sob a forma de um sólido incolor (rendimento de 57 %). RMN do (400 MHz, DMSO) δ: 8,42 (1H, s), 8,18 (1H, s), 4,15 (2H, s) . 387 4-(3-Cloro-5-(cianometil)piridin-2-il)-5,6-di-hidropiridino-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
A uma mistura de 119 (187 mg, 1 mmole) , 68 (1 mmole) e
Na2CC>3 (1,5 mmole) em DME/Et0H/H20 (10 mL) a 2/1/2, a uma temperatura de cerca de 25 °C, adicionou-se Pd(PPh3)2Cl2 (0,1 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional até 120 °C e agitou-se durante 30 minutos. Após o arrefecimento até a uma temperatura de cerca de 25 °C, diluiu-se a mistura com água, extraiu-se, três vezes, com CHCI3/H2O (30 mL para cada extracção) , secou-se (Na2S04) e concentrou-se a pressão reduzida para se obter um óleo amarelo. O óleo foi submetido a cromatografia em coluna de gel de sílica (Yamazen) com um gradiente de acetato de etilo (20 %-50 %)/n-hexano para se obter 28 7 mg de 120 sob a forma de um óleo amarelo claro (rendimento de 86 %) . RMN do (400 MHz, DMSO) δ: 8,50 (1H, s), 7,95 (1H, s), 6, 17 (1H, s), 4,11 (2H, S) , 4,02 (2H, s), 3,54 (2H, m), 2,47 (2H, m), 1,43 (9H, s). 388 2-(5-Cloro-6-(l,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)piridin-3-il)- acetonitrilo
121 120 A uma solução de 120 (287 mg, 0,86 mmole) em CH2C12 (3 mL) , a 0 °C, adicionou-se ácido trifluoracético (TFA, 8,6 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional até a uma temperatura de cerca de 25 °C e agitou-se, durante 45 minutos. Após concentração a pressão reduzida, neutralizou-se a mistura com amónio aquoso a 28 %, extraíu-se, três vezes com CHCÍ3/H20 Ο ΤΗ (400 MHz s) , 4, 11 (2H 2,24 (2H, s) . (50 mL para cada extracção) , secou-se (Na2S04) e concentrou-se a pressão reduzida para se obter 200 mg de 121 sob a forma de um óleo amarelo (rendimento > 99 %) . RMN do ΤΗ (400 MHz, DMSO) δ: 8,53 (1H, s), 7,98 (1H, s), 6,12 (1 s), 3,40 (2H, s), 3,19 (1H, br), 2,90 (2H, s), 2,24 (2H, s). 389 4-(3-Clor0-5-(cianometil)piridin-2-il)-N-(4-(trifluormetil)-fenil)-5,6-di-hidropiridina-l(2H)-carboxamida
A uma solução de 121 (200 mg, 0,86 mmole) em CH2CI2 (7 mL) , a uma temperatura de cerca de 25 °C, adicionou-se 1-isocianato-4-(trifluormetil)benzeno (0,86 mmole, Acros Organics, Geel, Bélgica). Agitou-se a mistura reaccional a uma temperatura de cerca de 25 °C durante 1,5 h. Após a concentração, a pressão reduzida, a mistura foi submetida a cromatograf ia em coluna de gel de silica (Yamazen) com um gradiente de CHCI3 (99 %-20 %)/MeOH para se obter 64 mg de E6 sob a forma de um sólido incolor (rendimento de 18 %). RMN do XH (400 MHz, DMSO) δ: 8,96 (1H, s), 8,52(1H, s), 7,97 (1H, s), 7,73 (1H, d, J=8 Hz), 7,60 (1H, d, J=8 Hz), 6,25 (1H, s), 4,21 (2H, s), 4,12 (2H, s), 3,70 (2H, t, J=8 Hz), 2,58 (1H, s), 2,50 (1H, s). CL/EM (100%, tr = 6,72 min) [M + H]+, m/z = 420, 8 (Cale: 420, 1) . 390
Exemplo 10B: Síntese do composto Ll (5)-4-(3-Cloro-5-(l,2-di-hidroxietil)piridin-2-il)-4-f luor-iV-(6-fluorbenzo[d]tiazol-2-il)piperidina-l-carboxamida
Carregou-se um balão de fundo redondo de 100 mL com 78 (800 mg, 2,56 mmole) em suspensão em DMF (2 mL). Adicionou-se Dl EA (0,87 mL, 5,12 mmole) e 124 (672 mg, 2,56 mmole).
Agitou-se a mistura reaccional resultante a uma temperatura de cerca de 25 °C até que todos os sólidos fossem dissolvidos, cerca de 2 h. Diluiu-se a mistura reaccional com água; formou-se um precipitado quase branco. Recolheu-se o precipitado por filtração em vácuo. Lavou-se o precipitado com água, lavou-se duas vezes com DCM (10 mL para cada lavagem) e secou-se a pressão reduzida para se obter 1,0 g de Ll (rendimento de 90 %) que recristalizou em EtOAc/MeOH. RMN do ΧΗ: δ 8,35 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,35(m, 2H) , 6,98(m, 1H) , 4,70 (t, 1H), 4, 2 (m, 2H) , 3,6 (m, 2H) , 3,3 (m, 2H) , 2,25(m, 4H) ppm. EM (M+l): m/z = 468. 391 6.2
EXEMPLO 11: ENSAIOS IN VIVO PARA A PREVENÇÃO OU O
TRATAMENTO DA DOR
Animais do ensaio: Cada experiência utiliza ratos pesando entre 200-260 g no inicio da experiência. Os ratos são alojados por grupo e têm acesso livre a comida e a água. o tempo todo, excepto antes da administração oral de um composto de fórmula I, quando o alimento é suspenso durante 16 horas antes da administração. Um grupo de controlo funciona como comparação com os ratos tratados com um composto de fórmula I. O grupo de controlo recebe o veiculo do composto de fórmula I. O volume de veiculo administrado ao grupo de controlo é o mesmo volume de veiculo e de composto da fórmula I administrada ao grupo do ensaio.
Dor Aguda: Para avaliar as acções dos compostos de fórmula I no tratamento ou na prevenção da dor aguda, pode utilizar-se o teste do reflexo da cauda do rato. Os ratos são seguros suavemente com as mãos e a cauda é exposta a um feixe de calor radiante focado num ponto a 5 cm da ponta utilizando uma unidade de reflexo da cauda (modelo 7360, comercialmente disponível na Ugo Basile de Itália). As latências de reflexo da cauda são definidas em conformidade com o intervalo entre o início do estímulo térmico e o reflexo da cauda. Os animais que não respondem, em 20 segundos, são retirados da unidade de reflexo da cauda e designados como tendo uma latência de retirada de 20 segundos. As latências de reflexo da cauda são medidas imediatamente antes (pré-tratamento) e 1, 3 e 5 horas após a administração de um composto de fórmula I. Os dados são expressos como latência(s) de reflexo da cauda e a percentagem do máximo efeito possível (% MEP), ou seja, 20 segundos, calcula-se como se segue: 392 % ΜΕΡ = [(latência pós-administração) - (latência pré-administração)] x 100 (latência de 20 s pré-administraçao) O teste de reflexo da cauda de ratos está descrito em F.E. D'Amour et al., "A Method for Determining Loss of Pain Sensation", J. Pharmacol. Exp. Ther. 72: 74-79 (1941). gota a gota por 15 minutosA dor aguda também pode ser avaliada medindo a resposta do animal aos estímulos mecânicos nocivos pela determinação do limiar de retirada da pata ("LRP", em inglês PWT), conforme descrito a seguir.
Dor Inflamatória: para avaliar as acções dos compostos de fórmula I no tratamento ou na prevenção da dor inflamatória, utiliza-se o modelo da dor inflamatória com adjuvante completo de Freund ("ACF"). A inflamação da pata traseira do rato induzida pelo ACF está associada ao desenvolvimento da hiperalgesia mecânica e térmica inflamatória persistente e antecipa, de forma confiável, a ação anti-hiperalgésica de fármacos analgésicas clinicamente úteis (L. Bartho et al., "Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation", Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol. 342: 666-670 (1990)).
Administra-se, na pata traseira esquerda de cada animal, uma injecção intraplantar de 50 pL de ACF a 50 %. 24 Horas após a injecção, avalia-se o animal quanto à resposta aos estímulos mecânicos nocivos pela determinação do LRP ou a resposta aos estímulos térmicos nocivos pela determinação do PWL, conforme descrito a seguir. Os ratos recebem então uma injecção única de 1, 3, 10 ou 30 mg/kg de um composto de fórmula I; ou 30 mg/kg de um controlo seleccionado entre celebrex, indometacina ou naproxeno; ou veículo. As respostas aos estímulos mecânicos ou térmicos nocivos são então 393 determinadas 1, 3, 5 e 24 horas após a administração. 0 percentual de reversão da hiperalgesia de cada animal é definido como: % Reversão = [(LRP ou LaRP pós-administração) - (LRP ou LaRP pré-administraçao)] x 100 [(LRP ou LaRP inicial) - (LRP ou LaRP pré-administração)]
As avaliações das acções dos compostos de fórmula III ensaiados revelaram que esses compostos foram surpreendentemente eficazes, ou seja, os compostos de fórmula III reduziram significativamente a hiperalgesia térmica induzida por ACF, com valores de DE5q de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg e valores máximos da percentagem de reversão de cerca de 50 % a cerca de 100 %. Por exemplo, para o composto D2, o valor de DE50 para a reversão da hiper- algesia térmica foi de 0,95 mg/kg, 3 horas após a administração e de 1, 63 mg/kg, 5 horas após a administração de D2. Além disso, a percentagem máxima de reversão da hiperalgesia térmica foi de 78,7 %, 5 horas após a administraçao de D2.
Dor Neuropática: para avaliar as acções dos compostos de fórmula I no tratamento ou na prevenção da dor neuropática, pode utilizar-se o modelo de Seltzer ou o modelo de Chung.
No modelo de Seltzer, utiliza-se o modelo de dor neuropática por ligação parcial do nervo ciático para produzir hiperalgesia neuropática em ratos (Z. Seltzer et al., "A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury", Pain 43: 205-218 (1990)). A ligação parcial do nervo ciático esquerdo faz-se com anestesia inalatória de isoflurano/02. Após a indução da anestesia, a coxa esquerda do rato é tricotomizada e o nervo ciático é exposto ao nivel alto da coxa por meio de 394 uma pequena incisão e os tecidos conjuntivos em volta são cuidadosamente retirados num local próximo do trocânter distai no ponto em que o nervo semitendinoso do bíceps posterior se ramifica a partir do nervo ciático comum. Insere-se uma sutura de seda de 7-0 no nervo com uma mini-agulha curvada de 3/8 de corte inverso e liga-se firmemente de modo que 1/3 a 1/2 dorsal da espessura do nervo seja mantido dentro da ligadura. A ferida é fechada com uma única sutura muscular (nylon de 4-0 (Vicryl)) e cola-se com tecido de 2-cianoacrilato de metilo. Após a cirurgia, a área ferida recebe pó antibiótico. Os ratos tratados com placebo são submetidos a um procedimento cirúrgico idêntico, excepto no facto de o nervo ciático não ser manipulado. Após a cirurgia, os animais são pesados e colocados numa base aquecida até que recuperem da anestesia. Os animais são então devolvidos às gaiolas até que os testes de comportamento sejam iniciados. O animal é avaliado quanto à resposta aos estímulos mecânicos nocivos (pata traseira) pela determinação do LRP, conforme descrito a seguir, antes da cirurgia (situação inicial), e imediatamente antes e 1, 3 e 5 horas após a administração do fármaco. A percentagem de reversão da hiperalgesia neuropática é definida como: % Reversão = [(LRP pós-administração) - (LRP pré-administração)] x 100 [(LRP inicial) - (LRP) pré-administração]
No modelo de Chung, utiliza-se o modelo de dor neuropática por ligação do nervo vertebral, para produzir hiperalgesia mecânica, hiperalgesia térmica e alodinia táctil em ratos. A cirurgia faz-se com anestesia inalatória de isof lurano/C>2. Após a indução da anestesia, é feita uma incisão de 3 cm e os músculos paravertebrais esquerdos são separados do processo vertebral aos níveis L4 - S2. O processo transversal L6 é cuidadosamente removido com um par 395 de pequenos alicates para identificar visualmente os nervos vertebrais L4 - L6. 0(s) nervo(s) vertebral(ais) esquerdo(s) Ls (ou L5 e L6) é(são) isolado(s) e firmemente ligado(s) com fio de seda. Confirma-se uma hemostasia completa e o ferimento é suturado utilizando suturas não absorvíveis, por exemplo, suturas de nylon ou grampos de aço inoxidável. Os ratos tratados com placebo são submetidos a um procedimento cirúrgico idêntico, excepto no facto de o(s) nervo(s) vertebral(ais) não serem manipulado(s). Após a cirurgia, os animais são pesados, recebem uma injecção subcutânea (s.c.) de solução fisiológica ou lactato de Ringer, a área da ferida recebe pó antibiótico e os ratos são mantidos numa base aquecida até que se recuperem da anestesia. Os animais são então devolvidos às gaiolas até que os testes de comportamento sejam iniciados. Os animais são avaliados quanto à resposta aos estímulos mecânicos nocivos pela determinação do LRP, conforme descrito a seguir, antes da cirurgia (inicial) e imediatamente antes e 1, 3 e 5 horas após a administração de um composto de fórmula I na pata traseira esquerda. 0 animal também pode ser avaliado quanto à resposta aos estímulos térmicos nocivos ou alodinia táctil, conforme descrito a seguir. 0 modelo de Chung para a dor neuropática está descrito em S.H. Kim, "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmentai Spinal Nerve Ligation in the Rat", Pain 50(3): 355-363 (1992).
Resposta aos estímulos mecânicos como uma avaliação da hiperalqesla mecânica: o ensaio de pressão da pata pode ser utilizado para avaliar a hiperalgesia mecânica. Para esse ensaio, os limiares de retirada da patas traseira (LRP) a um estímulo mecânico nocivo são determinados utilizando um analgesímetro (modelo 7200, comercialmente disponível na Ugo Basile de Itália) conforme descrito em C. Stein, "Uniloteral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged 396
Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds", Pharmacol. Biochem. and Behavior 31: 451-455 (1988). 0 peso máximo que pode ser aplicado à pata traseira está definido como 250 g e o ponto final do ensaio é a retirada completa da pata. Determina-se o LRP uma vez para cada rato, em cada tempo avaliado e faz-se o ensaio apenas com a pata afectada (ipsilateral).
Resposta aos estímulos térmicos como uma avaliação da hiperalgesia térmica: o teste plantar pode ser utilizado para avaliar a hiperalgesia térmica. Para esse teste, as latências de retirada da pata traseira (LaRP, em inglês PWL) a um estimulo térmico nocivo são determinadas utilizando um equipamento de teste plantar (comercialmente disponível na Ugo Basile de Itália) seguindo a técnica descrita por K. Hargreaves et al., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia", Pain 32(1): 77-88 (1988) . O tempo máximo de exposição é definido como sendo de 32 segundos para evitar a lesão do tecido e qualquer retirada direcionada da pata da fonte de calor é considerada como o ponto final do ensaio. Em cada tempo avaliado determinam-se três latências e determina-se a média. Só se faz o teste à pata afectada (ipsilateral).
Avaliação da alodinia táctil: para avaliar a alodinia táctil, os ratos são colocados em compartimentos de plexiglas, com chão de rede e deixa-se que se habituem, durante um período de pelo menos 15 minutos. Após a habitutação, coloca-se uma série de monofilamentos de von Frey na superfície plantar do pé esquerdo (operado) de cada rato. A série de monofilamentos de von Frey consiste em seis monofilamentos de diâmetro crescente, sendo a fibra de menor diâmetro a que se apresentada primeiro. Realizam-se cinco ensaios com cada filamento, havendo um intervalo de 397 aproximadamente 2 minutos entre cada ensaio. Cada apresentação dura de 4 a 8 segundos ou até se observar um comportamento nociceptivo de retirada. 0 acto de encolher, retirar ou lamber a pata são consideradas respostas de comportamento nociceptivo.
Ensaio de limpeza dos olhos induzida por capsaicina: para avaliar o efeito dos compostos da fórmula I na dor mediada pelo receptor de TRPV1, utiliza-se o ensaio de limpeza dos olhos induzida pela capsaicina (N.R. Gavva et al., "AMG 9810 [ (E) -3- ( 4-t-Butylphenyl) -N- (2,3-dihydrobenzo [£>] [1,4]dioxin-6-yl)acrylamide], a Novel Vanilloid Receptor 1 (TRPV1) Antagonist Antihyperalgesic Properties", J. Pharmacol. Exp. Ther. 313: 474-484 (2005)). O ensaio de limpeza dos olhos é um ensaio fiável de alto resultado do efeito dos antagonistas de TRPV1. Os ratos recebem uma única injecção de 1, 3, 10 ou 30 mg/kg de um composto de fórmula I; ou de 30 mg/kg de um controlo seleccionado dentre celebrex, indometacina ou naproxeno; ou um veiculo. 1, 3 ou 5 horas após a administração do fármaco, instila-se 3 pL de uma solução de capsaicina 100 μΜ (em EtOH/STF a 10 %) num olho de cada animal, utilizando uma pipeta. O número de movimentos da pata anterior (tocando ou limpado o olho tratado com capsaicina) é contado durante um periodo de 2 minutos após a instilação da capsaicina no olho.
As avaliações das acções dos compostos de fórmula III revelaram que esses compostos foram surpreendentemente eficazes, por exemplo, os compostos da fórmula III reduziram, de forma dependente da dose, o número de limpezas do olho induzidas pela capsaicina entre cerca de 25 % e cerca de 100 %, após a administração, em relação ao número de limpezas do olho antes da administração. Por exemplo, para o composto Nl, o número de limpezas do olho diminuiu de 1 a 3 após a 398 administração de Nl em relação ao número de limpezas do olho (24) antes da administração. Especificamente, o número de limpezas do olho era de 3 durante 1 hora após a administração de Nl (redução de 87,5 %), 1 a 3 horas após a administração (redução de 96 %) e 2 a 5 horas após a administração de Nl (redução de 92 %). 6.3 EXEMPLO 12: LIGAÇÃO DOS COMPOSTOS DA FÓRMULA I A TRPVl
Os processos de ensaio dos compostos capazes de inibir o TRPVl são conhecidos na técnica, por exemplo, os descritos na patente norte-americana número 6 239 267 para Duckworth et ai.; patente norte-americana número 6 406 908 para Mc Intyre et al.; ou patente norte-americana número 6 335 180 para
Julius et al. Os resultados desses ensaios demonstrarão que os compostos de fórmula I ligam-se a TRPVl e regulam a sua actividade. PROTOCOLO 1
Clonagem de TRPVl humano:
Utiliza-se o ARN da coluna vertebral humana (comercialmente disponível na Clontech, Paio Alto, CA) . Faz-se a transcrição inversa em 1,0 pg de ARN total, utilizando a transcriptase inversa Thermoscript (comercialmente disponível na Invitrogen, Carlsbad, CA) e iniciadores de oligo dT, conforme detalhado na descrição do seu produto. As misturas reaccionais da transcrição inversa são incubadas a 55 °C, durante 1 h, são inactivadas pelo calor, a 85 °C, durante 5 min. e tratam-se com H de Rnase, a 37 °C, durante 20 minutos.
Obtém-se a sequência do ADNc do TRPVl humano por comparação da sequência genómica humana, antes da anotação, 399 feita à sequência publicada do rato. As sequências de intrões são retiradas e unem-se as sequências exónicas do flanco para gerar o ADNc humano hipotético. Os iniciadores que flanqueiam a região de codificação do TRPVl humano são concebidos como se segue: iniciador do tipo paralelo, GAAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGGCCACA (N£ de ID da SEQ n° : 1); e iniciador anti-paralelo, GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT (N£ de ID da SEQ: 2).
Utilizando esses iniciadores, faz-se a RCP do TRPVl num décimo da mistura reaccional de transcrição inversa, utilizando uma matriz longa de polimerase extensível e tampão extensível 2 num volume final de 50 pL de acordo com as instruções do fabricante (Roche Applied Sciences, Indianapolis, IN) . Após a desnaturação, a 94 °C, durante 2 minutos, faz-se a amplificação por RCP, durante 25 ciclos, a 94 °C, durante 15 segundos, a 58 °C, durante 30 segundos e a 68 °C, por 3 minutos, seguido de uma incubação final a 72 °C, por 7 minutos, para se concluir a amplificação. Isola-se o produto da RCP, de aproximadamente 2,8 kb, por meio de gel, utilizando um gel de agarose a 1,0 % em acetato de Tris, um gel contendo 1,6 pg/mL de violeta cristalina e purifica-se com um estojo de purificação de gel sem UV S.N.A.P. (comercialmente disponível na Invitrogen). Clona-se o produto TRPVl de RCP no vector pIND/V5-His-TOPO (comercialmente disponível na Invitrogen), de acordo com as instruções do fabricante, para se obter a estrutura TRPVl-pIND. As preparações de ADN, as digestões de enzimas de restrição e a sequenciação preliminar de ADN fazem-se de acordo com protocolos-padrão. A sequenciamento completa confirma a identidade do TRPVl humano. 400
Geração de linhas celulares indutíveis:
Salvo indicação em contrário, os reagentes de cultura celular são adquiridos na Life Technologies of Rockville, MD. As células HEK293-EcR, que expressam o receptor de ecdisona (comercialmente disponível na Invitrogen) são postas em cultura em meio de crescimento (Meio de Eagles modificado por Dulbecco contendo 10 % de soro bovino fetal (comercialmente disponível na HYCLONE, Logan, UT), 1 x penicilina/ estreptomicina, 1 x glutamina, piruvato de sódio 1 mM e 400 pg/mL de zeocina (comercialmente disponível na Invitrogen)). As estruturas de TRPVl-pIND são transfectadas nas linhas celulares de HEK293-EcR utilizando o reagente de transfecção Fugene (comercialmente disponível na Roche Applied Sciences, Basileia, Suíça). Após 48 horas, transferiram-se as células para o meio de selecção (meio de crescimento contendo 300 pg/mL de G418 (comercialmente disponível na Invitrogen)). Cerca de 3 semanas mais tarde, isolam-se as colónias individuais resistentes a zeocina/G418 e expandem-se. Para identificar os clones funcionais, colocam-se diversas colónias numa placa de 96 poços e a expressão é induzida, durante 48 h utilizando o meio de selecção completado com ponasterona 5 pM ("PonA") (comercialmente disponível na Invitrogen) . No dia do ensaio, carregam-se as células com Fluo-4 (um corante sensível ao cálcio que está comercialmente disponível na Molecular Probes, Eugene, OU) e mede-se o influxo de cálcio mediado por CAP, com um leitor de placas por imagiologia de fluorescência ("LPPIF", em inglês, "FLIPR") conforme descrito a seguir. Os clones funcionais são novamente ensaiados, expandidos e criopreservados.
Ensaio baseado no pH:
Dois dias antes de se realizar este ensaio, semeiam-se as 401 células em placas de fundo negro, transparente de 96 poços revestidas com poli-D-lisina (comercialmente disponível na Becton-Dickinson), a 75 000 células/poço, em meios de crescimento contendo PonA 5 μΜ (comercialmente disponível na Invitrogen) , para induzir a expressão de TRPV1. No dia do ensaio, as placas são lavadas com 0,2 mL 1 x de solução salina equilibrada de Hank (comercialmente disponível na Life Technologies) contendo CaCl2 1,6 mM e HEPES 20 mM, a pH 7,4 ("tampão de lavagem") e carregou-se utilizando 0,1 mL de tampão de lavagem contendo Fluo-4 (concentração final de 3 μΜ, comercialmente disponível na Molecular Probes). Passada 1 h, lavam-se as células, duas vezes, com 0,2 mL de tampão de lavagem e suspendem-se novamente em 0,05 mL de lx de solução salina equilibrada de Hank (comercialmente disponível na Life Technologies) contendo CaCl2 3,5 mM e citrato 10 mM, a pH 7,4 ("tampão de ensaio"). As placas são então transferidas para um LPPIF para ensaio. O composto do ensaio é diluído em tampão de ensaio e adiciona-se 50 pL da solução resultante às placas de célula e a solução é monitorizada durante dois minutos. A concentração final do composto de ensaio é ajustada até a um intervalo de cerca de 50 picoM a cerca de 3 μΜ. Adiciona-se então tampão agonista (tampão de lavagem titulado com HC1 IN para se obter uma solução com um pH de 5,5 quando misturado na proporção de 1:1 com tampão de ensaio) (0,1 mL), a cada poço e faz-se a incubação das placas durante mais 1 minuto. Recolhem-se os dados durante todo o tempo decorrido e analisam-se utilizando o Excel e o Graph Pad Prism para determinar a CI5o.
Ensaio à base de capsaicina:
Dois dias antes da realização deste ensaio, semeiam-se as células em placas negras, de fundo transparente, de 96 poços, revestidas com poli-D-lisina (50 000 células/poço) em meio de 402 crescimento contendo PonA 5 μΜ (comercialmente disponivel na Invitrogen) para induzir a expressão de TRPV1. No dia do ensaio, lavaram-se as placas com 0,2 mL lx de solução salina de Hank equilibrada (comercialmente disponivel na Life Technologies) contendo CaCl2 1 mM e HEPES 20 mM, a pH 7,4 e carregarram-se utilizando 0,1 mL de tampão de lavagem contendo Fluo-4 (3 μΜ no final) . Passada 1 hora, lavaram-se as células, duas vezes, com 0,2 mL de tampão de lavagem e fez-se novamente a sua suspensão em 0,1 mL de tampão de lavagem. Transferiram-se as placas para um LPPIF para ensaio. Adiciona-se 50 pL do composto do ensaio diluído com tampão de ensaio (1 x solução salina de Hank equilibrada contendo CaCl2 1 mM e HEPES 20 mM, a pH 7,4) às placas de célula e fez-se a sua incubação durante 2 minutos. Ajusta-se a concentração final do composto para um intervalo de cerca de 50 picoM a cerca de 3 μΜ. O TRPV1 humano é activado pela adição de 50 pL de capsaicina (400 nM) e as placas são incubadas durante mais 3 minutos. Recolhem-se os dados ao longo de todo o tempo e são analisados utilizando o Excel e o Graph Pad Prism para determinar a CI5o. PROTOCOLO 2
Para o Protocolo 2, utilizou-se uma linha de célula de ovário de hamster chinês (OHC) que foi geneticamente modificada para expressar constitutivamente o TRPV1 humano recombinante (células de TRPV1/OHC). A linha celular de TRPV1/OHC foi gerada conforme se descreve a seguir.
Clonagem de TRPVl humano:
Amplificou-se um ADNc para o receptor de TRPVl humano (TRPVlh) por RCP (KOD mais ADN polimerase, ToYoBo, Japão) a partir de um biblioteca de ADNc de cérebro humano (BioChain) 403 utilizando iniciadors concebidos em volta do quadro de leitura aberta de TRPVlh completo (do tipo paralelo 5'-GGATCCAGCAAGGATGAAGAAATGG (N£ de ID da SEQ: 3) e anti-paralelo 5' -TGTCTGCGTGACGTCCTCACTTCT (N£ de ID da SEQ: 4)). Os produtos de RCP resultantes foram purificados em géis de agarose utilizando o estojo de purificação em banda de gel (GE Healthcare Bioscience) e foram subclonadas no vector de RCP-Blunt (Invitrogen). 0 ADNc clonado foi totalmente sequenciado utilizando um reagente fluorescente eliminador de corante (BigDye Terminator ver3.1 Cycle Sequencing Estojo, Applied Biosystems) e um analisador genético ABI Prism 3100 (Applied Biosystems). O vector RCP-Blunt contendo o ADNc de TRPVlh foi submetido a digestão de restrição com EcoRl. O fragmento de restrição foi subclonado no vector de expressão pADNc3,l(-) (Invitrogen) e denominado plasmido pADNc3,l(-)-VRlh. A sequência do ADNc que codifica TRPV1 está disponível com o número de acesso AJ277028 do GenBank.
Geração da linha celular TRPVl/OHC:
Mantiveram-se as células de OHC-K1 em meio de crescimento consistindo em OC-MEM, SBF a 10 % (Hyclone) e 100 UI/mL de penicilina - 100 μg/mL de solução mista de estreptomicina (Nacalai Tesque, Japão), a 37 °C em ambiente de ar humidificado a 95 % e 5 % de CO2. As células foram transfectadas com o plasmido pADNc3,1(-)-VRlh utilizando FuGENE6 (Roche) , de acordo com o protocolo do fabricante. 24 h após a transfecção, seleccionaram-se as células resistentes a neomicina utilizando 1 mg/mL de G418 (Nacalai Tesque). Passadas 2 semanas, escolheram-se as colónias individuais, expandiram-se e triaram-se para a expressão do TRPVlh no ensaio de influxo de Ca2+ induzido por capsaicina (ver a seguir) com um LPPIF (Molecular Devices). Seleccionou-se um 404 clone com a maior resposta de Ca2+ à capsaicina e foi novamente clonado pelo mesmo procedimento. Fez-se uma cultura das células que expressam TRPVlh em meio de crescimento comlementado com 1 mg/mL de G418. Aproximadamente 1 mês mais tarde, confirmou-se a expressão estável dos receptores funcionais de TRPV1 na linha celular selecionada, por validação das respostas de Ca2+ com ou sem capsazepina (Sigma, a 1 nM-10 μΜ) no ensaio da capsaicina.
Ensaio de influxo de Ca2+ induzido por capsaicina para a selecção celular:
Realizou-se o ensaio que se segue para identificar as células com expressão de TRPVlh. Semearam-se as células de 0HC-K1 transfectadas com plasmido pADNc3,1(-)-VRlh em placas de paredes negras e fundo transparente, de 384 poços (Corning) e fez-se a cultura em meio de crescimento (ver antes) durante 1 dia. No dia da experiência, trocou-se o meio de cultura por tampão de ensaio (HEPES 20 mM, NaCl 137 mM, KC1 2,7 mM, MgCl2 0,9 mM, CaCl2 5,0 mM, D-glicose 5,6 mM, probenecida 2,5 mM, a pH 7,4) contendo Fluo-3-ΑΜ 4 μΜ (Dojin, Japão). Após a incubação, a 37 °C, durante 1 h, lavou-se cada poço, 3 vezes, com tampão de ensaio, utilizando um lavador de placa EMBLA 384 (Molecular Devices) e preencheu-se novamente com tampão de ensaio. As placas foram incubadas a uma temperatura de cerca de 25 °C, durante 10 minutos. Subsequentemente, inseriram-se as placas num LPPIF e adicionou-se, a cada poço, a solução de capsaicina 1,5 μΜ (Sigma), preparada em tampão de ensaio (concentração final de 500 nM). As respostas celulares foram monitorizadas durante 5 minutos. 405
Cultura celular: 1. Meio de cultura de células 1. Alfa-MEM (Gibco, CAT: 12561-056, LOTE: 1285752): 450 mL . 2. Soro bovino fetal (SBF), inactivado pelo calor (Gibco, CAT: 16140-071, LOTE: 1276457): 50 mL. 3. Solução tampão de HEPES, concentrado 1 M (Gibco, CAT: 15630-080): 10 mL (final 20 mM). 4. Geneticina, 50 mg/mL concentrada (Gibco, CAT: 10135-035): 10 mL (final 1 mg/mL). 5. Solução mista de antimicótico e antibiótico, 100 χ concentrada (Nacalai Tesque, Japão, CAT: 02892-54): 5 mL.
Combinaram-se os componentes anteriores 1-5 nas quantidades indicadas e armazenaram-se a 4 °C. os meios de cultura de células foram levados à temperatura de cerca de 37 °C antes da sua utilização. Eventualmente, pode-se substituir o componente 5 por uma solução de penicilina-estreptomicina (por exemplo, Gibco 15140-122 ou Sigma P-0781). 2. Descongelamento das células
Congelaram-se as células de TRPV1/OHC num Cellbanker™ (Juji-Field INC, Japão, CAT: BLC-1) e armazenaram-se a -80 °C. Utilizou-se uma solução de criopreservação optimizada contendo dimetilsulfóxido e SBF.
Os frascos contendo as células de TRPV1/OHC foram armazenados a -80 °C. Depois de retirado dos -80 °C, o frasco foi imediatamente transferido para um banho-maria a 37 °C para descongelar durante aproximadamente 1 a 2 minutos. Depois de descongelado, o conteúdo do frasco (1 mL/frasco) 406 foi transferido para um tubo de ensaio esterilizado, de 15 mL e adicionou-se, lentamente, 9 mL de meio de cultura aquecido. 0 tubo de ensaio foi subsequentemente centrifugado a 1000 rpm, durante 4 minutos, a uma temperatura de cerca de 25 °C. Eliminou-se o sobrenadante e fez-se uma nova suspensão dos peletes em 10 mL de meio de cultura. Transferiu-se a suspensão celular para um balão de plástico, esterilizado, de 75 cm3 e incubou-se em CO2 a 5 %/ar humidificado a 95 %, a 37 °C. Para monitorizar a viabilidade, as células foram visualmente inspecionadas e/ou contadas, operação que começou cerca de 1 hora após a incubação. 2. Passagem das células
As células, num balão, estavam próximas da confluência no momento da passagem. Retiraram-se os meios de cultura celular do balão de cultura, adicionou-se 10 mL de STF(-) esterilizada e agitou-se ligeiramente o balão. Retirou-se do balão a STF e adicionou-se 2 mL de uma solução de tripsina/EDTA (0,05 % de tripsina com EDTA-4Na; Gibco, CAT: 25300-054) e agitou-se ligeiramente o balão. Faz-se a incubação do balão, a 37 °C, durante cerca de 2 minutos, em seguida adiciona-se ao balão 8 mL de meio de cultura de células e agitou-se o balão para garantir que todas as células estavam em solução. A suspensão celular foi então transferida para um tubo plástico esterilizado de 15 mL ou de 50 mL, centrifugou-se a 1000 rpm, durante 4 minutos, a uma temperatura de cerca de 25 °C. Eliminou-se o sobrenadante e fez-se uma nova suspensão dos peletes em aproximadamente 5 mL de meio de cultura. Fez-se a contagem celular utilizando o hemocitómetro Burker-Turk.
Semearam-se as células num balão plástico esterilizado de 75 cm3 a aproximadamente 0,8 x 105 células/mL, durante 72 h e 407 fez-se a incubação em CO2 a 5 %/ar humidificado a 95 %, a 37 °C. 4. Congelamento das células 0 procedimento até à contagem celular foi o mesmo da secção anterior de passagem das células. Subsequentemente, centrifugou-se a suspensão celular a 1000 rpm, durante 4 minutos, a uma temperatura de cerca de 25 °C. Eliminou-se o sobrenadante e fez-se uma nova suspensão dos peletes numa solução de um Cellbanker™ para atingir uma concentração final de cerca de 5 x 105 a 5 x 106 células/mL. A suspensão celular foi transferida para criofrascos de 1 mL devidamente etiquetados e depois foi colocada num congelador, a -80 °C.
Ensaio à base do pH:
Realizou-se o ensaio que se segue para determinar a concentração de ácido sulfúrico que daria origem a um pH que induz uma resposta de Ca2+ ideal para os compostos de ensaio quanto ao seu efeito no TRPV1. 1. Células
Semearam-se as células de TRPV1/OHC na placa de parede negra e fundo transparente, de 96 poços (Nunc) com densidades de 1-2 x 104 células/poço e fez-se uma cultura em 100 pL de meio de cultura (alfa-MEM complementado com SBF a 10 %, HEPES 20 mM, 1 mg/mL de geneticina e uma solução concentrada mista de antibiótico-antimicótico a 1 %), durante 1 a 2 dias antes da experiência. 408 2. Determinação da sensibilidade do pH e a dose agonista 2.1. Solução agonista
Prepararam-se diferentes soluções agonistas com concentrações de ácido sulfúrico de 15 mM a 18 mM (ver figura 1) diluindo-se ácido sulfúrico 1 M com tampão de medição. As diferentes concentrações de ácido sulfúrico nas soluções agonistas foram selecionadas de modo que resultasse uma diluição de 1:4 numa concentração final de ácido sulfúrico entre 3,0 mM a 3,6 mM, respectivamente, conforme indicado na figura 1. 2.2. Ensaio
Na figura 2 mostram-se as respostas de Ca2+ dependentes do pH, em células de TRPV1/OHC em cultura numa placa de 96 poços. Em particular, o influxo de Ca2+ nas células de TRPV1/OHC, em resposta a um pH baixo, conforme medido por fluorescência de Fura-2 AM, está indicado na figura 2. As células foram estimuladas utilizando H2SO4 nas concentrações de 3,0 mM (poço número Bl-6), 3,1 mM (Cl-6), 3,2 mM (Dl-6), 3,3 mM (El-6), 3,4 mM (Fl-6), 3,5 mM (Gl-6) ou 3,6 mM (Hl-6), ou tampão de medição, a pH 7,2, sem H2SO4 (Al-6) (figura 2). (1) Retirou-se o meio de cultura utilizando uma pipeta de 8 canais retirada da placa de 96 poços (Rainin, EUA) e voltaram a encher-se os poços com 100 pL de tampão de carregamento (HEPES 20 mM, NaCl 115 mM, KC1 5,4 mM, MgCl2 0,8 mM, CaCl2 1,8 mM, D-glicose 13,8 mM, probenecida 2,5 mM, a pH 7,4) contendo Fura-2 AM 5 μΜ (Dojin, Japão). (2) Fez-se a incubação da placa de 96 poços, a 37 °C, durante 45 minutos. (3) Eliminou-se o tampão da carga de cada poço. As 409 células foram em seguida lavadas, duas vezes, com 150 pL de tampão de medição (HEPES 20 mM, NaCl 115 mM, KC1 5,4 mM, MgCl2 0,8 mM, CaCl2 5,0 mM, D-glicose 13,8 mM, ASB a 0,1 %, a pH 7,4) (sem probenecida). Os poços foram então novamente cheios com 80 pL de tampão de medição. (4) Após uma incubação, a 4 °C, durante 15 minutos, transferiu-se a placa de 96 poços transferida para FDSS-3000 (Hamamatsu Photonics, Japão). (5) A intensidade de fluorescência de Fura-2 foi monitorizada a um comprimento de onda de 3 40 nm e a 380 nm, respectivamente, a uma taxa de 0,5 Hz, durante um total de 240 segundos. Após a avaliação de 16 pontos (32 segundos) de detecção desde o inicio, adicionou-se, a cada poço, 20 pL de solução agonista. O volume final foi de 100 pL/poço. (6) A proporção de intensidade da fluorescência refere-se à intensidade de fluorescência a 340 nm em relação à intensidade de fluorescência a 380 nm, num momento particular. O valor de base foi definido como a média das proporções da intensidade da fluorescência para as primeiras 16 avaliações antes da adição da solução agonista. A resposta máxima foi a maior proporção mais elevada da intensidade da fluorescência durante 60 avaliações após a adição da solução agonista. (7) As máximas proporções de sinal de cada poço foram calculadas como dados obtidos utilizando o programa de análise FDSS-3000. Analisaram-se os dados utilizando os programas informáticos Excel (Microsoft) e XLfit (idbs).
2.3. Determinação do pH
Após a observação das respostas de Ca2+, recolheu-se o tampão de cada faixa (50 pL/poço, 8-20 poços/placa) , poço a poço e mediram-se os valores de pH utilizando um medidor de 410 pH portátil (Shindengen, Japão).
Como se mostra na figura 2, as respostas de Ca2+ nas filas D e E foram intermédias e, portanto, ideais para ensaiar os efeitos dos compostos no canal de cálcio do TRPV1. As concentrações finais de ácido sulfúrico nos poços dessas filas foram de 3,2 mM e 3,3 mM, respectivamente. Essas concentrações finais de ácido sulfúrico foram obtidas utilizando soluções agonistas com concentrações de ácido sulfúrico de 16,0 mM e 16,5 mM, respectivamente (filas D e E na figura 1). O pH obtido, utilizando estas concentrações de ácido sulfúrico, foi de aproximadamente 5,0-5,1.
Assim, seleccionaram-se as soluções de agonistas com concentrações de ácido sulfúrico de 16,0 mM e 16,5 mM, respectivamente, (filas D e E na figura 1) para as experiências descritas a seguir na secção 3.
3. Ensaio do pH 3.1. Agonista
Utilizaram-se duas soluções diferentes de agonistas com diferentes concentrações de H2SO4, para o ensaio do pH (figura 3A) . Para metade de uma placa de 96 poços, foi utilizada uma solução de agonista; para a outra metade foi utilizada a solução de outro agonista. As soluções de agonistas foram obtidas diluindo ácido sulfúrico (H2S04, 1M) com tampão de medição. As concentrações das duas soluções de agonistas foram determinadas conforme descrito antes na secção 2 do protocolo 2.
As concentrações de ácido sulfúrico entre as duas soluções de agonistas diferiram em 0,5 mM. Na experiência 411 descrito na secção 2 do protocolo 2, as concentrações de ácido sulfúrico nas soluções de agonistas foram determinadas como sendo de 16 mM e 16,5 mM, respectivamente. Após a diluição a 1:4 das soluções de agonistas, a concentração final de ácido sulfúrico foi de 3,2 mM e 3,3 mM, respectivamente. 0 pH resultante para o ensaio de pH foi de 5,0 a 5,1. 3.2. Compostos do ensaio
Dissolveram-se os compostos do ensaio em DMSO para se obter soluções concentradas 1 mM. Diluiram-se as soluções concentradas utilizando DMSO em etapas de diluição em série de 1:3 feitas 6 vezes (1000 μΜ, 250 μΜ, 62,5 μΜ, 15,625 μΜ, 3,9062 μΜ e 0,977 μΜ). As soluções assim obtidas foram ainda diluídas em tampão de medição (1:100) como diluições 10χ em série para armazenagem, com uma concentração de DMSO de 1 %. Adicionou-se a cada poço 10 pL de uma solução cocentrada lOx na etapa 3.3.(4) do protocolo 2. Assim, as concentrações finais dos antagonistas variaram de 1000-0,977 nM contendo DMSO a 0,1 % (figura 3B). 3.3. Ensaio
As etapas (1) e (2) deste ensaio foram as mesmas etapas 2.2. (1) e 2.2.(2) do protocolo 2, respectivamente. (3) Lavaram-se as células, duas vezes, com 150 pL de tampão de medição (mencionado em 2.2.(3) do protocolo 2, sem probenecida) . Em seguida, encheram-se novamente os poços com 70 pL de tampão de medição. (4) Apl icou-se, a cada poço, quer 10 pL de tampao de medição quer 10 pL da diluição da solução concentrada 10x em série do composto do ensaio (descrito antes em 3.2.). 412
De um modo geral, ensaiou-se apenas um composto de ensaio por placa de 96 poços. 0 número de replicações por placa de 96 poços para um antagonista em particular, numa concentração, particular foi 7x2, uma vez que se utilizaram duas concentrações diferentes de ácido sulfúrico por cada placa de 96 poços (N = 7 χ 2) (figura 3) . A etapa (5) foi a mesma que a etapa anterior 2.2.(4). (6) Monitorizou-se a intensidade da fluorescência de Fura-2, conforme descrito antes em 2.2.(5). Após 16 avaliações, a partir do valor incial, adicionou-se, a cada poço, 20 pL de solução de agonista (tampão de medição titulado com H2S04 para se obter um pH de 5,0 -5,1 quando misturado na proporção de 1:4 com o tampão de medição contendo o composto do ensaio) (volume final de 100 pL/poço).
As etapas (7) e (8) foram realizadas conforme descrito antes em 2.2.(6) e 2.2.(7), respectivamente.
3.4. Verificação do pH (1) Os valores de pH do tampão nos poços de Al -► Hl e A7 — H7 (longitudinalmente; figura 3) foram medidos um a um utilizando um medidor de pH portátil. (2) Quando se confirmou um poço com um pH 5,0 ou 5,1, verificaram-se os cinco poços que se seguiam, à direita, um após o outro. (3) Para o cálculo de CI5o, utilizaram-se apenas os dados dos poços com valores de pH de 5,0-5,1.
0 número de poços em que se fez o ensaio do pH variou entre as placas (aproximadamente 16 - 60 poços/placa) . O 413 número dependeu dos resultados anteriores de 3.4.(1) e das respostas de Ca2+.
Ensaio à base de capsaicina:
Um dia antes do ensaio, semearam-se células de TRPV1/0HC em placas negras de fundo transparente, de 96 poços (20 000 células/poço) em meio de crescimento. No dia da experiência, lavaram-se as células com 0,2 mL de lx de solução salina de Hank equilibrada (Life Technologies) contendo CaCl2 1,6 mM e HEPES 20 mM, a pH 7,4 ("tampão de lavagem") . Em seguida, carregaram-se as células por incubação em 0,1 mL de tampão de lavagem contendo Fluo-4, numa concentração final de 3 μΜ. Passada 1 hora, lavaram-se as células, duas vezes, com 0,2 mL de tampão de lavagem e voltou a fazer-se uma suspensão em 0,1 mL de tampão de lavagem. As placas foram então transferidas para um leitor de placa por imagialogia de fluorescência (Molecular Devices). A intensidade da fluorescência foi monitorizada durante 15 segundos para se estabelecer um valor inicial. Subsequentemente, adicionaram-se os compostos do ensaio à placa de células, diluídos em tampão de ensaio (lx solução salina de Hank equilibrada contendo CaCl2 1 mM e HEPES 20 mM, a pH 7,4) contendo DMSO a 1 % e monitorizou-se a fluorescência foi monitorizada durante 2 minutos. A concentração final do composto foi ajustada para o intervalo de 100 μΜ até 1,5625 μΜ. Se o composto do ensaio fosse um antagonista especialmente potente, a concentração final do composto seria ajustada para o intervalo de 10 μΜ a 1,5625 nM. Depois activou-se o TRPV1 humano pela adição de 50 pML de capsaicina (concentração final de 100 nM) e as placas foram incubadas durante mais 3 minutos. Recolheram-se os dados durante todo o tempo e analisaram-se utilizando o Excel e a fórmula de adequação de curva GraphPad Prism. 414
Os resultados dos ensaios do protocolo 2 estão ilustrados na quadro I., que demonstra que vários compostos de fórmula I têm potência superior. Os dados da CI50 no quadro I. são apresentados como a média ± desvio-padrão da média; o número de experiências realizadas para cada ensaio está ilustrado entre parêntesis.
Quadro I: Potência da CI5o do TRPVl
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Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura Fl 18,6 ± 6,8 (3) 9,0 ± 2,3 (3) OH H%,(( J ^'ΐ'νΓ O^NH cf3 G1 31,3 ± 8,8 (3) 16,4 (2) OH ^'ΐ'Γ Λ O' NH Φ cf3 Hl 31,7 ± 8,9 (3) OH H°//y> J £ ir A. Φ f cf3 418
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura 11 33,8 ± 9,1 (3) 1,1 ± 0,2 (3) OH ifl cr y' Γί O^NH γΊι J1 34,5 ± 17,5 (3) 18,0 (2) OH O (Γί f Γ^Ί Ή' X NH ¢5 cf3 Kl 35,1 ± 8,8 (3) 39,5 (2) HO H% y cr ί^Ί Λ θ' NH ό CF3 419
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura LI 35,3 ± 12,0 (3) 27,5 ± 3,4 (4) OH c,jwN ^l\T O^-NH 0 F Ml 37,5 ± 9,0 (3) 5,7 ± 0,3 (5) OH H0V^ (Γί cr cjx. ocf3 NI 38,7 ± 5,3 (3) 6,3 ± 0,8 (5) OH cr y^ O^NH Φ cf3 420
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura 01 41,1 ± 17,8 (3) OH (Γί cr y' X cr NH Φ- cf3 PI 50,5 ± 9,5 (3) O '-' Q1 51,0 ± 16,4 (3) 8,1 ± 0,7 (3) OH ιΓί cr γ Γί Φ 1 cf3 421
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura RI 51,0 ± 18,8 (3) OH (Γί αΛ^ ^IST o N^S F SI 53,5 ± 16,3 (3) 16,3 ± 2,0 (3) OH HO,K J cr Λ Ν' O^NH ψ. cf3 TI 60,3 ± 19,0 (3) 29,7 ± 2,3 (3) OH H°/,„ J (1^1 cr ηρ X θ' NH Cl 422
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura UI 61,3 ± 22,5 (3) 14, 7 ± 3,3 (3) OH H0K. ^ ,ΛγΝ 1^1 O^NH Φ cf3 VI 66,3 ± 5,7 (3) 22,4 ± 1,1 (3) OH H\ J ιΓί Γ"ί ^νγ Φ ocf3 W1 68,9 ± 18,4 (3) 9,3 ± 1,9 (3) OH ιΓί ^ivr N^S 3 Cl 423
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura XI 74,4 ± 11,5 (3) 18,8 ± 1,6 (6) O o Υ1 74,7 ± 18,4 (4) 13,5 ± 1,2 (3) OH H0 Â O^NH <t OCF3 Zl 75,8 ± 12,4 (4) 11,6 ± 0,7 (3) OH H°/V J ίΓΊ cr Γί Λ Φ cf3 424
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura A2 84,1 ± 11,2 (3) o \ B2 77,6±12,0 (4) 40,5 (2) OH HO/, .J cr γ Γί O^NH <v ocf3 1 425
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura C2 98,7 ± 33,9 (5) 41,8 ± 3,8 (3) HCU ιΓί cr y^ CT^^NH cf3 D2 85,3 ± 20,7 (6) 10,8 ± 0,9 (3) OH H%„ J ιΓί cr Γί Λ CT NH 6, cf3 E2 107,4 ± 18,8 (5) 20,3 ± 1,7 (4) OH cr y^ ^''hr Φ ocf3 426
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura F2 108,0 ± 24,3 (3) 62,9 ± 8,8 (4) (Γί cr Λ Φ cf3 G2 112, 4 ± 22,3 (3) 84,8 ± 8,8 (3) HO χ ifo Γί Ψ cf3 H2 118,1 ± 22,1 (3) 13,1 ± 2,1 (3) o õ 427
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura 12 122, 0 ± 7, 1 (3) 18,0 ± 1,0 (5) δ O J2 128,6 ± 26,0 (3) 41,7 ± 4,4 (3) -OH (Γί cr Γί O^NH Φ cf3 K2 140, 8 ± 41,9 (3) 47,2 ±6,7 (3) OH ιΓί fA^n ^'isr O^NH a. Cl 428
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura L2 153,0 ± 24,4 (3) 57,4 ± 9,1 (5) O õ M2 156,3 ±5,6 (3) 42,0 ± 9,1 (3) .OH cr Γ^Ί Λ 0' NH ¢5 cf3 N2 161,4 ± 16,6 (3) 27,3 ± 2,6 (6) \ O o 429
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura 02 161,8 ± 29,5 (3) 18,8 ± 4,0 (4) .OH ιΓί cr O^NH P2 172,9 ± 40,3 (4) 44,4 (2) OH Γ^Ί Λ. Ók. Br Q2 194,4 ± 27,1 (3) 85,9 ± 21,8 (4) .OH ifo cr Ι^Ί ΝΓ Λ Φ ocf3 430
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura R2 199,9 ± 26,8 (3) 49,6 ±3,4 (5) o w S2 205,3 ± 35,4 (3) 31,9 ±2,5 (3) O o T2 225,8 ± 69,3 (5) o õ 431
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura U2 230,5 ± 45,3 (4) 53,4 + 5,9 (3) HO v- (Γί Ι^Ί Ο^'-ΝΗ Φ cf3 V2 234,2 ± 44,6 (3) 83,2 ± 7,6 (3) .OH Λ. Λ ο Cl W2 244,8 ± 34,4 (3) 241,3 ± 34,9 (5) HO,. ΐί^Ί Cl ^‘ΐ'Γ Λ 0 ΝΗ X Ν ^ S Ο F 432
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura X2 248,4 ± 25,1 (3) 81,1 ± 10,5 (3) '"'"''x <^'OH CIÁ^N Λ 0' NH Φ cf3 Y2 350,9 ± 69,8 (3) 59,9 ± 11,8 (3) JÒW Cr Λ 0*^ NH X Z2 401, 0 ± 122,4 (3) 247,6 ± 45,3 (3) ___OH [A, cr ^Γ'Γ O^NH Φ cf3 433
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura A3 414,1 ± 99,6 (3) 309,5 ± 38,9 (3) o O B3 537,2 ± 62,0 (3) 106,0 ± 11,4 (5) ιΓί X o' NH 3 Cl C3 541,4 ± 215,8 (3) OH HO^. ____' (Γί c,A^! ^‘Ι'Γ O^NH ¢1, ό 434
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura D3 564,8 ± 58,6 (3) 39,8 ± 2,2 (3) -OH ιΓί cr ^fsr Λ CT NH Cjl ocf3 IL E3 670,7 ± 133,1 (3) 141,0 ± 23,1 (3) .\nH (Γί cr y' ^NT Λ cr NH <x. cf3 F3 915,7 ± 305,6 (4) 584, 8 (2) i /k ί^Ί 0<^ΝΗ Φ cf3 435
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura G3 1075,9 ± 201,8 (3) .0 |Ak cr ί^Ί Λ CT NH Φ ocf3 H3 1114,9 ± 134,0 (3) 1 ιΓί cr Γ^Ί Φ cf3 13 1363,7 ± 337,4 (3) o o 436
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura J3 2940,7 ± 318,9 (3) o o / K3 > 10.000 (3) o o L3 37,1 ± 14,8 (3) 38,3 ± 4,0 (3) OH (Γί cr Γί νγ O^NH Φ cf3 437
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura M3 186,9 ± 43,7 (3) 30,0 ±2,1 (3) o o N3 161,1 ± 41,7 (3) 223,3 ± 14,0 (3) OH HOfc^ / cr O^NH Φ cf3 03 46,0 ± 11,3 (3) OH cr Γί ΊνΤ Φ s cf3 438
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura P3 183,4 ± 38,1 (3) 28,5 (2) (Γί ciA^n Γ^Ί 3VT Λ CT NH $ Cl Q3 14,3 ± 1,3 (3) 5,3 ± 1,0 (4) H0K OH (Γί f/U5' HN"^0 Ôk cf3 R3 15,5 ± 3,5 (3) OH HN^O ocf3 439
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura S3 17,7 ± 2,0 (3) 9,2 (3) OH Η°ΐΐΐη„.^ Γ^Ί ΤΓ ocf3 T3 23,8 ±6,8 (3) 12,9 (3) o o U3 27,9 ± 9,9 (3) 13,5 (2) OH (Γί O^NH cf3 440
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura V3 34,0 ± 9,2 (3) O Õ W3 35,6 ±8,9 (3) 22,4 (2) HO/*. '•f ΌΗ w HN^S, HN^^^SH 3 Cl Y3 43,9 ± 10,0 (3) '•p OH HN^O í cf3 441
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura A4 55,1 ± 8,6 (4) OH ΗΟι>ΐ"..,^ ιΓί ^i\r B4 57,2 ± 11,6 (3) 5,8 ± 1,3 (4) OH HO^ J cr ^t\T O^NH ψ I cf3 C4 66,2 ± 7,5 (3) 18,6 ± 2,8 (3) OH ιΓί ^S|\T O^NH A $ Cl 442
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura D4 69,6 ± 6,9 (3) 54,8 (2) OH HO^ ιΓί cr O^NH Φ cf3 E4 75,7 ± 12,8 (3) o sy_QjQ_f‘0-í õ F4 86,7 ± 18,9 (3) 32,5 ± 2,4 (3) OH ιΓί Γί Φ cf3 443
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura H4 175,8+28,4 (3) 97, 0 + 9,9 (3) OH HCW / £ 3 F K4 210,2 ± 19,5 (3) OH /X Γί Λ NH ό cf3 L4 439,4 ± 139,8 (3) OH h°///.....(S ιΓί /K^'N Γ^Ί ^'“Ι'Γ ti F 444
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura M4 471,3 ± 127,3 (3) H cr O^NH φ cf3 N4 1312,9 ± 220,5 (3) OH Â c,^^N A. p Cl 04 1517,2 ± 338,6 (3) OH OH Γ^Ί Λ o' NH Φ cf3 445
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura P4 1809,9 ± 302,1 (4) OH HCvJ ίΓ^Ί ^IST 0*^NH N^\ X NH $ Cl Q4 2897,7 ± 302,1 (3) OH ο,^γ·Ν Γ^Ί N^\ V NH $ Cl R4 3278,6 ± 760,6 (3) H%„ '·< OH ιΓί ^hr HN^O νΛη Cl 446
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura S4 7028,4 ± 2059,0 (3) OH Ηχ J Â Φ cf3 X4 38,4 + 8,0 (3) HO H°^ y h 0<^NH Φ cf3 Z4 62,8 ± 11,4 (3) 16,5 ± 3,3 (3) OH 0|A^N X 0 NH £ Cl 447
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura B5 106,5 ± 21,0 (3) 15,0+3,0 (3) OH ho^ J ll^l cr O^NH 6, Br C5 107,7 ± 38,4 (3) 39,9 ± 7,9 (3) I o D5 132, 7 ± 29,1 (3) o \ 448
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura E5 132,8 ± 28,5 (3) 33,8 (2) H0"»„ OH íTo HN-^O ¢5.. Cl F5 166,1 ± 24,7 (3) HO HOv/ ^l\T O^NH n's^s^s 3 F G5 400,0 ± 10,6 (3) 108,5 (2) HO HO^ O-^HH Cl 449
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura H5 520,0 ± 88,6 (3) 515,6 ± 99,2 (3) OH cr T 0 15 709,1 ± 94,1 (3) 117,6 ± 27,5 (3) o Õ T4 1330,7 ± 334,3 (3) 1175,1 ± 147,2 (3) p/V™ O^NH 450
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura J5 1879,8 ± 633,8 (3) HO HCW (Γί O^NH N.^\h s Cl K5 2753,2 ± 541,9 (3) |Í^S| ρΛγ^Ν O^NH L5 > 10.000 (3) O Ηρ^Κ>Ορ \ 451
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura M5 > 25.000 (2) Ov -OH ιΓί "NH Φ cf3 N5 140,25 (2) HO H°^ y ιΓί f'JNf Vi O^-NH N^\ Φ F 05 243,62 (2) no h\2 ιΓί Φί X Λ O 452
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura P5 49,51 (2) HO HCW ^ O^NH tit CFg R5 346,05 (2) HO HO^ ^ ιΓί cr y^ O^NH <x ocf3 T5 451,5 ± 92,4 (3) OH OH 4DH (Tl cr y^ O^NH Φ cf3 453
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura U5 19,9 ± 6,9 (3) OH HO^ ___) (A, cr y^ Λ 0' NH cf3 V5 45,5 ± 2,1 (3) 10,1 ± 1,4 (6) OH HO^ ^ (Γί aJxJ X 0' NH ocf3 W5 423,2 ± 122,5 (3) 71,2 ± 10,5 (5) HO HCW .J íTl cr y^ cf3 454
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura X5 229,8 ± 65,5 (3) o o \ Y5 196,4 ± 37,7 (3) 108,5 ± 7,7 (3) HO HO^. J O^NH V cf3 Z5 35,5 ± 3,9 (3) 16,4 ± 1,9 (5) OH HO^ _____' fJL^n Λ NH Cl 455
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura A6 49,8 ± 12,1 (3) 9,0 ± 0,8 (4) OH HO^ J ιΓί cf3 B6 922,2 ± 204,6 (3) 361,6 ± 69,1 (3) HO. / (Γί cr Γ^Ί ^NT O^NH Φ of3 C6 > 25.000 (2) HO ífl c/O' Γί ^ΐ'Τ O^NH 0 CF3 456
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura D6 620,5 ± 116,5 (3) OH ιΓί cr 1^1 O^NH O cf3 E6 265 165 (Γί c,/^N Γί Λ θ' NH Φ CF3 F6 864 467 0 \ 1* ιΓί cr y^ ί^Ί Λ NH Φ cf3 457
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura G6 > 25.000 O { CDH (Γί cr A Φ cf3 Ηβ 924 (Γί ciA/' Γί ^'isr Λ Φ cf3 K6 9,8 ± 2,3 (4) 0,8 ± 0,1 (3) OH HO-..,/ ώ Cl | ô N 02"NH 9 458
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura L6 14,2 ± 1,4 (3) 5,8 (2) OH HO-.,./ ò cr J ô N -/~~NH Φ ocf3 M6 7,0 ± 1,0 (5) 3,5 ± 1,0 (3) OH HO-,./ ò cr | 0 N Φ cf3 V6 16,0 ± 1,6 (3) 6,2 (2) OH H°V /^ (Γί /A^N cr 0 O^-NH N' 1 459
460
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura 202 182 590 X> Γ^Ί ^|\r O^NH cf3 203 90,2 51,2 αΛ^ O^NH Φ cf3 204 167 154 n Λ Cr NH cf3 461
Composto Capsaicina Humana-OHC (hCAP-OHC) (nM) pH Humano-OHC (hpH-OHC) (nM) Estrutura 205 > 25.000 jQ cr Γ^Ί O^NH ocf3 i 206 508 1463 w O^NH £ F A presente invenção nao está limitada, no seu âmbito, pelas modalidades especificas descritas nos exemplos que têm como objectivo ser ilustrativas de alguns aspectos da presente invenção e quaisquer modalidades que forem funcionalmente equivalentes estão dentro do âmbito da presente invenção. Na verdade, diversas modificações da presente invenção, para além daquelas aqui ilustradas e descritas, serão evidentes para os especialistas na matéria e entende-se que estão dentro do âmbito das reivindicações em anexo. 462
LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS <110> Purdue Pharma LP. Shionogi & Co., Ltd. <12 0> Antagonistas de TRPV1 e as respectivas utilizações <13 0> P9513 / DV <150> US 60/926,661 <151> 2007-04-27 <150> US 60/930,036 <151> 2007-05-11 <150> US 60/937,003 <151> 2007-06-21 <150> US 60/962,409 <151> 2007-07-27 <16 0> 4 <17 0> Patentln versão 3.3 <210> 1 <211> 32 <212> ADN <213> Artificial <22 0> <223> iniciador paralelo de TRPV1 <40 0> 1 463 32 gaagatcttc gctggttgca cactgggcca ca <210> 2 <211> 32 <212> ADN <213> Artificial <22 0> iniciador anti-paralelo de TRPV1 <400> 2 gaagatcttc ggggacagtg acggttggat gt 32 <210> 3 <211> 25 <212> ADN <213> Artificial <22 0> <223> iniciador directo e complete do QLA de TRPVlh <40 0> 3 ggatccagca aggatgaaga aatgg 25 <210> 4 <211> 24 <212> ADN <213> Artificial <22 0> <223> iniciador inverso e complete do QLA de TRPVlh <40 0> 4
Tgtctgcgtg acgtcctcac ttct 24
Lisboa, 12 de Março de 2014. 464

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula III: χΑ^Η Ar2 (III) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de X representar 0, S, N-CN, N-OH ou N-ORio; W representar N ou C; a linha a tracejado indicar a presença ou a ausência de uma ligação e, quando a linha a tracejado indicar a presença de uma ligação ou W representar N, então R4 estará ausente ou, de outro modo, R4 representará -H, -OH, -0CF3, -halogéneo, -alquilo (Ci-C6) , -CH20H, -CH2C1, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -CH- (halogéneo) 2, -CF3, -OR10, -SR10, -C00H, -COOR10, -C(0)Rio, -C (0) H, -0C (0) Rio, —OC (0) NHR10, -NHC(0)Ri3, -CON(Ri3)2, -S(0)2Rio ou -N02; Rio representar -alquilo (C1-C4) ; cada R33 representar, independentemente, -H, -alquilo (C3-C4) , -alcenilo (C1-C4) , -alcinilo (C1-C4) ou -fenilo; cada R3 representar, independentemente: (a) -H ou alquilo (Ci-C6) ; ou (b) dois grupos R3 formarem juntos uma ponte (C2-Cg) insubstituida ou substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rs seleccionados, independentemente, ponte essa que 1 contém, eventualmente, -HC=CH- dentro da ponte (C2-Ce) ; OU (c) dois grupos R3, em conjunto, formarem uma ponte -CH2-N (Ra) -CH2-, uma ponte R* c=o -CH2—N’ 1 O X Ί ou uma ponte Rb I 1 0=s= =0 -CH2—N“CH2— Ra seleccionar-se entre -H, -alquilo (C1-C6) , -ciclo alquilo (C3-C8) , -CH2-C(0) -Rc, -(CH2)-C(0)-0Rc, -(CH2) C(0)-N(Rc)2, -(CH2)2-0-Rc, -(CH2)2-S(0)2-N(Rc)2 ou - (CH2) 2- N (Rc) S (0) 2-Rc; Rb selecionar-se entre: (a) -H, -alquilo (Ci-C6) , -cicloalquilo (C3-C8) , -heterociclo com 3 a 7 átomos no núcleo, -N(RC)2, -N (Rc)-cicloalquilo (C3-C8) ou -N (Rc) -heterociclo com 3 a 7 átomos no núcleo; ou (b) -fenilo, -heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, -N (Rc)-fenilo ou -N (Rc)-heteroarilo com 5 a 10 átomos no núcleo, estando cada um insubstituido ou substituído com 1, 2 ou 3 grupos R7 seleccionados independentemente; 2 -H ou cada Rc seleccionar-se, independentemente, entre -alquilo (C1-C4) ; m representar o número inteiro 0, 1 ou 2; caracterizado por Ar! representar:
    Ri representar -Cl, -F ou -CF3; caracterizado por Ar2 representar:
    R14 representar -H, -Cl, -F, -Br, -OCF3, -alquilo (Ci-Cê) , -SO2CF3, -S02-alquilo (Ci-C6), -0CH3, -OCH2CH3 ou -OCH(CH3)2 e, preferencialmente, representar -CF3, -OCF3, -Cl ou -F; Ri4' representar -H, -Cl, -F, -Br, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH(CH3)2 ou -OCH2CH3; e cada Rs e R9 representar, independentemente, -H, -Cl, -Br, -F, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CF3, -OCF3, iso-propilo ou terc-butilo.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de X = O. 3 Composto, de acordo com uma. cr ualquer d. 8 S reivindicações 1 3. 2 ; caracterí zado pelo facto de R4 representar haloqéne o, preferencial: mente Cornpost o de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 2, c a r a. c t eriza d o pelo facto de Ri representar halogén .eo, preferencia 1mente Cl ou F ou cf3. Composto, de acordo com uma o uaique l das reivindicações 1 4, caracterizaclo pelo facto de W representar C e a linha a tracejado estar ausente. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterí zado pelo facto de W representar C e a linha a tracejado representar uma ligação dupla. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracter izado pelo facto de W representar N, R4 estar ausente e a linha a tracejado estar ausente. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracteriado pelo facto de m = 0. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 7, caracteriz ado pelo facto de m 1 e, p r e f e r e n c i a 1 me n t e R3 represent . ci. a i qu i lo (Ci-C6) e, ma i s prefere n c i a1me nt e, representar --CH3 ou -CH2CH3. Composto, de acordo com a 9, caracterízado pelo uma qualquer das reivindicações facto de Ar2 se seleccionar entí 1 4 ΛΛΛΛ JVWVI
    em que R14 selecciona-se entre -H, -Cl, -F, -Br, -CF3, -OCF3, -alquilo (C]-C6) , -S02CF3, -S02alquilo (Ct-Cg) , OCH3, -c )CH2CH3, -OCH(CH3)2 e, preterencíalinente, epresenta O F 3 f 0 O 3Γ 3 f C1 0 íi -F; ou c) 5
    em que Ki4. se sei ecciona entre -H, -Clf -F r ,, O" 1F3, -CH3, -CH2CH'j, -OCH3, -och2ch 3, “Ο CH ( CH3) 2 e, preferen c i a 1 rne n t e, ir epr Θ s Θ η ti. 3. -0CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -Cl ou -F; ou e) «λλλλ
    S 6 ου f) Ν
    9 em que cada Rg e Rg representa, independentemente -H, -Cl, -Br r -F, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CF3, -OCF3, iso- propilo ou terc-butilo. .2, Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo facto de o átomo de carbono quiral do grupo Q ter a configuração (S):
    *rVW\ OU em que o átomo de carbono quiral do grupo Q tem a c o nf i gur a çá o {R) :
    H
  3. 13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe io facto de ter a. fórmula 7 ou um. seu farmacêutico
    sal aceitável sol: pon de vista de acordo com a reivindicação 1, caracterizado oelo facto de ter a. fórmula
    Composto., c ie acordo com uma qual .quer da: s reivindica . Ç Ο Θ s anteriores, caracter izado pelo f. acto cie o sai aceit 0 \j-íti *i sob o ponto Ο-Θ vista f a r ma c ê ut i c o ser um sal de fumar ato. 9 15
  4. 16. Composição caracterizada pelo facto de conter um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 15 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um veiculo ou excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  5. 17. Processo in-vitro caracterizado pelo facto de inibir a função de TRPV1 numa célula, compreendendo o contacto de uma célula, capaz de expressar TRPV1, com uma quantidade eficaz de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 15 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. estrnar de um compost o, de acordo com uma qu alquer das ;;ões 1 a 15 ou um seu sal aceitável s ob o ponto farmacêutico, caracterizada pelo fa cto de se produção de ' um medicamento para o tratamento nção de dor, IU, uma úlcera, IBD r-',· i IBS, num animal. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo facto de se utilizar como medicamento. qualquer das re ivindícações 1 facto de se utilizar no e dor, IU, uma U 1. C0râ^ I ljD ou 20 IBS, num animal Lisboa, 12 de Março de 2014. 10
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