KR20130004524A - Ｔｒｐｖ１ 길항제 및 그의 용도 - Google Patents

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레이키아 태페스
노리유키 구로세
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시오노기세이야쿠가부시키가이샤
퍼듀 퍼머 엘피
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Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ:
[화학식 Ⅰ]
Figure pat00604

의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 조성물, 및 그를 필요로 하는 동물에게 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 투여하는 것을 포함하는 통증, UI, 궤양, IBD 및 IBS와 같은 상태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

Description

ＴＲＰＶ１ 길항제 및 그의 용도{TRPV1 ANTAGONISTS AND USES THEREOF}
본 출원은 각각의 개시가 전체적으로 참조로 본 명세서에 병합되는, 2007년 4월 27일 출원된 미국 가출원 60/926,661, 2007년 5월 11일 출원된 미국 가출원 60/930,036, 2007년 6월 21일 출원된 미국 가출원 60/937,003 및 2007년 7월 27일 출원된 미국 가출원 60/962,409의 이익을 청구한다.
본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 조성물, 및 그를 필요로 하는 동물에게 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 통증, UI, 궤양, IBD 및 IBS와 같은 상태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
통증은 환자들이 의학적 조언과 치료를 찾는 가장 흔한 증상이다. 통증은 급성 또는 만성일 수 있다. 급성 통증이 일반적으로 자기-제한적인 반면에, 만성 통증은 3개월 이상 지속되며, 환자의 성격, 생활방식, 기능적 능력 및 삶의 전체적인 질에 심각한 변화를 야기할 수 있다(K.M. Foley, Pain , in Cecil Textbook of Medicine 100-107 (J.C. Bennett and F. Plum eds., 20th ed. 1996)).
또한, 만성 통증은 침해수용성(nociceptive) 또는 신경병증성(neuropathic)의 어느 하나로 분류될 수 있다. 침해수용성 통증은 조직 손상-유도 통증 및 관절염과 관련된 것과 같은 염증성 통증을 포함한다. 신경병증 통증은 말초 또는 중추 신경계에 대한 손상에 의하여 야기되며, 비정상적 체성감각 과정에 의하여 유지된다. 바닐로이드 수용체에서의 활성을 통증 과정에 관련시키는 다수의 증거가 있다(V. Di Marzo et al ., Current Opinion in Neurobiology 12:372-379 (2002)).
침해수용성 통증은 아세틸살리실산(acetylsalicylic acid), 콜린 마그네슘 트리살리실레이트(choline magnesium trisalicylate), 아세트아미노펜(acetaminophen), 이부프로펜(ibuprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 디플루시날(diflusinal), 및 나프록센(naproxen)과 같은 비-오피오이드 진통제(non-opioid analgesics)); 모르핀(morphine), 하이드로모르폰(hydromorphone), 메타돈(methadone), 레보르파놀(levorphanol), 펜타닐(fentanyl), 옥시코돈(oxycodone), 및 옥시모르폰(oxymorphone)을 포함하는 오피오이드 진통제(opioid analgesics)를 투여함으로써 전형적으로 관리되어 왔다. 상기 열거된 치료제에 더하여, 치료가 어려울 수 있는 신경병증 통증은 항간질제(anti-epileptics)(e.g., 가바펜틴(gabapentin), 카르바마제핀(carbamazepine), 발프로산(valproic acid), 토피라메이트(topiramate), 페니토인(phenytoin)), NMDA 길항제(antagonists)(e.g., 케타민(ketamine), 덱스트로메토르판(dextromethorphan)), 국부 리도카인(topical lidocaine)(후포진 신경통(post-herpetic neuralgia)용), 및 트리시클릭 항우울제(tricyclic antidepressants)(e.g., 플루옥세틴, 세르트랄린 및 아미트립틸린)로 치료될 수 있다.
요실금(Urinary incontinence)("UI")은 일반적으로 방광 배뇨근 불안정성에 의하여 야기된다. UI는 건강 관리 설정 및 사회 전체에서 모든 연령대 및 모든 신체적 건강 수준의 사람들에게 영향을 미친다. 생리학적 방광 수축은 방광 평활근 상의 신경절 후 무스카린 수용체 자리의 아세틸콜린-유도성 자극으로부터 대부분 야기된다. UI에 대한 치료는 방광 이완 특성을 갖는 약물의 투여를 포함하며, 이는 방광 배뇨근 과작용을 제어하는데 도움이 된다.
UI에 대한 현존 시판되는 약물 치료제는 모든 분류의 UI 환자에게서 완전한 성공을 이루지 못하였으며, 심각한 유해한 부작용 없이 치료하지 못하였다.
궤양 치료는 전형적으로 공격인자(aggressive factors)의 감소 또는 억제를 포함한다. 예를 들어, 알루미늄 하이드록사이드, 마그네슘 하이드록사이드, 소듐 바이카보네이트 및 칼슘 바이카보네이트와 같은 제산제(antacids)가 위산을 중화시키는데 이용될 수 있다. 그러나, 제산제는 알칼리혈증(alkalosis)을 야기하여, 구역질, 두통 및 허약함에 이를 수 있다. 제산제는 또한 다른 약물의 혈류 내로의 흡수를 방해하고, 설사를 야기할 수 있다.
시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 및 니자티딘과 같은 H2 길항제는 궤양 치료에 이용될 수 있다. H2 길항제는 위산을 감소시키고, 히스타민과 위 및 십이지장에서 히스타민 및 다른 H2 길항제에 의하여 유도된 소화-효소(digestive-enzyme) 분비에 의하여 궤양 치료를 촉진한다. H2 길항제는 그러나, 남성의 가슴 확대 및 발기 부전, 정신적 변화(mental changes)(특히, 어린 나이에서), 두통, 어지럼증, 구역질, 근육통, 설사, 발진(rash), 및 열을 야기할 수 있다.
오메프라졸 및 란소프라졸과 같은 H+, K+-ATPase 억제제도 궤양 치료에 이용된다. H+, K+-ATPase 억제제는 산을 부비하기 위하여 위에 의하여 이용되는 효소 생산을 억제한다. H+, K+-ATPase 억제제와 관련된 부작용은 구역질, 설사, 비정상적 산통, 두통, 어지럼증, 졸림, 피부 발진, 및 아미노트랜스페라제의 혈장 활성의 일시적 상승을 포함한다.
염증성 장 질환(Inflammatory-bowel disease("IBD")은 장에 염증이 생기는 만성 질병으로, 종종 재발성 비정상적 경련(cramps) 및 설사를 야기한다. IBD의 두 가지 형태는 크론병(Crohn's disease) 및 궤양성 대장염(ulcerative colitis)이다.
국한성 장염(regional enteritis), 육아종성 회장염(granulomatous ileitis) 및 회결장염(ileocolitis)을 포함할 수 있는 크론병은 장벽의 만성 염증이다. 크론병은 양성에서 동등하게 발생하며, 동부 유럽계 유대인(Jews of eastern-European ancestry)에서 좀더 흔하다. 크론병의 대부분의 경우는 30세 이전에 시작되며, 대다수는 14세에서 24세 사이에 시작된다. 상기 질병은 장벽의 전체 두께에 전형적으로 영향을 미친다. 일반적으로, 상기 질병은 소장(회장) 및 대장의 가장 낮은 부분에 영향을 미치나, 소화관의 어느 부분에서나 발생할 수 있다.
경련 및 설사, 크론병과 관련된 부작용은 항콜린성 약물, 디페녹실레이트(diphenoxylate), 로페라미드(loperamide), 탈취 아편팅크제(deodorized opium tincture), 또는 코데인에 의하여 경감될 수 있다.
크론병이 장폐색을 야기하는 경우, 또는 종기 또는 누공이 치료되지 않는 경우, 장의 질병 부분을 제거하기 위하여 수술이 필요할 수 있다. 그러나, 수술은 질병을 치료하지 못하고, 염증은 장이 복귀된 경우에 재발하는 경향이 있다. 거의 절반의 경우에서, 2차 수술이 필요하다. The Merck Manual of Medical Information 528-530 (R. Berkow ed., 1997).
궤양성 대장염은 대장에 염증이 생기고 궤양이 발생하는 만성 질병으로, 피가 섞인 설사, 비정상적 복통 및 열에 이르게 된다. 궤양성 대장염은 15세 내지 30세 사이에서 일반적으로 시작되나, 소수의 사람들은 50세 내지 70세 사이에서 처음 발병된다. 크론병과 달리, 궤양성 대장염은 소장에 영향을 미치지 않으며, 장의 전체 두께에 영향을 미치지 않는다. 상기 질병은 직장 및 구불결장(sigmoid colon)에서 일반적으로 시작되며, 결과적으로 대장 전체에 걸쳐 부분적으로 또는 완전히 퍼진다. 궤양성 대장염의 원인은 불명이다.
궤양성 대장염의 치료는 염증을 제어하고, 증상을 감소시키고, 손실 유체 및 영양분을 대체하는 것에 있다. 항콜린성 약물 및 저용량의 디페녹실레이트(diphenoxylate) 또는 로페라미드는 약한 설사를 치료하기 위하여 투여된다. 더 강한 설사에 대하여는 더 높은 용량의 디페녹실레이트 또는 로페라미드, 또는 탈취 아편 팅크제 또는 코데인이 투여된다.
과민성 장 증후군(Irritable-bowel syndrome("IBS"))은 비정상적 통증, 변비 및/또는 설사를 야기하는, 전체 위장관의 운동성(motility)의 장애이다. IBS는 남성보다 여성에게 3배 더 영향을 미친다. IBS에서, 스트레스, 다이어트, 약물, 호르몬 또는 자극제(irritants)와 같은 자극은 위장관을 비정상적으로 수축시킬 수 있다. IBS의 에피소드 중에, 위장관의 수축은 더 강해지고, 더 빈번해지며, 소장을 통한 음식과 배설물의 급속한 전이를 야기하여, 종종 설사에 이르게 된다. 경련은 대장의 강한 수축 및 대장의 통증 수용체의 증가된 민감도에 기인한다.
IBS 치료는 IBS-환자의 식이요법의 변화를 전형적으로 포함한다. 종종, IBS 환자는 콩, 양배추, 소르비톨 및 프럭토오스를 피하도록 추천받는다. 저지방, 고섬유질 식이요법이 일부 IBS 환자들을 도울 수 있다. 규칙적인 신체 활동도 위장관이 적절하게 기능을 유지할 수 있도록 도울 수 있다. 위장관의 기능을 느리게 하는 프로판테린(propantheline)과 같은 약물은 일반적으로 IBS 치료에 효과적이지 못하다. 디페녹실레이트 및 로페라미드와 같은 항설사 약물은 설사에 도움이 된다. The Merck Manual of Medical Information 525-526 (R. Berkow ed., 1997).
국제공개공보 WO 98/31677는 항우울 약물로서 유용한, 시클릭 아민으로부터 유래된 방향족 아민의 분류를 기재한다.
국제공개공보 WO 01/027107는 소듐/양성자 교환 억제제인 헤테로시클릭 화합물의 분류를 기재한다.
국제공개공보 WO 99/37304는 인자 Xa를 억제하는데 유용한 치환 옥소아자헤테로시클릭 화합물을 기재한다.
미국특허 제6,248,756호(Anthony et al .) 및 국제공개공보 WO 97/38665는 파르네실-단백질 트랜스페라제(farnesyl-protein transferase(Ftase))를 억제하는 피페리딘-함유 화합물의 분류를 기재한다.
국제공개공보 WO 98/31669는 항우울 약물로서 유용한 시클릭 아민으로부터 유래한 방향족 아민의 분류를 기재한다.
국제공개공보 WO 97/28140는 5-HT1Db 수용체 길항제로서 유용한 1-(피페라진-1-일)아릴(옥시/아미노)카르보닐-4-아릴-피페리딘으로부터 유래한 피페리딘의 분류를 기재한다.
국제공개공보 WO 97/38665는 파르네실-단백질 트랜스페라제의 억제제로서 유용한 피페리딘 함유 화합물의 분류를 기재한다.
미국특허 제4,797,419호(Moos et al .)은 아세틸콜린의 방출을 자극하고 노년 인지 저하의 증상을 치료하는데 유용한 우레아 화합물의 분류를 기재한다.
미국특허 제5,891,889호는 파르네실-단백질 트랜스페라제의 억제제로서 유용한 치환 피페리딘 화합물의 분류 및 종양유전자 단백질 Ras의 파르네실레이션(farnesylation)을 기재한다.
미국특허 제6,150,129호(Cook et al .)은 항생제로서 유용한 이질소 헤테로사이클(dinitrogen heterocycle)의 분류를 기재한다.
미국특허 제5,529,998호(Habich et al .)은 항박테리아제로서 유용한 벤조옥사졸릴- 및 벤조티아졸릴옥사졸리돈의 분류를 기재한다.
국제공개공보 WO 01/57008은 세린/트레오닌 및 티로신 키나제(tyrosine kinases)의 억제제로서 유용한 2-벤조티아졸릴 우레아(2-benzothiazolyl urea) 유도체 분류를 기재한다.
국제공개공보 WO 02/08221은 만성 및 급성 통증, 가려움(itch) 및 요실금 치료에 유용한 아릴 피페라진 화합물을 기재한다.
국제공개공보 WO 00/59510은 소르비톨 탈수소효소 억제제로서 유용한 아미노피리미딘을 기재한다.
일본특허출원 제11-199573호(Kiyoshi et al .)은 장관 신경계에서의 뉴런 5HT3 수용체 작용제이며, 소화 장애 및 췌장 기능부전 치료에 유용한 벤조티아졸 유도체를 기재한다.
독일특허출원 199 34 799(Rainer et al.)은 2개의 연결된 (헤테로)방향족 고리를 갖는 화합물 또는 3개의 연결된 (헤테로)방향족 고리를 갖는 화합물을 함유하는 키랄-스멕틱(chiral-smectic) 액정 혼합물을 기재한다.
M. Chu-Moyer et al ., J. Med . Chem . 45:511-528 (2002)은 소르비톨 탈수소효소 억제제로서 유용한 헤테로사이클-치환 피페라지노-피리미딘을 기재한다.
B.G. Khadse et al ., Bull . Haff . Instt . 1(3):27-32 (1975)은 구충제로서 유용한 2-(N4-치환-N 1 -피페라지닐) 피리도(3,2-d)티아졸 및 5-니트로-2-(N 4 -치환-N 1 -피페라지닐)벤즈티아졸을 기재한다.
미국출원공개공보 제2004/0186111 A1호 및 국제공개공보 WO 2004/058754 A1은 통증 치료에 유용한 화합물 분류를 기재한다.
미국출원공개공보 제2006/0199824-A1호 및 국제공개공보 WO 2005/009987 A1은 통증 치료에 유용한 화합물 분류를 기재한다.
미국출원공개공보 제2006/0128717 A1호 및 국제공개공보 WO 2005/009988 A1은 통증 치료에 유용한 화합물 분류를 기재한다.
그러나, 통증, UI, 궤양, IBD, 및 IBS를 치료 또는 예방하는데 유용한 신규 약물에 대한 명백한 요구가 당업계에 남아 있다. 본 출원의 배경기술 항목에서 임의의 참조문헌의 인용은 그러한 참조문헌이 본 출원에 대한 선행기술임을 용인하는 것으로 해석되어서는 안된다.
발명의 요약
본 발명 화학식 Ⅰ:
[화학식 Ⅰ]
Figure pat00001
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하며, 상기에서
X는 O, S, N-CN, N-OH, 또는 N-OR10;
W는 N 또는 C;
점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며, 점선이 결합의 존재를 나타내거나 또는 W가 N인 경우, R4는 부재이며, 그렇지 않으면 R4는 -H, -OH, -OCF3, -할로, -(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -CH(할로)2, -CF3, -OR10, -SR10, -COOH, -COOR10, -C(O)R10, -C(O)H, -OC(O)R10, -OC(O)NHR10, -NHC(O)R13, -CON(R13)2, -S(O)2R10, 또는 -NO2이며;
R10은 -(C1-C4)알킬;
각각의 R13은 독립적으로 -H, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알케닐, -(C1-C4)알키닐, 또는 -페닐;
Ar1은
Figure pat00002
Ar2는
Figure pat00003
c는 0, 1 또는 2의 정수;
Y1, Y2, Y3은 독립적으로 C, N, 또는 O;
여기에서, 모든 Y1, Y2, 및 Y3 상에 치환된 (C1-C6 )알킬기가 총 2개를 넘지 않는 것을 조건으로 하여, Y1, Y2, 및 Y3의 단지 하나가 O일 수 있으며, N인 각각의 Y1, Y2, 및 Y3에 대하여 N은 하나의 R21 기에 결합되며, C인 각각의 Y1, Y2, 및 Y3에 대하여 C는 2개의 R20 기에 결합되며;
R12a 및 R12b는 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6 )알킬;
E는 =O, =S, =CH(C1-C5)알킬, =CH(C1-C5)알케닐, -NH(C1-C6)알킬, 또는 =N-OR20;
R1은 -H, -할로, -(C1-C4)알킬, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OC(할로)3, -OCH(할로)2, 또는 -OCH2(할로);
각각의 R2는 독립적으로:
(a) -할로, -OH, -O(C1-C4)알킬, -CN, -NO2 , -NH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -페닐, 또는
(b) 화학식 Q의 기;
여기에서, Q는
Figure pat00004
Z1은 -H, -OR7, -SR7, -CH2-OR7, -CH2-SR7, -CH2-N(R20)2, 또는 -할로;
Z2는 -H, -(C1-C6 )알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -CH2-OR7, -페닐, 또는 -할로;
각각의 Z3은 독립적으로 -H, -(C1-C6 )알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 또는 -페닐;
Z4는 -H, -OH, -OR20, -(C1-C6 )알킬, 또는 -N(R20)2;
J는 -OR20, -SR20, -N(R20)2, 또는 -CN;
적어도 하나의 R2기가 화학식 Q의 기인 것을 조건으로 하며, Z1이 -OR7 또는 -SR7인 경우 Z2는 -할로가 아닌 것을 조건으로 하며;
각각의 R3은 독립적으로:
(a) -H, CH2OR7, 또는 (C1-C6)알킬; 또는
(b) 2개의 R3 기는 함께, 치환 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된, (C2-C6)가교(bridge)를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 함유하며; 또는
(c) 2개의 R3 기는 함께 -CH2-N(Ra)-CH2- 가교,
Figure pat00005
를 형성하며;
Ra는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2, 또는 -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc로부터 선택되며;
Rb는 하기로부터 선택되며:
(a) -H, -(C1-C6 )알킬, -(C3-C8)시클로알킬, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -N(Rc)2, -N(Rc)-(C3-C8)시클로알킬, 또는 -N(Rc)-(3- 내지 7-원)헤테로사이클; 또는
(b) 각각 비치환 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7 기로 치환된, 페닐, -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, -N(Rc)-페닐, 또는 -N(Rc)-(5- 내지 10-원)헤테로아릴;
각각의 Rc는 -H 또는 -(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R7은 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)하이드록시알킬, -(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(R20)2, 또는 -CON(R20)2;
각각의 R8 및 R9은 독립적으로:
(a) 각각 비치환 또는 1 또는 2개의 -OH기로 치환된, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, 또는 -페닐; 또는
(b) -H, -CH2C(할로)3, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OC(할로)3, -OCH(할로)2, -OCH2(할로), -SC(할로)3, -SCH(할로)2, -SCH2(할로), -CN, -O-CN, -OH, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR7, -N(R7)2, -NR7OH, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, 또는 -S(O)2R7;
각각의 R11은 독립적으로 -CN, -OH, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -할로, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, 또는 -OC(O)OR7;
각각의 R14는 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, -페닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)할로알케닐, -(C2-C6)할로알키닐, -(C2-C6)하이드록시알케닐, -(C2-C6)하이드록시알키닐, -(C1-C6)알콕시(C2-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시(C2-C6)알케닐, -(C1-C6)알콕시(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알콕시(C3-C8)시클로알킬,-CN, -OH, -할로, -OC(할로)3, -N3, -NO2, -CH=NR7, -N(R7)2, -NR7OH, -OR7, -SR7, -O(CH2)bOR7, -O(CH2)bSR7, -O(CH2)bN(R7)2, -N(R7)(CH2)bOR7, -N(R7)(CH2)bSR7, -N(R7)(CH2)bN(R7)2, -N(R7)COR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -S(O)R7, 또는 -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -SO2C(할로)3, SO2(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -CON(R7)2, -(C1-C5)알킬-C=NOR7, -(C1-C5)알킬-C(O)-N(R7)2, -(C1-C6)알킬-NHSO2N(R7)2, 또는 -(C1-C6)알킬-C(=NH)-N(R7)2;
각각의 R20은 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, 또는 -(C3-C8)시클로알킬;
각각의 R21은 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬,
Figure pat00006
각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I;
n은 1, 2, 또는 3의 정수;
p는 1 또는 2의 정수
각각의 b는 독립적으로 1 또는 2의 정수;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수;
r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 정수;
s는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5의 정수;
t는 0, 1, 2, 또는 3의 정수; 및
m은 0, 1, 또는 2의 정수이다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 TRPV1 수용체에서 효능이 있으며(potent), pH 6.8 또는 pH 1.2의 수성 용액에서 매우 가용성(soluble)이다.
화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 동물의 통증, UI, 궤양, IBD, 또는 IBS (각각은 "상태(Condition)")를 치료 또는 예방하는데 유용하다.
본 발명은 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 및 약학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 부형제(excipient)를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 동물의 상태(Condition)를 치료 또는 예방하는데 유용하다.
본 발명은 그를 필요로 하는 동물에게, 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상태(Condition))를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 상태(Condition)를 치료 및/또는 예방하기 위한 의약 제조에서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 그를 필요로 하는 동물에게, 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상태(Condition)를 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 TRPV1을 발현할 수 있는 세포를, 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서, 일시적 수용체 전위 바닐로이드 1(Transient Receptor Potential Vanilloid 1("TRPV1", 이전에는 바닐로이드 수용체 1(Vanilloid Receptor 1) 또는 VR1으로 알려짐)을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는, 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 함유하는 컨테이너(container)를 포함하는 키트에 관한 것이다.
바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 Ⅱ:
[화학식 Ⅱ]
Figure pat00007
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 점선, W, X, Ar1, Ar2, R3, R4, R20, 및 m은 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같으며,
여기에서 Q는
Figure pat00008
Z1은 -OH, -SH, -N(R20)2, -CH2-OH, -CH2-SH, 또는 -CH2-N(R20)2;
Z2는 -H, -CH3, 또는 -CH2-OR7;
각각의 Z3은 독립적으로 -H 또는 -CH3; 및
J는 -OH, -SH, 또는 -N(R20)2이다.
화학식 Ⅱ의 화합물은 pH 6.8 또는 pH 1.2의 어느 하나의 수성 용액에서 매우 가용성이며, TRPV1 수용체에서 매우 효능이 있으며, 우수한 생물학적 이용가능성을 가지며, 우수한 치료 지수(therapeutic index)를 갖는다.
바람직한 화학식 Ⅱ의 화합물은 화학식 Ⅲ:
[화학식 Ⅲ]
Figure pat00009
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 점선, W, X, Ar1, Ar2, R3, R4, 및 m은 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같으며,
여기에서 Ar1은:
Figure pat00010
R1은 -Cl, -F, 또는 -CF3;
여기에서 Ar2는
Figure pat00011
;
R14는 -H, -Cl, -F, -Br, -OCF3, -(C1-C6)알킬, -SO2CF3, -SO2(C1-C6)알킬, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -OCH(CH3)2이며, 바람직하게는 -CF3, -OCF3, -Cl, 또는 -F;
R14'는 -H, -Cl, -F, -Br, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCF3, 또는 -OCH2CH3; 및
각각의 R8 및 R9는 독립적으로 -H, -Cl, -Br, -F, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CF3, -OCF3, iso-프로필, 또는 tert-부틸이다.
화학식 Ⅲ의 화합물은 pH 6.8 또는 pH 1.2의 어느 하나의 수성 용액에서 매우 가용성이며, TRPV1 수용체에서 특별히 효능이 있으며, 우수한 생물학적 이용가능성을 가지며, 높은 치료 지수를 가지며, 통증 치료에 있어서 동물에게 효능이 높은 것으로 믿어진다.
본 발명은 하기 상세한 설명 및 예시적인 실시예를 참조하여 좀더 상세하게 이해될 수 있으며, 이는 본 발명의 비제한적 형태를 예시하도록 의도된다.
도 1은 상이한 작용제(agnist) 용액을 갖는 96-웰 플레이트(작용제 플레이트)이다. 7개의 상이한 황산 용액 또는 상이한 황산 (H2SO4) 농도 (표시된 것과 같이, 15.0 mM 내지 18 mM)를 갖는 작용제 용액이 표시된 바와 같이 pH 분석에 이용되었다. A열의 웰에 대하여, 측정 버퍼(measuring buffer)만이 이용되었다. 작용제 용액의 1:4 희석 후의 각 열에 대하여 웰에서의 황산의 최종 농도는 괄호 안에 각 열에 표시된다.
도 2는 TRPV1/CHO 세포에서 pH 의존적 Ca2 + 반응이다. Fura-2 AM 형광(fluorescence)에 의하여 측정된 TRPV1/CHO 세포로의 Ca2 + 유입(influx)이 각각의 직사각형 영역 내의 그래프에 의하여 표시된다. 그래프는 작용제 용액의 첨가로부터 시작되는 시간에 따른 형광 강도(fluorescence intensity)를 나타낸다. 각각의 직사각형 영역은 96-웰 플레이트의 하나의 웰에서 수행된 하나의 실험을 나타낸다. 각각의 열은 동일한 최종 황산 농도에서 수행된 6개의 실험을 나타내며; 최종 황산 농도는 왼쪽에 표시된다. 실제 pH 값은 실험 후에 측정되었으며, 그래프 상단에 표시된다. 길항제(antagonists)는 세포 배양물에 첨가되지 않았다. 3.2 및 3.3 mM의 최종 황산 농도는 적합한 Ca2 + 반응을 생성하였으며, 후속 분석을 위하여 선택되었다. 이러한 최종 황산 농도는 각각 16.0 mM 또는 16.5 mM의 황산 농도를 갖는 작용제 용액의 1:4 희석에 의하여 얻어질 수 있다(도 1 참조).
도 3의 (A)는 2종의 상이한 황산 농도를 갖는 96-웰 플레이트이다. 컬럼 1 내지 6의 웰은 하나의 최종 황산 농도를 가졌으며; 컬럼 7 내지 12의 웰은 상이한 황산 농도를 가졌다. 최종 황산 농도는 각각 X mM 및 (X + 0.5) mM의 황산 농도를 2종의 상이한 작용제 용액의 1:4 희석에 의하여 도달되었다. 프로토콜 2의 2 항목에 기재된 실험에서, X는 16 mM인 것으로 결정되었다. 도 3의 (B)는 nM으로 표시된 농도를 갖는 상이한 시험 화합물 또는 길항제를 갖는 96-웰 플레이트이다. 시험 화합물의 단지 1종만이 96-웰 플레이트 당 적용되었다. 2종의 상이한 황산 농도가 이용되었으므로(컬럼 1-6 vs. 컬럼 7-12), 7개의 웰이 시험 화합물 및 작용제 용액의 각각의 조합에 대하여 시험되었다(예를 들어, 웰 A1, B1, C1, E1, F1, G1, 및 H1은 시험 화합물 농도 0.977 nM, 및 황산 용액 X mM을 갖는 작용제 용액에 대하여 시험되었다). D열의 웰은 최대 Ca2 + 반응을 측정하기 위하여 길항제를 포함하지 않았다.
발명의 상세한 설명
1. 화학식 Ⅰ의 화합물
본 발명은 화학식 Ⅰ:
[화학식 Ⅰ]
Figure pat00012
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하며, 여기에서 W, X, Ar1, Ar2, R3, R4, R20, 및 m은 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 어떤 실시예는 하기 제시된다.
일 실시예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 Ⅰ의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체이다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 유도체가 약학적으로 허용가능한 염인 화학식 Ⅰ의 화합물이다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 Ⅰ의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 실시예에서, Ar1는 피리딜기(pyridyl group)이다.
다른 실시예에서, Ar1는 피리미디닐기(pyrimidinyl group)이다.
다른 실시예에서, Ar1는 피라지닐기(pyrazinyl group)이다.
다른 실시예에서, Ar1는 피리다지닐기(pyridazinyl group)이다.
다른 실시예에서, W는 C이다.
다른 실시예에서, W는 N이다.
다른 실시예에서, X는 O이다.
다른 실시예에서, X는 S이다.
다른 실시예에서, X는 N-CN이다.
다른 실시예에서, X는 N-OH이다.
다른 실시예에서, X는 N-OR10 이다.
다른 실시예에서, Ar2는 벤조이미다졸릴기(benzoimidazolyl group)이다.
다른 실시예에서, Ar2는 벤조티아졸릴기(benzothiazolyl group)이다.
다른 실시예에서, Ar2는 벤조옥사졸릴기(benzooxazolyl group)이다.
다른 실시예에서, Ar2는
Figure pat00013
이다.
다른 실시예에서, Ar2는
Figure pat00014
이다.
다른 실시예에서, Ar2는
Figure pat00015
이다.
다른 실시예에서, Ar2는
Figure pat00016
이다.
다른 실시예에서, Ar2는
Figure pat00017
이다.
다른 실시예에서, Ar2는
Figure pat00018
이다.
다른 실시예에서, Ar2는
Figure pat00019
이다.
다른 실시예에서, Ar2는
Figure pat00020
이다.
다른 실시예에서, n 또는 p는 1이다.
다른 실시예에서, n 또는 p는 2이다.
다른 실시예에서, n은 3이다.
다른 실시예에서, m은 2이다.
다른 실시예에서, 각각의 R3은 독립적으로 -H, 또는 (C1-C6)알킬이다.
다른 실시예에서, 2개의 R3 기는 함께, 비치환 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH- 를 선택적으로 함유한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3 기는 함께, 비치환 또는 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 함유한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3 기는 함께, 비치환 또는 R8 기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 함유한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3 기는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH- 를 선택적으로 함유한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3 기는 함께, 각각 비치환된 (C2)가교, -HC=CH- 가교, 또는 (C3)가교를 형성한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3 기는 함께, 비치환 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 함유하며, 상기 가교는 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 또는 피페라진 고리의 2 및 6위치에 결합된다.
다른 실시예에서, 2개의 R3 기는 함께, 비치환 또는 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 함유하며, 상기 가교는 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 또는 피페라진 고리의 2 및 6위치에 결합된다.
다른 실시예에서, 2개의 R3 기는 함께, 비치환 또는 R8 기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 함유하며, 상기 가교는 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 또는 피페라진 고리의 2 및 6위치에 결합된다.
다른 실시예에서, 2개의 R3 기는 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 함유하며, 상기 가교는 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 또는 피페라진 고리의 2 및 6 위치에 결합된다.
다른 실시예에서, 2개의 R3기는 함께, 각각 비치환된 (C2)가교, -HC=CH- 가교, 또는 (C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 또는 피페라진 고리의 2 및 6 위치에 결합된다.
다른 실시예에서, 2개의 R3 기는 함께, -CH2-N(Ra)-CH2- 가교 (B1),
Figure pat00021
를 형성하며,
상기에서, Ra는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2, 또는 -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc로부터 선택되며;
Rb 는 하기로부터 선택되며:
(a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -N(Rc)2, -N(Rc)-(C3-C8)시클로알킬, 또는 -N(Rc)-(3- 내지 7-원)헤테로사이클; 또는
(b) 각각 비치환 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7 기로 치환된, -페닐, -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, -N(Rc)-페닐, 또는 -N(Rc)-(5- 내지 10-원)헤테로아릴; 및
각각의 Rc 는 -H 또는 -(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
다른 실시예에서, B1, B2, 또는 B3 가교는 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 또는 피페라진 고리의 2 및 6 위치에 결합된다.
다른 실시예에서, 2개의 R3 기는 하기 구조:
Figure pat00022
의 하나를 제공하는 바이시클로(bicyclo) 기를 형성한다.
다른 실시예에서, m은 1이다.
다른 실시예에서, m은 0이다.
다른 실시예에서, s 또는 q는 0이다.
다른 실시예에서, s 또는 q는 1이다.
다른 실시예에서, s 또는 q는 2이다.
다른 실시예에서, R1은 -H이다.
다른 실시예에서, R1은 -할로이다.
다른 실시예에서, R1은 -Cl이다.
다른 실시예에서, R1은 -F이다.
다른 실시예에서, R1은 -CH3이다.
다른 실시예에서, R1은 -NO2이다.
다른 실시예에서, R1은 -CN이다.
다른 실시예에서, R1은 -OH이다.
다른 실시예에서, R1은 -OCH3이다.
다른 실시예에서, R1은 -NH2이다.
다른 실시예에서, R1은 -C(할로)3이다.
다른 실시예에서, R1은 -CF3이다.
다른 실시예에서, R1은 -CH(할로)2이다.
다른 실시예에서, R1은 -CH2(할로)이다.
다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기이며, n은 1이다.
다른 실시예에서, Ar1은 피라지닐기이며, p는 1이다.
다른 실시예에서, Ar1은 피리미디닐기이며, p는 1이다.
다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기이며, p는 1이다.
다른 실시예에서, n 및 p가 1인 경우, R2는 Q이어야 한다.
다른 실시예에서, Q는
Figure pat00023
이다.
다른 실시예에서, Q는
Figure pat00024
이다.
다른 실시예에서, Q는
Figure pat00025
이다.
다른 실시예에서, Q는
Figure pat00026
이다.
다른 실시예에서, Q는
Figure pat00027
이다.
다른 실시예에서, Q는
Figure pat00028
이다.
다른 실시예에서, Q는
Figure pat00029
이다.
다른 실시예에서, Q는
Figure pat00030
이다.
다른 실시예에서, Q는
Figure pat00031
이다.
다른 실시예에서, Q는
Figure pat00032
이다.
다른 실시예에서, Q는
Figure pat00033
이다.
다른 실시예에서, Q는
Figure pat00034
이다.
다른 실시예에서, Q는
Figure pat00035
이다.
다른 실시예에서, Q는
Figure pat00036
이다.
다른 실시예에서, Q는
Figure pat00037
이다.
다른 실시예에서, Q는
Figure pat00038
이다.
다른 실시예에서, J는 -OR20, -SR20 또는 -N(R20)2이다.
다른 실시예에서, J는 -OR20이다.
다른 실시예에서, J는 -OH이다.
다른 실시예에서, J는 -CN이다.
다른 실시예에서, Z1은 -H이다.
다른 실시예에서, Z1은 -OH이다.
다른 실시예에서, Z1은 -OCH3이다.
다른 실시예에서, Z1은 -CH2OH이다.
다른 실시예에서, Z2은 -CH2-OR7이다.
다른 실시예에서, Z2은 -CH2OH이다.
다른 실시예에서, Z2은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -페닐, 또는 -할로이다.
다른 실시예에서, Z2은 -H이다.
다른 실시예에서, Z2은 -CH3이다.
다른 실시예에서, Z3은 -H이다.
다른 실시예에서, Z3은 -CH3이다.
다른 실시예에서, Z4은 -H이다.
다른 실시예에서, Z4은 -(C1-C6)알킬이다.
다른 실시예에서, Z4은 -N(R20)2이다.
다른 실시예에서 Z4은 -OR20이다.
다른 실시예에서, Z4은 -OH이다.
다른 실시예에서, Q는
Figure pat00039
이다.
다른 실시예에서, Q는
이다.
다른 실시예에서, Q는
Figure pat00041
이다.
다른 실시예에서, Q는
Figure pat00042
이다.
다른 실시예에서, Q는
Figure pat00043
이다.
다른 실시예에서, Q는
Figure pat00044
이다.
다른 실시예에서, Q는
Figure pat00045
이다.
다른 실시예에서, Q는
Figure pat00046
이다.
다른 실시예에서, m은 1이며, R3은 -(C1-C6)알킬이다.
다른 실시예에서, m은 1이며, R3은 -CH3이다.
다른 실시예에서, m은 0이다.
다른 실시예에서, R4는 -OH이다.
다른 실시예에서, R4는 -OCF3이다.
다른 실시예에서, R4는 -할로이다.
다른 실시예에서, R4는 -F이다.
다른 실시예에서, R4는 -Cl이다.
다른 실시예에서, R4는 -(C1-C6)알킬이다.
다른 실시예에서, R4는 -CH3이다.
다른 실시예에서, R4는 -CH2OH이다.
다른 실시예에서, R4는 -CH2Cl이다.
다른 실시예에서, R4는 -CH2Br이다.
다른 실시예에서, R4는 -CH2I이다.
다른 실시예에서, R4는 -CH2F이다.
다른 실시예에서, R4는 -CH(할로)2이다.
다른 실시예에서, R4는 -CF3이다.
다른 실시예에서, R4는 -NO2이다.
다른 실시예에서, R4는 -OR10이다.
다른 실시예에서, R4는 -SR10이다.
다른 실시예에서, R4는 -C(O)R10이다.
다른 실시예에서, R4는 -COOH이다.
다른 실시예에서, R4는 -C(O)H이다.
다른 실시예에서, R4는 -COOR10이다.
다른 실시예에서, R4는 -OC(O)R10이다.
다른 실시예에서, R4는 -SO2R10이다.
다른 실시예에서, R4는 -OC(O)NHR10이다.
다른 실시예에서, R4는 -NHC(O)R13이다.
다른 실시예에서, R4는 -CON(R13)2이다.
다른 실시예에서, 각각의 R20은 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬이다.
다른 실시예에서, 각각의 R20은 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 R20은 -(C1-C6)알킬이다.
다른 실시예에서, Ar2는 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 또는 벤조옥사졸릴기이며; R8 및 R9의 적어도 하나는 -H이다.
다른 실시예에서, Ar2는 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 또는 벤조옥사졸릴기이며; R8 및 R9의 적어도 하나는 -H가 아니다.
다른 실시예에서, Ar2는 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 또는 벤조옥사졸릴기이며; R8 및 R9의 적어도 하나는 -할로이다.
다른 실시예에서, Ar2는
Figure pat00047
이며, s는 1이며, R14는 -(C1-C6)알킬, -할로, -C(할로)3, -OC(할로)3, -OR7, -N(R7)2, -SO2R7, 또는 -SO2C(할로)3이다.
다른 실시예에서, Ar2는
Figure pat00048
이며, s는 2이며, 각각의 R14 기는 독립적으로 -(C1-C6)알킬, -할로, -C(할로)3, -OC(할로)3, -OR7, -N(R7)2, -SO2R7, 또는 -SO2C(할로)3이다.
다른 실시예에서, R4는 -할로, n 또는 p는 1, R2는 Q이며, 여기에서 Q는
Figure pat00049
이며, 여기에서 J는 -OR20이다.
다른 실시예에서, R4는 -할로, n 또는 p는 1, R2는 Q, 여기에서 Q는
Figure pat00050
이며, 여기에서 J는 -OR20 및 Z1은 -OR7이다.
다른 실시예에서, R4는 -할로, n 또는 p는 1, R2는 Q이며, 여기에서 Q는
Figure pat00051
이며, 여기에서 J는 -OR20 및 Z1은 -CH2OR7이다.
다른 실시예에서, R4는 -할로, n 또는 p는 1, R2는 Q이며, 여기에서 Q는
Figure pat00052
이며, 여기에서 Z4는 -OR20이다.
다른 실시예에서, R4는 -할로, n 또는 p는 1, R2는 Q이며, 여기에서 Q는
Figure pat00053
이며, 여기에서 J는 -OH이다.
다른 실시예에서, R4는 -할로, n 또는 p는 1, R2는 Q이며, 여기에서 Q는
Figure pat00054
이며, J는 -OH, 및 Z1은 -OH이다.
다른 실시예에서, R4는 -할로, n 또는 p는 1, R2는 Q이며, 여기에서 Q는
Figure pat00055
이며, 여기에서 J는 -OH, 및 Z1은 -CH2OH이다.
다른 실시예에서, R4는 -F, n 또는 p는 1, R2는 Q이며, 여기에서 Q는
Figure pat00056
이며, 여기에서 J는 -OH, 및 Z1은 -OH이다.
다른 실시예에서, R4는 -F, n 또는 p는 1, R2는 Q, 여기에서 Q는
Figure pat00057
이며, 여기에서 J는 -OH, 및 Z1은 -CH2OH이다.
다른 실시예에서, R1은 -할로, R4는 -할로, n 또는 p는 1, R2는 Q이며, 여기에서 Q는
Figure pat00058
이며, 여기에서 J는 -OR20이다.
다른 실시예에서, R1은 -할로, R4는 -할로, n 또는 p는 1, R2는 Q이며, 여기에서 Q는
Figure pat00059
이며, 여기에서 J는 -OR20, 및 Z1은 OR7이다.
다른 실시예에서, R1은 -할로, R4는 -할로, n 또는 p는 1, R2는 Q이며, 여기에서 Q는
Figure pat00060
이며, 여기에서 J는 -OR20, 및 Z1은 -CH2OR7이다.
다른 실시예에서, R1은 -할로, R4는 -할로, n 또는 p는 1, R2는 Q이며, 여기에서 Q는
Figure pat00061
이며, 여기에서 Z4는 -OR20이다.
다른 실시예에서, R1은 -Cl, R4는 -F, n 또는 p는 1, R2는 Q이며, 여기에서 Q는
Figure pat00062
이며, 여기에서 J는 -OR20이다.
다른 실시예에서, R1은 -Cl, R4는 -F, n 또는 p는 1, R2는 Q이며, 여기에서 Q는
Figure pat00063
이며, 여기에서 J는 -OR20, 및 Z1은 -OR7이다.
다른 실시예에서, R1은 -Cl, R4는 -F, n 또는 p는 1, R2는 Q이며, 여기에서 Q는
Figure pat00064
이며, 여기에서 J는 -OR20, 및 Z1은 -CH2OR7이다.
다른 실시예에서, R1은 -Cl, R4는 -F, n 또는 p는 1, R2는 Q이며, 여기에서 Q는
Figure pat00065
이며, 여기에서 Z4는 -OR20이다.
다른 실시예에서, R1은 -Cl, R4는 -F, n 또는 p는 1, R2는 Q이며, 여기에서 Q는
Figure pat00066
이며, 여기에서 J는 -OH이다.
다른 실시예에서, R1은 -Cl, R4는 -F, n 또는 p는 1, R2는 Q이며, 여기에서 Q는
Figure pat00067
이며, 여기에서 J는 -OH, 및 Z1은 -OH이다.
다른 실시예에서, R1은 -Cl, R4는 -F, n 또는 p는 1, R2는 Q이며, 여기에서 Q는
Figure pat00068
이며, 여기에서 J는 -OH, 및 Z1은 -CH2OH이다.
다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기이며, 여기에서 n은 1, 및 R2는 Q이다.
다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기이며, 여기에서 n은 1, R2는 Q이며, Q는
Figure pat00069
이며, 여기에서 J는 -OH이다.
다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기이며, 여기에서 n은 1, R2는 Q이며, Q는
Figure pat00070
이며, 여기에서 J는 -OR20, 및 Z1은 -OR7이다.
다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기이며, 여기에서 n은 1, R2는 Q이며, Q는
Figure pat00071
이며, 여기에서 J는 -OH, 및 Z1은 -OH이다.
다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기이며, 여기에서 n은 1, R2는 Q이며, Q는
Figure pat00072
이며, 여기에서 J는 -OR20, 및 Z1은 -CH2OR7이다.
다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기이며, 여기에서 n은 1, R2는 Q이며, Q는
Figure pat00073
이며, 여기에서 J는 -OH 및 Z1은 -CH2OH이다.
다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기이며, 여기에서 n은 1, R2는 Q이며, Q는
Figure pat00074
이며, 여기에서 Z4는 -OR20이다.
다른 실시예에서, R1은 -할로, R4는 -할로, Ar1은 피리딜기이며, 여기에서 n은 1, R2는 Q이며, Q는
Figure pat00075
이며, 여기에서 J는 -OR20 , 및 Z1은 -OR7이다 .
다른 실시예에서, R1은 -할로, R4는 -할로, Ar1은 피리딜기이며, 여기에서 n은 1, R2는 Q이며, Q는
Figure pat00076
이며, 여기에서 J는 -OH, Z1은 -OH이다.
다른 실시예에서, R1은 -할로, R4는 -할로, Ar1은 피리딜기이며, 여기에서 n은 1, R2는 Q이며, Q는
Figure pat00077
이며, 여기에서 J는 -OR20, Z1은 -CH2OR7이다.
다른 실시예에서, R1은 -할로, R4는 -할로, Ar1은 피리딜기이며, 여기에서 n은 1, R2 는 Q이며, Q는
Figure pat00078
이며, 여기에서 J는 -OH, Z1은 -CH2OH이다.
다른 실시예에서, R1은 -할로, R4는 -할로, Ar1은 피리딜기이며, 여기에서 n은 1, R2 는 Q이며, Q는
Figure pat00079
이며, 여기에서 J는 -OH, Z1은 -OH, Ar2는 벤조티아졸릴이며, 여기에서 R8 또는 R9의 적어도 하나는 -H가 아니다.
다른 실시예에서, R1은 -할로, R4는 -할로, Ar1은 피리딜기이며, 여기에서 n은 1, R2는 Q이며, Q는
Figure pat00080
이며, 여기에서 J는 -OH, Z1은 -CH2OH, Ar2는 벤조티아졸릴이며, 여기에서 R8 또는 R9의 적어도 하나는 -H가 아니다.
다른 실시예에서, R1은 -할로, R4는 -할로, Ar1은 피리딜기이며, 여기에서 n은 1, R2는 Q이며, Q는
Figure pat00081
이며, 여기에서 J는 -OH, Z1은 -OH, Ar2는 벤조옥사졸릴이며, 여기에서 R8 또는 R9의 적어도 하나는 -H가 아니다.
다른 실시예에서, R1은 -할로, R4는 -할로, Ar1 은 피리딜기이며, 여기에서 n은 1, R2는 Q이며, Q는
Figure pat00082
이며, 여기에서 J는 -OH, Z1은 -CH2OH, Ar2는 벤조옥사졸릴이며, 여기에서 R8 또는 R9의 적어도 하나는 -H가 아니다.
다른 실시예에서, R1은 -할로, R4는 -할로, Ar1은 피리딜기이며, 여기에서 n은 1, R2는 Q이며, Q는
Figure pat00083
이며, 여기에서 J는 -OH, Z1은 -OH, Ar2는 벤조이미다졸릴이며, 여기에서 R8 또는 R9의 적어도 하나는 -H가 아니다.
다른 실시예에서, R1은 -할로, R4는 -할로, Ar1은 피리딜기이며, 여기에서 n은 1, R2는 Q이며, Q는
Figure pat00084
이며, 여기에서 J는 -OH, Z1은 -CH2OH, Ar2는 벤조이미다졸릴이며, 여기에서 R8 또는 R9의 적어도 하나는 -H가 아니다.
다른 실시예에서, R1은 -할로, R4는 -할로, Ar1은 피리딜기이며, 여기에서 n은 1, R2는 Q이며, Q는
Figure pat00085
이며, 여기에서 J는 -OH, Z1은 -OH, Ar2는 페닐이며, 여기에서 s는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, R1은 -할로, R4는 -할로, Ar1은 피리딜기이며, 여기에서 n은 1, R2는 Q이며, Q는
Figure pat00086
이며, 여기에서 J는 -OH, Z1은 -CH2OH, Ar2는 페닐이며, 여기에서 s는 0 또는 1이다.
다른 실시예에서, R1은 -할로, R4는 -할로, Ar1는 피리딜기이며, 여기에서 n은 1, R2는 Q이며, Q는
Figure pat00087
이며, 여기에서 J는 -OH, Z1은 -OH, Ar2는 페닐이며, 여기에서 s는 2이다.
다른 실시예에서, R1은 -할로, R4는 -할로, Ar1은 피리딜기이며, 여기에서 n은 1, R2 는 Q이며, Q는
Figure pat00088
이며, 여기에서 J는 -OH, Z1은 -CH2OH, Ar2는 페닐이며, 여기에서 s는 2이다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, n 또는 p는 1, R2는 Q이며, 여기에서 Q는
Figure pat00089
이며, 여기에서 J는 -OR20이다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, n 또는 p는 1, R2는 Q이며, 여기에서 Q는
Figure pat00090
이며, 여기에서 J는 -OR20, 및 Z1은 OR7이다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, n 또는 p는 1, R2는 Q이며, 여기에서 Q는
이며, 여기에서 J는 -OR20, 및 Z1은 -CH2OR7이다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, n 또는 p는 1, R2는 Q이며, 여기에서 Q는
Figure pat00092
이며, 여기에서 Z4은 -OR20이다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, n 또는 p는 1, R2는 Q이며, 여기에서 Q는
Figure pat00093
이며, 여기에서 J는 -OH이다..
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, n 또는 p는 1, R2 는 Q이며, 여기에서 Q는
Figure pat00094
이며, 여기에서 J는 -OH, 및 Z1은 -OH이다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, n 또는 p는 1, R2 는 Q이며, 여기에서 Q는
Figure pat00095
이며, 여기에서 J는 -OH, 및 Z1 은 -CH2OH이다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, R1은 -할로, n 또는 p는 1, R2는 Q이며, 여기에서 Q는
Figure pat00096
이며, 여기에서 J는 -OH이다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, R1은 -할로, n 또는 p는 1, R2는 Q이며, 여기에서 Q는
Figure pat00097
이며, 여기에서 J는 -OH, 및 Z1은 -OH이다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, R1은 -할로, n 또는 p는 1, R2는 Q이며, 여기에서 Q는
Figure pat00098
이며, 여기에서 J는 -OH, 및 Z1은 -CH2OH이다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, R1은 -할로, Ar1은 피리딜기이며, 여기에서 n은 1, R2 는 Q이며, Q는
Figure pat00099
이며, 여기에서 J는 -OH, Z1은 -OH이다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, R1은 -할로, Ar1은 피리딜기이며, 여기에서 n은 1, R2는 Q이며, Q는
Figure pat00100
이며, 여기에서 J는 -OH, Z1은 -CH2OH이다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, R1은 -할로, Ar1은 피리딜기이며, 여기에서 n은 1, R2 는 Q이며, Q는
Figure pat00101
이며, 여기에서 J는 -OH, Z1은 -OH, Ar2는 벤조티아졸릴이며, 여기에서 R8 또는 R9의 적어도 하나는 -H가 아니다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, R1은 -할로, Ar1은 피리딜기이며, 여기에서 n은 1, R2 는 Q이며, Q는
Figure pat00102
이며, 여기에서 J는 -OH, Z1은 -CH2OH, Ar2는 벤조티아졸릴이며, 여기에서 R8 또는 R9의 적어도 하나는 -H가 아니다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, R1은 -할로, Ar1은 피리딜기이며, Q는
Figure pat00103
이며, 여기에서 J는 -OH, Z1은 -OH, Ar2는 벤조옥사졸릴이며, 여기에서 R8 또는 R9의 적어도 하나는 -H가 아니다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, R1은 -할로, Ar1은 피리딜기이며, 여기에서 n은 1, Q는
Figure pat00104
이며, 여기에서 J는 -OH, Z1은 -CH2OH, Ar2는 벤조옥사졸릴이며, 여기에서 R8 또는 R9의 적어도 하나는 -H가 아니다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, R1은 -할로, Ar1은 피리딜기이며, 여기에서 n은 1, R2는 Q이며, Q는
Figure pat00105
이며, 여기에서 J는 -OH, Z1은 -OH, Ar2는 벤조이미다졸릴이며, 여기에서 R8 또는 R9의 적어도 하나는 -H가 아니다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, R1은 -할로, Ar1은 피리딜기이며, 여기에서 n은 1, R2는 Q이며, Q는
Figure pat00106
이며, 여기에서 J는 -OH, Z1은 -CH2OH, Ar2는 벤조이미다졸릴이며, 여기에서 R8 또는 R9의 적어도 하나는 -H가 아니다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, R1은 -할로, Ar1은 피리딜기이며, 여기에서 n은 1, R2는 Q이며, Q는
Figure pat00107
이며, 여기에서 J는 -OH, Z1은 -OH, Ar2는 페닐이며, 여기에서 s는 0 또는 1, R14는 -(C1-C6)알킬, -할로, -C(할로)3, -OC(할로)3, -OR7, -N(R7)2, -SO2R7, 또는 -SO2C(할로)3이며, 바람직하게는 -F, -Cl, -CF3, 또는 -OCF3이다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, R1은 -할로, Ar1은 피리딜기이며, 여기에서 n은 1, R2는 Q이며, Q는
Figure pat00108
이며, 여기에서 J는 -OH, Z1은 -CH2OH, Ar2는 페닐이며, 여기에서 s는 0 또는 1, R14는 -(C1-C6)알킬, -할로, -C(할로)3, -OC(할로)3, -OR7, -N(R7)2, -SO2R7, 또는 -SO2C(할로)3이며, 바람직하게는 -F, -Cl, -CF3, 또는 -OCF3이다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, R1은 -할로, Ar1은 피리딜기이며, 여기에서 n은 1, R2는 Q이며, Q는
Figure pat00109
이며, 여기에서 J는 -OH, Z1은 -OH, Ar2는 페닐이며, 여기에서 s는 2, 각각의 R14는 독립적으로 -(C1-C6)알킬, -할로, -C(할로)3, -OC(할로)3, -OR7, -N(R7)2, -SO2R7, 또는 -SO2C(할로)3이며, 바람직하게는 -F, -Cl, -CF3, 또는 -OCF3이다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, R1은 -할로, Ar1은 피리딜기이며, 여기에서 n은 1, R2는 Q이며, Q는
Figure pat00110
이며, 여기에서 J는 -OH, Z1은 -CH2OH, Ar2는 페닐이며, 여기에서 s는 2, 각각의 R14는 독립적으로 -(C1-C6)알킬, -할로, -C(할로)3, -OC(할로)3, -OR7, -N(R7)2, -SO2R7, 또는 -SO2C(할로)3이며, 바람직하게는 -F, -Cl, -CF3, 또는 -OCF3이다.
다른 실시예에서 Q는
Figure pat00111
이며, 여기에서 화학식 Ⅰ의 화합물은 라세믹(racemic)이다.
다른 실시예에서 Q는
Figure pat00112
이며, 여기에서 R 거울상 이성질체의 % ee는 60%보다 크다.
다른 실시예에서 Q는
Figure pat00113
이며, 여기에서 R 거울상 이성질체의 % ee는 70%보다 크다.
다른 실시예에서 Q는
Figure pat00114
이며, 여기에서 R 거울상 이성질체의 % ee는 80%보다 크다.
다른 실시예에서 Q는
Figure pat00115
이며, 여기에서 R 거울상 이성질체의 % ee는 90%보다 크다.
다른 실시예에서 Q는
Figure pat00116
이며, 여기에서 R 거울상 이성질체의 % ee는 99%보다 크다.
다른 실시예에서 Q는
Figure pat00117
이며, 여기에서 S 거울상 이성질체의 % ee는 60%보다 크다.
다른 실시예에서 Q는
Figure pat00118
이며, 여기에서 S 거울상 이성질체의 % ee는 70%보다 크다.
다른 실시예에서 Q는
Figure pat00119
이며, 여기에서 S 거울상 이성질체의 % ee는 80%보다 크다.
다른 실시예에서 Q는
Figure pat00120
이며, 여기에서 S 거울상 이성질체의 % ee는 90%보다 크다.
다른 실시예에서 Q는
Figure pat00121
이며, 여기에서 S 거울상 이성질체의 % ee는 99%보다 크다.
다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ.4:
[화학식 Ⅰ.4]
Figure pat00122
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기에서,
X는 O, S, N-CN, N-OH, 또는 N-OR10;
W는 N 또는 C;
점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며, 점선이 결합의 존재를 나타내거나 또는 W가 N인 경우에, R4는 부재(absent)이며, 그렇지 않으면 R4는 -H, -OH, -OCF3, -할로, -(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -CH(할로)2, -CF3, -OR10, -SR10, -COOH, -COOR10, -C(O)R10, -C(O)H, -OC(O)R10, -OC(O)NHR10, -NHC(O)R13, -CON(R13)2, -S(O)2R10, 또는 -NO2이며;
R10은 -(C1-C4)알킬;
각각의 R13은 독립적으로: -H, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알케닐, -(C1-C4)알키닐, 또는 -페닐;
Ar1은
Figure pat00123
Ar2은
Figure pat00124
;
c는 0, 1 또는 2의 정수;
Y1, Y2, Y3은 독립적으로 C, N, 또는 O;
여기에서, 모든 Y1, Y2, 및 Y3 상에 치환된 (C1-C6 )알킬기가 총 2개를 넘지 않는 것을 조건으로 하여, Y1, Y2, 및 Y3의 단지 하나가 O일 수 있으며, N인 각각의 Y1, Y2, 및 Y3에 대하여 N은 하나의 R21 기에 결합되며, C인 각각의 Y1, Y2, 및 Y3에 대하여 C는 2개의 R20 기에 결합되며;
R12a 및 R12b은 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬;
E는 =O, =S, =C(C1-C5)알킬, =C(C1-C5)알케닐, =NH(C1-C6)알킬, 또는 =N-OR20;
R1은 -H, -할로, -(C1-C4)알킬, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(할로)3,
-CH(할로)2, -CH2(할로), -OC(할로)3, -OCH(할로)2, 또는 -OCH2(할로);
각각의 R2는 독립적으로:
(a) -할로, -OH, -O(C1-C4)알킬, -CN, -NO2 , -NH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -페닐, 또는
(b) 화학식 Q의 기;
여기에서 Q는
Figure pat00125
;
Z1은 -H, -OR7, -SR7, -CH2-OR7, -CH2-SR7, -CH2-N(R20)2, 또는 -할로;
Z2는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -페닐, 또는 -할로;
각각의 Z3은 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 또는 -페닐;
Z4는 -H, -OH, -OR20, -(C1-C6)알킬, 또는 -NR20;
J는 -OR20, -SR20, 또는 -N(R20)2;
적어도 하나의 R2 기가 화학식 Q의 기인 것을 조건으로 하며, Z1이 -OR7 또는 -SR7인 경우 Z2는 -할로가 아닌 것을 조건으로 하며;
각각의 R3는 독립적으로:
(a) -H, (C1-C6)알킬, 또는 2개의 R3 기는 하기 구조:
Figure pat00126
의 하나를 제공하는 바이시클로(bicyclo) 기를 형성하며,
각각의 R7은 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)하이드록시알킬, -(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, -(C1-C6 )알킬-N(R20)2, 또는 -CON(R20)2;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -CH2C(할로)3, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OC(할로)3, -OCH(할로)2, -OCH2(할로), -O-CN, -OH, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR7, -N(R7)2, -NR7OH, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, 또는 -S(O)2R7;
각각의 R11은 독립적으로 -CN, -OH, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -할로, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, 또는 -OC(O)OR7;
각각의 R14는 독립적으로 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐,-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, -페닐, C(할로)3, CH(할로)2, CH2(할로), -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)할로알케닐, -(C2-C6)할로알키닐, -(C2-C6)하이드록시알케닐, -(C2-C6)하이드록시알키닐, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알키닐, -CN, -OH, -할로, OC(할로)3, -N3, -NO2, -CH=NR7, -N(R7)2, -NR7OH, -OR7, -SR7, -O(CH2)bOR7, -O(CH2)bSR7, -O(CH2)bN(R7)2, -N(R7)(CH2)bOR7, -N(R7)(CH2)bSR7, -N(R7)(CH2)bN(R7)2, -N(R7)COR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -S(O)R7, 또는 -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, SO2C(할로)3, -CON(R7)2, -(C1-C5)알킬-C=NOR7, -(C1-C5)알킬-C(O)-N(R7)2, -(C1-C6)알킬-NHSO2N(R7)2, 또는 -(C1-C6)알킬-C(=NH)-N(R7)2;
각각의 R20은 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬;
각각의 R21은 독립적으로 -H, -(C1-C6 )알킬,
Figure pat00127
각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I;
n은 1, 2, 또는 3의 정수;
p는 1 또는 2의 정수;
각각의 b는 독립적으로 1 또는 2의 정수;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수;
r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 정수;
s는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5의 정수;
t는 0, 1, 2, 또는 3의 정수; 및
m은 0, 1, 또는 2의 정수이다.
화학식 Ⅰ.4에 관련된 다른 실시예에서, E는 =O, =S, =CH(C1-C5)알킬, =CH(C1-C5)알케닐, 또는 =N-OR20이다.
화학식 Ⅰ.4에 관련된 다른 실시예에서, E는 =O, =S, 또는 =N-OR20이다.
다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ.3:
[화학식 Ⅰ.3]
Figure pat00128
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기에서
X는 O, S, N-CN, N-OH, 또는 N-OR10;
W는 N 또는 C;
점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며, 점선이 결합의 존재를 나타내거나 또는 W가 N인 경우, R4은 부재이며, 그렇지 않으면 R4는 -H, -OH, -OCF3, -할로, -(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -CH(할로)2, -CF3, -OR10, -SR10, -COOH, -COOR10, -C(O)R10, -C(O)H, -OC(O)R10, -OC(O)NHR10, -NHC(O)R13, -CON(R13)2, -S(O)2R10, 또는 -NO2;
R10은 -(C1-C4)알킬;
각각의 R13은 독립적으로: -H, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알케닐, -(C1-C4)알키닐, 또는 -페닐;
Ar1은
Figure pat00129
Ar2는
Figure pat00130
;
c는 0, 1 또는 2의 정수;
Y1, Y2, Y3은 독립적으로 C 또는 N;
여기에서, 모든 Y1, Y2, 및 Y3 상에 치환된 (C1-C6 )알킬기가 총 2개를 넘지 않는 것을 조건으로 하여, N인 각각의 Y1, Y2, 및 Y3에 대하여 N은 하나의 R20 기에 결합되며, C인 각각의 Y1, Y2, 및 Y3에 대하여 C는 2개의 R20 기에 결합되며;
R12a 및 R12b는 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬;
E는 =O, =S, =C(C1-C5)알킬, =C(C1-C5)알케닐, =NH(C1-C6)알킬, 또는 =N-OR20;
R1은 -H, -할로, -(C1-C4)알킬, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OC(할로)3, -OCH(할로)2, 또는 -OCH2(할로);
각각의 R2은 독립적으로:
(a) -할로, -OH, -O(C1-C4)알킬, -CN, -NO2 , -NH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -페닐, 또는
(b) 화학식 Q의 기;
여기에서 Q는
Figure pat00131
;
Z1은 -H, -OR7, -SR7, -CH2-OR7, -CH2-SR7, -CH2-N(R20)2, 또는 -할로;
Z2는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -페닐, 또는 -할로;
각각의 Z3은 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 또는 -페닐;
Z4는 -H, -OH, -OR20, -(C1-C6)알킬, 또는 -NR20;
J는 -OR20, -SR20, 또는 -N(R20)2;
적어도 하나의 R2 기가 화학식 Q의 기인 것을 조건으로 하며, 및 Z1이 -OR7 또는 -SR7인 경우 Z2는 -할로가 아닌 것을 조건으로 하며;
각각의 R3 은 독립적으로:
(a) -H, (C1-C6)알킬, 또는 2개의 R3 기는 하기 구조:
Figure pat00132
의 하나를 제공하는 바이시클로(bicyclo) 기를 형성하며,
각각의 R7은 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)하이드록시알킬, -(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(R20)2, 또는 -CON(R20)2;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -CH2C(할로)3, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OC(할로)3, -OCH(할로)2, -OCH2(할로), -O-CN, -OH, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR7, -N(R7)2, -NR7OH, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, 또는 -S(O)2R7;
각각의 R11은 독립적으로 -CN, -OH, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -할로, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, 또는 -OC(O)OR7;
각각의 R14는 독립적으로 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐,-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, -페닐, C(할로)3, CH(할로)2, CH2(할로), -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)할로알케닐, -(C2-C6)할로알키닐, -(C2-C6)하이드록시알케닐, -(C2-C6)하이드록시알키닐, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알키닐, -CN, -OH, -할로, OC(할로)3, -N3, -NO2, -CH=NR7, -N(R7)2, -NR7OH, -OR7, -SR7, -O(CH2)bOR7, -O(CH2)bSR7, -O(CH2)bN(R7)2, -N(R7)(CH2)bOR7, -N(R7)(CH2)bSR7, -N(R7)(CH2)bN(R7)2, -N(R7)COR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -S(O)R7, 또는 -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, SO2C(할로)3, -CON(R7)2, -(C1-C5)알킬-C=NOR7, -(C1-C5)알킬-C(O)-N(R7)2, -(C1-C6)알킬-NHSO2N(R7)2, 또는 -(C1-C6)알킬-C(=NH)-N(R7)2;
각각의 R20은 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬;
각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I;
n은 1, 2, 또는 3의 정수;
p는 1 또는 2의 정수;
각각의 b는 독립적으로 1 또는 2의 정수;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수;
r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 정수;
s는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5의 정수;
t는 0, 1, 2, 또는 3의 정수; 및
m은 0, 1, 또는 2의 정수이다.
화학식 Ⅰ.3에 관련된 다른 실시예에서, E는 =O, =S, =CH(C1-C5)알킬, =CH(C1-C5)알케닐, 또는 =N-OR20이다.
화학식 Ⅰ.3에 관련된 다른 실시예에서, E는 =O, =S, 또는 =N-OR20이다.
다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ.2:
[화학식 Ⅰ.2]
Figure pat00133
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기에서
X는 O, S, N-CN, N-OH, 또는 N-OR10;
W는 N 또는 C;
점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며, 점선이 결합의 존재를 나타내거나 또는 W가 N인 경우 R4는 부재이며, 그렇지 않으면 R4는 -H, -OH, -OCF3, -할로, -(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -CH(할로)2, -CF3, -OR10, -SR10, -COOH, -COOR10, -C(O)R10, -C(O)H, -OC(O)R10, -OC(O)NHR10, -NHC(O)R13, -CON(R13)2, -S(O)2R10, 또는 -NO2이며;
R10은 -(C1-C4)알킬;
각각의 R13은 독립적으로: -H, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알케닐, -(C1-C4)알키닐, 또는 -페닐;
Ar1은
Figure pat00134
Ar2는
Figure pat00135
;
c는 0, 1 또는 2의 정수;
Y1, Y2, Y3는 독립적으로 C 또는 N;
여기에서, 모든 Y1, Y2, 및 Y3 상에 치환된 (C1-C6)알킬기가 총 2개를 넘지 않는 것을 조건으로 하여, N인 각각의 Y1, Y2, 및 Y3에 대하여 N은 하나의 R20 기에 결합되며, C인 각각의 Y1, Y2, 및 Y3에 대하여 C는 2개의 R20 기에 결합되며;
R12a 및 R12b는 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬;
E는 =O, =S, =C(C1-C5)알킬, =C(C1-C5)알케닐, =NH(C1-C6)알킬, 또는 =N-OR20;
R1은 -H, -할로, -(C1-C4)알킬, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OC(할로)3, -OCH(할로)2, 또는 -OCH2(할로);
각각의 R2는 독립적으로:
(a) -할로, -OH, -O(C1-C4)알킬, -CN, -NO2 , -NH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -페닐, 또는
(b) 화학식 Q의 기;
여기에서 Q는
Figure pat00136
;
Z1은 -H, -OR7, -SR7, -CH2-OR7, -CH2-SR7, -CH2-N(R20)2, 또는 -할로;
Z2는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -페닐, 또는 -할로;
각각의 Z3은 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 또는 -페닐;
Z4는 -H, -OH, -OR20, -(C1-C6)알킬, 또는 -NR20;
J는 -OR20, -SR20, 또는 -N(R20)2;
적어도 하나의 R2 기가 화학식 Q의 기인 것을 조건으로 하며, 및 Z1이 -OR7 또는 -SR7인 경우 Z2는 -할로가 아닌 것을 조건으로 하며;
각각의 R3는 독립적으로:
(a) -H, (C1-C6)알킬, 또는 2개의 R3 기는 하기 구조:
Figure pat00137
의 하나를 제공하는 바이시클로(bicyclo) 기를 형성하며,
각각의 R7은 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)하이드록시알킬, -(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(R20)2, 또는 -CON(R20)2;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -CH2C(할로)3, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OC(할로)3, -OCH(할로)2, -OCH2(할로), -O-CN, -OH, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR7, -N(R7)2, -NR7OH, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, 또는 -S(O)2R7;
각각의 R11은 독립적으로 -CN, -OH, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -할로, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, 또는 -OC(O)OR7;
각각의 R14는 독립적으로 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, -페닐, C(할로)3, CH(할로)2, CH2(할로), -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)할로알케닐, -(C2-C6)할로알키닐, -(C2-C6)하이드록시알케닐, -(C2-C6)하이드록시알키닐, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알키닐, -CN, -OH, -할로, OC(할로)3, -N3, -NO2, -CH=NR7, -N(R7)2, -NR7OH, -OR7, -SR7, -O(CH2)bOR7, -O(CH2)bSR7, -O(CH2)bN(R7)2, -N(R7)(CH2)bOR7, -N(R7)(CH2)bSR7, -N(R7)(CH2)bN(R7)2, -N(R7)COR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -S(O)R7, 또는 -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, SO2C(할로)3, -CON(R7)2, -(C1-C5)알킬-C=NOR7, -(C1-C5)알킬-C(O)-N(R7)2, -(C1-C6)알킬-NHSO2N(R7)2, 또는 -(C1-C6)알킬-C(=NH)-N(R7)2;
각각의 R20은 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬;
각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I;
n은 1, 2, 또는 3의 정수;
p는 1 또는 2의 정수;
각각의 b는 독립적으로 1 또는 2의 정수;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수;
r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 정수;
s는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5의 정수;
t는 0, 1, 2, 또는 3의 정수; 및
m은 0, 1, 또는 2의 정수이다.
화학식 Ⅰ.2에 관련된 다른 실시예에서, E는 =O, =S, =CH(C1-C5)알킬, =CH(C1-C5)알케닐, 또는 =N-OR20이다.
화학식 Ⅰ.2에 관련된 다른 실시예에서, E는 =O, =S, 또는 =N-OR20이다.
다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ.1:
[화학식 Ⅰ.1]
Figure pat00138
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며,여기에서
X는 O, S, N-CN, N-OH, 또는 N-OR10;
W는 N 또는 C;
점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며, 점선이 결합의 존재를 나타내거나 또는 W가 N인 경우 R4는 부재이며, 그렇지 않으면 R4는 -H, -OH, -OCF3, -할로, -(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -CH(할로)2, -CF3, -OR10, -SR10, -COOH, -COOR10, -C(O)R10, -C(O)H, -OC(O)R10, -OC(O)NHR10, -NHC(O)R13, -CON(R13)2, -S(O)2R10, 또는 -NO2;
R10은 -(C1-C4)알킬;
각각의 R13은 독립적으로: -H, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알케닐, -(C1-C4)알키닐, 또는 -페닐;
Ar1은
Figure pat00139
;
Ar2는
Figure pat00140
;
c는 0, 1 또는 2의 정수;
Y1, Y2, Y3은 독립적으로 C 또는 N;
여기에서, 모든 Y1, Y2, 및 Y3 상에 치환된 (C1-C6)알킬기가 총 2개를 넘지 않는 것을 조건으로 하여, N인 각각의 Y1, Y2, 및 Y3에 대하여 N은 하나의 R20 기에 결합되며, C인 각각의 Y1, Y2, 및 Y3에 대하여 C는 2개의 R20 기에 결합되며;
R12a 및 R12b는 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬;
E는 =O, =S, =C(C1-C5)알킬, =C(C1-C5)알케닐, =NH(C1-C6)알킬, 또는 =N-OR20;
R1은 -H, -할로, -(C1-C4)알킬, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OC(할로)3, -OCH(할로)2, 또는 -OCH2(할로);
각각의 R2는 독립적으로:
(a) -할로, -OH, -O(C1-C4)알킬, -CN, -NO2 , -NH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -페닐, 또는
(b) 화학식 Q의 기;
여기에서 Q는
Figure pat00141
;
Z1은 -H, -OR7, -SR7, -CH2-OR7, -CH2-SR7, -CH2-N(R20)2, 또는 -할로;
Z2는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -페닐, 또는 -할로;
각각의 Z3은 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 또는 -페닐;
Z4는 -H, -OH, -OR20, -(C1-C6)알킬, 또는 -NR20;
J는 -OR20, -SR20, 또는 -N(R20)2;
적어도 하나의 R2 기가 화학식 Q의 기인 것을 조건으로 하며, 및 Z1이 -OR7 또는 -SR7인 경우 Z2는 -할로가 아닌 것을 조건으로 하며;
각각의 R3은 독립적으로:
(a) -H, (C1-C6)알킬, 또는 2개의 R3 기는 하기 구조:
Figure pat00142
를 제공하는 바이시클로(bicyclo)기를 형성할 수 있으며,
각각의 R7은 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)하이드록시알킬, -(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(R20)2, 또는 -CON(R20)2;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -CH2C(할로)3, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OC(할로)3, -OCH(할로)2, -OCH2(할로), -O-CN, -OH, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR7, -N(R7)2, -NR7OH, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, 또는 -S(O)2R7;
각각의 R11은 독립적으로 -CN, -OH, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -할로, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, 또는 -OC(O)OR7;
각각의 R14는 독립적으로 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, -페닐, C(할로)3, CH(할로)2, CH2(할로), -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)할로알케닐, -(C2-C6)할로알키닐, -(C2-C6)하이드록시알케닐, -(C2-C6)하이드록시알키닐, -(C1-C6)알콕시(C2-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시(C2-C6)알케닐, -(C1-C6)알콕시(C2-C6)알키닐, -CN, -OH, -할로, OC(할로)3, -N3, -NO2, -CH=NR7, -N(R7)2, -NR7OH, -OR7, -SR7, -O(CH2)bOR7, -O(CH2)bSR7, -O(CH2)bN(R7)2, -N(R7)(CH2)bOR7, -N(R7)(CH2)bSR7, -N(R7)(CH2)bN(R7)2, -N(R7)COR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -S(O)R7, 또는 -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, SO2C(할로)3, -CON(R7)2, -(C1-C5)알킬-C=NOR7, -(C1-C5)알킬-C(O)-N(R7)2, -(C1-C6)알킬-NHSO2N(R7)2, 또는 -(C1-C6 )알킬-C(=NH)-N(R7)2;
각각의 R20은 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬;
각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I;
n은 1, 2, 또는 3의 정수;
p는 1 또는 2의 정수;
각각의 b는 독립적으로 1 또는 2의 정수;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수;
r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 정수;
s는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5의 정수;
t는 0, 1, 2, 또는 3의 정수; 및
m은 0, 1, 또는 2의 정수이다.
화학식 Ⅰ.1에 관련된 다른 실시예에서, E는 =O, =S, =CH(C1-C5)알킬, =CH(C1-C5)알케닐, 또는 =N-OR20이다.
화학식 Ⅰ.1에 관련된 다른 실시예에서, E는 =O, =S, 또는 =N-OR20이다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기:
Figure pat00143
이다.
다른 흥미있는 화합물은 하기:
Figure pat00144
를 포함한다.
화합물의 수용성은 종종 바람직한 특성이다. 예를 들어, 화합물의 수용성은 화합물이 동물에게 투여될 수 있는 다양한 제형으로 좀더 쉽게 제제화되도록 한다. 화합물이 혈액 내에 완전히 가용성이지 않은 경우, 이는 혈액 내에서 침전될 수 있으며, 따라서 동물의 약물에 대한 노출이 투여된 용량에 상응하지 않게 될 것이다. 수용성은 화합물이 동물의 혈액 내에서 침전되지 않을 가능성을 높이고, 화합물의 표적 자리에서의 노출을 예상하는 능력을 높인다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 수성 용액에서 가용성이 높다. 예를 들어, pH 6.8 또는 pH 1.2의 어느 하나에서, 화합물 200 은 수성 용액에 불용성(insoluble)이다, 즉, 수성 용해도(aqueous solubility) < 0.1 μM을 갖는다. 반대로, pH 6.8에서 화학식 Ⅰ의 화합물 F2, E6 , F6, 및 G2의 수성 용해도는 μM로 각각 3.0, 9.0, 9.2, 및 38.2이다. pH 1.2에서 화학식 Ⅰ의 화합물 F2, E6 , F6, 및 G2의 수성 용해도는 μM로 각각 1.0, 27.2, >50 및 >50이다. 또한, 화학식 Ⅰ의 화합물 G6 , H6, J2, 및 Z1 각각의 pH 6.8 또는 pH 1.2에서의 수성 용해도는 >50 μM이다. 하기 화합물은 pH 6.8에서 수불용성이다: 203, 207, 200, 및 208. 하기 화합물은 pH 6.8에서 매우 낮은 수성 용해도를 갖는다: 209, 210, 211, 212, 213, 214, 및 215는 μM로 각각 1.0, 0.4, 0.4, 1.9, 0.8, 1.8, 및 0.6의 수성 용해도를 갖는다. 화합물 209, 210, 211, 212, 213, 214 및 215의 pH 1.2에서의 수성 용해도는 각각 9.3, 2.0, 1.3, 10.3, 39.6, >50 및 9.6이다. 반대로, 화학식 Ⅰ의 화합물 N1 , F1, C1 , Y3, 및 U3의 pH 6.8에서의 수성 용해도는 μM로 각각 28.0, 22.6, 15.7, 17.4, 및 26.4이다. pH 1.2에서, 화학식 Ⅰ의 화합물 N1 , F1, C1 , Y3 및 U3은 모두 >50 μM의 수성 용해도를 갖는다. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물: H1 , N6 , Z1 , S1 , E2, 및 U1의 각각에 대한 pH 6.8 또는 pH 1.2에서의 수성 용해도는 >50 μM이다.
2. 화학식 Ⅱ의 화합물
바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 Ⅱ:
[화학식 Ⅱ]
Figure pat00145
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 점선, W, X, Ar1, Ar2, R3, R4, R20, 및 m은 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
여기에서 Q는
Figure pat00146
;
Z1은 -OH, -SH, -N(R20)2, -CH2-OH, -CH2-SH, 또는 -CH2-N(R20)2;
Z2는 -H, -CH3, 또는 -CH2-OR7;
각각의 Z3은 독립적으로 -H 또는 -CH3; 및
J는 -OH, -SH, 또는 -N(R20)2이다.
수성 용액에 가용성이 높다는 것에 더하여, 화학식 Ⅱ의 화합물은 화학식 Ⅱ의 화합물을 투여받은 동물에서 부작용이 덜 심각하므로(e.g., 중추 신경계 부작용의 감소 또는 제거), 바람직하다. 예를 들어, 근육 이완(muscle relaxation)이 화학식 Ⅱ의 화합물을 투여한 동물에서 감소되거나 없어진다. 진정작용(sedation)이 화학식 Ⅱ의 화합물을 투여한 동물에서 감소되거나 없어진다. 운동실조(Ataxia)가 화학식 Ⅱ의 화합물을 투여한 동물에서 감소되거나 없어진다. 플랫 자세(flat body posture)는 화학식 Ⅱ의 화합물을 투여한 동물에서 감소되거나 없어진다. 떨림(tremor)은 화학식 Ⅱ의 화합물을 투여한 동물에서 감소되거나 없어진다. 화합물이 덜 심각한 부작용을 유발하는 경우, 유효 용량(effective dose)과 유해한 효과(adverse effects)를 야기하는 용량과의 차이인 치료 지수(therapeutic index)가 증가한다. 치료 지수는 동물에게 투여된 경우 화합물의 안전성의 척도이다. 치료 지수가 클수록 화합물이 더 안전하다.
화학식 Ⅱ의 화합물은 또한 우수한 약물동력학 특성(pharmacokinetic properties)을 갖는다. 특히, 동물에서 화학식 Ⅱ의 화합물의 혈장 수준(plasma level)은 용량 비례적(dose proportionate)이다. 따라서, 동물의 혈장 내의 화합물의 양은 동물에게 투여된 화합물의 용량에 따라서 좀더 쉽게 제어될 수 있다. 또한, 소정 투여된 용량에 대하여, 동물 혈장 농도가 화학식 Ⅱ의 화합물에 대하여 더 커지고 좀더 신속하게 얻어진다. 예를 들어, 화합물 200은 투여 후 3.1시간에 그의 최대 혈장 농도(maximum plasma)를 얻는다. 반대로, 화학식 Ⅱ의 화합물 Z1은 투여 후 2.5시간에 그의 최대 혈장 농도를 얻으며, 최대 혈장 농도는 화합물 200에 대한 것보다 2.5배 크다. 또한, 화학식 Ⅱ의 화합물 R6는 투여 후 1.85시간에 그의 최대 혈장 농도를 얻으며, 최대 혈장 농도는 화합물 200에 대한 것보다 5.3배 크다. 화학식 Ⅱ의 화합물 Z1 및 R6 각각에 대하여, 24시간까지의 혈장 농도는 화합물 200과 비교한 경우 각각에 대하여 일관적으로 높다.
화합물 R6은 하기 구조:
Figure pat00147
를 갖는다.
화학식 Ⅱ의 화합물은 또한 높은 치료 지수를 갖기 때문에 바람직하다. 치료 지수는 상태를 치료하는데 유효한 화합물의 양과 유해한 효과를 유발하는 동일한 화합물의 양 사이의 차이이다.
화학식 Ⅱ의 화합물의 다른 실시예는 하기에 제시된다.
일 실시예에서, 화학식 Ⅱ의 화합물은 화학식 Ⅱ의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체이다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅱ의 화합물은 유도체가 약학적으로 허용가능한 염인 화학식 Ⅱ의 화합물이다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅱ의 화합물은 화학식 Ⅱ의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기이다.
다른 실시예에서, Ar1은 피리미디닐기이다.
다른 실시예에서, Ar1은 피라지닐기이다.
다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기이다.
다른 실시예에서, W는 C이다.
다른 실시예에서, W는 N이다.
다른 실시예에서, X는 O이다.
다른 실시예에서, X는 S이다.
다른 실시예에서, X는 N-CN이다.
다른 실시예에서, X는 N-OH이다.
다른 실시예에서, X는 N-OR10이다.
다른 실시예에서, Ar2는 벤조이미다졸릴기이다.
다른 실시예에서, Ar2는 벤조티아졸릴기이다.
다른 실시예에서, Ar2는 벤조옥사졸릴기이다.
다른 실시예에서, Ar2는
Figure pat00148
이다.
다른 실시예에서, Ar2는
Figure pat00149
이다
다른 실시예에서, Ar2는
Figure pat00150
이다
다른 실시예에서, Ar2는
Figure pat00151
이다
다른 실시예에서, Ar2는
Figure pat00152
이다
다른 실시예에서, n 또는 p는 1이다.
다른 실시예에서, n 또는 p는 2이다.
다른 실시예에서, n은 3이다.
다른 실시예에서, m은 2이다.
다른 실시예에서, 2개의 R3 기는 함께, 비치환 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 함유한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3 기는 함께, 비치환 또는 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH- 를 선택적으로 함유한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3 기는 함께, 비치환 또는 R8 기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH- 를 선택적으로 함유한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3 기는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH- 를 선택적으로 함유한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3 기는 함께, 각각 비치환된, (C2)가교, -HC=CH- 가교, 또는 (C3)가교를 형성한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3 기는 함께, 비치환 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 함유하며, 상기 가교는 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 또는 피페라진 고리의 2 및 6 위치에 결합한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3 기는 함께, 비치환 또는 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 함유하며, 상기 가교는 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 또는 피페라진 고리의 2 및 6 위치에 결합한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3 기는 함께, 비치환 또는 R8 기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 함유하며, 상기 가교는 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 또는 피페라진 고리의 2 및 6 위치에 결합한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3 기는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 함유하며, 상기 가교는 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 또는 피페라진 고리의 2 및 6 위치에 결합한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3 기는 함께, 각각 비치환된, (C2)가교, -HC=CH- 가교, 또는 (C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 또는 피페라진 고리의 2 및 6 위치에 결합한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3 기는 함께, -CH2-N(Ra)-CH2- 가교 (B1),
Figure pat00153
를 형성하며,
여기에서 Ra는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2, 또는 -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc로부터 선택되며;
Rb는 하기로부터 선택되며:
(a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -N(Rc)2, -N(Rc)-(C3-C8)시클로알킬, 또는 -N(Rc)-(3- 내지 7-원)헤테로사이클; 또는
(b) 각각 비치환 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7 기로 치환된, -페닐, -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, -N(Rc)-페닐, 또는 -N(Rc)-(5- 내지 10-원)헤테로아릴; 및
각각의 Rc는 -H 또는 -(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
다른 실시예에서, B1, B2, 또는 B3 가교는 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 또는 피페라진 고리의 2 및 6 위치에 결합한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3 기는 하기 구조:
Figure pat00154
의 하나를 제공하는 바이시클로(bicyclo) 기를 형성한다.
다른 실시예에서, m은 1이다.
다른 실시예에서, m은 0이다.
다른 실시예에서, s 또는 q는 0이다.
다른 실시예에서, s 또는 q는 1이다.
다른 실시예에서, s 또는 q는 2이다.
다른 실시예에서, R1은 -H이다.
다른 실시예에서, R1은 -할로이다.
다른 실시예에서, R1은 -Cl이다.
다른 실시예에서, R1은 -F이다.
다른 실시예에서, R1은 -CH3이다.
다른 실시예에서, R1은 -NO2이다.
다른 실시예에서, R1은 -CN이다.
다른 실시예에서, R1은 -OH이다.
다른 실시예에서, R1은 -OCH3이다.
다른 실시예에서, R1은 -NH2이다.
다른 실시예에서, R1은 -C(할로)3이다.
다른 실시예에서, R1은 CF3이다.
다른 실시예에서, R1은 -CH(할로)2이다.
다른 실시예에서, R1은 -CH2(할로)이다.
다른 실시예에서, Ar1은 피리딜기이며, n은 1이다.
다른 실시예에서, Ar1은 피라지닐기이며, p는 1이다.
다른 실시예에서, Ar1은 피리미디닐기이며, p는 1이다.
다른 실시예에서, Ar1은 피리다지닐기이며, p는 1이다.
다른 실시예에서, Q는
Figure pat00155
이다.
다른 실시예에서, J는 -OR20이다.
다른 실시예에서, J는 -OH이다.
다른 실시예에서, Z1은 -OR7이다.
다른 실시예에서, Z1은 -OH이다.
다른 실시예에서, Z1은 -CH2-OR7이다.
다른 실시예에서, Z1은 -CH2OH이다.
다른 실시예에서, Z2은 -CH2-OR7이다.
다른 실시예에서, Z2은 -CH2OH이다.
다른 실시예에서, Z2은 -H 또는 -CH3이다.
다른 실시예에서, Z2은 -H이다.
다른 실시예에서, Z2은 -CH3이다.
다른 실시예에서, Z3은 -H이다.
다른 실시예에서, Z3은 -CH3이다.
다른 실시예에서, m은 1이며, R3은 -(C1-C6)알킬이다.
다른 실시예에서, m은 1이며, R3은 -CH3이다.
다른 실시예에서, R4는 -OH이다.
다른 실시예에서, R4는 -OCF3이다.
다른 실시예에서, R4는 -할로이다.
다른 실시예에서, R4는 -F이다.
다른 실시예에서, R4는 -Cl이다.
다른 실시예에서, R4는 -(C1-C6)알킬이다.
다른 실시예에서, R4는 -CH3이다.
다른 실시예에서, R4는 -CH2OH이다.
다른 실시예에서, R4는 -CH2Cl이다.
다른 실시예에서, R4는 -CH2Br이다.
다른 실시예에서, R4는 -CH2I이다.
다른 실시예에서, R4는 -CH2F이다.
다른 실시예에서, R4는 -CH(할로)2이다.
다른 실시예에서, R4는 -CF3이다.
다른 실시예에서, R4는 -NO2이다.
다른 실시예에서, R4는 -OR10이다.
다른 실시예에서, R4는 -SR10이다.
다른 실시예에서, R4는 -C(O)R10이다.
다른 실시예에서, R4는 -COOH이다.
다른 실시예에서, R4는 -C(O)H이다.
다른 실시예에서, R4는 -COOR10이다.
다른 실시예에서, R4는 -OC(O)R10이다.
다른 실시예에서, R4는 -SO2R10이다.
다른 실시예에서, R4는 -OC(O)NHR10이다.
다른 실시예에서, R4는 -NHC(O)R13이다..
다른 실시예에서, R4는 -CON(R13)2이다.
다른 실시예에서, 각각의 R20은 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬이다.
다른 실시예에서, 각각의 R20은 독립적으로 -H 또는 -(C3-C8)시클로알킬이다.
다른 실시예에서, 각각의 R20은 독립적으로 -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C8)시클로알킬이다.
다른 실시예에서, 각각의 R20은 -H이다..
다른 실시예에서, 각각의 R20은 -(C1-C6)알킬이다.
다른 실시예에서, 각각의 R20은 -(C3-C8)시클로알킬이다.
다른 실시예에서, Ar2는 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 또는 벤조옥사졸릴기이며; R8 및 R9의 적어도 하나는 -H이다.
다른 실시예에서, Ar2는 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 또는 벤조옥사졸릴기이며; R8 및 R9의 적어도 하나는 -H가 아니다.
다른 실시예에서, Ar2는 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 또는 벤조옥사졸릴기이며; R8 및 R9의 적어도 하나는 -할로이다.
다른 실시예에서, Ar2는
Figure pat00156
,
s는 1이며, R14는 -(C1-C6)알킬, -할로, -C(할로)3, -OC(할로)3, -OR7, -N(R7)2, -SO2R7, 또는 -SO2C(할로)3이다.
다른 실시예에서, Ar2는
Figure pat00157
,
s는 2이며, 각각의 R14 기는 독립적으로 -(C1-C6)알킬, -할로, -C(할로)3, -OC(할로)3, -OR7, -N(R7)2, -SO2R7, 또는 -SO2C(할로)3이다.
다른 실시예에서, J는 -OH, 및 Z1은 -OH이다.
다른 실시예에서, J는 -OH, 및 Z1은 -CH2OH이다.
다른 실시예에서, J는 -OH, Z1은 -OH, Z2는 -H, 및 Z3은 -H이다.
다른 실시예에서, J는 -OH, Z1은 -CH2OH, Z2는 -H, 및 Z3은 -H이다.
다른 실시예에서, R4는 -할로, J는 -OH, Z1은 -OH, Z2는 -H, 및 Z3은 -H이다.
다른 실시예에서, R4는 -할로, J는 -OH, Z1은 -CH2OH, Z2는 -H, 및 Z3은 -H이다.
다른 실시예에서, R4는 -F, J는 -OH, Z1은 -OH, Z2는 -H, 및 Z3은 -H이다.
다른 실시예에서, R4는 -F, J는 -OH, Z1은 -CH2OH, Z2는 -H, 및 Z3은 -H이다.
다른 실시예에서, R1은 -할로, R4는 -할로, J는 -OH, Z1은 -OH, Z2는 -H, 및 Z3은 -H이다.
다른 실시예에서, R1은 -할로, R4는 -할로, J는 -OH, Z1은 -CH2OH, Z2는 -H, 및 Z3은 -H이다.
다른 실시예에서, R1은 -Cl, R4는 -F, J는 -OH, Z1은 -OH, Z2는 -H, 및 Z3은 -H이다.
다른 실시예에서, R1은 -Cl, R4는 -F, J는 -OH, Z1은 -CH2OH, Z2는 -H, 및 Z3은 -H이다.
다른 실시예에서 Ar1 은
Figure pat00158
이다.
다른 실시예에서, R1은 -할로, R4는 -할로, Ar1은
Figure pat00159
,
J는 -OH, Z1은 -OH, Z2는 -H, 및 Z3은 -H이다.
다른 실시예에서, R1은 -할로, R4는 -할로, Ar1은
Figure pat00160
,
J는 -OH, Z1은 -CH2OH, Z2는 -H, 및 Z3은 -H이다.
다른 실시예에서, R1은 -할로, R4는 -할로, Ar1은
Figure pat00161
,
J는 -OH, Z1은 -OH, Z2는 -H, Z3은 -H, Ar2는 벤조옥사졸릴이며, 여기에서 R8 또는 R9의 적어도 하나는 -H가 아니다.
다른 실시예에서, R1은 -할로, R4는 -할로, Ar1은
Figure pat00162
,
J는 -OH, Z1은 -CH2OH, Z2는 -H, Z3은 -H, Ar2는 벤조옥사졸릴이며, 여기에서 R8 또는 R9의 적어도 하나는 -H가 아니다.
다른 실시예에서, R1은 -할로, R4는 -할로, Ar1은
Figure pat00163
,
J는 -OH, Z1은 -OH, Z2는 -H, Z3은 -H, Ar2는 벤조티아졸릴이며, 여기에서 R8 또는 R9의 적어도 하나는 -H가 아니다.
다른 실시예에서, R1은 -할로, R4는 -할로, Ar1은
Figure pat00164
,
J는 -OH, Z1은 -CH2OH, Z2는 -H, Z3은 -H, Ar2는 벤조티아졸릴이며, 여기에서 R8 또는 R9의 적어도 하나는 -H가 아니다.
다른 실시예에서, R1은 -할로, R4는 -할로, Ar1은
Figure pat00165
,
J는 -OH, Z1은 -OH, Z2는 -H, Z3은 -H, Ar2는 벤조이미다졸릴이며, 여기에서 R8 또는 R9의 적어도 하나는 -H가 아니다.
다른 실시예에서, R1은 -할로, R4는 -할로, Ar1은
Figure pat00166
,
J는 -OH, Z1은 -CH2OH, Z2는 -H, Z3은 -H, Ar2는 벤조이미다졸릴이며, 여기에서 R8 또는 R9의 적어도 하나는 -H가 아니다.
다른 실시예에서, R1은 -할로, R4는 -할로, Ar1은
Figure pat00167
,
J는 -OH, Z1은 -OH, Z2는 -H, Z3은 -H, Ar2는 페닐이며, 여기에서 s는 1이다.
다른 실시예에서, R1은 -할로, R4는 -할로, Ar1은
Figure pat00168
,
J는 -OH, Z1은 -CH2OH, Z2는 -H, Z3은 -H, Ar2는 페닐이며, 여기에서 s는 2이다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, R1은 -할로, Ar1은
Figure pat00169
,
J는 -OH, Z1은 -OH, Z2는 -H, 및 Z3은 -H이다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, R1은 -할로, Ar1은
Figure pat00170
J는 -OH, Z1은 -CH2OH, Z2는 -H, 및 Z3은 -H이다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, R1은 -할로, Ar1은
Figure pat00171
,
J는 -OH, Z1은 -OH, Z2는 -H, Z3은 -H, Ar2는 벤조옥사졸릴이며, 여기에서 R8 또는 R9의 적어도 하나는 -H가 아니다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, R1은 -할로, Ar1은
Figure pat00172
,
J는 -OH, Z1은 -CH2OH, Z2는 -H, Z3은 -H, Ar2는 벤조옥사졸릴이며, 여기에서R8 또는 R9의 적어도 하나는 -H가 아니다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, R1은 -할로, Ar1은
Figure pat00173
,
J는 -OH, Z1은 -OH, Z2는 -H, Z3은 -H, Ar2은 벤조티아졸릴이며, 여기에서 R8 또는 R9의 적어도 하나는 -H가 아니다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, R1은 -할로, Ar1은
Figure pat00174
,
J는 -OH, Z1은 -CH2OH, Z2는 -H, Z3은 -H, Ar2는 벤조티아졸릴이며, 여기에서 R8 또는 R9의 적어도 하나는 -H가 아니다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, R1은 -할로, Ar1은
Figure pat00175
,
J는 -OH, Z1은 -OH, Z2는 -H, Z3은 -H, Ar2는 벤조이미다졸릴이며, 여기에서 R8 또는 R9의 적어도 하나는 -H가 아니다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, R1은 -할로, Ar1은
Figure pat00176
,
J는 -OH, Z1은 -CH2OH, Z2는 -H, Z3은 -H, Ar2는 벤조이미다졸릴이며, 여기에서 R8 또는 R9의 적어도 하나는 -H가 아니다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, R1은 -할로, Ar1은
Figure pat00177
,
J는 -OH, Z1은 -OH, Z2는 -H, Z3은 -H, Ar2는 페닐이며, 여기에서 s는 1이다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, R1은 -할로, Ar1은
Figure pat00178
,
J는 -OH, Z1은 -OH, Z2는 -H, Z3은 -H, Ar2는 페닐이며, 여기에서 s는 2이다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, R1은 -할로, Ar1은
Figure pat00179
,
J는 -OH, Z1은 -CH2OH, Z2는 -H, Z3은 -H, Ar2는 페닐이며, 여기에서 s는 1이다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, R1은 -할로, Ar1은
Figure pat00180
,
J는 -OH, Z1은 -CH2OH, Z2는 -H, Z3은 -H, Ar2는 페닐이며, 여기에서 s는 2이다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, R1은 -할로, Ar1은
Figure pat00181
,
J는 -OH, Z1은 -OH, Z2는 -H, Z3은 -H, Ar2는 페닐이며, 여기에서 s는 1, 및 R14는 -(C1-C6)알킬, -할로, -C(할로)3, -OC(할로)3, -OR7, -N(R7)2, -SO2R7, 또는 -SO2C(할로)3이다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, R1은 -할로, Ar1은
Figure pat00182
,
J는 -OH, Z1은 -CH2OH, Z2는 -H, Z3은 -H, Ar2는 페닐이며, 여기에서 s는 1, 및 R14는 -(C1-C6)알킬, -할로, -C(할로)3, -OC(할로)3, -OR7, -N(R7)2, -SO2R7, 또는 -SO2C(할로)3이다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, R1은 -할로, Ar1은
Figure pat00183
,
J는 -OH, Z1은 -OH, Z2는 -H, Z3은 -H, Ar2는 페닐이며, 여기에서 s는 2, 및 각각의 R14는 독립적으로 -(C1-C6)알킬, -할로, -C(할로)3, -OC(할로)3, -OR7, -N(R7)2, -SO2R7, 또는 -SO2C(할로)3이다.
다른 실시예에서, 점선은 이중 결합이며, R1은 -할로, Ar1은
Figure pat00184
,
J는 -OH, Z1은 -CH2OH, Z2는 -H, Z3은 -H, Ar2는 페닐이며, 여기에서 s는 2, 및 각각의 R14는 독립적으로 -(C1-C6)알킬, -할로, -C(할로)3, -OC(할로)3, -OR7, -N(R7)2, -SO2R7, 또는 -SO2C(할로)3이다.
다른 실시예에서 Q는
Figure pat00185
이며, 여기에서 화학식 Ⅱ의 화합물은 라세믹(racemic)이다.
다른 실시예에서 Q는
Figure pat00186
이며, 여기에서 R 거울상 이성질체의 % ee는 60% 보다 크다.
다른 실시예에서 Q는
Figure pat00187
이며, 여기에서 R 거울상 이성질체의 % ee는 70% 보다 크다.
다른 실시예에서 Q는
Figure pat00188
이며, 여기에서 R 거울상 이성질체의 % ee는 80% 보다 크다.
다른 실시예에서 Q는
Figure pat00189
이며, 여기에서 R 거울상 이성질체의 % ee는 90% 보다 크다.
다른 실시예에서 Q는
Figure pat00190
이며, 여기에서 R 거울상 이성질체의 % ee는 99% 보다 크다.
다른 실시예에서 Q는
Figure pat00191
이며, 여기에서 S 거울상 이성질체의 % ee는 60% 보다 크다.
다른 실시예에서 Q는
Figure pat00192
이며, 여기에서 S 거울상 이성질체의 % ee는 70% 보다 크다.
다른 실시예에서 Q는
Figure pat00193
이며, 여기에서 S 거울상 이성질체의 % ee는 80% 보다 크다.
다른 실시예에서 Q는
Figure pat00194
이며, 여기에서 S 거울상 이성질체의 % ee는 90% 보다 크다.
다른 실시예에서 Q는
Figure pat00195
이며, 여기에서 S 거울상 이성질체의 % ee는 99% 보다 크다.
다른 실시예에서 Q는
Figure pat00196
이다.
다른 실시예에서 Q는
Figure pat00197
이다.
다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 Ⅱ.4:
[화학식 Ⅱ.4]
Figure pat00198
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기에서 점선, W, X, Ar1, Ar2, R3, R4, R20, 및 m은 화학식 Ⅰ.4의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같으며,
여기에서 Q는
Figure pat00199
;
Z1은 -OH, -SH, N(R20)2, -CH2-OH, -CH2-SH, 또는 -CH2-N(R20)2;
Z2는 -H 또는 -CH3;
각각의 Z3은 독립적으로 -H 또는 -CH3; 및
J는 -OH, -SH, 또는 -N(R20)2이다.
다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 Ⅱ.3:
[화학식 Ⅱ.3]
Figure pat00200
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기에서 점선, W, X, Ar1, Ar2, R3, R4, R20, 및 m은 상기 화학식 Ⅰ.3의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같으며,
여기에서 Q는
Figure pat00201
;
Z1은 -OH, -SH, N(R20)2, -CH2-OH, -CH2-SH, 또는 -CH2-N(R20)2;
Z2는 -H 또는 -CH3;
각각의 Z3은 독립적으로 -H 또는 -CH3; 및
J는 -OH, -SH, 또는 -N(R20)2이다.
다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 Ⅱ.2:
[화학식 Ⅱ.2]
Figure pat00202
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기에서 점선, W, X, Ar1, Ar2, R3, R4, R20, 및 m은 화학식 Ⅰ.2의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같으며,
여기에서 Q는
Figure pat00203
;
Z1은 -OH, -SH, N(R20)2, -CH2-OH, -CH2-SH, 또는 -CH2-N(R20)2;
Z2는 -H 또는 -CH3;
각각의 Z3은 독립적으로 -H 또는 -CH3; 및
J는 -OH, -SH, 또는 -N(R20)2이다.
다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 화학식 Ⅱ.1:
[화학식 Ⅱ.1]
Figure pat00204
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기에서 점선, W, X, Ar1, Ar2, R3, R4, R20, 및 m은 화학식 Ⅰ.1의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같으며,
여기에서 Q는
Figure pat00205
;
Z1은 -OH, -SH, N(R20)2, -CH2-OH, -CH2-SH, 또는 -CH2-N(R20)2;
Z2는 -H 또는 -CH3;
각각의 Z3은 독립적으로 -H 또는 -CH3; 및
J는 -OH, -SH, 또는 -N(R20)2이다
3. 화학식 Ⅲ의 화합물
바람직한 화학식 Ⅱ의 화합물은 화학식 Ⅲ:
[화학식 Ⅲ]
Figure pat00206
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 점선, W, X, R3, R4, 및 m은 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같으며,
여기에서 Ar1은
Figure pat00207
R1은 -Cl, -F, 또는 -CF3;
여기에서 Ar2는:
Figure pat00208
R14는 -H, -Cl, -F, -Br, -OCF3, -(C1-C6)알킬, -SO2CF3, -SO2(C1-C6)알킬, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -OCH(CH3)2이며, 바람직하게는 -CF3, -OCF3, -Cl, 또는 -F;
R14'는 -H, -Cl, -F, Br, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCF3, 또는 -OCH2CH3; 및
각각의 R8 및 R9는 독립적으로 -H, -Cl, -Br, -F, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CF3, -OCF3, iso-프로필, 또는 tert-부틸이다.
화학식Ⅰ 및 Ⅱ에 대하여 기재된 바와 같이, pH 6.8 및 pH 1.2 모두의 수성 용액에서 가용성이 높은 것, 매우 높은 치료 지수를 가지는 것 및 우수한 약물동력학적 파라미터를 갖는 것에 더하여, 화학식 Ⅲ의 화합물은 생물학적 이용가능성이 높기 때문에 바람직하며, 통증 치료에 있어서 동물에서 매우 효능이 높은 것으로 믿어진다. 생물학적 이용가능성(bioavailabilty)은 경구 투여 후에 투여된 용량이 얼마나 많이 전신 순환에 도달하는지에 대한 척도이다. 예를 들어, 화학식 Ⅲ의 화합물 R6 및 G1은 경구 투여 후에 각각 68.9% 및 70.7% 생물학적으로 이용가능하다. 화학식 Ⅲ의 화합물 D2는 투여 후 5시간에서 FCA-유도 통각과민(FCA-induced hyperalgesia)의 78.7% 최대 반전(maximum reversal)을 생성하며, 1.63 mg/kg의 ED50을 갖는다.
화학식 Ⅲ의 화합물의 어떤 실시예는 하기 제시된다.
일 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은 화학식 Ⅲ의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체이다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 유도체가 약학적으로 허용가능한 염인 화학식 Ⅲ의 화합물이다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은 화학식 Ⅲ의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 실시예에서, Ar1은:
Figure pat00209
이다.
바람직한 실시예에서, Ar1은:
Figure pat00210
이다.
다른 실시예에서, m은 2이다.
다른 실시예에서, 2개의 R3 기는 함께, 비치환 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 함유한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3 기는 함께, 비치환 또는 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH- 를 선택적으로 함유한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3 기는 함께, 비치환 또는 R8 기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH- 를 선택적으로 함유한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3 기는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH- 를 선택적으로 함유한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3 기는 함께, 각각 비치환된, (C2)가교, -HC=CH- 가교, 또는 (C3)가교를 형성한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3 기는 함께, 비치환 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH- 를 선택적으로 함유하며, 상기 가교는 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 또는 피페라진 고리의 2 및 6 위치에 결합한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3 기는 함께, 비치환 또는 R8 기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 함유하며, 상기 가교는 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 또는 피페라진 고리의 2 및 6 위치에 결합한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3 기는 함께, 비치환 또는 R8 기로 치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 함유하며, 상기 가교는 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 또는 피페라진 고리의 2 및 6 위치에 결합한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3 기는 함께, 비치환된 (C2-C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C3)가교 내에 -HC=CH- 를 선택적으로 함유하며, 상기 가교는 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 또는 피페라진 고리의 2 및 6 위치에 결합한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3 기는 함께, 각각 비치환된, (C2)가교, -HC=CH- 가교, 또는 (C3)가교를 형성하며, 상기 가교는 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 또는 피페라진 고리의 2 및 6 위치에 결합한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3 기는 함께, -CH2-N(Ra)-CH2- 가교 (B1),
Figure pat00211
를 형성하며,
여기에서, Ra는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2, 또는 -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc로부터 선택되며;
Rb는 하기로부터 선택되며:
(a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -N(Rc)2, -N(Rc)-(C3-C8)시클로알킬, 또는 -N(Rc)-(3- 내지 7-원)헤테로사이클; 또는
(b) 각각 비치환 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7 기로 치환된, -페닐, -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, -N(Rc)-페닐, 또는 -N(Rc)-(5- 내지 10-원)헤테로아릴; 및
각각의 Rc는 -H 또는 -(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
다른 실시예에서, B1, B2, 또는 B3 가교는 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 또는 피페라진 고리의 2 및 6 위치에 결합한다.
다른 실시예에서, 2개의 R3 기는 하기 구조:
Figure pat00212
의 하나를 제공하는 바이시클로(bicyclo)기를 형성한다.
다른 실시예에서, m은 1이다.
다른 실시예에서, m은 0이다.
다른 실시예에서 X는 O이다.
다른 실시예에서 점선은 결합의 존재를 나타내며, R4는 부재이다.
다른 실시예에서 W는 N이며, R4는 부재이다.
다른 실시예에서 R4는 -H, -OH, -Cl, 또는 F이다.
다른 실시예에서, 각각의 R20은 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬이다.
다른 실시예에서, 각각의 R20은 -H이다.
다른 실시예에서, 각각의 R20은 -(C1-C6)알킬이다.
다른 실시예에서 Ar2는 하기:
Figure pat00213
로부터 선택된다.
다른 실시예에서 Ar1 는
Figure pat00214
이며, 여기에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은 라세믹(racemic)이다.
다른 실시예에서 Ar1 은
Figure pat00215
이며, 여기에서 R 거울상 이성질체의 % ee는 60%보다 크다.
다른 실시예에서, Ar1 은
Figure pat00216
이며, 여기에서 R 거울상 이성질체의 % ee는 70%보다 크다.
다른 실시예에서, Ar1 은
Figure pat00217
이며, 여기에서 R 거울상 이성질체의 % ee는 80%보다 크다.
다른 실시예에서, Ar1 은
Figure pat00218
이며, 여기에서 R 거울상 이성질체의 % ee는 90%보다 크다.
다른 실시예에서, Ar1 은
Figure pat00219
이며, 여기에서 R 거울상 이성질체의 % ee는 99%보다 크다.
다른 실시예에서, Ar1 은
Figure pat00220
이며, 여기에서 S 거울상 이성질체의 % ee는 60%보다 크다.
다른 실시예에서, Ar1 은
Figure pat00221
이며, 여기에서 S 거울상 이성질체의 % ee는 70%보다 크다.
다른 실시예에서, Ar1 은
Figure pat00222
이며, 여기에서 S 거울상 이성질체의 % ee는 80%보다 크다.
다른 실시예에서, Ar1 은
Figure pat00223
이며, 여기에서 S 거울상 이성질체의 % ee는 90%보다 크다.
다른 실시예에서, Ar1 은
Figure pat00224
이며, 여기에서 S 거울상 이성질체의 % ee는 99%보다 크다.
다른 실시예에서 Ar1 은
Figure pat00225
이다.
다른 실시예에서, Ar1 은
Figure pat00226
이다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00227
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00228
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00229
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00230
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00231
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00232
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00233
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00234
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00235
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00236
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00237
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00238
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00239
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00240
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00241
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00242
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00243
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00244
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00245
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00246
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00247
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00248
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00249
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00250
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00251
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00252
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00253
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00254
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00255
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00256
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00257
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00258
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00259
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00260
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00261
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00262
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00263
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00264
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00265
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00266
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00267
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00268
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00270
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00271
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00272
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00273
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은
Figure pat00274
또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체이며, 여기에서 R14 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 Ⅲ.4:
[화학식 Ⅲ.4]
Figure pat00275
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기에서 점선, W, X, Ar1, Ar2, R3, R4, 및 m은 화학식 Ⅰ.4의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같으며,
여기에서 Ar1은:
Figure pat00276
R1은 -Cl, -F, 또는 -CF3;
여기에서 Ar2은:
Figure pat00277
;
R14'는 -H, -Cl, -F, -Br, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, 또는 -OCH2CH3;
R9는 -Cl, F, 또는 CH3이다.
다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 Ⅲ.3:
[화학식 Ⅲ.3]
Figure pat00278
의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기에서 점선, W, X, Ar1, Ar2, R3, R4, 및 m은 화학식 Ⅰ.3의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같으며,
여기에서 Ar1은:
Figure pat00279
R1은 -Cl, -F, 또는 -CF3;
여기에서 Ar2는:
Figure pat00280
;
R14는 -Cl, -F, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, 또는 -OCH2CH3;
R9는 -Cl, F, 또는 CH3이다.
화학식 Ⅲ의 화합물의 예는 하기 표 1 내지 30에 열거된다:
[표 1]
Figure pat00281
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
Figure pat00282
[표 2]
Figure pat00283
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
Figure pat00284
[표 3]
Figure pat00285
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
Figure pat00286
[표 4]
Figure pat00287
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
Figure pat00288
[표 5]
Figure pat00289
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
Figure pat00290
[표 6]
Figure pat00291
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
Figure pat00292
[표 7]
Figure pat00293
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
Figure pat00294
[표 8]
Figure pat00295
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
Figure pat00296
[표 9]
Figure pat00297
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
Figure pat00298
[표 10]
Figure pat00299
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
Figure pat00300
[표 11]
Figure pat00301
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
Figure pat00302
[표 12]
Figure pat00303
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
Figure pat00304
다른 실시예에서, 표 1 내지 12의 치환기 R14'은 H일 수 있다.
[표 13]
Figure pat00305
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
Figure pat00306
[표 14]
Figure pat00307
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
Figure pat00308
[표 15]
Figure pat00309
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
Figure pat00310
[표 16]
Figure pat00311
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
Figure pat00312
[표 17]
Figure pat00313
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
Figure pat00314
[표 18]
Figure pat00315
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
[표 19]
Figure pat00317
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
Figure pat00318
[표 20]
Figure pat00319
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
Figure pat00320
[표 21]
Figure pat00321
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
Figure pat00322
[표 22]
Figure pat00323
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
Figure pat00324
[표 23]
Figure pat00325
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
Figure pat00326
[표 24]
Figure pat00327
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
Figure pat00328
[표 25]
Figure pat00329
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
Figure pat00330
[표 26]
Figure pat00331
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
Figure pat00332
[표 27]
Figure pat00333
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
Figure pat00334
Figure pat00335
Figure pat00336
Figure pat00337
Figure pat00338
Figure pat00339
Figure pat00340
Figure pat00341
Figure pat00342
Figure pat00343
Figure pat00344
[표 28]
Figure pat00345
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
Figure pat00346
[표 29]
Figure pat00347
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
Figure pat00348
[표 30]
Figure pat00349
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
Figure pat00350
[표 31]
Figure pat00351
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
Figure pat00352
[표 32]
Figure pat00353
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
Figure pat00354
[표 33]
Figure pat00355
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
Figure pat00356
[표 34]
Figure pat00357
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
Figure pat00358
[표 35]
Figure pat00359
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
Figure pat00360
[표 36]
Figure pat00361
및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기에서:
Figure pat00362

4. 정의
본 명세서에 이용된 바와 같이, 상기 이용된 용어는 하기 의미를 갖는다:
"(C1-C10)알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 가지 달린 비시클릭(non-cyclic) 탄화수소를 의미한다. 직쇄 -(C1-C10)알킬의 예는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -n-헥실, -n-헵틸, -n-옥틸, -n-노닐, 및 -n-데실을 포함한다. 가지 달린 -(C1-C10)알킬의 예는 -iso-프로필, -sec-부틸, -iso-부틸, -tert-부틸, -iso-펜틸, -neo-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,2-디메틸헥실, 1,3-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 1,2-디메틸헵틸, 1,3-디메틸헵틸, 및 3,3-디메틸헵틸을 포함한다.
"(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 가지 달린 비시클릭 탄화수소를 의미한다. 직쇄 -(C1-C6)알킬의 예는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, 및 -n-헥실을 포함한다. 가지 달린 -(C1-C6)알킬의 예는 -iso-프로필, -sec-부틸, -iso-부틸, -tert-부틸, -iso-펜틸, -neo-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 및 3,3-디메틸부틸을 포함한다.
"(C1-C6)할로알킬"은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로기로 치환된, -(C1-C6)알킬에 대하여 상기 정의된 바와 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 가지 달린 비시클릭 탄화수소를 의미한다.
"(C1-C6)하이드록시알킬"은 1, 2 또는 3개의 하이드록실기로 치환된, -(C1-C6)알킬에 대하여 상기 정의된 바와 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 가지 달린 비시클릭 탄화수소를 의미한다.
"(C1-C4)알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 가지 달린 비시클릭 탄화수소를 의미한다. 직쇄 -(C1-C4)알킬의 예는 -메틸, -에틸, -n-프로필, 및 -n-부틸을 포함한다. 가지 달린 -(C1-C4)알킬의 예는 -iso-프로필, -sec-부틸, -iso-부틸, 및 -tert-부틸을 포함한다.
"(C2-C10)알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 가지 달린 비시클릭 탄화수소를 의미한다. 직쇄 및 가지 달린 (C2-C10)알케닐의 예는 -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, -iso-부틸레닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, -2,3-디메틸-2-부테닐, -1-헥세닐, -2-헥세닐, -3-헥세닐, -1-헵테닐, -2-헵테닐, -3-헵테닐, -1-옥테닐, -2-옥테닐, -3-옥테닐, -1-노네닐, -2-노네닐, -3-노네닐, -1-데세닐, -2-데세닐, -3-데세닐 등을 포함한다.
"(C2-C6)알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 가지 달린 비시클릭 탄화수소를 의미한다. 직쇄 및 가지 달린 (C2-C6)알케닐의 예는 -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, -iso-부틸레닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, -2,3-디메틸-2-부테닐, -1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐 등을 포함한다.
"(C2-C6)할로알케닐"은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로기로 치환된, -(C2-C6)알케닐에 대하여 상기 정의된 바와 같은, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 가지 달린 비시클릭 탄화수소를 의미한다.
"(C2-C6)하이드록시알케닐"은 1, 2 또는 3개의 하이드록실기로 치환된, -(C2-C6)알케닐에 대하여 상기 정의된 바와 같은, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 가지 달린 비시클릭 탄화수소를 의미한다.
"(C2-C10)알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 가지 달린 비시클릭 탄화수소를 의미한다. 직쇄 및 가지 달린 -(C2-C10)알키닐의 예는 -아세틸레닐, -프로피닐, -1-부티닐, -2-부티닐, -1-펜티닐, -2-펜티닐, -3-메틸-1-부티닐, -4-펜티닐, -1-헥시닐, -2-헥시닐, -5-헥시닐, -1-헵티닐, -2-헵티닐, -6-헵티닐, -1-옥티닐, -2-옥티닐, -7-옥티닐, -1-노니닐, -2-노니닐, -8-노니닐, -1-데시닐, -2-데시닐, -9-데시닐 등을 포함한다.
"(C2-C6)알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 가지 달린 비시클릭 탄화수소를 의미한다. 직쇄 및 가지 달린 (C2-C6)알키닐의 예는 -아세틸레닐, -프로피닐, -1-부티닐, -2-부티닐, -1-펜티닐, -2-펜티닐, -3-메틸-1-부티닐, -4-펜티닐, -1-헥시닐, -2-헥시닐, -5-헥시닐 등을 포함한다.
"(C2-C6)할로알키닐"은 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로기로 치환된, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 가지 달린 비시클릭 탄화수소를 의미한다.
"-(C2-C6)하이드록시알키닐"은 1, 2 또는 3개의 하이드록실기로 치환된, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 가지 달린 비시클릭 탄화수소를 의미한다.
"-(C1-C6)알콕시"는 일 이상의 에테르기 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 가지 달린 비시클릭 탄화수소를 의미한다. 직쇄 및 가지 달린 -(C1-C6)알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 5-메톡시펜틸, 3-에톡시부틸 등을 포함한다.
"(C1-C6)알콕시(C2-C6)알킬"은 -(C2-C6)알킬로 치환된, -(C1-C6)알콕시에 대하여 상기 정의된 바와 같은, 일 이상의 에테르기 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 가지 달린 비시클릭 탄화수소를 의미한다.
"(C1-C6)알콕시(C2-C6)알케닐"은 -(C2-C6)알케닐기로 치환된, -(C1-C6)알콕시에 대하여 상기 정의된 바와 같은, 일 이상의 에테르기 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 가지 달린 비시클릭 탄화수소를 의미한다.
"(C1-C6)알콕시(C2-C6)알키닐"은 -(C2-C6)알키닐기로 치환된, -(C1-C6)알콕시에 대하여 상기 정의된 바와 같은, 일 이상의 에테르기 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 가지 달린 비시클릭 탄화수소를 의미한다.
"(C1-C6)알콕시(C3-C8)시클로알킬"은 -(C3-C8)시클로알킬기로 치환된, -(C1-C6)알킬에 대하여 상기 정의된 바와 같은, 일 이상의 에테르기 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 가지 달린 비시클릭 탄화수소를 의미한다.
"(C3-C10)시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 포화 시클릭 탄화수소를 의미한다. (C3-C10)시클로알킬의 예는 -시클로프로필, -시클로부틸, -시클로펜틸 -시클로헥실, -시클로헵틸, -시클로옥틸, -시클로노닐, 및 -시클로데실이다.
"(C3-C8)시클로알킬" 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 시클릭 탄화수소를 의미한다. (C3-C8)시클로알킬의 예는 -시클로프로필, -시클로부틸, -시클로펜틸, -시클로헥실, -시클로헵틸, 및 -시클로옥틸을 포함한다.
"(C5-C8)시클로알케닐"은 시클릭 시스템 내에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합, 및 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 비-방향족 탄화수소를 의미한다. -(C5-C8)시클로알케닐의 예는 -시클로펜테닐, -시클로펜타디에닐, -시클로헥세닐, -시클로헥사디에닐, -시클로헵테닐, -시클로헵타디에닐, -시클로헵타트리에닐, -시클로옥테닐, -시클로옥타디에닐, -시클로옥사트리에닐, -시클로옥타테트라에닐 등을 포함한다.
"-(3- 내지 7-원)헤테로사이클" 또는 "-(3- 내지 7-원)헤테로시클로"는 포화, 불포화 비방향족 또는 방향족의 어느 하나인 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 3-원 헤테로사이클은 1개까지의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 4-원 헤테로사이클은 2개까지의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 5-원 헤테로사이클은 4개까지의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 6-원 헤테로사이클은 4개까지의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 7-원 헤테로사이클은 5개까지의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 각각의 헤테로원자는 4급화될 수 있는 질소; 산소; 및 설폭시드 및 설폰을 포함하는 황으로부터 독립적으로 선택된다. -(3- 내지 7-원)헤테로사이클은 질소 또는 탄소 원자를 통하여 부착될 수 있다. -(3- 내지 7-원)헤테로사이클의 예는 피리딜, 퓨릴, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸리디닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2,3-디하이드로퓨라닐, 디하이드록시피라닐, 하이단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드록시피리디닐, 테트라하이드록시피리디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐 등을 포함한다.
"(5- 내지 10-원)헤테로아릴"은 모노- 및 비시클릭 고리 시스템을 모두 포함하는, 5 내지 10원의 방향족 헤테로사이클 고리를 의미하며, 여기에서 1 또는 2개의 고리의 적어도 하나의 탄소 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 대체되거나, 또는 1 또는 2개 고리의 적어도 2개의 탄소 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 대체된다. 일 실시예에서, -(5- 내지 10-원)헤테로아릴 고리의 하나는 적어도 하나의 탄소 원자를 함유한다. 다른 실시예에서, -(5- 내지 10-원)헤테로아릴 고리의 2개는 적어도 하나의 탄소 원자를 함유한다. -(5- 내지 10-원)헤테로아릴의 예는 피리딜, 퓨릴, 벤조퓨라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤릴, 인돌릴, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸리닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미딜, 피리미디닐, 피라지닐, 티아디아졸릴, 트리아지닐, 티에닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 및 퀴나졸리닐을 포함한다.
"(5- 또는 6-원)헤테로아릴"은 적어도 하나의 탄소 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 대체된, 5 또는 6 원의 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 고리를 의미한다. 일 실시예에서, -(5- 또는 6-원)헤테로아릴 고리의 하나는 적어도 하나의 탄소 원자를 함유한다. -(5- 또는 6-원)헤테로아릴의 예는 피리딜, 퓨릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,5-트리아지닐, 및 티오페닐을 포함한다.
"CH2(할로)"는 메틸기의 수소의 하나가 할로겐으로 대체된 메틸기를 의미한다. -CH2(할로)기의 예는 -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, 및 -CH2I를 포함한다.
"CH(할로)2"는 메틸기의 수소의 2개가 할로겐으로 대체된 메틸기를 의미한다. -CH(할로)2 기의 예는 -CHF2, -CHCl2, -CHBr2, CHBrCl, CHClI, 및 -CHI2를 포함한다.
"C(할로)3"는 메틸기의 각각의 수소가 할로겐으로 대체된 메틸기를 의미한다. -C(할로)3 기의 예는 -CF3, -CCl3, -CBr3, 및 -CI3를 포함한다.
"-할로겐" 또는 "-할로"는 -F, -Cl, -Br, 또는 -I를 의미한다.
본 명세서에 이용된 "(C2-C6)가교"는 화학식 Ⅰ,Ⅱ 및/또는 Ⅲ의 화합물의 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 또는 피페라진 고리의 2개의 원자에 결합하여 융합 비시클릭 고리 시스템(fused bicyclic ring system)을 형성하는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 사슬을 의미한다. 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 또는 피페라진 고리의 위치는 하기와 같이 나타내어진다:
Figure pat00363
예를 들어, 본 발명의 화합물은 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 또는 피페라진 고리의 2 및 6 위치에 결합하는 (C2-C6)가교를 포함할 수 있다(2개의 R3 기는 함께 (C2-C6)가교를 형성할 수 있다). 2개의 R3 기는 함께 (C2-C6)가교를 형성할 수 있는 화합물의 예는 하기 고리 시스템: 8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄(8-aza-bicyclo[3.2.1]octane); 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-엔(8-aza-bicyclo[3.2.1]octane); 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane); 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-6-엔(8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-ene); 8-아자비시클로[3.2.1]옥타-3,6-디엔(8-azabicyclo[3.2.1]octa-3,6-diene); 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-6-엔(3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-6-ene); 9-아자-비시클로[3.3.1]노난(9-aza-bicyclo[3.3.1]nonane); 9-아자비시클로[3.3.1]논-3-엔(9-azabicyclo[3.3.1]non-3-ene); 9-아자비시클로[3.3.1]논-6-엔(9-azabicyclo[3.3.1]non-6-ene); 9-아자비시클로[3.3.1]노나-3,6-디엔(9-azabicyclo[3.3.1]nona-3,6-diene); 9-아자비시클로[3.3.1]노나-3,7-디엔(9-azabicyclo[3.3.1]nona-3,7-diene); 3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난(3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane); 3,9-디아자비시클로[3.3.1]논-6-엔(3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane); 3,9-디아자비시클로[3.3.1]논-7-엔(3,9-diazabicyclo[3.3.1]non-7-ene); 10-아자-비시클로[4.3.1]데칸(10-aza-bicyclo[4.3.1]decane); 10-아자비시클로[4.3.1]데크-8-엔(10-azabicyclo[4.3.1]dec-8-ene); 8,10-디아자비시클로[4.3.1]데칸(8,10-diazabicyclo[4.3.1]decane); 8,10-디아자비시클로[4.3.1]데크-3-엔(8,10-diazabicyclo[4.3.1]dec-3-ene); 8,10-디아자비시클로[4.3.1]데크-4-엔(8,10-diazabicyclo[4.3.1]dec-4-ene); 8-아자비시클로[4.3.1]데크-4-엔(8-azabicyclo[4.3.1]dec-4-ene); 8-아자비시클로[4.3.1]데크-3-엔(8-azabicyclo[4.3.1]dec-3-ene); 8-아자비시클로[4.3.1]데카-2,6(10)-디엔(8-azabicyclo[4.3.1]dec-3-ene); 8-아자비시클로[4.3.1]데카-3,6(10)-디엔(8-azabicyclo[4.3.1]deca-3,6(10)-diene); 8-아자비시클로[4.3.1]데카-4,6(10)-디엔(8-azabicyclo[4.3.1]deca-3,6(10)-diene); 11-아자-비시클로[5.3.1]운데칸(11-aza-bicyclo[5.3.1]undecane); 11-아자비시클로[5.3.1]운데크-8-엔(11-azabicyclo[5.3.1]undec-8-ene); 9,11-디아자비시클로[5.3.1]운데칸(9,11-diazabicyclo[5.3.1]undecane); 12-아자-비시클로[6.3.1]도데칸(12-aza-bicyclo[6.3.1]dodecane; 12-아자비시클로[6.3.1]도데크-9-엔12-azabicyclo[6.3.1]dodec-9-ene); 및 10,12-디아자비시클로[6.3.1]도데칸(10,12-diazabicyclo[6.3.1]dodecane을 포함하는 화합물을 포함한다.
하기 Ar2 기:
Figure pat00364
와 관련하여, E가 -NH(C1-C6)알킬인 경우, 상기 r2 기 내의 점선은 부재이며, 즉 Ar2 기는
Figure pat00365
인 것으로 이해되며, 여기에서 Y1, Y2, Y3, R14, c 및 t는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다. E가 =O, =S, =C(C1-C5)알킬, =C(C1-C5)알케닐, 또는 =N-OR20인 경우, Ar2 기 내의 점선은 존재하며, 즉, Ar2 기는 각각
Figure pat00366
인 것으로 이해되며, 여기에서 Y1, Y2, Y3, R14, R20, c 및 t는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
문구 "피리딜기"는
Figure pat00367
을 의미하며, 여기에서 R1 , R2, 및 n은 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같으며, 숫자는 고리의 각 원자의 위치를 나타낸다.
문구 "피라지닐기"는
Figure pat00368
을 의미하며, 여기에서 R1, R2, 및 p는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
문구 "피리미디닐기"는
Figure pat00369
을 의미하며, 여기에서 R1, R2, 및 p는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
문구 "피리다지닐기"는
Figure pat00370
을 의미하며, 여기에서 R1, R2, 및 p는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
문구 "벤조이미다졸릴기"는
Figure pat00371
을 의미하며, 여기에서 R8, R9, 및 R20 은 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
문구 "벤조티아졸릴기"는
Figure pat00372
을 의미하며, 여기에서 R8 및 R9는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
문구 "벤조옥사졸릴기"는
Figure pat00373
을 의미하며, 여기에서 R8 및 R9는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
문구 "페닐기"는
Figure pat00374
을 의미하며, 여기에서 R14 및 s는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다..
문구 "테트라하이드로피리딜"은
Figure pat00375
을 의미하며, 여기에서 숫자는 테트라하이드로피리딜 고리의 각각의 원자의 위치를 나타낸다.
용어 "동물"은 소, 원숭이, 개코원숭이(baboon), 침팬지, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 쥐(mouse), 래트(rat), 토끼, 기니아 피그 및 인간을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 이용된 문구 "약학적으로 허용가능한 유도체"는 예를 들어, 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물(solvate), 방사성 표지물질(radiolabeled), 입체이성질체(stereoisomer), 거울상 이성질체(enantiomer), 부분입체이성질체(diastereomer), 다른 입체이성질체 형태, 라세믹 혼합물(racemic mixture), 기하 이성질체(geometric isomer), 및/또는 호변체(tautomer)를 포함한다. 일 실시예에서, 약학적으로 허용가능한 유도체는 예를 들어, 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 방사성 표지물질, 입체이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 다른 입체이성질체 형태, 라세믹 혼합물, 기하이성질체 및/또는 호변체이다. 다른 실시예에서, 약학적으로 허용가능한 유도체는 예를 들어, 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 명세서에 이용된 문구 "약학적으로 허용가능한 염"은 산, 및 화학식 Ⅰ의 화합물의 질소기와 같은 염기성 기능기로부터 형성된 염을 포함하는, 화학식 Ⅰ의 화합물로부터 제조될 수 있는 임의의 약학적으로 허용가능한 염이다. 염의 예는 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 카르복실산 기능기와 같은 산성 기능기를 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물과 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기로부터 제조된 염을 포함한다. 적합한 염기는 소듐, 포타슘, 세슘, 및 리튬과 같은 알칼리 금속의 하이드록사이드(hydroxides); 알루미늄 및 아연과 같은 다른 금속의 하이드록사이드; 비치환 또는 하이드록시-치환 모노-, 디- 또는 트리알킬아민과 같은 암모니아 및 유기 아민; 디시클로헥실아민; 트리부틸 아민; 피리딘; 피콜린; N-메틸,N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민, 2-하이드록시-tert-부틸아민, 또는 트리스-(하이드록시메틸)메틸아민, N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민과 같은 N,N-디-[(C1-C3)알킬]-N-(하이드록시-(C1-C3)알킬)-아민, 또는 트리-(2-하이드록시에틸)아민과 같은 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-하이드록시-(C1-C3)알킬 아민); N-메틸-D-글루카민; 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 당업자는 예를 들어, 화학식 Ⅰ의 화합물의 산 부가염이 다양한 공지 방법을 통하여 상기 화합물과 적합한 산의 반응에 의하여 제조될 수 있음을 인식할 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 Ⅰ의 화합물의 모든 용매화물을 포함한다. "용매화물(solvates)"은 당업계에 공지되어 있으며, 화학식 Ⅰ의 화합물과 용매 분자의 조합(combination), 물리적 회합(physical association) 및/또는 용매화(solvation)인 것으로 간주되며, 화학식 Ⅰ의 화합물에 대한 용매 분자의 비가 2:1, 1:1 또는 1:2인 경우, 각각 디솔베이트(disolvate), 모노솔베이트(monosolvate) 또는 헤미솔베이트(hemisolvate)이다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함하는 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함한다. 어떤 경우, 용매화물은 일 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 결합되는 경우 분리될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 이용된 용매화물은 용액-상(solution-phase) 및 분리가능한 용매화물(isolatable solvates)을 모두 포함한다. 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물은 물, 메탄올, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 형태로서 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화된 및 용매화되지 않은 화학식 Ⅰ의 화합물 형태를 모두 포함하는 것으로 의도된다. "수화물(hydrate)"는 용매의 특정 하부그룹에 관련되므로, 즉, 용매 분자가 물인 경우이므로, 수화물은 본 발명의 용매화물 내에 포함된다. 용매화물의 제조는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, M. Caira et al ., J. Pharmaceut . Sci ., 93(3):601-611 (2004)는 에틸 아세테이트에 의한, 및 물에 의한 플루코나졸(fluconazole)의 용매화물 제조를 기재한다. 유사한 용매화물, 헤미솔베이트(hemisolvate), 수화물 등의 제조는 van Tonder et al ., AAPS Pharm . Sci . Tech ., 5(1), article 12 (2004), 및 A.L. Bingham et al ., Chem . Commun ., 603-604 (2001)에 의하여 기재된다. 전형적인 비제한적 방법은 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서, 바람직한 양의 바람직한 용매(유기 용매, 물 또는 그의 혼합물)에서 화학식 Ⅰ의 화합물을 용해하고, 용액을 결정을 형성하기에 충분한 속도로 냉각시키고, 및 공지 방법, 예를 들어 여과에 의하여 결정을 분리하는 것을 포함한다. 분석 기술, 예를 들어, 적외선 분광법(infrared spectroscopy)이 용매화물의 결정에서 용매의 존재를 나타내는데 이용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 프로드러그(prodrug)를 포함하는 것으로 의도된다. "프로드러그"는 당업계에 공지되어 있으며, 그 자체로는 어떤 약학적 활성을 반드시 가지지 않는 반면에, 생체 내에서 활성 모약물을 방출하는 임의의 공유적으로 결합된 담체(carrier)인 것으로 간주된다. 일반적으로, 그러한 프로드러그는 예를 들어, 물질대사됨으로써, 생체 내에서요구되는 화학식 Ⅰ, Ⅱ 및/또는 Ⅲ의 화합물로 용이하게 변환될 수 있는 화학식 Ⅰ, Ⅱ 및/또는 Ⅲ의 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 적합한 프로드러그를 선택 및 제조하는 통상의 방법은 예를 들어, Design of Prodrugs, H. Bundgaard ed., Elsevier (1985); "Drug and Enzyme Targeting, Part A" K. Widder et al . eds., Vol. 112 in Methods in Enzymology, Academic Press (1985); Bundgaard, "Design and Application of Prodrugs" Chapter 5 (pp. 113-191) in A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard eds., Harwood Academic Publishers (1991); Bundgaard et al ., Adv . Drug Delivery Revs . 8:1-38 (1992); Bundgaard et al ., J. Pharmaceut . Sci . 77:285 (1988); 및 Kakeya et al., Chem . Pharm . Bull . 32:692 (1984)에 기재되어 있다.
또한, 화학식 Ⅰ의 화합물의 일 이상의 수소, 탄소 또는 다른 원자는 수소, 탄소 또는 다른 원자의 동위원소로 대체될 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 Ⅰ의 화합물의 모든 방사성 표지된 형태를 포함한다. 각각 본 발명에 포함되는 화학식 Ⅰ의 화합물의 그러한 "방사성 표지된", "방사성 표지된 형태" 등은 물질대사 약물동력학 연구 및 결합 분석(binding assay)에서 연구 및/또는 진단 툴로서 유용하다. 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물에 결합될 수 있는 동위원소의 예는 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl과 같은, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다. 본 발명의 방사성 표지된 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 삼중수소화된(tritiated) 화학식 Ⅰ의 화합물은 예를 들어, 트리튬으로 촉매적 탈할로겐화하는 것에 의하여, 트리튬(tritium)을 특정 화학식 Ⅰ의 화합물에 결합함으로써 제조될 수 있다. 이 방법은 염기의 존재 또는 부재하에, 적합한 촉매, 예를 들어 Pd/C 존재하에, 화학식 Ⅰ의 화합물의 적합하게 할로겐-치환된 전구체를 트리튬 기체와 반응시키는 것을 포함할 수 있다. 삼중수소화된 화합물을 제조하는 다른 적합한 방법은 Filer, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences , Vol . 1, Labeled Compounds ( Part A), Chapter 6 (1987)에서 찾을 수 있다. 14C-표지된 화합물은 14C 탄소를 갖는 출발 물질을 채용함으로써 제조될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 일 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태를 야기할 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 모든 이러한 가능한 형태 및 그들의 라세믹 및 분할된(resolved) 형태 또는 그의 임의의 혼합물을 포함한다. 화학식 Ⅰ의 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하하적 비대칭의 중심을 함유하는 경우, 다르게 특정되지 않으면, 모든 "기하이성질체", 즉 E 및 Z 기하이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 모든 "호변체", 예를 들어, 케톤-엔올(ketone-enol), 아미드-이미드 산(amide-imidic acid), 락탐-락팀(lactam-lactim), 에나민-이민(enamine-imine), 아민-이민(amine-imine), 및 에나민-에니민(enamine-enimine) 호변체도 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
본 명세서에 이용된 바와 같이, 용어 "입체이성질체", "입체이성질체 형태" 등은 공간적으로 그들의 원자의 배향(orientation)만이 상이한, 개별적인 분자들의 모든 이성질체에 대한 일반 용어이다. 이는 거울상 이성질체 및 서로 거울 이미지가 아닌 일 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성질체(부분입체이성질체)를 포함한다.
용어 "키랄 중심(chiral center)"은 4개의 상이한 기가 부착된 탄소 원자를 나타낸다
용어 "거울상 이성질체" 또는 "거울상 이성질체성"은 그의 거울 이미지와 겹쳐지지 않아서, 광학적으로 활성인 분자를 나타내며, 여기에서 거울상 이성질체는 편광된 빛의 평면을 일 방향으로 회전하며, 그의 거울상은 편광된 빛의 평면을 반대 방향으로 회전한다.
용어 "라세믹(racemic)"은 동등부의 거울상 이성질체의 혼합물을 나타내며, 이는 광학적으로 비활성이다.
용어 "분할(resolution)"은 분자의 2개의 거울상 이성질체 형태의 하나의 분리(separation) 또는 농축(concentration) 또는 소모(deletion)를 나타낸다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 광학 이성질체(optical isomer)는 키랄 크로마토그래피와 같은 공지 기술 또는 광학적으로 활성인 산 또는 염기로부터 부분입체이성질체 염(diastereomeric salts)의 형성에 의하여 얻어질 수 있다.
광학 순도(optical purity)는 거울상 이성질체 잉여(enantiomeric excess(% ee))로 언급되며, 이는 하기 식:
Figure pat00376
에 의하여 결정된다.
화학식 Ⅰ의 화합물에 관하여 이용된 경우, 문구 "유효량(effective amount)"은 (a) 상태를 치료 또는 예방하는데; 또는 (b) 세포에서 TRPV1 기능을 억제하는데 유효한 양을 의미한다.
다른 치료제에 관하여 이용된 경우, 문구 "유효량"은 치료제의 치료 효과를 제공하기 위한 양을 의미한다.
문구 "치료 지수(therapeutic index)"는 유효한 용량과, 유해한 효과를 유발하는 용량 사이의 차이를 나타낸다.
제1 기가 일 이상의 제2 기로 치환된 경우, 제1 기의 일 이상의 수소 원자가 상응하는 수의 제2 기로 대체된다. 제2 기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 제2 기는 동일하거나, 또는 상이하다. 일 실시예에서, 제2 기의 수는 1 또는 2개이다. 다른 실시예에서, 제2 기의 수는 1개이다.
용어 "MeOH"는 메탄올, 즉 메틸 알코올을 의미한다.
용어 "EtOH"는 에탄올, 즉, 에틸 알코올을 의미한다.
용어 "t-BuOH"은 tert-부틸 알코올, 즉, 2-메틸프로판-2-올을 의미한다.
용어 "THF"는 테트라하이드로퓨란을 의미한다.
용어 "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미한다.
용어 "DCM"은 메틸렌 클로라이드, 즉, 디클로로메탄을 의미한다.
용어 "DCE"는 디클로로에탄을 의미한다.
용어 "DME"는 1,2-디메톡시에탄, 즉, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르를 의미한다.
용어 "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미한다.
용어 "NH4OH"는 암모늄 하이드록사이드를 의미한다.
용어 "TEA"는 트리에틸아민을 의미한다.
용어 "MeCN"은 아세토니트릴을 의미한다.
용어 "NaH"는 소듐 하이드라이드를 의미한다.
용어 "AcOH"는 아세트산을 의미한다.
용어 "DIEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-에틸디이소프로필아민, 즉, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 의미한다.
용어 "DMSO"는 디메틸설폭사이드, 즉, 메틸설피닐메탄을 의미한다.
용어 "DAST"는 (디에틸아미노) 설퍼 트리플루오라이드((dimethylamino) sulfur trifluoride)를 의미한다.
용어 "LiHMDS"는 리튬 헥사메틸디실라지드를 의미한다.
용어 "BuLi"는 부틸 리튬을 의미한다.
용어 "DPPP"는 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판을 의미한다.
용어 "BOC"는 tert-부틸옥시카르보닐:
Figure pat00377
을 의미한다.
용어 "TBS"는 tert-부틸디메틸실릴:
Figure pat00378
을 의미한다.
용어 "TsOH"는 p-톨루엔설폰산 또는 톨루엔-4-설폰산을 의미한다.
용어 "TMSBr"은 트리메틸실릴 브로마이드 또는 (CH3)3SiBr를 의미한다.
용어 "TMSCl"은 트리메틸실릴 클로라이드 또는 (CH3)3SiCl를 의미한다.
용어 "IBD"는 염증성 장 질환(inflammatory-bowel disease)을 의미한다.
용어 "IBS"는 과민성 장 증후군(irritable-bowel syndrome)을 의미한다.
용어 "ALS"은 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis)을 의미한다.
문구 "~의 치료" , "치료" 등은 상태(Condition) 또는 그의 증상의 개선(amelioration) 또는 중단(cessation)을 포함한다.
일 실시예에서, "치료"는 상태 또는 그 증상의 에피소드의 억제, 예를 들어 상태 또는 그 증상의 에피소드의 전체 빈도의 감소를 포함한다.
문구 "~의 예방", "예방" 등은 상태 또는 그의 증상의 발병의 회피(avoidance)를 포함한다.
5. 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법
화학식 Ⅰ의 화합물은 통상적인 유기 합성을 이용하여, 또는 하기 반응식에 나타낸 예시적인 방법에 의하여 제조될 수 있다.
5.1 W는 C이며, 점선은 부재인 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법
W는 C이며, 점선은 부재인 화학식 Ⅰ의 화합물, 즉, "피페리딘 화합물(Piperidine Compounds)"은 통상적인 유기 합성을 이용하여, 또는 하기 반응식에 나타낸 예시적인 방법에 의하여 제조될 수 있다.
5.1.1 X는 O이며, R 4 는 - OH 또는 -F인 피페리딘 화합물의 제조방법
X는 O이며, R4는 -OH인 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기 반응식 1.1:
[반응식 1.1]
Figure pat00379
에 나타낸 예시적인 방법에 의하여 얻어질 수 있으며, 여기에서 Ar2, R1, R2, R3, n, m, 및 p는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같으며, L은 할로겐이다.
-78℃에서, THF (20mL) 중의 tert-부틸 리튬 (헵탄에서 1.7M, 6.45mL, 11.12mmol)의 존재 하에, 2a-d의 용액에, 무수 THF (10mL) 중의 화합물 1 을 적하하여 가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 약 3시간 동안 교반하고, 약 0℃에서 수성 NH4Cl로 급냉(quench)시킨 후, 유기층 및 수성층을 분리한다. 수성층을 THF로 추출하고, 유기 부분을 결합하여, 건조시킨다(Na2SO4). 수득된 용액을 감압하 농축하여 잔사를 제공한다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(30:70 내지 70:30의 경사 용리)로 용리되는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 크로마토그래피하여, X는 O이며 R4는 -OH인 피페리딘 화합물(3a-d)을 제공한다.
화학식 2a-d의 화합물은 구입가능하거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
화합물 1은 하기 반응식 1.2:
[반응식 1.2]
Figure pat00380
에 나타낸 바와 같이, 4를 이소시아네이트(isocyanate)와 반응시킴으로써 얻어질 수 있으며, 여기에서, R3, 및 m은 상기 정의된 바와 같으며, R은 Ar2이다.
클로로포름 중의 화합물 4 (20mmol)를 약 25℃에서 클로로포름 (30mL) 중의 화학식 R-NCO의 이소시아네이트의 용액에 가한다. 수득된 반응 혼합물을 약 25℃에서 약 3시간 동안 교반한 후, 감압하 농축하여 잔사를 제공한다. 잔사를 THF (50mL)에 현탁시키고, 4N HCl (50mL)을 수득된 용액에 가한다. 반응 혼합물을 약 12시간 동안 교반되도록 한다. 이후 반응 혼합물을 물 (200mL)에 붓고, 수성 포타슘 카보네이트 염기로 pH를 10 이상으로 조절한다. 수득된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 결합하여, 건조시키고(MgSO4), 감압하 농축하여 잔사를 제공하며, 이를 에틸 아세테이트/헥산 (30:70 내지 70:30의 경사 용리)로 용리되는 실리카겔 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 크로마토그래피하여, 화합물 1을 제공한다.
화학식 Ar2-NCO의 이소시아네이트는 구입가능하거나, 또는 공지 방법에 따라 아민 Ar2NH2을 포스젠과 반응시킴으로써 제조될 수 있다(e.g., H. Eckert and B. Foster, Angew . Chem . Int . Ed . Engl., 26, 894 (1987); H. Eckert, Ger. Offen. DE 3 440 141; Chem . Abstr. 106, 4294d (1987); 및 L. Contarca et al ., Synthesis, 553-576 (1996) 참조). 예를 들어, 아민 Ar2NH2 은 하기에 나타낸 바와 같이 트리포스젠과 반응할 수 있다.
Figure pat00381
전형적으로 DCM (약 0.3M) 중의 트리포스젠 (약 0.3 당량(equivalents) 또는 0.3eq.)의 용액을 약 25℃에서 DCM (약 0.3M) 중의 아민(약 1.0eq.)의 교반 용액에 천천히 가한다. 이후 반응 혼합물을 약 10분 동안 약 25℃에서 교반하고, 온도를 약 70℃로 올린다. 3시간 동안 70℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, 여과한 후, 여과액을 농축하여 이소시아네이트를 제공한다.
화학식 4의 시클릭 아세탈은 구입가능하거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
X가 O이며, R4가 -OH인 피페리딘 화합물은 하기 반응식 1.3 및 1.4에 나타낸 예시적인 방법에 의하여 얻어질 수 있으며, 여기에서, R1, R2, R3, n, m, 및 p는 상기 정의된 바와 같으며, L은 할로겐이며, NP는 질소 보호기이다(예를 들어, T.W. Greene et al ., Protective Groups in Organic Synthesis 494-653 (3d ed. 1999) 참조):
[반응식 1.3]
Figure pat00382
.
에테르 (30mL) 중의 t-BuLi (헵탄에서 1.7M, 18.4mL, 31.3mmol) 또는 n-BuLi (헵탄에서 1.6M, 19.5mL, 31.3mmol)의 용액에, 질소 분위기하, -78℃에서 에테르 (20mL) 중의 화학식 2a-d의 화합물 (31.3mmol)의 용액을 적하하여 가한다. 수득된 용액을 약 1시간 동안 -78℃에서 교반한다. -78℃에서, 수득된 용액에, 에테르 (20mL)에 용해된 화학식 5의 화합물 (25.0mmol)을 적하하여 가하고, 수득된 혼합물을 3시간 동안 약 50℃에서 교반시킨다. 이후, 반응 혼합물을 0℃에서 수성 NH4Cl로 급냉시키고, 반응 혼합물을 에테르로 추출한다. 유기 부분을 결합하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하 농축하여 잔사를 제공하며, 이를 에틸 아세테이트/헥산 (30/70 내지 70/30의 경사 용리)로 용리되는 실리카겔 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 크로마토그래피하여, 화학식 6a-d의 화합물을 제공할 수 있다. 이후, 질소 보호기를 제거하여 화학식 7a-d의 화합물을 각각 제공한다. 이후, 하기 반응식 1.4:
[반응식 1.4]
Figure pat00383

에 나타낸 바와 같이, 화학식 7a- d 의 화합물을 화학식 R-NCO의 이소시아네이트와 반응시켜, 화학식 3a-d의 화합물을 제공하며, 여기에서, Ar2, R1, R2, R3, n, m, 및 p는 상기 정의된 바와 같다.
약 25℃에서, DCM (1mL) 중의 화학식 7a-d의 화합물(1mmol)의 용액에, DCM (1mL) 중의 이소시아네이트 Ar2-NCO (1mmol)의 용액을 적하하여 가한다. 수득된 혼합물을 3시간 동안 25℃에서 교반되도록 하고, 감압하 농축하여 잔사를 제공하며, 이를 에틸 아세테이트/헥산 (10/90 내지 70/30의 경사 용리)로 용리되는 실리카겔 컬럼을 이용하여 크로마토그래피하여 화학식 3a-d의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 5의 화합물은 구입가능하거나, 또는 하기 화학식 8:
Figure pat00384
의 화합물의 질소 원자를 보호함으로써 제조될 수 있다.
화학식 8의 화합물은 구입가능하거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
당업계에 공지된 임의의 질소 보호기가 화학식 8의 화합물에서 질소 원자를 보호하는데 이용될 수 있다. 적합한 보호기는 T.W. Greene et al ., Protective Groups in Organic Synthesis, 494-653 (3d ed. 1999)에 기재되어 있다. 화학식 Ar2-NCO의 이소시아네이트는 구입가능하거나, 또는 상기 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
5.1.2 X는 S이며 R 4 는 - OH 인 피페리딘 화합물의 제조방법
X는 S이며 R4는 -OH인 피페리딘 화합물은 하기 화학식 9:
Figure pat00385
의 화합물(여기에서, R3 및 m은 상기 정의된 바와 같음)이 화합물 1 대신에 이용되는 것을 제외하고는, X는 O이며 R4는 -OH인 피페리딘 화합물(3a-d)을 제공하기 위한 상기 반응식 1.1에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 얻어질 수 있다.
화학식 9의 화합물은 화학식 Ar2-NCS의 이소티오시아네이트가 이소시아네이트 Ar2-NCO 대신에 이용되는 것을 제외하고는, 1 을 제공하기 위한 반응식 1.2 에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 얻어질 수 있다.
이소티오시아네이트는 구입가능하거나, 또는 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 화학식 Ar2NH2의 아민을 티오포스젠과 반응시킴으로써 제조될 수 있다(e.g., Tett. Lett., 41(37), 7207-7209 (2000); Org . Prep . Proced ., Int., 23(6), 729-734 (1991); J. Heterocycle Chem., 28(4), 1091-1097 (1991); J. Fluorine Chem., 41(3), 303-310 (1988); 및 Tett . Lett., 42(32), 5414-5416 (2001) 참조).
Figure pat00386
또는, 화학식 Ar2-NCS의 이소티오시아네이트는 하기 반응식:
Figure pat00387
에 나타낸 바와 같이, THF 중의 트리에틸아민(TEA) 존재 하에, 화학식 Ar2NH2의 아민을 이황화탄소(carbon disulfide)와 반응시킨 후, 과산화수소 및 물 중의 염산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다(e.g., J. Org . Chem ., 62(13), 4539-4540 (1997) 참조).
X는 S이며, R4는 -OH인 피페리딘 화합물은 화학식 Ar2-NCS의 이소티오시아네이트가 화학식 Ar2-NCO의 이소시아네이트 대신에 이용된 것을 제외하고는, X는 O이며 R4는 -OH인 피페리딘 화합물(3a-d)을 제공하기 위한 상기 반응식 1.3 및 1.4에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 얻어질 수 있다.
5.1.3 X는 N- CN 이며, R 4 는 - OH 인 피페리딘 화합물의 제조방법
X는 N-CN이며, R4는 -OH인 피페리딘 화합물은 하기 반응식 1.5:
[반응식 1.5]
Figure pat00388
에 나타낸 바와 같이 얻어질 수 있으며, 여기에서 Ar1, Ar2, R3 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 10의 화합물은 약 0.5시간 내지 약 24시간 동안, 약 25℃ 내지 대략적으로 용매의 환류 온도(reflux temperature)의 온도에서, 디에틸 에테르, 디-n-프로필 에테르, THF, DCM, 또는 톨루엔과 같은 비양성자성(aprotic) 유기 용매에서 화학식 Ar2-NH2의 아민과 반응하여, X는 N-CN이며 R4는 -OH인 피페리딘 화합물을 제공한다. 일 실시예에서, 비양성자성 유기 용매는 디-n-프로필 에테르이다. 다른 실시예에서, 디-n-프로필 에테르, 화학식 10의 화합물 및 화학식 Ar2-NH2의 아민의 반응 혼합물이 약 70℃ 내지 약 80℃의 온도로 가열된다. 다른 실시예에서, 디-n-프로필 에테르, 화학식 10의 화합물 및 화학식 Ar2-NH2의 아민의 반응 혼합물이 약 12시간 동안 약 75℃로 가열된다.
화학식 10의 화합물이 하기 반응식 1.6:
[반응식 1.6]
Figure pat00389
에 나타낸 바와 같이 얻어질 수 있으며, 여기에서 Ar1 은 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 것이다.
화학식 7a-d의 화합물은 디에틸 에테르, 디-n-프로필 에테르, THF, DCM, 또는 톨루엔과 같은 비양성자성 용매에서, 디페닐 시아노카본이미데이트 35 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO로부터 구입가능함)와 반응하여, 화학식 10의 화합물을 제공한다. 일 실시예에서, 비양성자성 용매는 DCM이며, 화학식 7a-d의 화합물 및 디페닐 시아노카본이미데이트 35의 반응 혼합물을 약 25℃에서 반응하도록 한다. 다른 실시예에서, 비양성자성 용매는 톨루엔이며, 화학식 7a-d의 화합물 및 디페닐 시아노카본이미데이트 35의 반응 혼합물을 약 110℃에서 반응하도록 한다. 화학식 7a-d의 화합물 및 디페닐 시아노카본이미데이트 35을 전형적으로 약 0.5시간 내지 약 24시간 동안 반응하도록 한다. 전형적으로 화학식 10의 화합물은 더 이상의 정제 없이 이용된다.
화학식 7a-d의 화합물은 상기 5.1.1에 기재된 바와 같이 얻어질 수 있다.
5.1.4 X는 N- OH 이며, R 4 는 - OH 인 피페리딘 화합물의 제조방법
X는 N-OH이며, R4는 -OH인 피페리딘 화합물은 하기 화학식 11:
Figure pat00390
의 화합물(여기에서, R3 및 m은 상기 정의된 바와 같으며, R은 Ar2이며, P는 산소/하이드록실 보호기임)이 화합물 1 대신에 이용되며, 이어서 산소/하이드록실 보호기가 제거되는 것을 제외하고는, X는 O이며 R4는 -OH인 피페리딘 화합물(3a-d)을 제공하기 위한 반응식 1.1 에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 제조될 수 있다.
화학식 11의 화합물은 하기 반응식 1.7:
[반응식 1.7]
Figure pat00391
에 나타낸 바와 같이 얻어질 수 있으며, 여기에서, R3 및 m은 상기 정의된 바와 같으며, R은 Ar2이며, OP는 산소/하이드록실 보호기이다.
화학식 12의 화합물(약 0.3mmol)을 약 2시간 동안 약 80℃의 온도에서 교반하면서, 약 1.5 mL의 에탄올 중의 하이드록실아민 (물에서 50 중량 퍼센트, 약 5.8mmol)과 반응시킨다. 이후 혼합물을 감압하 농축하여 화학식 13의 화합물을 제공한다. 화학식 13 의 화합물의 하이드록실기는 산소/하이드록실 보호기를 이용하여 보호되어, 화학식 11의 화합물을 제공한다. 당업계에 공지된 산소/하이드록실 보호기는 화학식 13 의 화합물의 산소 원자를 보호하는데 이용될 수 있다. 적합한 산소/하이드록실 보호기는 T.W. Greene et al ., Protective Groups in Organic Synthesis 17-200 (3d ed. 1999)에 개시된다. 일 실시예에서, 화학식 11의 화합물은 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 더 처리되거나, 또는 재결정화된다.
화학식 12의 화합물은 하기 반응식 1.8:
[반응식 1.8]
Figure pat00392
에 기재된 바와 같이 얻어질 수 있으며, 여기에서 R3 및 m은 상기 정의된 바와 같으며, R은 Ar2이다
DCM 중의, 상기와 같이 얻어진 화학식 9의 화합물(약 0.6mmol)의 용액을 약 12시간 동안 약 25℃에서 교반하면서, 약 3mL의 테트라하이드로퓨란 중의 아이오도메탄(약 0.9mmol)과 반응시킨다. 과량의 아이오도메탄을 감압하에서 혼합물로부터 제거한다. 이후 약 2.5mL의 에틸 아세테이트 중의 트리에틸아민 (약 1.74mmol)의 용액을 혼합물에 가하고, 혼합물을 약 2시간 동안 교반되도록 한다. 이후, 혼합물을 감압하 농축하여 화학식 12의 화합물을 제공하며, 원하는 경우 더 처리될 수 있다. 일 실시예에서, 화학식 12의 화합물은 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 더 처리되거나, 또는 재결정화된다.
5.1.5 X는 N- OR 10 이며, R 4 는 - OH 인 피페리딘 화합물의 제조방법
X는 N-OR10이며 R4는 -OH인 피페리딘 화합물은 하기 화학식 14:
Figure pat00393
의 화합물(여기에서, R3, R10 및 m은 상기 정의된 바와 같으며, R은 Ar2임)이 화합물 1 대신에 이용되는 것을 제외하고는, X는 O이며 R4는 -OH인 피페리딘 화합물(3a-d)을 제공하기 위한 반응식 1.1 에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 얻어질 수 있다.
화학식 14의 화합물은 약 25℃에서, DMF 중의 소듐 하이드라이드의 존재 하에, 상기 반응식 1.7에 기재된 바와 같이 얻어진 화학식 13의 화합물을 L-(C1-C4)알킬(여기에서, L은 -I, -Br, -Cl, 또는 -F임)과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 일 실시예에서, L은 -I 또는 -Br이다.
5.1.6 R 4 가 - OH 기가 아닌 피페리딘 화합물의 제조방법
R4가 -할로, -OCF3, -(C1C6)알킬, -CH2OH, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -CH(할로)2, -CF3, -OR10, -SR10, -COOH, -COOR10, -C(O)R10, -C(O)H, -OC(O)R10, -OC(O)NHR10, -NHC(O)R13, -SO2R10, -CON(R13)2 또는 -NO2인 피페리딘 화합물은 R4가 -OH인 피페리딘 화합물로부터 얻어질 수 있다.
R4가 -F인 피페리딘 화합물은 M. Schlosser et al ., Tetrahedron 52(24):8257-8262 (1996)에 기재된 방법에 따라, R4가 -OH인 피페리딘 화합물을 DAST, 데옥소-플루오르(Deoxo-Fluor), SF4, HF, KF, CsF, 야로벤코 시약(Yarovenko's reagent), 이시카와 시약(Ishikawa's reagent)과 같은 불소화 시약(fluorinating reagents)과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
R4가 -Cl인 피페리딘 화합물은 R4가 -OH인 피페리딘 화합물을 J. Amer . Chem. Soc. 120(4):673-679 (1998)에 기재된 방법에 따라, SOCl2 또는 PCl5 와 반응시키거나, 또는 Tett . Lett . 41(47):9037-9042 (2000)에 기재된 방법에 따라 CH3COCl과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
R4가 -Br인 피페리딘 화합물은 J. Organometallic Chemistry 627(2):179-88 (2001)에 기재된 방법에 따라 R4가 -OH인 피페리딘 화합물을 피리딘 및 SOBr2 과 반응시키거나, 또는 J. Amer . Chem . Soc . 112 (9):3607-14 (1990)에 기재된 방법에 따라 R4가 -OH인 피페리딘 화합물을 피리딘 및 PPh3/Br2 과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
R4가 -I인 피페리딘 화합물은 J. Amer . Chem . Soc. 87(3):539-542 (1965)에 기재된 방법에 따라 R4가 -OH인 피페리딘 화합물을 아세트산 무수물(acetic anhydride)에서 HI와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
R4가 -CH3인 피페리딘 화합물은 Angewandte Chemie, 92(11), 933-4 (1980)에 기재된 방법에 따라 R4가 -OH인 피페리딘 화합물을 PCl5 및 CH3TiCl3 과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
R4가 -(C1-C6)알킬인 피페리딘 화합물은 하기:
Figure pat00394
에 기재된 바와 같이, Charles J. Barnett, et al , J. Org . Chem ., 54(20) 4795-4800 (1989)에 기재된 방법에 따라, R4가 -OH인 피페리딘 화합물을 톨루엔 중의 p-톨루엔 설폰산, 및 이후 n-부틸 리튬 및 X-(C1-C6)알킬(여기에서, X는 할로겐임)과 반응시킨 후, Thomas E. D'Ambra et al, J. Org . Chem ., 54(23) 5632-5 (1989)에 기재된 방법에 따라 생성물을 수소화함으로써 얻어질 수 있다.
R4가 -CH2OH인 피페리딘 화합물은 당업계에 공지된 방법에 따라 R4가 -COOH인 피페리딘 화합물을 LiAlH4와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. R4가 -CH2OH인 피페리딘 화합물은 당업계에 공지된 방법에 따라 R4가 -C(O)H인 피페리딘 화합물을 NaBH4와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
R4가 -COOH인 피페리딘 화합물은 당업계에 공지된 방법에 따라 R4가 -CN인 피페리딘 화합물을 KOH와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
R4가 -CN인 피페리딘 화합물은 Armyanskii Khimicheskii Zhurnal. 30(9):723-727 (1977)에 기재된 방법에 따라 R4가 -OH인 피페리딘 화합물을 KCN 및 SOCl2와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
R4가 -C(O)H인 피페리딘 화합물은 당업계에 공지된 방법에 따라 R4가 -CN인 피페리딘 화합물을 디-iso-부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
R4가 -OCF3인 피페리딘 화합물은 Chemical Communications ( Cam 가교) 3:309-310 (1997) 또는 Bulletin of the Chemical Society of Japan, 73(2):471-484 (2000)에 기재된 방법에 따라, R4가 -OH인 피페리딘 화합물을 CS2; 메틸 아이오다이드; 및 브로모숙신이미드 및 DCM 중의 피리딘/HF와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
R4가 -CH2Cl인 피페리딘 화합물은 상기 기재된 바와 같이 얻어진 R4가 -CH2OH인 피페리딘 화합물을 J. Amer . Chem . Soc., 120(4):673-679 (1998)에 기재된 방법에 따라, PCl5와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
R4가 -CH2Br인 피페리딘 화합물은 상기 기재된 바와 같이 얻어진 R4가 CH2OH인 피페리딘 화합물을 J. Organomet . Chem ., 627(2):179-188 (2001)에 기재된 방법에 따라 SOBr2과 반응시키거나, 또는 J. Amer . Chem . Soc., 112(9):3607-3614 (1990)에 기재된 방법에 따라 PPh3/Br2과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
R4가 -CH2F인 피페리딘 화합물은 상기 기재된 바와 같이 얻어진 R4가 -CH2OH인 피페리딘 화합물을 M. Schlosser et al ., Tetrahedron 52(24):8257-8262 (1996) 및 Organic Letters. 3(17):2713-2715 (2001)에 기재된 방법에 따라, 1eq.의 DAST와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
R4가 -CH2I인 피페리딘 화합물은 상기 기재된 바와 같이 얻어진 R4가 -CH2OH인 피페리딘 화합물을 Organic Process Research and Development 6(2):190-191 (2002)에 기재된 방법에 따라, PPh3/I2 와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
R4가 -CH(할로)2인 피페리딘 화합물은 상기 기재된 바와 같이 얻어진 R4가 -C(O)H인 피페리딘 화합물을 Synthesis 12:1076-1078 (1986)에 기재된 방법에 따라, (F3CSO2)2O 및 이어서 CS2 중의 Mg(할로)2 와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
R4가 -CHF2인 피페리딘 화합물은 상기 기재된 바와 같이 얻어진 R4가 -C(O)H인 피페리딘 화합물을 M. Schlosser et al ., Tetrahedron 52(24):8257-8262 (1996) 및 Organic Letters. 3(17):2713-2715 (2001)에 기재된 방법에 따라, 2eq.의 DAST와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
R4가 -CF3인 피페리딘 화합물은 상기 기재된 바와 같이 얻어진 R4가 -C(O)H인 피페리딘 화합물을 미국특허 제4,866,197호(Bauman)에 기재된 방법에 따라, 구리(I) 아이오다이드 및 소듐 트리플루오로아세테이트와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
R4가 -OR10인 피페리딘 화합물은 상기 기재된 바와 같이 얻어진 R4가 -OH인 피페리딘 화합물을 European Journal of Medicinal Chemistry 24(4):391-396 (1989)에 기재된 방법에 따라, NaOH 존재 하에 R10-X(여기에서, X는 할로겐임)와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
R4가 -SR13인 피페리딘 화합물은 상기 기재된 바와 같이 얻어진 R4가 -OH인 피페리딘 화합물을 미국특허 제4,409,229호(Ong et al .) 또는 Journal of Medicinal Chemistry 24(1):74-79 (1981)에 기재된 방법에 따라, R13-SH와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
R4가 -COOR10인 피페리딘 화합물은 상기 기재된 바와 같이 얻어진 R4가 -COOH인 피페리딘 화합물을 R10-OH로 에스테르화함으로써 얻어질 수 있다. 카르복실산을 에스테르화하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
R4가 -OC(O)R10인 피페리딘 화합물은 상기 기재된 바와 같이 얻어진 R4가 -OH인 피페리딘 화합물을 European Journal of Medicinal Chemistry 24(4):391-396 (1989)에 기재된 방법에 따라, R10C(O)Cl와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 산 클로라이드인 R10C(O)Cl는 당업계에 공지된 방법을 이용하여, 상응하는 카르복실산 R10COOH로부터 제조될 수 있다.
R4가 -NHC(O)R13인 피페리딘 화합물은 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 10(17):2001-2014 (2000)에 기재된 바와 같이, R4가 -OH인 화합물을 H2SO4 존재하에, R10CN, 및 이어서 DCM 중의 K2CO3 와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
R4가 -OC(O)NH2인 피페리딘 화합물은 Christopher P. Holmes et al , J. Org . Chem., 54(1):98-108 (1989)에 기재된 방법에 따라, R4가 -OH인 피페리딘 화합물을 0℃에서 약 2시간 동안 교반하면서 DCM 중의 Cl3CCONCO과 반응시킨 후, 반응 혼합물에 메탄올-물 중의 K2CO3 를 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 약 4시간 동안, 및 약 25℃에서 약 2시간 동안 교반시킴으로써 얻어질 수 있다.
R4가 -OC(O)NHR10인 피페리딘 화합물은 Andre Hallot et al, J. Med . Chem ., 29(3):369-375 (1986)에 기재된 방법에 따라, R4가 -OH인 피페리딘 화합물을 약 25℃에서 약 24시간 동안 환류 THF에서 화학식 R10NCO의 이소시아네이트와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
R4가 -SO2R10, -NO2, -CN, -COR10, -COOR10, 및 CON(R13)2인 피페리딘 화합물은 하기 기재된 예시적인 방법에 의하여 제조될 수 있다.
하기 반응식 1.9:
[반응식 1.9]
Figure pat00395
[여기에서, R1, R2, R3, n, m, 및 p는 상기 정의된 바와 같으며; Y는 -SO2R10, -NO2, -CN, -COR10, -COOR10, 또는 CON(R13)2이며; NP는 질소 보호기이다.]
에 기재된 바와 같이, Journal of Hetrocycle Chemistry, 23(1):73-75 (1986) 또는 Organic Chemistry and Procedures International 28(4):478-480 (1996)에 기재된 방법에 따라, 화학식 15의 화합물을 염기의 존재 하에 화학식 16a-d와 반응시켜, 화학식 17a-d를 제공한다.
이후, 질소 보호기는 화학식 17a-d의 화합물로부터 제거되어 화학식 18a-d의 화합물을 제공한다. 당업계에 공지된 임의의 질소 보호기는 화학식 15의 화합물에서 질소를 보호하는데 이용될 수 있다.
이후, X는 O이며 R4는 -SO2R10, -NO2, -CN, -COR10, -COOR10, 또는 CON(R13)2인 화학식 Ⅰ의 피페리딘 화합물을 제공하기 위하여, 화학식 18a-d의 화합물을 상기 반응식 1.4에 기재된 것과 유사한 방법 및 하기 반응식 1.10:
[반응식 1.10]
Figure pat00396
[여기에서, R1, R2, R3, n, m, 및 p는 상기 정의된 바와 같으며; Y는 -SO2R10, -NO2, -COR10, 또는 -CON(R13)2이며; R은 Ar2이다.]
에 기재된 방법에 따라 화학식 R-NCO의 이소시아네이트와 반응시킨다.
화학식 18a-d의 화합물을 상기 반응식 1.4에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 화학식 R-NCO의 화합물과 반응시킨다.
X는 S이며 R4는 -SO2R10, -NO2, -CN, -COR10, -COOR10, 또는 CON(R13)2인 피페리딘 화합물을 제공하기 위하여, 화학식 18a-d의 화합물을 5.1.2 항목에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 화학식 R-NCS의 이소티오시아네이트와 반응시킨다.
X는 N-CN이며 R4는 -SO2R10, -NO2, -CN, -COR10, -COOR10, 또는 CON(R13)2인 피페리딘 화합물을 제공하기 위하여, 5.1.3 항목에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, 화학식 18a-d의 화합물을 디페닐 시아노카본이미데이트 35 및, 이어서 화학식 R-NH2 의 아민과 반응시킨다.
X는 N-OH이며 R4는 -SO2R10, -NO2, -CN, -COR10, -COOR10, 또는 CON(R13)2인 피페리딘 화합물을 제공하기 위하여, 반응식 1.8 과 유사한 방법에 따라 X가 S이며, R4가 -SO2R10, -NO2, -CN, -COR10, -COOR10, 및 CON(R13)2인 피페리딘 화합물을 메틸 아이오다이드와 반응시켜, 하기 화학식 19:
Figure pat00397
의 화합물을 제공하며, 여기에서 Ar1, R3, m, 및 Y는 상기 정의된 바와 같으며, R은 Ar2이다.
다음으로, 화학식 19의 화합물을 반응식 1.8과 유사한 방법에 따라 에탄올 중의 하이드록실아민과 반응시켜, X는 N-OH이며, R4는 -SO2R10, -NO2, -CN, -COR10, -COOR10, 또는 CON(R13)2인 피페리딘 화합물을 제공한다.
X는 N-OR10이며, R4는 -SO2R10, -NO2, -CN, -COR10, -COOR10, 또는 CON(R13)2인 피페리딘 화합물을 제공하기 위하여, 상기 5.1.6. 항목에 기재된 것과 유사한 방법에 따라, X는 NOH이며, R4는 -SO2R10, -NO2, -CN, -COR10, -COOR10, 및 CON(R13)2인 피페리딘 화합물을 트리에틸아민의 존재 하에, X-(C1-C4)알킬(여기에서, X는 -I, -Br, -Cl, 또는 -F임)과 반응시킨다.
화학식 15의 화합물은 구입가능하거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
Y가 -SO2R10인 화학식 16a-d의 화합물은 J. Org . Chem. 67(13):4387-4391 (2002) 또는 국제공개공보 WO 02/48098에 기재된 방법에 따라, Y가 할로겐인 화학식 16a-d의 화합물을 R10SO2H와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
Y가 -CN인 화학식 16a-d의 화합물은 Farmaco 45(9):945-953 (1990)에 기재된 방법에 따라, Y가 할로겐인 화학식 16a-d의 화합물을 포타슘 시아나이드와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
Y가 -COOR10인 화학식 16a-d의 화합물은 Farmaco 45(9):945-953 (1990)에 기재된 방법에 따라, Y가 할로겐인 화학식 16a-d의 화합물을 (a) 포타슘 시아나이드, (b) 물, 및 (c) R10OH 및 SO2Cl과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
Y가 -COR10인 화학식 16a-d의 화합물은 국제공개공보 WO 01/81333에 기재된 방법에 따라, Y가 할로겐인 화학식 16a-d의 화합물을 R10C(O)H 및 트리메틸실릴 시아나이드와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
Y가 -CON(R13)2인 화학식 16a-d의 화합물은 Farmaco 45(9):945-953 (1990)에 기재된 방법에 따라, Y가 할로겐인 화학식 16a-d의 화합물을 (a) 포타슘 시아나이드, (b) 물, 및 (c) NH(R13)2 및 SO2Cl와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
Y가 -NO2인 화학식 16a-d의 화합물은 H. Feuer et al., J. Am . Chem . Soc . 91(7):1856-1857 (1969)에 기재된 방법에 따라, 및 하기 반응식 1.11:
[반응식 1.11]
Figure pat00398
[여기에서, R1, R2, n 및 p는 상기 정의된 바와 같다.]
에 기재된 바와 같은 방법에 따라, X가 -CH3 인 화학식 2a-d의 화합물을 -33℃보다 낮은 온도에서 액체 NH3 중의 NaNH2, 및 이어서 CH3CH2CH3-ONO2 와 반응시켜, 니트로네이트(nitronate)를 제공하고, 이후 산성 조건에서 반응시켜 Y가 -NO2인 화학식 16a-d의 화합물을 제공함으로써 얻어질 수 있다.
Y가 -할로인 화학식 16a-d의 화합물은 구입가능하거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
어떤 피페리딘(Piperidine) 화합물은 일 이상의 비대칭 중심(asymmetric centers)을 가질 수 있으며, 따라서 상이한 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재한다. 피페리딘 화합물은 광학 이성질체(optical isomer) 또는 부분입체이성질체의 형태일 수 있다. 따라서, 본 발명은 그들의 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 및 라세믹 혼합물을 포함하는, 그의 혼합물의 형태인, 본 명세서에 기재된 피페리딘(Piperidine) 화합물 및 그의 용도를 포함한다. 피페리딘 화합물의 광학 이성질체는 키랄 크로마토그래피 또는 광학적으로 활성인 산 또는 염기로부터의 부분입체이성질체 염의 형성과 같은 공지된 기술에 의하여 얻어질 수 있다.
또한, 피페리딘(Piperidine) 화합물의 일 이상의 수소, 탄소 또는 다른 원자는 수소, 탄소 또는 다른 원자의 동위원소로 대체될 수 있다. 본 발명에 의하여 포함되는 그러한 화합물은 물질대사 약물동력학 연구에서, 및 결합 분석(binding assays)에서, 연구 및 진단 수단으로 유용하다.
5.1.7 R 2 가 Q인 경우, Ar 1 상에 R 2 기를 형성하는 방법
스즈키 가교결합 반응(Suzuki cross-coupling reaction)을 통한 할라이드 L의 비닐기로의 변환은 하기 반응식 1.12:
[반응식 1.12]
Figure pat00399
에 예시되어 있으며, 여기에서 R1, R2, R4 및 p는 상기 정의된 바와 같으며, L은 -할로로 정의되며, P는 당업계에 공지된 질소 보호기이다. 상기 예는 L이 20의 피리딜 고리의 5-위치에 있는 경우의 변환을 설명하고 있으나, 변형은 L이 또한 아릴 고리의 다른 위치에 있는 경우에 이루어질 수 있다. 또한, 동일한 기술이 Arr 이 다른 피리딜 고리, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐 고리인 경우에 이용될 수 있다.
100 mL 둥근 바닥 플라스크 내의 화합물 20 (1.6 mmol)의, 가스가 제거된 DMF 용액에, CsF (3.2 mmol), 디-n-부틸 비닐 보로닉 에스테르(di-n-butyl vinyl boronic ester)(0.388 mL, 1.76 mmol) 및 팔라듐 디페닐포스피노페로센 디클로라이드(Pd(DPPF)2Cl2, 0.128 mmol)를 가한다. 수득된 혼합물을 14시간 동안 100℃에서 교반한 후, 약 25℃로 냉각하고, 100 mL 에틸 아세테이트로 희석시키며, 이는 식염수로 세척되었다(3 × 50 mL). 유기층을 분리, 건조 및 감압하 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피는 생성물 21을 제공한다.
비닐기를 형성하기 위한 다른 기술은 하기 반응식 1.13a 및 1.13b.에 나타내어진다. 반응식 1.13a에서, 첫 번째 단계는 벤질릭 알코올(benzylic alcohol)의 알데히드로의 산화를 포함한다. 이후, 위티그 올레핀화(Wittig olefination)가 이어져, 비닐기를 산출한다. 다시 한번, 이 예는 출발 물질인 벤질릭 알코올이 피리딜 고리의 5-위치에 있는 경우의 변환을 설명하지만, 유사한 변환이 다른 위치에서 이루어질 수 있다. 또한, 동일한 기술이 Arr가 다른 피리딜 고리, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐인 경우에 이용될 수 있다.
[반응식 1.13a]
Figure pat00400
500 mL 둥근 바닥 플라스크에, 망간 옥사이드 (0.50 mol)를 무수 CH2Cl2 (150 mL) 중의 22 (50.0 mmol)의 용액에 가한다. 수득된 혼합물을 48시간 동안 약 25℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 CELITE를 통하여 여과하고 농축한다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트 (0%-40%)/헥산의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 크로마토그래피하여, 알데히드 23을 제공한다.
톨루엔 (200 mL) 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (10.0 g)의 0℃로 냉각된 교반된 슬러리에, 포타슘 t-부톡사이드 (3.07 g)를 부분씩 가하여, 황색 슬러리를 제공한다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 -20℃로 냉각하고, 테트라하이드로퓨란 (6 mL)에 용해된 23 (22.72 mmol)을 적하하여 가하여, 보라색 슬러리를 제공한다. 반응 혼합물을 0℃로 가열하고, 추가로 1시간 동안 교반한다. 이후, 반응 혼합물을 포화 수성 식염수 (150 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석한다. 수득된 유기층을 식염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압하 농축한다. 수득된 생성물을 에틸 아세테이트 (0%-10%)/헥산으로 용리되는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 컬럼에 의하여 크로마토그래피하여, 생성물 24를 제공한다.
반응식 1.13b에서, 첫 번째 단계는 벤질릭 케톤(benzylic ketone)의 하이드록실로의 환원을 포함한다. 이후, 탈수 반응(dehydration reaction)이 이어져서, 비닐기를 산출한다. 다시 한번, 이 예는 출발 물질인 벤질릭 케톤이 피리딜 고리의 5-위치에 있는 경우의 변환을 설명하지만, 유사한 변환이 다른 위치에서 이루어질 수 있다. 또한, 동일한 기술이 Arr이 다른 피리딜 고리, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐인 경우에 이용될 수 있다.
[반응식 1.13b]
Figure pat00401
0℃에서, 메탄올 (3.5L) 중의 23 (665 g, 3.5 mol)의 잘 교반된 현탁액에, 소듐 보로하이드라이드 (66.21 g, 1.75 mol)를 반응 혼합물 온도가 5℃를 넘지 않는 속도로 부분씩 가한다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 데우고, 추가적으로 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔사를 2L 디에틸 에테르 및 2L 1N HCl과 혼합한다. 층들을 분리하고, 수성층을 디에틸 에테르 (각 추출에 대하여 250 mL)로 2번 추출한다. 유기 부분을 결합하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하여, 23a를 제공한다.
클로로벤젠 (3 L) 중의 23a (311 g, 1.62 mol)의 용액에, p-톨루엔 설폰산 (431 g, 2.5 mol)을 가한다. 반응 혼합물을 약 140℃로 가열하여 환류시키고, 동시에 물을 제거한다. 반응 완결시에, 혼합물을 약 500 mL로 감압하 농축하고, 2L의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (각 추출에 대하여 1L)로 3번 추출한다. 유기 부분을 결합하고, 건조하고(Na2SO4), 온화한 가열 하에 감압하 농축하여, 잔사를 제공한다. 잔사를 500 mL의 메틸렌 클로라이드에 가하여, 2 kg의 실리카가 채워지고, 헥산 중의 에틸 아세테이트의 0% 내지 10% 기울기로 용리되는 컬럼의 상부에 가하여, 24를 제공한다.
비닐기는 추가적으로 변형될 수 있는 합성 수단이므로, 매우 다용도로 이용된다. 유기 합성 화학에서, 올레핀 가수분해는 벤질릭 하이드록실기를 산출하고, 하이드로보레이션(hydroboration)은 일차 하이드록실기를 제공하고, 오존분해(ozonolysis)는 알데히드 또는 케톤을 제공하고, 산화는 카르복실산을 산출하고, 올레핀 복분해(metathesis)는 사슬을 연장하고, 디하이드로실레이션(dihydroxylation)은 1,2-디올을 제공하는 것이 잘 알려져 있다. 많은 추가적인 올레핀 기능화 기술이 유기 합성에서 당업자에게 이용가능하다. 기능화되면, 기는 추가적인 변형(transformations)을 겪을 수 있다. 비대칭 디하이드록실레이션(dihydroxylation)을 겪는 21의 비닐기가 반응식 1.14에 예시된다.
[반응식 1.14]
Figure pat00402

100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, AD-mix α(0.5 g)를 t-부탄올 및 물의 혼합물 (2mL/2mL)에 가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 약 25℃에서 교반한 후, 0℃로 냉각한다. 이 용액을 화합물 21 (0.41 mmol)이 함유된 다른 얼음 냉각된 플라스크에 신속하게 붓는다. 혼합물을 96시간 동안 얼음욕에서 격렬하게 교반한 후, 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 2 mL 포화 Na2S2O5로 희석한다. 에틸 아세테이트 층을 분리, 건조 및 회전 증발기에서 감압하 농축하여 25a를 제공한다. 다른 거울상 이성질체는 21과 AD-mix β의 반응에 의하여 25b를 산출함으로써 합성될 수 있다. 반응식 1.14에 설명된 바와 같이, 수득된 디올의 입체 화학 (R 또는 S)은 Sharpless et al., J. Org . Chem . 57:2768-2771 (1992)에 기재된 바와 같이 AD mix에 이용된 리간드의 키랄성(chirality)에 따라 달라진다. AD-mix는 하기 성분: 포타슘 오스메이트 (K2OsO2(OH)4), 포타슘 페리시아나이드 (K3Fe(CN)6), 포타슘 카보네이트 (K2CO3) 로 구성되며, 키랄 리간드(chiral ligands)는 하기 반응식 1.15:
[반응식 1.15]
Figure pat00403
에 나타내어진다.
라세믹 디올(racemic diol) 25c는 수성 아세톤 용액 중의 오스뮴 테트록사이드 (OsO4) 및 N-메틸 모르폴린 N-옥사이드 (NMO)를 이용하여, 당업계에 공지된 방법에 의하여 합성될 수 있다.
5.2 W는 C이고, 점선은 존재인 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법
W는 C이고, 점선은 존재인 화학식 Ⅰ의 화합물, 즉 "테트라하이드로피리딜 화합물(Tetrahydropyridyl Compounds)"은 통상의 유기 합성을 이용하여, 또는 하기 반응식에 나타낸 예시적인 방법에 의하여 제조될 수 있다.
5.2.1 X는 O인 테트라하이드로피리딜 화합물의 제조방법
X는 O인 테트라하이드로피리딜 화합물은 하기 반응식 2.1 및 2.2, 에 나타낸 예시적인 방법에 의하여 얻어질 수 있으며, 여기에서, R3, Ar2, 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
[반응식 2.1]
Figure pat00404
상기 반응식 2.1을 참조하여, 화합물 1 (약 3.6mmol)을 THF (100mL)에 용해시키고, 수득된 용액을 -78℃로 냉각한다. 냉각된 용액에, LiHMDS (8.75mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반한다. 이후, 화합물 26 (약 3.6mmol, Sigma-Aldrich)을 반응 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반한다. 이후, 반응 혼합물을 25℃로 데우고, 감압하 농축하여 화학식 27의 화합물을 제공한다.
이후 화학식 27의 화합물을 하기 반응식 2.2:
[반응식 2.2]
Figure pat00405
[여기에서, R1, R2, R3, Ar1, n, m,및 p는 상기 정의된 바와 같다.]
에 나타낸 바와 같이, 화학식 28a-d의 화합물과 반응시켜 X가 O인 테트라하이드로피리딜 화합물을 제공한다.
Pd(PPh3)4 (0.11mmol)을 THF (약 50mL)에 용해시키고, 화학식 27의 화합물(약 2.2mmol)을 수득된 용액에 가하고, 이어서 화학식 28a-d의 화합물(THF 중의 0.5M 용액으로서 약 6.6mmol)을 가한다.
이후, 반응 혼합물을 용매의 환류 온도에서 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 감압하 농축하여 X가 O인 테트라하이드로피리딜 화합물을 제공한다. X가 O인 테트라하이드로피리딜 화합물은 원하는 경우 더 처리될 수 있다. 일 실시예에서, X가 O인 테트라하이드로피리딜 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 크로마토그래피한 후, 에틸 아세테이트로 트리터레이션(trituration)한다.
m =1이고, R3은 sp3 탄소에 결합되고, 27은 라세믹 또는 거울상 이성질체의 혼합물의 어느 하나인 경우, 반응식 2.2에서 수득된 테트라하이드로피리딜 화합물도 또한 라세믹이거나 또는 거울상 이성질체 혼합물일 것이다. 단일 입체이성질체가 바람직한 경우, 단일 이성질체를 분리하기 위하여 키랄 크로마토그래피 또는 키랄 분할과 같은 당업계에 공지된 키랄 분리 기술을 이용할 수 있다.
테트라하이드로피리딜기와 Ar1을 결합시키는데 이용될 수 있는 다른 기술은 스즈키 가교결합 반응(Suzuki cross-coupling reaction)이다. 이는 하기 반응식 2.3에 예시된 바와 같이, 2a와 테트라하이드로피리딜 보레인 29의 촉매 매개 반응에 의하여 이루어진다. 나타낸 반응은 Ar1가 피리딜기인 것이지만, 동일한 기술은 Arr이 피라지닐 (2b), 피리미디닐 (2c), 피리다지닐 (2d) 또는 다른 피라지닐 고리인 경우에 이용될 수 있다.
[반응식 2.3]
Figure pat00406

150 mL 밀봉 용기에 2a (3.37 mmol), 29 (4.04 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.27 mmol), 포타슘 카보네이트 (6.40 mmol), 및 DME/EtOH/H2O (8 mL/4 mL/8 mL)의 혼합물을 주입한다. 수득된 혼합물을 질소로 퍼지(purge)하고, 밀봉하고, 격렬하게 교반하면서 90℃에서 가열한다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 25℃의 온도로 냉각하고, EtOAc (50 mL)로 희석한다. 유기층을 식염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고, 감압하 농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트 (0%-30%)/헥산의 경사로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 크로마토그래피하여, 생성물 30를 제공한다.
보로네이트 에스테르(boronate ester) 29는 하기 반응식 2.4.에 기재된 방법에 의하여 합성될 수 있다.
[반응식 2.4]
Figure pat00407
비스(피나콜라토)디보론(Bis(pinacolato)diboron) (333.6 mmol), 디페닐포스피노 페로센 (9.1 mmol), 팔라듐 디페닐포스피노페로센 디클로라이드 (디클로메탄과의 1:1 복합체) (9.1 mmol), 및 포타슘 아세테이트 (909.9 mmol)를 기계적으로 교반하면서 아르곤 하에서 무수 디옥산 (900 mL)에 현탁시킨다. 무수 디옥산 (500 mL) 중의 4-(노나플루오로부탄-1-설포닐옥시)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (303.3 mmol)를 가하고, 혼합물을 16시간 동안 85℃로 가열한다. 혼합물을 냉각하고, CELITE를 통하여 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄 (2L)으로 세척한다. 여과액을 감압하 농축하여 검은색 고체를 제공한다. 이를 실리카겔 (250g)에 흡착시키고, 4" 실리카겔 컬럼 상부에 적용한 후, 헥산 (5L), 이어서, 20:1 헥산:에틸 아세테이트, 및 마지막으로 에틸 아세테이트 (10L)로 용리하여 29를 산출한다.
5.2.2 X가 S인 테트라하이드로피리딜 화합물의 제조방법
X가 S인 테트라하이드로피리딜 화합물은 화학식 Ar2-NCS의 이소티오시아네이트가 이소시아네이트 Ar2-NCO 대신에 이용되는 것을 제외하고는, X가 O인 테트라하이드로피리딜 화합물을 제공하기 위한 상기 반응식 2.1 및 2.2 에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 얻어질 수 있다.
5.2.3 X가 N- CN 인 테트라하이드로피리딜 화합물의 제조방법
X가 N-CN인 테트라하이드로피리딜 화합물은 하기 반응식 2.5 및 2.6 에 나타낸 바와 같이 얻어질 수 있으며, 여기에서 Ar2, R3, 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
[반응식 2.5]
Figure pat00408
화학식 31의 케탈(약 14mmol)을 약 0.5시간 내지 약 24시간 동안, 약 25℃ 내지 대략적으로 용매의 환류 온도로, 디에틸 에테르, 디-n-프로필 에테르, THF, DCM, 또는 톨루엔과 같은 비양성자성 유기 용매(약 7mL)에서 화학식 Ar-NH2 (약 14mmol)의 아민과 반응시킨다. 이후, 반응 혼합물을 감압하 농축하여 화학식 32의 화합물을 제공한다. 일 실시예에서, 비양성자성 유기 용매는 디-n-프로필 에테르이다. 다른 실시예에서, 디-n-프로필 에테르, 화학식 31 의 화합물 및 화학식 Ar-NH2의 아민의 반응 혼합물을 약 70℃ 내지 약 80℃의 온도에서 가열한다.
이후, 화학식 32의 화합물을 THF (약 20mL)에 용해시킨다. 아세트산 (약 30mL) 중의 약 1N HCl을 화학식 32의 화합물의 THF 용액에 가하고, 수득된 혼합물을 용매의 환류 온도에서 가열한다. 전형적으로, 반응 혼합물을 약 3시간 동안 용매의 환류 온도에서 가열한다. 이후, 반응 혼합물을 냉각하고, 감압하 농축하여 잔사를 제공하며, 이를 DCM에 용해시킨다. 이후, DCM 용액을 수성 Na2CO3로 추출한다. 수성층 및 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 3번 추출한다. 유기 부분을 결합하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하여 화학식 33의 화합물을 제공한다. 화학식 33의 화합물은 원하는 경우 추가적으로 처리될 수 있다. 일 실시예에서, 화학식 33의 화합물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 크로마토그래피된다.
이후, 화학식 33의 화합물(약 3.6mmol)을 THF (약 100mL)에 용해시키고, 수득된 용액을 약 -78℃로 냉각한다. 냉각된 용액에, LiHMDS (약 8.75mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 약 2시간 동안 약 -78℃에서 교반한다. 이후, 화학식 26의 화합물(약 3.6mmol, Sigma-Aldrich)을 반응 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 약 2시간 동안 약 -78℃에서 교반한다. 이후, 반응 혼합물을 약 25℃로 데우고, 감압하 농축하여 화학식 34의 화합물을 제공한다.
이후, 화학식 34의 화합물을 하기 반응식 2.6에 나타낸 바와 같이 화학식 28a-d 의 화합물과 반응시켜, X가 N-CN인 테트라하이드로피리딜 화합물을 제공한다.
[반응식 2.6]
Figure pat00409
[여기에서, Ar2, R1, R2, R3, n, m, 및 p는 상기 정의된 바와 같다.]
Pd(PPh3)4를 THF (약 50mL)에 용해시키고, 화학식 34의 화합물 (약 2.2mmol) 및 이어서, 화학식 28a-d의 화합물 (THF 중의 0.5M 용액으로서 약 6.6mmol)을 수득된 혼합물에 가한다. 이후, 반응 혼합물을 용매의 환류 온도에서 약 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고, 감압하 농축하여 X가 N-CN인 테트라하이드로피리딜 화합물을 제공한다. X가 N-CN인 테트라하이드로피리딜 화합물은 원하는 경우 추가적으로 처리될 수 있다. 일 실시예에서, X가 N-CN인 테트라하이드로피리딜 화합물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 크로마토그래피된다.
m =1이고, R3 이 sp3 탄소에 결합되고, 34가 라세믹 또는 거울상 이성질체의 혼합물의 어느 하나인 경우, 반응식 2.6에서 수득된 테트라하이드로피리딜 화합물도 라세믹 또는 거울상 이성질체 혼합물일 것이다. 단일 입체이성질체가 바람직한 경우, 단일 이성질체를 분리하기 위하여, 키랄 크로마토그래피 또는 키랄 분할과 같은 당업계에 공지된 키랄 분리 기술을 이용할 수 있다.
화학식 31의 화합물은 하기 반응식 2.7에 나타낸 바와 같이 얻어질 수 있다.
[반응식 2.7]
Figure pat00410
[여기에서, R3, 및 m은 상기 정의된 바와 같다.]
화합물 4를 디에틸 에테르, 디-n-프로필 에테르, THF, DCM, 또는 톨루엔과 같은 비양성자성 용매에서 디페닐 시아노카본이미데이트 35 (Sigma-Aldrich)와 반응시켜, 화학식 31의 화합물을 제공한다. 일 실시예에서, 비양성자성 용매는 DCM이며, 화합물 4와 디페닐 시아노카본이미데이트 35의 반응 혼합물을 약 25℃에서 반응시킨다. 다른 실시예에서, 비양성자성 용매는 톨루엔이며, 화합물 4와 디페닐 시아노카본이미데이트 35의 반응 혼합물을 약 110℃에서 반응시킨다. 화합물 4 및 디페닐 시아노카본이미데이트 35를 전형적으로 약 0.5시간 내지 약 24시간 동안 반응시킨다.
화학식 28a- d 의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 기재된 바와 같이 얻어질 수 있다.
5.2.4 X가 N- OH 인 테트라하이드로피리딜 화합물의 제조방법
X가 N-OH인 테트라하이드로피리딜 화합물은 하기 반응식 2.8에 나타낸, 5.2.3 항목의 반응식 2.6 및 2.7과 유사한 방식으로 얻어질 수 있다.
[반응식 2.8]
Figure pat00411
Figure pat00412
[여기에서, Ar2, R1, R2, R3, n, m, 및 p는 상기 정의된 바와 같으며, P는 산소/하이드록실 보호기이다.]
상기 반응식 2.8에 기재된 X가 N-OH인 테트라하이드로피리딜 화합물을 얻는 방법은 화학식 38의 화합물이 화학식 34의 화합물 대신에 이용되는 것을 제외하고는 X가 N-CN인 테트라하이드로피리딜 화합물을 제공하기 위한 상기 반응식 2.5 및 2.6 에 기재된 것과 유사하다.
화학식 36 의 화합물은 하기 반응식 2.9에 기재된 바와 같이 얻어질 수 있다.
[반응식 2.9]
Figure pat00413
[여기에서, Ar2, R3, 및 m은 상기 정의된 바와 같으며, P는 산소/하이드록실 보호기이다.]
화학식 40의 화합물(약 0.3mmol)을 약 2시간 동안 약 80℃의 온도에서 교반하면서, 1.5mL의 에탄올 중의 하이드록실아민 (물 중의 50 중량 퍼센트, 약 5.8mmol)과 반응시킨다. 이후, 혼합물을 감압하 농축하여 화학식 41의 화합물을 제공한다. 이후, 화학식 41의 화합물의 하이드록실기를 하이드록실 보호기를 이용하여 보호하여, 화학식 36의 화합물을 제공한다. 당업계에 공지된 임의의 하이드록실 보호기가 화학식 41의 화합물의 하이드록실기를 보호하는데 이용될 수 있다. 적합한 하이드록실 보호기 및 그 제거방법은 T.W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis 17-200 (3d ed. 1999)에 기재되어 있다.
m =1이고, R3은 sp3 탄소에 결합되고, 38이 라세믹 또는 거울상 이성질체의 어느 하나인 경우, 반응식 2.8에서 수득된 테트라하이드로피리딜 화합물은 라세믹 또는 거울상 이성질체 혼합물일 것이다. 단일 입체이성질체가 바람직한 경우, 단일 이성질체를 분리하기 위하여, 키랄 크로마토그래피 또는 키랄 분할과 같은 당업계에 공지된 키랄 분리 기술을 이용할 수 있다.
화학식 40 의 화합물은 하기 반응식 2.10에 나타낸 바와 같이 얻어질 수 있다.
[반응식 2.10]
Figure pat00414
[여기에서, Ar2, R3, 및 m은 상기 정의된 바와 같다.]
DCM 중의, 상기 5.2.2 항목에 기재된 바와 같이 얻어진, 화학식 42의 화합물 (약 0.6mmol)을 약 12시간 동안, 약 25℃에서 교반하면서, 3mL의 테트라하이드로퓨란 중의 아이오도메탄 (약 0.9mmol)과 반응시킨다. 과량의 아이오도메탄을 감압하에서 혼합물로부터 제거한다. 이후, 약 2.5mL의 에틸 아세테이트 중의 트리에틸아민 (약 1.74mmol)의 용액을 혼합물에 가하고, 혼합물을 약 2시간 동안 교반시킨다. 이후, 혼합물을 감압하 농축하여 화학식 40의 화합물을 제공하며, 이는 원하는 경우 추가적으로 처리될 수 있다. 일 실시예에서, 화학식 40의 화합물은 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 크로마토그래피되거나, 또는 재결정화된다.
5.2.5 X가 N- OR 10 인 테트라하이드로피리딜 화합물의 제조방법
X가 N-OR10인 테트라하이드로피리딜 화합물은 상기 반응식 2.8에 기재된 바와 같이 얻어진, X가 N-OH인 테트라하이드로피리딜 화합물을, 약 12시간 동안 약 25℃에서, 또는 약 3시간 동안 약 50℃에서 교반하면서, THF 중의 트리에틸아민 3 eq.의 존재하에, L-(C1-C4)알킬(여기에서, L은 -I, -Br, -Cl, 또는 -F임)과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 반응 혼합물을 감압하 농축하여 잔사를 제공한다. 이후, 잔사를 100:0 헥산:에틸 아세테이트 내지 25:75 헥산:에틸 아세테이트의 경사 용리로 용리되는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 크로마토그래피하여, X가 N-OR10인 테트라하이드로피리딜 화합물을 제공한다. 일 실시예에서, L은 -I 또는 -Br이다.
5.3 W가 N이고, 점선은 부재인 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법
W는 N이고, 점선은 부재인 화학식 Ⅰ의 화합물, 즉, "피페라진 화합물(Piperazine Compounds)"은 통상적인 유기 합성을 이용하여, 또는 하기 반응식에 나타낸 예시적인 방법에 의하여 제조될 수 있다.
5.3.1 X는 O이고, Ar 2 는 벤조티아졸릴기인 피페라진 화합물의 제조방법
X는 O이고, Ar2는 벤조티아졸릴기이고, R20은 -H인, 피페라진 화합물은 하기 반응식 3.1:
[반응식 3.1]
Figure pat00415
[여기에서, Ar1, R3, R8, R9 및 m은 상기 정의된 바와 같다.]
에 나타낸 예시적인 방법에 의하여 얻어질 수 있다.
화학식 44의 화합물(약 2mmol)을 비양성자성 유기 용매 (약 3mL)에 용해시킨다. 수득된 용액에, 화학식 43의 화합물(약 2mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 약 10분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하 농축하여 X는 O이고, Ar2는 벤조티아졸릴기이고, R20은 -H인, 피페라진 화합물을 제공한다. 이러한 피페라진 화합물은 5:95 에틸 아세테이트:헥산으로 용리되는 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피될 수 있다.
화학식 44의 화합물은 하기 반응식 3.2:
[반응식 3.2]
Figure pat00416
[여기에서, R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같다.]
에 나타낸 바와 같이 얻어질 수 있다.
비양성자성 유기 용매 (약 0.04M) 중의 화학식 45의 화합물(약 0.75mmol)을 약 0℃로 냉각한다. 냉각된 용액에, 비양성자성 유기 용매 (약 0.4M) 중의 화학식 46 의 화합물(약 0.75mmol)을 천천히 가한다. 반응 혼합물을 약 5분 동안 약 0℃에서 교반하고, 약 0.75mmol의 트리에틸아민을 반응 혼합물에 가한다. 이후, 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 데우고, 감압하 농축하여 화학식 44의 화합물을 제공한다. 화학식 45의 화합물은 예를 들어, Sigma-Aldrich로부터 구입가능하다. 화학식 46의 화합물은 구입가능하거나 또는 하기 반응식 3.3:
[반응식 3.3]
Figure pat00417
[여기에서, R8 및 R9 는 상기 정의된 바와 같다.]
에 나타낸 예시적인 방법에 의하여 제조될 수 있다.
약 100mL의 빙초산 중의 아닐린 47 (약 74mmol) 및 포타슘 티오시아네이트 (약 148mmol)의 교반 용액에, 약 25 mL의 빙초산 중의 브롬 (약 74mmol)의 용액을 적하하여 가한다. 이후, 빙초산 중의 브롬을 함유하는 플라스크를 약 15mL 빙초산으로 헹구고, 이를 아닐린 47의 용액과 결합한다. 반응 혼합물을 약 2시간 내지 약 24시간 동안 약 25℃의 온도에서 격렬하게 교반한다. 이후, 반응 혼합물을 부서진 얼음 (약 500mL)에 붓고, 수득된 혼합물의 pH를 암모늄 하이드록사이드를 이용하여 약 10의 값으로 조절하여, 침전을 제공한다. 수득된 침전을 여과에 의하여 수집하고, 톨루엔으로부터 재결정화하여, 화학식 46의 화합물을 제공한다. 화학식 47의 화합물은 구입가능하거나 또는 당업계에 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
화학식 50a-d의 화합물은 하기 반응식 3.4:
[반응식 3.4]
Figure pat00418
[여기에서, R1, R2, R3, m, n, 및 p는 상기 정의된 바와 같으며, L은 할로겐이다.]
에 나타낸 바와 같이 얻어질 수 있다.
화학식 49a-d의 화합물(약 20mmol)을 약 24시간 동안, 선택적으로 가열하면서, 트리에틸아민 (약 30mmol)의 존재하에, 약 15mL의 DMSO 중의 화학식 48의 화합물(약 27.5mmol)과 반응시켜, 화학식 50a-d의 화합물을 제공한다. 화학식 50a-d의 화합물을 반응 혼합물로부터 분리하고, 원하는 경우 추가적으로 처리한다. 일 실시예에서, 화학식 50a-d의 화합물은 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 크로마토그래피되거나, 또는 재결정화된다.
화학식 48 및 49a-d의 화합물은 구입가능하거나 또는 당업계에 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다. m이 0인 화학식 48의 화합물, 및 m이 1이고, R3이 (R) -CH3 또는 (S) -CH3인 화학식 48의 화합물은 예를 들어, Sigma-Aldrich로부터 구입가능하다. 일 실시예에서, L은 브로마이드, 클로라이드, 또는 아이오다이드이다.
X는 O이고, Ar2는 벤조티아졸릴기이고, R20은 -(C1-C4)알킬인 피페라진 화합물은 하기 반응식 3.5:
[반응식 3.5]
Figure pat00419
[여기에서, Ar1, R3, R8, R9, R20 및 m은 상기 정의된 바와 같으며, L은 할로겐이다.]
에 나타낸 예시적인 방법에 의하여 얻어질 수 있다.
0℃에서, DCM 중의, 상기 반응식 3.1에 기재된 바와 같이 얻어진 X는 O, Ar2는 벤조티아졸릴기, R20은 -H (약 1eq.)인 피페라진 화합물의 용액에, NaH (약 2 eq.)의 DCM 용액을 가한다. 반응 혼합물을 약 1시간에 걸쳐 약 25℃의 온도로 데운다. 수득된 혼합물에, 약 1.2eq.의 알킬 할라이드 R20-L를 가하고, 반응 혼합물을 X는 O, Ar2는 벤조티아졸릴기, R20은 -(C1-C4)알킬인 피페라진 화합물이 형성될 때까지 교반시킨다. 반응의 진행은 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC), 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피 (TLC), 기체 크로마토그래피, 질량 분광법, 및 1H 및 13C NMR과 같은 핵자기 공명 분광법을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 통상적인 분석 기술을 이용하여 모니터링될 수 있다. 피페라진 화합물은 분리되고, 원하는 경우 추가적으로 처리될 수 있다. 일 실시예에서, 피페라진 화합물은 감압하에서 용매를 제거함으로써 분리된다. 다른 실시예에서, 피페라진 화합물은 추출에 의하여 분리된다. 피페라진 화합물은 예를 들어, 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정화에 의하여, 추가적으로 처리될 수 있다.
5.3.2 X는 S이고, Ar 2 는 벤조티아졸릴기인 피페라진 화합물의 제조방법
X는 S, Ar2는 벤조티아졸릴기, R20은 -H인, 피페라진 화합물은 하기 반응식 3.6의 예시적 방법에 의하여 얻어질 수 있다.
[반응식 3.6]
Figure pat00420
[여기에서, Ar1, R3, R8, R9 및 m은 상기 정의된 바와 같다.]
화학식 46의 화합물(약 2mmol), 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (약 2mmol) (Sigma-Aldrich), 및 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) (Sigma-Aldrich)을 약 25℃의 온도에서 DMSO (약 3mL)에 현탁시키고, 수득된 혼합물을 약 6시간 동안 약 100℃에서 가열한다. 이후, 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 냉각하고, 화학식 43의 화합물(약 2mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 약 16시간 동안 약 100℃로 가열한다. 반응 혼합물을 감압하 농축하여, X는 S, Ar2는 벤조티아졸릴기, R20은 -H인 피페라진 화합물을 제공한다. 피페라진 화합물을 5:95 에틸 아세테이트:헥산으로 용리되는 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피할 수 있다.
X는 S, Ar2는 벤조티아졸릴기, R20은 -(C1-C4)알킬인 피페라진 화합물은, 상기 반응식 3.6에 기재된 바와 같이 얻어진, X는 S, Ar2는 벤조티아졸릴기, R20은 -H인 피페라진 화합물이 X는 O, Ar2는 벤조티아졸릴기, R20은 -H인 피페라진 화합물 대신에 이용되는 것을 제외하고는, 상기 반응식 3.5에 기재된 X는 O, Ar2는 벤조티아졸릴기, R20은 -(C1-C4)알킬인 피페라진 화합물을 얻기 위한 방법과 유사한 방법에 의하여 얻어질 수 있다.
5.3.3 X는 O이고, Ar 2 는 벤조옥사졸릴기인 피페라진 화합물의 제조방법
X는 O, Ar2는 벤조옥사졸릴기, R20은 -H인 피페라진 화합물은, 하기에 나타낸 화학식 51:
Figure pat00421
[여기에서, R8 및 R9 는 상기 정의된 바와 같다.]
의 화합물이 화학식 44의 화합물 대신에 이용되는 것을 제외하고는, 5.3.1 항목의 반응식 3.1에 기재된 X는 O, Ar2는 벤조티아졸릴, R20은 -H인 피페라진 화합물을 얻는데 이용된 방법과 유사한 방법에 의하여 얻어질 수 있다.
화학식 51의 화합물은 하기 나타낸 화학식 52:
Figure pat00422
[여기에서, R8 및 R9 는 상기 정의된 바와 같다.]
의 화합물이 화합물 46 대신에 이용되는 것을 제외하고는, 상기 반응식 3.2에 기재된 화학식 44의 화합물을 얻는데 이용된 것과 유사한 방법에 의하여 얻어질 수 있다.
5.3.4 X는 S이고, Ar 2 는 벤조옥사졸릴기인 피페라진 화합물의 제조방법
X는 S, Ar2는 벤조옥사졸릴기, R20은 -H인 피페라진 화합물은, 화학식 53:
Figure pat00423
의 화합물이 화학식 44의 화합물 대신에 이용된 것을 제외하고는, 상기 반응식 3.6에 기재된 피페라진 화합물을 얻는데 이용된 것과 유사한 방법에 의하여 얻어질 수 있다. 화학식 53의 화합물은 상기 기재된 바와 같이 얻어질 수 있다.
X는 S, Ar2는 벤조옥사졸릴기, R20은 -(C1-C4)알킬인 피페라진 화합물은, 상기 기재된 바와 같이 얻어진 X는 S, Ar2는 벤조옥사졸릴기, R20은 -H인 피페라진 화합물이 X는 O, Ar2는 벤조티아졸릴기, R20은 -H인 피페라진 화합물 대신에 이용되는 것을 제외하고는, 상기 반응식 3.5에 기재된 피페라진 화합물을 얻는데 이용된 방법과 유사한 방법에 의하여 얻어질 수 있다.
5.3.5 X는 O이고, Ar 2 는 벤조이미디아졸릴기인 피페라진 화합물의 제조방법
X는 O, Ar2는 벤조이미디아졸릴기, 아미드 R20은 -H, 벤조이미디아졸릴기 R20은 -H인 피페라진 화합물은 하기 나타낸 화학식 54:
Figure pat00424
[여기에서, R8 및 R9 는 상기 정의된 바와 같다.]
의 화합물이 화학식 44의 화합물 대신에 이용된 것을 제외하고는, 상기 반응식 3.1에 기재된 피페라진 화합물을 얻는데 이용된 것과 유사한 방법에 의하여 얻어질 수 있다.
화학식 54의 화합물은 하기 화학식 55:
Figure pat00425
[여기에서, R8 및 R9 는 상기 정의된 바와 같다.]
의 화합물이 화학식 46의 화합물 대신에 이용된 것을 제외하고는, 상기 5.3.1 항목의 반응식 3.2에 기재된 화학식 44의 화합물을 얻는데 이용된 것과 유사한 방법에 의하여 얻어질 수 있다. 화학식 55의 화합물은 구입가능하거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다. 화합물 55를 얻는 예시적 방법은 하기 반응식 3.7:
[반응식 3.7]
Figure pat00426
[여기에서, R8 및 R9 는 상기 정의된 바와 같다.]
에 나타낸다.
하기 반응식 3.11에 기재된 바와 같이 제조된, 화학식 56의 화합물 (약 1mmol)을 밀봉 튜브에서 과량의 수성 암모니아에 용해시키고, 약 72시간 동안 약 140℃ 내지 150℃의 온도에서 가열한다. 혼합물을 약 25℃의 온도로 냉각하고, 감압하 농축하여 잔사를 제공한다. 다른 실시예에서, 혼합물을 약 25℃의 온도로 냉각하고, 유기 용매로 추출하여, 유기상을 수상으로부터 분리하고, 유기상을 감압하 농축하여 잔사를 제공한다. 원하는 경우, 이후 잔사를 추가적으로 처리하여, 화학식 55의 화합물을 제공한다. 일 실시예에서, 잔사를 재결정화한다. 다른 실시예에서, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 크로마토그래피한다.
화학식 56의 화합물은 구입가능하거나 또는 당업계에 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다. 화학식 56의 화합물을 제조하는 예시적인 방법은 하기 반응식 3.8:
[반응식 3.8]
Figure pat00427
[여기에서, R8 및 R9 는 상기 정의된 바와 같다.]
에 나타낸다.
화학식 57의 화합물 (약 5 mmol 내지 약 10mmol) 및 디(1H-이미다졸-1-일)메탄온 (CDI, 약 2 eq)을 THF (약 50mL 내지 약 70mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 약 4시간 동안 환류 온도에서 가열한다. 이후, 반응 혼합물을 감압하 농축하여 잔사를 제공한다. 에틸 아세테이트 (약 50mL)를 잔사에 가하고, 수득된 불용성 물질을 여과에 의하여 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 화학식 58의 화합물을 제공한다. 이후, 화학식 58의 화합물을 J. Med . Chem . 40:586-593 (1997)에 기재된 방법에 따라 POCl3와 반응시켜, 화학식 56의 화합물을 제공한다.
화학식 57의 화합물을 구입가능하거나 또는 당업계에 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다. 화학식 57의 화합물을 얻는 예시적인 방법은 하기 반응식 3.9:
[반응식 3.9]
Figure pat00428
[여기에서, R8 및 R9 는 상기 정의된 바와 같다.]
에 나타낸다.
아닐린 하이드로클로라이드 59 (약 12mmol)를 0℃에서 농황산 (약 10mL)에 용해시키고, 수득된 용액을 약 -13℃ 내지 약 -15℃의 온도로 냉각시킨다. 약 1mL의 70% 질산을 약 30분의 시간에 걸쳐 수득된 용액에 가하고, 반응 혼합물을 약 -13℃ 내지 약 -15℃의 온도에서 약 2시간 동안 교반시킨다. 이후, 반응 혼합물을 얼음물 (약 100mL)에 붓고, 5% 내지 10% 수성 소듐 하이드록사이드로 중화시키고, 약 50mL의 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 수성층으로부터 분리한다. 감압하 농축에 의하여 잔사를 제공하며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 컬럼 및 클로로포름 용리액)를 이용하여 크로마토그래피하여, 화학식 60의 화합물을 제공한다. 화학식 60의 화합물을 에탄올 (약 50mL)에 용해시키고, 촉매로써 탄소 상의 10% 팔라듐을 이용하여 약 25℃의 온도에서 약 12시간 동안 수소화한다. 촉매를 여과에 의하여 제거하고, 에탄올을 감압하 제거하여 잔사를 제공하며, 이는 플래쉬 크로마토그래피 (20:1 디클로로메탄:메탄올로 용리되는 실리카겔)를 이용하여 크로마토그래피되어, 화학식 57의 화합물을 제공한다. 화학식 59의 화합물은 구입가능하거나 또는 당업계에 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
X는 O, Ar2는 벤조이미디아졸릴기, 아미드 R20은 -H, 벤조이미디아졸릴기 R20은 -(C1-C4)알킬인 피페라진 화합물은, 하기 나타낸 화학식 61:
Figure pat00429
[여기에서, R8, R9, 및 R20 은 상기 정의된 바와 같다.]
의 화합물이 화학식 54의 화합물 대신에 이용된 것을 제외하고는, X는 O, Ar2는 벤조이미디아졸릴기, 아미드 R20은 -H, 벤조이미디아졸릴기 R20은 -H인 피페라진 화합물을 얻는데 이용된 것과 유사한 방법에 의하여 얻어질 수 있다. 화학식 61의 화합물은 하기 나타낸 화학식 62:
Figure pat00430
[여기에서, R8, R9, 및 R20 은 상기 정의된 바와 같다.]
의 화합물이 화학식 55의 화합물 대신에 이용된 것을 제외하고는, 화학식 54의 화합물을 얻는데 이용된 것과 유사한 방법에 의하여 얻어질 수 있다. 화학식 62의 화합물은 하기 반응식 3.10:
[반응식 3.10]
Figure pat00431
[여기에서, R8, R9, 및 R20은 상기 정의된 바와 같으며, L은 할로겐이다.]
에 기재된 바와 같이 얻어질 수 있다.
NaH (약 2 eq)를 0℃에서 DMF 중의 화학식 55의 화합물의 용액에 가하고, 수득된 혼합물을 교반하고, 약 1시간에 걸쳐 약 25℃의 온도로 데운다. 이후, 알킬 할라이드 R20-L (약 1eq.)을 용액에 가하고, 화학식 62의 화합물 및 화학식 63의 화합물의 혼합물이 생성될 때까지, 반응 혼합물을 교반시킨다. 일 실시예에서, 알킬 할라이드는 알킬 아이오다이드이다. 화학식 62의 화합물 및 화학식 63의 화합물의 형성은 전술한 것을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌 당업계에 공지된 분석 방법에 의하여 모니터링될 수 있다. 이후, 물을 반응 혼합물에 가하여, 화학식 62의 화합물 및 화학식 63의 화합물의 침전을 생성하며, 이는 여과에 의하여 수집된다. 이후, 화학식 62의 화합물 및 화학식 63의 화합물을 분리하여, 화학식 62의 화합물을 제공한다. 화학식 62의 화합물 및 화학식 63의 화합물은 컬럼 크로마토그래피, 예비 TLC, 예비 HPLC 및 예비 GC를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌, 당업계에 공지된 방법에 의하여 분리될 수 있다.
5.3.6 X는 S이고, Ar 2 는 벤조이미디아졸릴기인 피페라진 화합물의 제조방법
X는 S, Ar2는 벤조이미디아졸릴기, 티오아미드 R20은 -H, 벤조이미디아졸릴기 R20은 -H인 피페라진 화합물은, 화학식 55의 화합물이 화학식 46의 화합물 대신에 이용된 것을 제외하고는, 상기 반응식 3.6에 기재된 피페라진 화합물을 얻는데 이용된 것과 유사한 방법에 의하여 얻어질 수 있다. 화학식 55의 화합물은 상기 기재된 바와 같이 얻어질 수 있다.
X는 S, Ar2는 벤조이미디아졸릴기, 티오아미드 R20은 -H, 벤조이미디아졸릴기 R20 은 -(C1-C4)알킬인 피페라진 화합물은, 화학식 62의 화합물이 화학식 46의 화합물 대신에 이용된 것을 제외하고는, 상기 5.3.2 항목의 반응식 3.6에 기재된 피페라진 화합물을 얻는데 이용된 것과 유사한 방법에 의하여 얻어질 수 있다. 화학식 62의 화합물은 상기 기재된 바와 같이 얻어질 수 있다.
X는 S, Ar2는 벤조이미디아졸릴기, 티오아미드 R20은 -(C1-C4)알킬, 벤조이미디아졸릴기 R20은 -H인 피페라진 화합물은, 상기 기재된 바와 같이 제조된 X는 S이고 각각의 R20은 -H인 피페라진 화합물이 X는 O이고 아미드 R20은 -H인 피페라진 화합물 대신에 이용된 것을 제외하고는, 상기 반응식 3.5에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 제조될 수 있다.
X는 S, Ar2는 벤조이미디아졸릴기, 티오아미드 R20은 -(C1-C4)알킬, 벤조이미디아졸릴기 R20은 -(C1-C4)알킬인 피페라진 화합물은, 상기 기재된 바와 같이 제조된, X는 S, 티오아미드 R20은 -H, 벤조이미디아졸릴기 R20은 -(C1-C4)알킬인 피페라진 화합물이 X는 O이고 R20은 -H인 피페라진 화합물 대신에 이용된 것을 제외하고는, 반응식 3.5에 기재된 X는 O이고 R20은 -(C1-C4)알킬인 피페라진 화합물을 얻는데 이용된 것과 유사한 방법에 의하여 얻어질 수 있다.
예시적인 방법에 이용되는 적합한 비양성자성 유기 용매는 DCM, DMSO, 클로로포름, 톨루엔, 벤젠, 아세토니트릴, 사염화탄소, 펜탄, 헥산, 리그로인(ligroin), 및 디에틸 에테르를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 실시예에서, 비양성자성 유기 용매는 DCM이다.
어떤 피페라진 화합물은 일 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 따라서 상이한 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 피페라진 화합물은 광학 이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태일 수 있다. 따라서, 본 발명은 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 및 라세믹 혼합물을 포함하는 그의 혼합물의 형태인 본 명세서에 기재된 피페라진 화합물 및 그의 용도를 포함한다.
또한, 피페라진 화합물의 일 이상의 수소, 탄소 또는 다른 원자는 수소, 탄소 또는 다른 원자의 동위원소로 대체될 수 있다. 본 발명에 포함되는 그러한 화합물은 물질대사 약물동력학 연구에서, 및 결합 분석에서 연구 및 진단 수단으로 유용하다.
6. 화학식 Ⅰ의 화합물의 치료적 용도
본 발명에 따르면, 화학식 Ⅰ의 화합물은 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에게 투여된다.
일 실시예에서, 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물이 TRPV1을 억제함으로써 치료가능한 또는 예방가능한 임의의 상태를 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다. TRPV1을 억제함으로써 치료가능한 또는 예방가능한 상태의 예는 통증, UI, 궤양, IBD, 및 IBS를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 급성 또는 만성 통증을 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물을 이용하여 치료가능한 또는 예방가능한 통증은 암 통증, 분만통, 심근경색 통증, 췌장 통증, 산통, 수술후 통증, 두통, 근육통, 관절염 통증, 및 치은염 및 치주염을 포함하는 치주 질환과 관련된 통증을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 동물의 염증 또는 염증성 질환과 관련된 통증을 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다. 그러한 통증은 국부 염증 반응 및/또는 전신 염증일 수 있는 신체 조직의 염증이 있는 부위에서 발생할 수 있다. 예를 들어, 화학식 Ⅰ의 화합물은 기관 이식 거부반응; 심장, 폐, 간 또는 신장의 이식을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌, 기관 이식에 기인한 재산소화 손상(Grupp et al ., J. Mol , Cell Cardiol . 31:297-303 (1999) 참조); 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염 및 뼈 재흡수와 관련된 뼈 질환을 포함하는 관절의 만성 염증성 질환; 회장염, 궤양성 대장염, 바렛 증후군(Barrett's syndrome), 및 크론병(Crohn's disease)과 같은 염증성 장 질환; 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 및 만성 폐색성 기도 질환과 같은 염증성 폐 질환; 각막 이영양증, 트라코마, 사상충증, 포도막염, 교감성 안염 및 안내염(endophthalmitis)을 포함하는 눈의 염증성 질환; 치은염 및 치주염을 포함하는 잇몸의 만성 염증성 질환; 결핵; 나병; 요독증 합병증(uremic complications), 사구체 신염 및 신장증(nephrosis)을 포함하는 신장의 염증성 질환; 경피성 피부염(sclerodermatitis), 건선(psoriasis) 및 습진을 포함하는 피부의 염증성 질환; 신경계의 만성 탈수초화 질환, 다발성 경화증, AIDS-관련 신경 퇴화 및 알츠하이머병, 감염성 뇌수막염, 뇌척수염, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증 및 바이러스성 또는 자가면역 뇌염을 포함하는 중추신경계의 염증성 질환; Ⅰ형 및 Ⅱ형 진성 당뇨병을 포함하는 자가면역 질환; 당뇨병성 백내장, 녹내장, 망막증, 신장병(미세 단백뇨증 및 진행성 당뇨병성 신장질환과 같은), 말초신경병증, 단발성 신경병증, 자율신경 장애, 발의 괴사, 동맥경화성 관상동맥질환, 말초 동맥 질환, 비케톤성 고혈당-고삼투성 혼수(nonketotic hyperglycemic-hyperosmolar coma), 발 궤양, 관절 문제, 및 피부 또는 점막 합병증(감염, 정강 반점(shin spot), 칸디다성 감염(candidal infection) 또는 당뇨병성 유지방성 괴사(necrobiosis lipoidica diabeticorum)과 같은)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌 당뇨병 합병증; 면역-복합체 맥관염(immune-complex vasculitis), 및 전신 홍반성 낭창(systemic lupus erythematosus (SLE)); 심장근육병증, 허혈성 심장병, 과콜레스테롤혈증 및 죽상동맥경화증과 같은 심장의 염증성 질환; 또한 자간전증(preeclampsia), 만성 간부전, 및 뇌 및 척수 외상(trauma)을 포함하는 심각한 염증성 요소를 가질 수 있는 다양한 다른 질환, 및 암을 포함하는, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌 염증성 질환에 관련된 통증을 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 그램-양성 또는 그램-음성 쇼크, 출혈성 또는 과민성 쇼크, 또는 염증전 사이토카인에 대한 반응으로 암 화학치료에 의하여 유발되는 쇼크, 예를 들어 염증전 사이토카인에 관련된 쇼크에 의하여 예시되는, 신체의 전신성 염증일 수 있는, 염증성 질환과 관련된 통증을 억제, 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다. 그러한 쇼크는 예를 들어 암에 대한 치료제로서 투여되는 화학치료제에 의하여 유발될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 UI를 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물을 이용하여 치료가능한 또는 예방가능한 UI의 예는 급박 요실금(urge incontinence), 복압성 요실금(stress incontinence), 일류성 요실금(overflow incontinence), 신경원성 요실금(neurogenic incontinence), 및 전 요실금(total incontinence)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 궤양을 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물을 이용하여 치료가능한 또는 예방가능한 궤양은 십이지장 궤양, 위궤양, 변연 궤양(marginal ulcer), 식도 궤양(esophageal ulcer), 또는 스트레스 궤양(stress ulcer)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 크론병 및 궤양성 대장염을 포함하는 IBD를 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 IBS를 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물을 이용하여, 치료가능한 또는 예방가능한 IBS의 예는 경련성 결장형 IBS(spastic-colon-type IBS) 및 변비 우세성 IBS(constipation-predominant IBS)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
출원인은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체가 TRPV1에 대한 길항제(antagonists)인 것으로 믿는다. 본 발명은 또한 TRPV1을 발현할 수 있는 세포를, 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 TRPV1 기능을 억제하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 예를 들어 TRPV1을 발현하는 세포를 선택하기 위한 분석(assay)으로서 시험관내에서(in vitro ) 이용될 수 있으며, 따라서, 통증, UI, 궤양, IBD, 또는 IBS를 치료 또는 예방하는데 유용한 화합물을 선택하기 위한 분석의 일부로서 유용하다. 이 방법은 일 실시예에서는, 동물의 세포를 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체와 접촉시킴으로써, 동물, 인간의 생체 내에서(in vivo ) 세포의 TRPV1 기능을 억제하는데 유용하다. 일 실시예에서, 이 방법은 동물의 통증을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 다른 실시예에서, 이 방법은 동물의 UI를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 다른 실시예에서, 이 방법은 동물의 궤양을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 다른 실시예에서, 이 방법은 동물의 IBD를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 다른 실시예에서, 이 방법은 동물의 IBS를 치료 또는 예방하는데 유용하다.
TRPV1을 발현할 수 있는 세포를 포함하는 조직의 예는 뉴런(neuronal), 뇌, 신장, 요로상피(urothelium), 및 방광 조직(bladder tissue)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. TRPV1을 발현하는 세포를 분석하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
7. 본 발명의 치료적 / 예방적 투여 및 조성물
그들의 활성에 기인하여, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 수의학적으로 및 인간 의약에서 이롭게 유용하다. 전술한 바와 같이, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 그를 필요로 하는 동물의 상태(Condition)를 치료 또는 예방하는데 유용하다.
동물에게 투여되는 경우, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물의 성분으로서 투여된다. 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 본 조성물은 경구 투여될 수 있다. 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 임의의 다른 편리한 경로, 예를 들어, 주입(infusion), 또는 볼루스 주사(bolus injection)에 의하여, 상피 또는 점막피부 라이닝(linings)을 통한 흡수에 의하여(예를 들어, 경구, 직장, 및 장점막 등) 투여될 수 있으며, 다른 치료학적 활성제(therapeutically active agent)와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신성 또는 국부성일 수 있다. 다양한 전달 시스템, 예를 들어 리포솜, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 캡슐 등에의 캡슐화 등이 알려져 있으며, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 투여하는데 이용될 수 있다.
투여 방법은 피부내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 경구, 설하, 뇌내, 질내, 경피, 직장, 흡입에 의하여, 또는 국부, 특히 귀, 코, 눈 또는 피부에 대한 국부 투여를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 투여 형태는 의사의 판단에 맡겨진다. 대부분의 경우, 투여에 의하여 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체가 혈류 내로 방출될 것이다.
특정 실시예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 국부적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이는, 예를 들어, 제한적이지 않게, 수술 중 국부 주입에 의하여, 국부 적용, 예를 들어 수술후 상처 드레싱에 관한 국부 적용, 주사에 의하여, 카테터에 의하여, 좌약 또는 관장에 의하여, 또는 이식물에 의하여 이루어질 수 있으며, 상기 이식물은 시알라스틱 막(sialastic membranes)과 같은 막 또는 섬유를 포함하는 다공성, 비다공성 또는 젤라틴성 물질이다.
어떤 실시예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 뇌실내, 경막내, 및 경막외 주사, 및 관장을 포함하는 임의의 적합한 경로로 중추신경계 또는 위장관 내로 도입하는 것이 바람직할 수 있다. 뇌실내 주사는 예를 들어, 옴마야 레저버(Ommaya reservoir)와 같은 레저버에 부착된 뇌실내 카테터에 의하여 용이하게 이루어질 수 있다.
폐투여는 예를 들어, 흡입기(inhaler) 또는 분무기(nebulizer), 및 에어로졸화제를 갖는 포뮬레이션을 이용하여, 또는 플루오로탄소 또는 합성 폐 계면활성제에서 관류(perfusion)를 통하여 채용될 수 있다. 어떤 실시예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 전통적인 바인더 및 트리글리세리드와 같은 부형제와 함께 좌약으로서 제제화될 수 있다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 소낭(vesicle), 특히 리포솜으로 전달되는 것이 바람직할 수 있다(Langer, Science 249:1527-1533 (1990) 및 Treat et al ., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease 및 Cancer 317-327 및 353-365 (1989) 참조).
또 다른 실시예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 조절-방출 시스템(controlled-release system) 또는 지연-방출 시스템(sustained-release system)으로 전달될 수 있다(예를 들어, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984) 참조). Langer, Science 249:1527-1533 (1990)에서 논의된 다른 조절- 또는 지연-방출 시스템도 이용될 수 있다. 일 실시예에서, 펌프가 이용될 수 있다(Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit . Ref . Biomed . Eng . 14:201 (1987); Buchwald et al ., Surgery 88:507 (1980); 및 Saudek et al ., N. Engl . J. Med. 321:574 (1989)). 다른 실시예에서, 폴리머 물질이 이용될 수 있다(Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability , Drug Product Design and Performance (Smolen 및 Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol . Sci . Rev . Macromol . Chem . 23:61 (1983); Levy et al ., Science 228:190 (1985); During et al ., Ann . Neurol . 25:351 (1989); 및 Howard et al ., J.　 Neurosurg , 71:105 (1989) 참조). 또 다른 실시예에서, 조절- 또는 지연-방출 시스템은 화학식 Ⅰ의 화합물의 표적, 예를 들어 척추, 뇌, 위장관에 근접하여 놓여질 수 있으며, 따라서 전신 용량(systemic dose)의 일부만 필요로 할 수 있다.
본 조성물은 동물에 대한 적합한 투여를 위한 형태를 제공하기 위하여, 적당한 양의 약학적으로 허용가능한 부형제(excipient)를 선택적으로 더 포함할 수 있다.
그러한 약학적 부형제는 물, 및 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 참기름 등과 같은, 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일과 같은 액체일 수 있다. 약학적 부형제는 염류(saline), 아카시아검(gum acacia), 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이드 실리카, 우레아 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제 및 착색제가 이용될 수 있다. 일 실시예에서, 약학적으로 허용가능한 부형제는 동물에게 투여될 때 멸균이다. 물은 화학식 Ⅰ의 화합물이 정맥내로 투여되는 경우, 특히 유용한 부형제이다. 식염수 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 특히 주사가능한 용액을 위한, 액체 부형제로서 채용될 수 있다. 적합한 약학적 부형제는 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악(chalk), 실리카 겔, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 소듐 클로라이드, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 본 조성물은, 원하는 경우, 미소량의 습윤제 또는 에멀젼화제를 포함할 수 있으며, 또는 pH 완충제를 포함할 수 있다.
본 조성물을 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 알약, 펠렛, 다중미립자, 캡슐, 액체 함유 캡슐, 분말, 지연-방출 포뮬레이션, 좌약, 에멀젼, 에어로졸, 스프레이, 현탁액, 또는 이용에 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 일 실시예에서, 조성물은 캡슐의 형태이다(예를 들어, 미국특허 제5,698,155호 참조). 적합한 약학적 부형제의 다른 실시예는 본 명세서에 참조로 병합된, Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19th ed. 1995)에 기재되어 있다.
일 실시예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 인간에 대한 경구 투여에 적합한 조성물로서 일상적 방법에 따라 제제화된다. 경구 전달용 조성물은 예를 들어, 정제, 로젠지(lozenges), 수성 또는 유성 현탁액, 과립, 분말, 에멀젼, 캡슐, 시럽, 또는 엘릭시르(elixirs)의 형태일 수 있다. 경구 투여되는 조성물은 약학적으로 맛이 좋은 제제를 제공하기 위하여, 일 이상의 작용제, 예를 들어, 프럭토오스, 아스파르탐 또는 사카린과 같은 감미제; 페퍼민트, 윈터그린의 오일, 또는 체리와 같은 착향료(flavoring agents); 착색제; 및 보존제를 함유할 수 있다. 또한, 정제 또는 알약 형태인 경우, 조성물은 위장관에서의 분해 및 흡수를 지연시키기 위하여 코팅될 수 있으며, 이에 의하여 연장된 시간 기간에 걸쳐 지연된 작용을 제공할 수 있다. 삼투적으로 활성인 구동 화합물(driving compound)을 둘러싸는 선택적으로 투과성인 막도 경구 투여되는 조성물에 대하여 적합하다. 이러한 후자의 플랫폼에서, 캡슐을 둘러싸는 환경으로부터의 유체는 구동 화합물에 의하여 흡수되며, 팽윤되어 구멍을 통하여 작용제 또는 작용제 조성물을 대체한다. 이러한 전달 플랫폼은 즉시 방출 포뮬레이션의 급격한 상승 프로파일(spiked profiles)과 반대로 본질적으로 0차 전달 프로파일(zero order delivery profile)을 제공할 수 있다. 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트와 같은 시간-지연 물질이 이용될 수 있다. 경구 조성물은 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 셀룰로오스, 및 마그네슘 카보네이트과 같은 표준 부형제를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 부형제는 약학적 등급의 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 당업자에게 공지되어 있는 조절-방출 또는 지연-방출 수단에 의하여, 또는 전달 장치에 의하여 투여될 수 있다. 예는 각각 참조로 본 명세서에 병합되는 미국특허: 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 제4,008,719호; 제5,674,533호; 제5,059,595호; 제5,591,767호; 제5,120,548호; 제5,073,543호; 제5,639,476호; 제5,354,556호; 및 제5,733,566호에 기재된 것을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 그러한 제형은 다양한 비율로 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위하여, 예를 들어, 하이드로프로필메틸 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 다른 폴리머 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투성 시스템, 다층 코팅, 마이크로입자, 리포솜, 마이크로스피어, 또는 그 조합을 이용하여 일 이상의 활성 성분의 조절- 또는 지연-방출을 제공하는데 이용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 것을 포함하는, 당업자에게 공지되어 있는 적합한 조절- 또는 지연-방출 포뮬레이션은 본 발명의 활성 성분과 함께 이용되기 위하여 쉽게 선택될 수 있다. 본 발명은 조절- 또는 지연-방출에 적합한 정제, 캡슐, 겔캡(gelcaps), 및 캐플릿(caplets)과 같은, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 단일 단위 제형(single unit dosage forms)을 포함한다.
조절- 또는 지연-방출 약학적 조성물은 그들의 비-조절 또는 비-지연 대응물에 의하여 얻어지는 것에 비하여 약물 치료를 향상시키고자 하는 공통의 목표를 가질 수 있다. 일 실시예에서, 조절- 또는 지연-방출 조성물은 최소의 시간으로 상태를 치유 또는 제어하기 위하여, 화학식 Ⅰ의 화합물의 최소량을 포함한다. 조절- 또는 지연-방출 조성물의 이점은 연장된 약물 활성, 감소된 투여 빈도 및 증가된 환자 순응성을 포함한다. 또한, 조절- 또는 지연-방출 조성물은 작용의 개시 시간 또는 화학식 Ⅰ의 화합물의 혈액 수준과 같은 다른 특성에 유리하게 영향을 미칠 수 있으며, 해로운 부작용 발생을 감소시킬 수 있다.
조절- 또는 지연-방출 조성물은 원하는 치료적 또는 예방적 효과를 즉각적으로 생성하는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체의 상당한 양을 즉시 방출할 수 있으며, 연장된 시간 기간에 걸쳐 이러한 수준의 치료적 또는 예방적 효과를 유지하기 위하여, 화학식 Ⅰ의 화합물의 다른 양을 점진적 및 계속적으로 방출할 수 있다. 신체에서 화학식 Ⅰ의 화합물의 일정한 수준을 유지하기 위하여, 화학식 Ⅰ의 화합물은 대사되고 신체로부터 분비되는 화학식 Ⅰ의 화합물의 양을 대체하는 속도로 제형으로부터 방출될 수 있다. 활성 성분의 조절- 또는 지연-방출은 pH의 변화, 온도의 변화, 효소의 농도 또는 이용가능성, 물의 농도 또는 이용가능성, 또는 다른 생리적 조건 또는 화합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌 다양한 조건에 의하여 자극될 수 있다.
다른 실시예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 정맥 투여용으로 제제화될 수 있다. 일반적으로, 정맥 투여용 조성물은 멸균 등장성 수성 버퍼를 포함한다. 필요한 경우, 조성물은 가용화제를 포함할 수 있다. 정맥 투여용 조성물은 주사 자리에서의 통증을 경감시키기 위하여 리도카인과 같은 국부 마취제를 선택적으로 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분들은 개별적으로 또는 단위 제형(unit dosage form), 예를 들어 동결건조된 분말, 또는 활성제의 양을 표시하는 앰플 또는 사쉐트(sachette)와 같은 밀봉된 컨테이너 내의 물이 없는 농축물로서 함께 혼합되어 공급된다. 화학식 Ⅰ의 화합이 주입에 의하여 투여되는 경우, 그들은 예를 들어 멸균 약학적 등급의 물 또는 식염수를 함유하는 주입병으로 투여될 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체가 주사에 의하여 투여되는 경우, 투여 전에 성분들이 혼합되도록 주사용 멸균수 또는 식염수의 앰플이 제공될 수 있다.
상태의 치료 또는 예방에 유효한 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체의 양은 표준 임상 기술에 의하여 결정될 수 있다. 또한, 시험관내(in vitro) 또는 생체내(in vivo) 분석이 최적 투여량(dosage) 범위를 확인하는 것을 돕기 위하여 선택적으로 채용될 수 있다. 채용되어야 하는 정확한 용량(dose)은 투여 경로, 및 상태(Condition)의 심각성(seriousness)에 따라 달라질 것이며, 의사의 판단 및/또는 각각의 동물의 환경에 따라 판단될 수 있다. 그러나, 적합한 유효 투여량(effective dosage amounts)은 전형적으로는 100 mg/체중 kg 이하이지만, 약 0.01 mg/체중 kg 내지 약 2500 mg/체중 kg의 범위일 것이다. 일 실시예에서, 유효 투여량은 체중 kg 당 화학식 Ⅰ의 화합물 약 0.01 mg 내지 약 100 mg이며, 다른 실시예에서, 약 0.02 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg이며, 및 다른 실시예에서, 약 0.025 mg/체중 kg 내지 약 20 mg/체중 kg이다.
일 실시예에서, 유효 투여량은 상태가 완화될 때까지, 약 24시간 마다 투여된다. 다른 실시예에서, 유효 투여량은 상태가 완화될 때까지, 약 12시간 마다 투여된다. 다른 실시예에서, 유효 투여량은 상태가 완화될 때까지, 약 8시간 마다 투여된다. 다른 실시예에서, 유효 투여량은 상태가 완화될 때까지, 약 6시간 마다 투여된다. 다른 실시예에서, 유효 투여량은 상태가 완화될 때까지, 약 4시간 마다 투여된다.
본 명세서에 기재된 유효 투여량은 투여되는 총량을 나타내며; 즉, 일 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체가 투여되는 경우, 유효 투여량은 투여되는 총량에 상응한다.
시험관 내(in vitro)에서 TRPV1을 발현할 수 있는 세포가 화학식 Ⅰ의 화합물과 접촉하는 경우, 세포에서 TRPV1 수용체 기능을 억제하기 위하여 유효한 양은 전형적으로는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제의 용액 또는 현탁액 L 당 약 0.01 ㎍ 내지 약 5 mg의 범위일 것이며,　일 실시예에서, 약 0.01 ㎍/L 내지 약 2.5 mg/L, 다른 실시예에서, 약 0.01 ㎍/L 내지 약 0.5 mg/L, 및 다른 실시예에서, 약 0.01 ㎍/L 내지 약 0.25 mg/L이다. 일 실시예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 용액 또는 현탁액의 부피는 약 0.01 ㎕ 내지 약 1 mL이다. 다른 실시예에서, 용액 또는 현탁액의 부피는 약 200 ㎕이다.
화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 인간에게 이용되기 전에, 원하는 치료적 또는 예방적 활성에 대하여 시험관 내 또는 생체 내에서 분석될 수 있다. 동물 모델 시스템은 안전성(safety) 및 효능(efficacy)을 증명하기 위하여 이용될 수 있다.
이를 필요로 하는 동물의 상태(Condition)를 치료 또는 예방하는 본 방법은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 투여받은 동물에게, 다른 치료제를 투여하는 것을 더 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 다른 치료제는 유효량으로 투여된다.
TRPV1을 발현할 수 있는 세포에서 TRPV1 기능을 억제하는 본 방법은 상기 세포를 다른 치료제의 유효량과 접촉시키는 것을 더 포함할 수 있다.
다른 치료제의 유효량은 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 다른 치료제의 최적 유효량 범위를 결정하는 것은 당업자의 범위 이내이다. 본 발명의 일 실시예에서, 다른 치료제가 동물에게 투여되는 경우, 화학식 Ⅰ의 화합물의 유효량은 다른 치료제가 투여되지 않는 경우의 그의 유효 투여량보다 작다. 이 경우에, 이론에 구속되지 않고, 화학식 Ⅰ의 화합물 및 다른 치료제는 상태를 치료 또는 예방하는데 상승적으로 작용하는 것으로 믿어진다.
다른 치료제는 오피오이드 작용제(opioid agonist), 비-오피오이드 진통제(non-opioid analgesic), 비-스테로이드 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory agent), 항편두통제(antimigraine agent), Cox-Ⅱ 억제제(a Cox-Ⅱ inhibitor), 항구토제(antiemetic), β-아드레날린 차단제(β-adrenergic blocker), 항경련제(anticonvulsant), 항우울제(antidepressant), a Ca2+-채널 차단제(Ca2+-channel blocker), 항암제(anticancer agent), UI 치료 또는 예방제, 궤양 치료 또는 예방제, IBD 치료 또는 예방제, IBS 치료 또는 예방제, 중독성 장애 치료제, 파킨슨병 및 파킨슨증 치료제, 불안 치료제, 간질 치료제, 뇌졸중 치료제, 발작 치료제, 소양증 상태 치료제, 정신병 치료제, 헌팅턴 무도병 치료제, ALS 치료제, 인지 장애 치료제, 편두통 치료제, 구토 치료제, 운동장애 치료제, 또는 우울증 치료제, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 오피오이드 작용제의 예는, 알펜타닐(alfentanil), 알릴프로딘(allylprodine), 알파프로딘(alphaprodine), 아닐레리딘(anileridine), 벤질모르핀(benzylmorphine), 벤지트라미드(bezitramide), 부프레노르핀(buprenorphine), 부토르파놀(butorphanol), 클로니타젠(clonitazene), 코데인(codeine), 데소모르핀(desomorphine), 덱스트로모라미드(dextromoramide), 데조신(dezocine), 디암프로미드(diampromide), 디아모르폰(diamorphone), 디하이드로코데인(dihydrocodeine), 디하이드로모르핀(dihydromorphine), 디메녹사돌(dimenoxadol), 디멥펩타놀(dimepheptanol), 디메틸티암부텐(dimethylthiambutene), 디옥사페닐 부티레이트(dioxaphetyl butyrate), 디피파논(dipipanone), 엡타조신(eptazocine), 에토헵타진(ethoheptazine), 에틸메틸티암부텐(ethylmethylthiambutene), 에틸모르핀(ethylmorphine), 에토니타젠(etonitazene), 펜타닐(fentanyl), 헤로인(heroin), 하이드로코돈(hydrocodone), 하이드로모르폰(hydromorphone), 하이드록시페티딘(hydroxypethidine), 이소메타돈(isomethadone), 케토베미돈(ketobemidone), 레보르파놀(levorphanol), 레보페나실모르판(levophenacylmorphan), 로펜타닐(lofentanil), 메페리딘(meperidine), 멥타지놀(meptazinol), 메타조신(metazocine), 메타돈(methadone), 메토폰(methadone), 모르핀(morphine), 미로핀(myrophine), 날부핀(nalbuphine), 나르세인(narceine), 니코모르핀(nicomorphine), 노르레보르파놀(norlevorphanol), 노르메타돈(normethadone), 날로르핀(nalorphine), 노르모르핀(normorphine), 노르피파논(norpipanone), 오피움(norpipanone), 옥시코돈(oxycodone), 옥시모르폰(oxymorphone), 파파베레툼(papaveretum), 펜타조신(pentazocine), 페나독손(phenadoxone), 페노모르판(phenomorphan), 페나조신(phenazocine), 페노페리딘(phenoperidine), 피미노딘(piminodine), 피리트라미드(piritramide), 프로헵타진(proheptazine), 프로메돌(promedol), 프로페리딘(properidine), 프로피람(propiram), 프로폭시펜(propoxyphene), 수펜타닐(sufentanil), 틸리딘(tilidine), 트라마돌(tramadol), 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
어떤 실시예에서, 오피오이드 작용제는 코데인, 하이드로모르폰, 하이드로코돈, 옥시코돈, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 모르핀, 트라마돌, 옥시모르폰, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그의 혼합물로부터 선택된다.
유용한 비-오피오이드 진통제의 예는 아스피린(aspirin), 이부프로펜(ibuprofen), 디클로페낙(diclofenac), 나프록센(naproxen), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 플루부펜(flubufen), 케토프로펜(ketoprofen), 인도프로펜(indoprofen), 피로프로펜(piroprofen), 카르프로펜(carprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 프라모프로펜(pramoprofen), 무로프로펜(muroprofen), 트리옥사프로펜(trioxaprofen), 수프로펜(suprofen), 아미노프로펜(aminoprofen), 티아프로펜산(tiaprofenic acid), 플루프로펜(fluprofen), 부클록스산(bucloxic acid), 인도메타신(indomethacin), 설린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 조메피락(zomepirac), 티오피낙(tiopinac), 지도메타신(zidometacin), 아세메타신(acemetacin), 펜티아작(fentiazac), 클리다낙(clidanac), 옥스피낙(oxpinac), 메페남산(mefenamic acid), 메클로페남산(meclofenamic acid), 플루페남산(flufenamic acid), 니플룸산(niflumic acid), 톨페남산(tolfenamic acid), 디플루리살(diflurisal), 플루페니살(flufenisal), 피록시캄(piroxicam), 수독시캄(sudoxicam), 이속시캄(isoxicam)과 같은 비-스테로이드 항염증제, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그의 혼합물을 포함한다. 다른 적합한 비-오피오이드 진통제는 하기 비제한적인 진통제, 해열제, 비스테로이드 항염증 약물의 화학적 분류: 아스피린(aspirin), 소듐 살리실레이트(sodium salicylate), 콜린 마그네슘 트리살리실레이트(choline magnesium trisalicylate), 살살레이트(salsalate), 디플루니살(diflunisal), 살리실살리실산(salicylsalicylic acid), 설파살라진(salicylsalicylic acid), 및 올살라진(olsalazin)을 포함하는, 살리실산 유도체; 아세트아미노펜(acetaminophen) 및 페나세틴(phenacetin)을 포함하는, 파라-아미노페놀 -유도체; 인도메타신(indomethacin), 설린닥(sulindac), 및 에토돌락(etodolac을 포함하는, 인돌 및 인덴 아세트산; 톨메틴(tolmetin), 디클로페낙(diclofenac), 및 케토롤락(ketorolac)을 포함하는, 헤테로아릴 아세트산; 메페남산(mefenamic acid) 및 메클로페남산(meclofenamic acid)을 포함하는 안트라닐산(anthranilic acids)(페나메이트(fenamates)); 옥시캄(oxicams)(피록시캄(piroxicam), 테녹시캄(tenoxicam)) 및 피라졸리딘디온(pyrazolidinediones)(페닐부타존(phenylbutazone), 옥시펜타르타존(oxyphenthartazone))을 포함하는, 에놀산(enolic acids); 및 나부메톤(nabumetone)을 포함하는 알카논(alkanones)을 포함한다. NSAIDs의 좀더 상세한 설명을 위하여, 전체적으로 본 명세서에 참조로 병합되는, Paul A. Insel , Analgesic-Antipyretic and Anti - inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout , in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff 및 Raymond W. Ruddon eds., 9th ed 1996) 및 Glen R. Hanson, Analgesic , Antipyretic and Anti - Inflammatory Drugs in Remington : The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19th ed. 1995) 참조.
유용한 Cox-Ⅱ 억제제 및 5-리폭시게나제 억제제(alkanones), 및 그들의 조합은 전체적으로 본 명세서에 참조로 병합되는 미국특허 제6,136,839호에 기재되어 있다. 유용한 Cox-Ⅱ 억제제의 예는 로페콕십(rofecoxib) 및 셀레콕십(celecoxib)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 항편두통제의 예는 알피로프리드(alpiropride), 브로모크립틴(bromocriptine), 디하이드로에르고타민(dihydroergotamine), 돌라세트론(dolasetron), 에르고코르닌(ergocornine), 에르고코르니닌(ergocorninine), 에르고크립틴(ergocryptine), 에르고노빈(ergonovine), 에르고트(ergot), 에르고타민(ergotamine), 플루메드록손 아세테이트(flumedroxone acetate), 포나진(fonazine), 케탄세린(ketanserin), 리수리드(lisuride), 로메리진(lomerizine), 메틸에르고노빈(methylergonovine), 메틸세르기드(methysergide), 메토프롤롤(metoprolol), 나라트립탄(naratriptan), 옥세토론(oxetorone), 피조틸린(pizotyline, 프로프라놀롤(pizotyline), 리스페리돈(risperidone), 리자트립탄(rizatriptan), 수마트립탄(sumatriptan), 티몰롤(timolol), 트라조돈(trazodone), 졸미트립탄(zolmitriptan), 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 치료제는 또한 화학식 Ⅰ의 화합물의 임의의 잠재적인 부작용을 감소하는데 유용한 작용제일 수 있다. 예를 들어, 다른 치료제는 항구토제일 수 있다. 유용한 항구토제의 예는 메토클로프로미드(metoclopromide), 돔페리돈(domperidone), 프로클로프페라진(prochlorperazine), 프로메타진(promethazine), 클로르프로마진(chlorpromazine), 트리메토벤즈아미드(trimethobenzamide), 온단세트론(odansteron), 그라니세트론(granisetron), 하이드록시진(hydroxyzine), 아세틸류신 모노에탄올아민(acetylleucine monoethanolamine), 알리자프리드(alizapride), 아자세트론(azasetron), 벤즈퀴나미드(benzquinamide), 비에타나우틴(bietanautine), 브로모프리드(bromopride), 부클리진(buclizine), 클레보프리드(clebopride), 시클리진(cyclizine), 디멘하이드리네이트(dimenhydrinate), 디페니돌(diphenidol), 돌라세트론(dolasetron), 메클리진(meclizine), 메탈라탈(methallatal), 메토피마진(metopimazine), 나빌론(nabilone), 옥시페른딜(oxyperndyl), 피파마진(pipamazine), 스코폴아민(scopolamine), 설프리드(sulpiride), 테트라하이드로카나비놀(tetrahydrocannabinol), 티에틸페라진(thiethylperazine), 티오프로페라진(thioproperazine), 트로피세트론(tropisetron), 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 β-아드레날린 차단제는 아세부톨롤(acebutolol), 알프레놀롤(alprenolol), 아모설라볼(amosulabol), 아로티놀롤(arotinolol), 아테놀롤(atenolol), 베푸놀롤(befunolol), 베탁솔롤(betaxolol), 베반톨롤(bevantolol), 비소프롤롤(bisoprolol), 보핀돌롤(bopindolol), 부쿠몰롤(bucumolol), 부페톨롤(bufetolol), 부푸랄롤(bufuralol), 부니트롤롤(bunitrolol), 부프라놀롤(bupranolol), 부티드린 하이드로클로라이드(butidrine hydrochloride), 부토피롤롤(butofilolol), 카라졸롤(carazolol), 카르테올롤(carteolol), 카르베딜롤(carvedilol), 셀리프롤롤(celiprolol), 세타몰롤(cetamolol), 클로라놀롤(cloranolol), 딜레발롤(dilevalol), 에파놀롤(epanolol), 에스몰롤(esmolol), 인데놀롤(indenolol), 라베탈롤(labetalol), 레보부놀롤(levobunolol), 메핀돌롤(mepindolol), 메티파놀롤(metipranolol), 메토프롤롤(metoprolol), 모프롤롤(moprolol), 나돌롤(nadolol), 나독솔롤(nadoxolol), 네비발롤(nebivalol), 니페날롤(nifenalol), 니프라딜롤(nipradilol), 옥스프래놀롤(oxprenolol), 펜부톨롤(penbutolol), 핀돌롤(pindolol), 프락톨롤(practolol), 프로네탈롤(pronethalol), 프로프라놀롤(propranolol), 소탈롤(sotalol), 설피날롤(sulfinalol), 탈리놀롤(talinolol), 테르타톨롤(tertatolol), 틸리솔롤(tilisolol), 티몰롤(timolol), 톨리프롤롤(toliprolol), 및 시베놀롤(xibenolol)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 항경련제의 예는 아세틸페네투리드(acetylpheneturide), 알부토인(albutoin), 알록시돈(aloxidone), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 4-아미노-3-하이드록시부티르산(4-amino-3-hydroxybutyric acid), 아트로락타미드(atrolactamide), 베클라미드(beclamide), 부라메이트(buramate), 칼슘브로마이드(calcium bromide), 카바마제핀(carbamazepine), 신로미드(cinromide), 클로메티아졸(clomethiazole), 클로나제팜(clonazepam), 데시메미드(decimemide), 디에타디온(diethadione), 디메타디온(dimethadione), 독세니트로인(doxenitroin), 에테로밥(eterobarb), 에타디온(ethadione), 에토석시미드(ethosuximide), 에토토인(ethotoin), 펠바메이트(felbamate), 플루오레손(fluoresone), 가바펜틴(gabapentin), 5-하이드록시트립토판(5-hydroxytryptophan), 라모트리긴(lamotrigine), 마그네슘 브로마이드, 마그네슘 설페이트, 메페니토인(mephenytoin), 메포바르비탈(mephobarbital), 메타르비탈(metharbital), 메테토인(methetoin), 메트석시미드(methsuximide), 5-메틸-5-(3-페난트릴)-하이단토인(5-methy-5-(3-phenanthryl)-hydantoin), 3-메틸-5-페닐하이단토인(3-methyl-5-phenylhydantoin), 나르코바르비탈(narcobarbital), 니메타제팜(nimetazepam), 니트라제팜(nitrazepam), 옥스카르바제핀(oxcarbazepine), 파라메타디온(paramethadione), 페나세미드(phenacemide), 페네타르비탈(phenetharbital), 페네투리드(pheneturide), 페노바르비탈(phenobarbital), 펜석시미드(phensuximide), 페닐메틸바르비투르산(phenylmethylbarbituric acid), 페니토인(phenytoin), 페테닐레이트 소듐(phethenylate sodium), 포타슘 브로마이드, 프레가발린(pregabaline), 프리미돈(primidone), 프로가비드(progabide), 소듐 브로마이드, 솔라넘(solanum), 스트론튬 브로마이드, 수클로페니드(suclofenide), 설티암(sulthiame), 테트란토인(tetrantoin), 티아가빈(tiagabine), 토피라메이트(topiramate), 트리메타디온(trimethadione), 발프로산(valproic acid), 발프로미드(valpromide), 비가바트린(vigabatrin), 및 조니사미드(zonisamide)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 항우울제는 비네달린(binedaline), 카록사존(caroxazone), 시탈로프람(citalopram), (S)-시탈로프람((S)-citalopram), 디메타잔(dimethazan), 펜카민(fencamine), 인달핀(indalpine), 인델록사진 하이드로클로라이드(indeloxazine hydrocholoride), 네포팜(nefopam), 노미펜신(nomifensine), 옥시트립탄(oxitriptan), 옥시페르틴(oxypertine), 파록세틴(paroxetine), 세르트랄린(sertraline), 티아제심(thiazesim), 트라조돈(trazodone), 벤목신(benmoxine), 이프로클로지드(iproclozide), 이프로니아지드(iproniazid), 이소카르복사지드(isocarboxazid), 니알라미드(nialamide), 옥타목신(octamoxin), 페넬진(phenelzine), 코티닌(cotinine), 롤리시프린(rolicyprine), 롤리프람(rolipram), 마프로틸린(maprotiline), 메트랄린돌(metralindole), 미안세린(mianserin), 미르타제핀(mirtazepine), 아디나졸람(adinazolam), 아미트립틸린(amitriptyline), 아미트립틸린옥사이드(amitriptylinoxide), 아목사핀(amoxapine), 부트립틸린(butriptyline), 클로미프라민(clomipramine), 데메십틸린(demexiptiline), 데시프라민(desipramine), 디벤제핀(dibenzepin), 디메타크린(dimetacrine), 도티에핀(dothiepin), 독세핀(doxepin), 플루시진(fluacizine), 이미프라민(imipramine), 이미프라민 N-옥사이드, 이프린돌(iprindole), 로페프라민(lofepramine), 멜리트라센(melitracen), 메타프라민(metapramine), 노르트립틸린(nortriptyline), 녹십틸린(noxiptilin), 오피프라몰(opipramol), 피조틸린(pizotyline), 프로피제핀(propizepine), 프로트립틸린(protriptyline), 퀴누프라민(quinupramine), 티아넵틴(tianeptine), 트리미프라민(trimiprmine), 아드라피닐(adrafinil), 베낙티진(benactyzine), 부프로피온(bupropion), 부타세틴(butacetin), 디옥사드롤(dioxadrol), 둘록세틴(duloxetine), 에토페리돈(etoperidone), 페바르바메이트(febarbamate), 페목세틴(femoxetine), 펜펜타디올(fenpentadiol), 플루옥세틴(fluoxetine), 플루목사민(fluvoxamine), 헤마토포르피린(hematoporphyrin), 하이페리신(hypericin), 레보파세토페란(levophacetoperane), 메디폭사민(medifoxamine), 밀나시프란(milnacipran), 미나프린(minaprine), 모클로베미드(moclobemide), 네파조돈(nefazodone), 옥사플로잔(oxaflozane), 피베랄린(piberaline), 프로린탄(prolintane), 피리석시데아놀(pyrisuccideanol), 리탄세린(ritanserin), 록신돌(roxindole), 루비디움 클로라이드(rubidium chloride), 설피리드(sulpiride), 탄도스피론(tandospirone), 토잘리논(thozalinone), 토페나신(tofenacin), 톨록사톤(toloxatone), 트라닐시프로민(tranylcypromine), L-트립토판(L-tryptophan), 벤라팍신(venlafaxine), 빌록사진(viloxazine), 및 지멜리딘(zimelidine)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 Ca2 +-채널 차단제의 예는 베프리딜(bepridil), 클렌티아젬(clentiazem), 딜티아젬(diltiazem), 펜딜린(fendiline), 갈로파밀(gallopamil), 미베프라딜(mibefradil), 프레닐아민(prenylamine), 세모티아딜(semotiadil), 테로딜린(terodiline), 베라파밀(verapamil), 암로디핀(amlodipine), 아라니디핀(aranidipine), 바르니디핀(barnidipine), 베니디핀(benidipine), 실니디핀(cilnidipine), 에포니디핀(efonidipine), 엘고디핀(elgodipine), 펠로디핀(felodipine), 아스라디핀(isradipine), 락시디핀(lacidipine), 레르카니디핀(lercanidipine), 마니디핀(manidipine), 니카르디핀(nicardipine), 니페디핀(nifedipine), 닐바디핀(nilvadipine), 니모디핀(nimodipine), 니솔디핀(nisoldipine), 니트렌디핀(nitrendipine), 시난리진(cinnarizine), 플루나리진(flunarizine), 리도플라진(lidoflazine), 로메리진(lomerizine), 벤시클란(bencyclane), 에타페논(etafenone), 판토파론(fantofarone), 및 페르헥실린(perhexiline)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
유용한 항암제의 예는 아시비신(acivicin), 아클라누비신(aclarubicin), 아코다졸 하이드로클로라이드(acodazole hydrochloride), 아크로닌(acronine), 아도제레신(adozelesin), 알데스류킨(aldesleukin), 알트레타민(altretamine), 암보마이신(ambomycin), 아메탄트론 아세테이트(ametantrone acetate), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 암사크린(amsacrine), 아나스트로졸(anastrozole), 안트라마이신(anthramycin), 아스파라기나제(asparaginase), 아스페르린(asperlin), 아자시티딘(azacitidine), 아제테파(azetepa), 아조토마이신(azotomycin), 바티마스타트(batimastat), 벤조데파(benzodepa), 비카루타미드(bicalutamide), 비산트렌 하이드로클로라이드(bisantrene hydrochloride), 비스나피드 디메실레이트(bisnafide dimesylate), 비제레신(bizelesin), 블레오마이신 설페이트(bleomycin sulfate), 브레퀴나르 소듐((brequinar sodium), 브로피리민(bropirimine), 부설판(busulfan), 칵티노마이신(cactinomycin), 칼루스테론(calusterone), 카라세미드(caracemide), 카르베티머(carbetimer), 카르보플라틴(carboplatin), 카르무스틴(carmustine), 카루비신 하이드로클로라이드(carubicin hydrochloride), 카르제레신(carzelesin), 세테핀골(cedefingol), 클로람부실(chlorambucil), 시롤레마이신(cirolemycin), 시스플라틴(cisplatin), 클라드리빈(cladribine), 크리스나톨 메실레이트(crisnatol mesylate), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 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플루로시타빈(flurocitabine), 포스퀴돈(fosquidone), 포스트리에신 소듐(fostriecin sodium), 겜시타빈(gemcitabine), 겜시타빈 하이드로클로라이드(gemcitabine hydrochloride), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 이다루비신 하이드로클로라이드(idarubicin hydrochloride), 이포스파미드(ifosfamide), 일모포신(ilmofosine), 인터류킨 Ⅱ(재조합 인터류킨 Ⅱ 또는 rIL2를 포함), 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타-Ⅰa, 인터페론 감마a-Ⅰb, 이프로플라틴(iproplatin), 이리노테칸 하이드로클로라이드(irinotecan hydrochloride), 란레오티드 아세테이트(lanreotide acetate), 레트로졸(letrozole), 류프롤리드 아세테이트(leuprolide acetate), 리아조졸 하이드로클로라이드(liarozole hydrochloride), 로메트렉솔 소듐(lometrexol sodium), 로무스틴(lomustine), 로속산트론 하이드로클로라이드(losoxantrone hydrochloride), 마소프로콜(masoprocol), 메이탄신(maytansine), 메클로레타민 하이드로클로라이드(mechlorethamine hydrochloride), 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate), 멜렌게스트롤 아세테이트(melengestrol acetate), 멜팔란(melphalan), 메노가릴(menogaril), 메르캅토푸린(mercaptopurine), 메토트렉세이트(methotrexate), 메토트렉세이트 소듐(methotrexate sodium), 메토프린(metoprine), 메투레데파(meturedepa), 미틴도미드(mitindomide), 미토카르신(mitocarcin), 미토크로민(mitocromin), 미토길린(mitogillin), 미토말신(mitomalcin), 미토마이신(mitomycin), 미토스페르(mitosper), 미토탄(mitotane), 미톡산트론 하이드로클로라이드(mitoxantrone hydrochloride), 미코페놀산(mycophenolic acid), 노코다졸(nocodazole), 노갈라마이신(nogalamycin), 또는 마플라틴(maplatin), 옥시수란(oxisuran), 파클라탁셀(paclitaxel), 페가스파르가제(pegaspargase), 펠리오마이신(peliomycin), 펜타무스틴(pentamustine), 페플로마이신 설페이트(peplomycin sulfate), 페르포스파미드(perfosfamide), 피포브로만(pipobroman), 피포설판(piposulfan), 피록산트론 하이드로클로라이드(piroxantrone hydrochloride), 플리카마이신(plicamycin), 플로메스탄(plomestane), 포르피머 소듐(porfimer sodium), 포르피로마이신(porfiromycin), 프레드니무스틴(prednimustine), 프로카르바진 하이드로클로라이드(procarbazine hydrochloride), 푸로마이신(puromycin), 푸로마이신 하이드로클로라이드(puromycin hydrochloride), 피라조푸린(pyrazofurin), 리보프린(riboprine), 로그레티미드(rogletimide), 사핀골(safingol), 사핀골 하이드로클로라이드(safingol hydrochloride), 세무스틴(semustine), 심트라젠(simtrazene), 스파르포세이트 소듐(sparfosate sodium), 스파르소마이신(sparsomycin), 스피로게르마늄 하이드로클로라이드(spirogermanium hydrochloride), 스피로무스틴(spiromustine), 스피로프라틴(spiroplatin), 스트렙토니그린(streptonigrin), 스트렙토조토신(streptozotocin), 설로페누르(sulofenur), 탈리소마이신(talisomycin), 테코갈란 소듐(tecogalan sodium), 테카푸르(tegafur), 텔록산트론 하이드로클로라이드(teloxantrone hydrochloride), 테모포르핀(temoporfin), 테니포시드(teniposide), 테록시론(teroxirone), 테스토락톤(testolactone), 티아미프린(thiamiprine), 티오구아닌(thioguanine), 티오테파(thiotepa), 티아조푸린(tiazofurin), 티라파자민(tirapazamine), 토레미펜 시트레이트(toremifene citrate), 트레스톨론 아세테이트(trestolone acetate), 트리시리빈 포스페이트(triciribine phosphate), 트리메트렉세이트(trimetrexate), 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트(trimetrexate glucuronate), 트립토렐린(triptorelin), 투불로졸 하이드로클로라이드(bulozole hydrochloride), 우라실 머스타드(uracil mustard), 우레데파(uredepa), 바프레오티드(vapreotide), 베르테포르핀(verteporfin), 빈블라스틴 설페이트(vinblastine sulfate), 빈크리스틴 설페이트(vincristine sulfate), 빈데신(vindesine), 빈데신 설페이트(vindesine sulfate), 비네피딘 설페이트(vinepidine sulfate), 빈글리시네이트 설페이트(vinglycinate sulfate), 빈류로신 설페이트(vinleurosine sulfate), 비노렐빈 타트르레이트(vinorelbine tartrate), 빈로시딘 설페이트(vinrosidine sulfate), 빈졸리딘 설페이트(vinzolidine sulfate), 보로졸(vorozole), 제니플라틴(zeniplatin), 지노스타틴(zinostatin), 조루비신 하이드로클로라이드(zorubicin hydrochloride)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 항암 약물의 예는 20-epi-1,25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실(5-ethynyluracil); 아비라테론(abiraterone); 아클라루비신(aclarubicin); 아실풀벤(acylfulvene); 아데시페놀(adecypenol); 아도젤레신(adozelesin); 알데스류킨(aldesleukin); ALL-TK 길항제; 알트레타민(altretamine); 암바무스틴(ambamustine); 아미독스(amidox); 아미포스틴(amifostine); 아미노레불린산(aminolevulinic acid); 암루비신(amrubicin); 암사크린(amsacrine); 아나그렐리드(anagrelide); 아나스트로졸(anastrozole); 안드로그로그라폴리드(andrographolide); 신생혈관형성(angiogenesis) 억제제; 길항제(antagonist) D; 길항제(antagonist) G; 안타렐릭스(antarelix); 항-배방화 형성 단백질-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1); 안티안드로겐(antiandrogen), 전립성 암종(prostatic carcinoma); 안티에스트로겐(antiestrogen); 안티네오플라스톤(antineoplaston); 안티센스 올리고뉴클레오티드(antisense oligonucleotides); 아피디콜린 글리시네이트(aphidicolin glycinate); 아포토시스 유전자 조절자(apoptosis gene modulators); 아포토시스 조절자(apoptosis regulators); 아푸린산(apurinic acid); ara-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 탈아민화효소(arginine deaminase); 아설라크린(asulacrine); 아타메스탄(atamestane); 아트리무스틴(atrimustine); 악시나스타틴 1(axinastatin 1); 악시나스타틴 2(axinastatin 2); 악시나스타틴 3(axinastatin 3); 아자세트론(azasetron); 아자톡신(azatoxin); 아자티로신(azatyrosine); 바카틴(baccatin) Ⅲ 유도체; 발라놀(balanol); 바티마스타트(batimastat); BCR/ABL 길항제; 벤조클로린(benzochlorins); 벤조일스타우로스포린(benzoylstaurosporine); 베타 락탐(beta lactam) 유도체; 베타-알레틴(beta-alethine); 베타클라마이신(betaclamycin) B; 베툴린산(betulinic acid); bFGF 억제제; 비칼루타미드(bicalutamide); 비산트렌(bisantrene); 비사지리디닐스페르민(bisaziridinylspermine); 비스나피드(bisnafide); 비스트라텐(bistratene) A; 비젤레신(bizelesin); 브레플레이트(breflate); 브로피리민(bropirimine); 부도티탄(budotitane); 부티오닌 설폭시민(buthionine sulfoximine); 칼시포트리올(calcipotriol); 칼포스틴(calphostin) C; 캄프토테신(camptothecin) 유도체; 카나시폭스(canarypox) IL-2; 카페시타빈(capecitabine); 카르복사미드-아미노-트리아졸(carboxamide-amino-triazole); 카르복시아미도트리아졸(carboxyamidotriazole); CaRest M3; CARN 700; 연골(cartilage) 유래 억제제; 카르젤레신(carzelesin); 카제인 키나제(casein kinase) 억제제 (ICOS); 카스타노스페르민(castanospermine); 세크로핀(cecropin) B; 세트로렐릭스(cetrorelix); 클로른(chlorlns); 클로로퀴녹살린 설폰아미드(chloroquinoxaline sulfonamide); 시카프로스트(cicaprost); cis-포르피린(porphyrin); 클라드리빈(cladribine); 클로미펜(clomifene) 유사체; 클로트리마졸(clotrimazole); 콜리스마이신(collismycin) A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴(combretastatin) A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌(conagenin); 크람베스시딘(crambescidin) 816; 크리스나톨(crisnatol); 크립토피신(cryptophycin) 8; 크립토피신 A 유도체; 큐라신(curacin) A; 시클로펜탄트라퀴논(cyclopentanthraquinones); 시클로플라탐(cycloplatam); 시페마이신(cypemycin); 시타라빈 옥포스페이트(cytarabine ocfosfate); 시톨리틱 인자(cytolytic factor); 시토스타틴(cytostatin); 다클릭시맙(dacliximab); 데시타빈(decitabine); 데하이드로디뎀닌(dehydrodidemnin) B; 데스로렐린(deslorelin); 덱사메타손(dexamethasone); 덱시포스파미드(dexifosfamide); 덱스라족산(destrazoxane); 덱시베라파밀(dexverapamil); 디아지쿠온(diaziquone); 디뎀닌(didemnin) B; 디독스(didox); 디에틸노르스페르민(diethylnorspermine); 디하이드로-5-아자시티딘(dihydro-5-azacytidine); 9-디하이드로탁솔(9-디하이드로taxol); 디옥사마이신(dioxamycin); 디페닐 스피로무스틴(duphenyl spiromustine); 도세탁셀(docetaxel); 도코사놀(docosanol); 돌라세트론(dolasetron); 독시플루리딘(doxifluridine); 드롤록시펜(droloxifene); 드로나비놀(dronabinol); 두오카르마이신(duocarmycin) SA; 에브셀렌(ebselen); 에코무스틴(ecomustine); 에델포신( edelfosine); 에드레콜로맙(edrecolomab); 에플로르니틴(eflornithine); 엘레멘(elemene); 에미테푸르(emitefur); 에피루비신(epirubicin); 에프리스테리드(epristeride); 에스트라무스틴(estramustine) 유사체; 에스트로겐(estrogen) 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸(etanidazole); 에토포시드 포스페이트(etoposide phosphate); 엑세메스탄(exemestane); 파드로졸(fadrozole); 파자라빈(fazarabine); 펜레티니드(fenretinide); 필그라스팀(filgrastim); 피나스테리드(finasteride); 플라보피리돌(flavopiridol); 플레제라스틴(flezelastine); 플루아스테론(fluasterone); 플루다라빈(fludarabine); 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드(daunorunicin hydrochloride); 포르페니멕스(forfenimex); 포르메스탄(formestane); 포스트리에신(fostriecin); 포테무스틴(fotemustine); 가돌리늄 텍사피린(gadolinium texaphyrin); 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈(galocitabine); 가니렐릭스(ganirelix); 젤라티나제 억제제; 겜시타빈(gemcitabine); 글루타티온(glutathione) 억제제; 헵설팜(hepsulfam); 헤레굴린(heregulin); 헥사메틸렌 비스 아세트아미드; 하이페리신(hypericin); 이반드론산(ibandronic acid); 이다루비신(idarubicin); 이독시펜(idoxifene); 이다라만톤(idramantone); 일모포신(ilmofosine); 일로마스타트(ilomastat); 이미다조아크리돈(imidazoacridones); 이미퀴모드(imiquimod); 면역자극제 펩티드(immunostimulant peptides); 인슐린-유사 성장 인자 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터류킨; 이오벤구안(iobenguane); 아이오도독소루비신(iododoxorubicin); 4-이포메아놀(ipomeanol); 이로플락트(iroplact); 이르소글라딘(irsogladine); 이소벤가졸(isobengazole); 이소호모할리콘드린(isohomohalicondrin) B; 이타세트론(itasetron); 자스플라키놀리드(jasplakinolide); 카할랄리드(kahalalide) F; 라멜라린-N 트리아세테이트(lamellarin-N triacetate); 란레오티드(lanreotide); 레이나마이신(leinamycin); 레노그라스팀(lenograstim); 렌티난 설페이트(lentinan sulfate); 레프톨스타틴(leptolstatin); 레트로졸(letrozole); 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론(leuprolide+estrogen+progesterone); 류프로렐린(leuprorelin); 레바미솔(levamisole); 리아로졸(liarozole); 선형 폴리아민 유사체; 친유성 디사카라이드 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리소클리나미드(lissoclinamide) 7; 로바플라틴(lobaplatin); 롬브리신(lombricine); 로메트렉솔(lometrexol); 로니다민(lonidamine); 로속산트론(losoxantrone); 로바스타틴(lovastatin); 록소리빈(loxoribine); 루르토테칸(lurtotecan); 루테티움 텍사피린(lutetium texaphyrin); 리소필린(lysofylline); 용해 펩티드(lytic peptides); 마이탄신(maitansine); 만노스타틴(mannostatin) A; 마리마스타트(marimastat); 마소프로콜(masoprocol); 마스핀(maspin); 마트릴리신(matrilysin) 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제(metalloproteinase) 억제제; 메노가릴(menogaril); 메르바론(merbarone); 메테렐린(meterelin); 메티오니나제(methioninase); 메토클로프라미드(metoclopramide); MIF 억제제; 미페프리스톤(mifepristone); 밀테포신(miltefosine); 미리모스팀(mirimostim); 부적당하게 짝지워진(mismatched) 이중 가닥 RNA; 미토구아존(mitoguazone); 미토락톨(mitolactol); 미토마이신(mitomycin) 유사체; 미토나피드(mitonafide); 미토톡신(mitotoxin) 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론(mitoxantrone); 모파로텐(mofarotene); 몰그라모스팀(molgramostim); 단일클론 항체, 인간 융모성선 자극 호르몬(human chorionic gonadotrophin); 모노포스포릴 리피드 A+미오박테리움 세포벽 sk(monophosphoryl lipid A+myobacterium cell wall sk); 모피다몰(mopidamol); 약물 다제 내성 유전자(multiple drug resistance gene) 억제제; 다중 종양 억제자 1(multiple tumor suppressor 1)-기반 치료제; 머스타드 항암제(mustard anticancer agent); 미카페록사이드(mycarperoxide) B; 미코박테리아(mycobacterial) 세포벽 추출물; 미리아포론(myriaporone); N-아세틸디날린(N-acetyldinaline); N-치환 벤즈아미드; 나파렐린(nafarelin); 나그레스팁(nagrestip); 날록손+펜타조신(naloxone+pentazocine); 나파빈(napavin); 나프테르핀(naphterpin); 나르토그라스팀(nartograstim); 네다플라틴(nedaplatin); 네모루비신(nemorubicin); 네리드론산(neridronic acid); 중성 엔도펩티다제(neutral endopeptidase); 닐루타미드(nilutamide); 니사마이신(nisamycin); 산화질소 조절제; 산화질소 항산화제; 니트룰린(nitrullyn); O6-벤질구아닌; 옥트레오티드(octreotide); 옥키세논(okicenone); 올리고뉴클레오티드(oligonucleotides); 오나프리스톤(onapristone); 온단세테론(odansteron); 오라신(oracin); 경구 사이토카인 유도제(oral cytokine inducer); 오르마플라틴(ormaplatin); 오사테론(osaterone); 옥살리플라틴(oxaliplatin); 옥사우노마이신(oxaunomycin); 파클리탁셀(paclitaxel); 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민(palauamine); 팔미토일리족신(palmitoylrhizoxin); 파미드론산(pamidronic acid); 파낙시트리올(panaxytriol); 파노미펜(panomifene); 파라박틴(parabactin); 파젤립틴(pazelliptine); 페가스파르가제(pegaspargase); 펠데신(peldesine); 펜토산 폴리설페이트 소듐(pentosan polysulfate sodium); 펜노스타틴(pentostatin); 펜트로졸(pentrozole); 페르플루브론(perflubron); 페르포스파민(perfosfamide); 페릴릴 알코올(perillyl alcohol); 페나지노마이신(phenazinomycin); 페닐아세테이트; 포스파타제(phosphatase) 억제제; 피시바닐(picibanil); 필로카르핀 하이드로클로라이드(pilocarpine hydrochloride); 피라루비신(pirarubicin); 피리트렉심(piritrexim); 플라세틴(placetin) A; 플라세틴(placetin) B; 플라스미노겐(plasminogen) 활성자 억제제; 백금 복합체; 백금 화합물; 백금-트리아민 복합체; 포르피머 소듐(porfimer sodium); 포르피로마이신(porfiromycin); 프레드니손(prednisone); 프로필 비스-아크리돈(propyl bis-acridone); 프로스타글란딘(prostaglandin) J2; 프로테아좀(proteasome) 억제제; 단백질 A-기반 면역 조절제(immune modulator); 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 미세조류(microalgal); 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 퍼푸린(purpurins); 피라졸로아크리딘(pyrazoloacridine); 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 콘주게이트; raf 길항제; 랄티트렉세드(raltitrexed); 라모세트론(ramosetron); ras 파르네실 단백질 트랜스페라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 레텔립틴 탈메틸화; 레늄(rhenium) Re 186 에티드로네이트(etidronate); 리족신(rhizoxin); 리보자임(ribozymes); RII 레티나미드(retinamide); 로글레티미드(rogletimide); 로히투킨(rohitukine); 로무르티드(romurtide); 로퀴니멕스(roquinimex); 루비기논(rubiginone) B1; 루복실(ruboxyl); 사핀골(safingol); 사인토핀(saintopin); SarCNU; 사로코피톨(sarcophytol) A; 사르그라모스팀(sargramostim); Sdi 1 미메틱(mimetics); 세무스틴(semustine); 노년기(senescence) 유래 억제제 1; 센스 뉴클레오티드(sense oligonucleotides); 신호 전달(signal transduction) 억제제; 신호 전달 조절자; 단일 사슬 항체 결합 단백질; 시조피란(sizofiran); 소부족산(sobuzoxane); 소듐 보로캅테이트(sodium borocaptate); 소듐 페닐아세테이트; 솔베롤(solverol); 소마토메딘(somatomedin) 결합 단백질; 소네르민(sonermin); 스파르포스산(sparfosic acid); 스피카마이신(spicamycin) D; 스피로무스틴(spiromustine); 스플레노펜틴(splenopentin); 스폰기스타틴(spongistatin) 1; 스쿠알라민(squalamine); 줄기 세포 억제제; 줄기 세포 분할 억제제; 스티피아미드(stipiamide); 스트로멜리신(stromelysin) 억제제; 설피노신(sulfinosine); 초활성 혈관 작용 장 펩티드 길항제(superactive vasoactive intestinal peptide antagonist); 수라디스타(suradista); 수라민(suramin); 스와인소닌(swainsonine); 합성 글리코아미노글리칸(synthetic glycosaminoglycans); 탈리무스틴(tallimustine); 타목시펜 메트아디오다이드(tamoxifen methiodide); 타우로무스틴(tauromustine); 타자로텐(tazarotene); 테코갈란 소듐(tecogalan sodium); 테가푸르(tegafur); 텔루라피릴리움(tellurapyrylium); 텔로머라제(telomerase) 억제제; 테모포르핀(temoporfin); 테모졸로미드(temozolomide); 테니포시드(teniposide); 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민(tetrazomine); 탈리블라스틴(thaliblastine); 티오코랄린(thiocoraline); 트롬보포이에틴(thrombopoietin); 트롬보포이에틴 미메틱; 티말파신(thymalfasin); 티모포이에틴(thymopoietin) 수용체 작용제; 티모트리난(thymotrinan); 갑상선 자극 호르몬(thyroid stimulating hormone); 주석 에틸 에티오퍼푸린; 티라파자민(tirapazamine); 티타노센 비클로라이드; 탑센틴(topsentin); 토레미펜(toremifene); 전능 줄기 세포 인자(totipotent stem cell factor); 번역(translation) 억제제; 트레티노인(tretinoin); 트리아세틸우리딘(triacetyluridine); 트리시리빈(triciribine); 트리메트렉세이트(trimetrexate); 트립토렐린(triptorelin); 트로피세트론(tropisetron); 투로스테리드(turosteride); 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴(tyrphostins); UBC 억제제; 우베니멕스(ubenimex); 비뇨생식동(urogenital sinus)-유래 성장 억제 인자; 유로키나제(urokinase) 수용체 길항제; 바프레오티드(vapreotide); 바리올린(variolin) B; 벡터 시스템(vector system), 적혈구 유전자 치료제; 벨라레솔(velaresol); 베라민(veramine); 베르딘(verdins); 베르테포르핀(verteporfin); 비노렐빈(vinorelbine); 빈살틴(vinxaltine); 비탁신(vitaxin); 보로졸(vorozole); 자노테론(zanoterone); 제니플라틴(zeniplatin); 질라스코르브(zilascorb); 및 지노스타틴 스티말라머(zinostatin stimalamer)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
UI를 치료 또는 예방하는데 유용한 치료제의 예는 프로판테린(propantheline), 이미프라민(imipramine), 효스시아민(hyoscyamine), 옥시부티닌(oxybutynin), 및 디시클로민(dicyclomine)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
궤양을 치료 또는 예방하는데 유용한 치료제의 예는 알루미늄 하이드록사이드, 마그네슘 하이드록사이드, 소듐 비카보네이트, 및 칼슘비카보네이트와 같은 제산제(antacids); 수크라플레이트(sucraflate); 비스무스 서브살리실레이트 및 비스무스 서브시트레이트와 같은 비스무스 화합물; 시메티딘(cimetidine), 라니티딘(ranitidine), 파모티딘(famotidine), 및 니자티딘과 같은 H2 길항제; 오메프라졸, 이안소프라졸(iansoprazole), 및 란소프라졸과 같은 H+, K+-ATPase 억제제; 카르베녹솔론(carbenoxolone); 미스프로스톨(misprostol); 및 테트라사이클린, 메트로니다졸(metronidazole), 티미다졸(timidazole), 클라리티로마이신(clarithromycin), 및 아목시실린(amoxicillin)과 같은 항생제(antibiotics)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
IBD를 치료 또는 예방하는데 유용한 치료제의 예는, 항콜린 약물(anticholinergic drugs); 디페녹실레이트(diphenoxylate); 로페라미드; 탈취 오피움 팅크(deodorized opium tincture); 코데인; 메트로니다졸(metronidazole)과 같은 광범위 항생제(broad-spectrum antibiotics); 설파살라진(sulfasalazine); 올살라진(olsalazine); 메살라민(mesalamine); 프레드니손(prednisone); 아자티오프린(azathioprine); 메르탑토퓨린(mercaptopurine); 및 메토트렉세이트(methotrexate)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
IBS를 치료 또는 한정하는데 유용한 치료제의 예는 프로판텔린(propantheline); 피렌자핀(pirenzapine), 메톡트라민(methoctramine), 이프라트로피움(ipratropium), 티오트로피움(tiotropium), 스콜폴아민(scopolamine), 메트스코폴아민(methscopolamine), 오마트로핀(homatropine), 호마트로핀 메틸브로마이드, 및 메탄텔린(methantheline)과 같은 무스카린(muscarine) 수용체 길항제; 및 디페녹실레이트(diphenoxylate) 및 로페라미드와 같은 항설사 약물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
중독성 장애의 치료 또는 예방에 유용한 치료제의 예는 메타돈, 데시프라민(desipramine), 아만타딘(amantadine), 플루옥세틴(fluoxetine), 부프레노르핀, 오피에이트 작용제(opiate agonist), 3-페녹시피리딘, 레보메타딜 아세테이트 하이드로클로라이드, 및 세로토닌(serotonin) 길항제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
파킨슨병 및 파킨슨증 치료 또는 예방에 유용한 치료제의 예는 카르비도파/베보도파(carbidopa/levodopa), 페르골리드(pergolide), 브로모크립틴(bromocriptine), 로피니롤(ropinirole), 프라미펙솔(pramipexole), 엔타카폰(entacapone), 톨카폰(tolcapone), 셀레길린(selegiline), 아만타딘(amantadine), 및 트리헥시레니딜 하이드로클로라이드를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
불안의 치료 또는 예방에 유용한 치료제의 예는 알프라졸람(alprazolam), 브로티졸람(brotizolam), 클로르디아제폭사이드(chlordiazepoxide), 클로바잠(clobazam), 클로나제팜(clonazepam), 클로라제페이트(clorazepate), 데목세팜(demoxepam), 디아제팜(diazepam), 에스타졸람(estazolam), 플루마제닐(flumazenil), 플루라제팜(flurazepam), 할라제팜(halazepam), 로라제팜(lorazepam), 미다졸람(midazolam), 니트라제팜(nitrazepam), 노르다제팜(nordazepam), 옥사제팜(oxazepam), 프라제팜(prazepam), 쿠아제팜(quazepam), 테마제팜(temazepam), 및 트리아졸람(triazolam)과 같은 벤조디아제핀; 부스피론(buspirone), 게피론(gepirone), 입사피론(ipsapirone), 티오스피론(tiospirone), 졸피콘(zolpicone), 졸피뎀(zolpidem), 및 잘레플론(zaleplon)과 같은 비-벤조디아제핀 작용제; 바르비투에이트(barbituates), 예를 들어, 아모바르비탈(amobarbital), 아프로바르비탈(aprobarbital), 부타바르비탈(butabarbital), 부탈비탈(butalbital), 메포바르비탈(mephobarbital), 메토헥시탈(methohexital), 펜토바르비탈(pentobarbital), 페노바르비탈(phenobarbital), 세코바르비탈(secobarbital), 및 티오펜탈(thiopental)과 같은 진정제(tranquilizers); 및 메프로바메이트(meprobamate) 및 티바메이트와 같은 프로판디올 카바메이트를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
간질을 치료 또는 예방하는데 유용한 치료제의 예는 카바마제핀, 에토석시미드(ethosuximide), 가바펜틴, 라모트리긴(lamotrigine), 페노바르비탈(phenobarbital), 페니토인, 프리미돈(primidone), 발프로산, 트리메타돈(trimethadione), 벤조디아제핀, γ-비닐 GABA, 아세타졸라미드(acetazolamide), 및 펠바메이트(felbamate)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
뇌졸중을 치료 또는 에방하는데 유용한 치료제의 예는 헤파린과 같은 혈액응고방지제(anticoagulants), 스트렙토키나제(streptokinase) 또는 조직 플라스미노겐(plasminogen) 활성화제와 같은 응고물(clots)을 분쇄하는 작용제, 만니톨 또는 코르티코스테로이드와 같은 팽창을 감소시키는 작용제, 및 아세틸살리실산을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
발작을 치료 또는 예방하는데 유용한 치료제의 예는 카바마제핀, 에토석시미드(ethosuximide), 가바펜틴, 라모트리긴(lamotrigine), 페노바르비탈(phenobarbital), 페니토인, 프리미돈(primidone), 발프로산, 트리메타디온(trimethadione), 벤조디아제핀, 가바펜틴, 라모트리긴, γ-비닐 GABA, 아세타졸라미드(acetazolamide), 및 펠바메이트(felbamate)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
소양증 상태를 치료 또는 예방하는데 유용한 치료제의 예는 날트렉손(naltrexone); 날메펜(nalmefene); 다나졸(danazol); 아미트립틸린(amitriptyline), 이미프라민(imipramine), 및 독세핀(doxepin)과 같은 트리시클릭 화합물; 하기에 주어지는 것, 멘톨과 같은 항우울제; 캄포르(camphor); 페놀(phenol); 프라모신(pramoxine); 캡사이신(capsaicin); 타르(tar); 스테로이드(steroids); 및 항히스타민(antihistamine)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
정신병을 치료 또는 예방하는데 유용한 치료제의 예는 클로르프로마진 하이드로클로라이드(chlorpromazine hydrochloride), 메소리다진 베실레이트(mesoridazine besylate), 및 티오리다진 하이드로클로라이드(thoridazine hydrochloride)와 같은 페노티아진(phenothiazines); 클로로프로틱센(chloroprothixene) 및 티오틱센 하이드록클로라이드(thiothixene hydrochloride)와 같은 티옥산텐(thioxanthenes); 클로자핀(clozapine); 리스페리돈(risperidone); 올란자핀(olanzapine); 쿠에티아핀(quetiapine); 쿠에티아핀 푸마레이트(quetiapine fumarate); 할로페리돌(haloperidol); 할로페리돌 데카노에이트(haloperidol decanoate); 록사핀 석시네이트(loxapine succinate); 몰린돈 하이드로클로라이드(molindone hydrochloride); 피모지드(pimozide); 및 지프라시돈(ziprasidone)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
헌팅턴 무도병의 치료 또는 예방에 유용한 치료제의 예는 할로페리돌 및 피모지드(pimozide)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
ALS를 치료 또는 예방하는데 유용한 치료제의 예는 바클로펜(baclofen), 신경친화성 인자(neurotrophic factors), 리룰졸(riluzole), 티자니딘(tizanidine), 클로나제판(clonazepan) 및 단트롤렌(dantrolene)과 같은 벤조디아제핀을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
인지 장애를 치료 또는 예방하는데 유용한 치료제의 예는 타크린(tacrine)과 같은 치매 치료 또는 예방용 작용제; 도네페질(donepezil); 이부프로펜; 티오리다진(thioridazine) 및 할로페리돌과 같은 항정신병 약물(antipsychotic drugs); 및 하기 주어지는 것과 같은 항우울 약물(antidepressant drugs)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
편두통을 치료 또는 예방하는데 유용한 치료제의 예는 수마트립탄(sumatriptan); 메틸세르기드(methysergide); 에르고타민; 카페인(caffeine); 및 프로프라놀롤(propranolol), 베라파밀(verapamil), 및 디발프로엑스(divalproex)와 같은 베타-차단제(beta-blockers)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
구토의 치료 또는 예방에 유용한 치료제의 예는 온단세테론(odansteron), 돌라세트론(dolasetron), 크라니세트론(granisetron), 및 트로피세트론(tropisetron)과 같은 5-HT3 수용체 길항제; 프로클로르페라진(prochlorperazine), 티에틸페라진(thiethylerazine), 클로르프로마진(chlorpromazin), 메토클로프라미드(metoclopramide), 및 돔페리돈(domperidone)과 같은 도파민(dopamine) 수용체 길항제; 덱사메타손(dexamethasone)과 같은 글루코코르티코이드(glucocorticoids); 및 로라제팜 및 알프라졸람과 같은 벤조디아제핀을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
운동 장애의 치료 또는 예방에 유용한 치료제의 예는 레세르핀(reserpine) 및 테트라베나진(tetrabenazine)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
우울증 치료 또는 예방에 유용한 치료제의 예는 아미트립틸린(amitryptyline), 아목사핀(amoxapine), 부프로피온(bupropion), 클로미프라민(clomipramine), 데시프라민(desipramine), 독세핀(doxepin), 이미프라민(imipramine), 마프로틸린(maprotiline), 네파자돈(nefazadone), 노르트립틸린(nortriptyline), 프로트립틸린(protriptyline), 트라조돈(trazodone), 트리미프라민(trimipramine), 및 벤라팍신(venlafaxine)과 같은 트리시클릭 항우울제(antidepressants); 시탈로프람(citalopram), (S)-시탈로프람, 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 파록세틴(paroxetine), 및 세트랄린(setraline)과 같은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제; 이소카르복사지드(isocarboxazid), 파르길린(pargyline), 페넬진(phenelzine), 및 트라질시프로민(tranylcypromine)과 같은 모노아민 옥시다제 억제제; 및 엑스트로암페타민(dextroamphetamine) 및 메틸페니데이트(methylphenidate)와 같은 정신 자극제(psychostimulants)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 및 다른 치료제는 부가적으로(additively), 또는 일 실시예에서, 상승적으로(synergistically) 작용할 수 있다. 일 실시예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 다른 치료제와 동시에 투여된다; 예를 들어,유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물 및 유효량의 다른 치료제를 포함하는 조성물이 투여될 수 있다. 또는, 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 조성물 및 유효량의 다른 치료제를 포함하는 다른 조성물이 동시에 투여될 수 있다. 다른 실시예에서, 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물은 유효량의 다른 치료제의 투여 전에, 또는 후에 투여된다. 이 실시예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 다른 치료제가 그의 치료 효과를 발휘하는 동안에 투여되거나, 또는 다른 치료제는 화학식 Ⅰ의 화합물이 상태를 치료 또는 예방하기 위한 그의 치료 효과를 발휘하는 동안에 투여된다.
본 발명의 조성물은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 유도체 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 혼합하는 것을 포함하는 방법에 의하여 제조된다. 혼합은 화합물 (또는 염) 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 혼합하기 위하여 공지된 방법을 이용함으로써 이루어질 수 있다. 일 실시예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 유효량(effective amount)으로 조성물에 존재한다.
8. 키트
본 발명은 동물에 대한 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체의 투여를 간편화할 수 있는 키트를 포함한다.
본 발명의 전형적인 키트는 화학식 Ⅰ의 화합물의 단위 제형(unit dosage form)을 포함한다. 일 실시예에서, 단위 제형은 멸균이며, 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 컨테이너이다. 키트는 상태를 치료하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물의 이용을 지시하는 라벨(label) 또는 인쇄된 사용설명서(instructions)를 더 포함할 수 있다. 키트는 다른 치료제의 단위 제형, 유효량의 다른 치료제 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제2 컨테이너를 더 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 키트는 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물, 유효량의 다른 치료제 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 컨테이너를 포함한다. 다른 치료제의 예는 상기 열거된 것을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 키트는 단위 제형을 투여하는데 유용한 장치를 더 포함할 수 있다. 그러한 장치의 예는 시린지(syringe), 드립 백(drip bag), 패치(patch), 흡입기(inhaler), 및 관장 백(enema bag)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 설명되는 것이며, 본 명세서에 기재 및 청구된 본 발명을 특히 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 현재 알려진 또는 후에 개발될 모든 균등물의 치환을 포함하는 본 발명의 모든 변경은 당업자의 범위 이내이며, 포뮬레이션의 변화 또는 실험 설계의 미세한 변화는 본 명세서에 병합된 본 발명의 범위 이내인 것으로 생각된다.
6. 실시예
6.1 실시예 1-9, 10A 및 10B: 화학식 Ⅰ의 화합물의 합성
실시예 1: 화합물 Z1 , I1 , D2 , S1 , I6 , Y1 , J6 의 합성
2,3- 디클로로 -5- 포르밀피리딘
Figure pat00432
500 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 망간 옥사이드 (43.5 g, 0.50 mol)를 무수 CH2Cl2 (150 mL) 중의 2,3-디클로로-5-하이드록실메틸피리딘 (64, 8.10 g, 50.0 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하고, CELITE를 통하여 여과하고, 감압하 농축하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (0%-40%)/헥산의 기울기로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피 컬럼에 의하여 크로마토그래피하여, 7.2 g의 65 (90% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.08 (1H, s), 8.77 (1H, d, J=1.97 Hz), 8.25 (1H, d, J=1.97 Hz). LC/MS (M+1): 176.
2,3- 디클로로 -5- 비닐피리딘
Figure pat00433
0℃에서, 톨루엔 (200 mL) 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (10.0 g)의 교반된 슬러리에 포타슘 t-부톡사이드 (3.07 g)를 부분씩 가하여, 황색 슬러리를 생성하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 -20℃로 냉각하고, 테트라하이드로퓨란 (6 mL)에 용해된 65 (4.0 g, 22.72 mmol)를 적하하여 가하여, 보라색 슬러리를 생성하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가열하고, 추가적으로 1시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 포화 수성 식염수 (150 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하였다. 수득된 유기층을 식염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 감압하 농축하였다. 수득된 생성물을 에틸 아세테이트 (0%-10%)/헥산의 기울기로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피 컬럼에 의하여 크로마토그래피하여, 2.77 g의 66 (70% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (1H, d, J=2.19Hz), 7.80 (1H, d, J=2.19Hz), 6.63 (1H, dd, J=10.96, 17.80Hz), 5.86 (1H, d, J=17.80Hz), 5.45 (1H, d, J=10.96Hz). LC/MS (M+1): 174.
( S )-1-(5,6- 디클로로피리딘 -3-일)에탄-1,2- 디올 및 ( R )-1-(5,6- 디클로로피리딘-3-일)에탄-1,2-디올
Figure pat00434
0℃에서, 물 (32 mL) 및 t-부탄올 (27 mL) 중의, AD-mix α(8.95 g) 또는 AD-mix β(8.95 g)의 교반된 슬러리에, t-부탄올 (5 mL) 중의 66 (0.909 g, 5.25mmol)의 용액을 가하였다. 24시간 후에, 고체 소듐 설파이트 (9.57 g)를 가하고, 수득된 슬러리를 30분 동안 약 25℃의 온도에서 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (각 추출에 대하여 50 mL)로 3번 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 식염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 감압하 농축하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50%-100%)/헥산으로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피 컬럼에 의하여 크로마토그래피하여, 0.75 g의 생성물 (AD-mix α에 대하여 67a 또는 AD-mix β에 대하여 67b)을 흰색 고체로써 제공하였다(70% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.29 (1H, dd, J=0.44, 1.97Hz), 7.87 (1H, dd, J=0.66, 2.19Hz), 4.87 (1H, m), 3.84 (1H, m), 3.66 (1H, m), 2.83 (1H, d, J=5.92Hz), 2.11 (1H, t, J=5.92Hz). LC/MS (M+1): 208.
( S )-3- 클로로 -5-(1,2- 디하이드록시 -에틸)-3',6'- 디하이드로 -2'H-[2,4'] 비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pat00435
150 mL 용기에 67a (0.70 g, 3.37 mmol), (N- tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르 (68, 1.25 g, 4.04 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.189 g, 0.27 mmol), 포타슘 카보네이트 (0.883 g, 6.40 mmol), 및DME/EtOH/H2O (8 mL/4 mL/8 mL)의 혼합물을 주입하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지(purge)하고, 용기를 밀봉하고, 반응 혼합물을 격렬하게 교반하면서 90℃에서 가열하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 냉각하고, EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압하 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 (50%-100%)/헥산으로 용리되는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 크로마토그래피하여, 0.96 g의 69 (80% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (1H, s), 7.93 (1H, s), 6.06 (1H, m), 4.74 (1H, t, J=5.92Hz), 4.12 (2H, m), 3.67 (4H, m), 2.54 (2H, m), 1.52 (9H, s). LC/MS (M+1): 355.
( S )-1-(3- 클로로 -1',2',3',6'- 테트라하이드로 -[2,4'] 비피리디닐 -5-일)-에탄-1,2-디올
Figure pat00436
용기 (50 mL)에, 69 (0.90 g, mmol) 및 Et2O (10 mL) 중의 2M HCl을 주입하고, 밀봉하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 냉각하고, 고체 침전을 여과하고, Et2O (20 mL)로 세척하고, 감압하 건조하여, 0.65 g의 70 (>99% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (1H, s), 8.52 (1H, s), 6.38 (1H, m), 4.91 (1H, m), 4.00 (2H, m), 3.75 (4H, m), 3.54 (2H, t, J=5.92Hz), 2.89 (2H, m). LC/MS (M+1): 255.
( S )-3- 클로로 -5-(1,2- 디하이드록시 -에틸)-3',6'- 디하이드로 -2'H-[2,4'] 비피리디닐-1'-카르복실산 (4-트리플루오로메틸-페닐)아미드
Figure pat00437
무수 디클로로메탄 (20 mL) 중의 70 (800 mg, 2.45 mmol)의 현탁액에, 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 2 mL)을 적하하여 가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각하고, 무수 디클로로메탄 (5 mL)으로 희석된 1-이소시아니토-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (462 mg, 2.45 mmol)을 5분에 걸쳐 천천히 가하였다. 추가적으로 10분 동안 -10℃에서 교반한 후에, 혼합물을 메탄올 (0%-5%)/에틸 아세테이트의 기울기로 실리카겔 크로마토그래피 컬럼에 의하여 크로마토그래피하여, 0.60 g의 Z1 (56% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (1H, dd, J=0.44, 1.75Hz), 7.94 (1H, dd, J=0.44, 1.75Hz), 7.72 (4H, m), 6.14 (1H, m), 4.78 (1H, t, J=5.70Hz), 4.27 (2H, m), 3.82 (2H, t, J=5.70Hz), 3.70 (2H, m), 2.66 (2H, m). MS: m/z = 441.
( S )-3- 클로로 -5-(1,2- 디하이드록시 -에틸)-3',6'- 디하이드로 -2'H-[2,4'] 비피리디닐-1'-카르복실산 (4-tert-부틸-페닐)아미드
Figure pat00438
표제 화합물 I1은 1-tert-부틸-4-이소시아나토벤젠이 1-이소시아나토-4-(트리플루오로메틸)벤젠 대신에 이용된 것을 제외하고는, Z1을 얻기 위하여 상기 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 수득되었다(59% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (1H, dd, J=0.66, 1.97Hz), 7.94 (1H, dd, J=0.66, 1.75Hz), 7.36 (3H, m), 6.14 (1H, m), 4.79 (1H, t, J=5.26Hz), 4.27 (2H, m), 3.78 (2H, t, J=5.48Hz), 3.71 (2H, m), 2.64 (2H, m). LC/MS (M+1): 430.
( S )-3- 클로로 -5-(1,2- 디하이드록시 -에틸)-3',6'- 디하이드로 -2'H-[2,4'] 비피리디닐-1'-카르복실산 (3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)아미드
Figure pat00439
무수 디클로로메탄 (4 mL) 중의 70 (95 mg, 0.29 mmol)의 현탁액에, DIEA (0.5 mL)를 적하하여 가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 -10℃로 냉각하고, 무수 디클로로메탄 (5 mL) 중의 3-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)카르밤산 4-니트로페닐 에스테르 (104 mg, 0.29 mmol, 2-클로로-4-니트로벤조트리플루오라이드 (Sigma-Aldrich)로부터 인-시츄로 제조됨)를 5분에 걸쳐 천천히 가하였다. 추가적으로 10분 동안 -10℃에서 교반한 후에, 혼합물을 메탄올 (0%-5%)/에틸 아세테이트의 기울기를 갖는 실리카겔 크로마토그래피 컬럼에 의하여 크로마토그래피하여, 30 mg의 D2를 제공하였다(23% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (1H, m), 7.95 (1H, dd, J=0.44, 1.75Hz), 7.82 (1H, d, J=1.97Hz), 7.66 (1H, d, J=8.77Hz), 7.53 (1H, m), 6.15 (1H, m), 4.78 (1H, t, J=5.48Hz), 4.27 (2H, m), 3.81 (2H, t, J=5.70Hz), 3.69 (2H, m), 2.65 (2H, m). MS: m/z = 475.
( S )-3- 클로로 -5-(1,2- 디하이드록시 -에틸)-3',6'- 디하이드로 -2'H-[2,4'] 비피리디닐-1'-카르복실산 (3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)아미드
Figure pat00440
표제 화합물 S1은 4-니트로페닐 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐카바메이트가 3-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)카르밤산 4-니트로페닐 에스테르 대신에 이용된 것을 제외하고는, D2 를 얻기 위하여 상기 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 얻어졌다(38% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (1H, dd, J=0.44, 1.75Hz), 7.95 (1H, dd, J=0.66, 1.97Hz), 7.57 (2H, m), 7.36 (1H, m), 6.14 (1H, m), 4.77 (1H, t, J=5.48Hz), 4.23 (2H, m), 3.81 (2H, t, J=5.48Hz), 3.69 (2H, m), 2.65 (2H, m). MS: m/z = 459.
( S )-3- 클로로 -5-(1,2- 디하이드록시 -에틸)-3',6'- 디하이드로 -2'H-[2,4'] 비피리디닐-1'-카르복실산 (3-에틸-4-트리플루오로메틸-페닐)아미드
표제 화합물 I6은 4-니트로페닐 3-에톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐카바메이트가 3-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)카르밤산 4-니트로페닐 에스테르 대신에 이용된 것을 제외하고는, D2를 얻기 위하여, 상기 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 얻어졌다 (25% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (1H, dd, J=0.66, 1.97Hz), 7.72 (1H, dd, J=0.66, 1.97Hz), 7.25 (2H, m), 6.88 (1H, d, J=8.55Hz), 5.94 (1H, m), 4.57 (1H, t, J=5.48Hz), 4.08 (2H, m), 3.96 (2H, q, J=7.02Hz), 3.64 (2H, m), 3.52 (2H, m), 2.44 (2H, m), 1.23 (3H, t, J=7.02Hz). LC/MS (M+1): 486.
( S )-3- 클로로 -5-(1,2- 디하이드록시 -에틸)-3',6'- 디하이드로 -2'H-[2,4'] 비피리디닐-1'-카르복실산 (3-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐)아미드
Figure pat00442
표제 화합물 Y1은 4-니트로페닐 3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐카바메이트가 3-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)카르밤산 4-니트로페닐 에스테르 대신에 이용된 것을 제외하고는, D2를 얻기 위하여, 상기 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 얻어졌다(20% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (1H, dd, J=0.44, 1.75Hz), 7.74 (1H, dd, J=0.66, 1.75Hz), 7.57 (1H, d, J=2.41Hz), 7.25 (1H, dd, J=2.63, 8.99Hz), 7.14 (1H, m), 5.94 (1H, m), 4.57 (1H, t, J=5.70Hz), 4.06 (2H, m), 3.59 (2H, t, J=5.70Hz), 3.50 (2H, m), 2.46 (2H, m). LC/MS (M+1): 492.
( S )-3- 클로로 -5-(1,2- 디하이드록시 -에틸)-3',6'- 디하이드로 -2'H-[2,4'] 비피리디닐-1'-카르복실산 (3-에틸-4-트리플루오로메톡시-페닐)아미드
Figure pat00443
표제 화합물 J6은 4-니트로페닐 3-에틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐카바메이트가 3-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)카르밤산 4-니트로페닐 에스테르 대신에 이용된 것을 제외하고는, D2를 얻기 위하여 상기 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 얻어졌다(30% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (1H, d, J=1.97Hz), 7.94 (1H, d, J=1.75Hz), 7.42 (1H, d, J=2.63Hz), 7.33 (1H, dd, J=2.85, 8.99Hz), 7.17 (1 H. m), 6.16 (1H, m), 4.77 (1H, t, J=5.48Hz), 4.25 (2H, m), 3.80 (2H, t, J=5.48Hz), 3.70 (2H, m), 2.68 (2H, m), 1.25 (3H, t, J=7.67Hz). LC/MS (M+1): 486.
실시예 2: 화합물 N1 의 합성
2- 브로모 -3,5- 디클로로피리딘
Figure pat00444
1.82 g의 화합물 71 (10.0 mmol) 및 프로피온니트릴 (20 mL)이 주입된 컨덴서가 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 3.06 g의 TMSBr (20.0 mmol)을 상기 용액에 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 질소 하, 100℃에서 교반한 후, 약 25℃로 냉각하고 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. EtOAc층을 분리하고, 건조하고, 감압하 농축하여 황색을 띠는 고체로써 72를 제공하였다 (>99% 수율).
tert -부틸 4-(3,5- 디클로로피리딘 -2-일)-4- 하이드록시피페리딘 -1- 카르복실레이트
Figure pat00445
질소 분위기 하에서, -78℃에서 72 (2.27 g, 10 mmol)의 디에틸 에테르 용액 200 mL에 혼합물을 -75℃ 미만으로 유지하면서 주사기를 통하여, 펜탄 용액 (6 mL, 10.5 mmol) 중의 찬 1.7M t-BuLi를 적하하여 가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 이후, 4-BOC-피페리돈 (1.99 g, 10 mmol)의 무수 디에틸 에테르 용액 20 mL를 주사기를 통하여 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하고, 약 25℃의 온도로 천천히 가열하였다. 포화 수성 NH4Cl을 혼합물에 가하고, 디에틸 에테르 층을 분리하고, 건조하고, 회전 증발기로 감압하 농축하였다. 용리액으로 에틸 아세테이트/헥산에 의한 잔사의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피는 황색 오일로써 2.1 g의 74를 제공하였다 (2단계에 걸쳐 61% 수율).
tert -부틸 4-(3,5- 디클로로피리딘 -2-일)-4- 플루오로피페리딘 -1- 카르복실레이트
Figure pat00446
-78℃에서 74 (6.0 g, 17.3 mmol)의 DCM 용액 100 mL에, DAST (2.5 mL, 18.8 mmol)을 천천히 가하고, 수득된 혼합물을 16시간 동안 약 25℃의 온도로 데운 후, 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하였다. EtOAc/헥산에 의한 잔사의 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 황색 고체로써 2.5 g의 75를 제공하였다(42% 수율)
tert -부틸 4-(3- 클로로 -5- 비닐피리딘 -2-일)-4- 플루오로피페리딘 -1- 카르복실레이트
Figure pat00447
100 mL 둥근 바닥 플라스크 내의 75 (0.558g, 1.6 mmol)의 가스가 제거된 DMF 용액에, CsF (0.486 g, 3.2 mmol), 디-n-부틸 비닐 보로닉 에스테르 (0.388 mL, 1.76 mmol) 및 Pd(DPPF)2Cl2 (0.105 g, 0.128 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 100℃에서 교반한 후, 약 25℃ 온도로 냉각하고, 100 mL 에틸 아세테이트로 희석하고, 식염수(각 세척에 대하여 50 mL)로 3번 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 감압하 농축하였다. 잔사의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피는 황색 오일로써 0.33 g의 76을 제공하였다 (60% 수율).
(S)- tert -부틸 4-(3- 클로로 -5-(1,2- 디하이드록시에틸 )피리딘-2-일)-4- 플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pat00448
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, AD-mix-α(0.5 g)를 t-부탄올과 물의 혼합물(2mL/2mL)에 가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반한 후, 0℃로 냉각하였다. 이 용액을 76 (140 mg, 0.41 mmol)을 함유하고 있는 다른 얼음 냉각된 플라스크에 신속하게 부었다. 혼합물을 96시간 동안 얼음욕에서 격렬하게 교반한 후, 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 2 mL 포화 Na2S2O5로 희석하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조하고, 회전 증발기로 감압하 농축하여 77을 제공하였다.
(S)- 1-(5- 클로로 -6-(4- 플루오로피페리딘 -4-일)피리딘-3-일)에탄-1,2- 디올
Figure pat00449
200 mL 둥근 바닥 플라스크에, 약 1 mL 디클로로메탄에 용해된 0.15 g의 77 (0.36 mmol)을 주입하였다. 이후, 격렬하게 교반하면서 디옥산 중의 4M HCl 10 mL를 천천히 가하였다. 플라스크를 고무 격벽으로 밀봉하고, 16시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 디에틸 에테르 (각 세척에 대하여 20 mL)로 2번 세척하고, 감압하 건조하여, 흰색 고체로써 112 mg의 78을 제공하였다 (>99% 수율). MS (M+H): m/z = 312.
(S) -4-(3- 클로로 -5-(1,2- 디하이드록시에틸 )피리딘-2-일)-4- 플루오로 -N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pat00450
100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄에 현탁된 90 mg의 78 (0.26 mmol)을 주입하였다. DIEA (0.1 mL, 0.72 mmol) 및 4-트리플루오로메틸 페닐이소시아네이트 (48 mg, 0.26 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 중의 0% 내지 5% 메탄올의 기울기로 용리되는 실리카 플래쉬 컬럼을 이용하여 크로마토그래피하여, 흰색 고체로써 50 mg의 N1을 제공하였다 (60% 수율). 1H NMR (CD3OD) δ 8.49 (d, J=2 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.60 (m, 4H), 4.76 (t, J=6 Hz, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.50-2.34 (m, 4H). MS (M+1): m/z = 462.1.
실시예 3: 피페라진 화합물 K6 , L6 , M6 , V6 및 W6 의 합성
2,3- 디클로로 -5- 비닐피리딘
Figure pat00451
0℃에서, THF (40 mL) 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (PPh3CH3Br, 7.08 g, 19.8 mmol, Sigma-Aldrich)의 현탁액에, 톨루엔 (39.6 mL, 19.8 mmol, Sigma-Aldrich) 중의 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 [K(N(TMS)2)]의 0.5N 용액을 적하하여 가하였다. 이후, 수득된 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물에, 0℃에서 THF (20 mL) 중의 65 (3.17g, 18.0 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 끄고(quench), 혼합물을 EtOAc (각 추출에 대하여 150 mL)로 3번 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 식염수로 세척하고, 농축 건고하였다. 용리액으로 에틸 아세테이트/헥산 기울기를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통하여 흐린 황색을 띠는 오일로써 화합물 66 을 수득하였다 (64% 수율). 1H NMR: (CDCl3) δ 8.28 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=11.0, 17.5 Hz, 1H), 5.85 (d, J=17.5 Hz, 1H), 5.48 (d, J=11.0 Hz, 1H) ppm.
tert -부틸 4-(3- 클로로 -5- 비닐피리딘 -2-일)피페라진-1- 카르복실레이트
Figure pat00452
약 25℃의 온도에서, 톨루엔 (15 mL) 중의 66 (1.74 g, 10.0 mmol)의 용액에, tert-부틸-1-피페라진-카르복실레이트 (1.86 g, 10.0 mmol, Sigma-Aldrich), 팔라듐 아세테이트 (0.113 g, 0.5 mmol, Sigma-Aldrich), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (DPPP, 0.220 g, 0.5 mmol, Sigma-Aldrich), 및 소듐 tert-부톡사이드 (1.05 g, 11.0 mmol, Sigma-Aldrich)를 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 75℃에서 교반하였다. 약 25℃의 온도로 냉각한 후에, 물을 가하여 반응을 껐다. 이후, 혼합물을 디에틸 에테르 (각 추출에 대하여 150 mL)로 3번 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 식염수로 세척하고, 농축 건고하였다. 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 기울기를 이용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여, 흰색 고체로써 화합물 81을 얻었다 (88% 수율). 1H NMR: (CDCl3) δ 8.14 (m, 1H), 7.69 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=11.0, 17.5 Hz, 1H), 5.68 (d, J=17.5 Hz, 1H), 5.28 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.32 (m, 4H), 1.49 (s, 9H) ppm. MS (M+Na): m/z = 346.1.
(S) - tert -부틸 4-(3- 클로로 -5-(1,2- 디하이드록시에틸 )피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pat00453
0℃에서, tert-부탄올 (60 mL) 및 물 (60 mL) 중의 81 (2.84 g, 8.77 mmol)의 현탁액에 AD-mix-α(11.93 g, 8.77 mmol, Sigma-Aldrich)를 가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 0℃에서 교반한 후, 디에틸 에테르 (각 추출에 대하여 150 mL)로 3번 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 식염수로 세척하고, 감압하 농축 건고하였다. 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 기울기를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통하여, 흰색 고체로써 화합물 82를 수득하였다 (90% 수율). 1H NMR: (CDCl3) δ 8.14 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.56 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 2.87 (d, J=3.2 Hz, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.48 (s, 9H) ppm. MS (M+1): m/z = 358.1.
(S) -1-(5- 클로로 -6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)에탄-1,2- 디올
Figure pat00454
디옥산 (60 mL) 및 4M HCl 중의 82 (2.81 g, 7.85 mmol)의 현탁액을 1시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하여, 흰색 고체로써 83을 제공하였다.
(S)- N-(4- tert - 부틸페닐 )-4-(3- 클로로 -5-(1,2- 디하이드록시에틸 )피리딘-2-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pat00455
0℃에서, DCM (2.0 mL) 중의 83 (0.5 mmol) 및 TEA (0.3 mL)의 혼합물에, DCM (1.0 mL) 중의 4-tert-부틸페닐 이소시아네이트 (0.5 mmol, Sigma-Aldrich)의 용액을 적하하여 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 그 다음에, 용리액으로서 에틸 아세테이트/메탄올 기울기를 이용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피는 흰색 고체로써 K6을 제공하였다. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.18 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.30 (m, 4H), 4.66 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.68 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 3.34 (m, 4H), 1.30 (s, 9H) ppm. MS (M+1): m/z = 433.2.
(S) -4-(3- 클로로 -5-(1,2- 디하이드록시에틸 )피리딘-2-일)-N-(4-( 트리플루오로메톡시)페닐)피페라진-1-카르복사미드
Figure pat00456
0℃에서, DCM (2.0 mL) 중의 83 (0.5 mmol) 및 TEA (0.3 mL)의 혼합물에, DCM (1.0 mL) 중의 4-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트 (0.5 mmol, Sigma-Aldrich)의 용액을 적하하여 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 그 다음에, 용리액으로 에틸 아세테이트/메탄올 기울기를 이용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피는 흰색 고체로써 L6을 제공하였다. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.18 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 4.66 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.69 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 3.35 (m, 4H) ppm. MS (M+1): m/z = 461.1.
(S)- 4-(3- 클로로 -5-(1,2- 디하이드록시에틸 )피리딘-2-일)-N-(4-( 트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-카르복사미드
Figure pat00457
0℃에서, DCM (2.0 mL) 중의 83 (0.5 mmol) 및 TEA (0.3 mL)의 혼합물에 DCM (1.0 mL) 중의 4-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 (0.5 mmol, Sigma-Aldrich)의 용액을 적하하여 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 그 다음에, 용리액으로서 에틸 아세테이트/메탄올 기울기를 이용하는 직접 플래쉬 크로마토그래피는 흰색 고체로써 M6를 제공하였다. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.18 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.58 (m, 4H), 4.66 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 3.36 (m, 4H) ppm. MS (M+1): m/z = 445.0.
N -(6- 플루오로벤조[ d ]티아졸 -2-일)-1 H - 이미다졸 -1- 카르복사미드
Figure pat00458
0℃에서, DMF (5 mL) 중의 6-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민 (122, 336 mg, 2 mmol, Sigma-Aldrich)의 용액에, CDI (123, 357 mg, 2.2 mmol, Sigma-Aldrich)를 가하였다. 격렬하게 교반하면서, 반응 혼합물을 14시간에 걸쳐 약 25℃의 온도로 서서히 데웠다. 흰색 침전이 형성되었다. 침전을 진공 여과에 의하여 수집하고, EtOAc (각 세척에 대하여 10 mL)로 2회 세척하고, 감압하 건조하여 124를 제공하였다(수율 >99%).
( S )-4-(3- 클로로 -5-(1,2- 디하이드록시에틸 )피리딘-2-일)- N -(6- 플루오로벤조[ d]티아졸-2-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pat00459
0℃에서, DCM (2.0 mL) 중의 83 (0.3 mmol) 및 TEA (0.2 mL)의 혼합물에, DMF (1.0 mL) 중의 124 (0.3 mmol)의 현탁액을 적하하여 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 그 다음에, 용리액으로 에틸 아세테이트/메탄올 기울기를 이용하는 직접 플래쉬 크로마토그래피는 흐린 황색을 띠는 고체로써 V6을 제공하였다. 1H NMR: (CD3SOCD3) δ 8.19 (m, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.22 (m, 1H), 5.41 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.79 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.26 (m, 4H) ppm. MS (M+1): m/z = 452.1.
(S)-N -(4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-4-(3- 클로로 -5-(1,2- 디하이드록시에틸)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복사미드
Figure pat00460
0℃에서, DCM (2.0 mL) 중의 83 (0.5 mmol) 및 TEA (0.3 mL)의 혼합물에, DCM (1.0 mL) 중의 1-클로로-4-이소시아나토-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.3 mmol, Sigma-Aldrich)의 용액을 적하하여 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 25℃의 온도에서 교반하였다. 그 다음에, 용리액으로 에틸 아세테이트/메탄올을 이용하는 직접 플래쉬 크로마토그래피는 흰색 고체로써 W6을 제공하였다. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.18 (m, 1H), 7.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 3.35 (m, 4H) ppm. MS (M+1): m/z = 479.1.
실시예 4: 화합물 F4의 합성
5 ,6- 디클로로 - N - 메톡시 - N - 메틸니코틴아미드
Figure pat00461
약 25℃의 온도에서, 디클로로메탄 (100 mL) 중의 5,6-디클로로니코틴산 ( 87, 7 g, 36.5 mmol)의 교반된 용액에, N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (3.56 g, 36.5 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보이미드 하이드로클로라이드 (EDCI, 7.69 g, 40.1 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt, 5.42 g, 40.1 mmol), 및 TEA (7.6 mL, 54.7 mmol)을 가하였다. 약 25℃의 온도에서 4.5시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 물, 1N 수성 하이드로젠 클로라이드, 포화 수성 소듐 하이드로젠 카보네이트 및 식염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하 농축하여, 88을 제공하였다.
1-(5,6- 디클로로피리딘 -3-일) 에탄온
Figure pat00462
질소 하, 0℃에서, 테트라하이드로퓨란 (100 mL) 중의 88의 교반된 용액에, THF (18 mL, 54.7 mmol) 중의 메틸마그네슘 클로라이드의 3M 용액을 적하하여 가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 0℃에서 에테르 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 식염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하 농축하였다. 잔사를 90:10 내지 70:30 헥산:에틸 아세테이트의 기울기로 용리되는 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 크로마토그래피하여, 흰색 고체로써 5.92 g의 89를 제공하였다(2단계에 대하여 85% 수율).
2- 브로모 -1-(5,6- 디클로로피리딘 -3-일) 에탄온
Figure pat00463
약 25℃의 온도에서, 빙초산 (25 mL) 중의 89 (3 g, 15.8 mmol)의 교반된 용액에, 빙초산 (5 mL) 중의 브롬 (0.81 mL, 15.8 mmol)의 용액을 적하하여 가하였다. 약 25℃에서 24시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물은 침전되었다. 침전을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여, 흐린 황색 고체로써 3.89 g의 90을 제공하였다 (92% 수율).
2-(5,6- 디클로로피리딘 -3-일)-2- 옥소에틸 아세테이트
Figure pat00464
약 25℃의 온도에서, DMF (15 mL) 중의 90 (1 g, 3.72 mmol)의 교반된 용액에, 소듐 아세테이트 (457.6 mg, 5.58 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 70℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 약 25℃ 온도로 냉각하고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 식염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하 농축하였다. 잔사를 90:10 내지 65:35 헥산:에틸 아세테이트의 기울기로 용리되는 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 크로마토그래피하여, 황색 고체로써 563 mg의 91을 제공하였다 (61% 수율).
2-(5,6- 디클로로피리딘 -3-일)-2,2- 디플루오로에틸 아세테이트
Figure pat00465
약 25℃의 온도에서, 디클로로메탄 (10 mL) 중의 91 (257 mg, 1.04 mmol)의 교반된 용액에, 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.57 mL, 3.11 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 65℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 반응 혼합물을 약 0℃의 온도로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 포화 수성 소듐 하이드로젠 카보네이트 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 식염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하 농축하였다. 잔사를 90:10 헥산:에틸 아세테이트로 용리되는 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 크로마토그래피하여, 황색 오일로써 201.3 mg의 92를 제공하였다 (75% 수율).
tert -부틸 4-(3- 클로로 -5-(1,1- 디플루오로 -2-하이드록시에틸)피리딘-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pat00466
약 25℃의 온도에서, 디메톡시에탄:에탄올 (6 mL, 2:1) 중의 92 (326.2 mg, 1.41 mmol)의 교반된 용액에, Pd(DPPF)2Cl2 (230.3 mg, 0.282 mmol), 보론 피나콜 에스테르(boron pinacol ester)(436.0 mg, 1.41 mmol), 포타슘 카보네이트 (389.8 mg, 2.82 mmol), 및 물 (4 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 반응 혼합물을 약 0℃의 온도로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 식염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하 농축하였다. 잔사를 70:30 내지 60:40 헥산:에틸 아세테이트의 기울기로 용리되는 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 크로마토그래피하여, 황색 오일로써 506.9 mg의 93을 제공하였다 (96% 수율).
2-(5- 클로로 -6-(1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)피리딘-3-일)-2,2- 디플루오로에탄올 하이드로클로라이드
Figure pat00467
0℃에서, 디클로로메탄 (2 mL) 중의 93 (506.9 mg, 1.35 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 (4 mL) 중의 4N HCl을 과량 가하였다. 약 25℃의 온도로 가열하고 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압하 농축하였다. 잔사를 디에틸 에테르로부터 결정화하여, 흐린 황색 고체로써 94의 하이드로클로라이드 염 292.2 mg을 제공하였다 (70% 수율).
4-(3- 클로로 -5-(1,1- 디플루오로 -2-하이드록시에틸)피리딘-2-일)- N -(4-( 트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복사미드
Figure pat00468
0℃에서, 디클로로메탄 (3 mL) 중의 4-트리플루오로아닐린 (26 mL, 0.289 mmol)의 교반된 용액에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (58.3 mg, 0.289 mmol) 및 피리딘 (28 mL, 0.347 mmol)을 가하였다. 약 25℃의 온도로 가열하고 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 94 (90 mg, 0.289 mmol) 및 DIEA (0.13 mL, 0.723 mmol)를 가하였다. 0℃에서 1시간 후에, 반응 혼합물을 감압하 농축하였다. 잔사를 70:30 내지 65:35 헥산:에틸 아세테이트의 기울기로 용리되는 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 크로마토그래피하였다. 수득된 고체를 헥산:에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 흰색 고체로써 82.3 mg의 F4를 제공하였다 (62% 수율).
실시예 5: 화합물 O4 의 합성
2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-1-(5,6- 디클로로피리딘 -3-일) 에탄온
Figure pat00469
질소 하, 0℃에서, 디클로로메탄 (250 mL) 중의 67a (19.2 g, 81.4 mmol)의 교반된 용액에, 이미다졸 (11.1 g, 162 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (TBSCl, 12.3 g, 81.4 mmol)를 가하였다. 약 25℃의 온도로 가열하고 2.5시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 디에틸 에테르 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 식염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하 농축하였다. 잔사를 90:10 내지 80:20 헥산:에틸 아세테이트로 용리되는 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 크로마토그래피하여, 흐린 황색 오일로써 24.1 g의 97을 제공하였다 (92% 수율).
2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-1-(5,6- 디클로로피리딘 -3-일) 에탄온
Figure pat00470
약 25℃의 온도에서, 테트라하이드로퓨란/메틸 설폭사이드 (100 mL, 1:1) 중의 실릴 에테르 97 (8 g, 24.8 mmol)의 교반된 용액에, o-아이오독시벤조산(o-iodoxybenzoic acid)(20.9 g, 74.5 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 약 25℃의 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 약 0℃의 온도로 냉각하고, 디에틸 에테르 및 포화 수성 소듐 하이드로젠 카보네이트 사이에 분배하였다. 수성층을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 포화 수성 소듐 하이드로젠 카보네이트로 세척하고, 식염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하 농축하였다. 잔사를 90:10 헥산:에틸 아세테이트로 용리되는 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 크로마토그래피하여, 황색 오일로써 8.0 g의 98을 제공하였다 (99% 수율).
5-(3-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 프로프 -1-엔-2-일)-2,3- 디클로로피리딘
Figure pat00471
질소 하, 0℃에서, 톨루엔 (100 mL) 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (11.8 g, 33.0 mmol)의 교반된 현탁액에, 포타슘 tert-부톡사이드 (3.70 g, 33.0 mmol)를 가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 톨루엔 (60 mL) 중의 98 (8.8 g, 27.5 mmol)의 용액을 0℃에서 1시간에 걸쳐 반응 혼합물에 적하하여 가하였다. 0℃에서 추가적으로 2시간 후에, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 사이에 분배하였다. 수성층을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 물로 세척하고, 식염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하 농축하였다. 잔사를 90:10 헥산:에틸 아세테이트로 용리되는 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 크로마토그래피하여, 황색 오일로써 7.6 g의 99을 제공하였다 (87% 수율).
3-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-2-(5,6- 디클로로피리딘 -3-일)프로판-1-올
Figure pat00472
질소 하, 0℃에서, 테트라하이드로퓨란 (120 mL) 중의 99 (7.6 g, 23.9 mmol)의 교반된 용액에, 보레인-메틸 설파이드 복합체(borane-methylsulfide complex) (2.3 mL, 23.9 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 반응 혼합물에 1N 소듐 하이드록사이드 (48 mL)를 적하하여 가한 후, 과산화수소 (17 mL, 물 중의 35 wt% 용액)를 가하였다. 0℃에서 추가로 2시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 물, 수성 소듐 설파이트 및 식염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하 농축하였다. 화합물 100을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 황색 오일로써 분리하였다 (42% 수율).
tert -부틸 4-(5-(1-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-3- 하이드록시프로판 -2-일)-3-클로로피리딘-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pat00473
약 25℃의 온도에서, 디메톡시에탄:에탄올 (18 mL, 2:1) 중의 100 (1 g, 2.97 mmol)의 교반된 용액에, Pd(DPPF)2Cl2 (485.6 mg, 0.595 mmol), 피나콜 에스테르(pinacol ester)(919.4 mg, 2.97 mmol), 포타슘 카보네이트 (821.9 mg, 5.95 mmol), 및 물 (12 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 반응 혼합물을 약 0℃의 온도로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 포화 수성 암모늄 클로라이드 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 식염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하 농축하였다. 잔사를 70:30 내지 40:60 헥산:에틸 아세테이트의 기울기로 용리되는 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 크로마토그래피하여, 황색 오일로써 1.49 g의 101을 제공하였다 (>99% 수율).
2-(5- 클로로 -6-(1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)피리딘-3-일)프로판-1,3-디올 하이드로클로라이드
Figure pat00474
25℃에서, 디클로로메탄 (7 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중의 101 (1.49 g, 2.97 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 (7.5 mL) 중의 4N HCl를 과량 가하였다.
약 25℃의 온도에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압하 농축하였다. 잔사를 디에틸 에테르로부터 결정화하여, 흐린 갈색 고체로써 102의 하이드로클로라이드 염 606.3 mg을 제공하였다 (70% 수율).
4-(3- 클로로 -5-(1,3- 디하이드록시프로판 -2-일)피리딘-2-일)- N -(4-( 트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복사미드
Figure pat00475
0℃에서, 디클로로메탄 (3.5 mL) 중의 4-트리플루오로아닐린 (29 mL, 0.328 mmol)의 교반된 용액에, 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (66.0 mg, 0.328 mmol) 및 피리딘 (32 mL, 0.393 mmol)을 가하였다. 약 25℃의 온도로 가열한 후에, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 102 의 하이드로클로라이드 염 (100 mg, 0.328 mmol) 및 DIEA (0.14 mL, 0.819 mmol)를 가하였다. 0℃에서 추가로 1시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 포화 수성 소듐 하이드로젠 카보네이트 및 식염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하 농축하였다. 잔사를 95:5 내지 90:10 클로로포름:메탄올의 기울기로 용리되는 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 크로마토그래피하였다. 수득된 고체를 이소프로필 에테르:에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 흰색 고체로써 97.2 mg의 O4를 제공하였다 (65% 수율).
실시예 6: B1 및 N1 의 광학 순도( Optical Purity ) 결정:
화합물 B1 및 N1의 % ee는 하기와 같이 결정되었다:
Figure pat00476
1H NMR 및 키랄 HPLC가 B1 및 N1의 % ee를 결정하기 위하여 이용되었다. HPLC 분석에 있어서, CHIRALPAK 1A 컬럼이 이용되었으며, 다수 및 소수의 거울상 이성질체에 대한 피크 면적(peak areas)이 결정되었으며, % ee는 5.3 항목의 식으로부터 계산되었다. 1H NMR에 있어서, 비스-모셔 에스테르 유도체(bis-Mosher's ester derivatives)가 당업계에 공지된 기술에 의하여 A1, B1, 및 N1에 대하여 합성되었다. % ee는 NMR 튜브 내에서, 약 25℃의 온도에서, 피리딘-d5 (0.530 mL) 중의 A1, B1, 또는 N1 (약 0.6 mg)에 모셔 산 클로라이드(Mosher's acid chloride)를 과량 첨가함으로써 이루어졌다. 1H NMR은 모셔 산 클로라이드(Mosher's acid chloride) 첨가 후 20시간이 소요되었다. N1의 비스-모셔 에스테르(bis-Mosher's ester)에 대하여 선택된 피크는 약 δ 6.90이고, B1에 대하여는 δ 6.78이었다. 13C 위성(satellites)이 N1에 대하여 δ(7.02 및 6.78)에서 관찰되었고, B1에 대하여 δ(6.90 및 6.65)에서 관찰되었다. 각 경우의 소수 및 다수 거울상 이성질체에 대한 1H NMR 피크가 조사되었으며, 13C 위성(satellites)이 제거되었으며, % ee가 계산되었다.
실시예 7: 화합물 M4 의 합성
2,3- 디클로로 -5- 메틸설폰아미딜메틸 피리딘
Figure pat00477
0℃에서, 무수 디클로로메탄 (70 mL) 중의, 메틸 설폰아미드 (1.08 g, 11.35 mmol), 2,3-디클로로피리디닐 알데히드, (79, 3.0 g, 17.03 mmol), AcOH (1.35 mL), 및 NaBH(OAc)3의 현탁액에, TEA (3.18 mL, 22.7 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 포화 NaHCO3 (2 mL)를 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (각 추출에 대하여 80mL)로 2번 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 식염수(각 세척에 대하여 50mL)로 2번 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압하 농축하였다. 유성 잔사를 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트의 용리액을 갖는 40 g REDISEP 컬럼을 구비한 COMBIFLASH 장치를 이용하여 크로마토그래피하여, 2.8 g의 105 (65% 수율) 및 20% 회수된 출발 물질을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 5.03 (bs, NH), 4.35 (d, J=17Hz, 2H), 3.0 (s, 3H).
tert -부틸 4-(3- 클로로 -5-( 메틸설폰아미도메틸 )피리딘-2-일)-5,6- 디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pat00478
약 25℃의 온도에서, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (38 mL) 및 EtOH (19 mL) 중의, 105 (3.86g, 15.1mmol), 보로네이트(boronate)(4.78, 15.1 mmol), 및 Pd(PPh3)2Cl2의 현탁액에, 2M K2CO3 (15 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 9시간 동안 40℃로 가열하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 냉각하고, 1N HCl (10 mL)을 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (각 추출에 대하여 60 mL)로 2번 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압하 농축하여, 유성 잔사를 제공하였으며, 이는 이후 헥산 중의 30% EtOAc를 갖는 80 g REDISEP 컬럼을 구비한 COMBIFLASH 장치를 이용하여 크로마토그래피되어, 5.0g의 106을 제공하였다(83% 수율). 1H NMR (CDCl3): δ 8.35(s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.03 (bs, 1H), 5.34 (bs, t, NH), 4.26 (d, J=6.3Hz, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.55 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
N -((5- 클로로 -6-(1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)피리딘-3-일) 메틸 )메탄 설폰아미드 하이드로클로라이드
Figure pat00479
화합물 106 (1.0g, 2.5mmol)을 무수 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 디옥산 (10 mL, 25mmol) 중의 4N HCl을 가하였다. 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 수득된 흰색 슬러리를 여과하고, 감압하 건조한 후에, 회색이 도는 흰색 고체로써 107의 하이드로클로라이드 790 mg을 수집하였다 (94% 수율).
4-(3- 클로로 -5-( 메틸설폰아미도메틸 )피리딘-2-일)- N -(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복사미드
Figure pat00480
0℃에서, 디클로로메탄 중의 염(4, 790mg, 2.34mmol)의 현탁액에, DIEA (1.21 mL, 7.03 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 균질해질 때까지 교반하였다. α,α,α-트리플루오로-p-톨릴 이소시아네이트 (0.3 mL, 2.22mmol)를 그에 가하고, 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하였다. 유성 잔사를 헥산 중의 50% EtOAc를 갖는 12 g REDISEP 컬럼을 구비한 COMBIFLASH 장치로 크로마토그래피하여, 흰색 고체로써 812 mg의 M4를 제공하였다(71% 수율). 1H NMR (CDCl3): δ 8.98 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.89-7.54 (m, 4H), 6.2 (bs, NH), 4.20-4.24 (m, 4H), 3.70 (t, J=5.5Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.51-2.33 (bs, 2H).
실시예 8: 화합물 N3 의 합성
Figure pat00481

페닐 5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2- 일카바메이트
-5℃에서, 디클로로메탄 (85 mL) 중의 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 108 (20 g, 123.5 mmol)의 교반된 용액에, 페닐 카르보노클로리데이트(phenyl carbonochloridate) 109 (21.2 g, 136 mmol)를 10분에 걸쳐 천천히 가하였다. -5℃에서, 피리딘 (11.1 mL, 136 mmol)을 반응 혼합물에 적하하여 가하였다. 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 가열하고, 1시간 동안 교반한 후에, 침전이 점진적으로 형성되었다. 침전을 여과하고, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 세척하여, 흰색 고체로써 24.1 g의 110을 제공하였다(69.2% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.3 (br s, 1H), 8.75-8.70 (m, 1H), 8.24-8.17 (m, 1H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.33-7.22 (m, 2H).
( R )-1-(5- 클로로 -6-(1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)피리딘-3-일)에탄-1,2-디올
표제 화합물 111을 67b가 67a 대신에 이용된 것을 제외하고는, 70을 얻기 위한 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 수득하였다.
( R )-4-(3- 클로로 -5-(1,2- 디하이드록시에틸 )피리딘-2-일)- N -(5-( 트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복사미드
-20℃에서, 디클로로메탄 (30 mL) 중의 111 (9.36 g, 32.26 mmol)의 하이드로클로라이드 염의 교반된 현탁액에, 110 (8.19 g, 29 mmol)을 한번에 가하였다. 이후, -20℃에서, DIEA (14 mL, 80.65 mmol)를 15분에 걸쳐 반응 혼합물에 적하하여 가하였다. -20℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 200 mL의 디클로로메탄으로 희석하고, 1N 수성 소듐 하이드록사이드 (각 세척에 대하여 200 mL)로 2번 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하 농축하였다. 잔사 (12 g)를 25 mL의 뜨거운 에틸 아세테이트에 용해시키고, 천천히 냉각시켰다. 침전을 진공 여과에 의하여 수집하고, 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트의 용액(각 세척에 대하여 100 mL)으로 2번 세척하여, 흰색 고체로써 10.15 g의 N3를 제공하였다 (71% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.66-8.60 (m, 1H), 8.49-8.44 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 8.03-7.96 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 6.21-6.14 (m, 1H), 5.57-5.51 (m 1H), 4.89-4.82 (m, 1H), 4.64-4.57 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 2H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.60-3.43 (m, 2H), 2.62-2.52 (m, 2H).
실시예 9: 화학식 Ⅰ의 화합물의 합성
전술한 것과 유사한 방법을 이용하여, 하기 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하였다.
Figure pat00482
N6: 1H NMR (CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 7.59 (m, 5H), 4.80 (t, J=6 Hz, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.45-2.26 (m, 4H). MS (M+1): m/z = 446.1.
O6: 1H NMR (CD3OD) δ 8.38 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.52 (d, J=8 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 4.65 (t, J=6 Hz, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.39-2.21 (m, 4H). MS (M+1): m/z = 496.0.
P6: 1H NMR (CD3OD) δ 8.55 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 4.80 (t, J=6 Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.46-2.26 (m, 4H). MS (M+1): m/z = 447.1.
Figure pat00483
F1: 1H NMR (CD3OD) δ 8.38 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 4.65 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.38-2.2.21 (m, 4H). MS (M+1): m/z = 480.0.
G1: 1H NMR (CD3OD) δ 8.43 (m, 1H), 8.37 (d, J=2 Hz, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 4.65 (t, J=6 Hz, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.38-2.22 (m, 4H). MS (M+1): m/z = 463.1.
T5: 1H NMR (CD3OD) δ 8.64 (dd, J=1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.1, 0.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=14.4, 8.9 Hz, 4H), 4.19-4.15 (br d, J=13.8 Hz, 2H), 3.78 (dd, J=24.8, 11.3 Hz, 4H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.49-2.34 (m, 4H). MS (M+1): m/z = 492.
Figure pat00484
L1: 1H NMR (CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 4.64 (t, J=6 Hz, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 4H). MS (M+1): m/z = 469.0.
H1: 1H NMR (CD3OD) δ 8.38 (m, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.70 (m, 2H), 4.64 (t, J=6 Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.40-2.23 (m, 4H). MS (M+1): m/z = 526.0.
Q3: 1H NMR (CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 4.78 (t, J=6 Hz, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.43-2.23 (m, 4H). MS (M+1): m/z = 480.5.
Figure pat00485
Y3: 1H NMR (CD3OD) δ 8.41 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 4.79 (t, J=6 Hz, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.43-2.26 (m, 4H). MS (M+1): m/z = 464.1.
F5: 1H NMR (CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 7.65 (d, J=12 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 4.79 (t, J=6 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.45-2.26 (m, 4H). MS (M+1): m/z = 453.1.
Q6: 1H NMR (CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 4.80 (t, J=6 Hz, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.49-2.23 (m, 4H), 1.33 (s, 9H). MS (M+1): m/z = 458.5.
Figure pat00486
U1: 1H NMR (MeOD) δ 8.44-8.38 (1H, m), 7.68-7.54 (5H, m), 6.60-6.53 (1H, m), 4.82-4.74 (1H, m), 4.34-4.25 (2H, m), 3.84-3.75 (2H, m), 3.74-3.66 (2H, m), 2.82-2.72 (2H, m). MS: m/z = 425.
Q1: 1H NMR (MeOD) δ 8.51-8.46 (1H, m), 7.99-7.92 (3H, m), 7.89-7.82 (2H, m), 6.17-6.12 (1H, m), 4.80-4.73 (1H, m), 4.33-4.25 (2H, m), 3.87-3.76 (2H, m), 3.75-3.64 (2H, m), 2.70-2.61 (2H, m). MS: m/z = 505.
J1: 1H NMR (MeOD) δ 8.44-8.37 (1H, m), 7.96-7.89 (1H, m), 7.69-7.51 (3H, m), 7.41-7.34 (1H, m), 6.60-6.53 (1H, m), 4.83-4.75 (1H, m), 4.34-4.26 (2H, m), 3.83-3.75 (2H, m), 3.74-3.65 (2H, m), 2.82-2.73 (2H, m). MS: m/z = 443.
Figure pat00487
P1: 1H NMR (MeOD) δ 8.47-8.37 (1H, m), 8.05-7.83 (5H, m), 7.71-7.59 (1H, m), 6.66-6.53 (1H, m), 4.85-4.74 (1H, m), 4.42-4.28 (2H, m), 3.91-3.64 (4H, m), 2.89-2.74 (2H, m). MS: m/z = 489.
K1: 1H NMR (CDCl3) δ 8.51-8.43 (2H, m), 8.25-8.18 (1H, m), 7.92-7.85 (1H, m), 7.83-7.78 (1H, m), 7.53 (1H, br s), 6.22-6.15 (1H, m), 4.95-4.84 (1H, m), 4.31-4.19 (2H, m), 3.93-3.64 (4H, m), 3.08-2.97 (1H, m), 2.77-2.63 (2H, m), 2.24-2.14 (1H, m). MS: m/z = 442.
R1: 1H NMR (DMSO) δ 8.50-8.44 (1H, m), 7.87-7.82 (1H, m), 7.82-7.75 (1H, m), 7.70 (1H, br s), 7.26-7.17 (1H, m), 6.23-6.17 (1H, m), 5.58-5.51 (1H, m), 4.89-4.82 (1H, m), 4.64-4.57 (1H, m), 4.31-4.21 (2H, m), 3.85-3.73 (2H, m), 3.60-3.42 (2H, m), 2.61-2.51 (2H, m). MS: m/z = 448.
Figure pat00488
U3: 1H NMR (MeOD) δ 8.42-8.36 (1H, m), 7.92 (1H, s), 7.83-7.77 (1H, m), 7.67-7.58 (2H, m), 7.55-7.48 (1H, m), 6.58-6.52 (1H, m), 4.80-4.72 (1H, m), 4.31-4.24 (2H, m), 3.81-3.74 (2H, m), 3.72-3.63 (2H, m), 2.80-2.71 (2H, m). MS: m/z = 459.
L4: 1H NMR (DMSO) δ 8.45-8.33 (1H, m), 7.85-7.73 (1H, m), 7.69-7.51 (2H, m), 7.29-7.51 (1H, m), 6.63-6.49 (1H, m), 5.62-5.49 (1H, m), 4.91-4.79 (1H, m), 4.70-4.56 (1H, m), 4.37-4.23 (2H, m), 3.87-3.71 (2H, m), 3.59-3.41 (2H, m), 2.73-2.59 (2H, m). MS: m/z = 432.
K4: 1H NMR (MeOD) δ 8.61-8.49 (1H, m), 8.46-8.34 (1H, m), 8.09-7.87 (2H, m), 7.70-7.56 (1H, m), 6.63-6.51 (1H, m), 4.82-4.72 (1H, m), 4.38-4.26 (2H, m), 3.89-3.75 (2H, m), 3.74-3.62 (2H, m), 2.84-2.70 (2H, m). MS: m/z = 426.
실시예 10: 화합물 67a의 양자택일적 합성
5,6- 디클로로니코티노일 클로라이드
Figure pat00489
약 25℃의 온도에서, 디클로로에탄 (1.2 L) 중의 5,6-디클로로니코틴산 112 (600g. 3.125 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20.0 mL)의 잘 교반된 현탁액에, 티오닐 클로라이드 (743.56 g, 6.25 mol)를 교반하면서 적하하여 가하였다. 포화 수성 소듐 비카보네이트가 채워진 가스 트랩(gas trap)을 구비한 환류 장치에서, 반응 혼합물이 약 3시간 후에 투명한 용액이 될 때까지 약 75℃에서 가열 및 환류하였다. 메탄올에서 급냉(quench)된 샘플의 LC/MS 분석은 단지 메틸 에스테르의 존재만을 나타내었다. 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 냉각하고, 감압하 농축하여, 진한 슬러리로써 113을 제공하였다.
1-(5,6- 디클로로피리딘 -3-일) 에탄온
Figure pat00490
무수 얼음/아세톤 욕에서, 메틸렌 클로라이드 중의 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (350.53 g, 3.59 mol)의 현탁액을 0℃로 냉각하고, TEA (711.5 g, 7.03 mol)를 가하였다. 화합물 113을 메틸렌 클로라이드 (2.4 L)에 용해시키고, 반응 혼합물의 온도가 15℃를 넘지 않는 속도로 혼합물에 가하였다. 113의 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 16시간에 걸쳐 약 25℃의 온도로 천천히 데웠다. 이후, 반응 혼합물을 2L의 물에 붓고, 층들을 분리하여, 수성 부분을 메틸렌 클로라이드 (각각의 추출에 대하여 500 mL)로 2번 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 건조하고 (MgSO4), 감압하 농축하여 갈색 고체를 산출하였다. 고체를 1L의 끓는 헥산으로 처리하고, 약 10분 동안 가열하여 환류시켰다. 수득된 흐린 오렌지색 용액을 어두운 황색-갈색 타르(tar)로부터 경사분리하고, 냉각시켰다. 이 끓는 헥산 처리는 타르 상에 2번 반복되었다(각각의 처리에 대하여 500 mL). 헥산 혼합물을 결합하고, 약 25℃로 냉각한 후, 얼음/물 욕에서 냉각하였다. 수득된 황색 바늘(needles)을 진공 여과에 의하여 수집하고, 공기 중에서 건조하여, 730 g의 5,6-디클로로-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드 114를 제공하였다(99% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 3.59 (OCH3 , 3H), 3.40, (NCH3, 3H).
431 g의 115를 114가 88 대신에 이용된 것을 제외하고는, 89를 얻기 위한 실시예 4에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 수득하였다 (97% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 2.62 (COCH3, 3H).
1-(5,6- 디클로로피리딘 -3-일)에탄올
Figure pat00491
0℃에서, 메탄올 (3.5L) 중의 115 (665 g, 3.5 mol)의 잘 교반된 현탁액에, 소듐 보로하이드라이드 (66.21 g, 1.75 mol)를 반응 혼합물의 온도가 5℃를 넘지 않는 속도로 부분씩 가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 데우고, 추가적으로 1시간 동안 교반하였다. 분취액(aliquat)의 LC/MS 분석은 반응이 본질적으로(essentially) 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하 농축하였다. 잔사를 2L 디에틸 에테르 및 2L 1N HCl과 혼합하였다. 층들을 분리하여, 수성층을 디에틸 에테르 (각 추출에 대하여 250 mL)로 2번 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 건조하고 (MgSO4), 감압하 농축하여, 흐린 황색 오일로써 670g의 116을 제공하였다 (99% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 1.51 (d, J=6.5Hz, 3H).
2,3- 디클로로 -5- 비닐피리딘
Figure pat00492
클로로벤젠 (3 L) 중의 116 (311 g, 1.62 mol)의 용액에, p-톨루엔 설폰산 (431 g, 2.5 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 약 140℃에서 환류시키고, 물을 동시에 제거하였다. 반응 완결시에, 혼합물을 약 500 mL로 감압하 농축하고, 2L의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (각각의 추출에 대하여 1L)로 3번 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 건조하고 (Na2SO4), 온화하게 가열하면서 감압하 농축하여, 잔사를 제공한다. 잔사를 500 mL의 메틸렌 클로라이드에 가하고, 헥산 중의 에틸 아세테이트의 0% 내지 10% 기울기로 용리되는 2 kg의 실리카가 충진된 컬럼의 상부에 적용시켜, 투명한 오일로써 178.55 g의 >99% 순수한 2,3-디클로로-5-비닐피리딘 66을 제공하였으며, 이는 4℃에서 냉각될 때 응고되었다 (63% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.37 (m, 1H).
( S )-1-(5,6- 디클로로피리딘 -3-일)에탄-1,2- 디올
Figure pat00493
오버헤드 기계적 교반기(overhead mechanical stirrer) 및 열전대(thermocouple)를 구비한 5 L 3목 둥근 바닥 플라스크에서, 66 (150 g, 0.861 mol), t-부탄올 (2.15L), 및 물 (2.15L)의 교반된 혼합물을 혼합물의 온도가 10℃ 미만이 될 때까지 얼음/물 욕으로 냉각하였다. AD-mix α (729 g, 1.15 eq.)를 한번에 모두 가하고; 용액의 흡열열(endothermic heat)에 의하여 반응 혼합물의 온도를 7℃로 낮췄다. 욕을 얼음으로 싸고, 반응 혼합물의 온도를 점진적으로 약 25℃까지 증가시키면서, 16시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물의 분취액(aliquot)을 제거하고, 메탄올로 희석하고, 여과하고, LC/MS에 의하여 분석하였으며; LC/MS 결과는 반응이 본질적으로 완결되었음을 나타내었다.
고체의 응집을 촉진시키고, 여과를 돕기 위하여, 반응 혼합물을 2L 에틸 아세테이트로 희석하고, 감압하 여과하여 고체를 제거하였다. 수득된 투명한 혼합물을 상 분리하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (각각의 추출에 대하여 250mL)로 2번 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 건조하고 (MgSO4), 감압하 농축하여, 어두운 회색 고체를 제공하였다. 고체를 500 mL의 메탄올에 가하고, 탈색 탄소(decolorizing carbon)로 처리하고, 끓이고, CELITE의 패드를 통하여 따뜻하게 여과하고, 감압하 농축하여, 회색 고체를 제공하였다. 고체를 클로로포름으로부터 재결정화하여, 흰색 고체로써 115 g의 67a를 제공하였다. 67a의 두 번째 생성물(crop) 12.3 g을 상청액을 농축함으로써 수득하였다 (71% 총수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 4.75 (t, J=6Hz, 1H), 3.65 (m, 2H).
실시예 10A: 화합물 E6 의 합성
(5,6- 디클로로피리딘 -3-일) 메틸 메탄설포네이트
Figure pat00494
약 25℃의 온도에서, CH2Cl2 (150 mL) 중의 (5,6-디클로로피리딘-3-일)메탄올 (117, 5000 mg, 28.1 mmol, Tokyo Chemical Industry Co., Tokyo, Japan)의 용액에, DIEA (30.9 mmol)를 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 메틸설포닐 클로라이드 (MsCl, 30.9 mmol)를 15분에 걸쳐 적하하여 가하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 물로 급냉(quenching)시킨 후, 혼합물을 CHCl3/H2O (각각의 추출에 대하여 100 mL)로 3번 추출하고, 건조하고 (MgSO4), 감압하 농축하여, 황색 오일을 제공하였다. 오일을 에틸 아세테이트 (20%-50%)/n-헥산의 기울기를 갖는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Yamazen)에 의하여 크로마토그래피하여, 황색 오일로써 6360 mg의 118을 제공하였다 (88% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.51 (1H, s), 8.26 (1H, s), 5.35 (2H, s), 3.32 (3H, s).
2-(5,6- 디클로로피리딘 -3-일) 아세토니트릴
Figure pat00495
약 25℃의 온도에서, 에탄올 (75 mL) 중의 118 (6360 mg, 24.8 mmol)의 용액에, 물 (25 mL) 중의 NaCN (32.3 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 감압하 농축한 후에, 혼합물을 EtOAc/H2O (각각의 추출에 대하여 100 mL)로 3번 추출하고, 건조하고 (Na2SO4), 감압하 농축하여, 오렌지색 오일을 제공하였다. 오일을 에틸 아세테이트 (30%-50%)/n-헥산의 기울기를 갖는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Yamazen)로 크로마토그래피하여, 무색 고체로써 2648 mg의 119를 제공하였다 (57% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.42 (1H, s), 8.18 (1H, s), 4.15 (2H, s).
tert -부틸 4-(3- 클로로 -5-( 시아노메틸 )피리딘-2-일)-5,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)-카르복실레이트
Figure pat00496
약 25℃의 온도에서, 2/1/2 DME/EtOH/H2O (10 mL) 중의 119 (187 mg, 1 mmol), 68 (1 mmol), 및 Na2CO3 (1.5 mmol)의 혼합물에, Pd(PPh3)2Cl2 (0.1 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 약 25℃의 온도로 냉각한 후에, 혼합물을 물로 희석하고, CHCl3/H2O (각각의 추출에 대하여 30 mL)로 3번 추출하고, 건조하고 (Na2SO4), 감압하 농축하여, 황색 오일을 제공하였다. 오일을 에틸 아세테이트 (20%-50%)/n-헥산의 기울기를 갖는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Yamazen)로 크로마토그래피하여, 흐린 황색 오일로써 287 mg의 120을 제공하였다(86% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.50 (1H, s), 7.95 (1H, s), 6.17 (1H, s), 4.11 (2H, s), 4.02 (2H, s), 3.54 (2H, m), 2.47 (2H, m), 1.43 (9H, s).
2-(5- 클로로 -6-(1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)피리딘-3-일) 아세토니트릴
Figure pat00497
0℃에서, CH2Cl2 (3 mL) 중의 120 (287 mg, 0.86 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (TFA, 8.6 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 가열하고, 45분 동안 교반하였다. 감압하 농축한 후에, 혼합물을 28% 수성 암모니아로 중화하고, CHCl3/H2O (각각의 추출에 대하여 50 mL)로 3번 추출하고, 건조하고 (Na2SO4), 감압하 농축하여, 황색 오일로써 200 mg의 121을 제공하였다 (>99% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.53 (1H, s), 7.98 (1H, s), 6.12 (1H, s), 4.11 (2H, s), 3.40 (2H, s), 3.19 (1H, br), 2.90 (2H, s), 2.24 (2H, s).
4-(3- 클로로 -5-( 시아노메틸 )피리딘-2-일)- N -(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복사미드
Figure pat00498
약 25℃의 온도에서, CH2Cl2 (7 mL) 중의 121 (200 mg, 0.86 mmol)의 용액에, 1-이소시아나토-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.86 mmol, Acros Organics, Geel, Belgium)을 가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 감압하 농축한 후에, 혼합물을 CHCl3 (99%-20%)/MeOH의 기울기를 갖는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Yamazen)에 의하여 크로마토그래피하여, 무색 고체로써 64 mg의 E6를 제공하였다 (18% 수율). 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.96 (1H, s), 8.52(1H, s), 7.97 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=8Hz), 7.60 (1H, d, J=8Hz), 6.25 (1H, s), 4.21 (2H, s), 4.12 (2H, s), 3.70 (2H, t, J=8Hz), 2.58 (1H, s), 2.50 (1H, s). LC/MS (100%, tr = 6.72 min) [M + H]+, m/z = 420.8 (Calc: 420.1).
실시예 10B: 화합물 L1 의 합성
( S )-4-(3- 클로로 -5-(1,2- 디하이드록시에틸 )피리딘-2-일)-4- 플루오로 - N -(6- 플루오로벤조[d]티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
Figure pat00499
100 mL 둥근 바닥 플라스크에, DMF (2 mL) 중에 현탁된 78 (800 mg, 2.56 mmol)을 주입하였다. DIEA (0.87 mL, 5.12 mmol) 및 124 (672 mg, 2.56 mmol)를 가하였다. 수득된 반응 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지, 약 2시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여; 회색이 도는 흰색 침전이 형성되었다. 침전을 진공 여과에 의하여 수집하였다. 침전을 물로 세척하고, DCM (각각의 추출에 대하여 10 mL)으로 2번 세척하고, 감압하 건조하여, 1.0 g의 L1 (수율 90%)을 제공하였으며, 이는 이후 EtOAc/MeOH로부터 재결정화되었다. 1H NMR: δ 8.35 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.35(m, 2H), 6.98(m, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.2(m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 2.25(m, 4H) ppm. MS (M+1): m/z = 468.
6.2 실시예 11:　통증의 예방 또는 치료를 위한 생체 내( In Vivo ) 분석
시험 동물 : 각 실험은 실험 개시시에 200~260 g의 중량인 래트를 이용한다. 래트는 군으로 분류되어 수용되고, 투여 전 16시간 동안 음식이 제거된 화학식 Ⅰ의 화합물의 경구 투여 전을 제외하고는, 항상 음식과 물이 자유롭게 이용가능하다. 대조군은 화학식 Ⅰ의 화합물로 처리된 래트에 대한 비교로서 작용한다. 대조군은 화학식 Ⅰ의 화합물에 대한 담체(carrier)를 투여받는다. 대조군에게 투여된 담체의 부피는 시험군에 투여된 담체 및 화학식 Ⅰ의 화합물의 부피와 동일하다.
급성 통증 : 급성 통증을 치료 또는 예방하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물의 작용을 평가하기 위하여, 래트 꼬리 치기 시험(rat tail flick test)이 이용될 수 있다. 래트는 손으로 가만히 제지하고, 꼬리 치기 유닛(Model 7360, Ugo Basile of Italy로부터 구입가능함)을 이용하여 끝으로부터 5 cm 지점에서 방사열의 집중 빔에 꼬리를 노출시킨다. 꼬리 치기 잠복기(tail flick latencies)는 열적 자극의 개시와 꼬리의 치기 사이의 간격으로서 정의된다. 20초 내에 반응하지 않는 동물은 꼬리 치기 유닛으로부터 제거하고, 20초의 회피 잠복기(withdrawal latency)를 할당한다. 꼬리 치기 잠복기는 화학식 Ⅰ의 화합물의 투여 바로 전에(투여 전), 및 투여 후 1, 3, 및 5 시간에 측정된다. 데이터는 꼬리 치기 잠복기(tail flick latency(s))로 표현되며, 최대 가능한 효과(maximal possible effect) 즉, 20 초의 퍼센티지(% MPE)가 하기와 같이 산출된다:
Figure pat00500
래트 꼬리 치기 시험은 F.E. D's Amour et al ., "A Method for Determining Loss of Pain Sensation," J. Pharmacol . Exp . Ther ., 72:74-79 (1941)에 기재되어 있다.
급성 통증은 하기에 기재된 바와 같이, 발 회피 역치(paw withdrawal threshold)("PWT")를 결정함으로써 유해한 기계적 자극에 대한 동물의 반응을 측정함으로써 평가될 수 있다.
염증성 통증 : 염증성 통증의 치료 또는 예방을 위한 화학식 Ⅰ의 화합물의 작용을 평가하기 위하여, 염증성 통증의 프로인트 완전 보조제(Freund's complete adjuvant)("FCA") 모델이 이용된다. 래트 뒷발의 FCA-유도 염증은 지속성 염증성 기계적 및 열적 통각과민(hyperalgesia)과 관련되어 있으며, 임상적으로 유용한 진통제의 항-통각과민 작용의 신뢰성 있는 예측을 제공한다(L. Bartho et al ., "Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociceptin in Inflammation, Naunyn - Schmiedeberg's Archives of Pharmacol., 342:666 70 (1990)). 각 동물의 왼쪽 뒷발에 50% FCA의 50 ㎕ 백서 족부(intraplantar) 주사를 투여한다. 주사 24시간 후에, 동물에 대하여 하기에 기재된 바와 같이 PWT를 결정함으로써, 유해한 기계적 자극에 대한 반응을 평가하거나, 또는 하기에 기재된 바와 같이 PWL을 결정함으로써 유해한 열적 자극에 대한 반응을 평가한다. 이후 래트에게 1, 3, 10 또는 30 mg/Kg의 화학식 Ⅰ의 화합물; 또는 30 mg/Kg의 셀레브렉스(Celebrex), 인도메타신(indomethacin) 또는 나프록센으로부터 선택된 대조군; 또는 담체(carrier)의 어느 하나의 단일 주사(single injection)를 투여한다. 이후 유해한 기계적 또는 열적 자극에 대한 반응은 투여 후 1, 3, 5 및 24 시간에 결정된다. 각 동물의 통각과민의 퍼센티지 반전(Percentage reversal)은 하기와 같이 정의된다:
Figure pat00501
시험된 화학식 Ⅲ의 화합물 작용의 평가는 이 화합물이 대단히 효능이 있음을 밝혔으며, 즉 화학식 Ⅲ의 화합물은 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 ED50 값, 및 약 50% 내지 약 100%의 최대 % 반전 값(reversal values)을 가지며, FCA-유도 열적 통각과민을 현저하게 감소시켰다. 예를 들어, 화합물 D2에 있어서, 열적 통각과민의 반전에 대한 ED50 값은 D2의 투여 후 3시간에, 0.95 mg/kg이었으며, D2의 투여 후 5시간에 1.63 mg/kg이었다. 또한, 열적 통각과민의 최대 % 반전(the maximum % reversal of thermal hyperalgesia)은 D2의 투여 후 5시간에 78.7%이었다.
신경병증 통증 : 신경병증 통증의 치료 또는 예방에 대한 화학식 Ⅰ의 화합물의 작용을 평가하기 위하여, 셀처 모델(Seltzer model) 또는 청 모델(Chung model)이 이용될 수 있다.
셀처 모델에서, 신경병증 통증의 부분 좌골신경 결찰 모델(partial sciatic nerve ligation model)이 래트의 신경병증 통각과민을 생성하기 위하여 이용된다(Z. Seltzer et al ., "A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Prodeiced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury, Pain , 43:205-218 (1990)). 왼쪽 좌골 신경의 부분 결찰은 이소플루란/O2 흡입 마취 하에서 수행된다. 마취 도입 후에, 래트의 왼쪽 허벅다리를 면도하고, 좌골 신경을 작은 절개를 통하여 윗쪽 허벅 다리 수준에서 노출시키고, 후방 이두 반건양근 신경(posterior biceps semitendinosus nerve)이 일반적인 좌골 신경으로 갈라지는 지점의 말단의 전자(trochanter)에 근접한 부위에서 주위 연결 조직을 조심스럽게 제거한다. 7-0 실크 봉합사를 3/8 곡선의, 역-커팅 미니 바늘(3/8 curved, reversed-cutting mini-needle)로 신경에 삽입하고, 단단히 결찰하여 신경 두께의 등(dorsal) ⅓ 내지 ½ 이 결찰 내에 유지되도록 한다. 상처는 단일 근육 봉합(4-0 나일론(Vicryl)) 및 베트본드 조직 접착제(vetbond tissue glue)로 닫는다. 수술 후에, 상처 부위에 항생제 분말을 뿌린다. 샴-처리된(Sham-treated) 래트는 좌골 신경이 처리되지 않은 점을 제외하고는 동일한 수술 과정을 겪는다. 수술 후에, 동물의 중량을 재고, 마취로부터 회복될 때까지 웜 패드에 둔다. 이후, 행동 시험이 시작될 때까지, 동물을 우리로 되돌려 놓는다. 동물은 수술 전에(기준선(baseline)), 이후 약물 투여 직전, 및 투여 후 1, 3, 및 5 시간에, 동물의 뒷발에 대하여, 하기에 기재된 바와 같이 PWT를 결정함으로써 유해한 기계적 자극에 대한 반응을 평가하였다. 신경병증 통각과민의 퍼센티지 반전은 하기와 같이 정의된다:
Figure pat00502
청 모델에서, 신경병증 통증의 척수 신경 결찰 모델(spinal nerve ligation model)이 래트의 기계적 통각과민, 열적 통각과민 및 촉각 통각과민을 생성하기 위하여 이용된다. 수술은 이소플루란/SO2 흡입 마취 하에서 수행된다. 마취 도입 후에, 3 cm 절개가 이루어지고, 왼쪽 척추주위 근육이 L4 - S2 수준에서 극돌기(spinous process)로부터 분리된다. L6 횡돌기(transverse process)는 한쌍의 론저(rongeurs)로 조심스럽게 제거되어, L4 - L6 척수 신경을 육안으로 확인한다. 왼쪽 L5 (또는 L5 및 L6) 척수 신경은 분리되고, 실크사로 단단하게 결찰된다. 완전히 지혈이 확인되고, 상처는 비흡수성 봉합사, 예를 들어 나일론 봉합사 또는 스테인레스 스틸 스테이플을 이용하여 봉합된다. 샴-처리된(Sham-treated) 래트는 척수 신경이 처리되지 않은 점을 제외하고는 동일한 수술 과정을 겪는다. 수술 후에, 동물의 중량을 재고, 식염수 또는 링거스 락테이트(ringers lactate)를 피하(s.c.) 주사로 투여하고, 상처 부위에 항생제 분말을 뿌리고, 마취로부터 회복될 때까지 웜 패드에 둔다. 이후, 동물은 행동 시험이 시작될 때까지 우리에 되돌려 놓는다. 동물은 하기에 기재된 바와 같이, 수술 전(기준선), 이후 화학식 Ⅰ의 화합물의 투여 직전에 및 투여 후 1, 3, 및 5 시간에, 동물의 왼쪽 뒷발에 대하여 PWT를 결정함으로써 유해한 기계적 자극에 대한 반응을 평가한다. 동물은 하기에 기재된 바와 같이, 유해한 열적 자극 또는 촉각 이질통( tactile allodynia)에 대한 반응에 대하여 평가된다. 신경병증 통증에 대한 청 모델은 S.H. Kim, "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat," Pain 50(3):355-363 (1992)에 기재되어 있다.
기계적 통각과민의 평가로서 기계적 자극에 대한 반응 : 발 압력 평가(paw pressure assay)는 기계적 통각과민을 평가하기 위하여 이용될 수 있다. 이 평가에 있어서, 유해한 기계적 자극에 대한 뒷발 회피 역치(hind paw withdrawal thresholds (PWT))는 C. Stein, "Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds" Pharmacol . Biochem . and Behavior 31:451-455 (1988)에 기재된 바와 같이, analgesymeter (Model 7200, Ugo Basile of Italy로부터 구입가능함) 를 이용하여 결정된다. 뒷발에 가해질 수 있는 최대 중량은 250 g으로 설정되고, 종말점(end point)은 발의 완전한 회피로 간주된다. PWT는 각 시점에서 각 래트에 대하여 한 번씩 결정되며, 단지 영향받은(동측성(ipsilateral)) 발만이 시험된다.
열적 통각과민의 평가로서 열적 자극에 대한 반응 : 발바닥 시험(plantar test)은 열적 통각과민을 평가하기 위하여 이용될 수 있다. 이 시험에 있어서, 유해한 열적 자극에 대한 뒷발 회피 잠복기(PWL)는 K. Hargreaves et al ., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia" Pain 32(1):77-88 (1988)에 기재된 기술에 따라, 발바닥 시험 장치(plantar test apparatus)(Ugo Basile of Italy로부터 구입가능함)를 이용하여 결정된다. 조직 손상을 막기 위하여 최대 노출 시간은 32초로 설정되며, 열원으로부터 임의의 방향으로의 발 회피는 종말점으로서 간주된다. 3개의 잠복기(latencies)가 각 시점에서 결정되며 평균내어진다. 단지 영향받은(동측성) 발만이 시험된다.
촉각 이질통의 평가 : 촉각 이질통을 평가하기 위하여, 래트는 와이어 메쉬 바닥을 갖춘 깨끗한 플렉시글라스 우리에 놓여지고, 적어도 15분 동안 적응되도록 한다. 적응 후에, 본 프레이 모노필라멘트 시리즈(a series of von Frey monofilaments)를 각 래트의 왼쪽(수술받은) 발의 발바닥 표면에 제시한다. 본 프레이 모노필라멘트 시리즈는 가장 작은 직경의 섬유가 제일 먼저 제시되는, 증가하는 직경의 6개의 모노필라멘트로 구성된다. 5번의 시험이 각 필라멘트로 수행되고, 각 시험은 약 2분의 시간에 의하여 분리된다. 4~8초의 시간 동안, 또는 침해수용성 회피 거동이 관찰될 때까지 각각의 제시는 지속된다. 발의 주춤함(flinching), 발 회피(paw withdrawal) 또는 발의 핥음(licking)은 침해수용성 행동 반응으로 간주된다.
캡사이신 -유도 눈 닦음 시험( Capsaicin - Induced Eye Wipe Test ): TRPV1 수용체-매개 통증에 대한 화학식 Ⅰ의 화합물의 효과를 평가하기 위하여, 캡사이신-유도 눈 닦음 시험이 이용된다 (N.R. Gavva et al ., "AMG 9810 [(E)-3-(4-t-부틸페닐)-N-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)아크릴아미드], a Novel Vanilloid Receptor 1 (TRPV1) Antagonist with Antihyperalgesic Properties," J. Pharmacol. Exp . Ther . 313:474-484 (2005)). 눈 닦음 시험은 TRPV1 길항제의 효과의 신뢰할 수 있는 높은-처리량(high-throughput)의 시험이다. 래트는 1, 3, 10 또는 30 mg/kg의 화학식 Ⅰ의 화합물; 30 mg/kg의, 셀레브렉스(Celebrex), 인도메타신(indomethacin) 또는 나프록센(naproxen)으로부터 선택된 대조군; 또는 담체(carrier)의 어느 하나의 단일 주사(single injection)를 제공받는다. 약물 투여 후 1, 3 또는 5시간에, 100 μM 캡사이신 용액(10% EtOH/PBS에서의) 3 ㎕를 피펫으로 각 동물의 한쪽 눈에 한 방울씩 떨어뜨린다. 앞다리(forelimb) 움직임 (캡사이신-처리된 눈을 만지거나 또는 닦는 것)의 횟수를 눈에 캡사이신을 한 방울씩 떨어뜨린 후 2분 동안 센다.
화학식 Ⅲ의 화합물 작용의 평가는 이 화합물이 매우 효능이 있음을 밝혔으며, 예를 들어, 화학식 Ⅲ의 화합물은 투여전 눈 닦음 값(pre-administration eye wipe value)에 비하여 투여 후에 캡사이신-유도 눈 닦음의 횟수를 약 25% 내지 약 100% 용량-의존적으로 감소시켰다. 예를 들어, 화합물 N1에 대하여, 눈 닦음의 횟수는 투여전 눈 닦음 값 24에 비하여 투여 후에 1 내지 3으로 감소하였다. 특히, 눈 닦음 값은 N1 투여 후 1시간에 3이었으며(87.5% 감소), 투여 후 3시간에 1이었으며(96% 감소), N1 투여 후 5시간에 2이었다(92% 감소).
6.3 실시예 12:　화학식 Ⅰ의 화합물의 TRPV1 에 대한 결합
TRPV1을 억제할 수 있는 화합물의 분석 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어, 미국특허 제6,239,267호(Duckworth et al.); 미국특허 제6,406,908호(McIntyre et al.); 또는 미국특허 제6,335,180호(Julius et al.)에 기재되어 있다. 이러한 분석의 결과는 화학식 Ⅰ의 화합물이 TRPV1에 결합하고, TRPV1의 활성을 조절하는 것을 증명한다.
프로토콜 1
인간 TRPV1 클로닝 ( cloning ) :
인간 척수 RNA (Clontech, Palo Alto, CA로부터 구입가능)가 이용된다. 역전사(Reverse transcription)가 제품 설명서에 기재된 바와 같이 Thermoscript Reverse Transcriptase (Invitrogen, Carlsbad, CA으로부터 구입가능) 및 oligo dT primers를 이용하여 1.0 ㎍의 전체 RNA에 대하여 수행된다. 역전사 반응물은 1시간 동안 55℃에서 배양되고, 5분 동안 85℃에서 열-비활성화되고(heat-inactivated), 20분 동안 37℃에서 RNase H-처리(treated)된다.
인간 TRPV1 cDNA 서열은 주석(annotation) 전, 인간 게놈 서열을 공개된 래트 서열과 비교함으로써 얻어진다. 인트론 서열(Intron sequences)은 제거되고, 측면 엑손 서열(flanking exonic sequences)은 결합되어 가상적인(hypothetical) 인간 cDNA를 생성한다. 인간 TRPV1의 코딩 영역(coding region) 측면에 위치하는 프라이머는 하기와 같이 나타내어진다: 포워드(forward) 프라이머, GAAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGGCCACA (서열식별번호: 1); 및 리버스(reverse) 프라이머, GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT (서열식별번호: 2).
이러한 프라이머를 이용하여, TRPV1의 PCR이 역전사 반응 혼합물의 10분의 1에 대하여, 최종 부피 50 μL의, Expand Long Template Polymerase 및 Expand Buffer 2를 이용하여 제조자의 지시에 따라 수행되었다 (Roche Applied Sciences, Indianapolis, IN). 2분 동안 94℃에서의 변성(denaturation) 후에, PCR 증폭(amplification)이 15초 동안 94℃에서, 30초 동안 58℃에서, 및 3분 동안 68℃에서, 25사이클(cycles)에 대하여 수행된 후, 7분 동안 72℃에서 최종 배양하여 증폭이 완결된다. 약 2.8 kb의 PCR 생성물은 1.6 ㎍/mL의 크리스털 바이올렛(crystal violet)을 함유하는 1.0% 아가로스, 트리스-아세테이트 겔(Tris-Acetate gel)을 이용하여 겔-분리되며(gel-isolated), S.N.A.P. UV-Free Gel Purification Kit (Invitrogen으로부터 구입가능함)으로 정제된다. TRPV1 PCR 생성물은 제조자의 지시서에 따라 pIND/V5-His-TOPO 벡터 (Invitrogen로부터 구입가능함) 내로 클론화되어, TRPV1-pIND 구성체(construct)를 형성한다. DNA 제조(preparations), 제한 효소 소화(restriction enzyme digestions), 및 예비적 DNA 서열화(preliminary DNA sequencing)가 표준 프로토콜에 따라 수행된다. 전체-길이 서열화(Full-length sequencing)는 인간 TRPV1의 정체(identity)를 확인한다.
유도성 세포주( Inducible Cell Lines )의 생성:
다르게 나타내어지지 않으면, 세포 배양 시약은 Life Technologies of Rockville, MD로부터 구입한다. 엑디손 수용체(ecdysone receptor)를 발현하는 HEK293-EcR 세포(Invitrogen으로부터 구입가능함)는 성장 배지(Growth (우태 혈청(fetal bovine serum(HYCLONE, Logan, UT로부터 구입가능함)), lx 페니실린/스트렙토마이신, lx 글루타민, 1 mM 소듐 피루베이트 및 400 ㎍/mL의 제오신(Zeocin(Invitrogen으로부터 구입가능함))을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagles Medium))에서 배양된다. TRPV1-pIND 구성체는 휴젠 트랜스펙션 시약(Fugene transfection reagent(Roche Applied Sciences, Basel, Switzerland로부터 구입가능함)을 이용하여 HEK293-EcR 세포주 내로 트랜스펙션된다. 48시간 후에, 세포는 선택 배지(Selection Medium(300 ㎍/mL의 G418(Invitrogen으로부터 구입가능함)을 함유하는 성장 배지))로 운반된다. 약 3주 후에, 개별적인 Zeocin/G418 저항성 클론(resistant colonies)이 분리되고, 확장된다. 기능성 클론을 확인하기 위하여, 다중 콜로니(multiple colonies)가 96-웰 플레이트에 놓여지고, 5 μM의 포나스테론 A(ponasterone A("PonA"), Invitrogen으로부터 구입가능함)가 보충된 선택 배지를 이용하여, 48시간 동안 발현이 유도된다. 분석 당일에, 세포를 Fluo-4(Molecular Probes, Eugene, OR으로부터 구입가능한 칼슘-민감성 염료))와 함께 세포를 적재하고, CAP-매개칼슘 유입(influx)이 하기 기재된 바와 같이 형광 이미징 플레이트 리더(Fluorescence Imaging Plate Reader("FLIPR"))를 이용하여 측정된다. 기능성 클론은 재분석되고, 확장되고, 저온보존된다.
pH -기반 분석( pH - Based Assay ):
이 분석을 수행하기 2일 전에, TRPV1의 발현을 유도하기 위하여, 세포를 5 μM의 PonA(Invitrogen으로부터 구입가능함)을 함유하는 성장 배지에서 75,000개 세포/웰로 폴리-D-라이신-코팅된 96-웰 투명 바닥 검은 플레이트(Becton-Dickinson로부터 구입가능함)에서 파종한다. 분석 당일에, 플레이트를 1.6 mM CaCl2 및 20 mM HEPES를 함유하는, pH 7.4의, 1x 행크 밸런스드 염 용액(Hank's Balanced Salt Solution(Life Technologies로부터 구입가능함)(세척 버퍼) 0.2 mL로 세척하고, Fluo-4 (3 μM 최종 농도, Molecular Probes로부터 구입가능함)를 함유하는 세척 버퍼 0.1 mL을 이용하여 세포를 적재한다. 1시간 후에, 세포를 0.2 mL 세척 버퍼로 2번 세척하고, 3.5 mM CaCl2 및 10 mM 시트레이트를 함유하는, pH 7.4의, 1x 행크 밸런스드 염 용액(Life Technologies로부터 구입가능함)(분석 버퍼) 0.05 mL에 재현탁시킨다. 이후, 플레이트를 분석을 위하여 FLIPR로 이동시킨다. 시험 화합물을 분석 버퍼로 희석하고, 50 ㎕의 수득된 용액을 세포 플레이트에 가하고, 용액을 2분 동안 모니터링한다. 시험 화합물의 최종 농도는 약 50 picoM 내지 약 3 μM의 범위로 조정된다. 이후, 작용제 버퍼(Agonist buffer(분석 버퍼와 1:1로 혼합된 경우 5.5의 pH를 갖는 용액을 제공하기 위하여 1N HCl로 적정된 세척 버퍼))(0.1 mL)를 각 웰에 가하고, 플레이트를 추가적으로 1분 동안 더 배양한다. 데이터는 전체 시간 경과에 걸쳐 수집하고, IC50을 결정하기 위하여 Excel 및 Graph Pad Prism을 이용하여 분석된다.
캡사이신 -기반 분석( Capsaicin - Based Assay ):
이 분석을 수행하기 2일 전에, TRPV1 발현을 유도하기 위하여, 세포를 5 μM의 PonA(Invitrogen으로부터 구입가능함)을 함유하는 성장 배지에서 폴리-D-라이신-코팅된 96-웰 투명-바닥 검은 플레이트 (50,000개 세포/웰)에서 파종한다. 분석 당일에, 플레이트를 1 mM CaCl2 및 20 mM HEPES를 함유하는, pH 7.4의, 1x 행크 밸런스드 염 용액(Hank's Balanced Salt Solution(Life Technologies로부터 구입가능함) 0.2 mL로 세척하고, Fluo-4 (3 μM 최종 농도, Molecular Probes로부터 구입가능함)를 함유하는 세척 버퍼 0.1 mL을 이용하여 세포를 적재한다. 1시간 후에, 세포를 0.2 mL의 세척 버퍼로 2번 세척하고, 0.1 mL의 세척 버퍼에 재현탁시킨다. 플레이트를 분석을 위하여 FLIPR로 이동시킨다. 분석 버퍼(1 mM CaCl2 및 20 mM HEPES를 함유하는, pH 7.4의, 1x 행크 밸런스드 염 용액)로 희석된 시험 화합물 50 ㎕를 세포 플레이트에 가하고, 2분 동안 배양한다. 화합물의 최종 농도는 약 50 picoM 내지 약 3 μM의 범위로 조정된다. 인간 TRPV1은 50 ㎕의 캡사이신(400 nM)을 가함으로써 활성화되며, 플레이트는 추가적으로 3분 동안 더 배양된다. 데이터는 전체 시간 경과에 걸쳐 수집되고, IC50을 결정하기 위하여 Excel 및 Graph Pad Prism을 이용하여 분석된다.
프로토콜 2
프로토콜 2에 있어서, 인간 재조합 TRPV1을 구조적으로 발현하도록 변형된(engineered) 중국 햄스터 난소 세포주(CHO)가 이용되었다(TRPV1/CHO 세포). The TRPV1/CHO 세포주는 하기 기재된 바와 같이 생성되었다.
인간 TRPV1 클로닝 :
인간 TRPV1 수용체(hTRPV1)에 대한 cDNA는 완전한 hTRPV1 오픈 리딩 프레임(open reading frame)을 둘러싸도록 디자인된 프라이머(포워드 5'-GGATCCAGCAAGGATGAAGAAATGG (서열식별번호: 3), 및 리버스 5'-TGTCTGCGTGACGTCCTCACTTCT (서열식별번호: 4))를 이용하여, 인간 뇌 cDNA 도서관(BioChain)으로부터 PCR (KOD-Plus DNA polymerase, ToYoBo, Japan)에 의하여 증폭되었다. 수득된 PCR 생성물은 Gel Band Purification Kit (GE Healthcare Bioscience)을 이용하는 아가로스 겔로부터 정제되었으며, pCR-Blunt 벡터(Invitrogen) 내에 서브클론화(subcloned)되었다. 클론화된 cDNA는 형광 염료-종결자 시약(fluorescent dye-terminator reagent (BigDye Terminator ver3.1 Cycle Sequencing Kit, Applied Biosystems)) 및 ABI Prism 3100 유전자 분석기(genetic analyzer)(Applied Biosystems)을 이용하여 전체적으로 서열화되었다. hTRPV1 cDNA를 함유하는 pCR-Blunt 벡터는 EcoR1로 제한 소화(restriction digestion)되었다. 제한 단편(restriction fragment)은 발현 벡터 pcDNA3.1(-) (Invitrogen) 내에 서브클론화되었으며, pcDNA3.1(-)-hVR1 플라스미드(plasmid)로 명명되었다. TRPV1을 코딩하는 cDNA의 서열은 GenBank accession number AJ277028로 이용가능하다.
TRPV1 / CHO 세포주의 생성:
CHO-K1 세포를 37℃, 가습된 95% 공기 및 5% CO2 환경에서, α-MEM, 10% FBS (Hyclone), 및 100 IU/mL의 페니실린 - 100 mg/mL의 스트렙토마이신 혼합 용액 (Nacalai Tesque, Japan)으로 이루어진 성장 배지에서 유지시켰다. 세포를 제조자의 프로토콜에 따라 FuGEN6(Roche)를 이용하여 pcDNA3.1(-)-hVR1 플라스미드로 트랜스펙션시켰다. 트렌스펙션 24시간 후에, 네오마이신(neomycin)-저항성 세포를 1 mg/mL의 G418 (Nacalai Tesque)를 이용하여 선택하였다. 2주 후에, 개별적인 콜로니를 택하고, 확장하고, FLIPR (Molecular Devices)로 캡사이신-유도 Ca2 + 유입 분석(influx assay)(하기 참조)에서 hTRPV1의 발현에 대하여 스크리닝하였다. 캡사이신에 대한 가장 큰 Ca2 + 반응을 갖는 클론(clone)을 선택하여, 동일한 방법에 의하여 재-클론화(re-cloned)하였다. hTRPV1을 발현하는 세포를 1 mg/mL의 G418가 보충된 성장 배지에서 배양하였다. 약 1개월 후에, 선택된 세포주 내의 기능성(functional) TRPV1 수용체의 안정한 발현이 캡사이신 분석에서 캡사제핀(capsazepine)(Sigma, 1 nM-10 mM에서)으로, 또는 캡사제핀 없이 Ca2 + 반응을 입증함으로써 확인되었다.
세포 선택을 위한 캡사이신 -유도 Ca 2 + 유입 분석( Capsaicin - Induced Ca 2 + Influx Assay For Cell Selection):
하기 분석은 hTRPV1 발현을 갖는 세포를 확인하기 위하여 수행되었다. pcDNA3.1(-)-hVR1 플라스미드로 트렌스펙션된 CHO-K1 세포를 384-웰 검은 벽 투명 바닥 플레이트(Corning)에서 파종하고, 1일 동안 성장 배지(상기 참조)에서 배양하였다. 실험 당일에, 배지를 4 mM Fluo-3-AM (Dojin, Japan)를 함유하는 분석 배지(20 mM HEPES, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 0.9 mM MgCl2, 5.0 mM CaCl2, 5.6 mM D-글루코오스, 2.5 mM 프로베네시드(probenecid), pH 7.4)로 교환하였다. 1시간 동안 37℃에서 배양한 후에, EMBLA 384 플레이트 세척기(plate washer )(Molecular Devices)를 이용하여 각 웰을 분석 버퍼로 3번 세척하고, 분석 버퍼를 다시 채웠다. 플레이트를 10분 동안 약 25℃의 온도에서 배양하였다. 이어서, 플레이트를 FLIPR에 삽입하고, 분석 버퍼에서 제조된 1.5 mM의 캡사이신(Sigma) 용액을 각 웰에 가하였다(최종 농도는 500 nM이었다). 세포 반응(Cellular responses)을 5분 동안 모니터링하였다.
세포 배양:
1. 세포 배지
1. 알파-MEM (Gibco, CAT: 12561-056, LOT: 1285752): 450 mL
2. 우태혈청(Fetal Bovine Serum), 열 비활성화(heat inactivated)(Gibco, CAT: 16140-071, LOT: 1276457): 50 mL
3. HEPES 버퍼 용액, 1 M 스톡(stock)(Gibco, CAT: 15630-080): 10 mL (최종 20 mM)
4. 제네티신(Geneticin), 50mg/ml 스톡(Gibco, CAT: 10135-035): 10 mL (최종 1 mg/mL)
5. 항진균성 항생제 혼합 용액(Antimycotic Antibiotic Mixed Solution, 100 ×스톡(Nacalai Tesque, Japan, CAT: 02892-54): 5 mL
상기 성분 1-5는 표시량으로 혼합되고, 4℃에서 저장되었다. 세포 배지는 이용 전에 ~37℃에 놓여졌다. 선택적으로, 성분 5는 페니실린-스트렙토마이신(penicillin-streptomycin) 용액(예를 들어, Gibco 15140-122 또는 Sigma P-0781)으로 대체될 수 있다.
2. 세포 해동
TRPV1/CHO 세포는 CellbankerTM (Juji-Field INC, Japan, CAT: BLC-1)에서 동결되고, -80℃로 저장되었다. 디메틸 설폭사이드 및 우태혈청(FBS)를 함유하는 최적화된 냉동보존(cryopreservation) 용액이 이용되었다.
TRPV1/CHO 세포를 함유하는 유리병이 0℃에서 저장되었다. 0℃로부터 꺼낸 후에, 유리병을 바로 37℃ 수욕에 옮기고, 약 1~2분 동안 해동시켰다. 일단 완전히 해동된 후, 유리병의 내용물(1 mL/vial)을 멸균 15mL 시험 튜브에 옮기고, 9 mL 따뜻한 배지를 천천히 가하였다. 이어서 시험 튜브를 25℃의 온도에서 4분 동안 1000 rpm으로 원심분리하였다. 상청액을 제거하고, 펠렛을 10　mL 배지에 재현탁시켰다. 세포 현탁액을 멸균 75 ㎠ 플라스틱 플라스크에 옮기고, 37℃, 가습 5% CO2/ 95% 공기에서 배양하였다. 생존능력(viability)을 모니터링하기 위하여, 세포는 배양 후 약 1시간에서부터 육안으로 검사되고 및/또는 수가 세어졌다.
3. 세포 계대배양( passaging )
플라스크 내의 세포는 계대배양 시에 컨플루언스(confluence)에 근접하였다. 세포 배지는 배양 플라스크로부터 제거되고, 10 mL의 멸균 PBS(-)를 가하고, 플라스크를 온화하게 진동시켰다. PBS를 플라스크로부터 제거하고, 2 mL의 트립신/EDTA 용액 (EDTA-4Na을 갖는 0.05% 트립신; Gibco, CAT: 25300-054)을 가하고, 플라스크를 온화하게 진동시켰다. 플라스크를 ~2분 동안 37℃에서 배양하였다. 이어서 8 mL 세포 배지를 플라스크에 가하고, 모든 세포가 용액 내에 있도록 플라스크를 진동시켰다. 다음으로 세포 현탁액을 멸균 15 mL 또는 50 mL 플라스틱 튜브에 옮기고, 약 25℃의 온도에서 4분 동안 1,000 rpm에서 원심분리하였다. 상청액을 제거하고, 펠렛을 약 5 mL의 배지에 재현탁시켰다. 세포 수를 Burker-Turk 혈구계산기(hemocytometer)를 이용하여 측정하였다.
세포를 72시간 동안 약 0.8 × 105 세포/mL로 75 ㎠ 플라스틱 플라스크에 파종하고, 37℃, 5% CO2/ 95% 공기에서 배양하였다.
4. 세포 동결
세포 수를 측정하기까지의 과정은 상기 세포 계대배양에서와 동일하였다. 이어서, 세포 현탁액을 25℃의 온도에서 4분 동안 1,000 rpm으로 원심분리하였다. 상청액을 제거하고, 최종 농도 5 ×105 ~ 5 × 106 세포/mL가 얻어지도록 펠렛을 CellbankerTM 용액에 재현탁하였다. 세포 현탁액을 적절하게 표지된 1mL 크리오바이알(cryovials)에 옮긴 후, -80℃ 냉동기에 놓았다.
pH -기반 분석:
하기 분석은 TRPV1에의 효과에 있어서 시험 화합물에 대하여 최적화된 Ca2 + 반응을 유발하는, pH를 높이는 황산의 농도를 결정하기 위하여 수행되었다.
1. 세포
TRPV1/CHO 세포는 1-2 ×104 세포/웰의 밀도로 96-웰 투명 바닥 검은색 벽 플레이트(96-well clear-bottom black-wall plate (Nunc))에서 파종되었고, 실험 전 1~2일 동안 100 ㎕의 배지(10 % FBS, 20 mM HEPES, 1 mg/mL 제네티신(geneticin) 및 1 % 항생제-항진균제 혼합 스톡(antibiotic-antimycotic mixed stock) 용액이 보충된 알파-MEM)에서 성장되었다.
2. pH 민감도 및 작용제 용량( agonist dose )의 결정
2.1. 작용제 용액
15 mM 내지 18　mM 범위의 황산 농도를 갖는 상이한 작용제 용액이 1M 황산 용액을 측정 버퍼(measuring buffer)로 희석시킴으로써 제조되었다. 작용제 용액 중의 상이한 황산 농도는 1:4 희석에 의하여 도 1에 도시된 바와 같이, 각각 3.0　mM 내지 3.6　mM의 최종 황산 농도가 얻어지도록 선택되었다.
2.2. 분석
96-웰 플레이트에서 배양된 TRPV-1/CHO 세포에서 pH 의존적 Ca2 + 반응이 도 2에 도시된다. 특히, Fura-2 AM 형광(fluorescence)에 의하여 측정된, 낮은 pH에 대한 반응으로 TRPV-1/CHO 세포에의 Ca2 + 유입(influx)이 도 2에 나타내어진다. 세포는 3.0　mM (웰 번호 B1-6), 3.1 　mM (C1-6), 3.2 　mM (D1-6), 3.3 　mM (E1-6), 3.4 　mM (F1-6), 3.5 　mM (G1-6), 또는 3.6 　mM (H1-6) H2SO4 또는 pH 7.2의 H2SO4 없는 측정 버퍼(A1-6)를 이용하여 자극되었다.
(1) 배지를 96-웰 플레이트로부터 8-채널-피펫(Rainin, USA)을 이용하여 제거하였고, 웰에 5 μM의 Fura-2 AM (Dojin, Japan)를 함유하는 100 ㎕의 로딩 버퍼(loading buffer)(20 mM HEPES, 115 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 0.8 mM MgCl2, 1.8 mM CaCl2, 13.8 mM D-글루코오스, 2.5mM 프로베네시드(probenecid), pH 7.4)를 다시 채웠다.
(2) 96-웰 플레이트를 45분 동안 37℃에서 배양하였다.
(3) 각 웰로부터 로딩 버퍼를 제거하였다. 이어서 세포를 150 ㎕의 측정 버퍼(measuring buffer)(20 mM HEPES, 115 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 0.8 mM MgCl2, 5.0 mM CaCl2, 13.8 mM D-글루코오스, 0.1 % BSA, pH 7.4)(프로베네시드(probenecid) 없음)로 연속적으로 두 번 세척한다. 다음으로, 웰에 80 ㎕의 측정 버퍼를 다시 채웠다.
(4) 15분 동안 4℃에서 배양한 후에, 96-웰 플레이트를 FDSS-3000 (Hamamatsu photonics, Japan)로 옮겼다.
(5) Fura-2 형광 강도(fluorescent intensity)를 총 240초 동안 0.5 ㎐의 속도로 각각 340 nm 및 380 nm의 파장에서 모니터링하였다. 기준선 검출(baseline detection)의 16 시점(32초) 후에, 20 ㎕의 작용제 용액을 각 웰에 가하였다. 최종 부피는 100 ㎕/웰이었다.
(6) 형광 강도 비율(fluorescence intensity ratio)은 특정 시점에서 380 nm에서의 형광 강도에 대한 340 nm에서의 형광 강도를 나타낸다. 기준선은 작용제 용액의 첨가 전에 최초 16 시점에 대한 형광 강도 비율의 평균으로 설정하였다. 최대 반응은 작용제 용액 첨가 후 60 시점 중의 가장 높은 형광 강도 비율이었다.
(7) 각 웰로부터의 최대 신호 비율은 FDSS-3000 분석 프로그램(analysis program)을 이용하는 출력 데이터로서 산출되었다. 데이터는 엑셀(Excel)(Microsoft) 및 XLfit (idbs) 소프트웨어를 이용하여 분석되었다.
2.3. pH 결정
Ca2 + 반응의 관찰 후에, 각 레인(lane)의 버퍼(50 ㎕/웰, 8~20 웰/플레이트)를 웰당 수집하였고, pH 값을 휴대용 pH 측정기(Shindengen, Japan)를 이용하여 측정하였다.
도 2에 도시된 바와 같이, D 및 E 레인에서의 Ca2 + 반응은 중간(intermediate)이었고, 따라서 TRPV1 칼슘 채널에 대한 화합물을 효과를 시험하기 위하여 최적이었다. 이러한 레인의 웰에서 최종 황산 농도는 각각 3.2　mM 및 3.3　mM이었다. 이러한 최종 황산 농도는 각각 16.0　mM 및 16.5　mM 황산 농도를 갖는 작용제 용액을 이용하여 얻어졌다(도 1의 D 및 E 레인). 이러한 황산 농도를 이용하여 얻어진 pH는 약 5.0~5.1이었다.
따라서, 각각 16.0　mM 및 16.5　mM 황산 농도를 갖는 작용제 용액(도 1의 D 및 E 레인)이 하기 3. 항목의 실험을 위하여 선택되었다.
3. pH 분석
3.1. 작용제( agonist )
상이한 H2SO4 농도를 갖는 2개의 상이한 작용제 용액이 pH 분석에 이용되었다(도 3A). 96-웰 플레이트의 절반에 대하여 하나의 작용제 용액이 이용되었으며, 다른 절반에 대하여 다른 작용제 용액이 이용되었다. 작용제 용액은 황산(H2SO4, 1M)을 측정 버퍼로 희석시킴으로써 얻어졌다. 2개의 작용제 용액의 농도는 이 프로토콜의 상기 2.항목에 기재된 바와 같이 결정되었다.
2개의 작용제 용액 사이의 황산 농도는 0.5　mM 만큼 차이가 났다. 이 프로토콜의 2. 항목에서 기재된 실험에서, 작용제 용액의 황산 농도는 각각 16mM 및 16.5 mM로 결정되었다. 작용제 용액의 1:4 희석 후에, 최종 황산 농도는 각각 3.2 mM 및 3.3 mM이었다. pH 분석에 있어서 얻어진 pH 값은 5.0 내지 5.1이었다.
3.2. 시험 화합물
시험 화합물은 DMSO에 용해되어 1 mM 스톡 용액을 산출하였다. 스톡 용액은 6개의 포인트(1000　μM, 250 μM, 62.5 μM, 15.625 μM, 3.9062 μM 및 0.977 μM)를 갖는 1:3의 연속적인 희석 단계에서 DMSO를 이용하여 더 희석되었다. 이에 의하여 얻어진 용액은 1%의 DMSO 농도를 갖는 10×스톡 연속적 희석으로써 측정 버퍼(1:100)에서 더 희석되었다. 10 ㎕의 10×스톡은 이 프로토콜 2의 단계 3.3.(4)에서 각 웰에 첨가되었다. 따라서, 길항제(antagonists)의 최종 농도는 0.1% DMSO를 함유하는 1000 - 0.977 nM의 범위이었다(도 3B).
3.3. 분석
단계 (1) 및 (2)는 각각 이 프로토콜 2의 단계 2.2.(1) 및 2.2.(2)과 동일하였다.
(3) 세포를 150 ㎕의 측정 버퍼(이 프로토콜 2의 2.2.(3) 항목에서 언급됨, 프로베네시드 없음)로 2번 세척하였다. 이어서 웰에 70 ㎕의 측정 버퍼를 다시 채운다.
(4) 시험 화합물의, 10 ㎕의 측정 버퍼 또는 10 ㎕의 10×스톡 연속적 희석(이 프로토콜의 3.2. 항목에 기재됨)이 각 웰에 대하여 가해졌다. 일반적으로, 96-웰 플레이트 당 단지 하나의 시험 화합물만이 시험되었다. 특정 농도에서 특정 길항제에 대한 96-웰 플레이트 당 복제물(replicate)의 수는 2개의 상이한 황산 농도가 96-웰 플레이트 당 이용되므로(N= 7 ×2), 7×2이었다(도 3).
단계 (5)는 상기 2.2.(4) 항목과 같다.
(6) Fura-2 형광 강도(fluorescent intensity)가 상기 2.2.(5) 항목에 기재된 바와 같이 모니터링되었다. 기준선 검출(baseline detection)의 16 시점 후에, 20 ㎕의 작용제 용액(시험 화합물을 함유하는 측정 버퍼와 1:4로 혼합된 경우, pH 5.0 ~ 5.1을 산출하기 위하여 H2SO4 로 적정된 측정 버퍼)기 각 웰에 가해졌다(최종 부피는 100 ㎕/웰).
단계 (7) 및 (8)은 각각 상기 2.2.(6) 및 2.2.(7)에 기재된 것과 같았다.
3.4 pH 확인
(1) A1 → H1 및 A7 → H7의 웰에서(세로로: 도 3) 버퍼의 pH 값을 휴대용 pH 측정기를 이용하여 하나씩 측정하였다.
(2) 웰이 pH 5.0 또는 5.1로 확인된 경우, 그 오른쪽에서 다음 5개 웰이 하나씩 확인되었다.
(3) IC50 산출을 위하여, 5.0~5.1의 pH 값을 갖는 웰로부터의 데이터만이 이용되었다.
그들의 pH에 대하여 시험된 웰의 수의 플레이트 사이에 다양하였다(약 16~60개 웰/플레이트). 그 수는 상기 3.4.(1)의 결과 및 Ca2 + 반응에 의존하였다.
캡사이신 -기반 분석( Capsaicin - Based Assay ):
분석 하루 전에, TRPV1/CHO 세포는 성장 매질에서의 96-웰 투명 바닥 검은색 플레이트(20,000 세포/웰)에 파종되었다. 실험 당일에, 세포는 1.6 mM CaCl2 및 20 mM HEPES를 함유하는, pH 7.4의 0.2 ml 1×행크 밸런스드 염 용액(Hank's Balanced Salt Solution)(Life Technologies)("세척 버퍼(wash buffer)")으로 세척되었다. 이어서, 세포는 3 μM의 최종 농도로 0.1 ml의 Fluo-4 함유 세척 버퍼에서 배양에 의하여 적재되었다. 1시간 후에, 세포는 0.2 ml 세척 버퍼로 두 번 세척되고, 0.1 ml 세척 버퍼에 재현탁되었다. 다음으로, 플레이트는 형광 이미징 플레이트 판독기(Fluorescence Imaging Plate Reader (Molecular Devices))로 옮겨졌다. 형광 강도는 15초 동안 모니터링되어, 기준선을 설정하였다. 이어서, 1% DMSO을 함유하는 분석 버퍼(assay buffer)(1 mM CaCl2 및 20 mM HEPES를 함유하는, 1×행크 밸런스드 염 용액(Hank's Balanced Salt Solution), pH 7.4)로 희석된 시험 화합물을 세포 플레이트에 가하고, 형광을 2분 동안 모니터링하였다. 화합물의 최종 농도는 100 μM 내지 1.5625 μM 범위로 조절되었다. 시험 화합물이 특히 효능이 있는 경우(potent), 화합물의 최종 농도는 10 μM 내지 1.5625 μM의 범위로 조절되었다. 다음으로, 인간 TRPV1이 50 ㎕ 캡사이신 (100 nM 최종 농도)의 첨가에 의하여 활성화되며, 플레이트는 추가적인 3분 동안 배양되었다. 데이터는 전체 시간 경로에 걸쳐 수집되며, 엑셀 및 곡선-피팅 포뮬러(curve-fitting formula) GraphPad Prism을 이용하여 분석되었다.
프로토콜 2의 분석 결과는 표 I 에 나타내며, 이는 많은 화학식 Ⅰ의 화합물이 우수한 효능을 가짐을 나타낸다. 표 I에 주어진 IC50 데이터는 평균; 평균의 표준 오차(standard error); 각 분석에 있어서 수행된 시험의 횟수가 괄호 내에 나타내어진다.
[표 I]
Figure pat00503
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본 발명은 본 발명의 일부 측면의 설명으로서 의도되는 본 실시예에 개시된 특정 형태에 의하여 범위가 제한되는 것이 아니며, 기능적으로 균등한 임의의 형태는 본 발명의 범위 이내이다. 또한, 본 명세서에 나타내고 기재된 것에 더하여 본 발명의 다양한 변형이 당업자에게 명백할 것이며, 첨부된 청구항의 범위 이내인 것으로 의도된다.
다수의 참조문헌이 인용되었으며, 그 전체 개시는 참조로 본 명세서에 병합된다.
<110> Purdue Pharma LP. Shionogi & Co., Ltd. <120> TRPV1 antagonists and uses thereof <130> P09MP083D/KR <150> US 60/926,661 <151> 2007-04-27 <150> US 60/930,036 <151> 2007-05-11 <150> US 60/937,003 <151> 2007-06-21 <150> US 60/962,409 <151> 2007-07-27 <160> 4 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TRPV1 forward primer <400> 1 gaagatcttc gctggttgca cactgggcca ca 32 <210> 2 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TRPV1 reverse primer <400> 2 gaagatcttc ggggacagtg acggttggat gt 32 <210> 3 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> complete hTRPV1 ORF forward primer <400> 3 ggatccagca aggatgaaga aatgg 25 <210> 4 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> complete hTRPV1 ORF reverse primer <400> 4 tgtctgcgtg acgtcctcac ttct 24

Claims (93)

  1. 화학식 Ⅰ:
    [화학식 Ⅰ]
    Figure pat00550

    의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체로서, 상기에서
    X는 O, S, N-CN, N-OH, 또는 N-OR10;
    W는 N 또는 C;
    점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며, 점선이 결합의 존재를 나타내거나 또는 W가 N인 경우, R4는 부재이며, 그렇지 않으면 R4는 -H, -OH, -OCF3, -할로, -(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -CH(할로)2, -CF3, -OR10, -SR10, -COOH, -COOR10, -C(O)R10, -C(O)H, -OC(O)R10, -OC(O)NHR10, -NHC(O)R13, -CON(R13)2, -S(O)2R10, 또는 -NO2이며;
    R10은 -(C1-C4)알킬;
    각각의 R13은 독립적으로 -H, -(C1-C4 )알킬, -(C1-C4)알케닐, -(C1-C4)알키닐, 또는 -페닐;
    Ar1은
    Figure pat00551

    Ar2는
    Figure pat00552

    c는 0, 1 또는 2의 정수;
    Y1, Y2, Y3은 독립적으로 C, N, 또는 O;
    여기에서, 모든 Y1, Y2, 및 Y3 상에 치환된 (C1-C6 )알킬기가 총 2개를 넘지 않는 것을 조건으로 하여, Y1, Y2, 및 Y3의 단지 하나가 O일 수 있으며, N인 각각의 Y1, Y2, 및 Y3에 대하여 N은 하나의 R21 기에 결합되며, C인 각각의 Y1, Y2, 및 Y3에 대하여 C는 2개의 R20 기에 결합되며;
    R12a 및 R12b는 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬;
    E는 =O, =S, =CH(C1-C5 )알킬, =CH(C1-C5)알케닐, -NH(C1-C6)알킬, 또는 =N-OR20;
    R1은 -H, -할로, -(C1-C4 )알킬, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OC(할로)3, -OCH(할로)2, 또는 -OCH2(할로);
    각각의 R2는 독립적으로:
    (a) -할로, -OH, -O(C1-C4 )알킬, -CN, -NO2 , -NH2, -(C1-C10 )알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -페닐, 또는
    (b) 화학식 Q의 기;
    여기에서, Q는
    Figure pat00553

    Z1은 -H, -OR7, -SR7, -CH2-OR7, -CH2-SR7, -CH2-N(R20)2, 또는 -할로;
    Z2는 -H, -(C1-C6 )알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -CH2-OR7, -페닐, 또는 -할로;
    각각의 Z3은 독립적으로 -H, -(C1-C6 )알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 또는 -페닐;
    Z4는 -H, -OH, -OR20, -(C1-C6 )알킬, 또는 -N(R20)2;
    J는 -OR20, -SR20, -N(R20)2, 또는 -CN;
    적어도 하나의 R2기가 화학식 Q의 기인 것을 조건으로 하며, Z1이 -OR7 또는 -SR7인 경우 Z2는 -할로가 아닌 것을 조건으로 하며;
    각각의 R3은 독립적으로:
    (a) -H, (C1-C6 )알킬 또는 CH2OR7; 또는
    (b) 2개의 R3 기는 함께, 비치환 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된, (C2-C6)가교(bridge)를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 함유하며; 또는
    (c) 2개의 R3 기는 함께 -CH2-N(Ra)-CH2- 가교,
    Figure pat00554

    를 형성하며;
    Ra는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2, 또는 -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc로부터 선택되며;
    Rb는 하기로부터 선택되며:
    (a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -N(Rc)2, -N(Rc)-(C3-C8)시클로알킬, 또는 -N(Rc)-(3- 내지 7-원)헤테로사이클; 또는
    (b) 각각 비치환 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7 기로 치환된, 페닐, -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, -N(Rc)-페닐, 또는 -N(Rc)-(5- 내지 10-원)헤테로아릴;
    각각의 Rc는 -H 또는 -(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R7은 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)하이드록시알킬, -(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(R20)2, 또는 -CON(R20)2;
    각각의 R8 및 R9은 독립적으로:
    (a) 각각 비치환 또는 1 또는 2개의 -OH기로 치환된, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, 또는 -페닐; 또는
    (b) -H, -CH2C(할로)3, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OC(할로)3, -OCH(할로)2, -OCH2(할로), -SC(할로)3, -SCH(할로)2, -SCH2(할로), -CN, -O-CN, -OH, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR7, -N(R7)2, -NR7OH, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, 또는 -S(O)2R7;
    각각의 R11은 독립적으로 -CN, -OH, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -할로, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, 또는 -OC(O)OR7;
    각각의 R14는 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, -페닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)할로알케닐, -(C2-C6)할로알키닐, -(C2-C6)하이드록시알케닐, -(C2-C6)하이드록시알키닐, -(C1-C6)알콕시(C2-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시(C2-C6)알케닐, -(C1-C6)알콕시(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알콕시(C3-C8)시클로알킬, -CN, -OH, -할로, -OC(할로)3, -N3, -NO2, -CH=NR7, -N(R7)2, -NR7OH, -OR7, -SR7, -O(CH2)bOR7, -O(CH2)bSR7, -O(CH2)bN(R7)2, -N(R7)(CH2)bOR7, -N(R7)(CH2)bSR7, -N(R7)(CH2)bN(R7)2, -N(R7)COR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -S(O)R7, 또는 -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -SO2C(할로)3, SO2(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -CON(R7)2, -(C1-C5)알킬-C=NOR7, -(C1-C5)알킬-C(O)-N(R7)2, -(C1-C6)알킬-NHSO2N(R7)2, 또는 -(C1-C6)알킬-C(=NH)-N(R7)2;
    각각의 R20은 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, 또는 -(C3-C8)시클로알킬;
    각각의 R21은 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬,
    Figure pat00555

    각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I;
    n은 1, 2, 또는 3의 정수;
    p는 1 또는 2의 정수
    각각의 b는 독립적으로 1 또는 2의 정수;
    q는 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수;
    r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 정수;
    s는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5의 정수;
    t는 0, 1, 2, 또는 3의 정수; 및
    m은 0, 1, 또는 2의 정수인
    화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    X = O인
    화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R4는 할로, 바람직하게는 F인
    화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 할로, 바람직하게는 Cl 또는 F인
    화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 C이며, 점선은 부재(absent)인
    화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 C이며, 점선은 이중결합인
    화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 N이고, R4는 부재이며, 점선은 부재인
    화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar1은
    Figure pat00556

    인
    화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q-기는 하기:
    Figure pat00557

    로부터 선택되는
    화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    n은 1이며, Q는 하기:
    Figure pat00558

    로부터 선택되는
    화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    J는 OR20 또는 -N(R20)2로부터 선택되며, 바람직하게는 OR20인
    화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R20은 H 또는 -(C1-C6)알킬로부터 선택되며, 바람직하게는 H인
    화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z3은 H 또는 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되며, 바람직하게는 H인
    화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z1은 H 또는 -CH2OR7이며, 바람직하게는 H인
    화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z2는 H1 -(C1-C6)알킬, 또는 -CH2OR7로부터 선택되며, 바람직하게는 H인
    화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar2는
    Figure pat00559

    인
    화합물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar2는
    Figure pat00560

    인
    화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    R14는 할로, C(할로)3, -(C1-C6)알킬, OR7, OC(할로)3, 또는 SO2C(할로)3로부터 독립적으로 선택되며, 바람직하게는 할로, C(할로)3, 또는 OC(할로)3인
    화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    할로는 F 또는 Cl인
    화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    s 또는 Q는 1 또는 2인
    화합물.
  21. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar2는
    Figure pat00561

    인
    화합물.
  22. 제1항 내지 제15항, 또는 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 및 R9는 H, 할로 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되며, 바람직하게는 H 또는 할로이며, 여기에서 할로는 Cl 또는 F인
    화합물.
  23. 화학식 Ⅱ:
    [화학식 Ⅱ]
    Figure pat00562

    의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체로서, 상기에서
    X는 O, S, N-CN, N-OH, 또는 N-OR10;
    W는 N 또는 C;
    점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며, 점선이 결합의 존재를 나타내거나 또는 W가 N인 경우 R4는 부재이며, 그렇지 않으면 R4는 -H, -OH, -OCF3, -할로, -(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -CH(할로)2, -CF3, -OR10, -SR10, -COOH, -COOR10, -C(O)R10, -C(O)H, -OC(O)R10, -OC(O)NHR10, -NHC(O)R13, -CON(R13)2, -S(O)2R10, 또는 -NO2;
    R10은 -(C1-C4)알킬;
    각각의 R13은 독립적으로 -H, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알케닐, -(C1-C4)알키닐, 또는 -페닐;
    Ar1은
    Figure pat00563
    ;
    Ar2는
    Figure pat00564

    c는 0, 1 또는 2의 정수;
    Y1, Y2, Y3은 독립적으로 C 또는 N;
    여기에서, 모든 Y1, Y2, 및 Y3 상에 치환된 (C1-C6 )알킬기가 총 2개를 넘지 않는 것을 조건으로 하여, N인 각각의 Y1, Y2, 및 Y3에 대하여, N은 하나의 R20 기에 결합되며, C인 각각의 Y1, Y2, 및 Y3에 대하여, C는 2개의 R20 기에 결합되며;
    R12a 및 R12b는 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬;
    E는 =O, =S, =CH(C1-C5)알킬, =CH(C1-C5)알케닐, -NH(C1-C6)알킬, 또는 =N-OR20;
    R1은 -H, -할로, -(C1-C4)알킬, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OC(할로)3, -OCH(할로)2, 또는 -OCH2(할로);
    각각의 R2는 독립적으로
    (a) -할로, -OH, -O(C1-C4)알킬, -CN, -NO2 , -NH2, -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -페닐, 또는
    (b) 화학식 Q의 기;
    여기에서 Q는
    Figure pat00565

    Z1은 -OH, -SH, -N(R20)2, -CH2-OH, -CH2-SH, 또는 -CH2-N(R20)2;
    Z2는 -H, -CH3, 또는 CH2OR7 이며,
    각각의 Z3은 독립적으로 -H 또는 -CH3;
    J는 -OH, -SH, 또는 -N(R20)2;
    적어도 하나의 R2 기는 화학식 Q의 기인 것을 조건으로 하며;
    각각의 R3은 독립적으로:
    (a) -H 또는 (C1-C6)알킬; 또는
    (b) 2개의 R3 기는 함께, 비치환 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된, (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH- 를 선택적으로 함유하며; 또는
    (c) 2개의 R3 기는 함께 -CH2-N(Ra)-CH2- 가교,
    Figure pat00566

    를 형성하며,
    Ra는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2, 또는 -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc로부터 선택되며;
    Rb는 하기로부터 선택되며:
    (a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -N(Rc)2, -N(Rc)-(C3-C8)시클로알킬, 또는 -N(Rc)-(3- 내지 7-원)헤테로사이클; 또는
    (b) 각각 비치환 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7 기로 치환된, -페닐, -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, -N(Rc)-페닐, 또는 -N(Rc)-(5- 내지 10-원)헤테로아릴;
    각각의 Rc는 -H 또는 -(C1-C4)알킬로부터 선택되며;
    각각의 R7는 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)하이드록시알킬, -(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-N(R20)2, 또는 -CON(R20)2;
    각각의 R8 및 R9는 독립적으로:
    (a) 각각 비치환 또는 1 또는 2개의 -OH 기로 치환된, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, 또는 -페닐; 또는
    (b) -H, -CH2C(할로)3, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -OC(할로)3, -OCH(할로)2, -OCH2(할로), -SC(할로)3, -SCH(할로)2, -SCH2(할로), -CN, -O-CN, -OH, -할로, -N3, -NO2, -CH=NR7, -N(R7)2, -NR7OH, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, 또는 -S(O)2R7;
    각각의 R11은 독립적으로 -CN, -OH, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -할로, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, 또는 -OC(O)OR7;
    각각의 R14는 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, -페닐, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)할로알케닐, -(C2-C6)할로알키닐, -(C2-C6)하이드록시알케닐, -(C2-C6)하이드록시알키닐, -(C1-C6)알콕시(C2-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시(C2-C6)알케닐, -(C1-C6)알콕시(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알콕시(C3-C8)시클로알킬,-CN, -OH, -할로, -OC(할로)3, -N3, -NO2, -CH=NR7, -N(R7)2, -NR7OH, -OR7, -SR7, -O(CH2)bOR7, -O(CH2)bSR7, -O(CH2)bN(R7)2, -N(R7)(CH2)bOR7, -N(R7)(CH2)bSR7, -N(R7)(CH2)bN(R7)2, -N(R7)COR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -S(O)R7, 또는 -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -SO2C(할로)3, SO2(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -CON(R7)2, -(C1-C5)알킬-C=NOR7, -(C1-C5)알킬-C(O)-N(R7)2, -(C1-C6)알킬-NHSO2N(R7)2, 또는 -(C1-C6)알킬-C(=NH)-N(R7)2;
    각각의 R20은 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, 또는 -(C3-C8)시클로알킬;
    각각의 할로는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I;
    n은 1, 2, 또는 3의 정수;
    p는 1 또는 2의 정수;
    각각의 b는 독립적으로 1 또는 2;
    q는 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수;
    r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 정수;
    s는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5의 정수;
    t는 0, 1, 2, 또는 3의 정수; 및
    m은 0, 1, 또는 2의 정수인
    화합물.
  24. 제23항에 있어서,
    X = O인
    화합물.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서,
    R4는 할로, 바람직하게는 F인
    화합물.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 할로, 바람직하게는 Cl 또는 F인
    화합물.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 C이며, 점선은 부재인
    화합물.
  28. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 C이며, 점선은 이중결합인
    화합물.
  29. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 N이며, R4는 부재이며, 점선은 부재인
    화합물.
  30. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    J는 OR20 또는 -N(R20)2로부터 선택되며, 바람직하게는 OR20인
    화합물.
  31. 제23항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    J는 OH인
    화합물.
  32. 제23항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z1은 H, OR7, 또는 CH2OR7, 바람직하게는 OR7이며, 여기에서 R7은 바람직하게는 H 또는 (C1-C6)알킬인
    화합물.
  33. 제23항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z1은 OH인
    화합물.
  34. 제23항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z1은 CH2OH인
    화합물.
  35. 제23항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar1은
    Figure pat00567

    인
    화합물.
  36. 제23항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    n = 1인
    화합물.
  37. 제23항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar2는
    Figure pat00568

    인
    화합물.
  38. 제23항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar2는
    Figure pat00569

    인
    화합물.
  39. 제23항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    R14는 -H, 할로, C(할로)3, -(C1-C6)알킬, OR7, OC(할로)3, 또는 SO2C(할로)3로부터 독립적으로 선택되며, 바람직하게는 할로, C(할로)3, 또는 OC(할로)3인
    화합물.
  40. 제23항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    할로는 독립적으로 F 또는 Cl인
    화합물.
  41. 제23항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    s 또는 Q는 1 또는 2인
    화합물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar2는 2-피리딜 또는 페닐이며, s 또는 q는 l이며, R14 치환기는 Ar2-치환기의 4위치에 있는
    화합물.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar2는 2-피리딜 또는 페닐이며, s 또는 q는 2이며, R14 치환기는 Ar2-치환기의 3- 및 4-위치에 있는
    화합물.
  44. 제23항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar2는
    Figure pat00570

    인
    화합물.
  45. 제23항 내지 제36항, 또는 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 및 R9는 H, 할로, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되며, 바람직하게는 H 또는 할로이며, 여기에서 할로는 독립적으로 Cl 또는 F인
    화합물.
  46. 제23항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 Cl이며, Z2는 H이며, Z3은 H인
    화합물.
  47. 제23항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 Cl이며, R4는 F이며, Z2는 H이며, Z3은 H인
    화합물.
  48. 화학식 Ⅲ:
    [화학식 Ⅲ]
    Figure pat00571

    의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 상기에서
    X는 O, S, N-CN, N-OH, 또는 N-OR10;
    W는 N 또는 C;
    점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며, 점선이 결합의 존재를 나타내거나 또는 W가 N인 경우 R4는 부재이며, 그렇지 않으면 R4는 -H, -OH, -OCF3, -할로, -(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -CH(할로)2, -CF3, -OR10, -SR10, -COOH, -COOR10, -C(O)R10, -C(O)H, -OC(O)R10, -OC(O)NHR10, -NHC(O)R13, -CON(R13)2, -S(O)2R10, 또는 -NO2;
    각각의 R3은 독립적으로:
    (a) -H 또는 (C1-C6)알킬; 또는
    (b) 2개의 R3 기는 함께, 비치환 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된, (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH- 를 선택적으로 함유하며; 또는
    (c) 2개의 R3 기는 함께, -CH2-N(Ra)-CH2- 가교,
    Figure pat00572

    를 형성하며,
    Ra는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2, 또는 -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc로부터 선택되며;
    Rb는 하기로부터 선택되며:
    (a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, -N(Rc)2, -N(Rc)-(C3-C8)시클로알킬, 또는 -N(Rc)-(3- 내지 7-원)헤테로사이클; 또는
    (b) 각각 비치환 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7 기로 치환된, -페닐, -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, -N(Rc)-페닐, 또는 -N(Rc)-(5- 내지 10-원)헤테로아릴;
    각각의 Rc는 -H 또는 -(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    m은 0, 1, 또는 2의 정수;
    여기에서 Ar1은:
    Figure pat00573

    R1은 -Cl, -F, 또는 -CF3;
    여기에서 Ar2는:
    Figure pat00574

    R14는 -H, -Cl, -F, -Br, -OCF3, -(C1-C6)알킬, -SO2CF3, -SO2(C1-C6)알킬, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -OCH(CH3)2이며, 바람직하게는 -CF3, -OCF3, -Cl, 또는 -F이며;
    R14'는 -H, -Cl, -F, -Br, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH(CH3)2 또는 -OCH2CH3; 및
    각각의 R8 및 R9는 독립적으로 -H, -Cl, -Br, -F, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CF3, -OCF3, iso-프로필, 또는 tert-부틸인
    화합물.
  49. 제48항에 있어서,
    X = O인
    화합물.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서,
    R4는 할로, 바람직하게는 F인
    화합물.
  51. 제48항 내지 50항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 할로, 바람직하게는 Cl, F, 또는 CF3인
    화합물.
  52. 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 C이며, 점선은 부재인
    화합물.
  53. 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 C이며, 점선은 이중결합인
    화합물.
  54. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 N이며, R4는 부재이며, 점선은 부재인
    화합물.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
    m = 0인
    화합물.
  56. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
    m = 1이며, 바람직하게는 R3은 (C1-C6)알킬이며, 더욱 바람직하게는 -CH3 또는 -CH2CH3인
    화합물.
  57. 제48항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar2는 하기:
    Figure pat00575

    로부터 선택되는
    화합물.
  58. 제48항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar2는
    Figure pat00576

    인
    화합물.
  59. 제48항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar2는
    Figure pat00577

    이며, 여기에서 R14는 -H, -Cl, -F, -Br, -OCF3, -(C1-C6)알킬, -SO2CF3, -SO2(C1-C6)알킬, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -OCH(CH3)2로부터 선택되며, 바람직하게는 -CF3, -OCF3, -OCH3, -OCH2CH3, -Cl, 또는 -F인
    화합물.
  60. 제48항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar2는
    Figure pat00578

    이며, 여기에서 R14'는 -H, -Cl, -F, -Br, -OCF3, -(C1-C6)알킬, SO2CF3, SO2(C1-C6)알킬, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2로부터 선택되며, 바람직하게는 -CF3, -OCF3, -OCH3, -OCH2CH3, -Cl, 또는 -F인
    화합물.
  61. 제48항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar2는
    Figure pat00579

    이며, 여기에서 R14'는 -H, -Cl, -F, -Br, -OCF3, -(C1-C6)알킬, SO2CF3, SO2(C1-C6)알킬, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2로부터 선택되며, 바람직하게는 -CF3, -OCF3, OCH3, OCH2CH3, -Cl, 또는 -F인
    화합물.
  62. 제48항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar2는
    Figure pat00580

    인
    화합물.
  63. 제48항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar2는
    Figure pat00581

    이며, 여기에서 각각의 R8 및 R9는 독립적으로 -H, -Cl, -Br, -F, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CF3, -OCF3, iso-프로필, 또는 tert-부틸인
    화합물.
  64. 제48항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q-기의 키랄 탄소 원자는 (S)-구조(configuration):
    Figure pat00582

    를 갖는
    화합물.
  65. 제48항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q-기의 키랄 탄소 원자는 (R)-구조(configuration):
    Figure pat00583

    를 갖는
    화합물.
  66. 제23항에 있어서,
    W는 C이며, X는 O이며, Z1은 -OH이며, J는 -OH인
    화합물.
  67. 제23항에 있어서,
    W는 C이며, X는 O이며, Z1은 -CH2OH이며, J는 -OH인
    화합물.
  68. 제23항에 있어서,
    W는 C이며, 점선은 이중 결합이며, X는 O이며, Z1은 -OH이며, J는 -OH이며, R1은 -할로이며, Ar1은
    Figure pat00584

    인
    화합물.
  69. 제23항에 있어서,
    W는 C이며, 점선은 이중 결합이며, X는 O이며, Z1은 -CH2OH이며, J는 -OH이며, R1은 -할로이며, Ar1은
    Figure pat00585

    인
    화합물.
  70. 제23항에 있어서,
    W는 C이며, X는 O이며, Z1은 -OH이며, J는 -OH이며, R1은 -할로이며, R4는 -할로이며, Ar1은
    Figure pat00586

    인
    화합물.
  71. 제23항에 있어서,
    W는 C이며, X는 O이며, Z1은 -CH2OH이며, J는 -OH이며, R1은 -할로이며, R4 는 -할로이며, Ar1은
    Figure pat00587

    인
    화합물.
  72. 제23항에 있어서,
    W는 C이며, 점선은 이중 결합이며, X는 O이며, Z1은 -OH이며, J는 -OH이며, R1은 -할로이며, Ar1은
    Figure pat00588

    이며, Ar2는
    Figure pat00589

    인
    화합물.
  73. 제23항에 있어서,
    W는 C이며, 점선은 이중 결합이며, X는 O이며, Z1은 -CH2OH이며, J는 -OH이며, R1은 -할로이며, Ar1은
    Figure pat00590

    이며, Ar2는
    Figure pat00591

    인
    화합물.
  74. 제23항에 있어서,
    W는 C이며, X는 O이며, Z1은 -OH이며, J는 -OH이며, R1은 -할로이며, R4는 -할로이며, Ar1은
    Figure pat00592

    이며, Ar2는
    Figure pat00593

    인
    화합물.
  75. 제23항에 있어서,
    W는 C이며, X는 O이며, Z1은 -CH2OH이며, J는 -OH이며, R1은 -할로이며, R4는 -할로이며, Ar1은
    Figure pat00594

    이며, Ar2는
    Figure pat00595

    인
    화합물.
  76. 제23항에 있어서,
    W는 C이며, 점선은 이중 결합이며, X는 O이며, Z1은 -OH이며, J는 -OH이며, R1은 -할로이며, Ar1은
    Figure pat00596

    이며, Ar2는
    Figure pat00597

    인
    화합물.
  77. 제23항에 있어서,
    W는 C이며, 점선은 이중 결합이며, X는 O이며, Z1은 -CH2OH이며, J는 -OH이며, R1은 -할로이며, Ar1은
    Figure pat00598

    이며, Ar2는
    Figure pat00599

    인
    화합물.
  78. 제23항에 있어서,
    W는 C이며, X는 O이며, Z1은 -OH이며, J는 -OH이며, R1은 -할로이며, R4는 -할로이며, Ar1은
    Figure pat00600

    이며, Ar2는
    Figure pat00601

    인
    화합물.

  79. 제23항에 있어서,
    W는 C이며, X는 O이며, Z1은 -CH2OH이며, J는 -OH이며, R1은 -할로이며, R4 는 -할로이며, Ar1은
    Figure pat00602

    이며, Ar2는
    Figure pat00603

    인
    화합물.
  80. 제72항에 있어서,
    R1은 -Cl이며, Z2는 -H이며, Z3은 -H인
    화합물.
  81. 제73항에 있어서,
    R1은 -Cl이며, Z2는 -H이며, Z3은 -H인
    화합물.
  82. 제74항에 있어서,
    R1은 -Cl이며, R4는 -F이며, Z2는 -H이며, Z3은 -H인
    화합물.
  83. 제75항에 있어서,
    R1은 -Cl이며, R4는 -F이며, Z2는 -H이며, Z3은 -H인
    화합물.
  84. 제76항에 있어서,
    R1은 -Cl이며, Z2는 -H이며, Z3은 -H인
    화합물.
  85. 제77항에 있어서,
    R1은 -Cl이며, Z2는 -H이며, Z3은 -H인
    화합물.
  86. 제78항에 있어서,
    R1은 -Cl이며, R4는 -F이며, Z2는 -H이며, Z3은 -H인
    화합물.
  87. 제79항에 있어서,
    R1은 -Cl이며, R4는 -F이며, Z2는 -H이며, Z3은 -H인
    화합물.
  88. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 유도체는 약학적으로 허용가능한 염인
    화합물.
  89. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
  90. 통증 UI, 궤양, IBD, 또는 IBS의 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에게, 유효량의 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 동물의 통증 UI, 궤양, IBD, 또는 IBS를 치료 또는 예방하는 방법.
  91. TRPV1을 발현할 수 있는 세포를 유효량의 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포의 TRPV1 기능을 억제하는 방법.
  92. 동물의 통증, UI, 궤양, IBD, 또는 IBS의 치료 또는 예방용 의약 제조에서의, 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체의 용도.
  93. 의약으로서 이용되는 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
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