ES2201192T3 - Nuevos 4-(oxialcoxifenil)-3-oxi-piperidinas para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y renal. - Google Patents
Nuevos 4-(oxialcoxifenil)-3-oxi-piperidinas para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y renal.Info
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Abstract
NUEVOS DERIVADOS DE PIPERIDINA DE FORMULA GENERAL (I), EN DONDE R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , Q, X, W, Z, M Y N TIENEN EL SIGNIFICADO INDICADO EN LA DESCRIPCION. SON INHIBIDORES DE LA RENINA Y PUEDEN UTILIZARSE, POR EJ., PARA EL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSION ARTERIAL Y LA INSUFICIENCIA CARDIACA O RENAL.
Description
Nuevos
4-(oxialcoxifenil)-3-oxi-piperidinas
para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y renal.
El presente invento se refiere a nuevos derivados
de piperidina, su preparación y empleo como medicamentos. En
particular el invento se refiere a nuevos derivados de piperidina de
la fórmula general I
en
donde
R^{1} representa fenilo o fenilo sustituido por
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
alquiltio C_{1-6}, halógeno, hidroxi,
hidroxi-alcoxi C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-alcoxi
C_{1-6}, alquilsulfinilo
C_{1-6}, alquilsulfonilo
C_{1-6}, ciano, trifluormetilo, trifluormetoxi,
carboxi, ciclobutilmetoxi-alquilo
C_{1-6}, (alquileno
C_{1-6})-dioxi, fenilo, fenoxi,
(alcoxi C_{1-6})-carbonilfenilo,
hidroxi-(alquil C_{1-6})-fenilo,
hidroxi-(alquil C_{1-6})-fenilo,
2,3-dihidroxipropilaminocarbonilfenilo, benciloxi,
benzoílo, piridil-(alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6} o nicotinoilamino-alquilo
C_{1-6}; o representa también naftilo o naftilo
sustituido por hidroxi, oxo, alcoxi C_{1-6},
alqueniloxi C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-alcoxi
C_{1-6}, di(alquil
C_{1-6})amino,
2,3-dihidroxipropoxi,
2,3-dihidroxipropoxi-alcoxi
C_{1-6},
2,3-dimetoxi-propoxi, (alcoxi
C_{1-6})-carbonil-alcoxi
C_{1-6}, carbamoil-alcoxi
C_{1-6}, metoxibenciloxi, hidroxibenciloxi,
fenetiloxi, metilendioxibenciloxi,
dioxolanil-alcoxi C_{1-6},
ciclopropil-alcoxi C_{1-6},
hidroxi-alcoxi C_{1-6},
carbamoiloxi-alcoxi C_{1-6},
piridilcarbamoiloxi-alcoxi
C_{1-6}, morfolino-alcoxi
C_{1-6},
3-morfolino-2-hidroxipropoxi,
N-metilpiperazino-N-alcoxi
C_{1-6}, benzoiloxi-alcoxi
C_{1-6} o picoliloxi; o representa también
tetrahidronaftilo o tetrahidronaftilo sustituido por metilo o
representa indanilo; o representa también piridilo,
bencimidazolilo, di-(alcoxi
C_{1-6})-pirimidinilo o 2-
y 5-benzo[b]tienilo, 6-
y 7-quinolilo, 6- y
7-isoquinolilo, 6- y
7-tetrahidroquinolilo, 6- y
7-tetrahidroisoquinolilo,
6-quinoxalinilo, 6- y
7-quinazolinilo o bien 6- y
7-quinolilo, 6- y
7-isoquinolilo, 6- y
7-tetrahidroquinolilo, 6- y
7-tetrahidroisoquinolilo,
6-quinoxalinilo o 6- y
7-quinazolinilo sustituidos por hidroxi, oxo, alcoxi
C_{1-6}, alqueniloxi C_{1-6},
(alcoxi C_{1-6})-alcoxi
C_{1-6}, di(alquil
C_{1-6})amino,
2,3-dihidroxipropoxi,
2,3-dihidroxipropoxi-alcoxi
C_{1-6},
2,3-dimetoxi-propoxi, (alcoxi
C_{1-6})-carbonil-alcoxi
C_{1-6}, carbamoíl-alcoxi
C_{1-6}, metoxibenciloxi, hidroxibenciloxi,
fenetiloxi, metilendioxibenciloxi,
dioxolanil-alcoxi C_{1-6},
ciclopropil-alcoxi C_{1-6},
hidroxi-alcoxi C_{1-6},
carbamoiloxi-alcoxi C_{1-6},
piridilcarbamoiloxi-alcoxi
C_{1-6}, morfolino-alcoxi
C_{1-6},
3-morfolino-2-hidroxipropoxi,
N-metilpiperazino-N-alcoxi
C_{1-6}, benzoiloxi-alcoxi
C_{1-6} o picoliloxi;
R^{2} representa fenilo, naftilo, acenaftilo,
ciclohexilo, piridilo, pirimidinilo, piracinilo,
oxo-piridinilo, diazinilo, triazolilo, tienilo,
oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, pirrolilo o furilo, dichos
restos pueden estar sustituidos por 1-3 grupos de
halógeno, hidroxi, ciano, trifluormetilo, alquilo
C_{1-6}, halo-alquilo
C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, ciano-alquilo
C_{1-6}, carboxi-(alquil
C_{1-6}), (alcanoiloxilo
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-carboniloxi-alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})carbonilo o alcoxilo
C_{1-6}, o por (alquilen
C_{1-6})dioxi, y/o por un grupo
L^{1}-T^{1}-L^{2}-T^{2}-L^{3}-T^{3}-L^{4}-T^{4}-L^{5}-U;
L^{1}, L^{2}, L^{3}, L^{4} y L^{5}
representan, independientemente entre sí, un enlace, alquileno
C_{1-8}, alquenileno C_{2-8} o
alquinileno C_{2-8} o están ausentes;
T^{1}, T^{2}, T^{3} y T^{4} representan,
independientemente uno de otro, (a) un enlace o están ausentes o
representan uno de los grupos (b) -CH(OH)-; (c)
-CH(OR^{6})-; (d)
-CH(NR^{5}R^{6})-; (e) -CO-; (f)
-CR^{7}R^{8}-; (g) -O-o
-NR^{6}-; (h) -
S(O)_{0-2}-;
(i)-SO_{2}NR^{6}-; (j)
-NR^{6}SO_{2}-; (k) -CONR^{6}-; (l)
-NR^{6}CO-; (m) -O-CO-; (n)
-CO-O-; (o)
-O-CO-O-; (p)
-O-CO-NR^{6}- ;
(q)-N(R^{6})-CO-N(R^{6})-o
(r)
-N(R^{6})-CO-O-; y los
enlaces que emanan de (b), (d), (e) y (g)-(r) se unen a un átomo
de C del grupo adyacente y este átomo de C se satura cuando el
enlace emana de un heteroátomo, y no están presentes más de dos
grupos (b)-(f), tres grupos (g)-(h) y un grupo (i)-(p);
R^{3} representa hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo
C_{1-6} o alqueniloxilo
C_{1-6}; y
R^{4} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{1-6},
alcoxilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, bencilo, oxo o un grupo
R^{4a}-Z^{1}-X^{1}-en
donde
R^{4a} representa un grupo (a) H-; (b) alquilo
C_{1-6}-; (c) alquenilo
C_{1-6}-; (d) hidroxi-alquilo
C_{1-6}-; (e) polihidroxi-alquilo
C_{1-6}-; (f) (alquil
C_{1-6})-O-alquilo
C_{1-6}-; (g) arilo-; (h) heterociclilo-; (i)
aril-(alquilo C_{1-6})-; (j)
heterociclil(alquilo C_{1-6})-; (k)
ariloxi(alquilo C_{1-6})-; (l)
heterocicliloxi(alquilo C_{1-6})-; (m)
(R^{5},R^{6})-N-(CH_{2})_{1-3}-;
(n) (R^{5},R^{6})-N-; (o) (alquil
C_{1-6})-S(O)_{0-2}-;
(p)
arilo-S(O)_{0-2}-;
(q)
heterociclilo-S(O)_{0-2}-;
(r) HO-SO_{3}-o sus sales; (s)
H_{2}N-C(NH)-NH-; o (t) NC-
y los enlaces que emanan de (n)- (t) se unen a un átomo
de C del grupo adyacente y este átomo de C se satura cuando el
enlace emana de un heteroátomo;
Z^{1} representa (a) un enlace, está ausente o
representa uno de los grupos (b) alquileno
C_{1-6}-; (c) alquenileno
C_{1-6}-; (d) -O-, -
N(R^{11})-,
-S(O)_{0-2}-; (e) -CO-;
(f) -O-CO-; (g)
-O-CO-O-; (h)
-O-CO-N(R^{11})-; (i)
-N(R^{11})-CO-O-; (j)
-CO-N(R^{11})-; (k)
-N(R^{11})-CO-; (l)
-N(R^{11})-CO-N(R^{11})-o
(m) -CH(OR^{9})- y los enlaces que
emanan de (d) y (f)-(m) se unen a un átomo de C del grupo adyacente
y este átomo de C se satura cuando el enlace emana de un
heteroátomo;
X^{1} representa (a) un enlace, está ausente o
representa uno de los grupos (b) -O-; (c)
-N(R^{11})-; (d)
-S(O)_{0-2}- o (e)
- (CH_{2})_{1-3}- o
R^{3} y R^{4} juntos representan un enlace;
R^{5} y R^{6} representan hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{1-6},
aril-alquilo C_{1-6} o acilo o
junto con el átomo de N al que están unidos representan un anillo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede contener un átomo de N
adicional o un átomo de O o S o un grupo
-SO- o - SO_{2}- y el átomo de
N adicional puede sustituirse opcionalmente por restos alquilo
C_{1-6};
R^{7} y R^{8} junto con el átomo de C al que
están unidos representan un anillo de 3-7 miembros
que puede contener uno o dos átomos de O o S o grupos
-SO- o -SO_{2}-;
R^{9} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, acilo o aril-alquilo
C_{1-6};
R^{10} representa
carboxi-alquilo C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-carbonilalquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6} o
hidrógeno;
R^{11} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
U representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
ciano, cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente
sustituido, arilo o heterociclilo;
Q representa etileno o está ausente;
X representa un enlace, oxígeno, azufre o un
grupo -CHOR^{9}-, -O-CO,
-CO- o C=NOR^{10}-, uniéndose el enlace
que emana de un átomo de oxígeno o azufre a un átomo de C saturado
del grupo Z o a R^{1};
W representa oxígeno o azufre;
Z representa alquileno C_{1-6},
alquenileno C_{1-6},
hidroxi-alquilideno C_{1-6},
-Alq-O- o
-Alq-S-, en donde Alq representa alquileno
C_{1-6}; con la condición de que Z represente
alquenileno C_{1-6}, cuando X es un enlace;
n es 1 o, cuando X representa
-O-CO-, es 0 ó 1; y
m es 0 ó 1;
y sus sales farmacéuticamente utilizables;
con la excepción de los compuestos
4-(4-fluorfenil)-3-(3,4-metilendioxibenciloxi)piperidina
y su clorhidrato; y
trans-3-(3-clorofenoxi)-4-(3,4-dimetilfenoxi)piperidina
y sus sales farmacéuticamente compatibles; y en donde
"acilo" significa restos alcanoílo
C_{1-6} o benzoílo;
"arilo", solo o en combinación, significa
fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, dichos grupos pueden estar
sustituidos una o varias veces por alquilo
C_{1-6}, trifluormetilo, nitro, amino, alquenilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, (alquil
C_{1-6})carboniloxi, hidroxi, halógeno,
ciano, carbamoílo, (alquilen C_{1-6})dioxi,
fenilo (eventualmente sustituido por halógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
dihidroxi-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo),
fenoxi, feniltio, fenil-alquilo
C_{1-6}, fenil-alcoxi
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})carbonilfenilo, hidroxi-(alquil
C_{1-6})-fenilo, benciloxi,
piridilcarbonilamino-alquilo
C_{1-6}, alqueniloxi C_{1-6},
(alcoxi C_{1-6})-alcoxi
C_{1-6}, metoxibenciloxi, hidroxibenciloxi,
fenetiloxi, metilendioxibenciloxi,
dioxolanil-alcoxi C_{1-6},
ciclopropil-alcoxi C_{1-6},
hidroxi-alcoxi C_{1-6},
carbamoiloxi-alcoxi C_{1-6},
piridil-carbamoiloxi-alcoxi
C_{1-6}, benzoiloxi-alcoxi
C_{1-6}; así como piridilo, piridiloxi,
piridiltio, piridilamino, piridil-alquilo
C_{1-6}, piridil-alcoxi
C_{1-6}, pirimidinilo, piridimidiniloxi,
pirimidiniltio, pirimidinilamino,
pirimidinil-alquilo C_{1-6},
pirimidinil-alcoxi C_{1-6},
tienilo, tienil-alquilo C_{1-6},
tienil-alcoxi C_{1-6}, furilo,
furil-alquilo C_{1-6} y/o
furil-alcoxi C_{1-6} eventualmente
sustituidos por halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6} o dihidroxi-(alquil
C_{1-6})-aminocarbonilo;
"anillo heterocíclico" o
"heterociclilo", solos o en combinación, significan restos
heterocíclicos saturados o insaturados, mono-o
bicíclicos, provistos de 1 a 4 átomos de nitrógeno y/o 1 ó 2 átomos
de azufre o de oxígeno, que pueden estar sustituidos una o varias
veces, en especial por (en el caso de restos heterociclilos
insaturados) por alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, nitro o halógeno o por otros
sustituyentes, ya definidos anteriormente para el término
"arilo", o bien (en el caso de restos heterociclilos saturados)
por alquilo C_{1-6} o por alcoxi
C_{1-6}.
El termino "C_{1-6}" aquí
utilizado denota grupos con 1-6 átomos de C, de
preferencia 1-4. Ejemplos de grupos de alquilo y
alcoxilo C_{1-6} son metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec.-butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo
y, respectivamente, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo,
butoxilo, isobutoxilo, sec.-butoxilo y
tert-butoxilo. Grupos de alquilendioxilo
C_{1-6} son, de preferencia, metilendioxilo,
etilendioxilo y propilendioxilo. Acetilo, propionilo y butirilo son
ejemplos de grupos de alcanoílo C_{1-6}.
Cicloalquilo C_{3-6} significa un grupo
hidrocarbúrico cíclico saturado con 3-6 átomos de
carbono, o sea ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo. Grupos de alquileno C_{1-8} son, por
ejemplo, metileno, etileno, propileno,
2-metil-propileno, tetra-,
penta-y hexametileno; grupos de alquenileno
C_{2-8} son por ejemplo vinileno y propenileno;
grupos de alquinileno C_{2-8} son por ejemplo
etinileno. "Acilo" significa grupos acilo
C_{1-6} o benzoílo. "Arilo", solo o en
combinación, denota fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, dichos
grupos pueden estar sustituidos una o varias veces por alquilo
C_{1-6}, trifluormetilo, nitro, amino, alquenilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, (alquil
C_{1-6})carboniloxi, hidroxi, halógeno,
ciano, carbamoílo, (alquilen C_{1-6})dioxi,
fenilo (eventualmente sustituido por halógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
dihidroxi-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo),
fenoxi, feniltio, fenil-alquilo
C_{1-6}, fenil-alcoxi
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})carbonilfenilo, hidroxi-(alquil
C_{1-6})-fenilo, benciloxi,
piridilcarbonilamino-alquilo
C_{1-6}, alqueniloxi C_{1-6},
(alcoxi C_{1-6})-alcoxi
C_{1-6}, metoxibenciloxi, hidroxibenciloxi,
fenetiloxi, metilendioxibenciloxi,
dioxolanil-alcoxi C_{1-6},
ciclopropil-alcoxi C_{1-6},
hidroxi-alcoxi C_{1-6},
carbamoiloxi-alcoxi C_{1-6},
piridil-carbamoiloxi-alcoxi
C_{1-6}, benzoiloxi-alcoxi
C_{1-6}; así como piridilo, piridiloxi,
piridiltio, piridilamino, piridil-alquilo
C_{1-6}, piridil-alcoxi
C_{1-6}, pirimidinilo, piridimidiniloxi,
pirimidiniltio, pirimidinilamino,
pirimidinil-alquilo C_{1-6},
pirimidinil-alcoxi C_{1-6},
tienilo, tienil-alquilo C_{1-6},
tienil-alcoxi C_{1-6}, furilo,
furil-alquilo C_{1-6} y/o
furil-alcoxi C_{1-6} eventualmente
sustituidos por halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6} o dihidroxi-(alquil
C_{1-6})-aminocarbonilo.
El término "heterociclilo", solo o en
combinación, significa restos heterocíclicos saturados o
insaturados, mono-o bicíclicos, provistos de 1 a 4
átomos de nitrógeno y/o 1 ó 2 átomos de azufre o de oxígeno, que
pueden estar sustituidos una o varias veces, en especial por (en el
caso de restos heterociclilos insaturados) por alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, nitro o
halógeno o por otros sustituyentes, ya definidos anteriormente para
el término "arilo", o bien (en el caso de restos heterociclilos
saturados) por alquilo C_{1-6} o por alcoxi
C_{1-6}. Son ejemplos de restos heterociclilo el
piridilo, tienilo, pirazinilo, triazolilo, imidazolilo,
benzotiazolilo, furilo, pirimidinilo, morfolinilo, quinazolinilo,
quinolilo, quinoxalinilo, isoquinolilo,
benzo[b]tienilo, isobenzofuranilo, bencimidazolilo,
2-oxo-bencimidazolilo o tiazolilo.
Son ejemplos de restos heterociclilo sustituidos el
nitrobenzotiazolilo, fenil-tetrazolilo,
fenil-oxadiazolilo,
tienil-oxadiazolilo,
furanil-oxadiazolilo,
bencil-oxadiazolilo y
fenil-oxazolilo. Ejemplos de grupos de heterociclilo
saturados son dioxolanilo, dioxanilo, ditiolanilo, ditianilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
4-metilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
2-hidroximetilpirrolidinilo,
3-hidroxipirrolidinilo,
3,4-dihidroxipirrolidinilo,
4-hidroxipiperidinilo,
4-oxopiperidinilo,
3,5-dimetilmorfolinilo,
4,4-dioxotiomorfolinilo,
4-oxotiomorfolinilo,
2,6-dimetilmorfolinilo,
2-oxo-imidazolidinilo,
2-oxo-oxazolidinilo,
2-oxo-pirrolidinilo,
2-oxo-[1,3]oxazinilo,
2-oxo-tetrahidro-pirimidinilo
y similares.
El término "anillo heterocíclico" tiene el
mismo significado que "heterociclilo".
Ejemplos de anillos heterocíclicos de 5 y 6
miembros designados por NR^{5}R^{6} son pirrolidinilo,
piperidinilo, piperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
2-hidroximetilpirrolidinilo,
3-hidroxipirrolidinilo,
3,4-dihidroxipirrolidinilo,
4-hidroxipiperidinilo,
4-oxopiperidinilo,
3,5-dimetilmorfolinilo,
4,4-dioxotiomorfolinilo,
4-oxotiomorfolinilo,
2,6-dimetilmorfolinilo,
2-oxo-imidazolidinilo,
2-oxo-oxazolidinilo,
2-oxo-pirrolidinilo,
2-oxo-[1,3]-oxazinilo,
2-oxo-tetrahidro-pirimidinilo
y similares. Ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
1,3-dioxolanilo, 1,3-dioxanilo,
1,3-ditiolanilo y 1,3-ditianilo son
ejemplos de anillos de 3-7 miembros designados por
CR^{7}R^{8}.
El término polihidroxi-alquilo
denota grupos alquilo C_{1}-C_{7} que pueden
estar sustituidos por 2-6 grupos hidroxilo, tal
como, por ejemplo glicerilo, arabitilo, sorbitilo, etc.
Los compuestos de fórmula I tienen por lo menos
dos átomos de carbono asimétricos y por consiguiente pueden existir
en forma de diastereómeros ópticamente puros, mezclas
diastereoméricas, racematos diastereoméricos o mezclas de racematos
diastereoméricos. El invento abarca todas estas formas. Las mezclas
diastereoméricas, racematos diastereoméricos o mezclas de racematos
diastereoméricos pueden separarse siguiendo métodos usuales, por
ejemplo cromatografía de columna, cromatografía de capa fina,
cromatografía HPLC y similares.
Los compuestos preferidos de conformidad con el
invento son los de la fórmula general
en donde R^{1}-R^{4}, Q, W,
X, Z, n y m tienen el significado antes
indicado.
Un grupo preferido adicional de compuestos de
fórmula I comprende compuestos de la fórmula
en
donde
R^{1} tiene el significado definido
anteriormente;
R^{2} representa fenilo, ciclohexilo; fenilo o
ciclohexilo sustituidos por halógeno, hidroxilo, ciano,
trifluormetilo, alquilo C_{1-6},
halo-alquilo C_{1-6},
hidroxi-alquilo C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, ciano-alquilo
C_{1-6}, carboxi-alquilo
C_{1-6}, (alcanoiloxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-carboniloxi-alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})carbonilo, alcoxilo
C_{1-6} o (alquilen
C_{1-6})dioxi o por un grupo
L^{1}-T^{1}-L^{2}-T^{2}-L^{3}-T^{3}-L^{4}-T^{4}-L^{5}-U;
o naftilo o acenaftilo;
L^{1}, L^{2}, L^{3}, L^{4} y L^{5}
representan, independientemente uno de otro, un enlace, alquileno
C_{1-8}, alquenileno C_{2-8} o
alquinileno C_{2-8} o están ausentes;
T^{1}, T^{2}, T^{3} y T^{4} representan,
independientemente uno de otro, (a) un enlace o están ausentes o
representan uno de los grupos (b) -CH(OH)- ; (c)
-CH(OR^{6})-; (d)
-CH(NR^{5}R^{6})-; (e) -CO-; (f)
- CR^{7}R^{8}-; (g) -O- o
-NR^{6}-; (h)
\hbox{-S(O) _{0-2} -;} (i)
-SO_{2}NR^{6}-; (j) -NR^{6}SO_{2}-;
(k) -CONR^{6}-; (l) -NR^{6}CO-; (m)
-O-CO-; (n)
-CO-O-; (o)
-O-CO-O- o (p)
-O-CO-NR^{6}-;
uniéndose los enlaces que emanan de (b), (d), (e) y (g)-(p) a un
átomo de C del grupo adyacente y estando este átomo de C saturado
cuando el enlace emana de un heteroátomo y no estando presentes más
de dos grupos (b)-(f), tres grupos (g)-(h) y un grupo (i)-(p);
R^{3} representa hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo
C_{1-6} o alqueniloxilo
C_{1-6};
R^{4} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{1-6},
alcoxilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6} o bencilo;
R^{5} y R^{6} son hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o acilo o junto con el átomo de N al que
están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que
puede contener un átomo adicional de N o de O o de S;
R^{7} y R^{8} junto con el átomo de C al que
están unidos representan un anillo de 3-7 miembros
que puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre;
U representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
ciano, arilo o heterociclilo;
Q representa etileno o está ausente;
X representa oxígeno, azufre o un grupo
-CHOR^{9}- u -OCO-
y R^{9} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, acilo o aril-alquilo
C_{1-6};
W está ausente; o puede representar oxígeno o
azufre cuando R^{3} representa hidrógeno; y
Z representa alquileno C_{1-6}
o está ausente.
Además, se prefieren los compuestos de fórmulas I
y IA en donde W está ausente y aquellos en donde Q está ausente. X
es de preferencia oxígeno, azufre o -CO-; Z
es, de preferencia, metileno.
Grupos preferidos R^{2} son fenilo y fenilo
sustituido por halógeno, hidroxilo, ciano, trifluormetilo, alquilo
C_{1-6}, halo-alquilo
C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, ciano-alquilo
C_{1-6}, carboxi-alquilo
C_{1-6}, (alcanoiloxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-carboniloxi-alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})carbonilo, alcoxilo
C_{1-6} o (alquilen
C_{1-6})dioxilo.
Asimismo preferidos son los grupos R^{2}
siguientes: fenilo sustituido por un grupo
L^{1}-T^{1}-L^{2}-T^{2}-L^{3}-T^{3}-L^{4}-T^{4}-L^{5}-U,
en donde L^{1} y L^{2} están de preferencia ausentes o son
alquileno C_{1-8} y L^{3} está ausente y U
representa hidrógeno, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-6}, fenilo; fenilo sustituido
por alquilo C_{1-6}, alcoxilo
C_{1-6}, alquiltio C_{1-6},
alquilsulfinilo C_{1-6}, (alquilen
C_{1-6})dioxi, halógeno,
benzoil-alquilo C_{1-6},
halo-alquilo C_{1-6},
alcanoiloxilo C_{1-6} o hidroxilo; o naftilo; o
piridilo, tienilo, pirazinilo, triazolilo, imidazolilo,
fenil-oxadiazolilo,
tienil-oxadiazolilo,
furil-oxadiazolilo, fenil-oxazolilo,
benzotiazolilo, furilo, pirimidinilo, nitrobenzotiazolilo,
feniltetrazolilo o morfolinilo.
En los grupos T^{1}-T^{4} se
prefieren los significados (a)-(c), (e)-(h), (m) y (n).
Ejemplos de grupos especialmente preferidos
R^{2} son fenilo o fenilo sustituido por:
2-benzotiazolil-tio-alquilo
C_{1-6},
2-benciloxi-3-metoxipropoxilo,
2-benciloxi-3-metoxipropoxilo,
2,3-dihidroxipropoxilo,
2-hidroxi-3-bencilamino-propoxilo,
2-hidroxi-3-fenoxipropoxilo,
2-hidroxi-3-feniltiopropoxilo,
2-metoxi-3-fenoxipropoxilo,
2-metoxi-3-benciloxipropoxilo,
2-metil-3-fluor-fenilbutiriloxi-alcoxilo
C_{1-6}, 2-alqueniloxilo
C_{2-6}-4-fenilbutilo,
3,4,5-trimetoxifenil-oxadiazolil-alcoxilo
C_{1-6},
6-nitro-2-benzotiazolil-tio-alquilo
C_{1-6}, benzamido-alcoxilo
C_{1-6}, benzamido-alquilo
C_{1-6}, benzoil-alcoxilo
C_{1-6} y sus cetales,
benzoil-alquilo C_{1-6} y sus
cetales, benzoil-(alquil
C_{1-6})-aminocarbonil-alquilo
C_{1-6}, benzoil-(alcoxi
C_{1-6})-carbonil-alquilo
C_{1-6}, benzoil-(alquil
C_{1-6})-aminocarbonilo,
benzoiloxilo, benzoiloxi-(alquil
C_{1-6})-benzoiloxi-alcoxilo
C_{1-6}, benzoiloxi-alcoxilo
C_{1-6}, benzoiloxi-alquilo
C_{1-6}, benzotiazoliltio-alcoxilo
C_{1-6}, benzotiazoliltio-alquilo
C_{1-6}, bencilcarbamoil-alcoxilo
C_{1-6}, benciloxi-(alquil
C_{1-6})-carboniloxi-alquilo
C_{1-6}, benciloxi-alcoxilo
C_{1-6}, benciltio-alcoxilo
C_{1-6}, carbamoiloxi-alcoxilo
C_{1-6}, carbamoiloxi-alquilo
C_{1-6}, carboxi-alcoxilo
C_{1-6}, carboxi-alquilo
C_{1-6}, ciano, ciano-alcoxilo
C_{1-6}, ciano-alquilo
C_{1-6}, cianofenil-alcoxilo
C_{1-6},
ciclohexilcarboniloxi-alquilo
C_{1-6},
ciclopropilcarboniloxi-alquilo
C_{1-6},
ciclopropiloxi-benciloxi-alcoxilo
C_{1-6}, dioxolanil-alcoxilo
C_{1-6},
furil-oxadiazolil-alcoxilo
C_{1-6}, furoiloxi-alcoxilo
C_{1-6},
halo-fenoxi-alquilo
C_{1-6}, halobenzoil-alcoxilo
C_{1-6}, halobenzoiloxi-alquilo
C_{1-6}, halobenzoiloxi-alcoxilo
C_{1-6}, halobenciloxi-alcoxilo
C_{1-6}, halógeno,
halogeno-alquilo C_{1-6},
halofenoxilo,
halofenil-oxadiazolil-alcoxilo
C_{1-6}, hidroxilo,
hidroxi-benzoiloxi-alquilo
C_{1-6},
hidroxi-benciloxi-alcoxilo
C_{1-6}, hidroxi-alcoxilo
C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6},
imidazolilcarboniloxi-alquilo
C_{1-6}, metoxibenzoil-alquilo
C_{1-6}, metoxibenciloxi-alcoxilo
C_{1-6},
metilendioxibenzoil-alcoxilo
C_{1-6}, morfolino-alcoxilo
C_{1-6},
morfolinocarboniloxi-alcoxilo
C_{1-6},
morfolinocarboniloxi-alquilo
C_{1-6},
N-metilaminofenil-carboniloxi-alquilo
C_{1-6},
N-metil-bencilamino-alcoxilo
C_{1-6},
N-metilpirrolilcarboniloxi-alcoxilo
C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})benzamido-alquilo
C_{1-6}, naftil-alcoxilo
C_{1-6}, nicotinoiloxi-alcoxilo
C_{1-6}, nicotinoiloxi-alquilo
C_{1-6}, (alcanoil
C_{1-6})-benzoiloxi-alquilo
C_{1-6}, (alcanoiloxi
C_{1-6})-alcoxilo
C_{1-6}, (alcanoiloxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, (alquenilo
C_{1-6})-benciloxi-alcoxilo
C_{1-6}, alqueniloxilo C_{1-6},
(alqueniloxi
C_{1-6})-benciloxi-alcoxilo
C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6},
(alcoxi
C_{1-6})-benzoiloxi-alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-carbonilo, (alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-benzoilamino-alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-bencilcarboniloxi-alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-benciloxi-alcoxilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-benciltio-alcoxilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-carbonilo, (alcoxi
C_{1-6})-carbonilo-alcoxilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-carbonilo-alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-fenil-oxadiazolil-alcoxilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6},
(alquil
C_{1-6})-benciloxi-alcoxilo
C_{1-6}, (alquilen
C_{1-6})dioxi, (alquilen
C_{1-6})dioxibenciloxi-alcoxilo
C_{1-6}, (alquil
C_{1-6})sulfonilbenzoil-alcoxilo
C_{1-6}, (alquil
C_{1-6})tiobenzoiloxi-alcoxilo
C_{1-6}, (alquil
C_{1-6})tio-benciloxi-alcoxilo
C_{1-6}, benzoiloxibencil-alcoxilo
C_{1-6}, hidroxibencil-alcoxilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})bencil-alcoxilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-bencilcarboniloxi-alcoxilo,
fenoxi-benciloxi-alcoxilo
C_{1-6}, fenoxicarbonil-alquilo
C_{1-6}, fenoxi-alqueniloxilo
C_{1-6}, fenoxi-alquiniloxilo
C_{1-6}, fenil-(alcanoil
C_{1-6})-amino-alquilo
C_{1-6}, fenil-alqueniloxilo
C_{1-6}, fenil-alcoxilo
C_{1-6}, fenoxi-alquilo
C_{1-6}, fenil-(alquil
C_{1-6})aminocarbonilo, fenoxi-(alquil
C_{1-6})carbonil-alcoxilo
C_{1-6}, fenil-(alquil
C_{1-6})aminocarbonil-alquilo
C_{1-6},
fenilaminocarboniloxi-alcoxilo
C_{1-6},
fenilaminocarboniloxi-alquilo
C_{1-6},
fenil-hidroxi-alquilo
C_{1-6},
fenil-oxadiazolil-alcoxilo
C_{1-6},
fenil-oxadiazolil-alquilo
C_{1-6},
fenil-oxazolil-alcoxilo
C_{1-6}, feniloxi-alcoxilo
C_{1-6}, fenilsulfamoil-alquilo
C_{1-6}, fenilsulfinil-alquilo
C_{1-6}, fenilsulfonil-alcoxilo
C_{1-6}, fenilsulfonil-alquilo
C_{1-6},
feniltetrazolil-tio-alquilo
C_{1-6}, feniltio-alcoxilo
C_{1-6}, feniltio-alquilo
C_{1-6},
pirazinilcarboniloxi-alquilo
C_{1-6},
piridilaminocarboniloxilo-alcoxilo
C_{1-6},
piridilaminocarboniloxilo-alquilo
C_{1-6}, piridilcarbamoiloxilo, piridil-(alcoxi
C_{1-6})-alcoxilo
C_{1-6}, piridil-(alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6},
piridil-oxadiazolil-alcoxilo
C_{1-6}, piridiltio-alquilo
C_{1-6}, pirimidiniloxi-alcoxilo
C_{1-6}, pirimidiniltio-alquilo
C_{1-6}, tenoiloxi-alcoxilo
C_{1-6}, tenoiloxi-alquilo
C_{1-6},
tienil-oxadiazolil-alcoxilo
C_{1-6}, triazolil-alcoxilo
C_{1-6},
trifluormetilbenciloxi-alcoxilo
C_{1-6} o trifluormetilo.
Los grupos R^{4} preferidos son: el
2-oxo-imidazolidin-1-il-alquilo
C_{1-6},
4-hidroxi-piperidin-1-il-alcoxilo
C_{1-6},
4-hidroxi-piperidin-1-il-(alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6},
4-metil-piperacin-1-il-alcoxilo
C_{1-6},
4-metil-piperacin-1-il-(alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6},
4-metil-piperacin-1-il-(alquil
C_{1-6}) carbamoiloxi-alquilo
C_{1-6},
1,2,4-triazolil-alquilo
C_{1-6}, amino, amino-alquilo
C_{1-6}, amino-(alquil
C_{1-6})-amino, amino-(alquil
C_{1-6})-amino-alquilo
C_{1-6}, amino-alcoxilo
C_{1-6}, amino-(alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, aminocarboniloxi-alquilo
C_{1-6}, benciloxilo o benciloxilo sustituido por
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6},
trifluormetoxilo, alquiltio C_{1-6}, hidroxilo o
halógeno; benciloxi-alquilo
C_{1-6} o benciloxi sustituido por alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{1-6},
alcoxilo C_{1-6} o halógeno;
carbamoiloxi-alquilo C_{1-6},
ciano-alquilo C_{1-6}, di-(alquil
C_{1-6})-amino, di-(alquil
C_{1-6})-amino-alquilo
C_{1-6}, di-(alquil
C_{1-6})-amino-(alquil
C_{1-6})-(N-alquil
C_{1-6})-amino-alquilo
C_{1-6}, di-(alquil
C_{1-6})-amino-(alquil
C_{1-6})-amino, di-(alquil
C_{1-6})-amino-(alquil
C_{1-6})-amino-alquilo
C_{1-6}, di-(alquil
C_{1-6})-amino-alcoxilo
C_{1-6}, di-(alquil
C_{1-6})-amino-(alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, dihidroxi-alcoxilo
C_{1-6}, dihidroxi-(alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, dihidroxi-(alquil
C_{1-6})-amino, dihidroxi-(alquil
C_{1-6})-amino-alquilo
C_{1-6}, guanidinil-(alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, guanidinil-alquilo
C_{1-6}, hidroxilo,
hidroxi-alquilo C_{1-6},
sulfoxi-alquilo C_{1-6},
hidroxi-alcoxilo C_{1-6},
hidroxi-(alcoxi C_{1-6})-alquilo
C_{1-6},
morfolin-4-il-alcoxilo
C_{1-6},
morfolin-4-il-(alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6},
morfolin-4-il-alquilo
C_{1-6}, carbamoiloxilo-alquilo
C_{1-6}, naftil-alcoxilo o
naftil-alcoxilo sustituido por alcoxilo
C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6},
(alcoxi C_{1-6})-alcoxilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-(alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6},
(alquil
C_{1-6})sulfonilamino-alquilo
C_{1-6}, fenoxi-alquilo
C_{1-6} o fenoxi-alquilo
C_{1-6} sustituido por alquilo
C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6};
fenil-tio-alquilo
C_{1-6} o
fenil-tio-alquilo
C_{1-6} sustituido por alquilo
C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6};
piperacin-4-il-alcoxilo
C_{1-6},
piperacin-4-il-(alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6},
piperidin-1-il-(alquil
C_{1-6})-carbamoiloxi-alquilo
C_{1-6},
piperidin-4-il-alcoxilo
C_{1-6},
piperidin-4-il-(alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, piridil-alcoxilo
C_{1-6}, piridil-(alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, piridiltio-alquilo
C_{1-6}, pirimidiniloxi-alquilo
C_{1-6} o pirimidiniloxi-alquilo
C_{1-6} sustituido por alcoxilo
C_{1-6}, tetrazolil-alquilo
C_{1-6},
trifluormetilsulfonilamino-alquilo
C_{1-6} o hidrógeno.
Otros grupos preferidos de compuestos de fórmula
I son aquellos en donde R^{2} representa ciclohexilo o
benzoiloxiciclohexilo; aquellos en donde R^{2} representa
naftilo, tetrahidronaftilo o acenaftilo; aquellos en donde R^{2}
representa piridilo u oxopiridilo; o piridilo u oxopiridilo
sustituidos por
3H-2-tioxo-benzotiazolilo,
(alcoxi C_{1-6})-fenil-(alcoxi
C_{1-6})-alcoxilo
C_{1-6}, fenil-(alcoxi
C_{1-6})-alcoxilo
C_{1-6}, fenil-alquilo
C_{1-6}, ciclohexil-alcoxilo
C_{1-6}, fenoxi-alquilo
C_{1-6} o fenil-(alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}; aquellos en donde R^{2} representa
pirimidinilo o pirimidinilo sustituido por
benzodioxanil-alcoxilo C_{1-6},
bifenililoxilo, bifenilil-alcoxilo
C_{1-6}, ciclohexil-alcoxilo
C_{1-6}, ciclohexiloxi-alcoxilo
C_{1-6}, halofenil-alcoxilo
C_{1-6},
halofenil-oxadiazolil-alcoxilo
C_{1-6}, indanil-alcoxilo
C_{1-6}, naftil-alcoxilo
C_{1-6}, fenil-alquilo
C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})-fenil-(alcoxi
C_{1-6})-(alquil
C_{1-6})-amino, N-(alquil
C_{1-6})-fenil-(alquil
C_{1-6})-amino, alquiltio
C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6},
(alcoxi C_{1-6})fenil-(alcoxi
C_{1-6})-alcoxilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})fenil-(alquil
C_{1-6})amino, (alquil
C_{1-6})fenil-(alquil
C_{1-6})amino, halofenil-(alquil
C_{1-6})amino,
halofenoxi-alcoxilo C_{1-6},
(alquil
C_{1-6})piridil-alcoxilo
C_{1-6}, fenil-(alcoxi
C_{1-6})-alcoxilo
C_{1-6}, fenil-(alcoxi
C_{1-6})-alquiltio
C_{1-6}, fenil-(alcoxi
C_{1-6})-(alquil
C_{1-6})amino,
fenoxi-fenil-alcoxilo
C_{1-6}, fenoxi-fenoxilo,
fenil-alquiniloxilo C_{1-6},
fenil-(alcoxilo C_{1-6})-alcoxilo
C_{1-6}, feniltio-alcoxilo
C_{1-6},
fenil-oxazolil-alcoxilo
C_{1-6}, fenil-alquiniloxilo
C_{1-6}, fenil-alqueniloxilo
C_{1-6}, fenil-(alquil
C_{1-6})amino,
fenil-piridil-alcoxilo
C_{1-6} o fenil-piridil-(alquil
C_{1-6})amino; y por último aquellos en
donde R^{2} representa halobenzoiloxi-(alquil
C_{1-6})-triazolilo, fenil-(alcoxi
C_{1-6})-(alquil
C_{1-6})-triazolilo o
fenil-(alcoxi C_{1-6})-(alcoxi
C_{1-6})-(alquil
C_{1-6})-triazolilo.
Se prefieren especialmente los compuestos
siguientes:
\newpage
4-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-2-iloxi]-etil]-morfolina
(R)-3-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-2-iloxi]-propano-1,2-diol
(S)-3-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-2-iloxi]propano-1,2-diol
(R)-3-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-2-iloxi]-etoxi]-propano-
1,2-diol
1,2-diol
(S)-3-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-2-iloxi]-etoxi]-propano-
1,2-diol
1,2-diol
1-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-2-iloxi]-etil]-4-metil-piperazina
1-[(3R,4S-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-il]-2-naftalen-2-il-etanona
(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-5-ol
(3R,4R)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[7-[(R)-2,3-dihidroxi-propoximetil]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
(3R,4R)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[7-[(S)-2,3-dihidroxi-propoximetil]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
(3R,4R)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[6-[(R)-2,3-dihidroxi-propoximetil]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
(3R,4R)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[6-[(S)-2,3-dihidroxi-propoximetil]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
4-[(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-5-iloxi]-butan-1-ol
3-[(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-5-iloxi]-propan-1-ol
1-{2-[(3R,4R,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-5-iloxi]-etil}-4-metil-piperazina
(3R,4R,5R)-4-[2-[4-[4(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-3-ilmetoxi]-etil}-morfolina
(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-metoxibenciloxi)-piperidin-5-ol
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4-metoxi-benciloxi)-piperidina
(3S,4R,5R)-4-[2-[4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-3-ilmetoxi]-etil]-morfolina
(3S,4R,5R)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-metoximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-carbamato
de
(3S,4R,5R)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-3-ilmetilo
(3S,4R,5R)-4-[4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-3-ilmetilsulfanil]piridina
2-(4-ciclohexil-butoxi)-5-[(3R,4R)-3-(1,4-dimetoxinaftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidina
(3'R,4'R)-6-(3-ciclohexil-propoxi)-3'-(1,4-dimetoxinaftalen-2-ilmetoxi)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro[3,4']bipiridina
(3S,4R,5R)-[4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-3-il]-metanol
(3S,4R,5R)-N-[4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-3-ilmetil]-N,N',N'-trimetil-etano-1,2-diamina
(3S,4R,5R)-[4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-3-ilmetil]-dietil-amina
1-[(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(2-morfolin-4-il-etoximetil)-piperidin-3-il]-2-naftalen-2-il-etanona
(3R,4R)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxi-fenoxi)-propoxi]-fenil]-piperidina
(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(3,4,5-trimetoxi-benciloxi)-piperidina
(3R,4R,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-5-
[1,2,4]triazol-1-ilmetil-piperidina
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina
2-(7-{(3R,4R)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil}-naftalen-2-ilmetoxi)-etanol
7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil}-naftalen-2-ilmetil)-dimetil-amina
(3R,4R)-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluorfenil)-piperidina
(3'R,4'R)-3'-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-6-[3-(2-metoxibenciloxi)-propoxi]-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[3,4']bipiridina
(3R,4R)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidina
(3S,4R,5R)-1-[4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-3-ilmetil]-imidazolidin-2-ona
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina
(3R,4R)-3-(isoquinolin-7-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxibenciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidina
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina
1-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-piperidin-3-iloximetil]-naftalin-2-iloxi]-etil]-4-metil-piperazina
1-[2-[7-[(3R,4S,5S)-5-hidroxi-4-[4-[-3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-piperidin-3-iloximetil]-naftalin-2-iloxi]-etil]-4-metil-piperazina
(3R,4S,5S)-3-(1,4-dimetoxi-naftalin-2-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-5-ol
y
(3R,4R,5S)-3-(1,4-dimetoxi-naftalin-2-ilmetoxi)-4-{4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-5-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-piperidina.
El término "sales farmacéuticamente
utilizables" abarca sales con ácido inorgánico u orgánico tal
como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido
maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido
metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y
similares.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse de
conformidad con el invento eliminando el (los) grupo(s)
protector(es) de un compuesto de fórmula II
en donde P^{1} representa un grupo protector y
los símbolos restantes tienen el significado expuesto anteriormente
y grupos hidroxilo que pueden estar contenidos en R^{1}, R^{2}
y R^{4} están presentes en forma protegida, si se desea,
modificando funcionalmente los grupos reactivos del compuesto así
obtenido de fórmula I y/o convirtiendo el compuesto de fórmula I en
una sal farmacéuticamente
utilizable.
La eliminación de un grupo protector P^{1} y de
los grupos protectores de hidroxilo eventualmente presentes puede
llevarse a cabo en forma de por sí conocida. Ejemplos de grupos
protectores P^{1} son grupos protectores de amino usuales tal
como tert-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
viniloxicarbonilo, alquilsililalquiloxicarbonilo tal como
2-(trimetil-silil)etoxicarbonilo, y
tricloroetoxicarbonilo. Ejemplos de grupos protectores de hidroxilo
son grupos protectores de tipo éter tal como tetrahidropiranilo,
alilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, tritilo,
tert-butildimetilsililo o grupos protectores de
tipo éster, tal como acetilo.
La eliminación de estos grupos protectores se
efectúa mediante hidrólisis ácida o básica, mediante
hidrogenólisis, mediante métodos reductores o por medio de ácidos
Lewis. Para la hidrólisis ácida se utiliza, ventajosamente, una
solución de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares en un
disolvente inerte o mezcla de disolventes. Los disolventes
apropiados son alcoholes, tales como metanol o etanol, éteres tales
como tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos clorados tales como
cloruro de metileno y similares. Para la hidrólisis básica pueden
utilizarse hidróxidos de metal alcalino y carbonatos de metal
alcalino tales como hidróxido potásico o hidróxido sódico o
carbonato potásico o carbonato sódico, aminas orgánicas tales como
piperidina y similares. Como solubilizantes pueden utilizarse
disolventes orgánicos inertes como se ha indicado antes para la
hidrólisis ácida. La temperatura de reacción para la hidrólisis
ácida y básica puede variar en una gama de 0ºC a la temperatura de
reflujo, llevándose a cabo la reacción, de preferencia, entre
alrededor de 0ºC y la temperatura ambiente. El grupo
tert-butoxicarbonilo se elimina, convenientemente,
con ácido clorhídrico, cloruro de hidrógeno, ácido trifluoracético
o ácido fórmico en presencia o ausencia de un disolvente inerte.
Además, el grupo tert-butoxicarbonilo puede
eliminarse por medio de bromuro de cinc anhidro en presencia de un
disolvente inerte, de preferencia cloruro de metileno. La
eliminación del grupo tricloroetoxicarbonilo puede efectuarse
ventajosamente de modo reductor con cinc en ácido acético glacial.
La temperatura de reacción puede estar en una gama de 0ºC a 40ºC,
llevándose a cabo la reacción, de preferencia, a temperatura
ambiente. La eliminación del grupo
2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo puede efectuarse por medio de
iones de fluoruro en presencia de un disolvente inerte tal como
acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida o
tetrahidrofurano, de preferencia por medio de fluoruro de
tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, a temperaturas entre
alrededor de 0ºC y alrededor de la temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula II son nuevos y
constituyen también un objeto del invento. Su preparación se
describe con mayor detalle a continuación en los Esquemas
1-15 y en los ejemplos.
Esquema
1
De conformidad con el Esquema 1 pueden obtenerse
compuestos de fórmula general 3 haciendo reaccionar
compuestos de fórmula general 1 en forma de por sí conocida
con derivados organometálicos, de preferencia derivados de litio o
magnesio, preparados a partir de compuestos de fórmula general
2
en donde R^{a} representa hidrógeno o un
sustituyente que es inerte en las condiciones de reacción o en
donde los grupos reactivos están presentes en forma protegida. De
preferencia, se utilizan los compuestos 2 en donde R^{a}
representa halógeno, alcoxilo C_{1-6} o
benciloxilo y estos sustituyentes se utilizan para la síntesis de
otro sustituyente deseado en una etapa posterior apropiada de la
secuencia
reaccional.
La reacción con un compuesto organometálico
2 de esta índole se efectúa siguiendo métodos de por sí
conocidos, por ejemplo en un disolvente que sea inerte en las
condiciones de reacción, tal como un éter, a una temperatura entre
alrededor de -78ºC y 75ºC. Los compuestos de fórmula
general 6 pueden obtenerse de esta en presencia de un ácido
u otro reactivo separador de agua, opcionalmente en presencia de
una base, en un disolvente orgánico. Como ácidos entran en
consideración, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido trifluoracético
o ácido p-toluenosulfónico, y como el reactivo
separador de agua puede utilizarse, por ejemplo oxitricloruro de
fósforo en piridina. La temperatura de reacción se sitúa entre
0-120ºC; como disolventes puede utilizarse, por
ejemplo, tolueno, dimetilformamida o alcoholes.
Los compuestos de fórmula general 6 pueden
obtenerse también directamente a partir de un compuesto de fórmula
general 4, en donde Tf es un grupo activante tal como
trifluormetilsulfonilo (triflato), mediante reacción con un
compuesto organometálico, especialmente un derivado de estaño de
fórmula general 5 en donde R es alquilo
C_{1-6}, por ejemplo butilo, o un derivado de
ácido arilbórico correspondiente utilizando un catalizador apropiado
tal como, por ejemplo,
tetrakis-trifenilfosfina-paladio en
un disolvente inerte tal como dioxano, dimetoxietano o
dimetilformamida a temperaturas entre temperatura ambiente y
150ºC.
Los compuestos de fórmula general 7 pueden
obtenerse de compuestos de fórmula general 6 mediante
hidroboración y subsiguiente elaboración final oxidante básica. La
hidroboración puede efectuarse siguiendo métodos de por sí
conocidos, por ejemplo en un disolvente que sea inerte en las
condiciones de reacción, tal como un éter, por ejemplo
1,2-dimetoxietano, a una temperatura entre
alrededor de 0ºC y 70ºC, y con un reactivo conteniendo diborano o
liberador de diborano tal como, por ejemplo, borano en
tetrahidrofurano o una mezcla de borhidruro sódico y eterato de
trifluoruro de boro. Los carboboranos que se forman como intermedios
pueden convertirse en los alcoholes secundarios de fórmula general
7 mediante reacción con bases, por ejemplo hidróxido
potásico, y un agente oxidante, por ejemplo peróxido de hidrógeno, a
una temperatura entre alrededor de temperatura ambiente y
120ºC.
Los compuestos de fórmula general 8 en
donde R^{a} es halógeno, ciano, trifluormetilo, alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6} o
(alquilen C_{1-6})dioxi pueden obtenerse de
7 mediante alquilación con un compuesto que proporciona el grupo
R^{1}. La alquilación del alcohol secundario se efectúa siguiendo
métodos de por sí conocidos, por ejemplo en un disolvente que sea
inerte en las condiciones de reacción, tal como un éter, por
ejemplo tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, o
dimetilformamida, con la ayuda de una base formadora de alcoholato,
por ejemplo hidruro sódico, a una temperatura entre alrededor de
0ºC y 40ºC y utilizando un haluro, de preferencia cloruro o
bromuro, o un éster de ácido sulfónico, por ejemplo un mesilato o
tosilato, como el compuesto que da R^{1}. Los compuestos de
fórmula 7 en donde R^{a} es alcoxilo
C_{1-6} pueden convertirse en compuestos de
fórmula general 9 mediante una eliminación de
alquil-aril-éter. La eliminación de éter se efectúa
siguiendo métodos de por sí conocidos, de preferencia a partir de
compuestos en donde R^{a} tiene el significado de metoxilo,
haciendo reaccionar el alquil-aril-éter con ácidos
minerales tales como ácido bromhídrico o ácido yodhídrico o de
preferencia con ácidos Lewis tales como tricloruro de boro o
tribromuro de boro en un disolvente que sea inerte en las
condiciones de reacción, tal como, por ejemplo, un hidrocarburo
halogenado, a una temperatura entre alrededor de -10ºC y
la temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula general 9 pueden
utilizarse como materiales de partida para la preparación de
compuestos de fórmula general 10 en donde R^{b} es un
grupo
-T^{1}-L^{2}-T^{2}-L^{3}-T^{3}-L^{4}-T^{4}-U,
T^{1} es oxígeno, (m), (o) o (p) y los símbolos restantes
L^{2,3,4}, T^{2,3,4} y U pueden tener el significado antes
indicado. La unión del grupo
-L^{2}-T^{2}-L^{3}-T^{3}-L^{4}-T^{4}-U
puede efectuarse selectivamente mediante reacción con un derivado
del grupo que ha de introducirse el cual comporta un grupo saliente
apropiado, si bien el grupo deseado puede formarse también por
etapas. La unión selectiva con el alcohol fenólico se efectúa de
conformidad con métodos de alquilación o acilación que son de por
sí conocidos en presencia de una base tal como carbonato potásico.
Como agentes alquilantes entran en consideración cloruros,
bromuros, yoduros, tosilatos o mesilatos. La reacción se efectúa en
un disolvente que sea inerte en las condiciones de reacción, tal
como, por ejemplo, un éter tal como tetrahidrofurano o un
hidrocarburo aromático tal como, por ejemplo, tolueno, piridina,
acetona o metil-etil-cetona, a una
temperatura entre alrededor de 0ºC y 100ºC. Agentes acilantes
apropiados son derivados activados tal como ésteres opcionalmente
activados, haluros de ácido, anhídridos de ácido o anhídridos de
ácido mixtos. La reacción se efectúa en un disolvente que sea inerte
en las condiciones de reacción, por ejemplo un éter tal como
tetrahidrofurano, un hidrocarburo aromático tal como, por ejemplo,
tolueno, un hidrocarburo clorado tal como cloruro de metileno o
cloroformo, y similares a una temperatura entre alrededor de 0ºC y
50ºC.
Los grupos reactivos tales como grupos ceto o
hidroxilo contenidos en adición al grupo saliente en el grupo que
ha de introducirse están presentes, de preferencia, en una forma
que esté protegida en una forma apropiada, por ejemplo en forma de
acetales, ésteres, carbamatos, derivados de sililo y similares.
Después de eliminación de estos grupos protectores puede
continuarse una síntesis por etapas del grupo
-T^{1}-L^{2}-T^{2}-L^{3}-T^{3}-L^{4}-T^{4}-U.
Los compuestos así obtenidos que contienen un grupo hidroxilo en
el anillo de piperidina pueden alquilarse como se ha descrito antes
para la conversión de 7 en 8.
\newpage
Esquema
2
Los compuestos de fórmulas
12-16 pueden prepararse de conformidad con
el Esquema 2 a partir de compuestos de fórmula general 11 en
donde R^{c} es cloro, bromo, yodo así como hidroxilo en forma
de derivado activado tal como, por ejemplo el triflato y R^{15}
es hidrógeno o un grupo que sea inerte en las condiciones de
reacción llevando a cabo acoplamientos catalizados por paladio en
forma de por sí conocida con monóxido de carbono, cianuros, aminas
o compuestos de las fórmulas generales
H_{2}C=CH-R^{19}
\hskip0.5cmo
\hskip0.5cmHC\equiv C-R^{19}
en donde R^{19} es -COOR^{16},
-CN u
-OR^{20}.
Como catalizadores de paladio pueden utilizarse
complejos, preparados in situ, de por ejemplo
\hbox{PdCl _{2} (CH _{3} CN) _{2} } o
Pd(OAc)_{2} con
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno,
1,3-bis(difenilfosfino)propano o
tri(o-tolil)fosfina. El grupo
\hbox{- HC=CH-R ^{19} } o
-C\equivC-R^{19} en los compuestos
así obtenidos puede derivatizarse para una síntesis por etapas
adicional de un sustituyente
L^{1}-T^{1}-L^{2}-T^{2}-L^{3}-T^{3}-L^{4}-T^{4}-U.
Un triple enlace C\equivC puede convertirse en un doble enlace y
este último puede convertirse en un enlace simple. Un grupo ciano
puede convertirse en una amida, un aldehído, un ácido, un éster o
una amina. Los compuestos de fórmula 13 con R^{17,18} =
bencilo pueden desbencilarse y el grupo amino secundario o primario
así formado puede utilizarse también para una derivatización
ulterior. Todas estas transformaciones o derivatizaciones, que se
exponen de forma no limitativa en los esquemas
3-9, pueden llevarse a cabo de conformidad con
métodos de por sí conocidos.
\newpage
Esquema
3
Los compuestos de fórmulas generales
17-22 pueden obtenerse de conformidad con el
Esquema 3 a partir de compuestos de fórmula general 12,
obtenidos mediante reacción de compuestos de fórmula general
11 con monóxido de carbono por medio de catálisis de
paladio.
(Esquema 4 pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
4
Los compuestos de fórmulas generales
24-29 pueden obtenerse de conformidad con el
Esquema 4 a partir de compuestos de fórmula general 23,
obtenidos mediante reacción de compuestos de fórmula general
11 con ésteres de ácido acrílico por medio de catalizadores
de paladio.
(Esquema 5 pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
5
Los compuestos de fórmulas generales
31-34 pueden obtenerse de conformidad con el
Esquema 5 a partir de compuestos de fórmula general 30,
obtenidos por reacción de compuestos de fórmula general 11
con acrilonitrilo por medio de catálisis de paladio.
Esquema
6
Los compuestos de fórmulas generales
36-40 pueden obtenerse de conformidad con el
Esquema 6 a partir de compuestos de fórmula general 35,
obtenidos mediante reacción de compuestos de fórmula general 11 con
éteres vinílicos por medio de catálisis de paladio.
Las piperidonas de fórmula general 41
pueden utilizarse como materiales de partida para la síntesis de
los derivados de piperidina I de modo análogo al descrito para la
piperidona 1. Pueden obtenerse de modo análogo al procedimiento de
A.H. Beckett y col., descrito en el Journal of Medicinal and
Pharma-ceutical Chemistry, Vol. 1(l),
37-58 (1959). Las piperidonas de fórmula general
41 pueden obtenerse mediante cierre de anillo
intramolecular de un derivado de ácido propiónico de fórmula
general 42,
en donde R^{4} es como se ha definido antes o
representa un sustituyente, que es inerte en las condiciones de
reacción o en donde están presentes grupos reactivos en una forma
apropiadamente protegida. De preferencia R^{4} se elige en modo a
hacer posible construir opcionalmente otro sustituyente deseado en
una etapa posterior apropiada de la secuencia de reacción. P^{1}
tiene el significado de metilo o bencilo. El cierre de anillo se
lleva a cabo en presencia de una base tal como por ejemplo
alcoholato sódico, hidruro sódico o dispersión de sodio en xileno.
La descarbalcoxilación subsiguiente de un compuesto así obtenido de
fórmula general 43 ó
44
por medio de ácido clorhídrico conduce a
compuestos de fórmula general
41.
Los derivados de fórmula general 43 en
donde R^{4} significa alquilo o bencilo pueden prepararse también
en forma directa mediante C-alquilación de la sal
sódica de un compuesto de fórmula general 45
por medio de bromuro de alildimetilanilinio o
bromuro de bencildimetilanilinio de modo análogo al procedimiento
descrito por A.H.Beckett et al. (véase
antes).
Los derivados de fórmula general 41 en
donde R^{4} significa hidroximetilo que está sustancialmente
protegido en la función hidroxilo pueden obtenerse también a partir
del compuesto de fórmula general 45 mediante reducción al
diol de modo análogo al procedimiento descrito por E. Jaeger y
J.H. Biel en J. Org. Chem. 30(3), 740-744
(1965), introducción de un grupo protector apropiado para el alcohol
primario, por ejemplo tritilo, y oxidación del alcohol
secundario.
Además, los derivados de fórmula general
46 pueden prepararse hidroximetilando compuestos de fórmula
general 6 de modo análogo al procedimiento de K. Willcocks
et al. descrito en el Journal of Labelled Compounds and
Radiopharmaceuticals, Vol. XXXIII, Nº 8, 783-794
(1993).
Los compuestos de fórmula general II en donde
R^{3} tiene el significado de hidrógeno y W tiene el significado
de oxígeno o azufre pueden obtenerse a partir de compuestos de
fórmula general 47
mediante epoxidación. Los compuestos de fórmula
general 47 pueden prepararse de conformidad con el
procedimiento descrito por M. Ferles y M. Jankovsky en Coll.
Czechoslov. Chem. Commun. Vol. 35, 2802-2809 (1970).
Los epóxidos pueden abrirse luego mediante reacción con tiofenolatos
y fenolatos apropiados como describe R. Paioni en el documento de
publicación de patente alemana número 2738477. La síntesis
adicional a compuestos de fórmula II puede efectuarse como se ha
descrito
previamente.
Esquema
7
De conformidad con el Esquema 7 los compuestos de
fórmula general 51 pueden obtenerse a partir de compuestos
de fórmula general 46 reduciendo primero el doble enlace
utilizando hidruros complejos, tales como el hidruro de litio y
aluminio como describe J.M. Lundbeck et al. en la solicitud de
Patente Europea EP-0 374 674, o
dihidrido-bis-(2-metoxietoxi)aluminato
sódico en un disolvente que sea inerte en las condiciones de
reacción, tal como tetrahidrofurano, dioxano o tolueno, a
temperaturas entre temperatura ambiente y 110ºC o hidrogenando el
doble enlace con hidrógeno utilizando un catalizador, obteniéndose
compuestos de fórmula general 48. Los compuestos de fórmula
general 48 pueden convertirse en los aldehídos
correspondientes de fórmula general 49 mediante un proceso de
oxidación usual, por ejemplo utilizando cloruro de oxalilo y
sulfóxido de dimetilo como describe A.J. Mancuso y D. Swern en
Synthesis 1981, 165.
La condensación de aldehídos de fórmula general
49 con compuestos Grignard o de litio en un disolvente que
sea inerte en las condiciones de reacción, tal como éter,
tetrahidrofurano o dioxano, a temperaturas entre -80ºC
y temperatura ambiente conduce a compuestos de fórmula general 50
que pueden convertirse según procedimientos conocidos en los
compuestos éster o éter correspondientes de fórmula general
51.
\newpage
Esquema
8
De conformidad con el Esquema 8 los compuestos de
fórmula general 54 se obtienen bromando compuestos de
fórmula general 1 en un disolvente que sea inerte en las
condiciones de reacción, tal como cloroformo o cloruro de metileno,
y utilizando una sal tampón tal como hidrogenofosfato disódico a
temperaturas entre 0ºC y 50ºC para formar primero compuestos de
fórmula general 52, cuya reacción con una sal de metal
alcalino de un tiol en un disolvente tal como acetona, acetonitrilo
o dimetilformamida a temperaturas entre la temperatura ambiente y
100ºC proporciona compuestos de fórmula general 53. La
condensación de estos con compuestos Grignard o de litio en
disolventes inertes, tales como éter, tetrahidrofurano o dioxano a
temperaturas entre -80ºC y temperatura ambiente
proporciona luego compuestos de fórmula general 54.
Esquema
9
De conformidad con el Esquema 9 pueden obtenerse
compuestos de fórmula general 56 hidroxilando compuestos de
fórmula general 6 a compuestos de fórmula general 55.
La alquilación de estos proporciona, de conformidad con
procedimientos previamente descritos, compuestos de fórmula general
56. La dihidroxilación puede efectuarse siguiendo
procedimientos de por sí conocidos, por ejemplo en un disolvente
que sea inerte en las condiciones de reacción, tal como acetona o
tert-butanol, a una temperatura entre 0ºC y 50ºC,
de preferencia a temperatura ambiente, con un reactivo hidroxilante
tal como, por ejemplo, una mezcla de tetróxido de osmio y peróxido
de hidrógeno.
Los compuestos preparados en los Esquemas
2-9 pueden utilizarse, además, como se ha descrito
antes como materiales de partida para una síntesis adicional de un
sustituyente
-L^{1}-T^{1}-L^{2}-T^{2}-L^{3}-T^{3}-L^{4}-T^{4}-U
opcionalmente presente en
R^{2}.
\newpage
Además, los compuestos de fórmula general II, en
donde está presente un puente de etileno Q, pueden prepararse de
conformidad con los procedimientos descritos en los Esquemas
1-9, así como los procedimientos descritos antes y
con más detalle en los ejemplos.
Las tropinonas de fórmula general 57
utilizables como materiales de partida pueden prepararse, entre
otros, de conformidad con los procedimientos descritos por M.
Lounasmaa y C.J. Johansson en Tetrahedron Letters, Nº 29, 2509
(1974) u Ö. Kovács et al. en Helv. Chim. Acta, Vol. XXXVII, 802
(1954).
Los derivados de fórmula general 57 pueden
obtenerse a partir del compuesto de fórmula general 58 de
conformidad con el procedimiento descrito por O. Kovács et al. en
Helv. Chim. Acta, Vol. XXXVII, 802 (1954) mediante reducción a diol,
introducción de un grupo protector apropiado para el alcohol
primario, por ejemplo tritilo, y oxidación del alcohol secundario.
Aquí, R^{4} es como se ha definido antes o es un sustituyente
que es inerte en las condiciones de reacción o en donde cualquier
grupo reactivo está presente en forma protegida y se eligen de
preferencia de modo que realicen la construcción de otro
sustituyente deseado en una etapa posterior apropiada de la posible
secuencia reaccional.
Además, los derivados de fórmula general
59 en donde R^{4} significa hidroximetilo pueden
prepararse hidroximetilando compuestos de fórmula general 60
de modo análogo al procedimiento de K. Willcocks et al. descrito en
Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, Vol.
XXXIII, Nº 8, 783-794 (1993).
Además existe la posibilidad de preparar
derivados de fórmula general 57 a partir de derivados de
ácido acetonadicarboxílico sustituidos correspondientemente
mediante una reacción con succinodialdehído y una amina de modo
análogo a procedimientos conocidos en la literatura, sintetizándose
el derivado de tropinona correspondiente. Los derivados de ácido
acetonadicarboxílico sustituidos utilizados como materiales de
partida pueden prepararse de conformidad con los procedimientos
descritos por I. Ito y S.I. Nagai en Chem. Pharm. Bull.
22(9) 2131 (1974) o T. Arslan y S.A. Benner en J. Org. Chem.
58, 2260 (1993).
(Esquema 10 pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
10
Una vía sintética posible a
4-aril-piperidinas que están
sustituidas en cada una de las posiciones 3 y 5 con átomos de O o N
se muestra en el Esquema 10. Pueden formarse compuestos de oxirano
de fórmula general 61 a partir de olefinas 6, por
ejemplo, vía una bromhidrina que se forma como un intermedio y que
puede obtenerse mediante la adición de bromo en dioxano acuoso. A
continuación puede cerrarse el anillo de la bromhidrina para
formar el epóxido 61 mediante la adición de solución acuosa
de hidróxido sódico. El tratamiento de un oxirano de esta índole
con metil-litio, butil-litio o una
amida lítica en disolventes apróticos tal como éter o
tetrahidrofurano a temperaturas entre -80ºC y +60ºC
conduce a alcoholes alílicos 62 que, con un OH libre o
después de la introducción de una función etérea R^{20}, pueden
procesarse ulteriormente. La hidroboración de estos derivados de
alcohol alílico 62, como se ha descrito antes para la
preparación de compuestos de fórmula general 7, proporciona
los derivados dihidroxilo libres o monofuncionalizados 63.
Para la variación estructural del grupo R^{20}
(R^{4a}Z^{1}- o H), -ZR^{1} y R^{a},
dependiendo de la molécula objetivo que se prepara, pueden
introducirse los grupos R^{20} y -ZR^{1} en una
secuencia diferente y el grupo R^{a} puede modificarse a
R^{b}, un grupo de la fórmula general
-T^{1}-L^{2}-T^{2}-L^{3}-T^{3}-L^{4}-T^{4}-U.
Puede ser aconsejable proporcionar una de las dos funciones OH
intermediariamente con un grupo protector y eliminar este en una
etapa posterior de la síntesis o elegir los grupos
-ZR^{1} y R^{20} de modo que, si se desea, sea posible
sintetizar otro sustituyente deseado en una etapa posterior
apropiada de la secuencia reaccional. A partir de los derivados
protegidos con monoéter 65 la función OH libre puede, por
ejemplo, estar estereoquímicamente invertida por reacción con
ácido fórmico, trifenilfosfina y un éster de ácido azodicarboxílico
en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano según Mitsunobu
[Synthesis 1981, 1], obteniéndose compuestos de fórmula general
66. El empleo de azida de difenilfosforilo en lugar de ácido
fórmico en condiciones similares proporciona una posibilidad de
introducir, a partir de los compuestos 66 mediante una
inversión renovada en el mismo centro, una función azido que puede
convertirse en una función amínica primaria, por ejemplo, mediante
reducción con trifenilfosfina/agua en tetrahidrofurano a
temperaturas entre temperatura ambiente y 80ºC [Synth. Commun. 17,
377 (1987)]. De este modo se obtienen compuestos de fórmula general
67, que pueden alquilarse o acilarse subsiguientemente.
Esquema
11
De conformidad con el Esquema 11 derivados de
ácido cinámico 68, que se conocen por la literatura, pueden
convertirse con monoamidas de monoéster de ácido malónico 69
en disolventes próticos tales como etanol o metanol o disolventes
apróticos tal como N,N-dimetilformamida, sulfóxido
de dimetilo, tetrahidrofurano o acetonitrilo utilizando bases tal
como, por ejemplo tert-butilato potásico o hidruro
sódico a temperaturas entre temperatura ambiente y 130ºC en imidas
cíclicas 70. La reducción de estas imidas 70 con
reactivos reductores de hidruro tal como hidruro de litio y
aluminio, hidruro de diisobutil-aluminio o
dihidrido-bis-(2-metoxietoxi)aluminato
sódico en disolventes apróticos tal como éteres, tetrahidrofurano o
dioxano a temperaturas entre temperatura ambiente y 120ºC
proporciona los mono- y dimetanoles de piperidina
71, que pueden proporcionarse en el nitrógeno de piperidina
con un grupo protector apropiado. Los mono- y dihidroxi
compuestos de la fórmula general 71 pueden ahora
funcionalizarse de modo selectivo por etapas de modo análogo al
descrito antes para los mono- y dihidroxi compuestos
7, 10, 62, 63, 64 o mediante
conversión en los compuestos bromo, cloro o yodo correspondientes o
ésteres de ácido aril-o alquilsulfónico y
subsiguiente sustitución nucleofílica con alcoholatos, fenolatos o
tiofenolatos de conformidad con métodos convencionales. De este
modo ZR^{1}, Z^{1}R^{4a} pueden representar sustituyentes
como se ha definido antes en la fórmula general I o precursores
apropiados, que son inertes en las condiciones de reacción o en
donde están presentes grupos reactivos en forma apropiadamente
protegida, de preferencia elegidos de modo que, si se desea, sea
posible sintetizar otro sustituyente deseado en una etapa posterior
apropiada de la secuencia reaccional. R^{a} y R^{b}
corresponden a las definiciones antes expuestas. Alternativamente,
compuestos monohidroxilo 71, compuestos dihidroxilo
71 o derivados 73 de los compuestos dihidroxilo
71, cuya función hidroxilo se ha modificado
estructuralmente, pueden convertirse en los aldehídos 74
mediante oxidación, por ejemplo según Swern (sulfóxido de dimetilo,
cloruro de oxalilo) [J. Org. Chem. 43, 2480 (1978)]. La adición de
un compuesto Grignard o compuesto de litio de conformidad con
metodología conocida en un disolvente inerte tal como
tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano a temperaturas
entre -78ºC y temperatura ambiente proporciona luego los
alcoholes 76 (R^{9} = H), que pueden alquilarse, acilarse
o de nuevo oxidarse opcionalmente, por ejemplo según Swern, y dar
así derivados 76 (R^{9} distinto de H) o, respectivamente cetonas
77. Los compuestos de fórmula general 78 y 80
pueden obtenerse a partir de compuestos dihidroxilo 71
mediante conversión simultánea de ambas funciones hidroxilo de modo
análogo al descrito antes vía dialdehídos 75. La
transformación de los aldehídos 74, 75 en cetonas 77,
80 puede efectuarse también vía una oxidación a los ácidos
[por ejemplo con clorito sódico, ácido amidosulfónico y acetato de
isopropenilo en un disolvente tal como acetona/agua entre 0ºC y
temperatura ambiente según J. Am. Chem. Soc. 110, 2242 (1988)],
subsiguiente acoplamiento amídico a
N-metil-N-metoxi-amidas
con N,O-dimetilhidroxilamina según métodos
conocidos, así como su reacción con compuestos de organolitio u
organomagnesio en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano o
1,2-dimetoxietano a temperaturas entre
-78ºC y temperatura ambiente como se describe, por ejemplo, en
[Synthesis 1986, 944]. Las cetonas 77 pueden convertirse en
oximas 79 en donde R^{10} puede tener el significado
definido en la fórmula general I mediante reacción con derivados
de hidroxilamina opcionalmente sustituidos en un disolvente tal
como piridina en presencia de cantidades catalíticas o
estequiométricas de un ácido fuerte a temperaturas entre
temperatura ambiente y 120ºC.
Esquema
12
Los compuestos de fórmulas generales 88 y
90, que contienen sustituyentes heterocíclicos en la
posición 4 del anillo piperidínico, pueden sintetizarse por etapas
de conformidad con el Esquema 12, por ejemplo como se describe
después.
Los derivados de
4-heteroaril-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
83 pueden obtenerse, por ejemplo, a partir de derivados de
1,2,3,6-tetrahidropiridina 81 activados en
forma de triflato enólico mediante condensación con compuestos
heteroaromáticos funcionalizados apropiados activados 82,
por ejemplo, en forma de compuestos de estaño. Las reacciones de
acoplamiento de este tipo se llevan a cabo, de preferencia, en un
disolvente inerte tal como 1,2-dimetoxietano,
tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida utilizando
un catalizador tal como
tetra-kis(trifenilfosfina)-paladio
a temperaturas de hasta 130ºC. En lugar de compuestos de estaño
pueden utilizarse también derivados de ácido bórico 82 en
condiciones de reacción comparables o un compuesto de
vinil-estaño 81 que sea análogo al triflato
enólico 81 puede reaccionar con compuestos
halo-heterocíclicos o triflatos 82, asimismo
en condiciones comparables; en ambos casos las reacciones conducen
a los mismos productos. Sin embargo, los derivados de
4-heteroaril-1,2,3,6-tetrahidropiridina
86 pueden obtenerse también a partir de derivados de
piridil-heteroaril-biarilo tales
como 84 según métodos conocidos:
N-metilación, hidrogenación parcial del anillo de
piridina metilado con un reactivo de hidruro apropiado tal como
borhidruro sódico y conversión subsiguiente de la función
N-metílica en un grupo protector apropiado mediante
carbamoilación desmetilante [como se describe, por ejemplo, en J.
Org. Chem. 49, 2081 (1984)].
Los compuestos de fórmulas generales 87 y
89 pueden obtenerse mediante hidroboración y elaboración
final oxidante básica subsiguiente de compuestos de las fórmulas
generales 83 y 86. La hidroboración puede efectuarse
siguiendo métodos de por sí conocidos, por ejemplo en un
disolvente que sea inerte en las condiciones de reacción, tal como
un éter, por ejemplo 1,2-dimetoxietano, a una
temperatura entre alrededor de 0ºC y 70ºC, y con un reactivo que
contenga o libere diborano, tal como, por ejemplo, borano en
tetrahidrofurano, borano-sulfuro de dimetilo o una
mezcla de borhidruro sódico y eterato de trifluoruro de boro. Los
carboboranos que se forman como intermedios pueden convertirse en
los alcoholes secundarios de fórmula general 87 y 89
mediante reacción con bases, por ejemplo hidróxido potásico, y un
agente oxidante, por ejemplo peróxido de hidrógeno, perborato
sódico o percarbonato sódico, con una combinación de base y agente
oxidante o con N-óxido de trimetilamina sin la adición de base a
una temperatura entre alrededor de la temperatura ambiente y
120ºC.
Los compuestos de fórmulas generales 88 y
90 en donde - ZR^{1} representa un
sustituyente que contiene una función arílica o heteroarílica pueden
obtenerse a partir de compuestos de fórmulas generales 87 y
89 mediante alquilación con un compuesto que ceda el grupo
-ZR^{1}. La alquilación del alcohol secundario se
efectúa siguiendo métodos de por sí conocidos, por ejemplo en un
disolvente que sea inerte en las condiciones de reacción, tal como
un éter, por ejemplo tetrahidrofurano o
1,2-dimetoxietano, o dimetilformamida, con la ayuda
de una base formadora de alcoholato, por ejemplo hidruro sódico, a
una temperatura entre alrededor de 0ºC y 40ºC y utilizando un
haluro, de preferencia un cloruro o bromuro, o un éster de ácido
sulfónico, por ejemplo un mesilato o tosilato, como el compuesto
que cede -ZR^{1}. El grupo R^{a} puede modificarse
estructuralmente antes o después de la alquilación antes descrita.
Reacciones de modificación del grupo R^{a} en R^{b}, un grupo de
la fórmula general
-T^{1}-L^{2}-T^{2}-L^{3}-T^{3}-L^{4}-T^{4}-U,
incluyen reacciones de transformación usuales tal como eliminación y
reintroducción de un grupo funcional, alquilación y acilación de
alcohol y funciones amínicas, oxidaciones de sulfuros a sulfóxidos
y sulfonas, así como otras reacciones de transformación que están
bien documentadas en la literatura. Ejemplos de transformaciones
estructurales específicas del grupo R^{a} a grupo R^{b} se
recogen en el Esquema 13:
Esquema
13
Los derivados 2-metilsulfonilo de
la piridina y de la pirimidina 91, que están ya
apropiadamente sustituidos en la posición 3 de la piperidina, pueden
convertirse en los compuestos heteroarilo correspondientemente
sustituidos con alcoholatos, tiolatos y aminas en tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, dimetilformamida o sulfóxido de
dimetilo a temperaturas entre temperatura ambiente y alrededor de
150ºC. Los derivados de piridina o pirazina fenólicos 92,
que tienen una función OH u OZR^{1} en la posición 3 de la
piperidina, pueden alquilarse en la función O fenólica utilizando
una base y un agente alquilante según métodos conocidos, en cuyo
caso pueden resultar cantidades variables de productos de
N-alquilación. Por otra parte, cuando la reacción se
lleva a cabo con un alcohol en presencia de trifenilfosfina y un
éster de ácido azodicarboxílico en un disolvente tal como
tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano según Mitsunobu
[Synthesis 1981, 1], se forman entonces, casi exclusivamente,
productos de O-alquilación. Así pues, en los
productos de reacción de fórmulas generales 93-96
- OR^{22}, -R^{6}NR^{22} y
-SR^{22} cada uno representa un grupo
-T^{1}-L^{2}-T^{2}-L^{3}-T^{3}-L^{4}-T^{4}-U,
en donde T^{1} = oxígeno, nitrógeno o azufre.
Esquema
14
\newpage
Los compuestos de fórmulas generales 104,
105, así como 108 a 110 pueden obtenerse a
partir de compuestos de oxirano 98 de conformidad con el
Esquema 14. Los compuestos de oxirano 98 pueden obtenerse
mediante oxidación de las olefinas correspondientes por medio de
perácidos, tales como ácido peracético o ácido perbenzoico, de
preferencia ácido
3-cloro-perbenzoico. Pueden
convertirse en compuestos azido 101 con aniones azida en
disolvente próticos tal como etanol o metanol o en disolventes
apróticos tal como N,N-dimetilformamida,
acetonitrilo o sulfóxido de dimetilo con o sin la adición de ácidos
de Lewis tal como perclorato de litio o sulfato de magnesio a
temperaturas entre 50ºC y 150ºC, teniendo cantidades variables de
productos de apertura de epóxidos la función azido en la posición 3
y la función OH en la posición 4 del anillo piperidínico que se
forma. Los compuestos isoméricos indeseados que tienen la función
azido en la posición 3 del anillo piperidiníco pueden separarse,
por ejemplo, mediante cromatografía sobre gel de sílice. Después de
la introducción de una función de éter apropiada en la posición 3
los compuestos azido pueden convertirse mediante condensación con
un compuesto de acetileno apropiado 103, tal como, por
ejemplo, alcohol propargílico en un disolvente apolar, tal como
tolueno o xileno a temperaturas entre 60ºC y 160ºC, en los dos
compuestos de N-triazolilo isoméricos de fórmulas
generales 104 y 105. Ambos proporcionan potentes
inhibidores de renina después de la introducción de una cadena
lateral apropiada sobre los sustituyentes del anillo triazólico
utilizando reacciones de modificación específicas del grupo R^{a}
a R^{b} tal como separación y reintroducción de un grupo
funcional, alquilación y acilación de alcohol y funciones amínicas,
oxidaciones de sulfuros a sulfóxidos y sulfonas, así como otras
transformaciones que están bien documentadas en la literatura y
después de eliminar el grupo protector sobre el átomo de nitrógeno
del anillo piperidínico. Los compuestos de fórmula general
106 pueden sintetizarse mediante la apertura nucleofílica de
oxiranos de fórmula general 98 con un anión obtenido de la
piridona sustituida. La apertura nucleofílica puede efectuarse
siguiendo métodos de por sí conocidos, por ejemplo en un disolvente
que sea inerte en las condiciones de reacción, tal como, por
ejemplo, acetonitrilo, 1,2-dimetoxietano o
N,N-dimetilformamida, a una temperatura entre
alrededor de la temperatura ambiente y 120ºC y utilizando un
catalizador, por ejemplo cloruro amónico o perclorato de litio,
separándose convenientemente el producto de apertura de epóxido
isomérico que se produce en cantidades variables mediante
cromatografía sobre gel de sílice. Los compuestos de fórmula general
109 pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula
general 98 llevando a cabo primero una apertura nucleofílica
de los oxiranos por medio de iones cianuro para dar compuestos de
fórmula 99. La apertura nucleofílica puede efectuarse
siguiendo métodos de por sí conocidos, por ejemplo en un disolvente
que sea inerte en las condiciones de reacción, tal como, por
ejemplo, acetonitrilo, 1,2-dimetoxietano o
N,N-dimetilformamida, a una temperatura entre
alrededor de la temperatura ambiente y 120ºC y utilizando un
catalizador, por ejemplo cloruro amónico, trifluoracetato de cinc o
tetrafluorborato de litio, especialmente perclorato de litio,
separándose convenientemente el producto de apertura de epóxido
isomérico que se produce en cantidades variables mediante
cromatografía sobre gel de sílice. Los compuestos de fórmula general
107 pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula
general 99 mediante la adición directa de amoníaco o vía las
tioamidas correspondientes de fórmula general 100. La
adición puede efectuarse siguiendo métodos de por sí conocidos, por
ejemplo haciendo reaccionar el nitrilo con presión con amoníaco y
cloruro amónico o haciendo reaccionar hidrógeno sulfurado, de
preferencia en forma de sulfuro de hidrógeno, con el nitrilo para
dar la tioamida de fórmula general 100. Esta puede
convertirse luego, por ejemplo según el procedimiento descrito en
Helv. Chim. Acta, Vol. 69, 1224 (1986), mediante alquilación con
yoduro de metilo o yoduro de etilo en el derivado de sulfonio
correspondiente, cuya aminólisis, por ejemplo con cloruro amónico,
conduce a la amidina de fórmula general 107. Los compuestos
de fórmula general 109 pueden prepararse mediante reacción
de cierre de anillo de la amidina de fórmula general 107 con
un malonodialdehído correspondiente. La síntesis de la unidad de
pirimidina puede efectuarse siguiendo procedimientos de por sí
conocidos, por ejemplo mediante reacción de la amidina con un
diacetal o enamina del malonodialdehído 2-sustituido
en un disolvente que sea inerte en las condiciones de reacción,
tal como, por ejemplo, metanol, a una temperatura entre alrededor
de la temperatura ambiente y 120ºC.
Dependiendo de la molécula objetivo en
preparación, a partir de compuestos 106 y 109 primero
puede introducirse -ZR^{1} y subsiguientemente el
grupo R^{a} puede modificarse para obtener R^{b} o puede
utilizarse una vía sintética inversa.
(Esquema 15 pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
15
Los compuestos de fórmula general 113
pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula general
99 de conformidad con el Esquema 15 alquilando primero el
alcohol secundario con un compuesto que ceda el grupo
Z-R^{1}, con lo que, si se desea, la síntesis
adicional de los sustituyentes deseados puede efectuarse en una
etapa posterior de la secuencia de reacción. La alquilación del
alcohol secundario se efectúa siguiendo procedimientos de por sí
conocidos, por ejemplo en un disolvente que sea inerte en las
condiciones de reacción, tal como un éter, por ejemplo
tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, o
dimetilformamida, con la ayuda de una base formadora de alcoholato,
por ejemplo hidruro sódico, a una temperatura entre alrededor de 0ºC
y 40ºC y utilizando un haluro, de preferencia un cloruro o bromuro,
o un éster de ácido sulfónico, por ejemplo un mesilato o tosilato,
como el compuesto que cede Z-R^{1}.
La reacción de compuestos de fórmula general
111 con hidroxilamina en presencia de una base tal como por
ejemplo metilato sódico, convenientemente a temperaturas entre 40ºC
y 100ºC, proporciona amidoximas de fórmula general 112. Los
compuestos de fórmula general 113 se obtienen haciendo
reaccionar un derivado funcional reactivo de un ácido carboxílico
de fórmula general 118 con una amidoxima de fórmula
112. La reacción se efectúa, convenientemente, mediante
calentamiento, durante varias horas a una temperatura entre
alrededor de 70ºC y 130ºC en un disolvente inerte, por ejemplo en
dimetilformamida. El producto de condensación no ciclado que se
forma como un intermedio cicla espontáneamente en las condiciones de
reacción dadas. Como derivados funcionales reactivos de ácidos
carboxílicos de fórmula general 118 pueden utilizarse las
imidazolidas correspondientes, que pueden prepararse a partir de
los ácidos carboxílicos libres correspondientes según procedimientos
de por sí conocidos, por ejemplo mediante reacción con
1,1'-carbonildiimidazol en un disolvente orgánico
inerte, por ejemplo en dimetilformamida. Además, como derivados
funcionales reactivos de los ácidos carboxílicos pueden utilizarse
también cloruros de ácido carboxílico que pueden prepararse a
partir de los ácidos carboxílicos libres correspondientes por medio
de cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo.
Los compuestos de fórmula general 116
pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula general
114 en primer lugar, como se ha indicado antes,
alquilandocompuestos de fórmula general 115. Estos se
convierten luego en derivados funcionales reactivos del ácido
carboxílico y reaccionan con hidrazidas de fórmula general
119. La reacción se efectúa, convenientemente, entre
temperatura ambiente y 50ºC en un disolvente orgánico inerte, por
ejemplo en dimetilformamida. El producto de condensación no ciclado
que así resulta puede aislarse y luego ciclarse a compuestos de
fórmula general 116 mediante calentamiento durante varias
horas con ácido polifosfórico a alrededor de 100ºC.
Pueden obtenerse compuestos de fórmula general
117 a partir de compuestos de fórmula general 115 de
conformidad con el Esquema 15 mediante reacción de derivados
funcionales reactivos de los ácidos carboxílicos con amidoximas de
fórmula general 120. La reacción se efectúa,
convenientemente, mediante calentamiento durante varias horas entre
alrededor de 70ºC y 130ºC en un disolvente inerte, por ejemplo en
dimetilformamida. El producto de condensación no ciclado que se
forma como un intermedio cicla de modo espontáneo en las condiciones
de reacción dadas.
Los compuestos de fórmulas generales 114 y
118-120 pertenecen a clases generalmente conocidas de
compuestos y por consiguiente resultarán fácilmente accesibles a
cualquier experto en el arte.
Además, los compuestos de fórmula general II en
donde R^{2} tiene el significado de un grupo aromático pentagonal
puede prepararse también de modo muy similar a la vía de síntesis
descrita en el Esquema 12, en donde la sintona hexagonal
específicamente funcionalizada 82 debe sustituirse por una
sintona aromática pentagonal correspondiente.
Las piperidinas de formula general I pueden
existir también en forma ópticamente pura. La separación en los
antípodas puede efectuarse siguiendo métodos de por sí conocidos,
de preferencia en una etapa inicial de la síntesis mediante
formación de sal con un ácido ópticamente activo tal como, por
ejemplo, ácido (+)- o (-)-mandélico y
separación de las sales diastereoméricas mediante cristalización
fraccionada o de preferencia en una etapa final mediante
derivatización con una sustancia auxiliar quiral tal como, por
ejemplo cloruro de (+)- o
(-)-canfamoílo y separación de los productos
diastereoméricos mediante cromatografía y/o cristalización y
eliminación subsiguiente del enlace a la sustancia auxiliar quiral.
Con el fin de determinar la configuración absoluta de la piperidina
obtenida las sales diastereoméricas puras y derivados pueden
analizarse con métodos espectroscópicos convencionales, siendo un
método especialmente apropiado espectroscopia de rayos X sobre
monocristales.
Los compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente utilizables tienen una actividad inhibidora sobre
la renina enzimática natural. Esta última pasa de los riñones a la
sangre y proporciona la disociación de angiotensinógeno con la
formación de la angiotensina decapéptida I que luego se descompone
en los pulmones, los riñones y otros órganos para formar la
angiotensina octapéptida II. La angiotensina II aumenta la presión
sanguínea no solo directamente mediante constricción arterial, sino
también indirectamente mediante la liberación de la aldosterona
hormona que retiene los iones de sodio de la glándula adrenal con
lo que está asociado un aumento en el volumen de fluido
extracelular. Este aumento se atribuye a la acción de la propia
agiotensina II o a la angiotensina III heptapéptida que se forma de
ésta como un producto de disociación. Los inhibidores de la
actividad enzimática de renina proporcionan una disminución en la
formación de angiotensina I y como consecuencia la formación de una
cantidad menor de angiotensina II. La concentración reducida de
esta hormona peptídica activa es el motivo directo de la actividad
hipotensora de la presión sanguínea de los inhibidores de
renina.
La potencia "in vivo" de los
inhibidores de renina puede demostrarse experimentalmente, como
describe W. Fischli et al., en Hypertension, Vol. 18 (1),
22-31 (1991) o Hypertension, Vol. 22 (1),
9-17 (1993), por medio de las pruebas que se
describen a continuación. Las pruebas pueden llevarse a cabo de modo
análogo a las descritas por D.T. Pals et al. en Hypertension, Vol.
8, 1105-1112 (1986) o J. Boger et al. en J. Med.
Chem. 28, 1779-1790 (1985) o J.F. Dellaria et al. en
J. Med. Chem. 30, 2137-2144 (1987) o T. Kokubu et
al. en Biochem. Biophys. Res. Commun. 118, 929-933
(1984).
La prueba se lleva a cabo en tubos de ensayo
Eppendorf. La mezcla de incubación está constituida por (1) 100 ml
de renina humana en tampón A (solución de fosfato sódico 0,1 M, pH
7,4, conteniendo 0,1% de albúmina de suero bovino, 0,1% de azida
sódica y l mM de ácido etilendiaminotetraacético), suficiente para
una actividad de renina de 2-3 ng de angiotensina
I/ml/h.; (2) 145 ml de tampón A: (3) 30 ml de substrato de renina
tetradecapéptida humana 10 mM (hTD) en 10 mM de ácido clorhídrico:
(4) 15 ml de sulfóxido de dimetilo con o sin inhibidor y (5) 10 ml
de una solución 0,03 molar de sulfato de hidroxiquinolina en
agua.
Las muestras se incuban durante tres horas a 37ºC
y, respectivamente, 4ºC en triplicado. Se utilizan 2 muestras de
100 ml por tubo de prueba con el fin de medir la producción de
angiotensina I vía RIA (radioinmunoensayo estándar; kit de fase
sólida de ensayo clínico). Las reactividades cruzadas del anticuerpo
utilizado en el RIA son: angiotensina I 100%; angiotensina II
0,0013%; hTD (angiotensina
I-Val-Ile-His-Ser-OH)
0,09%. La producción de angiotensina I se determina por la
diferencia entre la prueba a 37ºC y a 4ºC.
\newpage
Se llevaron a cabo los controles siguientes:
(a) Incubación de muestras de hTD sin renina y
sin inhibidor a 37ºC y 4ºC. La diferencia entre estos dos valores
proporciona el valor de base de la producción de angiotensina
I.
(b) Incubación de muestras de hTD con renina,
pero sin inhibidor a 37ºC y 4ºC. La diferencia entre estos valores
proporciona el valor máximo de la producción de angiotensina I.
En cada muestra el valor de base de la producción
de angiotensina I se sustrae de la producción de angiotensina I que
se determina. La diferencia entre el valor máximo y el valor de
base proporciona el valor de la hidrólisis de sustrato máximo (=
100%) mediante renina.
Los resultados se ofrecen como valores CI_{50}
que denotan la concentración del inhibidor con la que se inhibe la
actividad enzimática en el 50%. Los valores CI_{50} se determinan
a partir de una curva de regresión lineal de un trazado
logit-log.
Los resultados obtenidos en esta prueba se
recogen en la Tabla siguiente:
| Compuesto | Valores CI_{50} en \muMol/l |
| A | 0,011 |
| B | 0,026 |
| C | 0,070 |
| D | 0,040 |
| E | 0,041 |
| F | 0,057 |
| G | 0,033 |
| H | 0,073 |
| I | 0,317 |
| J | 0,017 |
| K | 2,600 |
| L | 3,080 |
| M | 0,008 |
| N | 0,012 |
| O | 0,017 |
| P | 0,006 |
| Q | 0,005 |
| R | 0,003 |
| S | 0,002 |
| T | 0,005 |
| U | 0,024 |
| V | 0,002 |
| W | 0,002 |
| X | 0,003 |
| Y | 0,003 |
| Z | 0,001 |
| AA | 0,001 |
| BB | 0,003 |
| CC | 0,002 |
| DD | 0,001 |
| EE | 0,0004 |
| FF | 0,0006 |
| GG | 0,001 |
| HH | 0,006 |
| II | 0,002 |
| JJ | 0,002 |
TABLA
(continuación)
| Compuesto | Valores CI_{50} en \muMol/l |
| KK | 0,012 |
| LL | 0,001 |
| MM | 0,0005 |
| NN | 0,001 |
| OO | 0,006 |
| PP | 0,002 |
| 0,002 | |
| RR | 0,270 |
| SS | \hskip-1cm 132 |
| TT | 0,0005 |
| UU | 0,0001 |
| VV | 0,002 |
| WW | 0,009 |
| XX | 0,0008 |
| YY | 0,0005 |
| ZZ | 0,00003 |
A = Clorhidrato de
tiofeno-2-carboxilato de
(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenoxi]-etilo
(ejemplo 58-4)
B = Clorhidrato de
2-cloro-benzoato de
(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenoxi]-etilo
(ejemplo 54-2)
C = Clorhidrato de benzoato de
(3RS,4RS)-2-[4-[3-[4-(2-metoxi-benciloxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidin-4-il]-fenoxi]-etilo
(ejemplo 55-2)
D =
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetoxi)-piperidina
(ejemplo 86-54)
E = Trifluoracetato de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenil[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina
(ejemplo 86-34)
F = Trifluoracetato de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenilisoxazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina
(ejemplo 86-36)
G =
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenilsulfanil-propil)-fenil]-piperidina
(ejemplo 86-19)
H =
(3RS,4RS)-3-[4-[4-[2-(benzoitiazol-2-ilsulfanil)-etil]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-1-ol
(ejemplo 86-23)
I =
(3RS,4RS,5SR)-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluor-fenil)-5-propil-piperidina
(ejemplo 64)
J =
(3SR,4RS,5RS)-4-(4-benciloximetil-fenil)-3-metoximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
(ejemplo 86-60)
K = Clorhidrato de benzoato de
(SR)-o
(RS)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-piperidin-3-il]-2-naftalen-2-il-etilo
(ejemplo 75 b)
L =
(1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-3-(4-fluor-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano
(ejemplo 84 e)
M =
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenilo]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
N = Clorhidrato (1:2) de
4-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]piperidin-3-iloximetil]-naftalen-2-iloxi]-etil]-morfolina
(ejemplo 90-07)
O = Mezcla de (RS)-y
(SR)-3-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]naftalen-2-iloxi]-propano-1,2-diol
(ejemplo 90-08)
P = Mezcla de clorhidrato (1:1) de (RS)-
y
(SR)-3-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-2-iloxi]-etoxi]-propano-1,2-diol
(ejemplo 98)
Q = Clorhidrato (1:3) de
1-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]piperidin-3-iloximetil]-naftalen-2-iloxi]-etil]-4-metilpiperacina
(ejemplo 90-13)
R = Clorhidrato (1:1) de
1-[(RS,4SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]piperidin-3-il]-2-naftalen-2-il-etanona
(ejemplo 100)
S =
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-5-ol
(ejemplo 109-04)
T = Mezcla de (3RS,4RS)- y
(3RS,4SR)-4-[4-(3-benciloxipropoxi)-fenil]-3-[7-
[(RS)-2,3-dihidroxi-propoximetil]naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina(ejemplo
106-02)
U = Mezcla de (3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-4-[4-(3-benciloxipropoxi)-fenil]-3-[6-
[(RS)-2,3-dihidroxi-propoximetil]naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
(ejemplo 106-01)
V =
4-[(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-5-iloxi]-butan-1-ol
(ejemplo 110-08)
W =
3-[(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-5-iloxi]-propan-1-ol
(ejemplo 110-07)
X =
1-{2-[(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-5-iloxi]-etil}-4-metil-piperazina
(ejemplo 110-02)
Y =
4-{2-[(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-5-iloxi]-etil}morfolina
(ejemplo 110-09)
Z =
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-metoxi-benciloxi)-piperidin-5-ol
(ejemplo 109-28)
AA =
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4-metoxi-benciloxi)-piperidina
(ejemplo 109-27)
BB =
(3SR,4RS,5RS)-4-[2-[4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-3-ilmetoxi]-etil]-morfolina
(ejemplo 149-04)
CC =
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-metoxi-metil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
(ejemplo 148)
DD =
[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-carbamato
de
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-3-ilmetilo
(ejemplo 150-01)
EE =
(3RS,4RS,5RS)-4-[4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-3-ilmetilsulfanil]piridina
(ejemplo 149-02)
FF =
2-(4-ciclohexil-butoxi)-5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidina
(ejemplo 139-03)
GG =
(3'RS,4'RS)-6-(3-ciclohexil-propoxi)-3'-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[3,4']-bipiridina
(ejemplo 140-01)
HH = Clorhidrato de
(3SR,4RS,5RS)-[4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-3-il]-metanol
(ejemplo 149-02)
II =
(3SR,4RS,5RS)-N-[4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-3-ilmetil]-N,N',N'-trimetil-etano-1,2-diamina
(ejemplo 149-06)
JJ =
(3SR,4RS,5RS)-[4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoxi)piperidin-3-ilmetil]-dietil-amina
(ejemplo 149-05)
KK =
1-[(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(2-morfolin-4-il-etoximetil)-piperidin-3-il]-2-naftalen-2-il-etanona
(ejemplo 101)
LL =
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxi-fenoxi)-propoxi]-fenil]-piperidina
(ejemplo 123-27)
MM =
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis(3,4,5-trimetoxi-benciloxi)-piperidina
(ejemplo 109-29)
\newpage
NN = Clorhidrato de
(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-5-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-piperidina
(ejemplo 149-07)
OO =
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]fenil]-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina
(ejemplo 120-07)
PP =
2-(7-{(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil}-naftalen-2-ilmetoxi)-etanol
(ejemplo 106-03)
QQ =
7-{(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]piperidin-3-iloximetil}-naftalen-2-ilmetil)-dimetilamina
(ejemplo 106-03)
RR =
(3R,4R)-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluor-fenil)-piperidina
(ejemplo 154-06)
SS =
(3S,4S)-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluor-fe-nil)-piperidina
(ejemplo 154-07)
TT =
(3'RS,4'RS)-3'-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-6-[3-(2-metoxibenciloxi)-propoxi]-1',2',3',4',5',6'-hexahidro[3,4']bipiridina
(ejemplo 140-02)
UU =
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidina
(ejemplo 123-32)
VV =
(3SR,4RS,5RS)-1-[4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(naf-talen-2-ilmetoxi)-piperidin-3-ilmetil]-imidazolidin-2-ona
(ejemplo 149-08)
WW =
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]fenil]-3-(2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina
(ejemplo 120-10)
XX =
(3RS,4RS)-3-(isoquinolin-7-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidina
(ejemplo 120-11)
YY =
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]fenil]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina
(ejemplo 120-12)
ZZ =
(3RS,4SR,5SR)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]piperidin-5-ol
(ejemplo 112-11).
Los compuestos de fórmula I, así como sus sales
farmacéuticamente utilizables pueden utilizarse como medicamentos,
por ejemplo en forma de preparados farmacéuticos. Los preparados
farmacéuticos pueden administrarse enteralmente tal como oralmente,
por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos revestidos,
grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones
o suspensiones, nasalmente, por ejemplo en forma de pulverizaciones
nasales o rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios. Sin
embargo, la administración puede efectuarse también parenteralmente
tal como intramuscularmente o intravenosamente, por ejemplo en forma
de soluciones de inyección.
Los compuestos de fórmula I, así como sus sales
farmacéuticamente utilizables pueden elaborarse con excipientes
inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la
producción de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas y
cápsulas de gelatina dura. Lactosa, almidón de maíz o sus derivados,
talco, ácido esteárico o sus sales, etc. pueden utilizarse, por
ejemplo como dichos excipientes para comprimidos, grageas y
cápsulas de gelatina dura.
Los excipientes apropiados para cápsulas de
gelatina blanda son, por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas,
polioles semi-sólidos y líquidos, etc.
Los excipientes apropiados para la producción de
soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa,
azúcar de inversión, glucosa, etc.
Los excipientes apropiados para soluciones de
inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina,
aceites vegetales, ácidos biliares, lecitina, etc.
Los excipientes apropiados para supositorios son,
por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas,
polioles semi-líquidos o líquidos, etc.
Además, los preparados farmacéuticos pueden
contener conservantes, solubilizantes, sustancias para aumentar la
viscosidad, estabilizadores, agentes humectantes, emulgentes,
edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la
presión osmótica, tampones, agentes de revestimiento o
antioxidantes. Pueden contener también todavía otras sustancias
terapéuticamente valiosas.
\newpage
De conformidad con el invento los compuestos de
fórmula general I, así como sus sales farmacéuticamente utilizables
pueden utilizarse en el control o prevención de hipertensión e
insuficiencia cardíaca, así como glaucoma, infarto cardíaco,
insuficiencia renal y restenosis.
Los compuestos de conformidad con el invento
pueden administrarse también en combinación con uno o más agentes
que tengan actividad cardiovascular, por ejemplo alfa-
y beta-bloqueadores tal como fentolamina,
fenoxibenzamina, prazosina, terazosina, tolazina, atenolol,
metoprolol, nadolol, propranolol, timolol, carteolol, etc.;
vasodilatadores tales como hidralazina, minoxidil, diazóxido,
nitroprusiato, flosequinan, etc.; antagonistas de calcio tales como
amrinona, benciclano, diltiazem, fendilina, flunarizina,
nicardipino, nimodipino, perhexileno, verapamilo, gallopamilo,
nifedipino, etc.; inhibidores ACE tales como cilazapril, captopril,
enalapril, lisinopril, etc.; activadores de potasio tales como
pinacidil; anti-serotoninérgicos tales como
ketanserina; inhibidores de tromboxano-sintetasa;
antagonistas de angiotensina II; así como diuréticos, tales como
hidroclorotiazida, clorotiazida, acetazolamida, amilorida,
bumetanida, benzotiazida, ácido etacrínico, furosemida, indacrinona,
metolazona, espironolactona, triamtereno, clortalidona, etc.;
simpatolíticos, tales como metildopa, clonidina, guanabenz,
reserpina; y otros agentes que son apropiados para el tratamiento de
hipertensión, insuficiencia cardíaca o trastornos vasculares en
humanos y animales asociados con diabetes o trastornos renales
tales como fallo renal agudo o crónico. Estas combinaciones pueden
utilizarse por separado o en preparados que contengan varios
componentes.
Las dosis pueden variar dentro de amplios límites
y, evidentemente, se ajustarán a las exigencias individuales en
cada caso particular. En general, en el caso de administración oral
deberá ser suficiente una dosis diaria de alrededor de 3 mg a
alrededor de 3 g, de preferencia alrededor de 10 mg a alrededor de 1
g, por ejemplo aproximadamente 300 mg por persona adulta (70 kg),
dividida de preferencia en 1-3 dosis individuales
que, por ejemplo, pueden ser de cantidad igual, si bien el límite
superior dado puede excederse también según criterio del
facultativo. Usualmente los niños recibirán una dosis reducida
apropiada a su edad y peso corporal.
De otros ámbitos farmacológicos se conocen
compuestos similares por los documentos siguientes:
- US-A-4 007 196
- US-A-4 877 799
- US-A-5 276 042
- patente israelita 84 021
- patente israelita 89 903
- patente chilena 34 759.
Los ejemplos que siguen están destinados a
ilustrar el presente invento, pero no tienen por objeto su
limitación en modo alguno. Todas las temperaturas se expresan en
grados centígrados. Se utilizan las abreviaciones siguientes:
- BOC: tert-butoxicarbonilo
- DME: 1,2-dimetoxietano
- DMF: dimetilformamida
- TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio
- EDC: clorhidrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
- THP: tetrahidropiranilo
- TROC: tricloroetoxicarbonilo
- TPTU: tetrafluorborato de O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N'N'-tetrametiluronio
- HBTU: hexafluorfosfato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio
- SEM: 2-(trimetilsilil)-etoximetilo
\newpage
(a) Se enfrió hasta -75ºC una
solución de 23,6 g (100 mmol) de 1,3-dibromobenceno
en 250 ml de éter absoluto. Se adicionó a gotas dentro de 45
minutos una solución de 62,5 ml (100 mmol) de
n-butil-litio (1,6M en hexano). Se
agitó la suspensión resultante a -75ºC durante 2 horas
y media. A continuación se adicionó a gotas dentro de 30 minutos y
entre -70ºC y -75ºC una solución de 19,0 g
(100 mmol) de
1-bencil-4-piperidona
en 100 ml de éter absoluto y luego se agitó la mezcla durante 2
horas. A continuación se repartió la mezcla entre éter y solución
saturada de cloruro amónico, se secó la fase orgánica sobre sulfato
de magnesio y por último se separó el disolvente con presión
reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía
sobre gel de sílice con una mezcla 1:1 de cloruro de metileno y
hexano como eluyente. Se obtuvo 28,3 g (82% de la teoría) de
1-bencil-4-(3-bromofenil)-piperidin-4-ol
en forma de aceite amarillo; EM: 345, 347 (M)^{+}.
(b) Se trató una solución de 28,2 g (81,4 mmol)
de
4-(3-bromofenil)piperidin-4-ol
en 600 ml de tolueno con 30 g (157 mmol) de ácido
p-toluenosulfónico monohidratado y se calentó
hasta reflujo sobre un separador de agua durante 4 horas. A
continuación se enfrió la mezcla reaccionante hasta temperatura
ambiente y ajustó hasta pH 10 con solución de hidróxido sódico 3N.
Luego se extrajo primero tres veces con 500 ml de cloruro de
metileno. Se lavaron las fases orgánicas combinadas tres veces con
200 ml de agua cada vez, se secó sobre sulfato de magnesio y luego
se concentró por evaporación con presión reducida. El producto
bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con
una mezcla 1:1 de cloruro de metileno y hexano como eluyente. Se
obtuvo 9,5 g (36% de la teoría) de
1-bencil-4-(3-bromofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en forma de aceite amarillo claro; EM: 327, 329
(M+H)^{+}.
(c) Se adicionó en porciones, a temperatura
ambiente, 3,15 g (83,3 mmol) de borhidruro sódico a una suspensión
de 9,5 g (28,9 mmol) de
1-bencil-4-(3-bromofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en 65 ml de dimetoxietano absoluto (DME). Luego se adicionó a gotas
a 15-20ºC una solución de 17,7 ml (20,0 g 140,9
mmol) de eterato de trifluoruro de boro en 11 ml de DME y se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación se
adicionó a gotas, dentro de 30 minutos y a 20-25ºC,
una solución de 18,3 g (326 mmol) de hidróxido potásico en 100 ml de
agua. Por último se adicionó a gotas, dentro de 30 minutos y a
20-25ºC, 55 ml de solución de peróxido de
hidrógeno al 30%. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante
30 minutos y se calentó hasta reflujo durante 3 horas. Después de
enfriamiento de la mezcla reaccionante se separó por filtración el
ácido bórico segregado. A continuación se repartió el filtrado
entre cloruro de metileno y agua, se secó la fase orgánica sobre
sulfato de magnesio y se separó el disolvente con presión reducida.
Se purificó el producto bruto mediante cromatografía sobre gel de
sílice con una mezcla 1:1 de acetato de etilo y cloruro de
metileno como eluyente. Se obtuvo 6,3 g (63% de la teoría) de
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(3-bromofenil)-piperidin-3-ol
como un aceite incoloro. EM: 345, 347 (M)^{+}.
(d) Una solución de 691 mg (2,00 mmol) de
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(3-bromofenil)-piperidin-3-ol
en 3 ml de tetrahidrofurano absoluto se trató con 163 mg (2,20
mmol) de carbonato lítico y se enfrió hasta -50ºC. Se le
adicionó a gotas y a -50ºC una solución de 722 mg
(4,00 mmol) de cloroformiato de
beta-trimetilsililetilo [Synthesis 346 (1987)] en 4
ml de tolueno. Se calentó la mezcla reaccionante hasta temperatura
ambiente y se agitó durante 24 horas. A continuación se repartió la
mezcla entre cloruro de metileno y agua, se secó la fase orgánica
sobre sulfato de magnesio y por último se separó el disolvente con
presión reducida. Se purificó el producto bruto (0,8 g) mediante
cromatografía sobre gel de sílice con cloruro de metileno como
eluyente. Se obtuvo 470 mg (43% de la teoría) de
(3RS,4RS)-4-(3-bromofenil)-3-(2-trimetilsilil-etoxicarbonil-oxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2-trimetilsililetilo en forma de aceite amarillo
claro, que se utilizó directamente en la etapa siguiente.
(e) Una solución de 470 mg (0,863 mmol) de
(3R,4RS)-4-(3-bromofenil)-3-(2-trimetilsilil-etoxicarboniloxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2-trimetilsililetilo en 3 ml de tetrahidrofurano
absoluto se trató con 2,65 ml (2,91 mmol) de solución de fluoruro
de tetrabutilamonio (1,1M de THF) y se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas y media. A continuación se repartió la mezcla entre
cloruro de metileno y solución saturada de carbonato sódico, se
secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y por último se
separó el disolvente con presión reducida. Se purificó el producto
bruto (440 mg) mediante cromatografía sobre gel de sílice con una
mezcla 6,5:1:0,1 de cloruro de metileno, MeOH y amoníaco al 25%
como eluyente. Se obtuvo 180 mg (81% de la teoría) de
(3RS,4RS)-4-(3-bromofenil)-piperidin-3-ol
en forma de aceite amarillo claro. EM: 255, 257
(M)^{+}.
(f) Una solución de 180 mg (0,702 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(3-bromofenil)-piperidin-3-ol
en 1 ml de dimetilformamida absoluta se trató a 0ºC con 0,1 ml (73
mg, 0,72 mmol) de trietilamina. Se le adicionó a 0ºC una solución de
167 mg (76,5 mmol) de dicarbonato de
di-tert-butilo en 0,5 ml de
dimetilformamida. Se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se
agitó durante 20 horas. Se separó por destilación el disolvente a
50-55ºC a 0,1 mm de Hg. A continuación se repartió
el residuo obtenido entre cloruro de metileno y agua, se secó la
fase orgánica sobre sulfato de magnesio y por último se separó el
disolvente con presión reducida. El producto bruto se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla 4:1 de
cloruro de metileno y acetato de etilo. Se obtuvieron 220 mg (92%
de la teoría) de
(3RS,4RS)-4-(3-bromofenil)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 299,
301 (M-C_{4}H_{8})^{+}.
(g) Una solución de 168 mg (0,47 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(3-bromofenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y 157 mg (0,71 mmol) de
2-bromometilnaftaleno en 2 ml de dimetilformamida se
trató con 28 mg (0,7 mmol) de hidruro sódico (dispersión al 60% en
aceite refinado) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante
3 horas. A continuación se repartió la mezcla reaccionante entre
acetato de etilo y agua, se secó la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio y por último se separó el disolvente con presión reducida.
Se purificó el producto bruto mediante cromatografía sobre gel de
sílice con una mezcla 1:4 de acetato de etilo y hexano como
eluyente. Se obtuvo 173 mg (74% de la teoría) de
(3RS,4RS)-4-(3-bromofenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo claro;
EM: 439, 441 (M-C_{4}H_{8})^{+}.
(h) Una solución de 173 mg (0,35 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(3-bromofenil)-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 6 ml de metanol se trató con 6 ml
de una solución 2N de cloruro de hidrógeno en MeOH y se agitó a 50ºC
durante 4 horas. A continuación se repartió la mezcla entre acetato
de etilo y una solución de bicarbonato sódico al 5%, se secó la
fase orgánica sobre sulfato de magnesio y por último se separó el
disolvente con presión reducida. Se purificó el producto bruto
mediante cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla 10:1:0,1
de cloruro de metileno, MeOH y amoníaco al 25% y el eluyente. Se
obtuvo 126 mg (91% de la teoría) de
(3RS,4RS)-4-(3-bromofenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite amarillo claro. EM: 396, 398
(M+H)^{+}.
Los compuestos que siguen se obtuvieron mediante
eliminación del grupo BOC en modo análogo al descrito en el ejemplo
1(h):
1) -
(3RS,4RS)-3-(4-metoxi-benciloxi)-4-fenil-piperidina
en forma de aceite amarillo claro, EM: 298 (M+H)^{+}, a
partir de
3RS,4RS)-3-(4-metoxi-benciloxi)-4-fenil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
2) -
(3RS,4RS)-4-(4-bromofenil-3-(4-metoxi-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro, EM: 376, 378 (M+H)^{+}, a
partir de
(3RS,4RS)-4-(4-bromofenil-3-(4-metoxi-benciloxi)piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
3) -
(3RS,4RS)-3-(4-metoxi-benciloxi)-4-(3-trifluormetilfenil)-piperidina
en forma de aceite incoloro, EM: 366 (M+H)^{+}, a partir
de
(3RS,4RS)-3-(4-metoxi-benciloxi)-4-(3-trifluormetilfenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
4) -
(3RS,4RS)-3-(4-metoxi-benciloxi)-4-p-tolil-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 312 (M+H)^{+}, a partir
de
(3RS,4RS)-3-(4-metoxi-benciloxi)-4-p-tolil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
5) -
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-fenilpiperidina
en forma de aceite amarillo claro, EM: 318 (M+H)^{+}, a
partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-fenil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
6) -
(3RS,4RS)-4-(4-bromofenil)-3-(naftalen-2-il-metoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 396, 398 (M+H)^{+}, a
partir de
(3RS,4RS)-4-(4-bromofenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
7) -
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidina
en forma de aceite incoloro, EM: 386 (M+H)^{+}, a partir
de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-(3-trifluormetil-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
8) -
(3RS,4RS)-4-ciclohexil-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite amarillo claro, EM: 324
\hbox{(M+H) ^{+} ,} a partir de
(3RS,4RS)-4-ciclohexil-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
9) -
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-p-tolilpiperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 332 (M+H)^{+}, a partir
de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-p-tolil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
10) -
(3RS,4RS)-4-naftalen-2-il-3-(naftalen-2-il-metoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro, EM: 367 (M)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-naftalen-2-il-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
11) -
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-piperidina
en forma de aceite incoloro, EM: 372 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
12) -
(3RS,4RS)-4-naftalen-1-il-3-(naftalen-2-il-metoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 367 (M)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-naftalen-1-il-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
13) -
(3RS,4RS)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(naftalen-2-il-metoxi)-piperidina
en forma de resina incolora, EM: 377 (M)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
14) -
(3RS,4RS)-4-acenaften-5-il-3-(naftalen-2-il-metoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 394 (M+H)^{+}, a partir
de
(3RS,4RS)-4-acenaften-5-il-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
15) -
(3RS,4RS)-4-(4-clorofenil)-3-(3-fenoxi-benciloxi)piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 394, 396 (M+H)^{+}, a
partir de
(3RS,4RS)-4-(4-clorofenil)-3-(3-fenoxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
16) - clorhidrato de
(3RS,4SR)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-fenil-piperidina
en forma de polvo incoloro, EM: 318 (M+H)^{+}, a partir
de
(3RS,4SR)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-fenil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo.
\newpage
Los compuestos BOC utilizados como materiales de
partida se prepararon como sigue:
Los compuestos que siguen se obtuvieron de modo
análogo al descrito en el ejemplo 1(b)-(c) y (f)-(g):
(a) A partir de
4-fenil-piperidin-4-ol
se obtuvo mediante eliminación la
4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en forma de aceite amarillo claro; EM: 159 (M)^{+}. La
hidroboración subsiguiente dio
(3RS,4RS)-4-fenil-piperidin-3-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 177 (M)^{+}. La
introducción del grupo BOC dio
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-fenil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 277
(M)^{+}. Después de alquilación con bromuro de
4-metoxibencilo se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(4-metoxi-benciloxi)-4-fenil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 340
(M-C_{4}H_{9})^{+}.
(b) A partir de
4-(4-bromofenil)-piperidin-4-ol
se obtuvo mediante eliminación
4-(4-bromofenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
en forma de sólido amarillo claro; EM: 237, 239 (M)^{+}.
La hidroboración subsiguiente dio
(3RS,4RS)-4-(4-bromofenil)-piperidin-3-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 255, 257 (M)^{+}. La
introducción del grupo BOC dio
(3RS,4RS)-4-(4-bromofenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM:
299, 301 (M-C_{4}H_{8})^{+}. Después de
alquilación con bromuro de 4-metoxibencilo se
obtuvo
(3RS,4RS)-4-(4-bromofenil)-3-(4-metoxibenciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo claro;
EM: 418, 420
\hbox{(M-C _{4} H _{9} ) ^{+} .}
(c) A partir de
4-(3-trifluormetilfenil)-piperidin-4-ol
se obtuvo por eliminación la
4-(3-trifluormetilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en forma de sólido incoloro; EM: 227 (M)^{+}. La
hidroboración subsiguiente dio
(3RS,4RS)-4-(3-trifluormetilfenil)-piperidin-3-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 245 (M)^{+}. La
introducción del grupo BOC dio
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(3-trifluormetilfenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 289
(M-C_{4}H_{8})^{+}. Después de
alquilación con bromuro de 4-metoxibencilo se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(4-metoxibenciloxi)-4-(3-trifluormetilfenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo claro:
408 (M-C_{4}H_{9})^{+}.
(d) A partir de
1-bencil-4-(p-tolil)-piperidin-4-ol
se obtuvo mediante eliminación
1-bencil-4-(p-tolil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en forma de sólido amarillo claro; EM: 263 (M)^{+}. La
hidroboración subsiguiente dio
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(p-tolil)-piperidin-3-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 281 (M)^{+}.
(e) Una solución de 2,5 g (8,9 mmol) de
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(p-tolil)-piperidin-3-ol
en 100 ml de metanol se hidrogenó a 5 bar a temperatura ambiente
durante 18 horas utilizando un catalizador de paladio al 10% sobre
carbón. Para la elaboración final se separó por filtración el
catalizador, se lavó con metanol y se concentró por evaporación la
solución obtenida con presión reducida. Para purificación se
cromatografió el residuo sobre gel de sílice utilizando una mezcla
5:1:0,1 de cloruro de metileno, metanol y amoniaco como eluyente.
Se obtuvo 1,15 g (68% de la teoría) de
(3RS,4RS)-4-(p-tolil)-piperidin-3-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 191 (M)^{+}.
(f) A partir de
(3RS,4RS)-4-(p-tolil)-piperidin-3-ol
mediante introducción del grupo BOC se obtuvo
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(p-tolil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo enforma de sólido incoloro; EM: 291
(M)^{+}. Después de alquilación con bromuro de
4-metoxibencilo se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(4-metoxibenciloxi)-4-(p-tolil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 354
(M-C_{4}H_{9})^{+}.
De modo análogo al descrito en el ejemplo
1(g) se obtuvieron los compuestos siguientes:
(g) Alquilando
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-fenilpiperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-bromometilnaftaleno se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-fenil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo claro;
EM: 417 (M)^{+}.
(h) Alquilando
(3RS,4RS)-4-(4-bromofenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-bromometilnaftaleno se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(4-bromofenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 495,
497 (M)^{+}.
(i) Alquilando
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(3-trifluormetilfenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-bromometil-naftaleno se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-(3-trifluormetilfenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo claro;
EM: 485 (M)^{+}.
(j) Una solución de 4,0 g de (13,8 mmol) de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-fenil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 100 ml de metanol se hidrogenó a
150 bar y a 100ºC durante 18 horas utilizando un catalizador de
rodio al 5% sobre óxido de aluminio. Para la elaboración final se
separó por filtración el catalizador, se lavó con metanol y
seconcentró por evaporación la solución obtenida con presión
reducida. Para purificación se cromatografió el residuo sobre gel
de sílice utilizando una mezcla 4:1 de hexano y acetato de etilo
como eluyente. Se obtuvo 2,32 g (59% de la teoría) de
(3RS,4RS)-4-ciclohexil-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 283
(M)^{+}.
(k) Alquilando
(3RS,4RS)-4-ciclohexil-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-bromometil-naftaleno se obtuvo
(3RS,4RS)-4-ciclohexil-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo claro;
EM: 423 (M)^{+}.
\newpage
(l) Alquilando
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(p-tolil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-bromometilnaftaleno se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-p-tolil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 431
(M)^{+}.
Los materiales de partida restantes se obtuvieron
como sigue:
(m) A partir de 2-bromonaftaleno
y
1-bencil-4-piperidona
se obtuvo de modo análogo al ejemplo 1(a)
1-bencil-4-naftalen-2-il-piperidin-4-ol
en forma de aceite amarillo claro; EM: 317 (M)^{+}. La
eliminación de modo análogo al descrito en el ejemplo 1(b)
dio
1-bencil-4-naftalen-2-il-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en forma de aceite pardo claro; EM: 299 (M)^{+}. La
eliminación subsiguiente del grupo de bencilo de modo análogo al
ejemplo 1(d) dio
4-naftalen-2-il-1,2,3,6-tetrahidropiridina-1-carboxilato
de 2-trimetilsililetilo en forma de sólido incoloro;
EM: 325 (M-C_{2}H_{4})^{+}. Mediante
tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano,
de modo análogo al ejemplo 1(e) se obtuvo
4-naftalen-2-il-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en forma de sólido incoloro; EM: 209 (M)^{+}. A
continuación la hidroboración de modo análogo al descrito en el
ejemplo 1(c) dio
(3RS,4RS)-naftalen-2-il-4-piperidin-3-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 227 (M)^{+}. La
introducción del grupo BOC de modo análogo al ejemplo 1(f)
dio
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-naftalen-2-il-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM:
327 (M)^{+}. Después de alquilación con
2-bromo-metilnaftaleno de modo
análogo al procedimiento descrito en el ejemplo 1(g) se
obtuvo
(3RS,4RS)-4-naftalen-2-il-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 467
(M)^{+}.
(n) De modo análogo al descrito en el ejemplo
2(e), mediante hidrogenación catalíticade
(3RS,4RS)-1-bencil-4-naftalen-2-il-piperidin-3-ol
se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-piperidin-3-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 231 (M)^{+}. La
introducción del grupo BOC de modo análogo al descrito en el ejemplo
1(f) dio
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 331
(M)^{+}. Después de alquilación con
2-bromometilnaftaleno de modo análogo al
procedimiento descrito en el ejemplo 1(g) se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 471
(M)^{+}.
(o) A partir de
1-bencil-4-naftalen-1-il-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(PE-A-372 776) mediante
hidrobromación de modo análogo al ejemplo 1(c) se obtuvo
(3RS,4RS)-1-bencil-4-naftalen-1-il-piperidin-3-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 317 (M)^{+}. Se separó
el grupo bencílico mediante hidrogenación catalítica [paladio al
10% sobre carbón, etanol, 80ºC, 24 horas, 50 bar, 21% de la teoría]
de modo análogo al descrito en el ejemplo 2(e). Se obtuvo
(3RS,4RS)-4-naftalen-1-il-piperidin-3-ol
en forma de sólido beige; EM: 227 (M)^{+}. La
introducción del grupo BOC de modo análogo al descrito en el
ejemplo 1(f) dio
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-naftalen-1-il-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 327
(M)^{+}. Después de alquilación con
2-bromometilnaftaleno, de modo análogo al
procedimiento descrito en el ejemplo 1(g) se obtuvo
(3RS,4RS)-4-naftalen-1-il-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 467
(M)^{+}.
(p) A partir de
1-bencil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(JP 60 146 872) mediante hidroboración de modo análogo al descrito
en el ejemplo 1(c) se obtuvo
(3RS,4RS)-1-bencil-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin-3-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 327 (M)^{+}. Se separó el
grupo de bencilo mediante hidrogenación catalítica [paladio al 10%
sobre carbón, metanol, temperatura ambiente, 18 horas, 5 bar, 81%
de la teoría] de modo análogo al descrito en el ejemplo
2(e). Se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperidin-3-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 237 (M)^{+}. La
introducción del grupo BOC de modo análogo al descrito en el ejemplo
1(f) dio
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(3,4-dimetoxifenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo claro;
EM: 337 (M)^{+}. Después de alquilación con
2-bromometilnaftaleno de modo análogo al
procedimiento descrito en el ejemplo 1(g) se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo claro;
EM: 477 (M)^{+}.
(q) A partir de
5-bromo-acenafteno y
1-bencil-4-piperidona
se obtuvo, de modo análogo al ejemplo 1(a),
4-acenaften-5-il-1-bencil-piperidin-4-ol
en forma de aceite amarillo; EM: 343 (M)^{+}. La
eliminación de modo análogo al descrito en el ejemplo 1(b)
dio
4-acenaften-5-il-1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en forma de aceite pardo claro; EM: 325 (M)^{+}. La
hidroboración subsiguiente de modo análogo al descrito en el
ejemplo 1(c) dio
(3RS,4RS)-1-bencil-acenaften-5-il-4-piperidin-3-ol
en forma de aceite amarillo; EM: 343 (M)^{+}. Se separó
el grupo de bencilo mediante hidrogenación catalítica [paladio al
10% sobre carbón, metanol, temperatura ambiente, 18 horas, 5 bar,
95% de la teoría] de modo análogo al descrito en el ejemplo
2(e). Se obtuvo
(3RS,4RS)-4-acenaften-5-il-piperidin-3-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 253 (M)^{+}. La
introducción del grupo BOC de modo análogo al descrito en el ejemplo
1(f) dio
(3RS,4RS)-4-acenaften-5-il-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM:
353 (M)^{+}. Después de alquilación con
2-bromometilnaftaleno de modo análogo al
procedimiento descrito en el ejemplo 1(g) se obtuvo
(3RS,4RS)-4-acenaften-5-il-3-(naftalen-2-il-metoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amarillo; EM: 493
(M)^{+}.
(r) A partir de
4-(4-clorofenil)-piperidin-4-ol
mediante eliminación de modo análogo al descrito en el ejemplo
1(b) se obtuvo
4-(4-clorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en forma de sólido amarillo claro; EM: 193, 195 (M)^{+}. La
hidroboración de modo análogo al ejemplo 1(c) dio
(3R,4RS)-4-(4-clorofenil)-piperidin-3-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 211, 213 (M)^{+}. La
introducción del grupo BOC de modo análogo al descrito en el
ejemplo 1(f) dio
(3RS,4RS)-4-(4-clorofenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM:
255, 257
\hbox{(M-C _{4} H _{8} ) ^{+} .}
Después de alquilación con cloruro de
4-fenoxibencilo de modo análogo al procedimiento
descrito en el ejemplo1(g) se obtuvo (3RS,4RS)-4-(4-clorofenil)-3-(4-fenoxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 437, 439 (M-C_{4}H_{9})^{+}.
(s) A partir de
(3RS,4SR)-4-fenil-piperidin-3-ol
[J.A. Gauthier et al., US-4 132 710] mediante
introducción del grupo BOC se obtuvo
(3RS,4SR)-3-hidroxi-4-fenil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; punto de
fusión 134-134,5ºC. La alquilación subsiguiente con
2-bromometilnaftaleno dio
(3RS,4SR)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-fenil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 417
(M)^{+}.
Se disolvieron 130 mg (0,31 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-metoxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 5 ml de metanol, se trató con 5 ml
de una solución 2N de cloruro de hidrógeno en metanol y se agitó a
50ºC durante 4 horas. A continuación se repartió la mezcla entre
acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato sódico al 5%, se
secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y por último se
separó por destilación el disolvente con presión reducida. Para
purificación se cromatografió el producto bruto sobre gel de sílice
con una mezcla de 10:1:0,1 de cloruro de metileno, metanol y
amoníaco como eluyente. Se obtuvo 76 mg (78% de la teoría) de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-metoxi-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro. EM: 316 (M+H)^{+}.
El
(3R,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-metoxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo utilizado como el material de partida
se preparó como sigue:
(a) Se suspendieron 20,0 g (93,6 mmol) de
clorhidrato de
4-(4-fluorfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en 160 ml de dimetoxietano absoluto. Se adicionaron en porciones, a
temperatura ambiente, 10,6 g (280 mmol) de borhidruro sódico. Luego
se adicionó a gotas, a 15-20ºC, una solución de 62
ml (500 mmol) de eterato de trifluoruro de boro en 30 ml de
dimetoxietano y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2
horas y media. A continuación se adicionó a gotas, a
20-25ºC y durante 60 minutos, una solución de 65 g
(1,16 mmol) de hidróxido potásico en 340 ml de agua. Luego se
adicionó a gotas a 20-25ºC dentro de 30 minutos 55
ml de solución de peróxido de hidrógeno (30%). Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 30 minutos y se hirvió a reflujo
durante 3 horas. Después de enfriamiento de la mezcla reaccionante
se separó por filtración el ácido bórico precipitado. A continuación
se repartió el filtrado entre cloruro de metileno y agua, se secó
la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se separó por
destilación el disolvente con presión reducida. El producto bruto se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla
3:1:0,1 de cloruro de metileno, metanol y amoníaco como eluyente.
Se obtuvo 9,1 g (50% de la teoría) de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-piperidin-3-ol
en forma de aceite incoloro. EM: 195 (M)^{+}.
(b) Se disolvieron 4,10 g (21,0 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-piperidin-3-ol
en 35 ml de dimetilformamida absoluta. Se le adicionó a 0ºC 3,2 ml
(23,0 mmol) de trietilamina y a continuación a gotas una solución
de 5,04 g (23,1 mmol) de dicarbonato de
di-tert-butilo en 15 ml de
dimetilformamida. Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente
y se agitó durante 20 horas. Se separó por destilación el disolvente
a 0,1 mm de Hg a 50-55ºC. A continuación se
repartió el residuo obtenido entre cloruro de metileno y agua, se
secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y por último se
separó el disolvente con presión reducida. Se purificó el producto
bruto (7,09 g) mediante cromatografía sobre gel de sílice con una
mezcla 2:3 de acetato de etilo y hexano como eluyente. Se obtuvo
5,45 mg (88% de la teoría) de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo; EM: 239
(M-C_{4}H_{8})^{+}.
(c) Se disolvió en 3 ml de dimetilformamida 200
mg (0,68 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y 159 mg (1,01 mmol) de cloruro de
4-metoxibencilo. Se adicionaron 40 mg (1,01 mmol) de
una suspensión de hidruro sódico al 60% y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación se repartió la
mezcla reaccionante entre acetato de etilo y agua, se secó la fase
orgánica sobre sulfato de magnesio y por último se separó el
disolvente con presión reducida. El producto bruto se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla 1:3 de
acetato de etilo y hexano como eluyente. Se obtuvo 250 mg (90% de
la teoría) de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-metoxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo; EM: 358
(M-C_{4}H_{9})^{+}.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 3 se
prepararon los compuestos siguientes:
1)
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(naftalen-2-il-metoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro, EM: 336 (M+1)^{+}, a partir
de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(naftalen-2-il-metoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
2)
(3RS,4RS)-3-(3-benciloxi-benciloxi)-4-(4-fluorfenil)-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 392 (M+1)^{+}, a partir
de
(3RS,4RS)-3-(3-benciloxi-benciloxi)-4-(4-fluorfenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
3)
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-metoxi-quinazolin-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 368 (M+1)^{+}, a partir
de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-metoxiqui-nazolin-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
4)
(3RS,4RS)-3-(benzo[b]tiofen-5-ilmetoxi)-4-(4-fluor-fenil)-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 342 (M+1)^{+}, a partir
de
(3RS,4RS)-3-(benzo[b]tiofen-5-ilmetoxi)-4-(4-fluor-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de
\hbox{tert-butilo;}
5)
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(indan-5-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 326 (M+1)^{+}, a partir
de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(indan-5-il-metoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo,
6)
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 340 (M+1)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
7)
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-(isoquinolin-6-il-metoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 337
\hbox{(M+1) ^{+} ,} a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-(isoquinolin-6-il-metoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo.
Los derivados BOC utilizados como los materiales
de partida se obtuvieron como sigue de modo análogo al proceso de
alquilación descrito en el ejemplo 3(c):
-
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(naftalen-2-il-metoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo claro,
EM: 436 (M+1)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y bromuro de
2-naftilmetilo;
-
(3RS,4RS)-3-(3-benciloxi-benciloxi)-4-(4-fluorfenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 492
(M+1)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y cloruro de
3-benciloxi-bencilo [J. Med. Chem.
31(3), 606 (1988)];
-
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-metoxiquinazolin-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro, EM: 492
(M+1)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y
2-bromometil-4-metoxi-quinazolina;
-
(3RS,4RS)-3-(benzo[b]tiofen-5-ilmetoxi)-4-(4-fluor-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de resina de color amarillo
claro; EM: 442 (M+1)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y
5-bromometil-benzo[b]tiofeno
[J.Med.Chem.34(1), 65(1991)];
-
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(indan-5-il-metoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro, EM: 426
(M+1)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y 5-clorometilindano
[Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 77, 792
(1988)];
-
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de resina de color amarillo
claro, EM: 440 (M+1)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y
6-clorometil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
[J. Chem. Soc. 684(1941)];
-
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-(isoquinolin-6-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de resina de color amarillo
claro, EM: 437 (M+1)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y bromhidrato de
6-bromometilisoquinolina.
Los compuestos siguientes, empleados como agentes
alquilantes, se obtuvieron del modo siguiente:
(a) Bromando
2-metil-4-metoxi-quinazolina
[Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 76, 401 (1957)] con
N-bromosuccinimida en tetracloruro de carbono en
modo análogo al procedimiento descrito para la preparación de
6-bromometilquinoxalina [J. Het. Chem. 11, 595
(1974)] a partir de 6-metilquinoxalina se obtuvo
2-bromometil-4-metoxi-quinazolina
en forma de sólido amarillo claro; EM: 252, 254
(M)^{+}.
(b) A partir de ácido
isoquinolina-6-carboxílico [J. Am.
Chem. Soc. 61, 183(1939)] mediante esterificación con
etanol/ácido sulfúrico se obtuvo
isoquinolina-6-carboxilato de etilo
en forma de sólido incoloro; EM: 201 (M)^{+}. La reducción
subsiguiente dio 6-isoquinolinametanol en forma de
sólido amarillo que se utilizó directamente en la etapa
siguiente.
(c) Una solución de 190 mg (1,19 mmol) de
6-isoquinolinametanol en l ml de ácido acético
glacial se trató con 2 ml de HBr al 30% en ácido acético glacial y
se calentó la mezcla a 70ºC durante 45 minutos. Se enfrió la mezcla
reaccionante, se trató con 20 ml de éter dietílico y se agitó a 0ºC
durante 30 minutos. Se separó por filtración el sólido resultante,
se lavó con éter dietílico y se secó en un alto vacío. Se obtuvo
bromhidrato de 6-bromometilisoquinolina (73% de la
teoría) en forma de sólido pardo claro; EM: 221, 223
(M)^{+}.
\newpage
Se disolvieron 70 mg (0,141 mmol) de
(3R,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo en 1,0 ml de solución de
fluoruro de tetrabutilamonio (1M en tetrahidrofurano) y se agitó a
temperatura ambiente durante una hora. A continuación se repartió la
mezcla entre cloruro de metileno y solución acuosa de bicarbonato
sódico al 5%, luego se secó la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio y por último se separó por destilación el disolvente con
presión reducida. Se purificó el producto bruto (72 mg) mediante
cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla 10:1:0,1 de
cloruro de metileno, metanol y amoníaco como eluyente. Se obtuvo 41
mg (83% de la teoría) de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro. EM: 352 (M+H)^{+}.
La
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo utilizado como el
material de partida se preparó como sigue:
(a) Se suspendieron 17,87 g (82,64 mmol) de
4-hidroxi-naftaleno-2-carboxilato
de etilo [J. Agric. Chem. Soc. Japan 24, 313 (1950)] en 900
ml de cloruro de metileno, se enfrió la suspensión hasta
0-5ºC y a continuación se trató con 17,9 ml (91,02
mmol) de cloruro de 2-(trimetilsilil)-etoximetilo
(cloruro de SEM) y 28,3 ml (165,31 mmol) de
N-etildiisopropilamina. Se calentó la solución
amarilla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se
separó por destilación el disolvente con presión reducida y el
producto bruto (58 g), sin ulterior purificación, se cromatografió
sobre gel de sílice utilizando una mezcla de 3:2 de cloruro de
metileno y hexano como eluyente. Se obtuvo 15,81 g (99% de la
teoría) de
4-(2-trimetilsililetoxi-metoxi)-naftaleno-2-carboxilato
de etilo en forma de aceite amarillo claro; EM: 322, 324
(M)^{+}.
(b) Una solución de 28,31 g (81,70 mmol) de
4-(2-trimetilsililetoxi-metoxi)-naftaleno-2-carboxilato
de etilo en 480 ml de éter dietílico se adicionó a gotas dentro de
90 minutos entre -5 y 0ºC en atmósfera de argón a una
suspensión de 3,29 g (86,69 mmol) de hidruro de litio y aluminio en
230 ml de éter dietílico. Se calentó la mezcla reaccionante hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Para la
elaboración final se enfrió la mezcla hasta 0ºC, se trató a gotas
con 25 ml de acetato de etilo y con 50 ml de solución saturada de
tartrato sódico-potásico. Resultó una solución
amarillenta clara conteniendo un precipitado blanco. Se calentó la
solución hasta temperatura ambiente y se separó por decantación del
precipitado. Se suspendió el residuo tres veces con éter dietílico
y se separó por decantación cada vez el disolvente. Se lavaron las
fases orgánicas combinadas con agua, se secó la fase orgánica sobre
sulfato de magnesio y por último se separó el disolvente con
presión reducida. Se cromatografió el producto bruto (26,4 g) sobre
gel de sílice utilizando una mezcla 3:7 de acetato de etilo y
hexano. Se obtuvo 23,72 g (95% de la teoría) de
[4-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-naftalen-2-il]metanol
en forma de aceite amarillo claro; EM: 304 (M)^{+}.
(c) Se disolvieron 23,72 g (77,91 mmol) de
[4-(2-trimetilsilil-etoxi-metoxi)-naftalen-2-il]-metanol
en 350 ml de tetracloruro de carbono y se enfrió la solución hasta
0ºC. Luego se adicionaron 350 ml de acetonitrilo y 26,54 g (101,2
mmol) de trifenilfosfina. Se agitó la solución amarillo clara a 0ºC
durante 30 minutos, se calentó hasta temperatura ambiente y se
agitó durante 2 horas más. Se adicionaron 10,14 g más (38,7 mmol)
de trifenilfosfina y se agitó la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente durante 90 minutos. A continuación se repartió la mezcla
entre cloruro de metileno y agua, se secó la fase orgánica sobre
sulfato de magnesio y por último se separó el disolvente con
presión reducida. Se cromatografió el producto bruto sobre gel de
sílice utilizando una mezcla 3:7 de cloruro de metileno hexano como
eluyente. Se obtuvo 15,81 g (63% de la teoría) de
2-clorometil-4-(beta-trimetilsilil-etoximetoxi)-naftaleno
en forma de aceite amarillo claro; EM: 322, 324
(M)^{+}.
(d) Una solución de 4,00 g (20,5 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-piperidin-3-ol
en 150 ml de etanol se trató con 2,80 g (26,4 mmol) de carbonato
sódico y se sometió a reflujo. Una solución de 2,50 ml (21,1 mmol)
de bromuro de bencilo en 50 ml de etanol se adicionó a gotas dentro
de una hora y luego se mantuvo la mezcla a temperatura de reflujo
durante 2 horas. Se filtró la suspensión parda pálida y se concentró
el filtrado con presión reducida. A continuación se repartió el
residuo entre cloruro de metileno y agua, se secó la fase orgánica
sobre sulfato de magnesio y por último se separó por destilación el
disolvente con presión reducida. Se cromatografió el producto bruto
sobre gel de sílice utilizando una mezcla 2:3 de acetato de etilo y
hexano como eluyente. Se obtuvo 4,34 g (74% de la teoría) de
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(4-fluorfenil)-piperidin-3-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 285 (M)^{+}.
(e) De modo análogo al descrito en el ejemplo
1(g), alquilando
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(4-fluor-fenil)-piperidin-3-ol
con
2-clorometil-4-(beta-trimetilsililetoximetoxi)naftalenose
obtuvo
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(4-fluorfenil)-3-[4-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
en forma de aceite amarillo claro; EM: 572 (M+H)^{+}.
(f) De modo análogo al descrito en el ejemplo
1(d) mediante eliminación del grupo de bencilo por medio de
cloroformiato de beta-trimetilsililetilo a partir
de
(3R,4RS)-1-bencil-4-(4-fluor-fenil)-3-[4-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[4-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)naftalen-2-il-metoxi]-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo en forma de aceite
amarillo claro; EM: 626 (M+H)^{+}.
(g) Se disolvieron 4,65 g (7,43 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[4-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo en 40 ml de metanol, se
trató con 40 ml de una solución 2N de cloruro de hidrógeno en
metanol y se agitó a 50ºC durante 90 minutos. A continuación se
repartió la mezcla entre cloruro de metileno y solución acuosa de
bicarbonato sódico al 5%, se secó la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio y por último se separó por destilación el disolvente con
presión reducida. El producto bruto (6,8 g) se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla 3:7 de acetato de
etilo y hexano. Se obtuvo 2,93 g (80% de la teoría) de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo en forma de sólido
incoloro; EM: 496 (M+H)^{+}.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 5 se
obtuvieron los compuestos siguientes:
1) -
4-(4-fluor-fenil)-3-(1-hidroxi-naftalen-2-il-metoxi)-piperidina
en forma de sólido pardo claro, EM: 351
\hbox{(M) ^{+} ,} a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(1-hidroxinaftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo;
2) -
4-(4-fluor-fenil)-3-(5-hidroxi-naftalen-2-il-metoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 351 (M)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(5-hidroxinaftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo;
3) -
4-(4-fluor-fenil)-3-(6-hidroxi-naftalen-2-il-metoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 351 (M)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(6-hidroxinaftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo;
4) -
4-(4-fluor-fenil)-3-(7-hidroxi-naftalen-2-il-metoxi)-piperidina
en forma de sólido pardo claro, EM: 351
\hbox{(M) ^{+} ,} a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(7-hidroxinaftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo;
5) -
4-(4-fluor-fenil)-3-(8-hidroxi-naftalen-2-il-metoxi)-piperidina
en forma de resina de color amarillo claro, EM: 352
(M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(8-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo.
De modo análogo al procedimiento descrito en el
ejemplo 5(a)-(f) se obtuvo los carbamatos de
trimetilsililetilo utilizados como los materiales de partida:
(a) A partir de
1-hidroxi-naftaleno-2-carboxilato
de metilo [J. Chem. Soc. 309 (1948)] introduciendo el grupo
protector se obtuvo
1-(2-trimetilsililetoximetoxi)-naftaleno-2-carboxilato
de metilo en forma de aceite amarillo claro, EM: 333
(M+H)^{+}.
(b) La reducción de
1-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-naftaleno-2-carboxilato
de metilo dio
[1-(2-trimetil-silil-etoximetoxi)-naftalen-2-il]-metanol
en forma de aceite amarillo claro, EM: 305 (M+H)^{+}.
(c) La cloración de
[1-(2-trimetilsililetoxi-metoxi)-naftalen-2-il]-metanol
dio
2-cloro-metil-1-(beta-trimetilsilil-etoximetoxi)-naftaleno
en forma de aceite incoloro, EM: 322, 324 (M)^{+}.
(d) La alquilación de
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(4-fluor-fenil)-piperidin-3-ol
con
2-clorometil-1-(beta-trimetilsilil-etoximetoxi)-naftaleno
dio
(3RS,4RS)-1-bencil-3-(4-fluorfenil)-3-[1-(2-trimetilsililetoxi-metoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
en forma de aceite amarillo claro, EM: 572 (M+H)^{+}.
(e) La eliminación del grupo de
N-bencilo de
(3RS,4RS)-1-bencil-3-(4-fluorfenil)-3-[1-(2-trimetilsililetoxi-metoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
con cloroformiato de beta-trimetilsililetilo dio
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-
[1-(2-tri-metilsilil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo en forma de aceite
incoloro, EM: 626 (M+H)^{+}.
(f) La eliminación del grupo SEM de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[1-(2-trimetilsilil-etoxi-metoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo dio
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(1-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo en forma de aceite
incoloro, EM: 494 (M-H)^{-}.
(g) A partir de ácido
5-hidroxi-naftaleno-2-carboxílico
[Bull. Soc. Chim. Fr., 857 (1953)] se obtuvo en primer lugar
mediante esterificación con metanol/ácido sulfúrico
5-hidroxinaftaleno-2-carboxilato
de metilo en forma de sólido amarillo claro, EM: 202
(M)^{+}. Con la introducción del grupo protector se obtuvo
5-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-naftaleno-2-carboxilato
de metilo en forma de aceite amarillo claro, EM: 333
(M+H)^{+}.
(h) La reducción de
5-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-naftaleno-2-carboxilato
de metilo dio
[5-(2-trimetilsilil-etoxi-metoxi)-naftalen-2-il]-metanol
en forma de aceite amarillo claro, EM: 305 (M+H)^{+}.
(i) La cloración de
[5-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-naftalen-2-il]-metanol
dio
2-cloro-metil-5-(beta-trimetil-sililetoxi-metoxi)-naftaleno
en forma de aceite incoloro, EM: 322, 324 (M)^{+}.
(j) La alquilación de
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(4-fluor-fenil)-piperidin-3-ol
con
2-clorometil-5-(beta-trimetil-sililetoxi-metoxi)-naftaleno
dio
(3R,4RS)-1-bencil-3-(4-fluorfenil)-3-[5-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
en forma de aceite amarillo claro, EM: 572 (M+H)^{+}.
(k) La eliminación del grupo de
N-bencilo de
(3RS,4RS)-1-bencil-3-(4-fluor-fenil)-3-[5-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
con cloroformiato de beta-trimetilsililetilo dio
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[5-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo en forma de aceite
incoloro, EM: 626 (M+H)^{+}.
(l) La eliminación del grupo SEM en
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-[5-(2-trimetilsilil-etoxi-metoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo dio
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(5-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo en forma de aceite
incoloro, EM: 494 (M-H)^{-}.
(m) A partir de
6-hidroxi-naftaleno-2-carboxilato
de etilo [J. Chem. Soc. 123, 1654 (1923)] introduciendo el
grupo protector se obtuvo
6-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-naftaleno-2-carboxilato
de etilo en forma de aceite amarillo claro, EM: 346
(M)^{+}.
(n) La reducción de
6-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-naftaleno-2-carboxilato
de etilo dio
[6-(2-trimetilsilil-etoxi-metoxi)-naftalen-2-il]-metanol
en forma de sólido incoloro, EM: 304 (M)^{+}.
(o) La cloración de
[6-(2-trimetilsilil-etoxi-metoxi)-naftalen-2-il]-metanol
dio
6-clorometil-2-(beta-trimetilsilil-etoximetoxi)-naftaleno
en forma de aceite incoloro, EM: 322, 324 (M)^{+}.
(p) La alquilación de
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(4-fluor-fenil)-piperidin-3-ol
con
6-clorometil-2-(beta-trimetilsililetoximetoxi)-naftaleno
dio
(3RS,4RS)-1-bencil-3-(4-fluorfenil)-3-[6-(2-trimetil-sililetoxi-metoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
en forma de aceite amarillo claro, EM: 572 (M+H)^{+}.
(q) La eliminación del grupo de
N-bencilo de
(3RS,4RS)-1-bencil-3-(4-fluorfenil)-3-[6-(2-trimetil-sililetoxi-metoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
con cloroformiato de beta-trimetilsililetilo dio
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[6-(2-trimetilsililetoxi-metoxi)-naftalen-2-il-metoxi]-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo en forma de aceite
incoloro, EM: 626 (M+H)^{+}.
(r) La eliminación del grupo SEM de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[6-(2-trimetilsililetoximetoxi)-naftalen-2-il-metoxi]-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo dio
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(6-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo en forma de resina
incolora, EM: 495 (M)^{+}.
(s) A partir de ácido
7-hidroxi-naftaleno-2-carboxílico
[Bull. Soc. Chim. Fr., 573 (1952)] se obtuvo primero mediante
esterificación con metanol/ácido sulfúrico
7-hidroxinaftaleno-2-carboxilato
de metilo en forma de sólido incoloro, EM: 202 (M)^{+}. La
introducción del grupo protector dio
7-(2-trimetil-silil-etoximetoxi)-naftaleno-2-carboxilato
de metilo en forma de aceite amarillo claro, EM: 332
(M)^{+}.
(t) La reducción de
7-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-naftaleno-2-carboxilato
de metilo dio
[7-(2-trimetilsilil-etoxi-metoxi)-naftalen-2-il]-metanol
en forma de aceite amarillo claro, EM: 304 (M)^{+}.
(u) La cloración de
[7-(2-trimetilsilil-etoxi-metoxi)-naftalen-2-il]-metanol
dio
2-clorometil-7-(beta-trimetil-silil-etoximetoxi)-naftaleno
en forma de aceite amarillo claro, EM: 322, 324
(M)^{+}.
(v) La alquilación de
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(4-fluor-fenil)-piperidin-3-ol
con
2-clorometil-7-(beta-trimetil-sililetoxi-metoxi)-naftaleno
dio
(3RS,4RS)-1-bencil-3-(4-fluorfenil)-3-[7-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
en forma de aceite amarillo claro, EM: 572 (M+H)^{+}.
(w) La eliminación del grupo de
N-bencilo de la
(3R,4RS)-1-bencil-3-(4-fluor-fenil)-3-[7-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
con cloroformiato de beta-trimetilsililetilo dio
(3RS,4RS)-4-(4-flulorofenil)-3-[7-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo en forma de aceite
incoloro, EM: 626 (M+H)^{+}.
(x) La eliminación del grupo SEM del
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[7-(2-trimetilsilil-etoxi-metoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo dio
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(7-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo en forma de aceite
amarillo claro, EM: 495 (M)^{+}.
(y) A partir de ácido
8-hidroxi-naftaleno-2-carboxílico
[Bull. Soc. Chim. Fr., 857 (1953)] se obtuvo en primer lugar
mediante esterificación con metanol/ácido sulfúrico
8-hidroxi-naftaleno-2-carboxilato
de metilo en forma de sólido amarillo claro, EM: 202
(M)^{+}. La introducción del grupo protector dio
8-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-naftaleno-2-carboxilato
de metilo en forma de sólido incoloro, EM: 274
[M-(C_{2}H_{4}+CH_{2}O)]^{+}.
(z) La reducción de
8-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-naftaleno-2-carboxilato
de metilo dio
[8-(2-trimetilsilil-etoxi-metoxi)-naftalen-2-il]-metanol
en forma de aceite incoloro, EM: 304 (M)^{+}.
(aa) La cloración de
[8-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-naftalen-2-il]-metanol
dio
2-clorometil-8-(2-trimetilsililetoxi-metoxi)-naftaleno
en forma de aceite amarillo claro, EM: 322, 324
(M)^{+}.
\newpage
(bb) La alquilación de
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(4-fluor-fenil)-piperidin-3-ol
con
2-clorometil-8-(2-trimetilsililetoximetoxi)-naftaleno
dio
(3RS,4RS)-1-bencil-3-(4-fluorfenil)-3-[8-(2-trimetilsililetoxi-metoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
en forma de aceite amarillo claro, EM: 572 (M+H)^{+}.
(cc) La eliminación del grupo de
N-bencilo de
(3RS,4RS)-1-bencil-3-(4-fluor-fenil)-3-[8-(2-trimetilsililetoxi-metoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
con cloroformiato de beta-trimetilsililetilo dio
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-
[8-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-naftalen-2-il-metoxi]-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo en forma de aceite
incoloro, EM: 626 (M+H)^{+}.
(dd) La eliminación del grupo SEM de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[8-(2-trimetilsililetoximetoxi)-naftalen-2-il-metoxi]-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo dio
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(8-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo en forma de aceite
incoloro, EM: 494 (M-H)^{-}.
De modo análogo al descrito en los ejemplos 3 y 5
se prepararon los compuestos siguientes:
De modo análogo al descrito en los ejemplos 3 y
5(g), eliminando los dos grupos protectores con ácido
clorhídrico metanólico a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[3-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-naftalen-2-il-metoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(3-hidroxi-naftalen-2-il-metoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 351 (M)^{+}.
El
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[3-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo utilizado como el material de partida
se preparó como sigue:
(a) De modo análogo al descrito en el ejemplo
5(a), a partir de
3-hidroxi-naftaleno-2-carboxilato
de metilo introduciendo el grupo protector se obtuvo
3-(2-trimetilsilil-etoxi-metoxi)-naftaleno-2-carboxilato
de metilo en forma de aceite amarillo claro, EM: 274
(M-(C_{2}H_{4}+CH_{2}O)]^{+}.
(b) De modo análogo al descrito en el ejemplo
5(b) la reducción de
3-(2-trimetilsilil-etoxi-metoxi)-naftaleno-2-car-boxilato
de metilo dio
[3-(2-trimetilsililetoxi-metoxi)-naftalen-2-il]-metanol
en forma de aceite amarillo claro, EM: 304 (M)^{+}.
(c) Se disolvieron 400 mg (1,30 mmol) de
[3-(2-tri-metilsililetoxi-metoxi)-naftalen-2-il]-metanol
y 462 mg (1,81 mmol) de tetrabromuro de carbono en 5 ml de
acetonitrilo absoluto y se enfrió la solución hasta 0ºC. Se adicionó
a gotas y 0ºC, dentro de 10 minutos, una solución de 446 mg (1,68
mmol) de trifenilfosfina en 6 ml de acetonitrilo absoluto y luego
se agitó la mezcla a 0ºC durante 30 minutos más. A continuación se
separó por destilación el disolvente con presión reducida y, para
purificación, se cromatografió el producto bruto, sin ulterior
elaboración, sobre gel de sílice, utilizando una mezcla 2:3 de
cloruro de metileno y hexano como eluyente. Se obtuvo 314 mg (65%
de la teoría) de
2-bromometil-3-(2-trimetil-sililetoximetoxi)-naftaleno
en forma de aceite amarillo claro; EM: 366, 368
(M)^{+}.
(d) De modo análogo al descrito en el ejemplo
3(c), alquilando
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-bromometil-3-(2-trimetil-silil-etoxi-metoxi)-naftaleno
se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[3-(2-trimetilsilil-etoxi-metoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo claro;
EM: 523 [M-C_{2}H_{4} +
CH_{2}O]^{+}.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 3,
eliminando el grupo protector BOC del
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[1-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi]piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(1-metoxi-naftalen-2-il-metoxi)-piperidina
en forma de aceite amarillo claro; EM: 365 (M)^{+}.
El
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[1-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo utilizado como el material de partida
se obtuvo como sigue:
(e) De modo análogo al descrito en el ejemplo
5(b), reduciendo
1-metoxi-naftaleno-2-carboxilato
de metilo [J. Chem. Soc. 121, 1657 (1922)] se obtuvo
[1-metoxi)-naftalen-2-il]-metanol
en forma de sólido incoloro; EM: 188
\hbox{(M) ^{+} .}
(f) De modo análogo al descrito en el ejemplo
7(c), bromando
[1-metoxi)-naftalen-2-il]-metanol
se obtuvo
2-bromometil-1-metoxi-naftaleno
en forma de sólido incoloro; EM: 250, 252 (M)^{+}.
(g) De modo análogo al descrito en el ejemplo
3(c), alquilando
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 3(b)] con
2-bromometil-1-metoxi-naftaleno
se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[1-metoxi-naftalen-2-il-metoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de resina incolora; EM: 465
(M)^{+}.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 3,
eliminando el grupo protector BOC del
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[3-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(3-metoxi-naftalen-2-il-metoxi)-piperidina
en forma de aceite amarillo claro; EM: 365 (M)^{+}.
El
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[3-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo utilizado como el material de partida
se obtuvo como sigue:
(h) De modo análogo al descrito en el ejemplo
5(b), reduciendo
3-metoxi-naftaleno-2-carboxilato
de metilo [J. Chem. Soc. 2351 (1950)] se obtuvo
[3-metoxi)-naftalen-2-il]-metanol
en forma de sólido incoloro; EM: 188 (M)^{+}.
(i) De modo análogo al descrito en el ejemplo
7(c), bromando
[3-metoxi)-naftalen-2-il]-metanol
se obtuvo
2-bromometil-3-metoxi-naftaleno
en forma de sólido incoloro; EM: 250, 252 (M)^{+}.
(j) De modo análogo al descrito en el ejemplo
3(c), alquilando
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 3(b)] con
2-bromometil-3-metoxi-naftaleno
se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[3-metoxi-naftalen-2-il-metoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de resina incolora; EM: 465
(M)^{+}.
(a) A 1,46 g de virutas de magnesio, que se
habían cubierto previamente con tetrahidrofurano, se adicionó a
gotas una solución de 12,06 g (60 mmol) de
5-bromo-benzo[1,3]dioxol
en 30 ml de tetrahidrofurano absoluto, seguido de 11,35 g (60
mmol) de
1-bencil-4-piperidona.
Se agitó la mezcla reaccionante a 50ºC durante 1 hora, luego se
vertió sobre hielo y solución de cloruro amónico. El
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-bencil-piperidin-4-ol
formado se extrajo con acetato de etilo y cristalizó después de
concentración de la solución. Se obtuvo 10,85 g (58% de la teoría)
de cristales blancos; punto de fusión 144ºC.
(b) De modo análogo al descrito en el ejemplo
2(e), a partir de
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-bencil-piperidin-4-ol
mediante hidrogenación catalítica a presión normal dentro de 4
horas se obtuvo
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-piperidin-4-ol
en forma de sólido incoloro con rendimiento cuantitativo; EM: 221
(M)^{+}.
(c) De modo análogo al descrito en el ejemplo
1(b), a partir de
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-piperidin-4-ol
mediante eliminación se obtuvo
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en forma de sólido color beige; EM: 203
\hbox{(M) ^{+} .}
(d) De modo análogo al descrito en el ejemplo
1(f), a partir de
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,2,3,6-tetrahidropiridina
introduciendo el grupo BOC se obtuvo
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 304
(M+H)^{+}.
(e) De modo análogo al descrito en el ejemplo
1(c), hidroborando
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo se obtuvo
(3RS,4RS)-4-benzo[1,3]-dioxol-5-il-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de cristales blancos; punto
de fusión 112ºC.
(f) De modo análogo al descrito en el ejemplo
1(g), alquilando
(3RS,4RS)-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-bromometilnaftaleno se obtuvo
(3RS,4RS)-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de cristales blancos después
de cristalización en hexano; punto de fusión:
128-129ºC.
(g) Se calentó a reflujo, durante 1 hora, una
solución de 190 mg (0,41 mmol) de
(3RS,4RS)-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en una mezcla de 5 ml de metanol y
ácido clorhídrico acuoso al 25%. A continuación se separó por
destilación el disolvente con presión reducida. Después de
recristalización del residuo en una mezcla de metanol y éter se
obtuvo 130 mg (73% de la teoría) de clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina
en forma de polvo blanco; EM: 362 (M+H)^{+}.
De modo análogo al descrito en el ejemplo
8(g) mediante eliminación del grupo BOC con ácido se
obtuvieron los compuestos siguientes:
1) - Clorhidrato de
(3RS,4RS)-2-(4-fenilpiperidin-3-iloximetil)-bencilamida
del ácido piridina-3-carboxílico en
forma de polvo color beige, EM: 402 (M+H)^{+}, a partir
de
(3RS,4RS)-4-fenil-3-(2-{[piridina-3-carbonil)-amino]-metil}-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
2) - Clorhidrato de
(3RS,4RS)-2-(4-[1,3]benzodioxol-5-il-piperidin-3-iloximetil)-benzamida
en forma de polvo blanco, EM: 355 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-(2-carbamoil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo.
Los derivados de BOC utilizados como los
materiales de partida se prepararon como sigue:
(a) De modo análogo al descrito en el ejemplo
1(g), alquilando
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-fenil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 2(a)] con
2-bromometilbenzonitrilo se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(2-ciano-benciloxi)-4-fenil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 393
(M+H)^{+}.
(b) 528 mg (1,35 mmol) de
(3RS,4RS)-3-(2-ciano-benciloxi)-4-fenil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se redujeron con 0,3 ml de complejo
de borano-sulfuro de dimetilo de modo análogo al
procedimiento descrito por H.C. Brown et al. en Synthesis 1981,
605. Se obtuvo 480 mg (90% de la teoría) de
(3RS,4RS)-3-(2-aminometil-benciloxi)-4-fenil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; 397
(M+H)^{+}.
(c) Una solución de 150 mg (0,38 mmol) de
(3RS,4RS)-3-(2-aminometil-benciloxi)-4-fenil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 2 ml de cloruro de metileno se
trató con 229 mg (2,26 mmol) de trietilamina, 139 mg (1,05 mmol) de
ácido nicotínico, 216 mg (1,13 mmol) de EDC y 10 mg (0,08 mmol) de
4-dimetilaminopiridina y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 24 horas. Luego se diluyó la solución
reaccionante con cloruro de metileno y se lavó con solución saturada
de bicarbonato sódico. Se separó la fase orgánica, se secó sobre
sulfato de sodio y se concentró por evaporación con presión
reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando
acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo 100 mg (53% de la
teoría) de
(3RS,4RS)-4-fenil-3-(2-{[(piridina-3-carbonil)-amino]-metil}-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 502
(M+H)^{+}.
(d) De modo análogo al descrito en el ejemplo
1(g), alquilando
(3RS,4RS)-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 8(f)] con
2-bromometil-benzonitrilo se obtuvo
(3RS,4RS)-4-benzo[1,3]-dioxol-5-il-3-(2-ciano-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de cristales incoloros, EM:
455 (M+H)^{+}.
(e) Se adicionó 0,5 ml de peróxido de hidrógeno
(33%) y 0,2 ml de solución de hidróxido sódico 2N a una solución de
236 mg (0,54 mmol) de
(3RS,4RS)-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-(2-ciano-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 5 ml de metanol. Se calentó la
solución reaccionante a reflujo durante 2 horas. A continuación se
adicionó de nuevo las mismas cantidades de peróxido de hidrógeno y
solución de hidróxido sódico y se calentó la solución durante 2
horas más. Luego se enfrió la solución y se concentró por
evaporación con presión reducida. Para purificación se
cromatografió el residuo sobre gel de sílice utilizando una mezcla
9:1 de cloruro de metileno y éter como eluyente. Se obtuvo 140 mg
(57% de la teoría) de
(3RS,4RS)-4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-(2-carbamoil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 455
(M+H)^{+}.
(a) De modo análogo al descrito en el ejemplo
1(g), alquilando
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
6-clorometil-2,3-dihidro-benzo-[1,4]dioxina
[Pat. Brit. 566 732 (1943)] se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetoxi)-4-(4-fluorfenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 444
(M+H)^{+};
(b) Una solución de 280 mg (0,63 mmol) de
(3RS,4RS)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetoxi)-4-(4-fluorfenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 5 ml de cloruro de metileno seco
se trató con 808 mg (1,89 mmol) de bromuro de cinc anhidro y se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. A
continuación se separó por destilación el disolvente con presión
reducida, se recogió el residuo en 10 ml de metanol, se trató con
2 ml de solución de hidróxido sódico 2N y se separó el sólido. Se
concentró por evaporación el filtrado con presión reducida y se
repartió el residuo entre cloruro de metileno y agua. Se separó la
fase orgánica y se concentró por evaporación con presión reducida.
Se obtuvieron 220 mg (98% de la teoría) de
(3RS,4RS)-3-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il-metoxi)-4-(4-fluorfenil)-piperidina
en forma de sólido amarillento; EM: 344 (M+H).
De modo análogo al descrito en el ejemplo
10(b) a partir de
(3RS,4RS)-3-(benzo[b]furan-5-ilmetoxi)-4-(4-fluor-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(benzo[b]furan-5-ilmetoxi)-4-(4-fluorfenil)-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 326 (M+1)^{+};
El
(3RS,4RS)-3-(benzo[b]furan-5-ilmetoxi)-4-(4-fluor-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo utilizado como el material de partida
se obtuvo en forma de sólido incoloro, EM: 426 (M+H)^{+},
de modo análogo al procedimiento descrito en el ejemplo 1(g)
alquilando
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
5-bromometil-benzo[b]furano.
El
5-bromometil-benzo[b]furano
utilizado como el agente alquilante se preparó como sigue:
Bromando
5-metil-benzo[b]furano
[Synth. Commun. 19, 257(1989)] con
N-bromosuccinimida en tetracloruro de carbono de
modo análogo al procedimiento para la preparación de
5-bromometil-benzo[b]tiofeno
[J. Med. Chem. 34(1), 65(1991)] a partir de
5-metil-benzo[b]tiofeno
se obtuvo
5-bromometil-benzo[b]furano
en forma de sólido amarillo claro; EM: 210, 212
(M)^{+}.
(a) De modo análogo al descrito en el ejemplo
1(c), a partir de
4-(4-cloro-fenil)-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
[Pat. US 3 320 265] mediante hidroboración utilizando borano en
tetrahidrofurano se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-1-metil-piperidin-3-ol
que, después de recristalización en una mezcla de cloruro de
metileno y hexano, formó cristales incoloros de punto de fusión
99-100ºC.
(b) Una solución de 1,12 g (5 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-clorofenil)-1-metil-piperidin-3-ol
en 5 ml de tetrahidrofurano se adicionó a gotas a una suspensión de
0,264 g (5 mmol) de hidruro sódico (dispersión al 50% en aceite
refinado) en 8 ml de tetrahidrofurano y se agitó la mezcla a 50ºC
durante 60 minutos. A continuación se enfrió hasta temperatura
ambiente y se trató con 1,10 g (5 mmol) de
2-bromometil-naftaleno en 5 ml de
tetrahidrofurano. Después de 2 horas a 50ºC se vertió la mezcla
reaccionante en 60 ml de hielo-agua y se extrajo
tres veces con 25 ml de acetato de etilo cada vez. Se lavaron las
fases orgánicas con solución saturada de cloruro sódico, se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró por
evaporación. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice
utilizando una mezcla 95:5 de cloruro de metileno y etanol como
eluyente. Se obtuvo 0,53 g (28% de la teoría) de
(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-1-metil-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite amarillo pálido; EM: 366 (M)^{+}.
(c) Se trató una solución de 0,526 g (1,43 mmol)
de
(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-1-metil-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en 12 ml de tolueno con 100 mg de carbonato potásico y se calentó
hasta 100ºC. A continuación se le adicionó 0,423 g (0,288 ml, 2
mmol) de cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo y se
agitó la mezcla a 100º durante 12 horas. Se concentró por
evaporación la solución reaccionante, se recogió en 50 ml de
acetato de etilo y se lavó con 20 ml de agua y 20 ml de solución de
bicarbonato sódico saturada. El secado sobre sulfato de magnesio,
filtración y concentración por evaporación dio un aceite incoloro
que se cromatografió sobre gel de sílice utilizando una mezcla 3:2
de hexano y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo 0,426 g (57%
de la teoría) de
4-(4-cloro-fenil)-3-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo en forma de aceite incoloro;
R_{f}: 0,31 (gel de sílice, hexano/acetato de etilo: 3/2).
(d) Se agitó a temperatura ambiente, durante 12
horas, una suspensión de 0,420 g (0,8 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo y 300 mg de cinc en 10 ml de
ácido acético. Se diluyó la solución reaccionante con 40 ml de agua
y se extrajo cuatro veces con 30 ml de cloruro de metileno. Se lavó
la fase orgánica dos veces con 40 ml de solución de hidróxido
sódico 1N cada vez, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se
concentró por evaporación. El residuo se cromatografió sobre gel de
sílice utilizando una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y metanol
como eluyente. Se obtuvo 0,210 g (74% de la teoría) de
(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina,
EM: 210 (M-C_{11}H_{9})^{+}, que se
convirtió en el clorhidrato de punto de fusión
159-161ºC (desc.) con una solución de cloruro de
hidrógeno en metanol.
De modo análogo al descrito en el ejemplo
12(b)-(d), mediante alquilación y subsiguiente eliminación
del grupo N-metilo, se prepararon los compuestos
siguientes:
1) - a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-1-metil-piperidin-3-ol
y 1-bromometilnaftaleno,
(3RS,4RS)-4-(4-clorofenil)-3-(naftalen-1-ilmetoxi)-piperidina,
EM: 210 (M-C_{11}H_{9})^{+}, que se
convirtió con una solución de cloruro de hidrógeno en etanol en
el clorhidrato de punto de fusión 210-213ºC
(desc.).
2) - a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-1-metil-piperidin-3-ol
y
1-bromometil-4-tert-butilbenceno,
(3RS,4RS)-3-(4-tert-butil-benciloxi)-4-(4-cloro-fenil)-piperidina,
EM: 358 (M)^{+}, que se convirtió con una solución de
cloruro de hidrógeno en etanol en el clorhidrato de punto de fusión
164-166ºC (desc.).
3) - a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-1-metil-piperidin-3-ol
y
5-clorometil-benzo[1,3]dioxol,
(3RS,4RS)-3-(benzo-[1,3]-dioxol-5-il-metoxi)-4-(4-cloro-fenil)-piperidina,
EM: 210 (M-C_{8}H_{7}O_{2})^{+}, que
se convirtió con ácido metanosulfónico en una mezcla de dioxano y
agua y subsiguiente liofilización en el metanosulfonato
correspondiente; R_{f}: 0,45 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol: 9/1).
4) - a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-1-metil-piperidin-3-ol
y
1,2-dicloro-4-clorometilbenceno,
(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-3-(3,4-diclorobenciloxi)-piperidina,
EM: 370 (M)^{+}, que se convirtió con una solución de
cloruro de hidrógeno en etanol en el clorhidrato de punto de fusión
156-158ºC (desc.).
5) - a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-1-metil-piperidin-3-ol
y
2,4-dicloro-1-clorometilbenceno,
(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-3-(2,4-dicloro-benciloxi)-piperidina
de punto de fusión 83-84ºC; EM: 370
(M)^{+}.
6) - a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-1-metil-piperidin-3-ol
y
1-cloro-4-clorometilbenceno,
(3RS,4RS)-3-(4-cloroben-ciloxi)-4-(4-cloro-fenil)-piperidina,
EM: 210 (M-C_{7}H_{6}Cl)^{+}, que se
convirtió con una solución de cloruro de hidrógeno en etanol en el
clorhidrato de punto de fusión 128-130ºC
(desc.).
7) - a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-1-metil-piperidin-3-ol
y
1-clorometil-3-metoxi-benceno,
(3RS,4RS)-(4-cloro-fenil)-3-(2-metoxi-benciloxi)-piperidina,
EM: 332 (M)^{+}, que se convirtió con una solución de
cloruro de hidrógeno en etanol en el clorhidrato de punto de
fusión 116-118ºC (desc.).
8) - a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-1-metil-piperidin-3-ol
y
1-cloro-2-clorometil-benceno,
(3RS,4RS)-3-(2-clorobenciloxi)-4-(4-cloro-fenil)-piperidina,
EM: 210 (M-C_{7}H_{6}Cl)^{+}, que se
convirtió con una solución de cloruro de hidrógeno en etanol en el
clorhidrato de punto de fusión 145-147ºC
(desc.).
9) - a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-1-metil-piperidin-3-ol
y 4-clorometil-difenilo,
(3RS,4RS)-3-(difenil-4-ilmetoxi)-4-(4-cloro-fenil)-piperidina,
EM: 210 (M-C_{13}H_{11})^{+}, que se
convirtió con una solución de cloruro de hidrógeno en etanol en el
clorhidrato de punto de fusión 177-180ºC
(desc.).
10) - a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-1-metil-piperidin-3-ol
y 2-clorometil-quinolina,
(3RS,4RS)-2-[4-(4-clorofenil)-piperidin-3-iloxi-metil]quinolina,
EM: 353 (M)^{+} de punto de fusión
109-110ºC.
11) - a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-1-metil-piperidin-3-ol
y 2-clorometil-benzofurano [J. Am.
Chem. Soc. 73, 4400 (1951)],
(3RS,4RS)-3-(benzofuran-2-ilmetoxi)-4-(4-clorofenil)-piperidina,
EM: 341 (M)^{+}, que se convirtió con una solución de
cloruro de hidrógeno en etanol en el clorhidrato de punto de fusión
144-146ºC (desc.).
12) - a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-1-metil-piperidin-3-ol
y
2-clorometil-benzo[b]tiofeno
[J. Am. Chem. Soc. 71, 2856 (1949)],
(3RS,4RS)-3-(benzo[b]tiofen-2-ilmetoxi)-4-(4-cloro-fenil)-piperidina,
EM: 210 (M-C_{8}H_{7}S)^{+}, que se
convirtió con una solución de cloruro de hidrógeno en etanol en el
clorhidrato de punto de fusión 141-144ºC
(desc.).
13) - a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-1-metil-piperidin-3-ol
y
4'-bromometil-difenil-2-carboxilato
de metilo [J. Med. Chem. 34, 2525 (1991)],
(3RS,4RS)-4'-[4-(4-clorofenil)piperidin-3-iloxi-metil]-difenil-2-carboxilato
de metilo, EM: 436 (M)^{+}, que se convirtió con ácido
clorhídrico en etanol en el clorhidrato de punto de fusión
95-99ºC (desc.).
14) - a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-1-metil-piperidin-3-ol
y 3-clorometil-piridina [J. Am.
Chem. Soc. 77, 1054 (1955)],
(3RS,4RS)-3-[4-(4-cloro-fenil-piperidin-3-iloximetil]-piridina,
EM: 303 (M)^{+}, que se convirtió con una solución de
cloruro de hidrógeno en etanol en el clorhidrato de punto de fusión
78-81ºC (desc.).
15) - a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-1-metil-piperidin-3-ol
y
6-clorometil-1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenil)-3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilmetoxi)-piperidina,
EM: 412 (M)^{+}, que se convirtió con una solución de
cloruro de hidrógeno en etanol en el clorhdirato de punto de fusión
118-121ºC (desc.).
16) - a partir de
(3RS,4RS)-4-(3-cloro-fenil)-1-metil-piperidin-3-ol
[Pat. US-4 132 710 (1976)] y cloruro de
4-metoxibencilo,
(3RS,4RS)-3-(4-metoxi-benciloxi)-4-(3-cloro-fenil)-piperidina;
EM: 332 (M)^{+}.
De modo análogo al procedimiento descrito en el
ejemplo 1(e), mediante eliminación del grupo
2-trimetilsilil-etoxi-carbonilo
con fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, se prepararon
los compuestos siguientes:
1) -
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 365 (M)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo;
2) -
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(5-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 365 (M)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(5-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo;
3) -
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(6-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 365 (M)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(6-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo;
4) -
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(7-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 365 (M)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(7-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo;
5) -
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(8-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de resina incolora, EM: 366 (M+H)^{+}, a partir
de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(8-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo;
6) -
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[4-(piridin-2-il-metoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 442 (M)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[4-(piridin-2-ilmetoxi)-naftalen-2-il-metoxi]-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo;
\newpage
7) -
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[4-(piridin-3-il-metoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 443 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[4-(piridin-3-ilmetoxi)-naftalen-2-il-metoxi]-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo;
8) -
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[4-(piridin-4-il-metoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 442 (M)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[4-(piridin-4-ilmetoxi)-naftalen-2-il-metoxi]-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo;
9) -
(3RS,4RS)-3-(4-aliloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluorfenil)-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 391 (M)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-3-(4-aliloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluorfenil)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo;
10) -
(3RS,4RS)-3-(6-aliloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluor-fenil)-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 391 (M)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-3-(6-aliloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluorfenil)-piperidina-1-carboxilato
de
beta-trimetil-silil-etilo;
11) -
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-isobutiloxinaftalen-2-il-metoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 407 (M)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-isobutoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo;
12) -
(3RS,4RS)-3-(1-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluor-fenil)-piperidina
en forma de aceite amarillo claro, EM: 441 (M)^{+}, a
partir de
(3RS,4RS)-3-(1-benciloxinaftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluorfenil)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo;
13) -
(3RS,4RS)-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluor-fenil)-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 441 (M)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-3-(4-benciloxinaftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluorfenil)-piperidina-1-carboxilato
de
beta-trimetil-silil-etilo;
14) -
(3RS,4RS)-3-(5-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluor-fenil)-piperidina
en forma de aceite amarillo claro, EM: 442 (M+H)^{+}, a
partir de
(3RS,4RS)-3-(5-benciloxi-naftalen-2-ilme-toxi)-4-(4-fluorfenil)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo;
15) -
(3RS,4RS)-3-(7-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluor-fenil)-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 441 (M)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-3-(7-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluorfenil)-piperidina-1-carboxilato
de
beta-trimetil-silil-etilo;
16) -
(3RS,4RS)-3-(8-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluor-fenil)-piperidina
en forma de resina de color amarillo claro, EM: 442
(M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-3-(8-benciloxinaftalen-2-ilme-toxi)-4-(4-fluorfenil)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo;
17) -
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 410 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-naftalen-2-il-metoxi]-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo;
18) -
4-(4-fluorfenil)-3-[4-(3-metoxi-propixi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
en forma de sólido amarillo claro, EM: 424 (M+H)^{+}, a
partir de
4-(4-fluorfenil)-3-(4-(3-metoxi-propoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo;
19) -
(3RS,4RS)-3-(4-butoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluorfenil)-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 408 (m+H)^{+}, a partir
de
(3RS,4RS)-3-(4-butoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluorfenil)-piperidina-1-carboxilato
de
beta-trimetil-silil-etilo;
20) -
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-(2-metoxi-benciloxi)-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de resina incolora, EM: 472 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-(2-metoxi-benciloxi)-naftalen-2-il-metoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo;
21) -
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-(3-metoxi-benciloxi)-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 471 (M)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-(3-metoxi-benciloxi)-naftalen-2-il-metoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo;
22) -
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-(2-metoxi-benciloxi)-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro, EM: 471 (M)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-metoxi-benciloxi)-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo;
23) -
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(1-fenetiloxi-naftalen-2-il-metoxi)-piperidina
en forma de aceite amarillo claro, EM: 456 (M+H)^{+}, a
partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(1-fenetiloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo;
24) -
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-fenetiloxi-naftalen-2-il-metoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 456 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-fenetiloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo;
25) -
(3RS,4RS)-3-[4-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-4-
(4-fluorfenil)-piperidina en forma
de aceite amarillo claro, EM: 451 (M)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-3-[4-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-4-(4-fluor-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de
beta-trimetil-silil-etilo;
26) -
(3RS,4RS)-3-[1-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etoxi)-naftalen-2-il-metoxi]-4-
(4-fluorfenil)-piperidina en forma
de aceite amarillo claro, EM: 452 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-3-[1-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-4-(4-fluorfenil)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo;
27) -
(3RS,4RS)-3-[4-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-4-
(4-fluorfenil)-piperidina en forma
de resina incolora, EM: 485 (M)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-3-[4-(benzo-[1,3]dioxol-5-ilmetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-4-(4-fluor-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo;
28) -
(3RS,4RS)-3-[4-(2-ciclopropil-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-4-(4-fluorfenil)-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 419 (M)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-3-[4-(2-ciclopropil-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-4-(4-fluorfenil)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo;
29) -
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[4-(2-hidroxi-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 395 (M)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[4-(2-hidroxi-etoxi)-naftalen-2-il-metoxi]-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo;
Los compuestos utilizados como materiales de
partida se prepararon como sigue:
(a) Se disolvió 99 mg (0,20 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-(4-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo en 1 ml
de dimetilformamida, se trató con 69 mg (0,50 mmol) de carbonato
potásico anhidro y 19 \mul (43 mg, 0,30 mmol) de yoduro de metilo
y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuación
se repartió la mezcla entre cloruro de metileno y agua, se secó la
fase orgánica sobre sulfato de magnesio y por último se separó por
destilación el disolvente con presión reducida. Para purificación
se cromatografió el producto bruto sobre gel de sílice con una
mezcla 4:1 de hexano y cloruro de metileno como eluyente. Se
obtuvieron 85 mg (83% de la teoría) de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo en forma
de aceite amarillo claro; EM: 509 (M)^{+}.
De modo análogo al procedimiento previamente
descrito se prepararon los compuestos siguientes:
- a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(5-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo y yoduro de metilo,
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(5-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsilil-etilo, que se
utilizó en forma bruta en la etapa siguiente;
- a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(6-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo y yoduro de metilo,
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(6-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo en forma de aceite
amarillo claro; EM: 509 (M)^{+};
- a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(7-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo y yoduro de metilo,
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(7-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo, que se utilizó en forma
bruta en la etapa siguiente;
- a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(8-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo y yoduro de metilo,
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(8-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo, que se
utilizó en forma bruta en la etapa siguiente;
- a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo y cloruro de
2-piridilmetilo,
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[4-(piridin-2-ilmetoxi)-naftalen-2-il-metoxi]-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo en forma de aceite
amarillo claro; EM: 587 (M+H)^{+};
- a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo y cloruro de
3-piridilmetilo,
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[4-(piridin-3-ilmetoxi)-naftalen-2-il-metoxi]-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo, que se utilizó en forma
bruta en la etapa siguiente;
- a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo y cloruro de
4-piridilmetilo,
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[4-(piridin-4-ilmetoxi)-naftalen-2-il-metoxi]-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo en forma de aceite
amarillo claro; EM: 587 (M+H)^{+};
- a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo y bromuro de alilo,
(3RS,4RS)-3-(4-aliloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluorfenil)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo, que se utilizó en forma
bruta en la etapa siguiente;
- a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(6-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo y bromuro de alilo,
(3RS,4RS)-3-(6-aliloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluorfenil)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo, que se utilizó en forma
bruta en la etapa siguiente;
- a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo y bromuro de isobutilo,
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-isobutoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo, que se utilizó en forma
bruta en la etapa siguiente;
- a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(1-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo y bromuro de bencilo,
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(1-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo, que se
utilizó en forma bruta en la etapa siguiente;
- a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo y bromuro de bencilo,
(3RS,4RS)-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilme-toxi)-4-(4-fluorfenil)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo en forma de aceite
amarillo claro; EM: 586 (M+H)^{+};
- a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(7-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo y bromuro de bencilo,
(3RS,4RS)-3-(7-benciloxinaftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluorfenil)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo en forma
de aceite amarillo claro; EM: 585 (M)^{+};
- a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(5-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo y bromuro de bencilo,
(3RS,4RS)-3-(5-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluor-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de 2-trimetilsilanil-etilo en forma
de aceite incoloro; EM: 585 (M)^{+};
- a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(8-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo y bromuro de bencilo,
(3RS,4RS)-3-(8-benciloxinaftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluorfenil)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo, que se
utilizó en forma bruta en la etapa siguiente;
- a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo y bromuro de
2-metoxietilo,
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-[4-(2-metoxi-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de 2-trimetilsilanil-etilo, que se
utilizó en forma bruta en la etapa siguiente;
- a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo y cloruro de
3-metoxipropilo [J. Org. Chem. 16, 704
(1951)],
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-[4-(3-metoxi-propoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de 2-trimetilsilanil-etilo, que se
utilizó en forma bruta en la etapa siguiente;
- a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo y bromuro de butilo,
(3RS,4RS)-3-(4-butil-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluor-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de 2-trimetilsilanil-etilo, que se
utilizó en forma bruta en la etapa siguiente;
- a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo y cloruro de
2-metoxibencilo,
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-[4-(2-metoxi-benciloxi)-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2-trimetilsilanil-etilo, que se
utilizó en forma bruta en la etapa siguiente;
- a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo y cloruro de
3-metoxibencilo,
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-[4-(3-metoxi-benciloxi)-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2-trimetilsilanil-etilo en forma
de aceite amarillo claro; EM: 615 (M)^{+};
- a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo y cloruro de
4-metoxibencilo,
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-[4-(4-metoxi-benciloxi)-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2-trimetilsilanil-etilo en forma
de aceite amarillo claro; EM: 616 (M+H)^{+};
- a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo y bromuro de fenetilo,
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-fenetil-oxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo, que se utilizó en forma
bruta en la etapa siguiente;
- a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(1-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo y bromuro de fenetilo,
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-(1-fenetil-oxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de
2-trimetil-silanil-etilo
en forma de aceite amarillo claro; EM: 600 (M+H)^{+};
- a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo y
2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolan,
(3RS,4RS)-3-[4-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-4-(4-fluor-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de 2-trimetilsilanil-etilo, que se
utilizó en forma bruta en la etapa siguiente;
- a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(1-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo y
2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolan,
(3RS,4RS)-3-[1-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-4-(4-fluorfenil)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo, que se utilizó en forma
bruta en la etapa siguiente;
-
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo y cloruro de
3,4-metilendioxibencilo,
(3RS,4RS)-3-[4-(benzo[1,3]dioxol-5-il-metoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-4-(4-fluorfenil)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo, que se
utilizó en forma bruta en la etapa siguiente;
-
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo y cloruro de
2-ciclopropil-etilo [Justus Liebigs
Ann. Chem. 759, 132 (1972)],
(3RS,4RS)-3-[4-(2-ciclopropil-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-4-(4-fluorfenil)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo en forma de aceite color
rosa claro; EM: 564 (M+H)^{+};
- a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo y
2-(2-bromoetoxi)-tetrahidropirano,
una mezcla de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-{4-[2-[(RS)-y
(SR)-tetrahidropiran-2-iloxi]-etoxi]-naftalen-2-il-metoxi}-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsilaniletilo en forma de aceite
incoloro; EM: 624 (M+H)^{+}.
La eliminación subsiguiente del grupo protector
THP con una solución 1M de cloruro de hidrógeno en metanol (10
minutos, temperatura ambiente) dio
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[4-(2-hidroxi-etoxi)-naftalen-2-il-metoxi]-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo en forma
de sólido incoloro; EM: 540 (M+H)^{+}.
(a) Una solución de 63 mg (0,116 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[4-(2-hidroxi-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo en 2 ml
de cloruro de metileno se trató con 38 mg (0,58 mmol) de cianato
sódico. Se adicionaron a esta suspensión, a 0ºC, 44 \mul (67 mg,
0,58 mmol) de ácido trifluoracético, y se agitó la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación
se repartió la mezcla entre cloruro de metileno y una solución de
bicarbonato sódico al 5%, se secó la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio y por último se separó por destilación el disolvente con
presión reducida. El
(3RS,4RS)-3-[4-(2-carbamoiloxi-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-4-(4-fluorfenil)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo bruto obtenido se utilizó
en la etapa siguiente sin ulterior purificación y
caracterización.
(b) A partir del
(3RS,4RS)-3-[4-(2-carbamoiloxi-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-4-
(4-fluorfenil)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo bruto se
obtuvo, mediante eliminación del grupo protector con fluoruro de
tetrabutilamonio en tetrahidrofurano de modo análogo al
procedimiento descrito en el ejemplo 1(e),
(3RS,4RS)-3-[4-(2-carbamoiloxi-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-4-(4-fluorfenil)-piperidina
en forma de aceite amarillo claro; EM: 438 (M)^{+}.
De modo análogo al descrito en el ejemplo
1(e), mediante eliminación del grupo protector con fluoruro
de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, se obtuvieron los
compuestos siguientes:
1) -
4-(4-fluorfenil)-3-[4-[2-(piridin-2-ilcarbamoiloxi)etoxi]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 395 [M-(PyNCO)]^{+}, a partir de
4-(4-fluorfenil)-3-[4-[2-(piridin-2-ilcarbamoiloxi)-etoxi]naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo;
2) -
(3RS,4RS)-3-[4-(2-benciloxi-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-4-(4-fluorfenil)-piperidina
en forma de resina incolora, EM: 500 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-3-[4-(2-benzoiloxi-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-4-(4-fluorfenil)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo.
Los carbamatos de
beta-trimetil-sililetilo utilizados
como los materiales de partida se obtuvieron como sigue:
(a) Una solución de 54 mg (0,10 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[4-(2-hidroxi-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo en 5 ml
de tolueno se trató con 30 mg (0,20 mmol) de
2-piridilcarbonilazida [Monatsh. Chem. 33,
397 (1912)] y 5 mg de
4-dimetil-aminopiridina. Se calentó
la solución hasta reflujo en atmósfera de argón durante 2 horas.
Se enfrió la mezcla y se separó el disolvente con presión
reducida. El residuo se repartió entre cloruro de metileno y
solución saturada de cloruro sódico, se secó la fase orgánica sobre
sulfato de magnesio y por último se separó el disolvente con
presión reducida. El producto bruto (103 mg) se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla 1:2 de acetato de
etilo y hexano como eluyente. Se obtuvieron 65 mg (99% de la
teoría) de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[4-[2-(piridin-2-ilcarbamoiloxi)-etoxi]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo en forma
de sólido incoloro; EM: 660 (M+H)^{+}.
(b) Una solución de 108 mg (0,20 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[4-(2-hidroxi-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo en 2 ml
de cloruro de metileno se trató con 56 \mul (41 mg, 0,40 mmol) de
trietilamina. Se le adicionaron 36 \mul (42 mg, 0,30 mmol) de
cloruro de benzoílo. Se agitó la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente durante 6 horas y a 50ºC durante una hora. A continuación
se repartió la mezcla entre cloruro de metileno y una solución de
bicarbonato sódico al 5%, se secó la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio y por último se separó el disolvente con presión reducida.
El
(3RS,4RS)-3-[4-(2-benzoiloxi-etoxi)-naftalen-2-il-metoxi]-4-(4-fluorfenil)-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetil-sililetilo se
utilizó directamente en la etapa siguiente.
De modo análogo al descrito en el ejemplo 5 se
obtuvo el compuesto siguiente:
El procedimiento se llevó a cabo como sigue de
modo análogo al ejemplo 5(a)-(d):
(a) A partir de salicilato de metilo se obtuvo
mediante introducción del grupo SEM
2-(2-trimetilsililetoximetoxi)-benzoato
de metilo en forma de aceite incoloro; EM 224 [M-(C_{2}H_{4} +
CH_{2}O)]^{+}.
(b) La reducción de
2-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)benzoato
de metilo dio
[2-(2-trimetilsililetoxi-metoxi)-fenil]-metanol
en forma de aceite amarillo claro; EM: 226
[M-(C_{2}H_{4})]^{+}.
(c) Cloración de
[2-(2-trimetilsililetoxi-metoxi)-fenil]-metanol
dio
1-clorometil-2-(2-trimetilsililetoximetoxi)-benceno
en forma de aceite incoloro; EM: 214, 216 [M-(C_{2}H_{4} +
CH_{2}O)]^{+}.
(d) Alquilación de ácido
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxílico
de beta-trimetil-sililetilo [Ejemplo
5(g)] con
1-clorometil-2-(2-tri-metilsilil-etoximetoxi)-benceno
dio
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[4-[2-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-benciloxi]-naftalen-2-il-metoxi]-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo en forma de aceite
incoloro; EM: 749 (M+NH_{4})^{+};
(e) A partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[4-[2-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-benciloxi]naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de beta-trimetilsililetilo eliminando el carbamato
de beta-trimetilsililetilo con fluoruro de
tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, de modo análogo al
procedimiento descrito en el ejemplo 5, se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[4-[2-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-benciloxi]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
en forma de aceite color rosa; EM: 588 (M+H)^{+}.
(f) La eliminación del grupo SEM a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[4-
[2-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-benciloxi]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina,
utilizando una solución 2N de cloruro de hidrógeno en metanol, de
modo análogo al procedimiento descrito en el ejemplo 5(g)
dio
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[4-[2-hidroxi-benciloxi]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
en forma de resina incolora; EM: 458 (M+H)^{+}.
Los compuestos que siguen se obtuvieron de modo
análogo al descrito en el ejemplo 12(d) eliminando el
carbamato de 2,2,2-tricloroetilo:
1) -
(3RS,4RS)-4-(2-fluorfenil)-3-(naftalen-2-il-metoxi)-piperidina
en forma de aceite amarillo claro, EM: 336 (M+H)^{+}, a
partir de
(3RS,4RS)-4-(2-fluorfenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo;
2) -
(3RS,4RS)-4-(3-fluorfenil)-3-(naftalen-2-il-metoxi)-piperidina
en forma de aceite amarillo claro, EM: 336 (M+H)^{+}, a
partir de
(3RS,4RS)-4-(3-fluorfenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo;
3) -
(3RS,4RS)-4-(3-hidroxifenil)-3-(naftalen-2-il-metoxi)-piperidina
en forma de sólido beige, EM: 333 (M)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[3-(2,2,2-tricloro-etoxi-carboniloxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloro-etilo.
Los carbamatos de
2,2,2-tricloroetilo utilizados como los materiales
de partida se prepararon como sigue:
(a) De modo análogo al descrito en el ejemplo
1(a)-(c) se llevó a cabo el procedimiento siguiente:
A partir de 2-bromofluorbenceno y
1-bencil-4-piperidona
se obtuvo
1-bencil-4-(2-fluorfenil)-piperidin-4-ol
en forma de aceite amarillo; EM: 285 (M)^{+}. La
eliminación subsiguiente dio
1-bencil-4-(2-fluorfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en forma de aceiteamarillo claro; EM: 267 (M)^{+}. La
hidroboración dio subsiguientemente
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(2-fluorfenil)-piperidin-3-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 285 (M)^{+}.
(b) De modo análogo al descrito en el ejemplo
1(g), alquilando
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(2-fluorfenil)-piperidin-3-ol
con 2-bromometilnaftaleno se obtuvo
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(2-fluorfenil)-3-(naftalen-2-il-metoxi)-piperidina
en forma de aceite amarillo; EM: 284
(M-C_{11}H_{9})^{+}. Mediante
eliminación del grupo bencilo protector con cloroformiato de
2,2,2-tricloroetilo de modo análogo al descrito en
el ejemplo 12(c) se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(2-fluorfenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo en forma de aceite amarillo;
EM: 509 (M)^{+}.
(c) De modo análogo al descrito en el ejemplo
1(a)-(c) se llevó a cabo el procedimiento siguiente:
A partir de 3-bromofluorbenceno y
1-bencil-4-piperidona
se obtuvo
1-bencil-4-(3-fluorfenil)-piperidin-4-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 285 (M)^{+}. La
eliminación subsiguiente dio
1-bencil-4-(3-fluorfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en forma de aceite amarillo claro; EM: 267 (M)^{+}. La
hidroboración dio, subsiguientemente,
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(3-fluorfenil)-piperidin-3-ol
en forma de aceite incoloro; EM: 285 (M)^{+}.
(d) De modo análogo al descrito en el ejemplo
1(g), alquilando
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(3-fluorfenil)-piperidin-3-ol
con 2-bromometilnaftaleno se obtuvo
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(3-fluorfenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 426 (M+H)^{+}. Mediante
eliminación del grupo bencilo protector con cloroformiato de
2,2,2-tricloroetilo de modo análogo al descrito en
el ejemplo 12(c) se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(3-fluorfenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo en forma de aceite amarillo;
EM: 510 (M+H)^{+}.
(e) De modo análogo al descrito en el ejemplo
1(a)-(c) se llevó a cabo el procedimiento siguiente:
A partir de
3-benciloxi-yodobenceno [J. Chem.
Soc. 2857 (1932)] y
1-bencil-4-piperidona
se obtuvo
1-bencil-4-(3-benciloxi-fenil)-piperidin-4-ol
en forma de aceite amarillo claro; EM: 373 (M)^{+}. La
eliminación subsiguiente dio
1-bencil-4-(3-benciloxifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en forma de sólido incoloro; EM: 355 (M)^{+}. La
hidroboración dio, subsiguientemente
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(3-benciloxi-fenil)-piperidin-3-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 373 (M)^{+}.
(f) De modo análogo al descrito en el ejemplo
1(g), alquilando
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(3-benciloxi-fenil)-piperidin-3-ol
con 2-bromometilnaftaleno se obtuvo
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(3-benciloxi-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de resina incolora; EM: 514 (M+H)^{+}.
(g) Una solución de 250 mg (0,487 mmol) de
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(3-benciloxifenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en 1,1 ml de cloruro de metileno se trató a temperatura ambiente
con 247 \mul (236 mg, 1,946 mmol, 4 eq.) de
N,N-dimetilanilina y 195 mg (1,46 mmol, 3,0 eq.) de
tricloruro de aluminio y se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas y media. A continuación se repartió la mezcla entre cloruro
de metileno y solución de bicarbonato sódico al 5%, se secó la fase
orgánica sobre sulfato de magnesio y por último se separó el
disolvente con presión reducida. Se purificó el producto bruto
mediante cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla 4:1 de
cloruro de metileno y hexano como eluyente. Se obtuvo 65 mg (32% de
la teoría) de
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(3-hidroxifenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido de color beige; EM: 423 (M)^{+}.
(h) De modo análogo al descrito en el ejemplo
12(c), eliminando el grupo bencilo con cloroformiato de
2,2,2-tricloroetilo se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[3-(2,2,2-tricloroetoxicarboniloxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo, que se utilizó directamente
como el producto bruto en la etapa siguiente.
De modo análogo al procedimiento descrito en el
ejemplo 2(e), hidrogenando catalíticamente
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(3-fluorfenil)-piperidin-3-ol
se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(3-fluor-fenil)-piperidin-3-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 196 (M+H)^{+}. La
introducción del grupo BOC de modo análogo al descrito en el ejemplo
1(f) dio
(3RS,4RS)-4-(3-fluorfenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 296
(M+H)^{+}. La alquilación subsiguiente con
4-benciloxi-2-clorometil-naftaleno
de modo análogo al procedimiento descrito en el ejemplo
1(g) dio
(3RS,4RS)-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(3-fluorfenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 541
(M)^{+}. La eliminación del grupo BOC utilizando una
solución de cloruro de hidrógeno en metanol, de modo análogo al
procedimiento descrito en el ejemplo 1(h) condujo finalmente
a
(3RS,4RS)-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(3-fluor-fenil)-piperidina,
que se obtuvo en forma de sólido incoloro; EM: 442
\hbox{(M+H) ^{+} .}
El
4-benciloxi-2-clorometil-naftaleno
utilizado como el compuesto de partida se obtuvo como sigue:
(a) Alquilando
4-hidroxi-naftaleno-2-carboxilato
de etilo [J. Agric. Chem. Soc. Japan 24, 313 (1950)] con
bromuro de bencilo de modo análogo al descrito en el ejemplo
14(a) se obtuvo
4-benciloxi-naftaleno-2-carboxilato
de etilo en forma de sólido casi incoloro; EM: 216
(M)^{+}.
(b) La reducción de
4-benciloxi-naftaleno-2-carboxilato
de etilo, de modo análogo al ejemplo 5(b), dio
(4-benciloxi-naftalen-2-il)-metanol
en forma de sólido incoloro; EM: 264 (M)^{+}.
(c) La cloración de
(4-benciloxi-naftalen-2-il)-metanol
utilizando tetracloruro de carbono de modo análogo al ejemplo
7(c) dio
4-benciloxi-2-clorometil-naftaleno
en forma de sólido incoloro; EM: 282 (M)^{+}.
De modo análogo al descrito en el ejemplo
1(h), eliminando el grupo BOC con el empleo de una solución
de cloruro de hidrógeno en metanol, se obtuvieron los compuestos
siguientes:
1) -
(3RS,4RS)-4-(4-ciano-fenil)-3-(naftalen-2-il-metoxi)-piperidina
en forma de sólido amarillo claro, EM: 342 (M+H)^{+}, a
partir de
(3RS,4RS)-4-(4-ciano-fenil)-3-(naftalen-2-il-metoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
2) -
(3RS,4RS)-4-[4-(fenilsulfonilamino-metil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 485
(M-H)^{-}, a partir de
4-[4-(fenilsulfonilaminometil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
\newpage
3) -
(3RS,4RS)-4-[4-(4-metoxi-benzoilamino)-metil]-fenil-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de resina incolora, EM: 481 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(4-metoxi-benzoilamino)-metil]-fenil-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
4) -
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(fenilacetil-amino-metil)-fenil]-piperidina
en forma de resina incolora, EM: 465 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-il-metoxi)-4-[4-(fenilacetilamino-metil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
5) -
(3RS,4RS)-4-[4-(benzoilamino-metil)-fenil]-3-(4-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido color naranja claro, EM: 467 (M+H)^{+},
a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(benzoilamino-metil)-fenil]-3-[4-(2-trimetilsilil-etoxi-metoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante eliminación simultánea de
los grupos BOC y SEM de modo análogo al descrito en el ejemplo 3 y 5
(g).
Los compuestos BOC utilizados como los materiales
de partida se prepararon como sigue:
(a) Una suspensión de 20 mg (0,30 mmol) de polvo
de cinc activado, 76 mg (1,17 mmol) de cianuro potásico, 52 mg (0,20
mmol) de trifenilfosfina y 74 mg (0,10 mmol) de dibromuro de
bis(trifenilfosfina)-níquel(II) en 2
ml de acetonitrilo se calentó a 60ºC en atmósfera de argón durante
5 minutos. Se le adicionaron 356 mg (1,00 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-bromofenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma sólida. Se agitó la
suspensión verde a 60ºC en atmósfera de argón durante 20 horas. Se
filtró la suspensión parda oscura resultante sobre Speedex y se lavó
el material insoluble con cloruro de metileno. Se repartió el
filtrado entre cloruro de metileno y solución de bicarbonato
sódico al 5%, se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y
por último se separó el disolvente con presión reducida. El producto
bruto (416 mg) se purificó mediante cromatografía sobre gel de
sílice con una mezcla 1:1 de acetato de etilo y hexano como
eluyente. Se obtuvo 168 mg (56% de la teoría) de
(3RS,4RS)-4-(4-ciano-fenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM:
302 (M)^{+}.
(b) De modo análogo al procedimiento descrito en
el ejemplo 1(g), alquilando
(3RS,4RS)-4-(4-ciano-fenil)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-bromometilnaftaleno se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(4-ciano-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de resina de color amarillo
claro; EM: 443 (M+H)^{+}.
(c) Una solución de 133 mg (0,301 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-ciano-fenil)-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 0,5 ml de tetrahidrofurano se
trató con 1,5 ml (1,5 mmol) de una solución de complejo de
borano-tetrahidrofurano 1M en tetrahidrofurano y se
calentó la mezcla hasta reflujo en atmósfera de argón durante 6
horas. Se repartió la mezcla reaccionante entre cloruro de metileno
y agua, se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y por
último se separó el disolvente con presión reducida. El producto
bruto (163 mg) se purificó mediante cromatografía sobre gel de
sílice con una mezcla 14:1:0,1 de cloruro de metileno, metanol y una
solución de amoníaco al 25% como eluyente. Se obtuvo 106 mg (79% de
la teoría) de
(3RS,4RS)-4-(4-aminometil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de resina incolora; EM: 447
(M+H)^{+}.
(d) Una solución de 47 mg (0,105 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-aminometil-fenil)-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 2 ml de cloruro de metileno se
trató con 18 l (12,7 mg, 0,126 mmol, 1,2 eq.) de trietilamina y se
enfrió hasta 0ºC. Se adicionó a gotas 15 l (20,4 mg, 0,116 mmol, 1,1
eq.) de cloruro de bencenosulfonilo se calentó la mezcla hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se repartió la
mezcla reaccionante entre cloruro de metileno y solución de
bicarbonato sódico al 5%, se secó la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio y por último se separó el disolvente con presión reducida.
Se obtuvo 47 mg de
(3RS,4RS)-4-[4-(fenilsulfonil-amino-metil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo bruto, que se utilizó en la etapa
siguiente sin ulterior purificación y caracterización.
(e) De modo análogo al procedimiento descrito en
(d), a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-aminometil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante acilación con cloruro de
p-anisoílo se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(4-metoxi-benzoilamino)-metil]-fenil-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo bruto, que se utilizó en la etapa
siguiente sin ulterior purificación y caracterización.
(f) De modo análogo al procedimiento descrito en
(d), a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-aminometil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante acilación con cloruro de
fenilacetilo se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(fenilacetilamino-metil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo bruto, que se utilizó en la etapa
siguiente sin ulterior purificación y caracterización.
(g) De modo análogo al descrito en el ejemplo
1(g), alquilando
(3RS,4RS)-4-(4-ciano-fenil)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-clorometil-4-(beta-trimetilsilil-etoximetoxi)-naftaleno
se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(4-ciano-fenil)-3-[4-(2-trimetilsilil-etoxi-metoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo claro;
EM: 530 [M- (C_{2}H_{4}+CH_{2}O)]^{+}.
(h) De modo análogo al procedimiento descrito en
(c), reduciendo el grupo nitrilo en
(3RS,4RS)-4-(4-ciano-fenil)-3-[4-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(4-aminometil-fenil)-3-[4-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo claro;
EM: 593 (M+H)^{+}.
(i) De modo análogo al procedimiento descrito en
(d), a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-aminometil-fenil)-3-[4-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante acilación con cloruro de
benzoílo se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(benzoilaminometil)-fenil]-3-[4-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo bruto, que se utilizó en la etapa
siguiente sin ulterior purificación y caracterización.
De modo análogo al descrito en el ejemplo
1(h), mediante eliminación del grupo BOC, utilizando una
solución de cloruro de hidrógeno en metanol, se obtuvieron los
compuestos siguientes:
1) -
(3RS,4RS)-4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-3-(4-metoxibenciloxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 348 (M+H)^{+}, a partir
de
(3RS,4RS)-4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-3-(4-metoxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
2) -
(3RS,4RS)-4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 226, 228
[M-(C_{11}H_{9})]^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo.
Los compuestos utilizados como los materiales de
partida se prepararon como sigue:
(a) Una solución de 3,0 g (15,5 mmol) de
4-(4-clorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en 20 ml de dimetilformamida absoluta se trató con 2,37 ml (1,72 g,
17,0 mmol) de trietilamina y se enfrió hasta 0ºC. Se adicionó a
gotas y a 0ºC una solución de 3,7 g (17,0 mmol) de dicarbonato de
di-tert-butilo en 8 ml de
dimetilformamida absoluta. Se calentó la mezcla a temperatura
ambiente y se agitó durante 20 horas. Se separó por destilación el
disolvente a 50-55ºC a 0,1 mm de Hg. A continuación
se repartió el residuo obtenido entre cloruro de metileno y agua,
se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y por último se
separó el disolvente con presión reducida. El producto bruto (5,0
g) se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con una
mezcla 95:5 de cloruro de metileno y acetato de etilo como
eluyente. Se obtuvo 4,5 g (99% de la teoría) de
4-(4-clorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM:
236, 238 [M-(C_{4}H_{9})]^{+}.
(b) Una solución de 2,5 g (8,5 mmol) de
4-(4-clorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina-1-carboxilato
de tert-butilo en 20 ml de acetona se trató con
0,425 ml (0,0085 mmol, 0,01 eq.) de solución de tetróxido de osmio
(0,02 M en tert-butanol) y 8,6 ml de solución de
peróxido de hidrógeno (30% en agua) y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 18 horas. Se repartió la mezcla entre
acetato de etilo y agua, se lavó la fase orgánica con solución de
bisulfito sódico al 10% y agua, se secó sobre sulfato de magnesio y
por último se separó el disolvente con presión reducida. El
producto bruto (2,2 g) se purificó mediante cromatografía sobre
gel de sílice con una mezcla 3:1 de cloruro de metileno y acetato
de etilo como eluyente. Se obtuvo 544 mg (20% de la teoría) de
(3RS,4RS)-4-(4-clorofenil)-3,4-dihidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de resina incolora; EM:
270, 272 [M-(C_{4}H_{9})]^{+}.
(c) Una solución de 128 mg (0,392 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-clorofenil)-3,4-dihidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 1,5 ml de sulfóxido de dimetilo se
adicionó a gotas a una suspensión de 16 mg (0,4 mmol) de hidruro
sódico (dispersión al 60% en aceite refinado) en 3 ml de sulfóxido
de dimetilo. Después de 15 minutos se adicionó a gotas y a
temperatura ambiente, dentro de 10 minutos, una solución de 61 mg
(0,39 mmol) de cloruro de p-metoxibencilo en l ml de
sulfóxido de dimetilo y se agitó la mezcla durante 18 horas. A
continuación se repartió la mezcla reaccionante entre acetato de
etilo y agua, se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y
por último se separó el disolvente con presión reducida. Se
purificó el producto bruto (200 mg) mediante cromatografía sobre
gel de sílice con una mezcla 3:1 de hexano y acetato de etilo como
eluyente. Se obtuvo (en adición al material de partida y producto
bisalquilado) 63 mg (38% de la teoría) de
(3RS,4RS)-4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-3-(4-metoxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 488,
450 [M+H]^{+}.
(d) De modo análogo al procedimiento descrito en
(c), alquilando
(3RS,4RS)-4-(4-clorofenil)-3,4-dihidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-bromometilnaftaleno se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(4-clorofenil)-4-hidroxi-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo claro;
EM: 411, 413 [M- (C_{4}H_{8})]^{+}.
(a) Se adicionó a gotas, dentro de 45 minutos,
400 ml de una solución 1,2 M de n-BuLi en hexano a
una solución enfriada hasta -70ºC, de 112,5 g (0,48
mol) de 1,4-dibromobenceno en 1200 ml de
dietil-éter, de modo que la temperatura no se elevara sobre
-60ºC. Después de completada la adición se agitó la
mezcla a -70ºC durante 2 horas y media. Luego se
adicionó a gotas entre -70 y -65ºC,
durante una hora, una solución de 90,84 g (0,48 mol) de
1-bencil-4-piperidona
en 300 ml de éter. Después de la adición a gotas se agitó la mezcla
a -70ºC durante 2 horas. Para la elaboración final se
vertió la mezcla reaccionante en 1200 ml de una solución de cloruro
amónico al 15%, se transfirió la mezcla a un embudo separador y se
separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa dos veces con
éter y a continuación se extrajeron las fases orgánicas combinadas
dos veces con agua y solución saturada de cloruro sódico. Luego se
secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró por
evaporación con presión reducida, separándose el producto bruto en
forma de sólido amarillento. Para purificación este se disolvió en
cloruro de metileno caliente, se trató la solución con hexano hasta
que empezó a enturbiarse y se enfrió hasta temperatura ambiente
mientras se agitaba. El precipitado resultante se separó por
filtración con succión y se secó. Se obtuvieron 121,65 g (73% de la
teoría) de
1-bencil-4-(4-bromo-fenil)-piperidin-4-ol
en forma de sólido amarillento; punto de fusión 106ºC, EM: 346, 348
(M+H)^{+}.
(b) Una mezcla de 121,6 g (0,35 mol) de
1-bencil-4-(4-bromo-fenil)-piperidin-4-ol
y 121,6 g de ácido p-toluenosulfónico monohidratado
(0,64 mol) en 1200 ml de tolueno se calentó hasta reflujo sobre un
separador de agua durante 4 horas y media. A continuación se
enfrió la mezcla reaccionante hasta temperatura ambiente y se
ajustó hasta pH 10 con solución de hidróxido sódico 3N. Luego se
extrajo la mezcla primero con 2000 ml y luego con 500 ml de
cloruro de metileno. Se lavaron las fases orgánicas combinadas dos
veces con 1000 ml de agua cada vez, se secó sobre sulfato de
magnesio y luego se concentró por evaporación con presión reducida.
Se obtuvo 109,1 g (99% de la teoría) de
1-bencil-4-(4-bromofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en forma de sólido amarillento; EM: 328, 330
(M+H)^{+}.
(c) Se adicionó 16,9 g de borhidruro sódico a una
solución de 51,1 g (0,156 mol) de
1-bencil-4-(4-bromo-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
en 350 ml de dimetoxietano y se agitó la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego se adicionó a gotas,
a 25-30ºC y durante 30 minutos, 95,2 ml de eterato
de trifluoruro de boro, se agitó subsiguientemente la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego se
adicionó a gotas primero una solución de 98,4 g de hidróxido
potásico en 530 ml de agua y luego se adicionó, dentro de 15
minutos, 80,7 ml de una solución de peróxido de hidrógeno al 30%. A
continuación se hirvió la mezcla en reflujo durante 2 horas. Para
la elaboración final se filtró la mezcla reaccionante enfriada sobre
Dicalite y esta se lavó con cloruro de metileno. Se trató la
solución obtenida con 700 ml de cloruro de metileno, se separó la
fase orgánica y luego se reextrajo la fase acuosa con 300 ml de
cloruro de metileno. Se lavaron las fases orgánicas combinadas dos
veces con 200 ml de agua cada vez, se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró por evaporación con presión reducida. La
cristalización del producto bruto en acetona dio 31 g (57% de la
teoría) de
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(4-bromo-fenil)-piperidin-3-ol
en forma de cristales incoloros; punto de fusión
125-129ºC.
(d) Se cargó un tubo Schlenk en atmósfera de
argón con 74,9 mg (0,29 mmol) de
PdCl_{2}(CH_{3}CN)_{2}, 168,0 mg (0,303 mmol) de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y 10
ml de metanol (destilado en atmósfera de argón) y se agitó la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante 30 minutos. La
suspensión rojo-parda se transfirió en atmósfera
de argón a una autoclave de acero de 185 ml equipada con un inserto
de vidrio. Luego se adicionaron 10,0 g (29 mmol) de
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(4-bromo-fenil)-piperidin-3-ol
(pretratado con carbón activo), 60 ml de metanol y 6 ml (43 mmol) de
trietilamina. Se selló la autoclave, sometió a presión de 15 bar
con monóxido de carbono y se agitó la mezcla reaccionante a 110º
durante 20 horas a presión constante. Después de enfriamiento de la
autoclave y liberación de los gases se concentró por evaporación la
mezcla reaccionante color naranja con presión reducida. Se disolvió
el residuo de color naranja sólido en 20 ml de cloruro de metileno,
se lavó la solución dos veces con 100 ml de solución de carbonato
sódico al 5% cada vez y, respectivamente, con 100 ml de agua y
luego se concentró por evaporación con presión reducida. Para
purificación se cromatografió el residuo sólido
amarillo-pardo sobre gel de sílice utilizando una
mezcla 1:1 de acetato de etilo y hexano como eluyente. Se obtuvo
7,74 g (82% de la teoría) de
(3RS,4RS)-4-(1-bencil-3-hidroxi-piperidin-4-il)-benzoato
de metilo en forma de sólido blanco; punto de fusión:
103-104ºC; EM: 326
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
(e) Una solución de 5,0 g (15,3 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(1-bencil-3-hidroxi-piperidin-4-il)-benzoato
de metilo en 50 ml de tetrahidrofurano se trató a temperatura
ambiente con 720 mg (32,9 mmol) de borhidruro de litio. A
continuación se calentó la mezcla reaccionante hasta 60ºC durante 15
horas. Para la elaboración final se trató la mezcla reaccionante
con 20 ml de agua mientras se enfriaba con hielo y luego se extrajo
dos veces con 50 ml de acetato de etilo cada vez. Se combinaron las
fases orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron
por evaporación con presión reducida. El
(3R,4RS)-1-bencil-4-(4-hidroximetil-fenil)-piperidin-3-ol
bruto obtenido (R_{f}: 0,23, SiO_{2}, cloruro de
metileno:metanol:amoníaco = 95:5:0,1) se utilizó en la etapa
siguiente sin ulterior purificación.
(f) Una solución de 2,0 g (6,72 mmol) de
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(4-hidroximetil-fenil)-piperidin-3-ol
en 100 ml de etanol se hidrogenó a temperatura ambiente y 3 bar
durante 4 horas en presencia de 1,0 g de óxido de paladio al 20%
sobre carbón. Para la elaboración final se separó por filtración el
catalizador con succión sobre Dicalite y se lavó el residuo dos
veces con 50 ml de etanol cada vez. Se concentró por evaporación
la solución etanólica con presión reducida y se cromatografió el
residuo sobre gel de sílice utilizando una mezcla 65:10:1 de
cloruro de metileno, metanol y amoníaco como eluyente. Se obtuvo
1,1 g (79% de la teoría) de
(3RS,4RS)-4-(4-hidroximetil-fenil)-piperidin-3-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 207 (M)^{+}.
(g) Una solución de 1,10 g (5,31 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-hidroximetil-fenil)-piperidin-3-ol
en 20 ml de dimetilformamida se trató a 0ºC con 0,59 g (5,82 mmol)
de trietilamina y 1,22 g (5,57 mmol) de dicarbonato de
di-tert-butilo y se agitó la mezcla
a temperatura ambiente durante 15 horas. A continuación se separó
por destilación la dimetilformamida en un vacío de bomba de aceite
y, para purificación se cromatografió el residuo sobre gel de
sílice utilizando una mezcla de 98:2 de cloruro de metileno y
metanol como eluyente. Se obtuvo 1,51 g (92% de la teoría) de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroximetil-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma incolora; EM: 233
(M-C_{4}H_{10}O)^{+}.
(h) Una solución de 1,50 g (5,14 mmol) de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroximetil-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, 1,73 g (6,16 mmol) de
trifenilclorometano y 674 mg (6,68 mmol) de trietilamina en 20 ml de
cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas.
Para la elaboración final se lavó la mezcla reaccionante con 10 ml
de agua y 10 ml de solución saturada de bicarbonato sódico, se
secó la fase orgánica sobre sulfato sódico y concentró por
evaporación con presión reducida. El producto bruto se
cromatografió sobre gel de sílice utilizando una mezcla 95:5 de
tolueno y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo 2,08 g (77,5%
de la teoría) de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-tritiloximetil-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma incolora; EM: 567
\hbox{(M+NH _{4} ) ^{+} .}
(i) Se adicionaron 290 mg (6,05 mmol) de hidruro
sódico (dispersión al 50% en aceite refinado) a una solución de 2,08
g (3,78 mmol) de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-tritiloximetil-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y 1,0 g (4,54 mmol) de
2-bromometilnaftaleno en 30 ml de dimetilformamida y
se agitó la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2
horas. Para la elaboración final se concentró por evaporación la
mezcla reaccionante en un vacío de bomba de aceite, se repartió el
residuo entre 100 ml de solución saturada de cloruro amónico y 100
ml de acetato de etilo y luego se extrajo la fase acuosa separada
dos veces con 50 ml de acetato de etilo cada vez. Se secaron los
extractos de acetato de etilo combinados sobre sulfato sódico y se
concentró por evaporación con presión reducida. Para purificación se
cromatografió el producto bruto sobre gel de sílice utilizando una
mezcla 4:1 de cloruro de metileno y hexano como eluyente. Se
obtuvo 2,27 g (87% de la teoría) de
(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-(4-tritiloximetil-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 707
(M+NH_{4})^{+}.
(j) Una solución de 1,07 g (1,48 mmol) de
(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-(4-tritiloximetil-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 15 ml de cloruro de metileno se
trató a temperatura ambiente con 2 ml de cloruro de hidrógeno 2N en
metanol y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15
minutos. A continuación se vertió la solución en 30 ml de solución
saturada de carbonato sódico y esto se extrajo dos veces con 50 ml
de acetato de etilo cada vez. Se secaron las fases orgánicas
combinadas sobre sulfato sódico y se concentraron por evaporación
con presión reducida. Para purificación el producto bruto se
cromatografió sobre gel de sílice utilizando una mezcla 99:1 de
cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvieron 580 mg
(82% de la teoría) de
(3RS,4RS)-4-(4-hidroximetilfenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 447
(M)^{+}.
(k) Una solución de 45 mg (0,1 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-hidroximetil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, 12 mg (0,12 mmol) de trietilamina y
12 mg (0,1 mmol) de cloruro de pivaloílo en 5 ml de cloruro de
metileno se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Para la
elaboración final se diluyó la solución reaccionante con 10 ml de
cloruro de metileno, luego se lavó con 5 ml de agua, se secó sobre
sulfato sódico y se concentró por evaporación con presión reducida.
El residuo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando una
mezcla 4:1 de hexano y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo
39 mg (73% de la teoría) de
(3RS,4RS)-4-[4-(2,2-dimetil-propioniloximetil)-fenil]-3-(naftalen-2-il-metoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 549
(M+NH_{4})^{+}.
(l) Una solución de 35 mg (0,07 mmol) de
(3RS,4RS)-4-[4-(2,2-dimetil-propioniloximetil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 2 ml de cloruro de hidrógeno 2M en
metanol se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y media. A
continuación se concentró por evaporación la solución reaccionante
con presión reducida. Se recogió el residuo en éter dietílico,
obteniéndose con una parte (15 mg, 49% de la teoría) del
clorhidrato de 2,2-dimetilpropionato de
(3RS,4RS)-4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-bencilo
en forma de cristales blancos; EM: 432 (M+H)^{+}.
Una solución de 1,10 g (1,59 mmol) de
(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-(4-tritiloximetil-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 50 ml de metanol se trató a
temperatura ambiente con 30 ml de una solución 2M de cloruro de
hidrógeno en metanol y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 4 horas. A continuación se concentró por evaporación la
solución con presión reducida y se repartió el residuo entre 30 ml
de solución saturada de carbonato sódico y 50 ml de acetato de
etilo. Se extrajo de nuevo la fase acuosa con 50 ml de acetato de
etilo, luego se combinaron las fases orgánicas, se secó sobre
sulfato sódico y se concentró por evaporación con presión reducida.
Para purificación se cromatografió el producto bruto sobre gel de
sílice utilizando una mezcla 90:10 de cloruro de metileno y metanol
como eluyente. Se obtuvo 462 mg (83% de la teoría) de
(3RS,4RS)-[4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenil]-metanol
en forma de sólido incoloro; EM: 348 (M+H)^{+}.
De modo análogo al del ejemplo 22(l)
eliminando el grupo BOC con el empleo de ácido se obtuvieron los
compuestos siguientes:
1) - benzoato de
(3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-bencilo
en forma de espuma incolora, EM: 452 (M+H)^{+}, a partir
de
(3RS,4RS)-4-(4-benzoiloximetil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
2) - Clorhidrato de
3-metoxi-benzoato de
(3RS,4RS)-4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)bencilo
en forma de sólido incoloro, EM: 482 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-metoxi-benzoiloximetil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
\newpage
3) - Clorhidrato de
3,5-dimetoxi-benzoato de
(3RS,4SR)-4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-bencilo
en forma de sólido incoloro, EM: 512 (M+H)^{+}, a partir
de
(3RS,4RS)-4-[4-(3,5-dimetoxi-benzoiloximetil)-fenil]-3-(naftalen-2-il-metoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
4) - trifluoracetato de
ciclohexanocarboxilato de
(3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-bencilo
en forma de sólido incoloro, EM: 458 (M+H)^{+}, a partir
de
(3RS,4RS)-4-(4-ciclohexanocarboniloximetil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo utilizando ácido trifluoracético en
cloruro de metileno;
5) - trifluoracetato de
2-cloro-benzoato de
(4RS,3RS)-4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-bencilo
en forma de sólido incoloro, EM: 486 (M+H)^{+}, a partir
de
(3RS,4RS)-[4-(2-cloro-benzoiloximetil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo utilizando ácido trifluoracético en
cloruro de metileno;
6) - Clorhidrato del carbonato de
metilo y de
(3RS,4RS)-4-(naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-bencilo
en forma de aceite incoloro, EM: 406 (M+H)^{+}, a partir
de
(3RS,4RS)-4-(4-metoxicarboniloximetil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
7) - Clorhidrato de
piridina-4-carboxilato de
(3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-bencilo
en forma de aceite amarillo, EM: 453 (M+H)^{+}, a partir
de piridina-4-carboxilato de
(3RS,4RS)-4-(1-tert-butoxicarbonil-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-bencilo;
8) - Clorhidrato de
pirazina-2-carboxilato de
(3RS,4RS)-4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-bencilo
en forma de sólido incoloro, EM: 454 (M+H)^{+}, a partir
de pirazina-2-carboxilato de
(3RS,4RS)-4-[1-tert-butoxicarbonil-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-bencilo;
9) - trifluoracetato de
2-cloro-benzoato de
(3RS,4RS)-4-[3-(1-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-bencilo
en forma de sólido incoloro, EM: 516 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-cloro-benzoiloximetil)-fenil]-3-(1-metoxinaftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo utilizando ácido trifluoracético en
cloruro de metileno;
10) - Clorhidrato de
4-hidroxi-benzoato de
(3RS,4RS)-4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-bencilo
en forma de sólido amarillento, EM: 468 (M+H)^{+}, a partir
de
(3RS,4RS)-4-[4-(4-hidroxibenzoiloximetil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo utilizando ácido trifluoracético en
cloruro de metileno y eliminación simultánea del grupo acetal;
11) - Clorhidrato de
piridin-2-il-carbamato
de
(3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-bencilo
en forma de espuma incolora, R_{f} : 0,15 (SiO_{2}, cloruro de
metileno:metanol:amoníaco = 90:10:0,1), a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-il-metoxi)-4-[4-(piridin-2-ilcarbamoiloximetil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
12) -
(3RS,4RS)-4-[4-(3-metoxi-propenil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite amarillo, EM: 388 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-hidroxi-propenil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
13) -
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzoiloxi-propenil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite amarillo, EM: 478 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzoiloxipropenil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
14) -
(3RS,4RS)-2-cloro-benzoato
de
3-[4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenil]-propilo
en forma de aceite amarillento, EM: 514, 516 (M+H)^{+}, a
partir de
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-cloro-benzoiloxi)-propil]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo.
Los materiales de partida se obtuvieron como
sigue, de modo análogo al procedimiento descrito en el
ejemplo
22(k):
22(k):
(a)
(3RS,4RS)-4-(4-benzoiloximetil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro, EM: 552
(M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-hidroximetil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y cloruro de benzoílo.
(b)
(3RS,4RS)-4-[4-(3-metoxi-benzoiloximetil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro, EM: 582
(M+H)^{+}, apartir de
(3RS,4RS)-4-(4-hidroximetil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y cloruro de
3-metoxi-benzoílo.
(c)
(3RS,4RS)-4-[4-(3,5-dimetoxi-benzoiloximetil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro, EM: 612
(M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-hidroximetil-fenil)-3-(naftalen-2-il-metoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y cloruro de
3,5-dimetoxibenzoílo.
(d)
(3RS,4RS)-4-(4-ciclohexanocarboniloximetilfenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro, EM: 558
(M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-hidroximetil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y cloruro de
ciclohexanocarbonilo.
(e)
(3RS,4RS)-[4-(2-cloro-benzoiloximetil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro, EM: 586
(M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-hidroximetil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y cloruro de
2-clorobenzoílo.
(f)
(3RS,4RS)-4-(4-metoxicarboniloximetilfenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro a partir
de
(3RS,4RS)-4-(4-hidroximetilfenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y cloroformiato de metilo.
(g) Una solución de 60 mg (0,13 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-hidroximetil-fenil)-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, 16 mg (0,13 mmol) de ácido
isonicotínico, 34 mg (0,26 mmol) de etildiisopropilamina y 58 mg
(0,13 mmol) de hexafluorfosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio
(BOP) en 5 ml de acetonitrilo se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. A continuación se concentró por evaporación la
mezcla reaccionante con presión reducida y se cromatografió el
residuo, sin ulterior elaboración, sobre gel de sílice, utilizando
una mezcla 3:1 de hexano y acetato de etilo como eluyente. Se
obtuvo 15 mg (21% de la teoría) de
piridina-4-carboxilato de
(3RS,4RS)-4-(1-tert-butoxicarbonil-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-bencilo
en forma de sólido incoloro; EM: 552 (M)^{+}.
(h) De modo análogo al descrito en (g)
condensando
(3RS,4RS)-4-(4-hidroximetil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y ácido piracinacarboxílico con el
empleo de 1,1-carbonildiimidazol como el agente de
condensación se obtuvo
(3RS,4RS)-piracina-2-carboxilato
de
4-[1-tert-butoxicarbonil-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-bencilo;
EM: 554 (M+H)^{+}.
El procedimiento se llevó a cabo como sigue de
modo análogo al descrito en el ejemplo 22(i)-(k):
(i) La alquilación de
(3RS,4RS)-4-(1-bencil-3-hidroxipiperidin-4-il)-benzoato
de metilo con
2-bromometil-1-metoxi-naftaleno
dio
(3RS,4RS)-3-(l-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-tritiloximetil-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 720
(M+H)^{+}.
(j) La eliminación del grupo tritilo de
(3RS,4RS)-3-(1-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-tritiloximetilfenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo dio
(3RS,4RS)-4-(4-hidroximetil-fenil)-3-(1-metoxi-naftalen-2-il-metoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 478
(M+H)^{+}.
(k) La acilación de
(3RS,4RS)-4-(4-hidroximetilfenil)-3-(1-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de
2-clorobenzoílo dio
(3RS,4RS)-4-[4-(2-cloro-benzoiloximetil)-fenil]-3-(1-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 615
(M+H)^{+}.
(l) De modo análogo al descrito en (g)
condensando
(3RS,4RS)-4-(4-hidroximetil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y ácido
4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-benzoico
utilizando clorhidrato de
N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(EDC) como el agente de condensación se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[4-(2-trimetilsilanil-etoxi-metoxi)-benzoiloxi-metil]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo; EM: 715
(M+NH_{4})^{+}.
El ácido
4-(2-triemtilsilanil-etoximetoxi)-benzoico
se obtuvo en forma de sólido incoloro de modo análogo al descrito
en el ejemplo 5(a) mediante reacción del
4-hidroxibenzoato de metilo con cloruro de
2-(trimetilsilil)-etoximetilo y subsiguiente
saponificación básica del éster.
(m) Una solución de 57 mg (0,13 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-hidroximetil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, 20 mg (0,14 mmol) de
piridin-2-carbonilazida [H. Saikachi
y T. Kitgawa, Chem. Pharm. Bull. 25 (7), 1651-1657
(1977)] y 3 mg de 4-dimetilaminopiridina en 3 ml de
tolueno se calentó hasta 90ºC durante 3 horas. A continuación se
evaporó el tolueno con presión reducida, se recogió el residuo en
15 ml de cloruro de metileno y se lavó la solución con 5 ml de
agua. A continuación se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico
y se concentró por evaporación con presión reducida. Se recogió el
residuo oleoso con una mezcla de éter y hexano y cristalizó. Se
obtuvo 64 mg (88% de la teoría) de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(piridin-2-ilcarbamoil-oximetil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 568
(M+H)^{+}.
(n) Se cargó un tubo Schlenk en atmósfera de
argón con 25,6 mg (0,114 mmol) de Pd(OAc)_{2}, 69,6
mg (0,229 mmol) de tri(o-tolil)fosfina
y 20 ml de DMF (destilado en atmósfera de argón) y se agitó la
mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se
cargó un matraz de sulfonación de 200 ml en atmósfera de argón y
mientras se agitaba con 8,15 g (22,9 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-bromo-fenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 25(c)], 100 ml de
DMF, 3,73 ml (34,3 mmol) de acrilato de etilo, 2,25 g (27,5 mmol) de
acetato sódico y la solución de catalizador amarilla. Se agitó la
mezcla reaccionante a 120ºC durante 6 horas. Con el fin de
completar la reacción se adicionó, después de 5 horas, una solución
de 5,1 mg de Pd(OAc)_{2}) y 14,3 mg de
tri(o-tolil)fosfina en 5 ml de DMF. Se
concentró por evaporación la mezcla reaccionante oscura sobre un
evaporador giratorio. El residuo sólido gris se recogió en éter y
la solución turbia se lavó tres veces con agua, se secó sobre
sulfato sódico y se concentró por evaporación con presión reducida.
El sólido amarillo se cromatografió sobre 250 g de gel de sílice
utilizando una mezcla 2:1 de hexano y acetato de etilo como
eluyente. Después de cristalización en acetato de etilo se obtuvo
6,66 g (77% de la teoría) de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-etoxicarbonil-vinil)-fenil]-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de cristales incoloros; EM:
376 (M+H)^{+}.
(o) La alquilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-etoxicarbonilvinil)-fenil]-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-bromometilnaftaleno de modo análogo al
procedimiento descrito en el ejemplo 22(i) dio
(3RS,4RS)-4-[4-(2-etoxi-carbonil-vinil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de resina de color amarillo
claro; EM: 516 (M+H)^{+}.
(p) Se adicionó a gotas y a -50ºC, 5
ml (5 mmol) de una solución de hidruro de diisobutilaluminio
(DIBAH) (1M en hexano) a una solución de 698 mg (1,35 mmol) de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-etoxicarbonil-vinil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 15 ml de tolueno y se agitó la
mezcla a -50ºC durante 30 minutos. A continuación se
trató a gotas la mezcla reaccionante a -50ºC con 10 ml
de etanol y se calentó a temperatura ambiente. Para la elaboración
final se trató la mezcla reaccionante con 20 ml de agua y 20 ml de
solución saturada de tartrato sódico-potásico
mientras se enfriaba con hielo y luego se extrajo tres veces con 50
ml de acetato de etilo cada vez. Se combinaron las fases orgánicas,
se secaron sobre sulfato sódico y se concentró por evaporación con
presión reducida. El producto bruto se cromatografió sobre gel de
sílice utilizando una mezcla 6:4 de hexano y acetato de etilo como
eluyente. Se obtuvo 354 mg (55% de la teoría) de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-hidroxi-propenil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 474
(M+H)^{+}.
(q) La acilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-hidroxipropenil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de benzoílo, de modo
análogo al procedimiento descrito en el ejemplo 22(k) dio
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzoiloxi-propenil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de resina incolora; EM: 578
(M+H)^{+}.
(r) Una solución de 2,0 g (5,35 mmol) de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-etoxicarbonil-vinil)-fenil]-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 100 ml de etanol se trató con 200
mg de paladio/carbón (Tipo E101R) y se hidrogenó a temperatura
ambiente durante 1 hora. A continuación se separó por filtración el
catalizador y se lavó con etanol. Se concentró por evaporación el
filtrado con presión reducida y se combinó el residuo gris claro
(1,97 g) con los de tres partidas de hidrogenación análogas (total
3,08 g). Para purificación se cromatografió el producto bruto sobre
gel de sílice utilizando una mezcla 2:1 de hexano y acetato de
etilo como eluyente y luego cristalizó en acetato de etilo/hexano.
Se obtuvo 2,67 g (87% de la teoría) de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-etoxicarbonil-etil)-fenil]-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de cristales incoloros; EM:
378 (M+H)^{+}.
(s) De modo análogo al procedimiento descrito en
el ejemplo 22(i), alquilando ácido
(3RS,4RS)-4-[4-(2-etoxicarbonil-etil-fenil]-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilíco
de tert-butilo con
2-bromometilnaftaleno se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(2-etoxicarbonil-etil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo; EM: 518 (M+H)^{+}.
(t) De modo análogo al procedimiento descrito en
el ejemplo 22(e), reduciendo
(3RS,4RS)-4-[4-(2-etoxicarbonil-etil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo utilizando borhidruro de litio se
obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(3-hidroxi-propil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 476
(M+H)^{+}.
(u) La acilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-hidroxi-propil)fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de
2-cloro-benzoílo de modo análogo al
procedimiento descrito en el ejemplo 22(k) dio
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-cloro-benzoiloxi)-propil]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amorfo incoloro,
EM: 614,6, 616 (M+H)^{+}.
(a) Una mezcla de 1,0 g (2,9 mmol) de
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(4-bromo-fenil)-piperidin-3-ol
[Ejemplo 22(c)], 1,36 ml (10,2 mmol) de cloroformiato de
2,2,2-tricloroetilo y 0,90 g (12,6 mmol) de
carbonato de litio en 20 ml de tolueno se calentó hasta 105ºC
durante 18 horas. Para la elaboración final se vertió la mezcla
reaccionante enfriada en 20 ml de hielo-agua y a
continuación se extrajo tres veces con 25 ml de acetato de etilo
cada vez. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfito
sódico y se concentró por evaporación con presión reducida. Para
purificación se cromatografió el material bruto obtenido sobre gel
de sílice utilizando una mezcla 2:3 de cloruro de metileno y hexano
como eluyente. Se obtuvo 1,3 g (76% de la teoría) de
(3RS,4RS)-4-(4-bromo-fenil)-3-(2,2,2-tricloro-etoxicarboniloxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo en forma de sólido incoloro;
R_{f}: 0,17 (SiO_{2}, cloruro de metileno:hexano = 1,1), EM:
622, 624, 626 (M+NH_{4})^{+}.
(b) Una mezcla de 1,3 g (2,1 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-bromo-fenil)-3-(2,2,2-tricloro-etoxi-carboniloxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo y 1,54 g de cinc activado en
20 ml de ácido acético glacial se agitó a temperatura ambiente
durante 5 horas. Para la elaboración final se separó por filtración
el cinc, se lavó el residuo con ácido acético glacial y se
concentró por evaporación subsiguientemente la solución hasta
sequedad con presión reducida. Se repartió el residuo entre 20 ml
de solución saturada de de carbonato sódico y 30 ml de acetato de
etilo, luego se extrajo la fase acuosa separada dos veces con 30
ml de acetato de etilo cada vez. Se secaron las fases orgánicas
combinadas sobre sulfato sódico y se concentró por evaporación con
presión reducida. La cristalización del residuo utilizando una
mezcla 1:2 de acetato de etilo y hexano dio 250 mg (46% de la
teoría) de
(3RS,4RS)-4-(4-bromo-fenil)-piperidin-3-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 255, 257 (M)^{+}. Se
purificaron las aguas madres mediante cromatografía sobre gel de
sílice utilizando una mezcla 4:1 de cloruro de metileno y metanol
como eluyente. Se obtuvieron 101 mg más (18% de la teoría).
(c) Una solución de 351 mg (1,37 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-bromo-fenil)-piperidin-3-ol
en 12 ml de dimetilformamida se trató con 139 mg (1,37 mmol) de
trietilamina y 300 mg (1,37 mmol) de dicarbonato de
di-tert-butilo y se agitó la mezcla
a temperatura ambiente durante 15 horas. A continuación se separó
por destilación la dimetilformamida en un vacío de bomba de aceite
y se cristalizó el residuo en una mezcla 1:1 de éter y hexano. Se
obtuvo 318 mg (65% de la teoría) de
(3RS,4RS)-4-(4-bromo-fenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 299,
301 (M-C_{4}H_{8})^{+}. La
cromatografía de las aguas madres sobre gel de sílice utilizando una
mezcla 98:2 de cloruro de metileno y metanol como eluyente dio 96 mg
más (19% de la teoría) del producto.
(d) De modo análogo al descrito en el ejemplo
22(d), carbonilando
(3RS,4RS)-4-(4-bromo-fenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo utilizando
PdCl_{2}(CH_{3}CN)_{2} y
1,3-bis-(difenilfosfino)-propano
como el catalizador en presencia de trietilamina con 10 bar de
monóxido de carbono a 100ºC durante 40 horas se obtuvo
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-metoxicarbonil-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de cristales blancos; punto
de fusión 145,5-146ºC, EM: 279
(M-C_{4}H_{8})^{+}.
(e) De modo análogo al descrito en el ejemplo
22(i), alquilando
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-metoxicarbonil-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-bromometilnaftaleno se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(4-metoxicarbonil-fenil)-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 476
(M+H)^{+}.
(f) De modo análogo al descrito en el ejemplo
22(l), después de eliminación del grupo BOC en
(3RS,4RS)-4-(4-metoxicarbonil-fenil)-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se obtuvo clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-benzoato
de metilo en forma de sólido incoloro; EM: 344
(M-OCH_{3})^{+}.
De modo análogo al descrito en el ejemplo
22(l), eliminando el grupo BOC, se obtuvieron los compuestos
siguientes:
1) -
(3RS,4RS)-[3-[3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenil]-metanol
en forma de polvo amorfo incoloro, EM: 454 (M+H)^{+}, a
partir de
(3RS,4RS)-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(3-hidroximetil-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
2) - Clorhidrato de benzoato de
(3RS,4RS)-3-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-bencilo
en forma de sólido incoloro, EM: 452 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-(3-benzoiloximetil-fenil)-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo.
Los derivados BOC utilizados como los materiales
de partida se obtuvieron como sigue:
(a) De modo análogo al descrito en el ejemplo
22(a)-(d), a partir de
3-bromofenil-litio y
1-bencil-4-piperidona
se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(1-bencil-3-hidroxi-piperidin-4-il)-benzoato
de metilo en forma de resina de color amarillo claro; EM: 325
(M)^{+}.
(b) Se eliminó el grupo de bencilo del
(3RS,4RS)-3-(1-bencil-3-hidroxi-piperidin-4-il)-benzoato
de metilo mediante hidrogenación catalítica en modo análogo al
descrito en el ejemplo 2(e). El
(3RS,4RS)-3-(3-hidroxi-piperidin-4-il)-benzoato
de metilo se convirtió, sin ulterior purficación y caracterización,
con dicarbonato de di-tert-butilo,
de modo análogo al ejemplo 22(g), en
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(3-metoxicarbonil-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 304
(M-OCH_{3})^{+}.
(c) De modo análogo al descrito en el ejemplo
22(i), alquilando
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(3-metoxicarbonil-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
1-benciloxi-3-clorometil-naftaleno
se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(3-metoxicarbonil-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de polvo amorfo amarillo;
EM: 582 (M+H)^{+}.
(d) De modo análogo al descrito en el ejemplo
22(e), reduciendo el
(3RS,4RS)-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(3-metoxicarbonil-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con borhidruro de litio se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(3-hidroximetil-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 554
(M+H)^{+}.
(e) De modo análogo al descrito en el ejemplo
22(i), alquilando
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(3-metoxi-carbonil-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-bromometilnaftaleno se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(3-metoxicarbonil-fenil)-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 493
(M+NH_{4})^{+}.
(f) De modo análogo al descrito en el ejemplo
22(e), reduciendo
(3RS,4RS)-4-(3-metoxicarbonil-fenil)-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con borhidruro de litio se obtuvo
4-(3-hidroximetil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 448
(M+H)^{+}.
(g) De modo análogo al descrito en el ejemplo
22(k), acilando
(3RS,4RS)-4-(3-hidroximetil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de benzoílo se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(3-benzoiloximetil-fenil)-3-naftalen-2-ilmetoxipiperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incolor; EM: 569
(M+NH_{4})^{+}.
Se obtuvieron los siguientes compuestos de manera
análoga a la descrita para el Ejemplo 22(l) por eliminación
del grupo BOC:
1) -
(3RS,4RS)-3-[3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-benzoato
de metilo en forma de polvo incoloro amorfo, EM: 482
(M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(3-metoxicarbonil-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
2) -
(3RS,4RS)-3-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-benzoato
de metilo en forma de aceite incoloro, EM: 376 (M+H)^{+},
a partir de
(3RS,4RS)-4-(3-metoxicarbonil-fenil)-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo.
Por eliminación del grupo BOC a partir de 57 mg
de
(3RS,4RS)-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(3-fluormetil-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo sin purificar en forma análoga a la
descrita en el Ejemplo 22 se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(3-fluormetil-fenil)-piperidina
en forma de resina de color amarillo pálido; EM: 456
(M+H)^{+}.
El
(3RS,4RS)-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(3-fluormetil-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo empleado como material de partida fue
preparado del modo siguiente:
Una solución conteniendo 18 mg (0,106 mmol) de
trifluoruro de dietilamino-azufre (DAST) en 1 ml de
cloruro de metileno se enfrió a -65ºC, añadiéndose gota
a gota una solución conteniendo 56 mg (0,101 mmol) de
(3RS,4RS)-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(3-hidroximetil-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 1 ml de cloruro de metileno a una
temperatura de -60ºC a -65ºC en 3 minutos.
La solución amarilla resultante se calentó a temperatura ambiente y
se agitó durante una hora. A continuación, la mezcla se extrajo con
cloruro de metileno y solución de hidrogenocarbonato de sodio al 5%,
la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y finalmente el
solvente se destiló a presión reducida. Se obtuvieron 57 mg de
(3RS,4RS)-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(3-fluormetil-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo sin purificar, que fue empleado en la
siguiente etapa sin ser sometido a posterior purificación o
caracterización.
(a) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(a), a partir de
1-bencil-4-piperidona
y
2-[2-(4-bromo-fenil)-etoxi]-tetrahidropirano,
se obtuvo
(RS)-1-bencil-4-[4-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etil]-fenil]-piperidin-4-ol
en forma de aceite amarillo; EM: 396 (M+H)^{+}.
(b) Una solución conteniendo 78 g (197 mmol) de
(RS)-1-bencil-4-[4-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etil]-fenil]-piperidin-4-ol
en 400 ml de metanol se trató con 470 ml de ácido clorhídrico 2N y
se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Para el
procedimiento de recuperación, la solución reaccionante se vertió
sobre 1500 ml de hidrogenocarbonato de sodio saturado, y a
continuación se extrajo tres veces con 1000 ml de acetato de etilo
cada vez. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato
sódico y se concentraron por evaporación a presión reducida. Para la
purificación de la sustancia sin refinar, se realizó una
cromatografía flash sobre gel de sílice empleando una mezcla de
cloruro de metileno y metanol al 95:5 como eluyente. Se obtuvieron
51,6 g (84% del valor teórico) de
1-bencil-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-piperidin-4-ol
en forma de sólido amarillento; EM: 312 (M+H)^{+}.
(c) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(b), mediante reacción de eliminación a partir de
1-bencil-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-piperidin-4-ol
empleando ácido p-toluenosulfónico, se obtuvo
2-[4-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-fenil]-etanol
en forma de aceite incoloro; EM: 293 (M)^{+}.
(d) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(c), mediante hidroboración a partir de
2-[4-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-fenil]-etanol,
se obtuvo
(3RS,4RS)-1-bencil-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-piperidin-3-ol
en forma de aceite incoloro; EM: 311 (M)^{+}.
(e) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
2 (e) y en el Ejemplo 22(g), mediante hidrogenación
catalítica de
(3RS,4RS)-1-bencil-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-piperidin-3-ol
se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-piperidin-3-ol,
el cual, sin ser sometido a posterior purificación y
caracterización, fue convertido mediante dicarbonato de
di-tert-butilo en
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo; aceite incoloro, EM: 322
(M+H)^{+}.
(f) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(h), a partir de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y mediante introducción del grupo
tritilo se obtuvo
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(2-tritiloxi-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma incolora; EM: 581
(M+NH_{4})^{+}.
(g) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(i), a partir de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(2-tritiloxi-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y mediante alquilación con
2-bromometilnaftaleno se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-tritiloxi-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 721
(M+H)^{+}.
(h) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(j), a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-tritiloxi-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y por eliminación del grupo tritilo
se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 462
(M+H)^{+}.
(i) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(k), por acilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de ciclopropanocarbonilo
se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(2-ciclopropilcarboniloxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 572
(M+H)^{+}.
(j) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(l), mediante eliminación del grupo BOC a partir del
(3RS,4RS)-4-[4-(2-ciclopropilcarboniloxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo empleando ácido trifluoracético en
cloruro de metileno se obtuvo trifluoracetato de
ciclopropanocarboxilato de
(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenil]-etilo
en forma de sólido blanco; EM: 430 (M+H)^{+}.
Se obtuvo el siguiente compuesto de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 23 por eliminación simultánea de
los grupos BOC y tritilo:
- clorhidrato de
(3RS,4RS)-2-{4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenil}-etanol
en forma de polvo blanco, EM: 362 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-tritiloxi-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo.
Se obtuvieron los siguientes compuestos de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 22(l) por eliminación del
grupo BOC empleando ácido:
1) - clorhidrato de benzoato de
(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenil]-etilo
en forma de sólido blanco, EM: 466 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoiloxi-etil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
2) - clorhidrato de
3-metoxi-benzoato de
(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenil]-etilo
en forma de aceite incoloro, EM: 496 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-{4-[2-(3-metoxi-benzoiloxi)-etil]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
3) - clorhidrato de
2-metoxi-benzoato de
(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenil]-etilo
en forma de sólido incoloro, EM: 496 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-{4-[2-(2-metoxi-benzoiloxi)-etil]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
4) - clorhidrato de
benciloxi-acetato de
(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenil]-etilo
en forma de sólido incoloro, EM: 510 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-benciloxiacetoxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
5) - trifluoracetato de
(4-metoxi-fenil)-acetato
de
(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenil]-etilo
en forma de sólido incoloro, EM: 510 (M+H)^{+}, a partir
de(3RS,4RS)-4-[4-[2-
[(4-metoxi-fenil)-acetoxi]-etil]-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo empleando ácido trifluoracético en
cloruro de metileno;
6) - trifluoracetato de
ciclohexanocarboxilato de
(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenil]-etilo
en forma de sólido incoloro, EM: 472 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-ciclohexilcarboniloxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo empleando ácido trifluoracético en
cloruro de metileno;
7) - trifluoracetato de
2,6-dicloro-benzoato de
(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenil]-etilo
en forma de sólido incoloro, EM: 534 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-benzoiloxi)-etil]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo empleando ácido trifluoracético en
cloruro de metileno;
8) - trifluoracetato de
2,6-dimetoxi-benzoato de
(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenil]-etilo
en forma de sólido incoloro, EM: 526 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-[2-(2,6-dimetoxi-benzoiloxi)-etil]-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo empleando ácido trifluoracético en
cloruro de metileno;
9) - trifluoracetato de
2-acetoxi-benzoato de
(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenil]-etilo
en forma de sólido incoloro, EM: 524 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-[4-[4-[2-(2-acetoxi-benzoiloxi)-etil]-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina]-1-carboxilato
de tert-butilo empleando ácido trifluoracético en
cloruro de metileno;
10) - trifluoracetato de
2-cloro-benzoato de
(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenil]-etilo
en forma de sólido incoloro, EM: 500 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-[4-[2-(2-cloro-benzoiloxi)-etil]-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo empleando ácido trifluoracético en
cloruro de metileno;
11) - clorhidrato de
piridin-2-il-carbamato
de
(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenil]-etilo
en forma de espuma incolora, EM: 482 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-[4-(2-piridin-2-il-carbamoiloxi-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
12) - clorhidrato de
fenil-carbamato de
(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenil]-etilo
en forma de sólido incoloro, EM: 598 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-[4-(2-fenilcarbamoiloxi-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
13) - clorhidrato de
piridina-3-carboxilato de
(3RS,4SR)-2-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenil]-etilo
en forma de sólido incoloro, EM: 467 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-[4-(2-piridin-3-ilcarboniloxi-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
14) -
piridina-2-carboxilato de
(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenil]-etilo
en forma de aceite incoloro, EM: 467 (M+H)^{+}, a partir
de
(3RS,4RS)-piridina-2-carboxilato
de
2-{4-[1-tert-butoxicarbonil-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenil}-etilo;
15) - trifluoracetato de
tiofeno-3-carboxilato de
(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenil]-etilo
en forma de sólido incoloro, EM: 472 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-[4-(2-tiofen-3-ilcarboniloxi-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo empleando ácido trifluoracético en
cloruro de metileno;
16) - trifluoracetato de
tiofen-2-ilacetato de
(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenil]-etilo
en forma de sólido incoloro, EM: 486 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-[4-(2-tiofen-3-ilacetoxi-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo empleando ácido trifluoracético en
cloruro de metileno;
17) - trifluoracetato de
imidazol-2-carboxilato de
(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenil]-etilo
en forma de sólido incoloro, EM: 456 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-imidazol-2-ilcarboniloxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo empleando ácido
trifluor-acético en cloruro de metileno;
18) - clorhidrato de benzoato de
(3RS,4RS)-2-[4-[3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenil]-etilo
en forma de sólido amarillento, EM: 572 (M+H)^{+}, a
partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-benciloxi-etil)-fenil-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo.
Se obtuvieron los siguientes productos de manera
análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 22(k):
(a)
(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoiloxi-etil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro, EM: 583
(M+NH_{4})^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y cloruro de benzoílo;
(b)
(3RS,4RS)-4-{4-[2-(3-metoxi-benzoiloxi)-etil]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro, EM: 593
(M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y cloruro de
3-metoxibenzoílo;
(c)
(3RS,4RS)-4-{4-[2-(2-metoxi-benzoiloxi)-etil]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro, R_{f}:
0,35 (SiO_{2}, hexano:acetato de etilo = 2:1), a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y cloruro de
2-metoxibenzoílo;
(d)
(3RS,4RS)-4-[4-(2-benciloxiacetoxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro, EM: 627
(M+NH_{4})^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y cloruro de benciloxiacetilo;
(e)
(3RS,4RS)-4-[4-[2-[(4-metoxi-fenil)-acetoxi]-etil]-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro, EM: 627
(M+NH_{4})^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y cloruro de
4-metoxifenilacetilo;
(f)
(3RS,4RS)-4-[4-(2-ciclohexilcarboniloxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro, EM: 572
(M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y cloruro de
ciclohexanocarbonilo;
(g)
(3RS,4RS)-4-{4-[2-(2,6-dicloro-benzoiloxi)-etil]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro, EM: 651
(M+NH_{4})^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y cloruro de
2,6-diclorobenzoílo;
\newpage
(h)
(3RS,4RS)-4-[4-[2-(2,6-dimetoxi-benzoiloxi)-etil]-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amorfo incoloro,
EM: 643 (M+NH_{4})^{+}, a partirde
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y cloruro de
2,6-dimetoxibenzoílo;
(i)
(3RS,4RS)-[4-[4-[2-(2-acetoxi-benzoiloxi)-etil]-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina]-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro, EM: 641
(M+NH_{4})^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y cloruro de
O-acetilsaliciloílo;
(j)
(3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-cloro-benzoiloxi)-etil]-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro, EM: 617
(M+NH_{4})^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y cloruro de
2-clorobenzoílo.
(k) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
24(m), por reacción de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
piridina-2-carbonil-azida
se obtuvo
(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-[4-(2-piridin-2-ilcarbamoiloxi-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de cristales incoloros, EM:
582 (M+H)^{+}.
(l) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
24(m), por reacción de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con isocianato de fenilo se obtuvo
(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-[4-(2-fenilcarbamoiloxi-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro, EM: 481
(M+H)^{+}.
(m) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
24(g), mediante condensación de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y ácido nicotínico se obtuvo
(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-[4-(2-piridin-3-ilcarboniloxi-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro, EM: 567
(M+H)^{+}.
(n) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
24(g), mediante condensación de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y ácido
piridina-2-carboxílico empleando
1,1-carbonildiimidazol como agente condensante, se
obtuvo
(3RS,4RS)-piridina-2-carboxilato
de
2-{4-[1-tert-butoxi-carbonil-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenil}-etilo
en forma de aceite incoloro, EM: 467 (M+H)^{+}.
(o) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
24(g), mediante condensación de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y ácido
tiofeno-3-carboxílico empleando
1,1-carbonildiimidazol como agente condensante se
obtuvo
(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-[4-(2-tiofen-3-ilcarboniloxi-etil)-fenil]-piperidina-1-caboxilato
de tert-butilo en forma de cristales blancos, EM:
572 (M+H)^{+}.
(p) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
24(g), mediante condensación de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y ácido
3-tiofenoacético empleando
1,1-carbonildiimidazol como agente condensante se
obtuvo
(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-[4-(2-tiofen-3-ilacetoxi-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro, EM: 603
(M+NH_{4})^{+}.
(q) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
24(g), mediante condensación de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y ácido
imidazol-2-carboxílico empleando
1,1-carbonildiimidazol como agente condensante se
obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(2-imidazol-2-ilcarboniloxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro, EM: 556
(M+H)^{+}.
Se llevó a cabo el siguiente procedimiento de
manera análoga a la descrita en el Ejemplo 22(i)-(k):
(r) La alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(2-tritiloxi-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
1-benciloxi-3-clorometil-naftaleno
produjo
(3RS,4RS)-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-tritiloxi-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro, EM: 827
(M+NH_{4})^{+}.
(s) La eliminación del grupo tritilo de
(3RS,4RS)-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-tritiloxi-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo produjo
(3RS,4RS)-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro, EM: 568
(M+H)^{+}.
(t) La acilación de
(3RS,4RS)-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de benzoílo produjo
(3RS,4RS)-4-[4-(2-benciloxi-etil)-fenil-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
en forma de aceite incoloro, EM: 689 (M+NH_{4})^{+}.
Se obtuvieron los siguientes compuestos de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 22(l) por eliminación del
grupo BOC empleando ácido:
\newpage
1) - clorhidrato de
(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-(4-naftalen-2-ilmetoxi-metil-fenil)-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 488 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(naftalen-2-ilmetoximetil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
2) -
(3RS,4RS)-4-[4-(4-metoxi-fenoximetil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina
en forma de espuma amarilla, EM: 454 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(4-metoxi-fenoxi-metil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
3) - trifluoracetato de
(3RS,4RS)-3-(1-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-fenoxi-etil)-fenil]-piperidina
en forma de aceite incoloro, EM: 468 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-3-(1-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-fenoxi-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo empleando ácido trifluoracético en
cloruro de metileno;
4) -
(3RS,4RS)-4-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 376 (M+H)^{+}, a partir
de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo.
Los derivados BOC empleados como materiales de
partida fueron preparados del modo siguiente:
(a) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(i), mediante alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroximetil-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-bromometil-naftaleno se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(naftalen-2-ilmetoxi-metil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro, R_{f}:
0,31 (SiO_{2}, hexano:acetato de etilo = 2:1).
(b) Una solución de 200 mg (0,45 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-hidroximetil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 10 ml de tetrahidrofurano se trató
secuencialmente con 143 mg (0,58 mmol) de trifenilfosfina, 94 mg
(0,58 mmol) de azodicarboxilato de dietilo y 166 mg (1,35 mmol) de
monometil-éter de hidroquinona, agitándose la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante 15 horas. Para el procedimiento de
recuperación, la mezcla reaccionante se diluyó con 20 ml de cloruro
de metileno y se extrajo con 20 ml de solución saturada de carbonato
de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró por evaporación a presión reducida. Para la purificación,
el producto sin purificar se cromatografió sobre gel de sílice
empleando cloruro de metileno como eluyente. Se obtuvieron 245 mg de
un aceite incoloro que contenía
(3RS,4RS)-4-(4-hidroximetil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo junto con
(3RS,4RS)-4-[4-(4-metoxi-fenoximetil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, R_{f}: 0,08 (SiO_{2}, cloruro de
metileno).
Se llevó a cabo el siguiente procedimiento de
manera análoga a la descrita en el Ejemplo 22(i)-(j):
(c) La alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(2-tritiloxi-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-bromometil-1-metoxi-naftaleno
produjo
(3RS,4RS)-3-(1-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-tritiloxi-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, a partir del cual, tras eliminación
del grupo tritilo, se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-3-(1-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, y tras reacción con fenol,
análogamente al procedimiento descrito en (b),
(3RS,4RS)-3-(1-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-fenoxi-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; R_{f}:
0,34 (SiO_{2}, hexano:acetato de etilo = 2:1).
(d) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(i), mediante alquilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con yoduro de metilo se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 493
(M+NH_{4})^{+}.
Se obtuvieron los siguientes compuestos de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 22(l) por eliminación del
grupo BOC con la ayuda de ácido:
1) - clorhidrato de
(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-[4-(2-fenilsulfanil-etil)-fenil]-piperidina
en forma de cristales blancos, EM: 454 (M+H)^{+}, a partir
de
(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-[4-(2-fenilsulfanil-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
2) - una mezcla de
(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-[4-[(RS)-
y
-[(SR)-2-fenilsulfinil-etil]-fenil]-piperidina
en forma de sólido amorfo incoloro, EM: 470 (M+H)^{+}, a
partir de una mezcla de
(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-[4-[(RS)-y
[(SR)-2-fenilsulfinil-etil]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
3) - clorhidrato de
(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-[4-(2-fenilsulfonil-etil)-fenil]-piperidina
en forma de cristales blancos, EM: 486 (M+H)^{+}, a partir
de
(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-[4-(2-fenilsulfonil-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
\newpage
4) -
(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzotiazol-2-ilsulfanil-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina
en forma de espuma incolora, EM: 511 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzotiazol-2-ilsulfanil-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
5) -
(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-bencilsulfanil]-benzotiazol
en forma de espuma amarilla, EM: 497 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(benzotiazol-2-il-sulfanilmetil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
6) - clorhidrato de
(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-[4-(1-fenil-1H-tetrazol-5-ilsulfanilmetil)-fenil]-piperidina
en forma de aceite incoloro, EM: 508 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-[4-(1-fenil-1H-tetrazol-5-ilsulfanilmetil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
7) -
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-fenoxi-etil)-fenil]-piperidina
en forma de espuma amarilla, EM: 438 (M+H)^{+}, a partir
de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-fenoxi-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo.
Los derivados BOC empleados como materiales de
partida fueron preparados del modo siguiente:
(a) Una mezcla conteniendo 200 mg (0,43 mmol) de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, 263 mg (1,29 mmol) de
tributilfosfina y 284 mg (1,29 mmol) de sulfuro de difenilo en 1 ml
de piridina se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A
continuación, la mezcla reaccionante se concentró por evaporación a
presión reducida y el residuo, sin ulteriores procesos de
purificación, se cromatografió directamente en gel de sílice
empleando cloruro de metileno como eluyente. Se obtuvo el
(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-[4-(2-fenilsulfanil-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro con un
rendimiento cuantitativo; EM: 554 (M+H)^{+}.
(b) Una solución de 216 mg (0,23 mmol) de oxona
de tetrabutilamonio se añadió gota a gota muy lentamente a
temperatura ambiente sobre una solución de 128 mg (0,23 mmol) de
(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-[4-(2-fenilsulfanil-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 10 ml de cloruro de metileno.
Transcurridas 6 horas la solución reaccionante se concentró por
evaporación a presión reducida y el producto sin refinar se
cromatografió sobre gel de sílice empleando una mezcla 2:1 de hexano
y acetato de etilo como eluyente para separar la sulfona formada. Se
obtuvieron 100 mg (76% del valor teórico) de una mezcla de
(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-[4-
[(RS)- y
-[(SR)-2-fenilsulfinil-etil]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro que
cristalizó gradualmente; EM: 570 (M+H)^{+}.
(c) De manera análoga a la descrita en (b), a
partir de
(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-[4-(2-fenilsulfanil-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y empleando un exceso de oxona de
tetrabutilamonio se obtuvo
(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-[4-(2-fenil-sulfonil-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma incolora; EM: 603
(M+NH_{4})^{+}.
(d) De manera análoga a la descrita en (a), por
reacción de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con disulfuro de
bis-(benzotiazol-2-ilo) se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzotiazol-2-ilsulfanil-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amarillento; EM:
611 (M+H)^{+}.
(e) De manera análoga a la descrita en (a), por
reacción de
(3RS,4RS)-4-(4-hidroximetil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con disulfuro de
bis-(benzotiazol-2-ilo) se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(benzotiazol-2-ilsulfanilmetil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma amarillenta; EM:
597 (M+H)^{+}.
(f) De manera análoga a la descrita en (a), por
reacción de
(3RS,4RS)-4-(4-hidroximetil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con disulfuro de
bis-(1-fenil-1H-tetrazol-5-ilo)
se obtuvo
(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-[4-(1-fenil-1H-tetrazol-5-ilsulfanilmetil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma incolora; EM: 630
(M+Na)^{+}.
(g) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
32(b), a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-fenoxi-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 555
(M+NH_{4})^{+}.
(a) A una solución conteniendo 100 mg (0,22 mmol)
de
(3RS,4RS)-4-(4-hidroximetil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 10 ml de tetrahidrofurano se
añadieron 68 mg (0,66 mmol) de trietilamina, y a continuación gota
a gota a 0ºC 25 mg (0,26 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. La
solución reaccionante se agitó a temperatura ambiente durante 90
minutos, a continuación se añadieron 38 mg (0,33 mmol) de
2-mercaptopirimidina y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas adicionales. Para el
procedimiento de recuperación, la mezcla reaccionante se concentró
por evaporación a presión reducida, el residuo se recuperó en 20 ml
de cloruro de metileno y se extrajo con 10 ml de agua. La fase
orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por
evaporación a continuación con presión reducida. Para la
purificación, el producto sin refinar se cromatografió sobre gel de
sílice empleando una mezcla 5:1 de hexano y acetato de etilo como
eluyente. Se obtuvieron 100 mg (82% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-[4-(pirimidin-2-ilsulfanilmetil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillento; EM:
542 (M+H)^{+}.
(b) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(l), por eliminación del grupo BOC se obtuvo
(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-bencilsulfanil]-pirimidina
en forma de espuma amarilla; EM: 442
\hbox{(M+H) ^{+} .}
Los siguientes compuestos fueron obtenidos de
manera análoga a la descrita en el Ejemplo 22(l) por
eliminación del grupo BOC empleando ácido:
1) - clorhidrato de
(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-bencilsulfanil]-6-nitro-benzotiazol
en forma de espuma amarillenta, EM: 542 (M+H)^{+}, a partir
de
(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-[4-(6-nitro-benzotiazol-2-il-sulfanilmetil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo.
2) - trifluoracetato de
(3RS,4RS)-3-{4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenil}-propionitrilo
en forma de polvo blanco, EM: 371 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-ciano-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, empleando ácido trifluoracético en
cloruro de metileno.
Los derivados BOC empleados como material de
partida se obtuvieron del modo siguiente:
(a) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
34(a), mediante reacción de
(3RS,4RS)-4-(4-hidroximetil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
6-nitro-2-mercaptobenzotiazol
se obtuvo, a través del mesilato preparado "in situ",
(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-[4-(6-nitro-benzotiazol-2-ilsulfanilmetil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, en forma de sólido amarillo, EM: 642
(M+H)^{+}.
(b) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
34(a), mediante reacción de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cianuro potásico en
dimetilformamida se obtuvo, a través del correspondiente mesilato,
(3RS,4RS)-4-[4-(2-ciano-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, en forma de polvo blanco, EM: 471
(M+H)^{+}.
(a) 6,95 g (44 mmol) de permanganato de potasio
en polvo disueltos en una mezcla de 100 ml de agua y 100 ml de ácido
acético glacial, juntamente con 0,73 g (2 mmol) de yoduro de
tetrabutilamonio se añadieron a una solución de 5,0 g (10,83 mmol)
de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 500 ml de benceno. La mezcla
reaccionante se agitó intensamente durante 48 horas. Para el proceso
de purificación se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con
100 ml de solución saturada de tiosulfato de sodio. La fase acuosa
se decoloró por adición de solución saturada de tiosulfato de sodio,
y se extrajo a continuación dos veces con 100 ml de acetato de etilo
y 100 ml de cloruro de metileno cada vez. Las fases orgánicas se
reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron por
evaporación con presión reducida. Para la purificación, el material
sin refinar se cromatografió sobre gel de sílice empleando una
mezcla 9:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente, tras
haber preparado previamente la columna con una mezcla 90:10:0,1 de
cloruro de metileno, metanol y amoníaco. Se obtuvieron 2,6 g (50%
del valor teórico) de ácido
(3RS,4RS)-[4-(1-tert-butoxicarbonil-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenil]-acético
en forma de sólido incoloro y amorfo; EM: 476
(M+H)^{+}.
(b) Una solución de 150 mg (0,32 mmol) de ácido
(3RS,4RS)-[4-(1-tert-butoxicarbonil-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenil]-acético
y 55 mg (0,32 mmol) de
2-amino-1-feniletanona
en 5 ml de dimetilformamida se trató secuencialmente con 44,6 \mul
(0,32 mmol) de trietilamina y 96 mg (0,32 mmol) de tetrafluorborato
de
O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TPTU), agitándose la mezcla a temperatura ambiente durante 18
horas. Para el proceso de purificación, la reacción se concentró por
evaporación en una bomba de vacío de aceite, el residuo se recuperó
con 20 ml de cloruro de metileno y se lavó con 5 ml de agua. La fase
orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por
evaporación a presión reducida. Para la purificación, el material
sin refinar se cromatografió en gel de sílice empleando una mezcla
de cloruro de metileno y metanol al 95:5 como eluyente. Se
obtuvieron 120 mg (64% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-metil]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 615
(M+Na)^{+}.
(c) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(l), a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-metil]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo por eliminación del grupo BOC
empleando ácido trifluoracético en cloruro de metileno se obtuvo
trifluoracetato de
(3RS,4RS)-2-{4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenil}-N-(2-oxo-2-fenil-etil)-acetamida
en forma de polvo blanco, EM: 493 (M+H)^{+}.
\newpage
Se obtuvieron los siguientes compuestos de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 36(b)-(c):
1) - A partir de ácido
(3RS,4RS)-[4-(1-tert-butoxicarbonil-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenil]-acético
y
3-amino-1-fenil-propan-1-ona
[H. Zinner y G. Brossmann, J. Prakt. Chem. 5, 91 (1958)] se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[(3-oxo-3-fenil-propilcarbamoil)-metil]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 607 (M+H)^{+}, el cual,
tras la eliminación del grupo BOC, rindió trifluoracetato de
(3RS,4RS)-2-[4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenil]-N-(3-oxo-3-fenil-propil)-acetamida
en forma de polvo blanco; EM: 507 (M+H)^{+};
2) - a partir de ácido
(3RS,4RS)-[4-(1-tert-butoxicarbonil-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenil]-acético
y
2-hidroxi-1-fenil-etanona
empleando 1,1-carbonildiimidazol como agente
condensante se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-oxo-2-fenil-etoxi-carbonilmetil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, el cual, tras eliminación del grupo
BOC, rindió trifluoracetato de
(3RS,4RS)-[4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenil]-acetato
de
2-oxo-2-fenil-etilo
en forma de polvo blanco; EM: 494 (M+H)^{+};
3) - a partir de ácido
(3RS,4RS)-[4-(1-tert-butoxicarbonil-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenil]-acético
y fenol empleando 1,1-carbonildiimidazol como agente
condensante se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fenoxicarbonilmetil-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, el cual, tras eliminación del grupo
BOC, rindió trifluoracetato de
(3RS,4RS)-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenil]-acetato
de fenilo en forma de cristales blancos; EM: 452
(M+H)^{+}.
(a) Una solución de 100 mg (0,21 mmol) de ácido
(3RS,4RS)-[4-(1-tert-butoxicarbonil-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenil]-acético
en 5 ml de dimetilformamida fue tratada con 50 mg (0,31 mmol) de
1,1-carbonildiimidazol, agitándose la mezcla a 50ºC
durante una hora. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura
ambiente, se añadió una solución de 45 mg (0,33 mmol) de
benzamidoxima en 2 ml de dimetilformamida y la mezcla se agitó a
50ºC durante una hora. Para el proceso de purificación, la mezcla se
enfrió a temperatura ambiente y la dimetilformamida se destiló en
una bomba de vacío de aceite. El residuo se cromatografió en gel de
sílice empleando como eluyente una mezcla de cloruro de metileno,
etanol y amoníaco al 98:2:0,1. Se obtuvieron 90 mg (72% del valor
teórico) del éster de benzamidoxima en forma de espuma incolora; EM:
594 (M+H)^{+}, R_{f}: 0,68 (SiO_{2}, cloruro de
metileno:metanol:amoníaco = 95:5:0,1).
(b) Una solución de 90 mg (0,15 mmol) del éster
de benzamidoxima en 10 ml de dimetilformamida se calentó a 130ºC
durante 18 horas. Para el proceso de purificación, la mezcla se
concentró por evaporación a presión reducida y el residuo se
cromatografió en gel de sílice empleando una mezcla de 4:1 de hexano
y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron 63 mg (72% del valor
teórico) de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 592
(M+NH_{4})^{+}.
(c) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(l), a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo por eliminación del grupo BOC
empleando ácido trifluoracético en cloruro de metileno se obtuvo
trifluoracetato de
(3RS,4RS)-3-(3-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-fenil]-piperidina
en forma de polvo blanco; EM: 476 (M+H)^{+}.
(a) Una solución de 100 mg (0,21 mmol) de ácido
(3RS,4RS)-[4-(1-tert-butoxicarbonil-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenil]-acético
en 5 ml de cloruro de metileno se trató con 1 ml de una solución de
diazometano etéreo a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas
adicionales. La solución reaccionante se concentró por evaporación a
presión reducida y el
(3RS,4RS)-4-(4-metoxicarbonilmetil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, R_{f}: 0,5 (SiO_{2},
hexano:acetato de etilo = 2:1), obtenido en forma cuantitativa, fue
empleado en la siguiente etapa sin posterior caracterización o
purificación.
(b) Una solución de 102 mg (0,21 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-metoxicarbonilmetil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 0,5 ml de hidrato de hidrazina se
calentó a 120ºC durante 18 horas. Para el proceso de purificación,
la mezcla reaccionante se enfrió a temperatura ambiente, se trató
con 3 ml de hielo-agua y se extrajo dos veces con 5
ml de cloruro de metileno cada vez. Las fases orgánicas reunidas se
secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron por evaporación a
presión reducida. Se obtuvieron 63 mg (63% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-(4-hidrazinocarbonilmetil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma incolora; R_{f}:
0,22 (SiO_{2}, cloruro de metileno:metanol:amoníaco =
95:5:0,1).
(c) Una mezcla de 60 mg (0,12 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-hidrazino-carbonilmetil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y 27,7 \mul (0,12 mmol) de
ortobenzoato de trietilo en 5 ml de etanol se hirvió a reflujo
durante 18 horas. Tras enfriar la mezcla, se concentró por
evaporación a presión reducida y el residuo se cromatografió sobre
gel de sílice empleando una mezcla 2:1 de hexano y acetato de etilo
como eluyente. Se obtuvieron 30 mg (44% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma incolora; EM: 575
(M+H)^{+}.
(d) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(l), a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo por eliminación del grupo BOC
empleando ácido trifluoracético en cloruro de metileno se obtuvo el
trifluoracetato de
(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-[4-(5-fenil-
[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-fenil]-piperidina
en forma de polvo blanco; EM: 476 (M+H)^{+}.
(a) Se añadieron empleando una jeringa 70 mg
(0,51 mmol) de cloruro de fenilmagnesio a una solución de 80 mg
(0,17 mmol) de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-ciano-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (Ejemplo 35) en 10 ml de tolueno. La
mezcla reaccionante se hirvió a reflujo durante 3 horas, se enfrió
seguidamente a temperatura ambiente y se hidrolizó con 4 ml de ácido
clorhídrico 1N. La mezcla se agitó a continuación a 80ºC durante 1
hora y se enfrió a temperatura ambiente, para ser extraída a
continuación dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron por
evaporación a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre
gel de sílice empleando una mezcla 90:10:0,1 de cloruro de metileno,
metanol y amoníaco como eluyente. La mezcla resultante de
(3RS,4RS)-3-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenil]-1-fenil-propan-1-ona
y ácido
(3RS,4RS)-3-{4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenil}-propiónico
se convirtió en el correspondiente derivado BOC de manera análoga a
la descrita en el Ejemplo 1(f), y se cromatografió a
continuación sobre gel de sílice empleando una mezcla 2:1 de hexano
y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron 13 mg (14% del valor
teórico) de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-oxo-3-fenil-propil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma incolora; R_{f}:
0,38 (hexano:acetato de etilo = 2:1).
(b) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(l), a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-oxo-3-fenil-propil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo por eliminación del grupo BOC
empleando ácido trifluoracético en cloruro de metileno se obtuvo
trifluoracetato de
(3RS,4RS)-3-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenil]-1-fenil-propan-1-ona
en forma de polvo blanco; EM: 450 (M+H)^{+}.
(a) Una solución de 60 mg (0,13 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(3-metoxicarbonil-fenil)-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 26(e)] y 0,26 ml
(0,26 mmol) de solución de hidróxido sódico 1N en 2 ml de metanol se
agitó a 30ºC durante 18 horas. Para el procedimiento de
purificación, la mezcla reaccionante se neutralizó con ácido
clorhídrico 1N y se extrajo dos veces con 10 ml de cloruro de
metileno cada vez. Se reunieron las fases orgánicas, se secaron
sobre sulfato de sodio y se concentraron por evaporación a presión
reducida. El residuo se cristalizó en una mezcla de hexano y
dietil-éter. Se obtuvieron 45 mg (75% del valor teórico) de ácido
(3RS,4RS)-3-(1-tert-butoxicarbonil-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-benzoico
en forma de cristales incoloros; EM: 462 (M+H)^{+}.
(b) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
36(b), mediante condensación de ácido
(3RS,4RS)-3-(1-tert-butoxicarbonil-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-benzoico
con bencilamina empleando 1,1-carbonildiimidazol
como agente condensante se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(3-bencilcarbamoil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 551
(M+H)^{+}.
(c) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(l), por eliminación del grupo BOC a partir de
(3RS,4RS)-4-(3-bencil-carbamoil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se obtuvo clorhidrato de
(3RS,4RS)-N-bencil-3-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-benzamida
en forma de polvo blanco; EM: 451
\hbox{(M+H) ^{+} .}
Se obtuvieron los siguientes compuestos de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 22 (l) por eliminación del grupo
BOC empleando ácido trifluoracético en cloruro de metileno:
1) -
(3RS,4RS)-N-bencil-4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-benzamida
en forma de polvo blanco, EM: 453 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-bencilcarbamoil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
2) - trifluoracetato de
(3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-N-(3-oxo-3-fenil-propil)-benzamida
en forma de polvo blanco, EM: 493 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-oxo-3-fenil-propil-carbamoil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
3) - trifluoracetato de
(3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-N-(2-oxo-2-fenil-etil)-benzamida
en forma de polvo blanco, EM: 479 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-oxo-2-fenil-etil-carbamoil)-fenil]-piperidina-1-carboxamida
de tert-butilo.
Los derivados BOC empleados como materiales de
partida se obtuvieron del modo siguiente:
(a) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
41(b), mediante saponificación alcalina de
(3RS,4RS)-4-(4-metoxicarbonil-fenil)-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se obtuvo ácido
(3RS,4RS)-4-(1-tert-butoxi-carbonil-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-benzoico
en forma de sólido incoloro; EM: 461 (M)^{+}.
(b) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
36(b), por condensación de ácido
(3RS,4RS)-4-(1-tert-butoxicarbonil-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-benzoico
con bencilamina se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(4-bencilcarbamoil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma incolora; EM: 551
(M+H)^{+}.
(c) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
36(b), por condensación de ácido
(3RS,4RS)-4-(1-tert-butoxicarbonil-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-benzoico
con
3-amino-1-fenil-propan-1-ona
se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-oxo-3-fenil-propilcarbamoil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma incolora; EM: 593
(M+H)^{+}.
(d) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
36(b), por condensación de ácido
(3RS,4RS)-4-(1-tert-butoxicarbonil-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-benzoico
con
2-amino-1-fenil-etanona
se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma incolora; EM: 579
(M+H)^{+}.
(a) Una solución de 1,0 g (3 mmol) de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-metoxicarbonil-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 100 ml de metanol se trató con 100
mg de rodio al 5% sobre óxido de aluminio y se hidrogenó durante 5
horas a 50ºC en atmósfera de hidrógeno a 10 bar. A continuación, la
mezcla reaccionante se filtró sobre 30 g de Dicalite, el filtro se
lavó con 200 ml de metanol y la solución obtenida se concentró por
evaporación a presión reducida. Se obtuvo con un rendimiento
cuantitativo una mezcla 2:1 o 1:2 de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(trans-
y
-(cis-4-metoxicarbonil-ciclohexil)-piperidina-4-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM:
342 (M+H)^{+}.
Se llevó a cabo el siguiente procedimiento de
manera análoga a la descrita en el Ejemplo 22(e) y
(h)-(l):
(b) A partir de una mezcla 2:1 ó 1:2 de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(trans-
y
-(cis-4-metoxicarbonil-ciclohexil)-piperidina-4-carboxilato
de tert-butilo por reducción empleando borhidruro
de litio se obtuvo una mezcla 2:1 ó 1:2 de
(3RS,4RS)-cis- y
-trans-3-hidroxi-4-(4-hidroximetil-ciclohexil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma incolora; EM: 314
(M+H)^{+}.
(c) A partir de una mezcla 2:1 ó 1:2 de
(3RS,4RS)-cis- y
-trans-3-hidroxi-4-(4-hidroximetil-ciclohexil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se obtuvo por introducción del grupo
tritilo una mezcla 2:1 ó 1:2 de (3RS,4RS)-cis-
y
-trans-3-hidroxi-4-(4-tritiloximetil-ciclohexil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma incolora; EM: 573
(M+H)^{+}.
(d) La alquilación de una mezcla 2:1 ó 1:2 de
(3RS,4RS)-cis- y
-trans-3-hidroxi-4-(4-tritiloximetil-ciclohexil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-bromometilnaftaleno rindió una mezcla 2:1 ó 1:2 de
(3RS,4RS)-cis- y
-trans-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-(4-tritiloximetil-ciclohexil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma incolora; EM: 713
(M+NH_{4})^{+}.
(e) A partir de una mezcla 2:1 ó 1:2 de
(3RS,4RS)-cis- y
-trans-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-(4-tritiloximetil-ciclohexil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo por eliminación del grupo tritilo
empleando cloruro de hidrógeno en metanol se obtuvo una mezcla 2:1
ó 1:2 de (3RS,4RS)-cis- y
-trans-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-(4-hidroximetil-ciclohexil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma incolora; EM: 453
(M+H)^{+}.
(f) La acilación de una mezcla 2:1 ó 1:2 de
(3RS,4RS)-cis- y
-trans-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-(4-hidroximetil-ciclohexil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de benzoílo rindió una
mezcla 2:1 ó 1:2 de (3RS,4RS)-cis- y
-trans-4-(4-benzoiloximetil-ciclohexil)-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 558
(M+H)^{+}.
(g) A partir de una mezcla 2:1 ó 1:2 de
(3RS,4RS)-cis- y
-trans-4-(4-benzoiloximetil-ciclohexil)-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo por eliminación del grupo BOC
empleando cloruro de hidrógeno en metanol se obtuvo una mezcla 2:1
ó 1:2 de benzoato de (3RS,4RS)-cis- y
-trans-4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-ciclohexilmetilo
en forma de espuma incolora; EM: 458 (M+H)^{+}.
Se llevó a cabo el siguiente procedimiento de
manera análoga a la descrita en el Ejemplo 22(a)-(c):
(a) Se obtuvo
1-bencil-4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-4-ol
en forma de sólido incoloro, EM: 298 (M+H)^{+}, a partir de
1-bencil-4-piperidona
y 4-yodoanisol.
(b) Se obtuvo
1-bencil-4-(4-metoxi-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en forma de sólido beige, EM: 280 (M+H)^{+}, a partir de
1-bencil-4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-4-ol
por eliminación.
(c) La hidroboración de
1-bencil-4-(4-metoxi-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
rindió
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-3-ol
en forma de cristales incoloros, EM: 297 (M)^{+}.
(d) Se añadieron gota a gota a
3-7ºC en 10 minutos 49,6 ml (49,6 mmol, 2 eq.) de
una solución aproximadamente 1M de tribromuro de boro en cloruro de
metileno sobre una solución de 7,38 g (24,82 mmol) de
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-3-ol
en 248 ml de cloruro de metileno. Esta suspensión se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación, la mezcla
reaccionante se vertió sobre 750 ml de una mezcla hielo/agua, se
llevó a pH 8 con una solución 2N de hidróxido de sodio y se extrajo
tres veces con 500 ml de cloruro de metileno cada vez. Las fases
orgánicas se lavaron con una pequeña cantidad de agua, se secaron
sobre sulfato magnésico, se concentraron por evaporación a presión
reducida y se secaron con vacío elevado. Este proceso rindió 6,42 g
de
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin-3-ol
en forma de espuma blanca; EM: 283 (M)^{+}.
(e) Una solución de 3,0 g (10,6 mmol) de
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin-3-ol
en 75 ml de etil-metil-cetona se
trató sucesivamente con 10,84 g (42,2 mmol, 4,8 eq.) de
2-(2-yodo-etoxi)-tetrahidropirano
y 5,25 g (53 mmol, 5 eq.) de carbonato de potasio. La mezcla se
agitó a 95ºC durante 25 horas. A continuación se concentró hasta
unos pocos mililitros, se vertió sobre 200 ml de una mezcla
hielo/agua y se extrajo tres veces con 300 ml de cloruro de metileno
cada vez. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con una
pequeña cantidad de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se
concentraron por evaporación a presión reducida y se secaron con
vacío elevado. El producto sin refinar así obtenido (11,81 g) se
separó sobre gel de sílice empleando una mezcla 99:1 de cloruro de
metileno y metanol como eluyente, rindiendo 3,2 g (73% del valor
teórico) de una mezcla de
(3RS,4RS)-1-bencil-4-[4-[2-[(RS)-
y
-[(SR)-tetrahidropiran-2-iloxi]-etoxi]-fenil]-piperidin-3-ol
en forma de aceite incoloro; R_{f}: 0,55 (SiO_{2}, cloruro de
metileno:metanol = 9:1).
(f) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(i), mediante alquilación de una mezcla de
(3RS,4RS)-1-bencil-4-[4-[2-[(RS)-
y
-[(SR)-tetrahidropiran-2-iloxi]-etoxi]-fenil]-piperidin-3-ol
con 2-bromometilnaftaleno se obtuvo una mezcla de
(3RS,4RS)-1-bencil-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[2-[(RS)-
y
-[(SR)-tetrahidropiran-2-iloxi]-etoxi]-fenil]-piperidina
en forma de aceite incoloro; R_{f}: 0,46 (SiO_{2}, cloruro de
metileno: = 1:1).
(g) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
25(a), por eliminación del grupo bencilo empleando
cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo y carbonato de
potasio se obtuvo una mezcla de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[2-[(RS)-
y
-[(SR)-tetrahidropiran-2-iloxi]-etoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo en forma de aceite incoloro;
EM: 653,3, 655 (M+H)^{+}.
(h) Una solución de 500 mg (0,785 mmol) de una
mezcla de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[2-[(RS)-
y
-[(SR)-tetrahidropiran-2-iloxi]-etoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo en 10 ml de metanol se trató
con 1 ml de agua y 1,120 g (5,888 mmol) de ácido
p-toluenosulfónico monohidratado. Esta suspensión
se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, y a continuación
se concentró hasta la mitad del volumen con presión reducida y se
extrajo cuatro veces con cloruro de metileno contra agua. Las fases
orgánicas se lavaron una vez cada una con una solución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y con una solución saturada de cloruro
de sodio, se secaron sobre sulfato magnésico, se concentraron por
evaporación a presión reducida y se secaron con vacío elevado. El
producto sin refinar (465 mg) se separó sobre gel de sílice
empleando una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y metanol como
eluyente. Se obtuvieron 344 mg (79% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo en forma de polvo amorfo
incoloro; EM: 569,3, 571 (M+NH_{4})^{+}.
(i) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
24(m), a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo y
piridina-2-carbonil-azida
se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-piridin-2-ilcarbamoiloxi-etoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo, en forma de aceite incoloro;
EM: 672,2, 674 (M+H)^{+}.
(j) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
25(b), por tratamiento de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-piridin-2-ilcarbamoiloxi-etoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo con cinc en ácido acético
glacial se obtuvo
piridin-2-il-carbamato
de
(3RS,4RS)-2-[4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-etilo
en forma de sólido incoloro; EM: 498 (M+H)^{+}.
Se obtuvieron los siguientes compuestos de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 25(b):
1) - carbamato de
(3RS,4RS)-2-[4-[3-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-etilo
en forma de aceite incoloro, EM: 421 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-carbamoiloxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo;
2) -
morfolina-4-carboxilato de
(3RS,4RS)-2-[4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-etilo
en forma de aceite incoloro, EM: 491 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-[2-(morfolin-4-ilcarboniloxi)-etoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo;
3) -
(3RS,4RS)-4-(4-metoxi-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro, EM: 348
\hbox{(M+H) ^{+} ,} a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-metoxi-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo;
\newpage
4) -
(3RS,4RS)-2-[4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-etanol
en forma de sólido incoloro amorfo, EM: 378 (M+H)^{+}, a
partir de una mezcla de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[2-[(RS)-
y
-[(SR)-tetrahidropiran-2-iloxi]-etoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo con eliminación simultánea
del grupo THP.
Los derivados empleados como materiales de
partida fueron obtenidos del modo siguiente:
(a) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
24(m), a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo e isocianato de sodio se
obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(2-carbamoiloxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo en forma de aceite incoloro;
R_{f}: 0,28 (SiO_{2}, cloruro de metileno:acetona = 1:1).
(b) Una solución de 250 mg (0,56 mmol) de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo en 20 ml de tolueno se trató
sucesivamente con 250 ml (2,8 mmol, 5,0 eq.) de cloruro de
morfolina-4-carbonilo, 375 mg (3,08
mmol, 5,5 eq.) de 4-dimetilaminopiridina y 20 \mul
(0,075 mmol, 0,13 eq.) de diacetato de dibutilestaño. Esta mezcla se
hirvió en reflujo durante 64 horas. En el curso de la reacción se
añadieron otros 125 ml (1,40 mmol, 5,0 eq.) de cloruro de
morfolina-4-carbonilo y 188 mg
(1,56 mmol, 2,3 eq.) de
4-dimetil-aminopiridina, y la mezcla
se hirvió en reflujo durante 24 horas más. La mezcla reaccionante,
enfriada a temperatura ambiente, se vertió sobre 100 ml de una
mezcla de hielo/agua, se agitó durante 5 minutos y se extrajo tres
veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se lavaron una
vez cada una con agua y con solución saturada de cloruro de sodio,
se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron por
evaporación con presión reducida y se secaron con vacío elevado. El
producto sin refinar (546 mg) se separó sobre gel de sílice
empleando una mezcla 9:1 de hexano y acetona como eluyente. Se
obtuvieron 42 mg (14% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-[4-[2-(morfolin-4-ilcarboniloxi)-etoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo en forma de aceite incoloro;
EM: 665,3, 667 (M+H)^{+}.
(c) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
12(b), mediante alquilación de
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-3-ol
[Ejemplo 44(c)] con 2-bromometilnaftaleno se
obtuvo
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(4-metoxi-fenil)-3-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido beige; EM: 437 (M)^{+}. La subsiguiente
reacción con cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo
rindió
(3RS,4RS)-4-(4-metoxi-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo en forma de aceite
amarillento; EM: 539, 541 (M+NH_{4})^{+}.
(a) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
2(e), por eliminación hidrogenolítica del grupo bencilo a
partir de
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin-3-ol
[Ejemplo 44(d)] se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin-3-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 194 (M+H)^{+}.
(b) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(g), a partir de
4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin-3-ol
mediante introducción del grupo BOC se obtuvo
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma incolora; EM: 237
(M-C_{4}H_{8})^{+}.
(c) Una mezcla conteniendo 4,5 g (15,3 mmol) de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, 20,8 g (91,8 mmol, 6,0 eq.) de
2-(3-cloropropil)-2-fenil-[1,3]-dioxolano
[J. Med. Chem. 34, 12 (1991)], 14,6 g (105,5 mmol, 6,9 eq.) de
carbonato de potasio y 2,0 g (0,012 mmol, 0,078 eq.) de yoduro de
potasio en 50 ml de
metil-etil-cetona se agitó en un
recipiente sellado resistente a presión en un baño a una temperatura
de 100ºC durante 60 horas. La mezcla reaccionante se vertió sobre
una mezcla hielo/agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo.
Las fases orgánicas se lavaron cada una una vez con agua y con
solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se concentraron a presión reducida y se secaron con vacío
elevado. El aceite amarillo (25,72 g) se separó sobre gel de sílice
empleando un gradiente de elución de 4:1 a 1:1 de una mezcla de
hexano y acetato de etilo como eluyente. Este proceso rindió 5,34 g
(72% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-[3-(2-fenil-[1,3]dioxolan-2-il-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de producto blanco
cristalino; EM: 484 (M+H)^{+}.
(d) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(i), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-[3-(2-fenil-[1,3]dioxolan-2-il)-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-bromometilnaftaleno se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-fenil-[1,3]dioxolan-2-il)-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de cristales blancos; EM:
624 (M+H)^{+}.
(e) Una solución de 193 mg (0,31 mmol) de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-fenil-[1,3]dioxolan-2-il)-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 3 ml de tetrahidrofurano y 3 ml de
ácido clorhídrico 2N se agitó a temperatura ambiente durante 12
horas y a 50ºC durante 24 horas. A continuación, la mezcla
reaccionante se vertió sobre una mezcla 1:1 de agua y solución de
hidrogenocarbonato de sodio saturada y se extrajo tres veces con
acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron cada una una vez
con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre
sulfato de magnesio, se concentraron a presión reducida y se secaron
con vacío elevado. El aceite incoloro (165 mg) se separó sobre gel
de sílice empleando una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y metanol
(extr. con NH_{4}OH conc. al 5 % en vol). Este proceso rindió
127,4 mg (82 % del rendimiento teórico) de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenoxi]-1-fenil-butan-1-ona
en forma de aceite incoloro; EM: 502 (M+Na)^{+}.
Se obtuvieron los siguientes compuestos de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 46(d)-(e) y,
respectivamente, 3(c)-(e):
1) - A partir de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-[3-(2-fenil-[1,3]dioxolan-2-il)-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante alquilación con
5-bromometil-benzo[b]tiofeno
se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(benzo[b]tiofen-5-ilmetoxi)-4-{4-[3-(2-fenil-[1,3]dioxolan-2-il)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 630 (M+H)^{+}, en forma
de resina de color amarillo pálido. La subsiguiente eliminación de
los grupos BOC y acetal rindió
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(benzo[b]tiofen-5-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-1-fenil-butan-1-ona
en forma de resina incolora; EM: 486 (M+H)^{+}.
2) - A partir de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-[3-(2-fenil-[1,3]dioxolan-2-il)-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo por alquilación con
5-(clorometil)indano se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(indan-5-ilmetoxi)-4-{4-[3-(2-fenil-[1,3]dioxolan-2-il)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, en forma de resina de color amarillo
pálido, EM: 614 (M+H)^{+}. La subsiguiente eliminación de
los grupos BOC y acetilo rindió la
(3RS,4RS)-4-[4-[3-indan-5-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-1-fenil-butan-1-ona
en forma de resina incolora; EM: 470 (M+H)^{+}.
3) - A partir de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-[3-(2-fenil-[1,3]dioxolan-2-il)-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo por alquilación con
3-clorometil-1-(2-trimetilsilanil-etoxi-metil)-naftaleno
se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-fenil-[1,3]dioxolan-2-il)-propoxi]-fenil]-3-[4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, en forma de resina incolora, EM: 770
(M+H)^{+}. La subsiguiente eliminación del grupo BOC y de
los dos grupos acetal rindió
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(4-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-1-fenil-butan-1-ona
en forma de resina incolora; R_{f}: 0,17 (SiO_{2}, cloruro de
metileno:metanol = 9:1, extraído con amoníaco al 5%).
4) - A partir de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo por alquilación con
1-bromo-4-(2-bromoetil)-benceno
de manera análoga al Ejemplo 46(c) se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-[2-(4-bromo-fenoxi)-etoxi]-fenil]-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de resina incolora. La
subsiguiente alquilación con 2-bromometilnaftaleno
rindió
(3RS,4RS)-4-[4-[2-(4-bromo-fenoxi)-etoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, a partir del cual por eliminación
del grupo BOC se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-[2-(4-bromo-fenoxi)-etoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de resina incolora; EM: 532, 534 (M+H)^{+}.
5) - A partir de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo por alquilación con
2-bromo-metil-5-fenil-[1,3,4]oxadiazol
de manera análoga al Ejemplo 44(e) se obtuvo
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amorfo
amarillento. La posterior alquilación con
2-bromometilnaftaleno rindió
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, a partir del cual por eliminación
del grupo BOC se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoxi)-fenil]-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 492 (M+H)^{+}.
6) - A partir de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo por alquilación con
\beta-bromofenetol de manera análoga al Ejemplo
46(c) se obtuvo
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(2-fenoxi-etoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo; EM: 414 (M+H)^{+}. La
posterior alquilación con 2-bromometilnaftaleno
rindió
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-fenoxi-etoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 554 (M+H)^{+}, a partir
del cual por eliminación del grupo BOC se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-fenoxi-etoxi)-fenil]-piperidina;
EM: 454 (M+H)^{+}.
7) - A partir de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(2-fenoxi-etoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo por alquilación con
3-clorometil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftaleno
se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(2-fenoxi-etoxi)-fenil]-3-[4-(2-trimetilsilanil-etoxi-metoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo; EM: 700 (M+H)^{+}. La
subsiguiente eliminación de los grupos BOC y acetal rindió
(3RS,4RS)-3-{4-[4-(2-fenoxi-etoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil}-naftalen-1-ol;
EM: 470 (M+H)^{+}.
Una solución conteniendo 18,7 mg (0,494 mmol, 6,7
eq.) de borhidruro de sodio en 0,35 ml de agua se añadió mediante
una jeringa a una solución de 44 mg (0,074 mmol) de
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(4-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-1-fenil-butan-1-ona
en 1,5 ml de dioxano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1,5 horas. A continuación, la solución reaccionante se
trató con la misma cantidad en volumen de hielo-agua
y la mezcla se llevó a pH 1 con ácido clorhídrico 2N. Tras agitar a
temperatura ambiente durante 5-10 minutos, la
mezcla se ajustó a pH 9 con amoníaco concentrado y la solución
acuosa se extrajo tres veces en un equivalente en volumen de cloruro
de metileno cada vez. Las fases orgánicas combinadas se secaron
sobre sulfato de magnesio, se concentraron a 45ºC con presión
reducida y se secaron con vacío elevado. El sólido pardo (40,1 mg)
se separó en gel de sílice empleando una mezcla 9:1 de cloruro de
metileno y metanol (extr. contra NH_{3} aq. conc. 5% en vol.) como
eluyente. Se obtuvieron 13 mg (35% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-3-[4-[4-(4-hidroxi-4-fenil-butoxi)-fenil]-piperidin-4-iloximetil]-naftalen-1-ol
(configuración desconocida en la parte butanol) en forma de aceite
incoloro; EM: 498
\hbox{(M+H) ^{+} .}
Se obtuvieron los siguientes alcoholes de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 48 por reducción de las
cetonas:
1) - La mezcla 2:1 o 1:2 de (RS)-
y
(SR)-4-[4-[(3RS,4RS)-3-(indan-5-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-1-fenil-butan-1-ol
en forma de resina incolora, EM: 472 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(indan-5-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-1-fenil-butan-1-ona;
2) - La mezcla de (RS)- y
(SR)-4-[4-[(3RS,4RS)-3-(benzo[b]tiofen-5-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-1-fenil-butan-1-ol
en forma de resina incolora, EM: 488 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(benzo[b]tiofen-5-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-1-fenil-butan-1-ona;
3) -
4-[4-[(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il]-fenoxi]-1-fenil-butan-1-ol
(configuración desconocida en la parte butanol) en forma de resina
incolora, EM: 482 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenoxi]-1-fenil-butan-1-ona.
(a) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(g), a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenoxi]-1-fenil-butan-1-ona
por introducción del grupo BOC se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-il-metoxi)-4-[4-(4-oxo-4-fenil-butoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 580
\hbox{(M+H) ^{+} .}
(b) La reducción de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-il-metoxi)-4-[4-(4-oxo-4-fenil-butoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo de manera análoga al Ejemplo 48
rindió
(3RS,4RS)-4-[4-(4-hidroxi-4-fenil-butoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-il-metoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (configuración desconocida en la
parte butoxi), en forma de sólido incoloro; EM: 582
(M+H)^{+}.
(c) La alquilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(4-hidroxi-4-fenil-butoxi)-fenil]-3-
(naftalen-2-il-metoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con yoduro de metilo de manera
análoga al Ejemplo 22(i) rindió
(3RS,4RS)-4-[4-(4-metoxi-4-fenil-butoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-il-metoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (configuración desconocida en la
parte butoxi) en forma de aceite incoloro; R_{f}: 0,61
(SiO_{2}, hexano:acetato de etilo = 2:1).
(d) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(l), a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(4-metoxi-4-fenil-butoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-il-metoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo por eliminación del grupo BOC se
obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(4-metoxi-4-fenil-butoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-il-metoxi)-piperidina
(configuración desconocida en la parte butoxi) en forma de resina
incolora; EM: 496 (M+H)^{+}.
Una solución de 30 mg (0,052 mmol) de
(3RS,4RS)-4-[4-(4-hidroxi-4-fenil-butoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (configuración desconocida en la
parte butoxi), 25,5 \mul (0,186 mmol, 3,6 eq.) de trietilamina y
1,7 ml de cloruro de metileno se trataron sucesivamente con 21,6
\mul (0,186 mmol, 3,6 eq.) de cloruro de benzoílo y 2 mg (0,016
mmol) de 4-dimetilaminopiridina. Esta solución de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas, se vertió
sobre 5 ml de agua y se extrajo tres veces con 10 ml de acetato de
etilo cada vez. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre
sulfato de magnesio, se concentraron por evaporación a presión
reducida y se secaron con vacío elevado. La resina de color amarillo
pálido (62 mg) se disolvió en 1 ml de metanol, se concentró de nuevo
y se secó con vacío elevado. Sin posterior purificación y
caracterización el producto obtenido se hizo reaccionar con cloruro
de hidrógeno en metanol de manera análoga al procedimiento descrito
en el Ejemplo 22(l). La resina de color
amarillo-pardo (56 mg) se separó sobre gel de sílice
empleando una mezcla 95:5 de cloruro de metileno y metanol (extraída
contra amoníaco conc. 5% en vol.) como eluyente. Se obtuvieron 15 mg
(50% del valor teórico) de benzoato de
4-[4-[(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il]-fenoxi]-1-fenil-butilo
(configuración desconocida en la parte butoxi) en forma de resina
incolora; EM: 586 (M+H)^{+}.
Una mezcla de 600 mg (0,962 mmol) de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[3-(2-fenil-[1,3]dioxolan-2-il)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 3,0 ml de cloruro de metileno y
433 mg (1,92 mmol, 2,0 eq.) de bromuro de cinc se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla reaccionante se
vertió sobre agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las
fases orgánicas se lavaron en cada caso una vez con agua y con
solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se concentraron por evaporación a presión reducida y se
secaron con vacío elevado. El producto sin refinar amorfo amarillo
pálido se separó sobre gel de sílice empleando una mezcla 95:5:0,1
de cloruro de metileno, metanol y amoníaco. Se obtuvieron 355 mg
(71% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-fenil-[1,3]dioxolan-2-il)-propoxi]-fenil]-piperidina
en forma de resina incolora; EM: 524 (M+H)^{+}.
(a) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
44(e)-(f), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-(2-yodo-etoxi)-tetrahidropirano
se obtuvo una mezcla de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-[2-[(RS)-
y
-[(SR)-tetrahidropiran-2-iloxi]-etoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo; R_{f}:
0,45 (SiO_{2}, hexano:acetato de etilo = 1:1).
b) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(i), por alquilación de una mezcla de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-[2-[(RS)-
y
-[(SR)-tetrahidropiran-2-iloxi]-etoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-bromometil-naftaleno se obtuvo una
mezcla de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[2-[(RS)-
y
-[(SR)-tetrahidropiran-2-iloxi]-etoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 579
(M+H)^{+}.
(c) Una solución de 1,99 g (3,54 mmol) de una
mezcla de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[2-[(RS)-
y
-[(SR)-tetrahidropiran-2-iloxi]-etoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 11,3 ml de metanol se trató con
11,3 ml de cloruro de hidrógeno 2N en metanol, y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla reaccionante se
vertió sobre 200 ml de una mezcla de hielo y solución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo tres veces con acetato de
etilo. Las fases orgánicas se lavaron con solución saturada de
cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio, se
concentraron por evaporación a presión reducida y se secaron con
vacío elevado. La resina amarilla (1,80 g) se recristalizó en
hexano. Se obtuvieron 950 mg (56%) de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 478
(M+H)^{+}.
(d) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(k), por acilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de
4-clorobenzoílo se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-[2-(4-cloro-benzoiloxi)-etoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 616
(M+H)^{+}.
(e) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(l), a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-[2-(4-cloro-benzoiloxi)-etoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo por eliminación del grupo BOC se
obtuvo clorhidrato de
4-cloro-benzoato de
(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenoxi]-etilo
en forma de sólido incoloro; EM: 516 (M+H)^{+}.
Se obtuvieron los siguientes compuestos de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 22(l) por eliminación del
grupo BOC empleando ácido:
1) - clorhidrato de
4-metoxi-benzoato de
(3RS,4RS)-2-[4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-etilo
en forma de sólido incoloro, EM: 512 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-[2-(4-metoxi-benzoiloxi)-etoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
2) - clorhidrato de
2-cloro-benzoato de
(3RS,4RS)-2-[4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-etilo
en forma de sólido incoloro, EM: 516 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-cloro-benzoiloxi)-etoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
3) - benzoato de
(3RS,4RS)-2-[4-[3-(naftalen-2-iloxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-etilo
en forma de sólido amorfo incoloro, EM: 340
(M-naftilmetil)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoiloxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
4) - clorhidrato de
2-benzoiloximetil-benzoato de
(3RS,4RS)-2-[4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-etilo
en forma de sólido incoloro, EM: 616 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-benzoiloximetil-benzoiloxi)-etoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
5) - clorhidrato de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-fenil-sulfanil-etoxi)-fenil]-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 470 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-fenilsulfanil-etoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
6) -
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-fenil-sulfonil-etoxi)-fenil]-piperidina
en forma de espuma amarillenta, EM: 502 (M+H)^{+}, a partir
de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-fenilsulfonil-etoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
7) -
(3RS,4RS)-N-[2-[4-[3-(naftalen-2-iloxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-etil-benzamida
en forma de sólido amorfo incoloro, EM: 481 (M+H)^{+}, a
partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoil-amino-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
8) - clorhidrato de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-[1,2,4]-triazol-1-il-etoxi)-fenil]-piperidina
en forma de polvo blanco, EM: 428 (M)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-[1,2,4]-triazol-1-il-etoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
9) -
(3RS,4RS)-4-[4-(2-benciloxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina,
EM: 468 (M+H)^{+}, a partir de
3RS,4RS)-4-[4-(2-benciloxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo.
Los derivados BOC empleados como materiales de
partida se prepararon del modo siguiente:
(a) Una solución de 150 mg (0,314 mmol) de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, 3,7 mg (0,031 mmol, 0,1 eq.) de
4-dimetilaminopiridina, 65,9 mg (0,375 mmol, 1,2
eq.) de cloruro de 4-metoxi-benzoílo
y 51,7 \mul de trietilamina en 10 ml de cloruro de metileno se
agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Esta solución de
reacción se vertió sobre 50 ml de una mezcla hielo/agua y se extrajo
tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron una
vez con agua y una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se
secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron por evaporación a
presión reducida y se secaron con vacío elevado. El producto sin
refinar (208 mg) se separó en gel de sílice empleando una mezcla
95:5 de hexano y acetona como eluyente. Se obtuvieron 104 mg (51%
del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-[4-[2-(4-metoxi-benzoiloxi)-etoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 612
(M+H)^{+}.
(b) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(k), por acilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de
2-clorobenzoílo se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-cloro-benzoiloxi-etoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo; EM: 616
(M+H)^{+}.
(c) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(k), por acilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de benzoílo se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoiloxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amorfo incoloro;
R_{f}: 0,61 (SiO_{2}, hexano:acetona = 95:5).
(d) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(k), por acilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con benzoato de
2-clorocarbonil-bencilo se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-benzoiloximetil-benzoiloxi)-etoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 716
(M+H)^{+}.
(e) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
33(a), a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y sulfuro de difenilo se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-fenilsulfanil-etoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 570
(M+H)^{+}.
(f) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
33(c), por oxidación de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-fenilsulfanil-etoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-fenilsulfonil-etoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma incolora; EM: 619
\hbox{(M+NH _{4} ) ^{+} .}
(g) Una solución de 478 mg (1,00 mmol) de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y 93 ml de cloruro de mesilo en 5 ml
de piridina se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A
continuación la solución reaccionante se vertió sobre 50 ml de una
mezcla hielo/agua y se extrajo tres veces con cloruro de metileno.
Las fases orgánicas se lavaron dos veces con agua, se secaron sobre
sulfato de magnesio, se concentraron por evaporación a presión
reducida y se secaron con vacío elevado. Este proceso rindió 569 mg
de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-metilsulfoniloxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo sin refinar, el cual fue empleado en
la siguiente etapa sin posterior purificación y
caracterización.
(h) Una mezcla de 569 mg de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-metilsulfoniloxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo sin refinar y 650 mg de azida sódica
en 20 ml de sulfóxido de dimetilo se agitó a 80ºC durante 3,5
horas. A continuación, esta solución de reacción se vertió sobre 50
ml de una mezcla hielo/agua y se extrajo tres veces con acetato de
etilo. Las fases orgánicas se lavaron con agua, se secaron sobre
sulfato de magnesio, se concentraron por evaporación a presión
reducida y se secaron con vacío elevado. El aceite amarillo (670 mg)
se separó en gel de sílice empleando una mezcla 9:1 de hexano y
acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron 271 mg (54% del valor
teórico sobre ambas etapas) de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-azido-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 503
(M+H)^{+}.
(i) Una mezcla de 115,9 mg (0,231 mmol) de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-azido-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, 87,4 mg (0,330 mmol, 1,43 eq.) de
trifenilfosfina y 6,1 \mul (6,1 mg, 0,339 mmol, 1,47 eq.) de agua
desionizada se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A
continuación, se añadieron 3 ml de ácido acético y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Esta mezcla de
reacción se vertió sobre una mezcla hielo/agua, se basificó con
solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo tres
veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron una vez
con agua y una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se
secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron por evaporación a
presión reducida y se secaron con vacío elevado. Se obtuvieron 192,3
mg de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-amino-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo sin refinar, el cual fue empleado en
la siguiente reacción sin purificación adicional; R_{f}: 0,10
(SiO_{2}, cloruro de metileno:acetona = 95:5 + 0,1%
amoníaco).
(j) Una solución de 192,4 mg de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-amino-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo sin refinar en 3 ml de cloruro de
metileno se trató a 0ºC con 51,7 ml de trietilamina y 64,9 mg (0,462
mmol, 2,0 eq.) de cloruro de benzoílo, agitándose la mezcla a 0ºC
durante 0,75 horas, y a temperatura ambiente durante 3 horas. La
mezcla reaccionante se vertió sobre una mezcla hielo/agua, se
basificó con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se
extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se
lavaron una vez con agua y una vez con solución saturada de cloruro
de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron por
evaporación a presión reducida y se secaron con vacío elevado. El
aceite incoloro se separó sobre gel de sílice empleando una mezcla
95:5 de cloruro de metileno y acetona como eluyente. Se obtuvieron
44,9 mg (33% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoilamino-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo pálido;
EM: 581 (M+H)^{+}.
(k) Una solución conteniendo 110 mg (0,2 mmol) de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-metilsulfoniloxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo sin refinar en 5 ml de
dimetilformamida se trató con 70 mg (1,0 mmol) de sal sódica de
1,2,4-triazol, calentándose la mezcla reaccionante a
100ºC durante 6 horas. A continuación, la mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y la dimetilformamida se destiló en una bomba
de vacío. El residuo se recogió con 10 ml de cloruro de metileno, se
lavó con 2 ml de agua, la fase orgánica se secó sobre sulfato de
sodio y se concentró por evaporación a presión reducida. El residuo
se cromatografió sobre gel de sílice empleando una mezcla 95:5:0,1
de cloruro de metileno, metanol y amoníaco como eluyente. Se
obtuvieron 90 mg (85% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-4-[4-(2-[1,2,4]-triazol-1-il-etoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 529
(M+H)^{+}.
(l) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
3(c), por alquilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con bromuro de bencilo se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(2-benciloxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo; EM: 568 (M+H)^{+}.
Los siguientes compuestos se obtuvieron de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 22(l):
1) -
2-clorometil-benzoato de
(3RS,4RS)-2-{4-[3-(4-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi}-etilo
en forma de aceite incoloro a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-cloro-metil-benzoiloxi)-etoxi]-fenil]-3-[4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
por eliminación simultánea de los grupos BOC y acetal;
2) - clorhidrato de benzoato de
(3RS,4RS)-2-[4-[3-[4-(2-metoxi-benciloxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidin-4-il]-fenoxi]-etilo
en forma de sólido incoloro, EM: 618 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoiloxi-etoxi)-fenil]-3-[4-(2-metoxi-benciloxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
3) -
(3RS,4RS)-4-[4-(2-benciloxi-etoxi)-fenil]-3-(4-benciloxi-naftalen-2-il-metoxi)-piperidina,
EM: 574
\hbox{(M+H) ^{+} ,} a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-benciloxi-etoxi)-fenil]-3-(4-benciloxi-naftalen-2-il-metoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo.
Los derivados BOC empleados como materiales de
partida se prepararon del modo siguiente:
(a) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
44(e), por alquilación de una mezcla de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-[2-[(RS)-
y
-[(SR)-tetrahidropiran-2-iloxi]-etoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
3-clorometil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftaleno
se obtuvo una mezcla de (3RS,4RS)-4-[4-[2-[(RS)-
y
-[(SR)-tetrahidropiran-2-il]-etoxi]-fenil]-3-[4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro, EM: 725
(M+NH_{4})^{+}.
(b) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
53(c), a partir de una mezcla de
(3RS,4RS)-4-[4-[2-[(RS)- y
-[(SR)-tetrahidropiran-2-il]-etoxi]-fenil]-3-[4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-[4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 624
(M+H)^{+}.
(c) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(k), por acilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-[4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de
2-clorometil-benzoílo se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-clorometil-benzoiloxi)-etoxi]-fenil]-3-[4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 776
(M+H)^{+}.
(d) Se disolvieron 200 mg (0,28 mmol) de una
mezcla de (3RS,4RS)-4-[4-[2-[(RS)- y
-[(SR)-tetrahidropiran-2-il]-etoxi]-fenil]-3-[4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 7,6 ml de cloruro de hidrógeno
0,1M en metanol, agitándose la mezcla a temperatura ambiente
durante 2 horas. A continuación, se añadieron 0,36 ml adicionales de
cloruro de hidrógeno 2M en metanol y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas más. Esta solución de reacción
se vertió sobre una solución semisaturada de hidrogenocarbonato de
sodio y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas se lavaron una vez con agua y una vez con solución
saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio,
se concentraron por evaporación a presión reducida y se secaron con
vacío elevado. El aceite amarillento obtenido (204 mg) se separó
sobre gel de sílice empleando una mezcla 1:1 de hexano y acetato de
etilo (extraído contra amoníaco concentrado). Se obtuvieron 111 mg
(80% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(4-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; R_{f}:
0,26 (SiO_{2}, hexano:acetato de etilo = 1:1).
(e) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
44(e), por alquilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(4-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de
2-metoxibencilo se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-[4-(2-metoxi-benciloxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 652
(M+K)^{+}.
(f) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(k), por acilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-[4-(2-metoxi-benciloxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de benzoílo se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoiloxi-etoxi)-fenil]-3-[4-(2-metoxi-benciloxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 736
(M+H)^{+}.
(g) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por doble alquilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(4-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con bromuro de bencilo se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(2-benciloxi-etoxi)-fenil]-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo.
Se obtuvieron los siguientes compuestos de forma
análoga a la descrita en el Ejemplo 22(l) por eliminación
simultánea de los grupos BOC y SEM empleando ácido:
1) - clorhidrato de
4-hidroxi-benzoato de
(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenoxi]-etilo
en forma de sólido incoloro, EM: 498 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[2-[4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-benzoiloxi]-etoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
2) -
(3RS,4RS)-3-[4-[4-(2-benciloxi-etoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-1-ol,
EM: 484 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-benciloxi-etoxi)-fenil]-3-(4-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo.
Los derivados BOC empleados como materiales de
partida se prepararon del modo siguiente:
(a) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
24(l), a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y ácido
4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-benzoico
empleando clorhidrato de
N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(EDC) como agente condensante se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[2-[4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-benzoiloxi]-etoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, en forma de sólido incoloro amorfo;
EM: 728 (M+H)^{+}.
(b) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-[4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con bromuro de bencilo se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(2-benciloxi-etoxi)-fenil]-3-(4-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo.
(a) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
44(e), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-(3-bromo-propoxi)-tetrahidropirano
se obtuvo una mezcla de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-[3-[(RS)-
y
-[(SR)-tetrahidropiran-2-iloxi]-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; R_{f}:
0,23 (SiO_{2}, hexano:acetato de etilo = 4:1).
(b) La alquilación de una mezcla de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-[3-[(RS)-
y
-[(SR)-tetrahidropiran-2-iloxi]-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-bromometilnaftaleno de forma análoga al
procedimiento descrito en el Ejemplo 22(i) rindió una mezcla
de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[3-
[(RS)- y
-[(SR)-tetrahidropiran-2-iloxi]-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo; R_{f}:
0,35 (SiO_{2}, hexano:acetona = 4:1).
(c) Una solución conteniendo 5,22 g de mezcla sin
refinar de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[3-[(RS)-
y
-[(SR)-tetrahidropiran-2-iloxi]-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 30 ml de tetrahidrofurano y 30 ml
de ácido clorhídrico 2N se agitó a temperatura ambiente durante 14
horas, y a 40ºC durante 2 horas. A continuación se destiló el
tetrahidrofurano a presión reducida y la fase acuosa residual se
extrajo tres veces con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó
sobre sulfato magnésico y a continuación el solvente se destiló a
presión reducida. El aceite amarillo resultante (2,9 g) se
cromatografió sobre gel de sílice empleando una mezcla 9:1 de
cloruro de metileno y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron
1,08 g (34% del valor teórico sobre ambas etapas) de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido blanco amorfo; EM:
491 (M)^{+}.
(d) La reacción de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de mesilo de forma
análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 54(h) rindió
(3RS,4RS)-4-[4-(3-metilsulfoniloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo; R_{f}:
0,50 (SiO_{2}, hexano:acetato de etilo = 1:1).
(e) Una solución conteniendo 850 mg de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-metilsulfoniloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 6,1 ml (48,98 mmol, 32,4 eq.) de
una solución al 33% de metilamina en etanol se agitó a temperatura
ambiente durante 14 horas. A continuación, la solución se concentró
por evaporación a presión reducida. El sólido amarillo (932 mg) se
cromatografió en gel de sílice empleando una mezcla 90:10:0,1 de
cloruro de metileno, metanol y amoníaco como eluyente. Este proceso
rindió 610 mg (80% del valor teórico sobre ambas etapas) de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-metilamino-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 505
(M+H)^{+}.
(f) La acilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-metilamino-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de benzoílo de forma
análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 22(k) rindió
(3RS,4RS)-4-[4-(3-(benzoil-metil-amino)-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 609
(M+H)^{+}.
(g) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(l), a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-(benzoil-metil-amino)-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo por eliminación del grupo BOC se
obtuvo
(3RS,4RS)-N-metil-N-[3-[4-[3-(naftalen-2-iloxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-propil]-benzamida
en forma de sólido incoloro; EM: 509 (M+H)^{+}.
Se obtuvieron los siguientes compuestos
análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 8(g) por
eliminación del grupo BOC empleando ácido clorhídrico en
metanol:
1) - clorhidrato de
piridina-3-carboxilato de
(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenoxi]-etilo
en forma de sólido incoloro, EM: 483 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-nicotinato de
2-[4-[1-tert-butoxi-carbonil-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-etilo;
2) - clorhidrato de
1,3-benzodioxol-5-carboxilato
de
(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenoxi]-etilo
en forma de sólido incoloro, EM: 526 (M+H)^{+}, a partir
de
(3RS,4RS)-4-{4-[2-(benzo[1,3]dioxol-5-carboniloxi)-etoxi]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
3) - clorhidrato de
tiofeno-3-carboxilato de
(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenoxi]-etilo
en forma de sólido incoloro, EM: 488 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[2-(tiofen-3-carboniloxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
4) - clorhidrato de
tiofeno-2-carboxilato de
(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenoxi]-etilo
en forma de sólido incoloro, EM: 488 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[2-(tiofen-2-carboniloxi)-etoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
5) - clorhidrato de
furano-3-carboxilato de
2-[(3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-etilo
en forma de sólido incoloro, EM: 472 (M+H)^{+}, a partir de
4-[4-[2-(furano-3-carboniloxi)-etoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
6) - clorhidrato de
furano-2-carboxilato de
2-[(3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-etilo
en forma de sólido incoloro, EM: 472 (M+H)^{+}, a partir de
4-[4-[2-(furano-2-carboniloxi)-etoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
7) - una mezcla de bromhidrato de
(RS)- y
(SR)-metoxi-fenil-acetato
de
(3RS,4RS)-2-[4-(2-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenoxi]-etilo
en forma de sólido pardo, EM: 526 (M+H)^{+}, a partir de
una mezcla de
(3RS,4RS)-4-[4-[2-[(RS)-y
(SR)-metoxifenil-acetoxi]-etoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
8) - clorhidrato de
2-metilsulfanil-benzoato de
(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenoxi]-etilo
en forma de sólido beige, EM: 528 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-metilsulfanil-benzoiloxi)-etoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
9) - clorhidrato de
(RS)-y
(SR)-2-metilsulfinil-benzoato
de
(3RS,4RS)-2-[4-(2-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenoxi]-etilo
en forma de sólido incoloro, EM: 544 (M+H)^{+}, a partir
de (3RS,4RS)-4-{4-[2-[(RS)- y
-(SR)-2-metilsulfinil-benzoiloxi]-etoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
\newpage
Los derivados BOC empleados como materiales de
partida se prepararon del modo siguiente, de manera análoga a la
descrita en el Ejemplo 24(l) empleando clorhidrato de
N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(EDC) como agente condensante:
(a) (3RS,4RS)-nicotinato de
2-[4-[1-tert-butoxicarbonil-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-etilo
en forma de sólido incoloro, EM: 481
(M-C_{4}H_{9}COO)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y ácido
piridina-3-carboxílico.
(b)
(3RS,4RS)-4-{4-[2-(benzo[1,3]dioxol-5-carboniloxi)-etoxi]-fenil}-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro, EM: 626
(M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y ácido piperonílico.
(c)
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[2-(tiofen-3-carboniloxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro, EM: 587
(M)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y ácido
tiofeno-3-carboxílico.
(d)
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[2-(tiofen-2-carboniloxi)-etoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro, EM: 588
(M)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y ácido
tiofeno-2-carboxílico.
(e)
4-[4-[2-(furano-3-carboniloxi)-etoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro, EM: 572
(M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y ácido
furano-3-carboxílico.
(f)
4-[4-[2-(furano-2-carboniloxi)-etoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro, EM: 572
(M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y ácido
furano-2-carboxílico.
(g)
(3RS,4RS)-4-[4-[2-(metoxi-fenil-acetoxi)-etoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro, EM: 648
(M+Na)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y ácido
(RS)-\alpha-metoxi-fenilacético.
(h)
(3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-metilsulfanil-benzoiloxi)-etoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro, EM: 628
(M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y ácido
2-metilsulfanil-benzoico.
(i) Una solución de 170 mg (0,8 mmol) de
metaperyodato de sodio en 2 ml de agua se añadió a una solución de
250 mg (0,4 mmol) de
(3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-metilsulfanil-benzoiloxi)-etoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 25 ml de metanol. La mezcla
reaccionante resultante se agitó a 50ºC durante 8 horas. A
continuación se destiló el solvente a presión reducida, se repartió
el residuo entre acetato de etilo y agua, se secó la fase orgánica
sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación con presión
reducida. Se obtuvieron 230 mg (90% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-{4-[2-[(RS)- y
-(SR)-2-metilsulfinil-benzoiloxi]-etoxi]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo sin refinar en forma de sólido
incoloro, EM: 644 (M+H)^{+}.
Se obtuvieron los siguientes compuestos de forma
similar a la descrita en el Ejemplo 22(l) por eliminación del
grupo BOC:
1) -
(3RS,4RS)-4-[4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 461 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
2) -
2,2-dimetil-propionato de
(3RS,4RS)-3-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenoxi]-propilo
en forma de sólido incoloro amorfo, EM: 476 (M+H)^{+}, a
partir de
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2,2-dimetil-propioniloxi)-propoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
3) - clorhidrato de benzoato de
(3RS,4RS)-3-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenoxi]-propilo
en forma de sólido incoloro, EM: 496 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzoiloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
4) -
(3RS,4RS)-4-(4-benciloxi-fenil)-3-(naftalen-2-iloxi)-piperidina
en forma de sólido amorfo incoloro, EM: 424 (M+H)^{+}, a
partir de
(3RS,4RS)-4-(4-benciloxi-fenil)-3-(naftalen-2-iloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
5) - clorhidrato de
(3RS,4RS)-3-(2-metoxi-benciloxi)-4-(4-naftalen-2-ilmetoxi-fenil)-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 454 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-3-(2-metoxi-benciloxi)-4-[4-(naftalen-2-ilmetoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo.
Los derivados BOC empleados como materiales de
partida se prepararon del modo siguiente:
(a) Una solución conteniendo 200 mg (0,35 mmol)
de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-metilsulfoniloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 1 ml de acetato de etilo se trató
con 60 \mul de morfolina y se hirvió en reflujo durante 3 horas.
A continuación, la solución reaccionante se diluyó con 5 ml de
acetato de etilo y se extrajo dos veces con 1 ml de solución
saturada de hidrogenocarbonato de sodio cada vez. Las fases
orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron por
evaporación a presión reducida y se secaron con vacío elevado. El
aceite incoloro obtenido (169 mg) se cromatografió sobre gel de
sílice empleando acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron 142
mg de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de cristales blancos; EM:
561 (M+H)^{+}.
(b) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(k), por acilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de pivaloílo se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2,2-dimetil-propioniloxi)-propoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 576
(M+H)^{+}.
(c) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(k), por acilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de benzoílo se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzoiloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; R_{f}:
0,84 (SiO_{2}, hexano:acetato de etilo = 1:1).
(d) Una mezcla de 1,0 g (3,41 mmol) de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, 471 mg (34,1 mmol, 10 eq.) de
carbonato de potasio y 607 ml (5,11 mmol, 1,5 eq.) de bromuro de
bencilo en 30 ml de dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas y a 80ºC durante 15 horas. A continuación se
añadieron de nuevo 471 mg (34,1 mmol, 10 eq.) de carbonato de
potasio y 607 ml (5,11 mmol, 1,5 eq.) de bromuro de bencilo, y la
mezcla se agitó a 80ºC durante 6 horas más. La mezcla reaccionante,
enfriada a temperatura ambiente, se vertió sobre 300 ml de una
mezcla hielo/agua y se extrajo tres veces con 250 ml de acetato de
etilo. Las fases orgánicas se lavaron una vez con agua y una vez con
solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se concentraron por evaporación a presión reducida y se
secaron con vacío elevado. El aceite amarillo (1,82 g) se separó en
gel de sílice empleando un gradiente de eluyente de una mezcla 4:1 a
3:2 de hexano y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron 620 mg
(72% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-(4-benciloxi-fenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, el cual, tras recristalización a
partir de una mezcla de cloruro de metileno y hexano, rindió 361 mg
(28% del valor teórico) de un producto blanco cristalino; EM: 383
(M)^{+}.
(e) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(i), por alquilación de
(3RS,4RS)-4-(4-benciloxi-fenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-bromometil-naftaleno se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(4-benciloxi-fenil)-3-(naftalen-2-iloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amorfo incoloro;
EM: 523 (M)^{+}.
(f) Análogamente al procedimiento descrito en el
Ejemplo 14, por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-bromometil-naftaleno en presencia
de carbonato de potasio se obtuvo
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(naftalen-2-ilmetoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 434
(M+H)^{+}.
(g) Análogamente al procedimiento descrito en el
Ejemplo 3(c), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(naftalen-2-ilmetoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de
2-metoxi-bencilo se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(2-metoxi-benciloxi)-4-[4-(naftalen-2-ilmetoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 554
(M+H)^{+}.
Se obtuvieron los siguientes compuestos de forma
análoga a la descrita en el Ejemplo 25(b), por eliminación
del carbamato de 2,2,2-tricloroetilo por tratamiento
con cinc en ácido acético glacial:
1) -
(3RS,4RS)-carbamato de
3-{4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi}-propilo
en forma de sólido incoloro, EM: 435 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-carbamoiloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo;
2) -
(3RS,4RS)-piridin-2-il-carbamato
de
3-{4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi}-propilo
en forma de aceite incoloro, EM: 512 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[3-(piridin-2-ilcarbamoiloxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo;
3) -
piridin-2-il-carbamato
de
(3RS,4RS)-2-[3-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-etilo
en forma de aceite incoloro, EM: 498 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[3-[2-(piridin-2-ilcarbamoiloxi)-etoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo;
4) - carbamato de
(3RS,4RS)-2-[3-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-etilo
en forma de sólido amorfo incoloro, EM: 421 (M+H)^{+}, a
partir de
(3RS,4RS)-4-[3-(2-carbamoiloxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo;
5) -
(3RS,4RS)-2-[3-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-etanol
en forma de sólido amorfo incoloro, EM: 378 (M+H)^{+}, a
partir de la mezcla de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[3-[2-
[(RS)- y
-[(SR)-tetrahidropiran-2-iloxi]-etoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo con eliminación simultánea
del grupo THP;
6) - benzoato de
(3RS,4RS)-2-[3-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il]-fenoxi]-etilo
en forma de sólido amorfo incoloro, EM: 482 (M+H)^{+}, a
partir de
(3RS,4RS)-4-[3-(2-benzoiloxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo;
7) -
(3RS,4RS)-piridin-2-il-carbamato
de
3-{3-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi}-propilo
en forma de sólido amorfo incoloro, EM: 512 (M+H)^{+}, a
partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-{3-[3-(piridin-2-ilcarbamoiloxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo;
8) - benzoato de
(3RS,4RS)-4-[3-[3-(naftalen-2-iloxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-butilo
en forma de sólido amorfo incoloro, EM: 510 (M+H)^{+}, a
partir de
(3RS,4RS)-4-[3-(4-benzoiloxi-butoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo.
Los carbamatos de
2,2,2-tricloroetilo empleados como materiales de
partida se prepararon del modo siguiente:
Se llevó a cabo el siguiente procedimiento de
manera análoga a la descrita en el Ejemplo 22(a)-(c):
(a) Se obtuvo
1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-ol
en forma de sólido incoloro, R_{f}: 0,18 (SiO_{2}, cloruro de
metileno:acetato de etilo = 1:1) a partir de
1-bencil-4-piperidona
y 3-yodo-anisol. La subsiguiente
eliminación con ácido p-toluenosulfónico rindió
1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en forma de sólido incoloro, EM: 279 (M)^{+}. La posterior
hidroboración rindió
1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-3-ol
en forma de polvo incoloro, EM: 297 (M)^{+}.
Se llevó a cabo el siguiente procedimiento de
manera análoga a la descrita en el Ejemplo 44(d)-(i):
(b) A partir de
1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-3-ol
por eliminación del metil-éter del acetato de (RS)-y
(SR)-metoxi-fenilo con tribromuro
de boro en cloruro de metileno se obtuvo
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin-3-ol
en forma de sólido amarillo pálido; EM: 283 (M)^{+}. La
alquilación con
rac-2-(2-yodo-etoxi)-tetrahidropirano
en presencia de carbonato de potasio rindió una mezcla de
(3RS,4RS)-1-bencil-4-[3-[2-[(RS)-
y
-[(SR)-tetrahidropiran-2-iloxi]-etoxi]-fenil]-piperidin-3-ol
en forma de aceite incoloro; EM: 410
(M-H)^{+}. Por subsiguiente alquilación con
2-bromometilnaftaleno de manera análoga a la
descrita en el Ejemplo 22(i), se obtuvo una mezcla de
(3RS,4RS)-1-bencil-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[3-[2-[(RS)-
y
-[(SR)-tetrahidropiran-2-iloxi]-etoxi]-fenil]-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 552 (M)^{+}. A
continuación, por eliminación del grupo bencilo empleando
cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo y carbonato de
potasio de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 25(a),
se obtuvo una mezcla de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[3-[2-[(RS)-
y
-[(SR)-tetrahidropiran-2-iloxi]-etoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo; R_{f}: 0,60 (SiO_{2},
cloruro de metileno:acetato de etilo = 2:1). Por subsiguiente
eliminación del grupo THP empleando ácido
p-toluenosulfónico se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo. Finalmente, por reacción con
piridina-2-carbonil-azida
de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 24(m) se
obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[3-(2-piridin-2-ilcarbamoiloxi-etoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo; R_{f}: 0,45 (SiO_{2},
cloruro de metileno:acetato de etilo = 9:1).
(c) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
44(e), por alquilación de
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin-3-ol
con
rac-2-(3-bromo-propoxi)-tetrahidropirano
se obtuvo
(3RS,4RS)-1-bencil-4-{4-[3-
[(RS)- y
-[(SR)-tetrahidropiran-2-iloxi]-propoxi]-fenil}-piperidin-3-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 426 (M+H)^{+}. Por
subsiguiente alquilación con 2-bromometilnaftaleno
de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 12(b), se
obtuvo
(3RS,4RS)-1-bencil-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[3-[(RS)-
y
-[(SR)-tetrahidropiran-2-iloxi]-propoxi]-fenil}-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 566 (M+H)^{+}. La
posterior reacción con cloroformiato de
2,2,2-tricloroetilo de manera análoga a la descrita
en el Ejemplo 12(c) rindió
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[3-[(RS)-
y
-[(SR)-tetrahidropiran-2-iloxi]-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo en forma de sólido
incoloro; EM: 672 (M+Na)^{+}. La eliminación del grupo THP
empleando ácido p-toluenosulfónico de manera análoga
a la descrita en el Ejemplo 44(h) rindió
(3RS,4RS)-4-[4-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo en forma de sólido incoloro;
EM: 583 (M+NH_{4})^{+}. Finalmente, por reacción con
isocianato de sodio de forma análoga a la descrita en el Ejemplo
24(m) se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(3-carbamoiloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo en forma de sólido incoloro;
EM: 609 (M+H)^{+}.
(d) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
24(m), por reacción de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo con
piridina-2-carbonil-azida
se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[3-(piridin-2-ilcarbamoiloxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo en forma de sólido
incoloro.
(e) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
24(m), por reacción de
(3RS,4RS)-4-[3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo con isocianato de sodio se
obtuvo
(3RS,4RS)-4-[3-(2-carbamoiloxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo en forma de sólido incoloro;
R_{f}: 0,40 (SiO_{2}, cloruro de metileno:metanol = 9:1).
(f) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(k), por acilación de
(3RS,4RS)-4-[3-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo con cloruro de benzoílo se
obtuvo
(3RS,4RS)-4-[3-(2-benzoiloxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo en forma de sólido
incoloro.
(g) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
14, por alquilación de
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin-3-ol
con
rac-2-(3-bromo-propoxi)-tetrahidropirano
en presencia de carbonato de potasio se obtuvo una mezcla de los
racematos diastereoméricos de
(3RS,4RS)-1-bencil-4-{3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-propoxi]-fenil}-piperidin-3-ol
en forma de aceite incoloro; R_{f}: 0,38 (acetona:hexano = 1:1).
Por subsiguiente alquilación con
2-bromometilnaftaleno de manera análoga a la
descrita en el Ejemplo 12(b), se obtuvo una mezcla de los
racematos diastereoméricos de
(3RS,4RS)-1-bencil-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-{3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-propoxi]-fenil}-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 566 (M+H)^{+}. La
subsiguiente reacción con cloroformiato de
2,2,2-tricloroetilo de forma análoga a la descrita
en el Ejemplo 12(c) rindió una mezcla de los racematos
diastereoméricos de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-{3-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo, la cual, sin posterior
purificación y caracterización, se hizo reaccionar con ácido
p-toluenosulfónico de manera análoga al Ejemplo
53(c) para obtener
(3RS,4RS)-4-[3-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo. Finalmente, por reacción con
piridina-2-carbonil-azida
de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 24 (m) se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-{3-[3-(piridin-2-ilcarbamoiloxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo en forma de aceite incoloro;
R_{f}: 0,55 (cloruro de metileno:acetato de etilo = 1:1).
(h) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
14, por alquilación de
(3RS,4RS)-1-bencil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidin-3-ol
con
rac-2-(4-bromo-butoxi)-tetrahidropirano
[S.W. Baldwin et al., J. Org. Chem. 1985, 50,
4432-4439] y posterior reacción tal como se describe
en el apartado (g) se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[3-(4-hidroxi-butoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo en forma de sólido incoloro;
R_{f}: 0,50 (cloruro de metileno:acetato de etilo = 9:1). La
subsiguiente acilación con cloruro de benzoílo de forma análoga a
la descrita en el Ejemplo 22(k) rindió
(3RS,4RS)-4-[3-(4-benzoiloxi-butoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo en forma de sólido incoloro;
R_{f}: 0,85 (SiO_{2}, cloruro de metileno:acetato de etilo =
95:5).
Se obtuvieron los siguientes compuestos de manera
análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 10(b) por
eliminación del grupo BOC empleando bromuro de cinc en cloruro de
metileno:
1) - bromhidrato de
(3RS,4RS)-2-[4-[3-(naftalen-2-iloxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-1-fenil-etanona
en forma de sólido incoloro, EM: 452 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-oxo-2-fenil-etoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
2) - bromhidrato de benzoato de
(3RS,4RS)-2-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-etilo
en forma de sólido beige, EM: 462 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoiloxi-etoxi)-fenil]-3-(2-metoxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
3) -
(3RS,4RS)-4-(4-[1,3]dioxolan-2-ilmetoxi-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido amarillento, EM: 420 (M+H)^{+}, a partir
de
(3RS,4RS)-4-[4-([1,3]dioxolan-2-ilmetoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo.
Los derivados BOC empleados como materiales de
partida se obtuvieron del modo siguiente:
(a) De manera análoga al procedimiento descrito
en el Ejemplo 14, por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con bromuro de alilo en presencia de
carbonato de potasio se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(4-aliloxi-fenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; p.f.:
113ºC (hexano)
(b) De manera análoga al procedimiento descrito
en el Ejemplo 3(c), por alquilación de
(3RS,4RS)-4-(4-aliloxi-fenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-bromometilnaftaleno se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(4-aliloxi-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 474
(M+H)^{+}.
(c) Una mezcla conteniendo 400 mg (0,8 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-aliloxi-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, 0,2 ml de trietilamina, 0,5 ml de
agua y 78 mg de cloruro de tris-(trifenilfosfina) de rodio (I) en 10
ml de etanol se agitó a reflujo durante 1 hora. El
(3RS,4RS)-4-(4-hidroxi-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo formado en parte (30% del valor
teórico), EM: 434 (M+H)^{+}, se separó por cromatografía y
se empleó en la siguiente etapa.
(d) De manera análoga al procedimiento descrito
en el Ejemplo 14, por alquilación de
(3RS,4RS)-4-(4-hidroxi-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con bromuro de fenacilo en presencia
de carbonato de potasio se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-oxo-2-fenil-etoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amarillento; EM:
551 (M)^{+}.
(e) De manera análoga al procedimiento descrito
en el Ejemplo 3(c), por alquilación de una mezcla de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-[2-[(RS)-
y
-[(SR)-tetrahidropiran-2-iloxi]-etoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 53(a)] con cloruro de
2-metoxibencilo se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(2-metoxi-benciloxi)-4-{4-[2-[(RS)-y
[(SR)-tetrahidropiran-2-iloxi]-etoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro.
(f) De manera análoga al procedimiento descrito
en el Ejemplo 53(c), por eliminación del grupo THP-éter de
(3RS,4RS)-3-(2-metoxi-benciloxi)-4-
{4-[2-[(RS)- y
-[(SR)-tetrahidropiran-2-iloxi]-etoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(2-metoxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo.
(g) De manera análoga al procedimiento descrito
en el Ejemplo 22(k), por acilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(2-metoxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoiloxi-etoxi)-fenil]-3-(2-metoxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de líquido incoloro viscoso;
EM: 562 (M+H)^{+}.
(h) De manera análoga al procedimiento descrito
en el Ejemplo 14, por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-bromometil-1,3-dioxolano
en presencia de carbonato de potasio se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-([1,3]dioxolan-2-ilmetoxi)-fenil]-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; p.f.:
136-137ºC (hexano).
(i) De manera análoga al procedimiento descrito
en el Ejemplo 3(c), por alquilación de
(3RS,4RS)-4-[4-([1,3]dioxolan-2-ilmetoxi)-fenil]-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-bromometilnaftaleno se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-([1,3]dioxolan-2-ilmetoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 520
(M+H)^{+}.
Una solución de 210 mg (0,425 mmol) de
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-cloro-fenil)-3-naftalen-2-ilmetoxi-5-propil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 18 ml de metanol se trató con 12
ml de ácido clorhídrico 1N y se agitó a 50ºC durante una noche. A
continuación se concentró por evaporación la solución a presión
reducida, el residuo se recogió en tolueno caliente y se concentró
por evaporación de nuevo, separándose el producto. Se obtuvieron 153
mg (84% del valor teórico) de
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-cloro-fenil)-3-naftalen-2-ilmetoxi-5-propil-piperidina
en forma de sólido incoloro. EM: 252
(M-naftilmetil)^{+}.
El
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-cloro-fenil)-3-naftalen-2-ilmetoxi-5-propil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo empleado como material de partida se
preparó del modo siguiente:
(a) De manera análoga al procedimiento descrito
por A. Ziering et al. en J. Org. Chem. 22, 1521-1528
(1957) para la preparación de
piperidin-4-onas a partir de los
correspondientes ésteres del ácido acrílico por reacción con
metilamina o bencilamina, reacción con acrilato de etilo o acrilato
de metilo, ciclación y descarboxilación final, empezando a partir de
2-propil-acrilato de etilo y
metilamina se obtuvo
(3RS)-1-metil-3-propil-piperidin-4-ona
en forma de aceite incoloro; R_{f}: 0,38 (SiO_{2}, cloruro de
metileno:metanol = 95:5).
(b) 83,8 ml (134 mmol) de n-BuLi
(1,6N en hexano) se añadieron gota a gota en 30 minutos a una
solución, enfriada a -78ºC, de 25,68 g (134 mmol) de
1-bromo-4-cloro-benceno
en 250 ml de tert-butil-metil-éter.
Una vez completada la adición la mezcla se agitó a -78ºC
durante 1 hora. A continuación, una solución de 10,41 g (67,05 mmol)
de
(3RS)-1-metil-3-propil-piperidin-4-ona
en 100 ml de tert-butil-metil-éter
se añadió gota a gota a una temperatura de -70ºC a
-65ºC. Tras la adición gota a gota la mezcla se agitó a
-78ºC durante 2 horas. Para el proceso de purificación,
la mezcla reaccionante se vertió sobre hielo, se transfirió a un
embudo de decantación y se separó la fase orgánica. La fase acuosa
se extrajo con acetato de etilo y a continuación las fases orgánicas
reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron por
evaporación a presión reducida. Para la purificación, el producto
sin refinar se cromatografió sobre gel de sílice empleando una
mezcla 95:5:0,1 de cloruro de metileno, metanol y amoníaco como
eluyente. Se obtuvieron 15,9 g (88% del valor teórico) de (3RS,4RS)-
y
(3RS,4SR)-4-(4-cloro-fenil)-1-metil-3-propil-piperidin-4-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 267 (M)^{+}.
(c) Una solución de 13,68 g (51,06 mmol) de
(3RS,4RS)- y
(3RS,4SR)-4-(4-cloro-fenil)-1-metil-3-propil-piperidin-4-ol
en 67 ml de ácido trifluoracético se hirvió en reflujo durante 18
horas. A continuación, la solución reaccionante se concentró por
evaporación a presión reducida. El residuo se repartió entre una
solución saturada de carbonato de sodio y éter, la fase acuosa
separada se extrajo de nuevo con éter y finalmente las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron por evaporación con presión reducida. Para la
purificación del producto sin refinar y la separación de olefinas
isoméricas, el residuo se cromatografió en gel de sílice empleando
una mezcla 96:4 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se
obtuvieron 9,71 g (76% del valor teórico) de
(RS)-4-(4-cloro-fenil)-1-metil-3-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
EM: 249 (M)^{+}, y 1,74 g de
4-(4-cloro-fenil)-1-metil-5-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
EM: 248 (M-H)^{+}, los dos en forma de
aceite amarillento.
(d) 2,23 g (60 mmol) de borhidruro de sodio se
añadieron con espátula a una suspensión de 9,7 g (39 mmol) de
(RS)-4-(4-cloro-fenil)-1-metil-3-propil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en 80 ml de 1,2-dimetoxietano de manera que la
temperatura no excediera los 35ºC. A continuación se añadieron gota
a gota en 45 minutos 13,2 ml de eterato de trifluoruro de boro
disueltos en 15 ml de 1,2-dimetoxietano, agitándose
a continuación la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante
2 horas. A continuación, se añadió en primer lugar gota a gota
lentamente a una temperatura de unos 30ºC una solución de 15,65 g
(277 mmol) de hidróxido de potasio disueltos en 60 ml de agua, y
seguidamente en 15 minutos 11,22 ml de una solución al 30% de
peróxido de hidrógeno, aumentando la temperatura a 40ºC.
Subsiguientemente, la mezcla se hirvió en reflujo durante 2,5 horas.
Para el proceso de purificación, la mezcla reaccionante enfriada se
filtró sobre Dicalite y éste se lavó con acetato de etilo. La
solución obtenida se trató con 100 ml de acetato de etilo y 100 ml
de agua, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de
nuevo con 100 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas
se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron por evaporación
con presión reducida. Para la purificación, el producto sin refinar
se cromatografió en gel de sílice empleando una mezcla 95:5 de
cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvieron 8,64 g
(73% del valor teórico) de
(3RS,4SR,5RS)-4-(4-cloro-fenil)-1-metil-5-propil-piperidin-3-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 267 (M)^{+}.
(e) Una mezcla conteniendo 7,19 g (26,85 mmol) de
(3RS,4SR,5RS)-4-(4-cloro-fenil)-1-metil-5-propil-piperidin-3-ol,
5,96 g (80,7 mmol) de carbonato de litio y 14,22 g (67,1 mmol) de
cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo en 200 ml de
tolueno se agitó a 105ºC durante 8 horas. Para el proceso de
purificación, la mezcla reaccionante enfriada se trató con solución
acuosa de carbonato de sodio y acetato de etilo. Se separó la fase
orgánica, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por
evaporación con presión reducida. Para la purificación, el producto
sin refinar se cromatografió en gel de sílice empleando una mezcla
1:1 de cloruro de metileno y hexano como eluyente. Se obtuvieron
13,05 g (80% del valor teórico) de
(3RS,4SR,5SR)-4-(4-cloro-fenil)-3-propil-5-(2,2,2-tricloro-etoxicarboniloxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo en forma de aceite
amarillento; EM: 621 (M+NH_{4})^{+}.
(f) Una mezcla conteniendo 13,05 g (21,6 mmol) de
(3RS,4SR,5SR)-4-(4-cloro-fenil)-3-propil-5-(2,2,2-tricloro-etoxicarboniloxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo y 14,5 g de cinc en 200 ml de
ácido acético glacial se trató en un baño de ultrasonidos durante 15
horas. Con el objetivo de completar la reacción, se añadieron a
continuación 5 g de cinc adicionales y la mezcla se dejó en el baño
de ultrasonidos durante 5 horas más. Para el proceso de
purificación, se filtró el cinc con succión, se lavó el residuo con
ácido acético glacial y la solución se concentró por evaporación a
sequedad con presión reducida. El residuo se repartió entre NaOH 1N
y acetato de etilo, la fase acuosa separada se extrajo de nuevo con
acetato de etilo, y finalmente las fases orgánicas combinadas se
concentraron por evaporación con presión reducida. El producto sin
refinar obtenido se cristalizó en dietil-éter, obteniéndose 3,0 g
(55% del valor teórico) de
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-cloro-fenil)-5-propil-piperidin-3-ol
en forma de cristales incoloros; EM: 253 (M)^{+}. Para la
purificación, el líquido madre se cromatografió en gel de sílice
empleando una mezcla 90:10:0,1 de cloruro de metileno, metanol y
amoníaco como eluyente. Se obtuvieron 1,1 g adicionales (20% del
valor teórico) de
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-cloro-fenil)-5-propil-piperidin-3-ol.
(g) Una solución conteniendo 3,05 g (12,0 mmol)
de
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-cloro-fenil)-5-propil-piperidin-3-ol
en 20 ml de dimetilformamida se trató a 0ºC con 1,34 g (13,2 mmol)
de trietilamina y 3,02 g (13,8 mmol) de dicarbonato de
di-tert-butilo, agitándose la mezcla
a temperatura ambiente durante 15 horas. A continuación, se destiló
la dimetilformamida en una bomba de vacío de aceite y, para la
purificación, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice
empleando una mezcla 99:1 de cloruro de metileno y metanol como
eluyente. Se obtuvieron 3,92 g (92% del valor teórico) de
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-cloro-fenil)-3-hidroxi-5-propil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 297
(M-C_{4}H_{8})^{+}.
(h) Se añadieron 37 mg (0,85 mmol) de una
dispersión de hidruro de sodio (dispersión al 55% en aceite
refinado) a una solución de 200 mg (0,56 mmol) de
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-clorofenil)-3-hidroxi-5-propil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y 188 mg (0,85 mmol) de
2-bromometilnaftaleno en 10 ml de dimetilformamida,
agitándose la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 5
horas. Para el proceso de purificación, la mezcla reaccionante se
concentró por evaporación en una bomba de vacío de aceite, se
repartió el residuo entre agua y éter y a continuación la fase
acuosa separada se extrajo cinco veces con 50 ml de éter cada vez.
Los extractos etéreos reunidos se lavaron con solución saturada de
cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron por evaporación con presión reducida. Para la
purificación, el producto sin refinar se cromatografió sobre gel de
sílice empleando una mezcla 96:4 de tolueno y acetato de etilo como
eluyente. Se obtuvieron 215 mg (77% del valor teórico) de
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-clorofenil)-3-naftalen-2-ilmetoxi-5-propil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 494
(M+H)^{+}.
Se obtuvieron los siguientes compuestos de forma
análoga a la descrita en el Ejemplo 62:
1) -
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-clorofenil)-3-(4-metoxi-benciloxi)-5-propil-piperidina
en forma de aceite amarillento, EM: 252
(M-metoxibencil)^{+}, a partir de
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-clorofenil)-3-(4-metoxi-benciloxi)-5-propil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
2) - clorhidrato de
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-clorofenil)-3-(1-etil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)-5-propil-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 412 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-clorofenil)-3-(1-etil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)-5-propil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo.
Los derivados BOC empleados como materiales de
partida se obtuvieron del modo siguiente:
De manera análoga al procedimiento descrito en el
Ejemplo 62(h), por alquilación de
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-cloro-fenil)-3-hidroxi-5-propil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de
4-metoxi-bencilo se obtuvo
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-cloro-fenil)-3-(4-metoxi-benciloxi)-5-propil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 416
(M-C_{4}H_{9})^{+}.
De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
62(h), por alquilación de
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-cloro-fenil)-3-hidroxi-5-propil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-cloro-metil-1-etil-1H-benzoimidazol
[Acta Pol. Pharm. 1977, 34(4), 359-369] se
obtuvo
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-cloro-fenil)-3-(1-etil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)-5-propil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 495
(M+H)^{+}.
De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 5,
por tratamiento de
(3RS,4RS,5SR)-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluor-fenil)-5-propil-piperidina-1-carboxilato
de 2-trimetilsilaniletilo con solución de fluoruro
de tetrabutilamonio se obtuvo
(3RS,4RS,5SR)-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluor-fenil)-5-propil-piperidina
en forma de sólido casi incoloro, EM: 484 (M+H)^{+}.
El
(3RS,4RS,5SR)-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluor-fenil)-5-propil-piperidina-1-carboxilato
de 2-trimetilsilaniletilo empleado como sustancia de
partida se obtuvo del modo siguiente:
(a) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
62(a)-(d), a partir de
(RS)-1-bencil-3-propil-piperidin-4-ona,
EM: 231 (M)^{+}, y
1-bromo-4-fluorbenceno
se obtuvo
(3RS,4RS,5SR)-1-bencil-4-(4-fluor-fenil)-5-propil-piperidin-3-ol
en forma de sólido incoloro, EM: 327 (M)^{+}.
(b) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
62(h), por alquilación de
(3RS,4RS,5SR)-1-bencil-4-(4-fluor-fenil)-5-propil-piperidin-3-ol
con
1-benciloxi-3-clorometil-naftaleno
se obtuvo
(3RS,4RS,5SR)-1-bencil-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluor-fenil)-5-propil-piperidina
en forma de resina amarilla, MS (ISP): 574 (M+H)^{+}.
(c) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(d), haciendo reaccionar
(3RS,4RS,5SR)-1-bencil-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluor-fenil)-5-propil-piperidina
con cloroformiato de \beta-trimetilsililetilo
[Synthesis 346 (1987)] se obtuvo
(3RS,4RS,5SR)-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluor-fenil)-5-propil-piperidina-1-carboxilato
de 2-trimetilsilaniletilo en forma de jarabe
amarillo pálido, EM: 628 (M+H)^{+}.
El
1-benciloxi-3-clorometil-naftaleno
empleado como material de partida se preparó del modo siguiente:
(a) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
14(a), por alquilación de
4-hidroxi-naftaleno-2-carboxilato
de etilo [J. Agric. Chem. Soc. Japan 24, 313 (1950)] con
bromuro de bencilo se obtuvo
4-benciloxi-naftaleno-2-carboxilato
de etilo en forma de sólido casi incoloro, R_{f}: 0,53 (SiO_{2},
hexano:acetato de etilo = 4:1).
(b) La reducción de
4-benciloxi-naftaleno-2-carboxilato
de etilo de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 7(b)
rindió
(4-benciloxi-naftalen-2-il)-metanol
en forma de sólido incoloro, R_{f}: 0,42 (SiO_{2},
hexano:acetato de etilo = 2:1).
(c) La cloración de
(4-benciloxi-naftalen-2-il)-metanol
de forma análoga al Ejemplo 7(c) rindió
1-benciloxi-3-clorometil-naftaleno
en forma de sólido incoloro, EM: 282 (M)^{+}.
Se prepararon los siguientes compuestos de forma
análoga a la descrita en el Ejemplo 62:
1) - clorhidrato de
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-cloro-fenil)-5-isopropil-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 394 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-cloro-fenil)-5-isopropil-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
2) - clorhidrato de
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromo-fenil)-5-isobutil-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 310
(M-naftilmetil)^{+}, a partir de
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromo-fenil)-5-isobutil-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
3) - clorhidrato de
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-fluor-fenil)-5-metil-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina
en forma de sólido incoloro, R_{f}: 0,37 (SiO_{2}, cloruro de
metileno:metanol:amoníaco = 95:5:0,1), a partir de
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-fluro-fenil)-5-metil-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo;
4) - clorhidrato de
(3RS,4RS,5SR)-5-bencil-4-(4-fluor-fenil)-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 426 (M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS,5SR)-5-bencil-4-(4-fluor-fenil)-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo.
Los derivados BOC empleados como material de
partida se obtuvieron del modo siguiente:
El siguiente procedimiento se llevó a cabo de
manera análoga a la descrita en el Ejemplo 62(a)-(h):
(a) A partir de
2-isopropil-acrilato de etilo y
metilamina se obtuvo
(3RS)-1-metil-3-isopropil-piperidin-4-ona
en forma de aceite incoloro; EM: 155 (M)^{+}. Por reacción
con
1-bromo-4-clorobenceno
se obtuvo (3RS,4RS)- y
(3RS,4SR)-4-(4-cloro-fenil)-3-isopropil-1-metil-piperidin-4-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 267 (M)^{+}. Tras la
eliminación empleando ácido trifluoracético y la subsiguiente
separación cromatográfica se obtuvieron las dos olefinas isoméricas
(RS)-4-(4-cloro-fenil)-3-isopropil-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
EM: 249 (M)^{+}, y
4-(4-cloro-fenil)-5-isopropil-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
ambas en forma de aceite incoloro. La hidroboración de
(RS)-4-(4-cloro-fenil)-3-isopropil-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
rindió
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-cloro-fenil)-5-isopropil-1-metil-piperidin-3-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 267 (M)^{+}. La posterior
reacción con cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo
produjo
(3SR,4RS,5RS)-4-(4-cloro-fenil)-3-isopropil-5-
(2,2,2-tricloro-etoxicarboniloxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo en forma de aceite
amarillento; EM: 619, 621, 623, 625 (M+NH_{4})^{+}. La
eliminación del grupo TROC con cinc en ácido acético glacial rindió
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-cloro-fenil)-5-isopropil-piperidin-3-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 253 (M)^{+}. Por
introducción del grupo BOC se obtuvo a partir de este compuesto
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-cloro-fenil)-3-hidroxi-5-isopropil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 297
(M-C_{4}H_{8})^{+}. Finalmente, la
alquilación con 2-bromometilnaftaleno rindió
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-cloro-fenil)-5-isopropil-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro: EM: 437
(M-C_{4}H_{8})^{+}.
Se llevó a cabo el siguiente procedimiento de
manera análoga a la descrita en el Ejemplo 62(a)-(h):
(b) A partir de
2-isobutil-acrilato de metilo y
bencilamina se obtuvo
(3RS)-1-bencil-3-isobutil-piperidin-4-ona
en forma de aceite amarillento: EM: 245 (M)^{+}. Por
reacción con 1,4-dibromo-benceno y
subsiguiente eliminación empleando ácido trifluoracético, y mediante
separación cromatográfica se obtuvieron las dos olefinas isoméricas
(RS)-1-bencil-4-(4-bromo-fenil)-3-isobutil-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
EM: 383 (M)^{+}, y
1-bencil-4-(4-bromo-fenil)-5-isobutil-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
ambas en forma de aceite pardo. La subsiguiente hidroboración de
(RS)-1-bencil-4-(4-bromo-fenil)-3-isobutil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
rindió
(3RS,4RS,5SR)-1-bencil-4-(4-bromo-fenil)-5-isobutil-piperidin-3-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 401 (M)^{+}. La posterior
reacción con cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo
rindió
(3RS,4R,5SR)-4-(4-bromo-fenil-5-isobutil-3-(2,2,2-tricloro-etoxicarboniloxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo en forma de sólido incoloro;
R_{f}: 0,25 (SiO_{2}, cloruro de metileno:hexano = 1:1). La
eliminación del grupo TROC con cinc en ácido acético glacial rindió
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromo-fenil)-5-isobutil-piperidin-3-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 311 (M)^{+}. Por
introducción del grupo BOC se obtuvo a partir de este compuesto
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromo-fenil)-3-hidroxi-5-isobutil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 412
(M+H)^{+}. Finalmente, la alquilación con
2-bromometilnaftaleno rindió
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromo-fenil)-5-isobutil-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma incolora; EM: 552
(M+H)^{+}.
Se llevó a cabo el siguiente procedimiento de
forma análoga a la descrita en el Ejemplo 62(b)-(d):
(c) A partir de
(RS)-1-bencil-3-metil-piperidin-4-ona
y
1-bromo-4-fluorbenceno
se obtuvo (3RS,4RS)-y
(3RS,4SR)-1-bencil-4-(4-fluor-fenil)-3-metil-piperidina-4-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 299 (M)^{+}. Por
eliminación empleando ácido trifluoracético y mediante la
subsiguiente separación cromatográfica se obtuvieron las dos
olefinas isoméricas,
(RS)-1-bencil-4-(4-fluor-fenil)-3-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
EM: 281 (M)^{+}, y
1-bencil-4-(4-fluor-fenil)-5-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
EM: 281 (M)^{+}, ambas en forma de aceite pardo. La
subsiguiente hidroboración de
(RS)-1-bencil-4-(4-fluor-fenil)-3-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
rindió
(3RS,4RS,5SR)-1-bencil-4-(4-fluor-fenil)-5-metil-piperidin-3-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 299 (M)^{+}.
(d) Una solución conteniendo 600 mg (2 mmol) de
(3RS,4RS,5SR)-1-bencil-4-(4-fluor-fenil)-5-metil-piperidin-3-ol
en 20 ml de metanol se hidrogenó con 60 mg de paladio al 10% sobre
carbón a temperatura ambiente con presión normal. Para el
procedimiento de purificación, el catalizador se filtró, se agitó en
etanol caliente y se filtró de nuevo. Las soluciones de metanol
combinadas se concentraron por evaporación con presión reducida. El
producto sin refinar resultante (410 mg) se empleó sin posterior
purificación en la siguiente etapa. Para efectuar el análisis, una
muestra se recristalizó a partir de éter/hexano. Se obtuvo el
clorhidrato de
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-fluor-fenil)-5-metil-piperidin-3-ol
en forma de cristales incoloros; EM: 209 (M)^{+}.
(e) A partir de clorhidrato de
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-fluor-fenil)-5-metil-piperidin-3-ol
por introducción del grupo protector BOC se obtuvo
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-5-metil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 253
(M-C_{4}H_{8})^{+}. Finalmente, la
alquilación con 2-bromometilnaftaleno rindió
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-fluor-fenil)-5-metil-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 393
(M-C_{4}H_{8})^{+}.
El siguiente procedimiento se llevó a cabo de
manera análoga a la descrita en el Ejemplo 62(a)-(d) y
(g)-(h):
(a) A partir de
2-bencil-acrilato de etilo y
bencilamina se obtuvo
(3RS)-1,3-dibencil-piperidin-4-ona
en forma de aceite amarillento; EM: 279 (M)^{+}. Por
reacción con
1-bromo-4-fluorbenceno
se obtuvo (3RS,4RS)- y
(3RS,4SR)-1,3-dibencil-4-(4-fluor-fenil)-piperidin-4-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 375 (M)^{+}. Por
eliminación empleando ácido trifluoracético y mediante la
subsiguiente separación cromatográfica se obtuvieron las dos
olefinas isoméricas,
(RS)-1,3-dibencil-4-(4-fluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en forma de sólido amarillo, EM: 357 (M)^{+}, y
1,5-dibencil-4-(4-fluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
La subsiguiente hidroboración de
(RS)-1,3-dibencil-4-(4-fluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
rindió
(3RS,4RS,5SR)-1,5-dibencil-4-(4-fluor-fenil)-piperidin-3-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 375 (M)^{+}. La
eliminación del grupo bencilo se llevó a cabo por hidrogenación
catalítica de forma análoga a la descrita en el Ejemplo anterior,
rindiendo
(3RS,4RS,5SR)-5-bencil-4-(4-fluor-fenil)-piperidin-3-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 285 (M)^{+}. Por
introducción del grupo BOC se obtuvo a partir de este compuesto
(3RS,4SR,5SR)-3-bencil-4-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 329
\hbox{(M-C _{4} H _{8} ) ^{+} }.
Finalmente, la alquilación con
2-bromometilnaftaleno rindió
(3RS,4RS,5SR)-5-bencil-4-(4-fluor-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma incolora; R_{f}:
0,32 (SiO_{2}, tolueno:acetato de etilo = 95:5).
Se disolvieron 40 mg (0,08 mmol) de
(3SR,4RS,5RS)-4-(4-cloro-fenil)-3-(1-etil-propil)-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-carboxilato
de tert-butilo en 5 ml de cloruro de metileno seco y
se trataron con 35 mg (0,16 mmol) de bromuro de cinc anhidro de
manera análoga al procedimiento descrito por A. Mann et al. en
Synth. Comm. 19(18), 3139-3142 (1989). La
mezcla reaccionante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas.
Para el proceso de purificación, la mezcla reaccionante se concentró
por evaporación con presión reducida y el producto sin refinar
obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice empleando
una mezcla 90:10:0,1 de cloruro de metileno, metanol y amoníaco como
eluyente. Se obtuvieron 28 mg (86% del valor teórico) de
(3SR,4RS,5RS)-4-(4-cloro-fenil)-3-(1-etil-propil)-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 422 (M+H)^{+}.
El
(3SR,4RS,5RS)-4-(4-cloro-fenil)-3-(1-etil-propil)-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-carboxilato
de tert-butilo empleado como material de partida se
obtuvo del modo siguiente, de manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 62(a)-(h):
A partir de
2-(1-etil-propil)-acrilato
de metilo y metilamina se obtuvo
(3RS)-3-(1-etil-propil)-1-metil-piperidin-4-ona
en forma de aceite incoloro; EM: 183 (M)^{+}. Por reacción
con
1-bromo-4-clorobenceno
se obtuvo a partir de este compuesto (3RS,4RS)- y
(3RS,4SR)-4-(4-cloro-fenil)-3-(1-etil-propil)-1-metil-piperidin-4-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 295 (M)^{+}. La
subsiguiente eliminación empleando ácido trifluoracético y la
separación por cromatografía rindió las dos olefinas isoméricas,
(RS)-4-(4-cloro-fenil)-3-(1-etil-propil)-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
EM: 277 (M)^{+}, y
4-(4-cloro-fenil)-5-(1-etil-propil)-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
ambas en forma de aceite incoloro. La subsiguiente hidroboración de
(RS)-4-(4-cloro-fenil)-3-(1-etil-propil)-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
rindió
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-cloro-fenil)-5-(1-etil-propil)-1-metil-piperidin-3-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 296 (M+H)^{+}. La
posterior reacción con cloroformiato de
2,2,2-tricloroetilo rindió
(3SR,4RS,5RS)-4-(4-cloro-fenil)-3-(1-etil-propil)-5-(2,2,2-tricloro-etoxicarboniloxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo en forma de aceite incoloro;
EM: 653 (M+Na)^{+}. La eliminación del grupo TROC con cinc
en ácido acético glacial rindió
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-cloro-fenil)-5-(1-etil-propil)-piperidin-3-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 281 (M)^{+}. Por
introducción del grupo protector BOC se obtuvo a partir de este
compuesto
(3SR,4RS,5RS)-4-(4-cloro-fenil)-3-(1-etil-propil)-5-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 325
(M-C_{4}H_{8})^{+}. Finalmente, la
alquilación con 2-bromometilnaftaleno rindió
(3SR,4RS,5RS)-4-(4-cloro-fenil)-3-(1-etil-propil)-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-carboxilato
de tert-butilo; R_{f}: 0,41 (SiO_{2},
tolueno:acetato de etilo = 95:5).
De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 66,
a partir de
(3SR,4RS,5RS)-4-(4-cloro-fenil)-3-isopropil-5-(4-metoxi-benciloxi)-piperidina-carboxilato
de tert-butilo se obtuvo
(3SR,4RS,5RS)-4-(4-cloro-fenil)-3-isopropil-5-(4-metoxi-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; R_{f}: 0,21 (SiO_{2}, cloruro de
metileno:metanol:amoníaco = 95:5:0,1).
El
(3SR,4RS,5RS)-4-(4-cloro-fenil)-3-isopropil-5-(4-metoxi-benciloxi)-piperidina-carboxilato
de tert-butilo empleado como material de partida se
obtuvo de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 62(h) por
alquilación de
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-cloro-fenil)-3-hidroxi-5-isopropil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (Ejemplo 65) con cloruro de
4-metoxi-bencilo; R_{f}: 0,39
(SiO_{2}, tolueno:acetato de etilo = 9:1).
Una solución conteniendo 60 mg (0,11 mmol) de
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromo-fenil)-5-metoximetil-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 5 ml de cloruro de metileno se
trató con 2 ml de cloruro de hidrógeno 2N en metanol y se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. Para el proceso de
purificación, la solución reaccionante se concentró por evaporación
a presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de
dietil-éter y se obtuvieron 53 mg (98% del valor teórico) de
clorhidrato de
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromo-fenil)-5-metoximetil-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 442 (M+H)^{+}.
El
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromo-fenil)-5-metoximetil-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo empleado como sustancia de partida se
obtuvo del modo siguiente:
(a) Una solución conteniendo 7,45 g (33,7 mmol)
de
(3RS,4RS)-1-bencil-3-hidroximetil-piperidin-4-ol
y
(3SR,4RS)-1-bencil-3-hidroximetil-piperidin-4-ol
[E. Jaeger y J. H. Biel, J. Org. Chem. 30(3),
740-744 (1965)], 10,89 g (39,6 mmol) de
tert-butildifenilclorosilano, 3,44 g (50,5 mmol) de
imidazol y 0,2 g (1,6 mmol) de
4-dimetilaminopiridina en 80 ml de dimetilformamida
se agitó a temperatura ambiente durante 5 días en presencia de tamiz
molecular (4 \ring{A}). Para el proceso de purificación, el tamiz
molecular se filtró con succión y la solución se concentró por
evaporación en una bomba de vacío de aceite. El residuo se digirió
cuatro veces con una mezcla de éter y cloruro de metileno, se
reunieron las soluciones resultantes, se secaron sobre sulfato de
sodio y se concentraron por evaporación con presión reducida. Para
la purificación, el producto sin refinar se cromatografió sobre gel
de sílice empleando una mezcla 98:2 de cloruro de metileno y metanol
como eluyente. Se obtuvieron 8,23 g (53% del valor teórico) de una
mezcla de (3RS,4RS)- y
(3RS,4SR)-1-bencil-3-(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-piperidin-4-ol
en forma de aceite incoloro; EM: 459 (M)^{+}.
(b) Una solución conteniendo 2,45 g (19,33 mmol)
de cloruro de oxalilo en 60 ml de cloruro de metileno se enfrió a
-70ºC, se trató a continuación gota a gota con 3,02 g
(38,66 mmol) de sulfóxido de dimetilo y se agitó a -70ºC
durante 5 minutos. Una solución de 8,08 g (17,6 mmol) de una mezcla
de (3RS,4RS)- y
(3RS,4SR)-1-bencil-3-(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-piperidin-4-ol
en 15 ml de cloruro de metileno se añadió gota a gota sobre la
solución anterior, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. A
continuación, se añadieron gota a gota 8,86 g (87,6 mmol) de
trietilamina a -70ºC. Tras calentar la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente (aproximadamente 15 minutos), se
hidrolizó en hielo-agua y se extrajo a continuación
tres veces con 200 ml de cloruro de metileno cada vez. Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron por evaporación con presión reducida. Para la
purificación, el producto sin refinar se cromatografió sobre gel de
sílice empleando cloruro de metileno como eluyente. Se obtuvieron
6,5 g (81% del valor teórico) de
(3RS)-1-bencil-3-(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-piperidin-4-ona
en forma de aceite incoloro; EM: 458 (M+H)^{+}.
(c) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
62(b), a partir de
(3RS)-1-bencil-3-(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-piperidin-4-ona
y 1,4-dibromobenceno se obtuvo (3RS,4RS)-
y/o
(3RS,4SR)-1-bencil-4-(4-bromo-fenil)-3-(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-piperidin-4-ol
en forma de espuma incolora; EM: 616 (M+H)^{+}.
(d) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
62(c), a partir de (3RS,4RS)- y/o
(3RS,4SR)-1-bencil-4-(4-bromo-fenil)-3-(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-piperidin-4-ol
por eliminación del alcohol terc. y por eliminación simultánea del
grupo sililo empleando ácido trifluoracético se obtuvo
(3RS)-[1-bencil-4-(4-bromo-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-3-il]-metanol
en forma de sólido incoloro; EM: 360 (M+H)^{+}.
(e) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
62(d), por hidroboración de
(3RS)-[1-bencil-4-(4-bromo-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-3-il]-metanol
se obtuvo una mezcla de
(3RS,4RS,5SR)-1-bencil-4-(4-bromo-fenil)-5-hidroximetil-piperidin-3-ol
y (3RS,4RS)- y/o
(3RS,4SR)-1-bencil-4-(4-bromo-fenil)-3-hidroximetil-piperidin-4-ol
en forma de espuma incolora.
(f) De manera análoga a la descrita en el ejemplo
62(e), por tratamiento de la mezcla anterior con
cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo se obtuvo una
mezcla de
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromo-fenil)-3-(2,2,2-tricloro-etoxicarboniloxi)-5-(2,2,2-tricloro-etoxicarboniloximetil)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo y (3RS,4RS)- y/o
(3RS,4SR)-4-(4-bromo-fenil)-4-(2,2,2-tricloro-etoxicarboniloxi)-3-(2,2,2-tricloro-etoxicarboniloximetil)-piperidina-1-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo en forma de espuma
incolora.
(g) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
62(f), haciendo reaccionar la mezcla anterior con cinc en
ácido acético glacial se obtuvo una mezcla 4:1 de
(3RS,4RS,5RS)-4-(4-bromo-fenil)-5-hidroximetil-piperidin-3-ol
y (3RS,4RS)- y/o
(3RS,4SR)-4-(4-bromo-fenil)-3-hidroximetil-piperidin-4-ol
en forma de espuma incolora.
(h) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
62(g), por introducción del grupo BOC y subsiguiente
separación cromatográfica se obtuvo la mezcla de
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromo-fenil)-3-hidroxi-5-hidroximetil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma incolora; EM: 386
(M+H)^{+}, y (3RS,4RS)- y/o
(3RS,4SR)-4-(4-bromo-fenil)-4-hidroxi-3-hidroximetil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro, EM: 386
(M+H)^{+}.
(i) Una solución conteniendo 735 mg (1,91 mmol)
de
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromo-fenil)-3-hidroxi-5-hidroximetil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, 766 mg (2,75 mmol) de
trifenil-clorometano y 324 mg (3,20 mmol) de
trietilamina en 8 ml de cloruro de metileno se agitó a temperatura
ambiente durante 15 horas. Para el proceso de purificación, la
mezcla reaccionante se concentró por evaporación a presión reducida
y el producto sin refinar se cromatografió directamente sobre gel de
sílice empleando cloruro de metileno como eluyente. Se obtuvieron
1,01 g (84,5% del valor teórico) de
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromo-fenil)-3-hidroxi-5-tritiloximetil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma incolora; EM: 646
(M+NH_{4})^{+}.
(j) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
62(h), por alquilación de
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromo-fenil)-3-hidroxi-5-tritiloximetil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-bromometilnaftaleno se obtuvo
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromo-fenil)-3-naftalen-2-ilmetoxi-5-tritiloximetil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma incolora; EM: 785
(M+NH_{4})^{+}.
(k) Una solución conteniendo 990 mg (1,29 mmol)
de
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromo-fenil)-3-naftalen-2-ilmetoxi-5-tritiloximetil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y 4 ml de cloruro de hidrógeno 2N en
metanol en 5 ml de cloruro de metileno se agitó a temperatura
ambiente durante 45 minutos. Para el proceso de purificación, la
solución reaccionante se vertió sobre 40 ml de solución saturada de
carbonato de sodio, y se extrajo dos veces con 40 ml de cloruro de
metileno cada vez. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
sulfato de sodio y se concentraron por evaporación con presión
reducida. Para la purificación y separación, el producto obtenido se
cromatografió sobre gel de sílice: en primer lugar con una mezcla
98:2 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvieron
así 360 mg (54% del valor teórico) de
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromo-fenil)-5-hidroximetil-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 528
(M+H)^{+}. Posteriormente con una mezcla 90:10:1 de cloruro
de metileno, metanol y amoníaco, obteniéndose
(3SR,4RS,5RS)-4-(4-bromo-fenil)-5-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-3-il]-metanol
en forma de sólido incoloro; EM: 426 (M+H)^{+}.
(l) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
62(h), por alquilación de
(3SR,4RS,5RS)-4-(4-bromo-fenil)-5-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-3-il]-metanol
con yoduro de metilo se obtuvo
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromo-fenil)-5-metoximetil-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 540
\hbox{(M+H) ^{+} .}
(a) Una solución conteniendo 32,5 g (163 mmol) de
4-oxo-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 200 ml de cloroformo se trató con
24,0 g (168 mmol) de hidrogenofosfato disódico y se enfrió a 5ºC.
Una solución de 27,9 g (175 mmol) de bromo en 75 ml de cloroformo se
añadió gota a gota durante 1 hora, a continuación la mezcla
reaccionante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18
horas. La mezcla reaccionante se purificó mediante extracción con
hielo-agua y cloruro de metileno, la fase orgánica
se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se
destiló en una bomba de vacío de chorro de agua. El producto sin
refinar (38 g) se cromatografió en gel de sílice empleando cloruro
de metileno y acetato de etilo como eluyente. El producto así
obtenido fue recristalizado en acetato de etilo y
n-hexano. Se obtuvieron 19,1 g (42% del valor
teórico) de
3-bromo-4-oxo-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amarillo pálido;
EM: 277, 279 (M)^{+}.
(b) Una solución conteniendo 2,78 g (10 mmol) de
3-bromo-4-oxo-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y 2,09 g (12 mmol) de
2-mercaptometilnaftaleno en 100 ml de acetonitrilo
absoluto se trató con 13,8 g (100 mmol) de carbonato de potasio
anhidro y seguidamente la mezcla se agitó durante 18 horas a
temperatura ambiente. La mezcla reaccionante se filtró, y el
filtrado se vertió en hielo-agua, ajustándose el pH
a 2-3 con ácido clorhídrico concentrado; la fase
acuosa se extrajo tres veces con 200 ml de acetato de etilo cada
vez, la fase orgánica se lavó una vez con 200 ml de agua, se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en una bomba de
vacío de chorro de agua. El producto sin refinar (5,5 g) se
cromatografió en gel de sílice empleando hexano y acetato de etilo
como eluyente. El producto así obtenido fue recristalizado en
acetato de etilo y hexano. Se obtuvieron 2,27 g (61% del valor
teórico) de
(3RS)-3-(naftalen-2-ilmetiltio)-4-oxo-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 371
(M)^{+}.
(c) 0,31 g (12,8 mg de átomos) de limaduras de
magnesio se suspendieron en 5 ml de tetrahidrofurano absoluto en
atmósfera de argón, y se hicieron reaccionar a reflujo con una
solución de 1,75 g (10 mmol) de
4-bromo-fluorbenceno en 10 ml de
tetrahidrofurano. Una vez finalizada la reacción, se añadió gota a
gota a temperatura ambiente una solución de 1,86 g (5 mmol) de
(3RS)-3-(naftalen-2-ilmetiltio)-4-oxo-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 10 ml de tetrahidrofurano, y la
mezcla se agitó durante 4 horas adicionales. Después de la
hidrólisis con 10 ml de agua, la mezcla reaccionante se purificó por
extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se destiló en una
bomba de vacío de chorro de agua. El producto sin refinar (2,6 g) se
cromatografió en gel de sílice empleando hexano y acetato de etilo
como eluyente. Se obtuvieron 1,45 g (62% del valor teórico) de
(3RS,4SR o
3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-4-hidroxi-3-(naftalen-2-ilmetiltio)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 468
(M+H)^{+}, y 0,37 g (16% del valor teórico) de (3RS,4RS o
3RS,4SR)-4-(4-fluorfenil)-4-hidroxi-3-(naftalen-2-ilmetiltio)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 468
(M+H)^{+}.
(d) Una solución de 0,23 g (0,5 mmol) de (3RS,4SR
o
3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-4-hidroxi-3-(naftalen-2-ilmetiltio)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 5 ml de metanol absoluto se trató
con 1 ml de ácido clorhídrico en metanol (1,4 molar), agitándose a
50ºC durante 3 horas. Después de la destilación del solvente
mediante una bomba de vacío de chorro de agua, el producto se
recristalizó en metanol. Se obtuvieron 0,18 g (89% del valor
teórico) de clorhidrato de (3RS,4SR o
3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-4-hidroxi-3-(naftalen-2-ilmetiltio)-piperidina
en forma de sólido amarillo pálido; EM: 368 (M+H)^{+}.
Una solución de 0,23 g (0,5 mmol) de (3RS,4RS o
3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-3-(naftalen-2-ilmetiltio)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 69(c)] en 5 ml de
metanol absoluto se trató con 1 ml de ácido clorhídrico en metanol
(1,4 molar), y seguidamente se agitó a 50ºC durante 3 horas. Después
de la destilación del solvente mediante una bomba de vacío de chorro
de agua, el residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua, se
neutralizó con una solución de bicarbonato sódico saturada y se
extrajo; la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró. El producto sin refinar (0,15 g) se
cromatografió en gel de sílice empleando cloruro de metileno y
metanol como eluyente. Se obtuvieron 0,041 g (22% del valor teórico)
de (3RS,4RS o
3RS,4SR)-4-(4-fluorfenil)-4-metoxi-3-(naftalen-2-ilmetiltio)-piperidina
en forma de aceite amarillo; EM: 381 (M)^{+}, y 0,067 g
(37% del valor teórico) de (3RS,4RS o
3RS,4SR)-4-(4-fluorfenil)-4-hidroxi-3-(naftalen-2-ilmetiltio)-piperidina
en forma de sólido amarillo pálido; EM: 367 (M)^{+}.
(a) 2,33 g (10,0 mmol) de
rac-3-aza-7-oxa-biciclo-[4.1.0]-heptano-3-carboxilato
de bencilo [S. V. D'Andrea et al., J. Org. Chem. (1991),
56(9), 3133-3137] y 1,88 g (20,0 mmol, 2 eq.)
de fenol se disolvieron en 30 ml de acetonitrilo y se trataron a
temperatura ambiente con 10,0 ml de una solución de hidróxido de
sodio 2N. Esta solución se agitó a 95ºC durante 5 horas. A
continuación, la solución, enfriada hasta temperatura ambiente, se
trató con 60 ml de agua y se extrajo tres veces con cloruro de
metileno. Las fases orgánicas se lavaron con 100 ml de una solución
de hidróxido de sodio 2N y dos veces con agua, se secaron sobre
sulfato de magnesio, se concentraron por evaporación con presión
reducida y se secaron en vacío elevado. El producto sin refinar
(3,05 g) se separó en gel de sílice empleando una mezcla 7:3 de
hexano y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron 2,06 g (63%
del valor teórico) de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-fenoxi-piperidina-1-carboxilato
de bencilo en forma de aceite incoloro; EM: 327
(M)^{+}.
(b) Una dispersión de 262 mg (6,0 mmol, 2 eq.) de
hidruro de sodio (una dispersión al 60% en aceite refinado) en 40 ml
de sulfóxido de dimetilo se trató con una solución de 982 mg (3,0
mmol, 1 eq.) de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-fenoxi-piperidina-1-carboxilato
de bencilo en 67 ml de sulfóxido de dimetilo. Esta mezcla se agitó
a 40ºC durante 2 horas, seguidamente se enfrió a temperatura
ambiente y se trató gota a gota con una solución de 1326 mg (6,0
mmol, 2 eq.) de
2-bromo-metilnaftaleno en 40 ml de
sulfóxido de dimetilo y se agitó a temperatura ambiente durante 4
horas. La mezcla se vertió en 1 l de una mezcla
hielo-agua, se agitó durante 10 minutos y se extrajo
tres veces con dietil-éter. Las fases orgánicas se lavaron una vez
con agua y una vez con una solución de hidróxido de sodio saturada,
se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron por
evaporación con presión reducida y se secaron en vacío elevado. El
aceite amarillo pálido (1,75 g) se separó en gel de sílice
utilizando una mezcla 4:1 de hexano y acetato de etilo como
eluyente. Se obtuvieron 647 mg (46% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-fenoxi-piperidina-1-carboxilato
de bencilo en forma de sólido amorfo; EM: 476
(M-bencil)^{+}.
(c) 30 mg (0,065 mmol) de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-fenoxi-piperidina-1-carboxilato
de bencilo se disolvieron en 1,6 ml de tetrahidrofurano, se
enfriaron hasta 0ºC y se trataron sucesivamente, en 25 minutos, con
una solución de 95 ml (0,32 mmol, 5 eq. aproximadamente) al 70% de
dihidro-bis-(2-metoxietoxi)-aluminato
sódico (SDMA) en tolueno y 1,6 ml de tetrahidrofurano. Esta solución
de reacción se agitó a 0ºC durante 2,5 horas. A continuación, se
vertió en una mezcla de una solución saturada de tartrato sódico
potásico y hielo, y se extrajo cuatro veces con 50 ml de cloruro de
metileno cada vez. Las fases orgánicas se lavaron dos veces con
agua, se concentraron por evaporación con presión reducida y se
secaron en vacío elevado. La resina de color anaranjado se separó en
gel de sílice utilizando una mezcla 95:5 de cloruro de metileno y
metanol como eluyente. Se obtuvieron 10 mg (47% del valor teórico)
de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-fenoxi-piperidina
en forma de sólido amorfo e incoloro; R_{f}: 0,38 (SiO_{2},
cloruro de metileno: metanol =9:1).
Los siguientes compuestos fueron obtenidos de
forma análoga a la descrita en el Ejemplo 71 mediante eliminación
del grupo benciloxicarbonilo:
1) -
(3RS,4RS)-4-(4-bromofenoxi)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido amorfo e incoloro, EM: 412,4, 414
(M+H)^{+}, a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-bromo-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de bencilo;
2) -
(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenilsulfanil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido amorfo e incoloro, EM: 384 (M+H)^{+},
a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenilsulfanil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de bencilo.
Los derivados utilizados como material de partida
se obtuvieron como sigue:
(a) De forma análoga a como se describe en el
Ejemplo 71(a)-(b), a partir de
rac-3-aza-7-oxa-biciclo-[4.1.0]heptano-3-carboxilato
de bencilo mediante reacción con 4-bromofenol se
obtuvo
(3RS,4RS)-4-(4-bromo-fenoxi)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de bencilo en forma de sólido incoloro [R_{f}: 0,40 (SiO_{2},
cloruro de metileno: acetato de etilo = 2:1)], y de su alquilación
con 2-bromometilnaftaleno se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(4-bromo-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de bencilo en forma de sólido incoloro; EM: 454, 456
(M-bencil)^{+}.
(b) Una mezcla de 2,33 g (10,0 mmol) de
rac-3-aza-7-oxa-biciclo-[4.1.0]heptano-3-carboxilato
de bencilo, 2,89 g (20,0 mmol, 2 eq.) de
p-clorotiofenol y 10,0 ml de una solución 2N de
hidróxido sódico en 20,5 ml de acetonitrilo, se hirvió en reflujo
durante 4 horas. A continuación, la solución, enfriada hasta
temperatura ambiente, se trató con 25 ml de agua y se extrajo tres
veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se lavaron una
vez con una solución de hidróxido de sodio 1N y dos veces con agua,
se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron por
evaporación con presión reducida y se secaron en vacío elevado. El
producto sin refinar (3,55 g) se separó en gel de sílice empleando
una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y acetato de etilo como
eluyente. Se obtuvieron 1,89 g (46% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenilsulfanil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de bencilo en forma de sólido incoloro, EM: 377 (M)^{+}, y
169 mg (4%) de
(3RS,4SR)-4-(4-cloro-fenilsulfanil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de bencilo.
\newpage
(c) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
71(b), a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenilsulfanil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de bencilo mediante alquilación con
2-bromometilnaftaleno, se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(4-cloro-fenilsulfanil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de bencilo en forma de sólido incoloro; EM: 518
(M+H)^{+}.
a) Una solución de 5,0 g (16,9 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 50 ml de cloruro de metileno se
trató con 240 mg (1,96 mmol) de
4-dimetilamino-piridina y 4,2 ml (29
mmol) de trietilamina y se enfrió a 0ºC. A continuación, 4,65 g
(24,4 mmol) de cloruro de 2-naftoílo se añadieron en
porciones y la mezcla reaccionante se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas. Seguidamente, la mezcla reaccionante se trató con
hielo-agua y se extrajo con cloruro de metileno. Se
reunieron las fases de cloruro de metileno y se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se destiló en una
bomba de vacío de chorro de agua. El producto sin refinar así
obtenido se cromatografió en gel de sílice empleando cloruro de
metileno como eluyente. Se obtuvieron 7,4 g (97% del valor teórico)
de
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-(naftalen-2-ilcarboniloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 450
(M+H)^{+}.
b) Una solución de 2,7 ml (24,6 mmol) de
tetracloruro de titanio en 18 ml de cloruro de metileno se añadió
gota a gota, a 0ºC, en atmósfera de argón y con exclusión de humedad
a 30 ml de tetrahidrofurano, resultando una suspensión amarilla.
Después de llevarla a temperatura ambiente, se añadieron 15 ml (95
mmol) de tetrametiletilendiamina y la mezcla reaccionante se agitó
durante 10 minutos. Después de la adición de 3,6 g (55 mmol) de
polvo de cinc, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos adicionales. A continuación, una solución de 2,1 ml (30
mmol) de dibromometano y 2,7 g (6,0 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-(naftalen-2-ilcarboniloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo disuelta en 30 ml de tetrahidrofurano
se añadió gota a gota, de forma que la temperatura no superara los
36ºC. Seguidamente, la mezcla reaccionante se agitó a temperatura
ambiente durante 60 horas, y después se vertió sobre una solución
saturada de cloruro de amonio y se extrajo con éter. Las fases
etéreas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se
concentraron y el residuo se cromatografió en gel de sílice
empleando una mezcla 99:1 de cloruro de metileno y trietilamina como
eluyente. Se obtuvieron 1,23 g (46% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-(1-naftalen-2-il-viniloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amorfo e incoloro;
EM: 448 (M+H)^{+}.
c) Una solución de 70 mg (0,156 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-(1-naftalen-2-il-viniloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 10 ml de tetrahidrofurano se trató
con 0,2 ml de trietilamina y 100 mg de paladio sobre carbón y se
hidrogenó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente y a
presión normal. A continuación, la mezcla reaccionante se filtró por
succión sobre un filtro de celulosa de 0,8 \mum, y el solvente se
concentró por evaporación mediante una bomba de vacío de chorro de
agua. Se obtuvieron 68,4 mg (97% del valor teórico) de una mezcla de
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-[(RS)-
y
-[(SR-1-naftalen-2-il-etoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amorfo e incoloro;
EM: 450 (M+H)^{+}.
d) 69 mg (0,153 mmol) de una mezcla de
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-[(RS)-
y
-[(SR-1-naftalen-2-il-etoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se disolvieron en 2 ml de cloruro de
metileno, se trataron con 104 mg (0,46 mmol) de bromuro de cinc
anhidro y se mezclaron a temperatura ambiente durante 2,5 horas.
Seguidamente, la mezcla reaccionante se vertió en una solución
acuosa de carbonato sódico y se extrajo con cloruro de metileno. Se
reunieron las fases de cloruro de metileno y se secaron sobre
sulfato de magnesio, se concentraron, y el residuo obtenido se
cromatografió en gel de sílice empleando una mezcla 9:1 de cloruro
de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvieron 22,1 mg (41% del
valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-[(RS)-
o
-[(SR-1-naftalen-2-il-etoxi]-piperidina
en forma de sólido amorfo y amarillento; EM: 350
(M+H)^{+}, y 13,6 mg (25% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-[(SR)-
o
-[(RS)-1-naftalen-2-il-etoxi]-piperidina
en forma de sólido amorfo e incoloro; EM: 350
(M+H)^{+}.
a) 13,8 g (100 mmol) de carbonato potásico se
añadieron a una solución de 10,0 g (46,8 mmol) de clorhidrato de
4-(4-fluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en 400 ml de etanol y seguidamente la mezcla reaccionante se calentó
a temperatura de reflujo. Una solución de 5,8 ml (49 mmol) de
bromuro de bencilo en 100 ml de etanol se añadió gota a gota durante
una hora y a continuación la mezcla se agitó durante 1 hora más a
esta misma temperatura. La mezcla reaccionante se enfrió a
temperatura ambiente y se filtró, el filtrado se extrajo con agua y
acetato de etilo y finalmente la fase orgánica se secó sobre sulfato
de magnesio. Después de la concentración por evaporación en una
bomba de vacío de chorro de agua, el producto sin refinar obtenido
se cromatografió en gel de sílice empleando hexano y acetato de
etilo como eluyente. Se obtuvieron 8,90 g (71% del valor teórico) de
1-bencil-4-(4-fluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
EM: 267 (M)^{+}.
b) 4,5 g (16,8 mmol) de
1-bencil-4-(4-fluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
se suspendieron en 55 ml de agua, y se disolvieron parcialmente
mediante la adición de 70 ml de ácido clorhídrico, se añadieron 1,36
g (45,3 mmol) de paraformaldehído y la mezcla se agitó a 100ºC
durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se
ajustó el pH de la mezcla a 5-6 con una solución de
hidróxido de sodio, y el producto se extrajo dos veces con 100 ml de
acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron una vez con 100 ml
de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron en una bomba de vacío de chorro de agua. El producto
sin refinar obtenido se cromatografió en gel de sílice empleando
hexano y acetato de etilo como eluyente . Se obtuvieron 3,91 g (78%
del valor teórico) de
(RS)-[1-bencil-4-(4-fluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-3-il]-metanol;
EM: 297 (M)^{+}.
c) 58 ml (203 mmol) de
dihidro-bis-(2-metoxi-etoxi)-aluminato
de sodio (70% en tolueno) se añadieron gota a gota en atmósfera de
argón a temperatura ambiente con agitación a una solución de 17,4 g
(58,5 mmol) de
(RS)-[1-bencil-4-(4-fluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-3-il]-metanol
en 580 ml de tolueno absoluto. A continuación, la mezcla se agitó
durante 4 horas a 80ºC. Se añadieron gota a gota 100 ml de agua a la
mezcla reaccionante a temperatura ambiente, y se realizó un proceso
de purificación mediante extracción con agua y acetato de etilo. El
producto sin refinar se cromatografió en gel de sílice empleando
hexano y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron 3,90 g (44%
del valor teórico) de
(3RS,4SR)-[1-bencil-4-(4-fluor-fenil)-piperidin-3-il]-metanol;
EM: 300 (M+H)^{+}.
d) 6,86 g (22,9 mmol) de
(3RS,4SR)-[1-bencil-4-(4-fluor-fenil)-piperidin-3-il]-metanol
se hidrogenaron a temperatura ambiente en 70 ml de metanol con la
adición de 1,5 g de Pd al 10 % sobre carbón. Después de filtrar el
catalizador, el solvente se destiló empleando una bomba de vacío de
chorro de agua. Se obtuvieron 4,79 g (100% del valor teórico) de
(3RS,4SR)-[4-(4-fluor-fenil)-piperidin-3-il]-metanol;
EM: 210 (M+H)^{+}.
e) 4,20 g (50 mmol) de hidrogenocarbonato de
sodio y 20 ml de agua se añadieron a una solución de 4,89 g (23,4
mmol) de
(3RS,4SR)-[4-(4-fluor-fenil)-piperidin-3-il]-metanol
en 60 ml de dioxano, seguidamente 6,10 g (28 mmol) de dicarbonato de
di-tert-butilo se añadieron a
porciones y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4
horas. La mezcla reaccionante se vertió en
hielo-agua y el producto se extrajo dos veces con
200 ml de acetato de etilo cada vez; las fases orgánicas se lavaron
una vez con 300 ml de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron en una bomba de vacío de chorro de agua.
El producto sin refinar se cromatografió en gel de sílice empleando
cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvieron 7,03 g
(97% del valor teórico) de
(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroximetil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo; EM: 309 (M)^{+}.
f) 3,28 ml (46,2 mmol) de sulfóxido de dimetilo
se añadieron gota a gota a -70ºC en atmósfera de argón a
una solución de 2,34 ml (27,3 mmol) de cloruro de oxalilo en 250 ml
de cloruro de metileno. Pasados 30 minutos, se añadieron gota a gota
6,50 g (21 mmol) de
(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroximetil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo disueltos en 75 ml de cloruro de
metileno, y la mezcla se agitó a -70ºC durante 2 horas.
Seguidamente, se añadieron gota a gota 7,25 ml (52,5 mmol) de
trietilamina. La mezcla reaccionante se dejó calentar hasta
temperatura ambiente durante 3 horas y a continuación se extrajo con
agua y cloruro de metileno. Después de secar sobre sulfato de
magnesio y evaporizar con una bomba de vacío de chorro de agua, el
producto se purificó mediante recristalización en
n-hexano. Se obtuvieron 5,51 g (85% del valor
teórico) de
(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-3-formil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo; EM: 279
(M-CO)^{+}.
g) 28,0 ml (54 mmol) de hexabutildiestannano se
añadieron a 150 ml de tetrahidrofurano a 0ºC en atmósfera de argón.
A continuación se añadieron gota a gota 31,3 ml (50 mmol) de una
solución de n-butil-litio (1,6 M en
n-hexano). Pasados 30 minutos, se añadió gota a gota
una solución de 11,1 g (50 mmol) de
2-bromometil-naftaleno en 50 ml de
tetrahidrofurano, y a continuación se agitó la mezcla a temperatura
ambiente. Pasadas 2 horas, el solvente se destiló mediante una bomba
de vacío de chorro de agua y el residuo se cromatografió en gel de
sílice empleando hexano y acetato de etilo como eluyente. Se
obtuvieron 16,8 g (78% del valor teórico) de
tributil-naftalen-2-ilmetil-estannano;
EM: 432 (M+H)^{+}.
h) 16,8 g (38,9 mmol) de
tributil-naftalen-2-ilmetil-estannano
se disolvieron en 150 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de argón.
A continuación se añadieron gota a gota y a una temperatura de
-78ºC 12,5 ml (20 mmol) de una solución de
n-butil-litio (1,6 M en
n-hexano). Pasados 30 minutos se añadió gota a gota
y a -78ºC una solución de 4,80 g (15,6 mmol) de
(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-3-formil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 70 ml de tetrahidrofurano y la
reacción de mezcla se agitó durante 2 horas. A continuación, se dejó
calentar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas y se agitó
durante 18 horas adicionales. Después de la destilación del solvente
mediante una bomba de vacío de chorro de agua la mezcla reaccionante
se repartió entre agua y cloruro de metileno, la fase orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto sin
refinar se cromatografió en gel de sílice empleando hexano y acetato
de etilo como eluyente. Se obtuvieron 5,50 g (78% del valor teórico)
de una mezcla de
(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil-3-[(RS)-
y
-[(SR)-1-hidroxi-2-naftalen-2-il-etil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo; EM: 450 (M+H)^{+}.
i) 0,45 g (1 mmol) de una mezcla de
(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil-3-[(RS)-
y
[(SR)-1-hidroxi-2-naftalen-2-il-etil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se disolvió en 10 ml de metanol. Se
añadieron a la solución 2,0 ml (2,8 mmol) de HCl en metanol y la
mezcla reaccionante se agitó a 50ºC durante 1 hora. Después de la
destilación del solvente en una bomba de vacío de chorro de agua el
residuo se recristalizó en metanol y éter. Se obtuvieron 0,16 g (42%
del valor teórico) de una mezcla de clorhidrato de (RS)-
y
(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-piperidin-3-il]-2-naftalen-2-il-etanol
(1:1) en forma de cristales incoloros; EM: 350
(M+H)^{+}.
a) 0,45 g (1 mmol) de una mezcla de
(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil-3-[(RS)-
y
-[(SR)-1-hidroxi-2-naftalen-2-il-etil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se disolvió en 5 ml de
dimetilformamida en atmósfera de argón, y seguidamente se trató
sucesivamente con 0,16 g (1,2 mmol) de
4-dimetilamino-piridina y 0,14 ml
(1,2 mmol) de cloruro de benzoílo, y se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas. Seguidamente, la mezcla se purificó por extracción
con hielo-agua y cloruro de metileno. El producto
sin refinar se cromatografió en gel de sílice empleando hexano y
acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron 0,27 g (49% del valor
teórico) de (3RS,4SR)-3-[(RS)- o
-[(SR)-1-benzoiloxi-2-naftalen-2-il-etil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo; EM: 554 (M+H)^{+}, y 0,19
g (34% del valor teórico) de (3RS,4SR)-3-[(SR)-
o
-[(RS)-1-benzoiloxi-2-naftalen-2-il-etil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo; EM: 554 (M+H)^{+}.
b) 0,15 g (0,27 mmol) de
(3RS,4SR)-3-[(SR)- o
-[(RS)-1-benzoiloxi-2-naftalen-2-il-etil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 10 ml de metanol se agitó a 50ºC
durante 1 hora con la adición de 1,0 ml (1,4 mmol) de HCl en
metanol. Después de la destilación del solvente en una bomba de
vacío de chorro de agua seguida de secado en vacío elevado, se
obtuvieron 0,12 g (91% del valor teórico) de clorhidrato (1:1) de
benzoato de (SR)- o
(RS)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-piperidin-3-il]-2-naftalen-2-il-etilo
en forma de espuma incolora; EM: 454 (M+H)^{+}.
a) 0,25 g (0,45 mmol) de
(3RS,4SR)-3-[(RS)- o
-[(SR)-1-benzoiloxi-2-naftalen-2-il-etil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se hicieron reaccionar con 1,2 ml
(1,68 mmol) de HCl en metanol, de manera análoga al Ejemplo
75(b). Se obtuvieron 0,21 g (95% del valor teórico) de
clorhidrato (1:1 de benzoato de (RS)- o
(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-piperidin-3-il]-2-naftalen-2-il-etilo
en forma de espuma incolora; EM: 454 (M+H)^{+}.
a) 0,45 g (1 mmol) de una mezcla de
(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil-3-[(RS)-
y
-[(SR)-1-hidroxi-2-naftalen-2-il-etil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se hicieron reaccionar con 0,09 ml
(1,26 mmol) de cloruro de acetilo y 0,16 g (1,3 mmol) de
4-dimetilamino-piridina, de forma
análoga al Ejemplo 75(a). Se obtuvo de esta forma 0,38 g (77%
del valor teórico) de una mezcla de
(3RS,4SR)-3-[(RS)- y
-[(SR)-1-acetiloxi-2-naftalen-2-il-etil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, que se utilizó en la siguiente
etapa.
b) 0,15 g (0,31 mmol) de una mezcla de
(3RS,4SR)-3-[(RS)- y
-[(SR)-1-acetiloxi-2-naftalen-2-il-etil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se trató con 10 ml de cloruro de
metileno con 0,5 ml (6,5 mmol) de ácido trifluoracético, y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la
destilación del solvente en una bomba de vacío de chorro de agua y
del secado en vacío elevado, se obtuvieron 0,15 g (96% del valor
teórico) de una mezcla de trifluoracetato de acetato de (RS)-
o
(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-piperidin-3-il]-2-naftalen-2-il-etilo
(1:1) en forma de espuma incolora; EM: 392 (M+H)^{+}.
a) 0,45 g (1 mmol) de una mezcla de
(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-3-[(RS)-
y
-[(SR)-1-hidroxi-2-naftalen-2-il-etil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se disolvió en 10 ml de
dimetilformamida en atmósfera de argón, añadiéndose además con
agitación y a temperatura ambiente 0,07 g (1,6 mmol) de una
dispersión de hidruro sódico (55% en aceite mineral). Pasada 1 hora,
se añadieron gota a gota 0,14 ml (1,2 mmol) de bromuro de bencilo y
la mezcla reaccionante se dejó agitándose durante 18 horas a
temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se purificó mediante
extracción con hielo-agua y cloruro de metileno. El
producto sin refinar se cromatografió en gel de sílice empleando
hexano y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron 0,21 g (39%
del valor teórico) de (3RS,4SR)-3-[(RS)-
o
-[(SR)-1-benciloxi-2-naftalen-2-il-etil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo; EM: 540 (M+H)^{+}, y 0,17
g (31% del valor teórico) de (3RS,4SR)-3-[(SR)-
o
-[(RS)-1-benciloxi-2-naftalen-2-il-etil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo; EM: 540 (M+H)^{+}.
b) 0,12 g (0,22 mmol) de
(3RS,4SR)-3-[(RS)- o
-[(SR)-1-benciloxi-2-naftalen-2-il-etil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se hizo reaccionar con 1,0 ml (1,40
mmol) de HCl en metanol, de forma análoga al Ejemplo 75 (b). Se
obtuvieron 0,10 g (95% del valor teórico) de clorhidrato de
(3RS,4SR)-3-[(RS)- o
-[(SR)-1-benciloxi-2-naftalen-2-il-etil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidina
(1:1) en forma de espuma incolora ; EM: 440 (M+H)^{+}.
a) 0,16 g (0,3 mmol) de
(3RS,4SR)-3-[(SR)- o
-[(RS)-1-benciloxi-2-naftalen-2-il-etil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se hizo reaccionar con 1,0 ml (1,40
mmol) de HCl en metanol, de forma análoga al Ejemplo 75 (b). Después
de la destilación del solvente mediante una bomba de vacío de chorro
de agua, el residuo se recristalizó en etanol y dietil-éter. Se
obtuvieron 0,085 g (60% del valor teórico) de clorhidrato de
(3RS,4SR)-3-[(SR)- o
-[(RS)-1-benciloxi-2-naftalen-2-il-etil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidina
(1:1) en forma de sólido blanco; EM: 440 (M+H)^{+}.
a) 0,45 g (1 mmol) de una mezcla de
(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-3-[(RS)-
y
-[(SR)-1-hidroxi-2-naftalen-2-il-etil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se disolvió en 10 ml de
dimetilformamida en atmósfera de argón, añadiéndose además con
agitación y a temperatura ambiente 0,07 g (1,6 mmol) de una
dispersión de hidruro sódico (55% en aceite mineral). Pasada 1 hora,
se añadieron 0,27 g (1,2 mmol) de
2-(bromometil)-naftaleno y la mezcla se dejó
agitándose durante 72 horas a temperatura ambiente. A continuación,
la mezcla se purificó mediante extracción con
hielo-agua y acetato de etilo, la fase orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró por
evaporación mediante una bomba de vacío de chorro de agua. El
producto sin refinar se cromatografió en gel de sílice empleando
hexano y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron 0,19 g (32%
del valor teórico) de
(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-3-[(SR)-
o
-[(RS)-2-naftalen-2-il-1-(naftalen-2-ilmetoxi)-etil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, el cual se utilizó en la siguiente
etapa, y 0,09 g (15% del valor teórico) de
(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-3-[(RS)-
o
-[(SR)-2-naftalen-2-il-1-(naftalen-2-ilmetoxi)-etil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, también utilizado en la siguiente
etapa.
b) 0,19 g (0,32 mmol) de
(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-3-[(SR)-
o
-(RS)-2-naftalen-2-il-1-(naftalen-2-ilmetoxi)-etil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se hizo reaccionar con 1,0 ml (1,40
mmol) de HCl en metanol, de forma análoga al Ejemplo 75(b).
La solución reaccionante se vertió en hielo-agua, se
neutralizó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico,
extrayéndose el producto dos veces con 50 ml de cloruro de metileno.
Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y a continuación el solvente se destiló mediante una bomba
de vacío de chorro de agua. El producto sin refinar se cromatografió
en gel de sílice empleando cloruro de metileno y metanol como
eluyente. Se obtuvieron 0,028 g (18% del valor teórico) de
(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-3-[(SR)-
o
-[(RS)-2-naftalen-2-il-1-(naftalen-2-ilmetoxi)-etil]-piperidina
en forma de sólido amorfo e incoloro; EM: 490
(M+H)^{+}.
a) 0,09 g (0,15 mmol) de
(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-3-[(RS)-
o
-(SR)-2-naftalen-2-il-1-(naftalen-2-ilmetoxi)-etil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se hizo reaccionar con 1,0 ml (1,40
mmol) de HCl en metanol, de forma análoga al Ejemplo 75(b).
La solución reaccionante se vertió en hielo-agua, se
neutralizó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico,
y el producto se extrajo dos veces con 50 ml de cloruro de metileno.
Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y a continuación el solvente se destiló mediante una bomba
de vacío de chorro de agua. El producto sin refinar se cromatografió
en gel de sílice empleando cloruro de metileno y metanol como
eluyente. Se obtuvieron 0,036 g (49% del valor teórico) de
(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-3-[(RS)-
o
-[(SR)-2-naftalen-2-il-1-(naftalen-2-ilmetoxi)-etil]-piperidina
en forma de sólido amorfo e incoloro; EM: 490
(M+H)^{+}.
a) Una solución de 1,08 g (4,3 mmol) de
(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-cloro-fenil)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-2-ol
[J. Org. Chem. 35, 802, (1970)] en 5 ml de tetrahidrofurano
se añadió gota a gota a una suspensión de 0,206 g (4,3 mmol) de
hidruro sódico (50% de dispersión en aceite refinado) en 6 ml de
tetrahidrofurano y la mezcla se agitó a 50ºC durante 60 minutos.
Seguidamente, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se trató
con 0,95 g (4,3 mmol) de 2-bromometilnaftaleno en 5
ml de tetrahidrofurano. Después de 2 horas a 50ºC, la solución
reaccionante se vertió en 60 ml de hielo-agua y se
extrajo tres veces con 25 ml de acetato de etilo. Las fases
orgánicas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron
por evaporación. El residuo se cromatografió en gel de sílice
empleando una mezcla de cloruro de metileno y metanol en proporción
95:5 como eluyente, obtuviéndose de esta forma 1,04 g (62% del valor
teórico) de
(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-cloro-fenil)-8-metil-2-(naftalen-2-ilmetoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano
en forma de aceite amarillo claro, R_{f}: 0,43 (gel de sílice,
cloruro de metileno:metanol = 95:5, EM: 392 (M)^{+}.
b) Una solución de 1,02 g (2,6 mmol) de
(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-cloro-fenil)-8-metil-2-(naftalen-2-ilmetoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano
en 40 ml de tolueno se trató con 150 mg de carbonato potásico y se
calentó hasta 100ºC. Seguidamente, se añadieron 0,635 g (0,400 ml)
(3 mmol) de cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo, y
la mezcla se agitó a 100ºC durante 12 horas. La solución
reaccionante se concentró por evaporación con presión reducida y el
residuo se recuperó en 70 ml de acetato de etilo y se lavó con 30 ml
de agua y 30 ml de una solución saturada de hidrogenocarbonato de
sodio. Después del secado sobre sulfato de magnesio, filtrado y
concentración por evaporación se obtuvo un aceite incoloro que se
cromatografió en gel de sílice utilizando una mezcla 3:2 de hexano y
acetato de etilo. Se obtuvieron 1,14 g (79% del valor teórico) de
(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-cloro-fenil)-2-(naftalen-2-ilmetoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo en forma de aceite incoloro,
R_{f}: 0,38 (gel de sílice, hexano:acetato de etilo = 3:2).
c) Se agitó a temperatura ambiente durante 12
horas unasuspensión de 1,14 g (2,06 mmol) de
(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-cloro-fenil)-2-(naftalen-2-ilmetoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo y 400 mg de cinc en 10 ml de
ácido acético. La solución reaccionante se diluyó con 50 ml de agua
y se extrajo cuatro veces con 40 ml de cloruro de metileno. La fase
orgánica se lavó dos veces con 50 ml de una solución 1N de hidróxido
de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró por evaporación. El residuo se cromatografió en gel de
sílice utilizando una mezcla de cloruro de metileno y metanol en
proporción 9:1 como eluyente. Se obtuvieron 0,480 g (61% del valor
teórico) de
(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-cloro-fenil)-2-(naftalen-2-ilmetoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano,
p.f. 184-185ºC; EM: 379 (M+H)^{+}.
\newpage
Los siguientes compuestos se prepararon de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 82(a)-(c):
1) - a partir de
(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-cloro-fenil)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-2-ol
y 4-clorometil-bifenilo,
(1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(bifenil-4-ilmetoxi)-3-(4-cloro-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano,
EM: 236 (M-C_{13}H_{11})^{+}, el cual
se convirtió por reacción con cloruro de hidrógeno en etanol en el
clorhidrato, p.f. 175-177ºC;
2) - a partir de
(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-cloro-fenil)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-2-ol
y
3,4-dicloro-1-clorometilbenceno,
el
(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-cloro-fenil)-2-(3,4-diclorobenciloxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano,
EM: 236 (M-C_{7}H_{5}Cl_{2})^{+}, el
cual se convirtió por reacción con cloruro de hidrógeno en etanol
en el clorhidrato, p.f. 211-213ºC;
3) - a partir de
(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-cloro-fenil)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-2-ol
y
1-cloro-metil-4-metoxi-benceno,
(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-benciloxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano,
EM: 358 (M+H)^{+}, el cual se convirtió mediante reacción
con el ácido metanosulfónico en dioxano/agua y posterior
liofilización en el correspondiente metanosulfonato, R_{f}: 0,26
(gel de sílice, cloruro de metileno:metanol:amoníaco =
200:10:1);
4) - a partir de
(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-cloro-fenil)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-2-ol
y
3-clorometil-benzo-[b]tiofeno
(J. Am. Chem. Soc. 71, 2856 (1949), el
(1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(benzo-[b]tiofen-2-ilmetoxi)-3-(4-cloro-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano,
EM: 236 (M-C_{8}H_{7}S)^{+}, el cual se
convirtió por reacción con cloruro de hidrógeno en etanol en el
clorhidrato, p.f. 196-198ºC;
5) - a partir de
(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-cloro-fenil)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-2-ol
y
4'-bromometil-bifenil-2-carboxilato
de metilo [J. Med. Chem. 34, 2525 (1991),
(1RS,2RS,3RS,5SR)-4'-[3-(4-cloro-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-2-iloximetil]-bifenil-2-carboxilato
de metilo, EM: 236
(M-C_{15}H_{13}O_{2})^{+}, el cual se
convirtió por reacción con cloruro de hidrógeno en etanol en el
clorhidrato, p.f. 101-103ºC;
6) - a partir de
(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-cloro-fenil)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-2-ol
y
6-clorometil-1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno,
(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-cloro-fenil)-2-(5,5,8,8,-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilmetoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano,
EM: 437 (M)^{+}, el cual se convirtió por reacción con
cloruro de hidrógeno en etanol en el clorhidrato, p.f.
87-90ºC;
(a) La eliminación del grupo
N-metilo por reacción de cloroformiato de
2,2,2-tricloroetilo con
(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-fluor-fenil)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-2-ol,
obtenido de manera análoga al derivado de
4-cloro-fenilo [J. Org. Chem.
35, 802, (1970)], se realizó tal como se describe en el
Ejemplo 12(c). De esta manera se obtuvo
(1RS,2RS,3RS,5RS)-3-(4-fluor-fenil)-2-(2,2,2-tricloro-etoxicarboniloxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo en forma de sólido
amarillento; EM: 587, 589, 591, 593 (M+NH_{4})^{+}.
(b) Con la eliminación de carbamato de
2,2,2-tricloroetilo y carbonato de
2,2,2-tricloroetilo a partir de
(1RS,2RS,3RS,5RS)-3-(4-fluor-fenil)-2-(2,2,2-tricloro-etoxicarboniloxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de 2,2,2-tricloroetilo, de manera análoga a la
descrita en el Ejemplo 12(d), se obtuvo
(1RS,2RS,3RS,5RS)-3-(4-fluor-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-2-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 221 (M)^{+}.
(c) De manera análoga al procedimiento descrito
en el Ejemplo 1(f), a partir de
(1RS,2RS,3RS,5RS)-3-(4-fluor-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-2-ol,
mediante introducción del grupo BOC se obtuvo
(1RS,2RS,3RS,5RS)-3-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma incolora; EM:
265
(M-C_{4}H_{8})^{+}.
(M-C_{4}H_{8})^{+}.
(d) A partir de la alquilación de
(1RS,2RS,3RS,5RS)-3-(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de tert-butilo con
1-benciloxi-3-clorometil-naftaleno
(Ejemplo 19), de manera análoga al procedimiento descrito en el
Ejemplo 1(g), se obtuvo
(1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(4-benciloxi-naftalen-2-il-metoxi)-3-(4-fluor-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 568
(M+H)^{+}.
(e) A partir de la eliminación del grupo BOC
utilizando cloruro de hidrógeno en etanol, de manera análoga al
procedimiento descrito en el Ejemplo 22 (l), se obtuvo
(1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(4-benciloxi-naftalen-2-il-metoxi)-3-(4-fluor-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano
en forma de sólido beige; EM: 468 (M+H)^{+}.
Una solución de 0,330 g (0,71 mmol) de
(1RS,2RS,3RS,5SR)-4'-[3-(4-cloro-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-2-iloximetil]-bifenil-2-carboxilato
de metilo en 10 ml de éter, se añadió lentamente a una suspensión de
33 mg de hidruro de aluminio y litio en 5 ml de éter, y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de la adición
de éter acuoso y seguidamente agua, las fases se separaron, la fase
orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se
secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró por
evaporación. El residuo se cromatografió en gel de sílice empleando
una mezcla de cloruro de metileno, metanol y amoníaco en proporción
140:10:1 como eluyente. Se obtuvo 0,210 g (68% del valor teórico) de
(1RS,2RS,3RS,5SR)-[4'-[3-(4-cloro-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-2-iloximetil]-bifenil-2-il]-etanol
en forma de sólido incoloro, R_{f}: 0,18 (cloruro de
metileno:metanol:amoníaco = 140:10:1), EM: 434
(M+H)^{+}.
Los siguientes componentes se prepararon mediante
eliminación del grupo BOC:
1) A partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-prop-2-iniloxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con ácido trifluoracético,
trifluoracetato de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(prop-2-iniloxi)-fenil]-piperidina
en forma de sólido incoloro; p.f.: 186ºC (desc.);
2) a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-aliloxi-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con ácido clorhídrico en metanol,
(3RS,4RS)-4-(4-aliloxi-fenil)-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina
en forma de aceite ligero; EM: 374 (M+H)^{+};
3) a partir de una mezcla de (3RS,4RS)-
y
(3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con ácido clorhídrico en metanol, con
la eliminación simultánea del grupo isopropilideno, una mezcla de
(RS)- y
(SR)-3-[(3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-propano-1,2-diol
en forma de sólido amarillento; EM: 408 (M+H)^{+};
4) a partir de una mezcla de (3RS,4RS)-
y
(3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con ácido trifluoracético, una mezcla
de trifluoracetato de (RS)- y
(SR)-1-[4-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-3-fenoxi-propan-2-ol
en forma de sólido blanco; EM: 484 (M+H)^{+};
5) a partir de una mezcla de (3RS,4RS)-
y
(3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-benciloxi-3-metoxi-propoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con ácido trifluoracético, una mezcla
de trifluoracetato de (RS)- y
(SR)-4-[(3RS,4RS)-4-(2-benciloxi-3-metoxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido blanco; p.f.: 138-139ºC.
6) a partir de una mezcla de (3RS,4RS)-
y
(3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hidroxi-3-fenilsulfanil-propoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con ácido trifluoracético, una
mezcla de trifluoracetato de (RS)- y
(SR)-1-[(3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-iloximetil)-piperidin-4-il]-fenoxi]-3-fenilsulfanil-propan-2-ol
en forma de sólido blanco; EM: 500 (M+H)^{+};
7) a partir de una mezcla de (3RS,4RS)-
y
(3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-metoxi-3-fenoxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con ácido trifluoracético, una mezcla
de trifluoracetato de (3RS,4RS)-4-[4-[(RS) y
-[(SR)-2-metoxi-3-fenoxi-propoxi]-fenil]-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido blanco; EM: 498 (M+H)^{+};
8) a partir de una mezcla de (3RS,4RS)-
y
(3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-benzoiloxi-3-metoxi-propoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con ácido trifluoracético, una mezcla
de trifluoracetato de benzoato de (RS)- y
(SR)-1-metoximetil-2-[4-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-etilo
en forma de sólido blanco; EM: 526 (M+H)^{+};
9) a partir de una mezcla de
(3RS,4RS)-4-[4-[(RS)- y
-[(SR)-(3-benciloxi-2-metoxi-propoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, una mezcla de trifluoracetato de
(3RS,4RS)-4-[4-(RS)- y
-[(SR)-3-benciloxi-2-metoxi-propoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido blanco; EM: 512
\hbox{(M+H) ^{+} ;}
10) a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[2-(piridin-3-ilmetoxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, con cloruro de hidrógeno en metanol,
(3RS,4RS)-3-(2-[4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-etoximetil)-piridina
en forma de resina incolora; EM: 469 (M+H)^{+};
11) a partir de
(3RS,4RS)-4-{4-[2-(piridin-3-ilmetoxi)-etoxi]-fenil}-3-[4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, con cloruro de hidrógeno en metanol
y la eliminación simultánea del grupo SEM,
(3RS,4RS)-3-(4-[4-[2-(piridin-3-ilmetoxi)-etoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil)-naftalen-1-ol
en forma de resina incolora; EM: 485 (M+H)^{+};
12) a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[2-(piridin-4-ilmetoxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, con cloruro de hidrógeno en metanol,
(3RS,4RS)-4-(2-{4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi}-etoximetil)-piridina
en forma de resina incolora; EM: 469 (M+H)^{+};
13) a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, con cloruro de hidrógeno en metanol,
(3RS,4RS)-2-(2-{4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi}-etoximetil)-piridina
en forma de resina incolora; EM: 469 (M+H)^{+};
\newpage
14) a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, con cloruro de hidrógeno en metanol,
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de resina incolora; EM: 482 (M+H)^{+};
15) a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[3-(piridin-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de hidrógeno en metanol,
(3RS,4RS)-2-(3-{4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi}-propoximetil)-piridina
en forma de sólido incoloro; EM: 483 (M+H)^{+};
16) a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[3-(piridin-2-ilmetoxi)-propil]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de hidrógeno en metanol,
(3RS,4RS)-2-[3-[4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenil]-propoximetil]-piridina
en forma de sólido amorfo e incoloro; EM: 467
(M+H)^{+};
17) a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(bencil-metil-amino)-propoxi]-fenil]-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de hidrógeno en metanol,
(3RS,4RS)-bencil-metil-(3-{4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi}-propil)-amina
en forma de sólido incoloro; EM: 495 (M+H)^{+};
18) a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(benzotiazol-2-ilsulfonil)-propoxi]-fenil]-3-
(1-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de hidrógeno en metanol,
(3RS,4RS)-2-[3-[4-[3-(1-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-propilsulfonil]-benzotiazol
en forma de espuma incolora; EM: 571 (M+H)^{+};
19) a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenilsulfanil-propil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de hidrógeno en metanol,
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenilsulfanil-propil)-fenil]-piperidina
en forma de sólido blanco; EM: 468 (M+H)^{+};
20) a partir de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(benzotiazol-2-ilsulfanil)-propil]-fenil}-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de hidrógeno en metanol,
(3RS,4RS)-2-(3-{4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenil}-propilsulfanil)-benzotiazol
en forma de sólido blanco; EM: 525 (M+H)^{+};
21) a partir de
(3RS,4RS)-4-{4-[2-(pirimidin-2-ilsulfanil)-etil]-fenil}-3-[4-(2-trimetilsilanil-etoxi-metoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, con cloruro de hidrógeno en metanol
y eliminación simultánea del grupo SEM,
(3RS,4RS)-3-[4-[4-[2-(pirimidin-2-ilsulfanil)-etil]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-1-ol
en forma de espuma incolora; EM: 472 (M+H)^{+};
22) a partir de
(3RS,4RS)-4-{4-[2-(piridin-2-ilsulfanil)-etil]-fenil}-3-[4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, con cloruro de hidrógeno en metanol
y eliminación simultánea del grupo SEM,
(3RS,4RS)-3-(4-{4-[2-(piridin-2-ilsulfanil)-etil]-fenil}-piperidin-3-iloximetil)-naftalen-1-ol;
EM: 471 (M+H)^{+};
23) a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-[2-(benzotiazol-2-ilsulfanil)-etil]-fenil]-3-[4-
(2-trimetilsilanil-etoxi-metoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, con cloruro de hidrógeno en metanol
y eliminación simultánea del grupo SEM,
(3RS,4RS)-3-[4-[4-[2-(benzotiazol-2-ilsulfanil)-etil]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-1-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 527 (M+H)^{+};
24) a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(piridin-3-ilmetoximetil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, con cloruro de hidrógeno en metanol,
(3RS,4RS)-3-[4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-benciloximetil]-piridina
en forma de espuma incolora; EM: 438 (M)^{+};
25) a partir de una mezcla de
(3RS,4RS)-4-(4-{2-[(RS)-2-
y
-(SR)-2-(4-fluor-fenil)-3-metil-butiriloxi]-etoxi}-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con bromuro de cinc en cloruro de
metileno, una mezcla de bromhidrato de (RS)- y
-(SR)-2-(4-fluor-fenil)-3-metil-butirato
de
(3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il)-fenoxi]-etilo
en forma de sólido blanco; EM: 556 (M+H)^{+};
26) a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-[2-(1-metil-1H-pirrol-2-carboniloxi)-etoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, con bromuro de cinc en cloruro de
metileno, bromhidrato de
1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato
de
(3RS,4RS)-[4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-etilo
en forma de sólido beige; EM: 485 (M+H)^{+};
27) a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzoiloxi-propil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de hidrógeno en metanol,
benzoato de
(3RS,4RS)-3-{4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenil}-propilo
en forma de jarabe amarillo; EM: 480 (M+H)^{+};
28) a partir de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(3-metoxi-benzoiloxi-propil]-fenil}-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de hidrógeno en metanol,
3-metoxi-benzoato de
(3RS,4RS)-3-{4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenil}-propilo
en forma de sólido amarillo; EM: 510 (M+H)^{+};
\newpage
29) a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-metoxi-benzoiloxi-metil)-fenil]-3-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de hidrógeno en metanol y
eliminación simultánea del grupo SEM,
3-metoxi-benzoato de
(3RS,4RS)-4-[3-(1-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-bencilo
en forma de espuma incolora; EM: 498 (M+H)^{+};
30) a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con ácido trifluoracético,
trifluoracetato de
(3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-acetato
de etilo en forma de sólido blanco; EM: 420 (M+H)^{+};
31) a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(bencilcarbamoil-metoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con ácido trifluoracético,
trifluoracetato de
(3RS,4RS)-N-bencil-2-[4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-acetamida
en forma de sólido blanco; p.f.: 185ºC;
32) a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(piridin-2-ilcarbamoiloxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con ácido trifluoracético,
trifluoracetato de
piridin-2-il-carbamato
de
(3RS,4RS)-[4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-3-fenilo
en forma de sólido blanco; p.f.: 158ºC;
33) a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-carboximetoxi-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86 (ee)] con ácido
trifluoracético, trifluoracetato de ácido
(3RS,4RS)-[4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-acético
en forma de sólido blanco incoloro; p.f.:
183-184ºC;
34) a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-oxo-3-fenoxipropoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con ácido trifluoracético,
trifluoracetato de
(3RS,4RS)-1-[4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-3-fenoxi-propan-2-ona
en forma de sólido blanco; p.f.: 145-146ºC;
35) a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-etoxicarbonil-etil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 24 (s)] con bromuro de cinc
en cloruro de metileno,
(3RS,4RS)-3-{4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenil}-propionato
de etilo en forma de jarabe amarillo; EM: 418
(M+H)^{+};
36) a partir de una mezcla de
(3RS,4RS)-4-[4-[(RS)-2-
y
-[(SR)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de hidrógeno en metanol,
una mezcla de clorhidrato de (RS)- y
(SR)-2-[4-[(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il]-fenil]-1-fenil-etanol;
EM: 438 (M+H)^{+};
37) a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-(2-{[(piridin-2-carbonil)-amino]-metil}-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de hidrógeno en metanol,
el diclorhidrato de la
(3RS,4RS)-2-[4-(4-(fluor-fenil)-piperidin-3-iloximetil]-bencilamida
del ácido piridina-2-carboxílico en
forma sólido blanco; EM: 420 (M+H)^{+};
38) a partir de
(3RS,4RS)-3-(3-benzoil-benciloxi)-4-(4-fluor-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de hidrógeno en metanol,
clorhidrato de
(3RS,4RS)-[3-[4-(4-fluor-fenil)-piperidin-3-iloximetil]-fenil]-fenil-metanona
en forma de sólido blanco amorfo; EM: 390 (M+H)^{+};
39) a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[2-(5-fenil-
[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de hidrógeno en metanol,
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[2-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-fenil]-piperidina
en forma de sólido blanco; EM: 490 (M+H)^{+};
40) a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[2-(3-fenil-
[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de hidrógeno en metanol,
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[2-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-fenil]-piperidina
en forma de sólido blanco; EM: 490 (M+H)^{+};
41) a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenil-
[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con ácido trifluoracético,
trifluoracetato de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina
en forma de sólido blanco; p.f.: 195-196ºC;
42) a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-piridin-3-il-
[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con ácido trifluoracético,
trifluoracetato de
(3RS,4RS)-3-(5-[4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoximetil]-
[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridina
en forma de sólido blanco; EM: 493 (M+H)^{+};
43) a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenil-isoxazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con ácido trifluoracético,
trifluoracetato de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenil-isoxazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina
en forma de sólido blanco; EM: 491 (M+H)^{+};
44) a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3-metoxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3-metoxi-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 462 (M+H)^{+};
\newpage
45) a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[3-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-benciloxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de hidrógeno en metanol y
la eliminación simultánea del grupo SEM,
(3RS,4RS)-3-{4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil}-fenol
en forma de aceite incoloro; EM: 448 (M+H)^{+};
46) a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3-cloro-4-metoxi-benciloxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con bromuro de cinc en cloruro de
metileno, bromhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3-cloro-4-metoxi-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 497 (M+H)^{+};
47) a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3,4-dicloro-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3,4-dicloro-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 500 (M+H)^{+};
48) a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2,5-dicloro-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2,5-dicloro-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 500 (M+H)^{+};
49) a partir de
(3RS,4RS)-3-benciloxi-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con bromuro de cinc en cloruro de
metileno, bromhidrato de
(3RS,4RS)-3-benciloxi-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 432 (M+H)^{+};
50) a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2,5-dimetil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con bromuro de cinc en cloruro de
metileno, bromhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2,5-dimetil-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 460 (M+H)^{+};
51) a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-etil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con bromuro de cinc en cloruro de
metileno,
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-etil-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 460 (M+H)^{+};
52) a partir de una mezcla de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3-
y
4-vinil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con bromuro de cinc en cloruro de
metileno, una mezcla de bromhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3-
y
4-vinil-benciloxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 458
\hbox{(M+H) ^{+} ;}
53) a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con bromuro de cinc en cloruro de
metileno,
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetoxi)-piperidina
en forma de resina incolora; EM: 490 (M+H)^{+};
54) a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con bromuro de cinc en cloruro de
metileno,
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de resina incolora; EM: 486 (M+H)^{+};
55) a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de hidrógeno en metanol y
la eliminación simultánea del grupo SEM,
(3RS,4RS)-3-{4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil}-naftalen-1-ol
en forma de resina incolora; EM: 498 (M+H)^{+};
56) a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(4-benciloxi-butoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de hidrógeno en metanol,
(3RS,4RS)-4-[4-(4-benciloxi-butoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 496 (M+H)^{+};
57) a partir de
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-cloro-benzoiloxi-metil)-fenil]-3-metoximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de hidrógeno en metanol,
2-cloro-benzoato de
(3SR,4RS,5RS)-4-[3-metoximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-bencilo
en forma de espuma incolora; EM: 530 (M+H)^{+};
58) a partir de
(3SR,4RS,5RS)-4-(4-metoxicarbonil-fenil)-3-metoximetil-5-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de hidrógeno en metanol,
(3SR,4RS,5RS)-4-[3-metoximetil-5-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il]-benzoato
de metilo en forma de sólido incoloro; EM: 420
(M+H)^{+};
59) a partir de
(3SR,4RS,5RS)-4-(4-benciloximetil-fenil)-3-metoximetil-5-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de hidrógeno en metanol,
(3SR,4RS,5RS)-4-(4-benciloximetil-fenil)-3-metoximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de espuma incolora; EM: 482 (M+H)^{+};
60) a partir de
(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-[4-(2-benciloxi-propoximetil)-fenil]-2-
(naftalen-2-ilmetoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de hidrógeno en metanol,
(1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(naftalen-2-ilmetoxi)-3-[4-(3-fenoxi-propoximetil)-fenil]-8-azabiciclo[3.2.1]octano
en forma de aceite incoloro; EM: 508
\hbox{(M+H) ^{+} ;}
\newpage
Los derivados BOC utilizados como materiales de
partida se prepararon como sigue:
(a) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
44(e), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 46(b)] con bromuro
de propargilo en presencia de carbonato potásico en acetona, se
obtuvo
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-prop-2-iniloxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la alquilación del cual con
2-bromometilnaftaleno, de forma análoga al Ejemplo
1(g), rindió
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-prop-2-iniloxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amarillo pálido:
EM: 472 (M+H)^{+}.
(b) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
44(e), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 46(b)] con bromuro
de alilo en presencia de carbonato potásico en acetona, se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(4-aliloxi-fenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la alquilación del cual con
2-bromometilnaftaleno, de forma análoga al Ejemplo
1(g), rindió
(3RS,4RS)-4-(4-aliloxi-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de resina incolora: EM: 474
(M+H)^{+}.
(c) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 46(b)] con
metanosulfonato de
(RS)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetilo
en presencia de hidruro sódico se obtuvo una mezcla de (3RS,4RS)-
y
(3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi]-fenil]-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la alquilación del cual con
2-bromometilnaftaleno, de forma análoga al Ejemplo
1(g), rindió una mezcla de (3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido blanco: EM: 547
(M)^{+}.
(d) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 46(b)] con
p-toluenosulfonato de
(RS)-2,3-epoxipropilo en presencia
de hidruro sódico se obtuvo una mezcla de (3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-3-hidroxi-4-[(RS)-4-oxiranilmetoxi-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la alquilación del cual con
2-bromometilnaftaleno, de forma análoga al Ejemplo
1(g), rindió una mezcla de (3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[(RS)-4-oxiranilmetoxi-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo. La subsiguiente apertura del epóxido
con fenolato potásico, de forma análoga al Ejemplo 71(a)
rindió una mezcla de (3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido blanco; EM: 584
(M+H)^{+}.
(e) La apertura del epóxido de una mezcla de
(3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[(RS)-4-oxiranilmetoxi-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86(d)] con metilato
de sodio en N,N-dimetilformamida rindió una mezcla
de (3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hidroxi-3-metoxi-propoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la alquilación del cual con bromuro
de bencilo, de forma análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), rindió una mezcla de (3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-benciloxi-3-metoxi-propoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de resina incolora; EM: 612
(M+H)^{+}.
(f) La apertura del epóxido de una mezcla de
(3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[(RS)-4-oxiranilmetoxi-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86(d)] con
tiofenolato de sodio, de forma análoga a la descrita en el Ejemplo
71(a), rindió una mezcla de (3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hidroxi-3-fenilsulfanil-propoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido blanco; EM: 600
(M+H)^{+}.
(g) La alquilación de una mezcla de (3RS,4RS)-
y
(3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86(d)] con yoduro de
metilo, de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1(g),
rindió una mezcla de (3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-metoxi-3-fenoxi-propoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de resina incolora; EM: 598
(M+H)^{+}.
(h) De forma análoga al Ejemplo 22(k), por
benzoilación de una mezcla de (3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hidroxi-3-metoxi-propoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86(e)], se obtuvo una
mezcla se (3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-benzoiloxi-3-metoxi-propoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de resina incolora: EM: 626
(M+H)^{+}.
(i) La apertura del epóxido de una mezcla de
(3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[(RS)-4-oxiranilmetoxi-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86(d)] con bencilato
de sodio en N,N-dimetilformamida rindió una mezcla
de (3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-3-benciloxi-2-hidroxi-propoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la alquilación del cual con yoduro
de metilo, de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1(g),
rindió una mezcla de (3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-3-benciloxi-2-metoxi-propoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de resina incolora; EM: 612
\hbox{(M+H) ^{+} .}
(j) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
1 g), por alquilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 53(c)] con
3-clorometil-piridina, se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[2-(piridin-3-ilmetoxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo; EM: 569 (M+H)^{+}.
(k) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-[4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 55(b)] con
3-clorometil-piridina, se obtuvo
(3RS,4RS)-4-{4-[2-(piridin-3-ilmetoxi)-etoxi]-fenil}-3-[4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo.
(l) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 53(c)] con
4-clorometil-piridina, se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[2-(piridin-4-ilmetoxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro.
(m) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 53(c)] con
2-clorometil-piridina, se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[2-(piridin-2-ilmetoxi)-etoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro.
(n) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
44(e), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 46(b)] con
3-bromopropil-éter en presencia de carbonato
potásico en butan-2-ona, se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la alquilación del cual con
2-bromometil-naftaleno, de forma
análoga a la descrita en el Ejemplo 1(g) rindió
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 582
(M+H)^{+}.
(o) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 57(c)] con
2-clorometil-piridina, se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[3-(piridin-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de resina incolora; EM: 583
(M+H)^{+}.
(p) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-hidroxi-propil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 24(t)] con
2-clorometil-piridina, se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[3-(piridin-2-ilmetoxi)-propil]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amorfo e incoloro,
el cual se utilizó en la siguiente etapa, sin purificación ni
caracterización adicionales.
(q) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
44(e), por alquilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-metilamino-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 57(e)] con bromuro de
bencilo, se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(bencil-metil-amino)-propoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 595
(M+H)^{+}.
(r) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de una mezcla de (3RS,4RS)-
y
(3SR,4SR)-3-hidroxi-4-[4-[3-[(RS)-tetrahidropiran-2-iloxi]-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 57(a)] con
1-metoxi-2-bromometil-naftaleno
[Ejemplo 7(f)], se obtuvo una mezcla de (3RS,4RS)-
y
(3SR,4SR)-3-(1-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[3-
[(RS)-tetrahidropiran-2-iloxi]-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo. La eliminación del grupo THP
empleando (tolueno-4-sulfonato) de
piridinio en etanol, de forma análoga a la descrita en el Ejemplo
53(c) rindió
(3RS,4RS)-4-[4-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-3-(1-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la reacción del cual con disulfuro
de bis-(benzotiazol-2-ilo), de forma
análoga a la descrita en el Ejemplo 33(a) rindió
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(benzotiazol-2-ilsulfonil)-propoxi]-fenil]-3-(1-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de líquido incoloro; EM: 671
(M+H)^{+}.
(s) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
33(a), por reacción de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-hidroxi-propil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 24(t)] con disulfuro
de difenilo, se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenilsulfanil-propil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amorfo e incoloro;
EM: 568 (M+H)^{+}.
(t) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
33(a), por reacción de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-hidroxi-propil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 24(t)] con disulfuro
de bis-(benzotiazol-2-ilo), se
obtuvo
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(benzotiazol-2-il-sulfanil)-propil]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, el cual se utilizó en la siguiente
etapa, sin purificación ni caracterización adicionales.
(u) (\alpha) De forma análoga a la descrita en
el Ejemplo 1(g), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(2-tritiloxi-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 29(t)] con
3-clorometil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftaleno
[Ejemplo 5(c)], se obtuvo
(3RS,4RS)-3-[4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-4-[4-(2-tritiloxi-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo.
(\beta) La eliminación selectiva del grupo
tritilo se efectuó de forma análoga al procedimiento publicado por
E. Krainer et al. en Tetrahedron Letters 1993,
1713-1716, tratando una solución de 780 mg (0,92
mmol) de
(3RS,4RS)-3-[4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-4-[4-(2-tritiloxi-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 15 ml de cloruro de metileno con
una solución de 436 mg (3,68 mmol) de ácido trifluoracético y 803 mg
(3,68 mmol) de anhídrido trifluoracético en 2 ml de cloruro de
metileno. Después de 30 segundos la mezcla reaccionante se enfrió a
0ºC y se trató con 4 ml de trietilamina. Pasados 5 minutos, se
añadieron 10 ml de metanol y la mezcla se agitó durante 10 minutos.
A continuación, la mezcla se lavó con una solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico, y seguidamente, la fase acuosa se extrajo
de nuevo con 10 ml de cloruro de metileno. Las fases orgánicas
reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron por
evaporación con presión reducida. El producto sin refinar se
cromatografió en gel de sílice empleando una mezcla en proporción
4:1 de hexano y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron 553 mg
de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-3-[4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro.
(\gamma) De forma análoga a la descrita en el
Ejemplo 34, a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-3-[4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo a través del mesilato correspondiente
y por reacción con 2-mercaptopirimidina, se obtuvo
(3RS,4RS)-4-{4-[2-(pirimidin-2-ilsulfanil)-etil]-fenil}-3-[4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro, el cual
se utilizó en la siguiente etapa, sin purificación ni
caracterización adicionales.
(v) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
33(a), a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-3-[4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-
(naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante reacción con
2,2'-ditiopiridina, se obtuvo
(3RS,4RS)-4-{4-[2-(piridin-2-ilsulfanil)-etil]-fenil}-3-[4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro, el cual
se utilizó en la siguiente etapa, sin purificación ni
caracterización adicionales.
(w) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
33(a), a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-3-[4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante reacción con disulfuro de
bis-(benzotiazol-2-ilo), se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-[2-(benzotiazol-2-ilsulfanil)-etil]-fenil]-3-[4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma incolora; EM: 757
(M+H)^{+}.
(x) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), mediante la alquilación de
(3RS,4RS)-4-(4-hidroximetil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 22(j)] con
3-clorometil-piridina, se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(piridin-3-il-metoximetil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 539
(M+H)^{+}.
(y) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
9(c), mediante la esterificación de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 53(c)] con ácido
(RS)-2-(4-fluor-fenil)-3-metil-butírico
(DE 2365555) en presencia de EDC, se obtuvo una mezcla de
(3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-4-(4-2-[(RS)-2-(4-fluor-fenil)-3-metil-butiriloxi]-etoxi]-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 656
(M+H)^{+}.
(z) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
9(c), mediante la esterificación de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 53(c)] con ácido
1-metil-pirrol-2-carboxílico
en presencia de EDC, se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-[2-(1-metil-1H-pirrol-2-carboniloxi)-etoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 585
(M+H)^{+}.
(aa) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
22(k), mediante acilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-hidroxi-propil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
detert-butilo [Ejemplo 24(t)] con cloruro de
benzoílo, se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzoiloxi-propil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido prácticamente
incoloro; EM: 580 (M+H)^{+}.
(bb) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
22(k), mediante acilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-hidroxi-propil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 24 (t)] con cloruro de
3-metoxi-benzoílo, se obtuvo
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(3-metoxi-benzoiloxi)-propil]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amorfo e incoloro;
EM: 610 (M+H)^{+}.
(cc) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), mediante alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-tritiloxi-metil-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 22(h)] con
2-clorometil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftaleno
Ejemplo 6(c)], se obtuvo
(3RS,4RS)-3-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-4-(4-tritiloximetil-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo. La eliminación selectiva del grupo
tritilo efectuada de forma análoga al Ejemplo 86(u) (\beta)
rindió
(3RS,4RS)-4-(4-hidroximetil-fenil)-3-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la acilación del cual con cloruro
de 3-metoxi-benzoílo, de forma
análoga a la descrita en el Ejemplo 22 (k) rindió
(3RS,4RS)-4-[4-(3-metoxi-benzoiloxi-metil)-fenil]-3-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 745
(M+NH_{4})^{+}.
(dd) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
44(e), mediante alquilación de
(3RS,4RS)-4-(4-hidroxi-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 61(c)] con
bromoacetato de etilo, se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(4-etoxicarbonilmetoxi-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 520
(M+H)^{+}.
\newpage
(ee) La saponificación de
(3RS,4RS)-4-(4-etoxicarbonil-metoxi-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86(dd)] con hidróxido
de sodio 1N en metanol rindió
(3RS,4RS)-4-(4-carboximetoxi-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la condensación del cual con
bencilamina en presencia de HBTU, de forma análoga a la descrita en
el Ejemplo 36 (b), rindió
(3RS,4RS)-4-[4-bencilcarbamoil-metoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amarillento; EM:
598 (M+NH_{4})^{+}.
(ff) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
24(m), mediante reacción de
(3RS,4RS)-4-(4-hidroxi-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con isocianato de
2-piridilo, se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(piridin-2-ilcarbamoiloxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido blanco; EM: 554
(M+H)^{+}.
(gg) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
68(b), mediante oxidación de Swern de una mezcla de
(3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-oxo-3-fenoxipropoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido blanco; EM: 582
(M+H)^{+}.
(hh) (\alpha) Una solución de 5 mg (0,04 mmol)
de bromuro de potasio y 20 mg (0,24 mmol) de hidrogenocarbonato de
sodio en 10 ml de agua, se añadió a temperatura ambiente y en
agitación a una solución de 0,270 g (0,58 mmol) de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 29(h)] en 10 ml de
cloruro de metileno en atmósfera de argón. La mezcla reaccionante se
enfrió a 0ºC y se trató con 2 mg (0,01 mmol) de
2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxilo
(TEMPO). A continuación, 1 ml (0,658 mmol) de agua Javelle se
pulverizó sobre la mezcla reaccionante con agitación continua.
Después de la adición, la mezcla reaccionante se agitó durante unos
30 minutos a 0ºC. Para el proceso de purificación, se añadieron 20
ml de una mezcla de proporción 1:1 en cloruro de metileno y agua, la
mezcla reaccionante se lavó con 10 ml de una solución saturada de
cloruro de sodio y la fase acuosa se extrajo de nuevo con 10 ml de
cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre
sulfato de sodio y se concentraron por evaporación con presión
reducida. El producto sin refinar se purificó por cromatografía
flash en gel de sílice con una mezcla 2:1 en hexano y acetato de
etilo como eluyente. Se obtuvieron 200 mg (75% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-oxo-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma; EM: 460
(M+H)^{+}.
(\beta) De forma análoga a la descrita en el
Ejemplo 40(a), mediante la reacción de Grignard de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-oxo-etil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de fenilmagnesio, se
obtuvo una mezcla de
(3RS,4RS)-4-[4-[(RS)-2-
y
-[(SR)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-fenil]-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro.
(ii) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
9(a)-(c), mediante alquilación de
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 3 (b)] con
2-bromometilbenzonitrilo, se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(2-ciano-benciloxi)-4-(4-fluor-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la reducción del cual, mediante el
complejo de borano-sulfuro de dimetilo rindió
(3RS,4RS)-3-(2-aminometil-benciloxi)-4-(4-fluor-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo. La acilación posterior utilizando
ácido piridina-2-carboxílico en
presencia de EDC rindió
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-(2-{[(piridina-2-carbonil)-amino]-metil}-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido blanco.
(jj) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), mediante alquilación de
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 3(b)] con
(3-bromometil-fenil)-fenil-metanona
[J. Med. Chem. 1984, 27 (12), 1682-1690] se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(3-benzoil-benciloxi)-4-(4-fluor-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amarillento; EM:
490 (M+H)^{+}.
(kk) (\alpha) Una solución de 470 mg (1,0 mmol)
de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-ciano-etil)-fenil]-3-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 35(b)] y 348 mg (5,0
mmol) de clorhidrato de hidroxilamina en 6 ml de una solución de
metilato de sodio 1M en metanol se agitó a 65ºC durante 5 horas.
Para el proceso de purificación, la mezcla se repartió entre 40 ml
de acetato de etilo y 40 ml de agua y a continuación la fase
orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo dos veces con 40 ml
de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas reunidas se
secaron sobre sulfato de magnesio y finalmente el solvente se
destiló con presión reducida. El producto sin refinar (550 mg) se
cromatografió en gel de sílice con una mezcla 20:1:0,1 de cloruro de
metileno, metanol y una solución de amoníaco al 28%. Se obtuvieron
501 mg (99% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-{4-[2-(N-hidroxicarbamimidoil)-etil]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo, el cual
se utilizó directamente en la siguiente etapa.
(\beta) De forma análoga a la descrita en el
Ejemplo 38, mediante condensación de
(3RS,4RS)-4-{4-[2-(N-hidroxicarbamimidoil)-etil]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con ácido benzoico en presencia de
EDC y ciclación posterior se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[2-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo; EM: 590 (M+H)^{+}.
(ll) Mediante saponificación alcalina de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-etoxicarbonil-etil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 24(s)] con hidróxido
sódico acuoso en tetrahidrofurano, se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(2-carboxi-etil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la condensación del cual con
N-hidroxi-benzamidina en presencia
de EDC, de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 38 rindió el
correspondiente éster de
N-hidroxi-benzamidina, y la
ciclación de este último rindió
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[2-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amorfo
amarillento; EM: 590 (M+H)^{+}.
(mm) Mediante la saponificación de
(3RS,4RS)-4-(4-etoxi-carbonilmetoxi-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86(dd)] con hidróxido
sódico 1N en metanol, se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(4-carboximetoxi-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la condensación del cual con
N-hidroxi-benzamidina en presencia
de HBTU, de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 38, rindió el
correspondiente éster de
N-hidroxi-benzamidina, y la
ciclación de este último rindió
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 592
(M+H)^{+}.
(nn) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
38, mediante la condensación de
(3RS,4RS)-4-(4-carboximetoxi-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86(mm)] con
3-piridinamidoxima en presencia de HBTU y la
ciclación posterior se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-piridin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amarillento; EM:
593 (M+H)^{+}.
(oo) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
44(e), mediante la alquilación de
(3RS,4RS)-4-(4-hidroxi-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 61(c)] con mesilato
de
5-hidroximetil-3-fenil-4,5-dihidro-isoxazol,
preparado de acuerdo con el procedimiento generalmente aceptado, se
obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenil-isoxazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 591
(M+H)^{+}.
Los siguientes derivados BOC se obtuvieron de
forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1(g) mediante
alquilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86 (n)], del modo
siguiente:
(pp) con cloruro de
3-metoxibencilo para obtener
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3-metoxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 579
(M+NH_{4})^{+}.
(qq) con
1-clorometil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-benceno
para obtener
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[3-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-benciloxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 695
(M+NH_{4})^{+}.
El
1-clorometil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-benceno
utilizado como agente alquilante se preparó de forma análoga al
Ejemplo 5 (a)-(d) mediante conversión de
3-hidroxi-benzoato de metilo en
3-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-benzoato
de metilo introduciendo el grupo SEM. La reducción posterior con
hidruro de aluminio y litio rindió
[3-(2-trimetilsilanil-etoxi-metoxi)-fenil]-metanol
y la cloración de este último rindió
1-clorometil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-benceno
en forma de aceite incoloro; EM: 272 (M)^{+}.
(rr) con cloruro de
3-cloro-4-metoxi-bencilo
se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3-cloro-4-metoxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, el cual se utilizó en la siguiente
etapa sin purificación ni caracterización adicionales;
(ss) con cloruro de
3,4-dicloro-bencilo se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3,4-dicloro-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo el cual se utilizó en la siguiente
etapa sin purificación ni caracterización adicionales;
(tt) con cloruro de
2,5-dicloro-bencilo se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2,5-dicloro-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo el cual se utilizó en la siguiente
etapa sin purificación ni caracterización adicionales;
(uu) con cloruro de bencilo se obtuvo
(3RS,4RS)-3-benciloxi-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo el cual se utilizó en la siguiente
etapa sin purificación ni caracterización adicionales;
(vv) con cloruro de
2,5-dimetil-bencilo se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2,5-dimetil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo el cual se utilizó en la siguiente
etapa sin purificación ni caracterización adicionales;
(ww) con cloruro de
4-etil-bencilo se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-etil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo el cual se utilizó en la siguiente
etapa sin purificación ni caracterización adicionales;
(xx) con una mezcla de cloruro de 3-
y 4-vinil-bencilo se obtuvo una
mezcla de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3-y
4-vinil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo el cual se utilizó en la siguiente
etapa sin purificación ni caracterización adicionales;
(yy) con
6-clorometil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina
se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de resina incolora; EM; 607
(M+NH_{4})^{+};
(zz) con
6-clorometil-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno
se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(5,6,7,8,-tetrahidro-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de resina incolora; EM; 603
(M+NH_{4})^{+};
(aaa) con
3-clorometil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftaleno
[Ejemplo 5(c)] se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de resina incolora; EM; 745
(M+NH_{4})^{+};
(bbb) De forma análoga a la descrita en el
Ejemplo 44(e), mediante alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 46(b)] con
2-(4-cloro-butoxi)-tetrahidro-2H-pirano,
se obtuvo una mezcla de (3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-3-hidroxi-4-[4-[4-[(RS)-tetrahidropiran-2-iloxi]-butoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la alquilación del cual con
2-bromometil-naftaleno, de forma
análoga a la descrita en el Ejemplo 1(g) rindió una mezcla de
(3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[4-[(RS)-tetrahidropiran-2-iloxi]-butoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo.
La eliminación del grupo THP con cloruro de
hidrógeno en metanol, de forma análoga a la descrita en el Ejemplo
53(c) rindió
(3RS,4RS)-4-[4-(4-hidroxi-butoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la alquilación del cual con bromuro
de bencilo, de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1(g)
rindió
(3RS,4RS)-4-[4-(4-benciloxi-butoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 613
(M+NH_{4})^{+};
(ccc) De forma análoga a la descrita en el
Ejemplo 22(d), a partir de
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromo-fenil)-5-metoxi-metil-3-naftalen-2-il-metoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 68(l)] mediante
carbonilación catalizada por paladio con monóxido de carbono en
metanol, se obtuvo
(3SR,4RS,5RS)-4-(4-metoxicarbonil-fenil)-3-metoximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la reducción del cual con borhidruro
de litio, de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 22(e)
rindió
(3SR,4RS,5RS)-4-(4-hidroximetil-fenil)-3-metoximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo. La acilación posterior con cloruro
de 2-clorobenzoílo, de forma análoga a la descrita
en el Ejemplo 22(k) rindió
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-cloro-benzoiloximetil)-fenil]-3-metoximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma incolora; EM: 630
\hbox{(M+H) ^{+} .}
(ddd) De forma análoga a la descrita en el
Ejemplo 1(g), mediante alquilación de
(3SR,4RS,5RS)-4-(4-hidroximetil-fenil)-3-metoximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con bromuro de bencilo, se obtuvo
(3SR,4RS,5RS)-4-(4-benciloximetil-fenil)-3-metoximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 582
(M+H)^{+}.
(eee) De forma análoga a la descrita en el
Ejemplo 12(c)-(d), la eliminación del grupo
N-metilo de
(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-bromo-fenil)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-2-ol,
obtenido de forma análoga al derivado 4-clorofenilo
[J. Org. Chem. 35, 802 (1970)], se realizó sintetizando en primer
lugar
(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-bromo-fenil)-2-(2,2,2-tricloro-etoxicarboniloxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de 2,2,2-tricloro-etilo por reacción
con cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo, seguida
de reacción con cinc en ácido acético glacial para obtener
(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-bromo-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-2-ol.
A continuación, la introducción del grupo BOC, de forma análoga a
la descrita en el Ejemplo 1(f) rindió
(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-bromo-fenil)-2-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de tert-butilo, la carbonilación catalizada por
paladio del cual, con monóxido de carbono en metanol, de forma
análoga a la descrita en el Ejemplo 22(d), rindió
(1RS,2RS,3RS,5SR)-2-hidroxi-3-(4-metoxicarbonil-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de tert-butilo. La reducción posterior mediante
borhidruro de litio, de forma análoga a la descrita en el Ejemplo
22(e), rindió
(1RS,2RS,3RS,5SR)-2-hidroximetil-fenil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de tert-butilo, la reacción del cual con cloruro de
tritilo, de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 22(h)
rindió
(1RS,2RS,3RS,5SR)-2-hidroxi-3-(4-tritiloximetil)-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de tert-butilo. La reacción posterior con
2-bromometil-naftaleno, de forma
análoga a la descrita en el Ejemplo 1(g) rindió
(1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(naftalen-2-ilmetoxi)-3-(4-tritiloximetil)-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de tert-butilo. De forma análoga a la descrita en el
Ejemplo 86(u) (\beta), mediante eliminación del grupo
tritilo con una mezcla de ácido trifluoracético y anhídrido
trifluoracético, se obtuvo
(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-hidroximetil-fenil)-2-naftalen-2-ilmetoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de tert-butilo, la alquilación del cual, con
bencil-3-bromopropil-éter, de forma
análoga a la descrita en el Ejemplo 44(e) rindió
(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-[4-(2-benciloxi-propoximetil)-fenil]-2-(naftalen-2-ilmetoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro.
\newpage
Los siguientes compuestos se obtuvieron de forma
análoga a la descrita en el Ejemplo 73(d) mediante
eliminación del grupo BOC utilizando bromuro de cinc anhidro:
1) - A partir de
(3RS,4RS)-3-(naftaleno-2-carboniloxi)-4-[4-(2-fenoxi-etoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo,
naftaleno-2-carboxilato de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-fenoxi-etoxi)-fenil]-piperidin-3-ilo
en forma de sólido incoloro; EM: 468 (M+H)^{+};
2) - A partir de una mezcla de
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-[(RS)-
y
-[(SR)-2-hidroxi-1-naftalen-2-il-etoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, una mezcla de (RS)- y
(SR)-2-[(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-piperidin-3-iloxi]-2-naftalen-2-il-etanol
en forma de sólido amorfo e incoloro; EM: 366
(M+H)^{+};
Los derivados BOC utilizados como materiales de
partida se prepararon como sigue:
(a) 250 mg de
4-dimetilamino-piridina y 2,5 ml de
trietilamina se añadieron a una solución de 5,50 g (13,3 mmol) de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(2-fenoxi-etoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo (Ejemplo 47.6) en 50 ml de cloruro
de metileno, y seguidamente se añadieron 2,77 g (14,5 mmol) de
cloruro de 2-naftoílo sólido, mientras se enfriaba
con hielo. A continuación, la mezcla reaccionante se agitó a
temperatura ambiente durante 20 horas, y se repartió entre agua y
cloruro de metileno, las fases de cloruro de metileno combinadas, se
secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron, y el residuo
así obtenido se cromatografió en gel de sílice con cloruro de
metileno/éter (95:5). Se obtuvieron 7,3 g (97% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-3-(naftaleno-2-carboniloxi)-4-[4-(2-fenoxi-etoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amorfo e incoloro;
EM: 568 (M+H)^{+}.
(b) En atmósfera de argón y con exclusión de
humedad, 255 mg (0,57 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-(1-naftalen-2-il-viniloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 73(b)] se disolvieron
en 3 ml de tetrahidrofurano, se trataron a 0ºC con 50 mg de
trietilamina y a continuación con 0,11 ml (aproximadamente 1,1 mmol)
del complejo borano-sulfuro de dimetilo y se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Seguidamente,
mientras se enfriaba con hielo, se añadieron 1,5 ml de una solución
de KOH al 50% en agua y a continuación se añadieron 1,5 ml de una
solución de peróxido de hidrógeno al 30% en agua y la mezcla
reaccionante se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Acto seguido,
la solución reaccionante se repartió entre agua y cloruro de
metileno, las fases de cloruro de metileno reunidas se secaron sobre
sulfato de magnesio, se concentraron, y el residuo así obtenido se
cromatografió en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (1:1). Se
obtuvieron 30 mg (11% del valor teórico) de una mezcla de
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-[(RS)-
y
-(SR)-2-hidroxi-1-naftalen-2-il-etoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amorfo e incoloro;
EM: 466 (M+H)^{+}.
(a) 25,23 g (91 mmol) de
4-(4-fluor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina-1-carboxilato
de tert-butilo [preparado a partir de
4-(4-fluorfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
y dicarbonato de di-tert-butilo de
forma análoga al Ejemplo 1 (f), se suspendieron en 200 ml de
1,2-dimetoxietano, y se añadieron también 5,1 g (135
mmol) de borhidruro de sodio a 20ºC y, a continuación, se añadió
gota a gota durante 45 minutos una solución de 22,85 ml (182 mmol)
de etileterato de trifluoruro de boro en 35 ml de
1,2-dimetoxietano, mientras se enfriaba
ocasionalmente a 20ºC. Después de agitar a temperatura ambiente
durante 2,5 horas, se añadió gota a gota, durante una hora en
agitación continua y a temperatura ambiente, una solución de 82 g
(1,26 mmol) de hidróxido de potasio (86%) en 430 ml de agua
destilada. A continuación, se añadieron 69,3 ml (0,68 mmol) de
peróxido de hidrógeno (30%) a temperatura ambiente durante 30
minutos y seguidamente la mezcla se agitó a reflujo durante 3 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en
hielo-agua, el producto se extrajo tres veces con
200 ml de acetato de etilo cada vez, y las fases orgánicas se
lavaron dos veces con 300 ml de agua destilada cada vez, y se
secaron a continuación sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron en una bomba de vacío de chorro de agua. Después de
secar en vacío elevado a temperatura ambiente durante 90 minutos, se
obtuvieron 24,4 g (91% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de cristales incoloros; EM:
296 (M+H)^{+}.
(b) 39,2 g (0,2 mol) de
3-metilbenzofenona y 38,4 g (0,24 mol) de bromo se
agitaron a reflujo en 1 l de tetracloruro de carbono durante 8
horas. Después de la destilación del solvente en una bomba de vacío
de chorro de agua, el producto sin refinar obtenido se cromatografió
en 500 g de gel de sílice con hexano y cloruro de metileno. El
producto así purificado se recristalizó en n-hexano.
Se obtuvieron 21,76 g (40% del valor teórico) de
(3-bromometil-fenil)-fenil-metanona
en forma de cristales incoloros; EM: 274, 276 (M)^{+}.
(c) 0,29 g (1 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y 0,30 g (1,1 mmol) de
(3-bromometil-fenil)-fenil-metanona
se disolvieron en 10 ml de dimetilformamida en atmósfera de argón a
temperatura ambiente, y se trataron a continuación con 0,056 g (1,3
mmol) de una dispersión de hidruro de sodio (55% en aceite mineral)
con la adición de 0,25 g (1,5 mmol) de yoduro de potasio y se
agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla
reaccionante se vertió en hielo-agua, el producto se
extrajo tres veces con cloruro de metileno, las fases orgánicas se
lavaron dos veces con agua destilada, y a continuación se secaron
sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en una
bomba de vacío de chorro de agua. El producto sin refinar así
obtenido se cromatografió en gel se sílice con cloruro de metileno y
metanol. Se obtuvieron 0,42 g (86% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-3-(3-benzoil-benciloxi)-4-(4-fluor-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 490
(M+H)^{+}.
(d) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
22(l), a partir de
(3RS,4RS)-3-(3-benzoil-benciloxi)-4-(4-fluor-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, mediante la eliminación del grupo
BOC con cloruro de hidrógeno en metanol, se obtuvo clorhidrato de
[3-[(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-piperidin-3-iloximetil]-fenil]-fenil-metanona
(1:1) en forma de cristales incoloros; EM: 390
(M+H)^{+}.
Los siguientes compuestos se obtuvieron de forma
análoga a la descrita en el Ejemplo 73(d) mediante
eliminación del grupo BOC utilizando bromuro de cinc anhidro:
1) - A partir de
(E)-(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-(3-fenil-aliloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo,
(E)-(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-(3-fenil-aliloxi)-piperidina
en forma de aceite amarillo pálido; EM: 312 (M+H)^{+};
2) - a partir de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4,5-dimetoxi-pirimidin-2-iloximetil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo,
2-[(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(4,5-dimetoxi-pirimidin-2-iloximetil)-piperidin-3-ilmetoxi]-4,5-dimetoxi-pirimidina
en forma de resina de color amarillo pálido; EM: 662
(M+H)^{+};
(M+H)^{+};
3) - a partir de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4-metoxi-fenoximetil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo,
(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4-metoxi-fenoximetil)-piperidina
en forma de aceite amarillo pálido; EM: 598 (M+H)^{+};
4) - a partir de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-p-tolilsulfanilmetil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo,
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-p-tolilsulfanilmetil-piperidina
en forma de aceite amarillo pálido; EM: 598 (M+H)^{+};
5) - a partir del éster
tert-butílico del ácido
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-[7-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxi]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxílico,
1-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-2-iloxi]-etil]-4-metil-piperazina
en forma de sólido amorfo e incoloro; EM: 654
(M+H)^{+}.
Los derivados BOC utilizados como materiales de
partida se prepararon como sigue:
(a) 1,48 g (5 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 88(a)] y 1,08 g (5,5
mmol) de
3-bromo-1-fenil-propeno
se disolvieron en 10 ml de dimetilformamida en atmósfera de argón a
temperatura ambiente, y se trataron a continuación con 0,284 g (6,5
mmol) de una dispersión de hidruro sódico (55% en aceite mineral),
con la adición de 1,25 g (7,5 mmol) de yoduro de potasio y se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla
reaccionante se vertió en hielo-agua, el producto se
extrajo 3 veces con cloruro de metileno, las fases orgánicas se
lavaron dos veces con agua destilada, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron en una bomba de vacío de
chorro de agua. El producto sin refinar obtenido se cromatografió en
gel de sílice con cloruro de metileno y metanol. Se obtuvieron 1,01
g (49% del valor teórico) de
(E)-(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-(3-fenil-aliloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 412
(M+H)^{+}.
(b) 0,49 g (1 mmol) de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-hidroximetil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 101(f)] y 0,45 g (2
mmol) de
4,5-dimetoxi-2-metilsulfonil-pirimidina
[preparados a partir de
4,5-dimetoxi-2-metilsulfanil-pirimidina
mediante oxidación con ácido m-cloroperbenzoico, de
forma análoga a la descrita en el Ejemplo 129(c)] se
colocaron en 5 ml de dimetilformamida en atmósfera de argón a 5ºC, y
se trataron en agitación con 0,10 g (2,2 mmol) de una dispersión de
hidruro sódico (55% en aceite mineral) y a continuación se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla
reaccionante se vertió en hielo-agua, el producto se
extrajo 3 veces con cloruro de metileno, las fases orgánicas se
lavaron dos veces con agua destilada, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron en una bomba de vacío de
chorro de agua. El producto sin refinar obtenido se cromatografió en
gel de sílice con cloruro de metileno y metanol. Se obtuvieron 0,47
g (61% del valor teórico) de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4,5-dimetoxi-pirimidin-2-iloximetil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 762
(M+H)^{+}.
(c) (\alpha) 2,91 g (6 mmol) de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-hidroximetil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 101 (f)] y 1,93 ml (24 mmol)
de piridina se colocaron en 30 ml de acetonitrilo en atmósfera de
argón a 5ºC, y a continuación se introdujeron, divididos en
porciones, 8,00 g (18 mmol) de dibromuro de trifenilfosfina mientras
se agitaba, y a continuación la mezcla se agitó a temperatura
ambiente. Pasados 90 minutos, la mezcla reaccionante se vertió en
hielo-agua, el producto se extrajo 3 veces con
acetato de etilo, las fases orgánicas se lavaron dos veces con agua
destilada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron en una bomba de vacío de chorro de agua. El producto
sin refinar obtenido se cromatografió en gel de sílice con
n-hexano y acetato de etilo. Se obtuvieron 2,81 g
(77% del valor teórico) de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-bromometil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 610
(M+H)^{+}.
(c) (\beta) 0,30 g (0,5 mmol) de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-bromometil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y 0,19 g (1,5 mmol) de hidroquinona
monometil-éter se agitaron a reflujo en atmósfera de argón durante
18 horas añadiéndose 0,69 g (5 mmol) de carbonato de potasio anhidro
en 15 ml de acetonitrilo. Después de enfriar a temperatura ambiente,
la mezcla reaccionante se vertió en hielo-agua, el
producto se extrajo 3 veces con cloruro de metileno, las fases
orgánicas se lavaron dos veces con agua destilada, se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en una bomba de
vacío de chorro de agua. El producto sin refinar obtenido se
cromatografió en gel de sílice con cloruro de metileno y metanol. Se
obtuvieron 0,15 g (43% del valor teórico) de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4-metoxi-fenoxi-metil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de cristales amarillo
pálido; EM: 698 (M+H)^{+}.
(d) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
89(c) (\beta), a partir de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-bromometil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y
4-metil-tiofenol, se obtuvo
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-p-tolilsulfanil-metil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 698
(M+H)^{+}.
(e) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
95(a), se obtuvo a partir del éster
tert-butílico del ácido
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxílico
[Ejemplo 120(g) (\alpha)] y
2-clorometil-7-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftaleno
[Ejemplo 6(u)], el éster tert-butílico del
ácido
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-[7-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxílico
en forma de aceite amarillo pálido; EM: 758 (M+H)^{+}. A
continuación, el éster tert-butílico del ácido
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-[7-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxílico
se hizo reaccionar, de forma análoga a la descrita en el Ejemplo
95(b), mediante eliminación del grupo protector SEM para
obtener el éster tert-butílico del ácido
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(7-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxílico
[aceite amarillo; EM: 628 (M+H)^{+}], el cual, mediante
alquilación con clorhidrato de
1-(2-cloro-etil)-4-metil-piperazina
(1:2) [Chim. Ther. 4, 283 (1969)], de forma análoga a la descrita en
el Ejemplo 90(n), rindió el éster
tert-butílico del ácido
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-[7-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxi]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxílico
en forma de aceite marrón claro; EM: 754 (M+H)^{+}.
Los siguientes compuestos se obtuvieron de forma
análoga a la descrita en el Ejemplo 22 (l) mediante eliminación del
grupo BOC empleando cloruro de hidrógeno en metanol:
1) - A partir de una mezcla de
(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-3-[(RS)-
y
-[(SR)-1-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzoiloxi]-2-naftalen-2-il-etil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, una mezcla de
4-(2-morfolin-4-iletoxi)-benzoato
de (RS)- y
(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-piperidin-3-il]-2-naftalen-2-il-etilo
en forma de aceite incoloro; EM: 583 (M+H)^{+};
2) - a partir de
(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-3-(naftalen-2-il-acetil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, clorhidrato de
1-[(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-piperidin-3-il]-2-naftalen-2-il-etanona
(1:1) en forma de cristales incoloros; EM: 348
(M+H)^{+};
3) - a partir de una mezcla de
(E)- y
(Z)-(3RS,4SR)-3-(1-carboximetoxiimino-2-naftalen-2-il-etil)-4-(4-fluor-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, una mezcla 3:1 de (E)- y
(Z)-[1-[(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-piperidin-3-il]-2-naftalen-2-il-etilideno-aminooxi]-acetato
en forma de aceite amarillo; EM: 435 (M+H)^{+};
4) - a partir de
(3RS,4RS)-3-[2-(3H-benzoimidazol-5-iloxi)-etoxi]-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo,
6-[2-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloxi]-etoxi]-1H-benzoimidazol
en forma de aceite amarillo; EM: 502 (M+H)^{+};
5) - a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-iloxi)-etoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo,
5-[2-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloxi]-etoxi]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
en forma de cristales amarillos; EM: 518 (M+H)^{+};
6) - a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[2-(3,4-dinitro-fenoxi)-etoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 94(d)],
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-
[2-(3,4-dinitro-fenoxi)-etoxi]-piperidina
en forma de espuma amorfa amarilla; EM: 552 (M+H)^{+};
7) - a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-2-il-metoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, clorhidrato de
4-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-2-iloxi]-etil]-morfolina
(1:2) en forma de cristales beige; EM: 611 (M+H)^{+};
8) - a partir de una mezcla de
(3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[7-[(RS)-2,2-dimetil-
[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, una mezcla de (RS)- y
(SR)-3-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-2-iloxi]-propano-1,2-diol
en forma de aceite incoloro; EM: 572 (M+H)^{+};
9) - a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[6-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 97(a)], clorhidrato
de
6-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-2-ol
(1:1) en forma de cristales incoloros; EM: 498
(M+H)^{+};
10) - a partir de una mezcla de
[3RS,4RS]- y
[3SR,4SR]-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[6-[(RS)-2,2-dimetil-
[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con la eliminación simultánea del
grupo protector dioxolano, una mezcla de clorhidrato de (RS)-
y
(SR)-3-[6-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-2-iloxi]-propano-1,2-diol
(1:1) en forma de cristales marrón pálido; EM: 572
(M+H)^{+};
11) - a partir de una mezcla de
(3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[6-[2-[(RS)-2,2-dimetil-
[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi]-etoxi]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con la eliminación simultánea del
grupo protector dioxolano, una mezcla de clorhidrato de [RS]-
y
[SR]-3-[2-[6-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-2-iloxi]-etoxi]-propano-1,2-diol
(1:1) en forma de cristales incoloros; EM: 616
(M+H)^{+};
12) - a partir de una mezcla de
(3RS,4SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[(RS)-
y
[(SR)-1-hidroxi-2-naftalen-2-il-etil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 100(b)], una mezcla
de clorhidrato de (RS)- y
(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-il]-2-naftalen-2-il-etanol
(1:1) en forma de cristales beige; EM: 496 (M+H)^{+};
13) - a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[7-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxi]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, clorhidrato de
1-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-2-iloxi]-etil]-4-metil-piperazina
(1:3) en forma de cristales incoloros; EM: 624
(M+H)^{+};
(M+H)^{+};
14) - a partir de una mezcla de (E)-
y
(Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(1-metoxicarbonil-metoxi-imino-2-naftalen-2-il-etil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, una mezcla de (E)- y
(Z)-(1-[(3RS,4SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-il]-2-naftalen-2-il-etilideno-aminooxi)-acetato
de metilo en forma de aceite amarillo pálido; EM: 581
(M+H)^{+};
15) - a partir de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(2-morfolin-4-il-etoximetil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 101(g)],
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(2-morfolin-4-il-etoximetil)-piperidina
en forma de aceite amarillo; EM: 612 (M+H)^{+}.
Los derivados BOC utilizados como materiales de
partida se prepararon como sigue:
(a) 0,45 g (1 mmol) de una mezcla de
(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-3-[(RS)-
y
[(SR)-1-hidroxi-2-naftalen-2-il-etil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 74(h)] y 0,28 g (1,1
mmol) de ácido
4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzoico
(preparado mediante alquilación de 4-hidroxibenzoato
de metilo con
4-(2-cloroetil)-morfolina en
dimetilformamida en presencia de carbonato potásico a 100ºC y
posterior saponificación con base) se disolvieron en 15 ml de
cloruro de metileno en atmósfera de argón, y se añadieron a
continuación 0,23 g (1,2 mmol) de clorhidrato de
N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
y 0,04 g (0,33 mmol) de
4-dimetilamino-piridina y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 70 horas. Después de la
destilación del solvente en una bomba de vacío de chorro de agua, el
producto sin refinar se cromatografió en gel de sílice con
n-hexano, cloruro de metileno y metanol. Se
obtuvieron 0,54 g (79% del valor teórico) de una mezcla de
(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-3-[(RS)-
y
[(SR)-1-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzoiloxi]-2-naftalen-2-il-etil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo pálido;
EM: 683 (M+H)^{+}.
(b) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
74(f), a partir de una mezcla de
(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-3-[(RS)-
y
[(SR)-1-hidroxi-2-naftalen-2-il-etil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 74(h)] mediante
oxidación con sulfóxido de dimetilo/cloruro de oxalilo en cloruro de
metileno, se obtuvo
(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-3-(naftalen-2-il-acetil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo; EM: 447
(M)^{+}.
(c) 0,22 g (0,5 mmol) de
(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-3-(naftalen-2-il-acetil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y 0,11 g (1 mmol) de clorhidrato del
ácido aminooxi-acético (1:0,5) [Organic Synthesis
Collect. Vol. III, 172 (1955)], se agitaron a 60ºC en atmósfera de
argón durante 18 horas en 2 ml de piridina. A continuación la mezcla
reaccionante se vertió en hielo-agua, el producto se
extrajo 3 veces con acetato de etilo, las fases orgánicas se lavaron
dos veces con agua destilada, se secaron sobre sulfato de magnesio,
se filtraron y se concentraron en una bomba de vacío de chorro de
agua. El producto sin refinar obtenido se cromatografió en gel de
sílice con cloruro de metileno y metanol. Se obtuvieron 0,24 g (92%
del valor teórico) de una mezcla de (E)- y
(Z)-(3RS,4SR)-3-(1-carboximetoxiimino-2-naftalen-2-il-etil)-4-(4-fluor-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo pálido;
EM: 521 (M+H)^{+}.
(d) 0,55 g (0,93 mmol) de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[2-(3,4-diamino-fenoxi)-etoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 94(e)] se agitó en 5
ml de ortoformiato de trietilo a 50ºC en atmósfera de argón durante
1 hora. La mezcla reaccionante se vertió en
hielo-agua, el producto se extrajo 3 veces con
cloruro de metileno, las fases orgánicas se lavaron dos veces con
agua destilada, se secaron sobre carbonato de potasio, se filtraron
y se concentraron en una bomba de vacío de chorro de agua. El
producto sin refinar obtenido se cromatografió en gel de sílice con
cloruro de metileno y metanol. Se obtuvieron 0,38 g (68% del valor
teórico) de
3-[2-(3H-benzoimidazol-5-iloxi)-etoxi]-4-[(3RS,4RS)-4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite marrón pálido; EM:
602 (M+H)^{+}.
(e) 0,60 g (1,0 mmol) de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[2-(3,4-diamino-fenoxi)-etoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 94(e)] se disolvió en
5 ml de dimetilformamida a temperatura ambiente en atmósfera de
argón y a continuación se añadieron 0,18 g (1,1 mmol) de
1,1'-carbonildiimidazol. Pasada una hora, la mezcla
reaccionante se vertió en hielo-agua, el producto se
extrajo 3 veces con cloruro de metileno, las fases orgánicas se
lavaron dos veces con agua destilada, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron en una bomba de vacío de
chorro de agua. El producto sin refinar obtenido se cromatografió en
gel de sílice con cloruro de metileno y metanol. Se obtuvieron 0,46
g (74% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo-imidazol-5-iloxi)-etoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo; EM: 618
(M+H)^{+}.
(g) 0,30 g (0,5 mmol) de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(7-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 95(b)] y 0,13 g (0,7
mmol) de clorhidrato de
4-(2-cloroetil)-morfolina se
agitaron a 60ºC en atmósfera de argón durante 18 horas en 15 ml de
dimetilformamida con la adición de 0,69 g (5 mmol) de carbonato de
potasio (anhidro). La mezcla reaccionante se vertió en
hielo-agua, el producto se extrajo 3 veces con
cloruro de metileno, las fases orgánicas se lavaron dos veces con
agua destilada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y
se concentraron en una bomba de vacío de chorro de agua. El producto
sin refinar obtenido se cromatografió en gel de sílice con cloruro
de metileno y metanol. Se obtuvieron 0,32 g (90% del valor teórico)
de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 711
(M+H)^{+}.
(h) 0,33 g (0,54 mmol) de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(7-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 95(b)] y 0,20 g (0,70
mmol) de \gamma-tosilato de
D,L-\alpha,
\beta-isopropilidenglicerina se agitaron a reflujo
durante 3 horas en atmósfera de argón en 15 ml de dimetilformamida
con la adición de 0,69 g (5 mmol) de carbonato de potasio (anhidro).
A continuación, la mezcla reaccionante se vertió en
hielo-agua, el producto se extrajo 3 veces con
cloruro de metileno, las fases orgánicas se lavaron dos veces con
agua destilada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y
se concentraron en una bomba de vacío de chorro de agua. El producto
sin refinar obtenido se cromatografió en gel de sílice con cloruro
de metileno y metanol. Se obtuvieron 0,32 g (83% del valor teórico)
de (3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[7-[(RS)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 712
(M+H)^{+}.
(k) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
90(h), a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(6-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 97(b)] se obtuvo una
mezcla de [3RS,4RS]- y
[3SR,4SR]-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[6-[(RS)-2,2-dimetil-
[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de cristales incoloros; EM:
712 (M+H)^{+}.
(l) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
90(g), a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(6-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 97(b)] y
tolueno-4-sulfonato de
(RS)-2-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-etilo
[Ejemplo 98(a)] se obtuvo una mezcla de (3RS,4RS)-
y
(3SR,4SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[6-[2-[(RS)-2,2-dimetil-
[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi]-etoxi]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de cristales incoloros; EM:
773 (M+NH_{4})^{+}.
(n) 0,30 g (0,5 mmol) de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(7-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 95(b)] y 0,47 g (2
mmol) de clorhidrato de
1-(2-cloro-etil)-4-metil-piperazina
(1:2) [Chim. Ther. 4, 283 (1969)] se disolvieron en 5 ml de
dimetilformamida en atmósfera de argón a temperatura ambiente y se
agitaron a 100ºC durante 3 horas con la adición de 0,05 g (0,3 mmol)
de yoduro de potasio y 0,22 g (5 mmol) de una dispersión de hidruro
sódico (55% en aceite mineral). La mezcla reaccionante se vertió en
hielo-agua, el producto se extrajo 3 veces con
cloruro de metileno, las fases orgánicas se lavaron dos veces con
agua destilada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y
se concentraron en una bomba de vacío de chorro de agua. El producto
sin refinar obtenido se cromatografió en gel de sílice con cloruro
de metileno y metanol. Se obtuvieron 0,20 g (55% del valor teórico)
de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[7-[2-(4-metil-piperazina-1-il)-etoxi]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo pálido;
EM: 724 (M+H)^{+}.
(o) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
102(a), a partir de
(3RS,4SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-il-acetil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 100(c)] y clorhidrato
de aminooxi-acetato de metilo [J. Med. Chem. 28,
1447 (1985)] se obtuvo una mezcla de (E)- y
(Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(1-metoxicarbonilmetoxiimino-2-naftalen-2-il-etil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 698
(M+NH_{4})^{+}.
(a) 0,90 g (2 mmol) de una mezcla de
(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-3-[(RS)-
y
[(SR)-1-hidroxi-2-naftalen-2-il-etil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 74(h)] y 0,55 g (2,2
mmol) de ácido
4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzoico
(preparado mediante alquilación de 4-hidroxibenzoato
de metilo con
4-(2-cloroetil)-morfolina en
dimetilformamida en presencia de carbonato de potasio a 100ºC,
seguida de saponificación con base), se disolvieron en 30 ml de
tetrahidrofurano en atmósfera de argón, a continuación, después de
la adición de 0,66 g (2,5 mmol) de trifenilfosfina a 5ºC, se
añadieron gota a gota 0,44 ml (2,8 mmol) de azodicarboxilato de
dietilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. Después de la destilación del solvente en una bomba de vacío
de chorro de agua, el producto sin refinar se purificó en gel de
sílice con n-hexano y acetato de etilo. Se
obtuvieron 0,31 g (23% del valor teórico) de
(E)-(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-3-(2-naftalen-2-il-vinil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de resina de color amarillo
pálido; EM: 432 (M+H)^{+}.
(b) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
22(l), mediante eliminación del grupo BOC utilizando cloruro
de hidrógeno en metanol, a partir de
(E)-(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-3-(2-naftalen-2-il-vinil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, se obtuvo
(E)-(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-3-(2-naftalen-2-il-vinil)-piperidina
en forma de aceite amarillo pálido; EM: 331 (M)^{+}.
(c) 0,060 g (0,18 mmol) de
(E)-(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-3-(2-naftalen-2-il-vinil)-piperidina
se hidrogenó en condiciones normales en 3 ml de metanol con la
adición de 30 mg de Pd al 10% sobre C. Después de filtrar el
catalizador, el solvente se destiló en una bomba de vacío de chorro
de agua. Se obtuvieron 0,055 g (92% del valor teórico) de
(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-3-(2-naftalen-2-il-etil)-piperidina
en forma de aceite amarillo pálido; EM: 334 (M)^{+}.
(a) 2,95 g (10 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 88(a)] y 3,82 g (11
mmol) de
4'-bromometil-bifenil-2-carboxilato
de tert-butilo [J. Med. Chem. 34, 2525 (1991)] se
disolvieron en 100 ml de dimetilformamida en atmósfera de argón a
temperatura ambiente, a continuación, primero se añadieron 2,49 g
(15 mmol) de yoduro de potasio y después 0,57 g (13 mmol) de una
dispersión de hidruro de sodio (55% en aceite mineral). Después de
agitar la mezcla durante 4 horas, la mezcla reaccionante se vertió
en hielo-agua, el producto se extrajo 3 veces con
cloruro de metileno, las fases orgánicas se lavaron dos veces con
agua destilada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y
se concentraron en una bomba de vacío de chorro de agua. El producto
sin refinar obtenido se cromatografió en gel de sílice con
n-hexano y acetato de etilo. Se obtuvieron 5,08 g
(90% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-3-(2'-tert-butoxicarbonil-bifenil-4-ilmetoxi)-4-(4-fluor-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma amorfa e
incolora.
(b) 2,25 g (4 mmol) de
(3RS,4RS)-3-(2'-tert-butoxicarbonil-bifenil-4-ilmetoxi)-4-(4-fluor-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se agitaron a reflujo durante 18
horas en 50 ml de monometil-éter de etilenglicol con la adición de 8
ml (36 mmol) de una solución de hidróxido de sodio (14%). Después de
destilar el solvente en una bomba de vacío de chorro de agua, el
residuo se disolvió en hielo-agua, a continuación el
pH se ajustó a 3 con ácido clorhídrico 2N y el producto se extrajo 3
veces con cloruro de metileno, las fases orgánicas se lavaron dos
veces con agua destilada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron en una bomba de vacío de chorro de agua.
El producto obtenido se cromatografió en gel de sílice con cloruro
de metileno y metanol. Se obtuvieron 1,66 g (82% del valor teórico)
de
(3RS,4RS)-3-(2'-carboxi-bifenil-4-ilmetoxi)-4-(4-fluor-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma amorfa e incolora;
EM: 504 (M-H)^{+}.
(c) 0,51 g (1 mmol) de
(3RS,4RS)-3-(2'-carboxi-bifenil-4-ilmetoxi)-4-(4-fluor-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y 0,18 g (1 mmol) de
2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina
se disolvieron en una mezcla de 3,5 ml de dimetilformamida y 5 ml de
acetonitrilo en atmósfera de argón, se añadieron también gota a gota
a 0ºC 0,22 ml (2 mmol) de N-metilmorfolina y la
mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas. A continuación, una solución
de 0,08 ml (1 mmol) de
(RS)-3-amino-1,2-propanodiol
en 6 ml de acetonitrilo se añadió gota a gota y seguidamente la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla
se reacción se vertió en hielo-agua, el producto se
extrajo 3 veces con cloruro de metileno, las fases orgánicas se
lavaron dos veces con agua destilada, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron en una bomba de vacío de
chorro de agua. El producto sin refinar obtenido se cromatografió en
gel de sílice con cloruro de metileno y metanol. Se obtuvieron 0,29
g (50% del valor teórico) de una mezcla de (3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-3-[2'-[(RS)-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil]-bifenil-4-ilmetoxi]-4-(4-fluor-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma amorfa e incolora;
EM: 579 (M+H)^{+}.
(d) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
22(l) a partir de una mezcla de (3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-3-[2'-[(RS)-(2,3-dihidroxi-propilcarbamoil]-bifenil-4-ilmetoxi]-4-(4-fluor-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, mediante la eliminación del grupo
protector BOC con cloruro de hidrógeno en metanol, se obtuvo una
mezcla del clorhidrato del ácido
4'-[(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-piperidin-3-iloximetil]-bifenil-2-carboxílico
(RS)- y
(SR)-(2,3-dihidroxi-propil)-amida
(1:1) en forma de espuma amorfa e incolora; EM: 479
(M+H)^{+}.
(a) 0,050 g (0,12 mmol) de una mezcla 3:1 de (E)-
y
(Z)-[1-[(3RS,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-piperidin-3-il]-2-naftalen-2-il-etilidenoaminooxi]-acetato
[Ejemplo 90.03] se agitó a 50ºC durante 18 horas en 3 ml de metanol
con la adición de 1,0 ml de una solución de hidruro de sodio 1N.
Después de enfriar atemperatura ambiente se añadieron gota a gota
1,0 ml de ácido clorhídrico 1N y a continuación la mezcla se
concentró en una bomba de vacío de chorro de agua. El residuo se
suspendió en etanol, se filtró, se añadieron 0,025 ml (0,3 mmol) de
ácido clorhídrico (37%) al filtrado y la mezcla se concentró otra
vez con una bomba de vacío de chorro de agua. Este residuo se secó a
temperatura ambiente con vacío elevado durante 2 horas. Se
obtuvieron 0,040 g (73% del valor teórico) de una mezcla del
clorhidrato del ácido (E)- y
(Z)-(3RS,4SR)-(1-[4-(4-fluor-fenil)-piperidin-3-il]-2-naftalen-2-il-etilidenoaminooxi]-acético
(1:1) en forma de espuma amarillo pálido amorfa; EM: 421
(M+H)^{+}.
(a) 4,30 g (9,7 mmol) de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86(n)] se colocaron
en 215 ml de tetrahidrofurano a 0ºC en atmósfera de argón y se
añadieron en agitación 1,23g (28,1 mmol) de una dispersión de
hidruro de sodio (55% en aceite mineral). Pasados 30 minutos, se
añadió gota a gota una solución de 1,86 ml (12,7 mmol) de
bromoacetato de tert-butilo en 10 ml de
tetrahidrofurano, y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La
mezcla reaccionante se vertió en hielo-agua, el
producto se extrajo 3 veces con acetato de etilo, las fases
orgánicas se lavaron dos veces con agua destilada, se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en una bomba de
vacío de chorro de agua. El producto sin refinar obtenido se
cromatografió en gel de sílice con cloruro de metileno y metanol. Se
obtuvieron 4,77 g (88% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-tert-butoxicarbonilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo; EM: 556
(M+H)^{+}.
(b) 0,36 g (16,5 mmol) de borhidruro de litio se
colocaron en 55 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente en
atmósfera de argón y se añadió gota a gota y en agitación una
solución de 4,58 g (8,24 mmol) de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-tert-butoxicarbonilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 55 ml de tetrahidrofurano, y a
continuación la mezcla se calentó a reflujo. Pasadas 4 horas, la
mezcla reaccionante se vertió en hielo-agua, el pH
se ajustó a 3 con ácido clorhídrico (2N) y seguidamente el producto
se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se
lavaron dos veces con agua destilada, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron en una bomba de vacío de
chorro de agua. Se obtuvieron 3,95 g (99% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2-hidroxi-etoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo; EM: 486
(M+H)^{+}.
(c) 5,56 g (13,2 mmol) de dibromuro de
trifenilfosfina se disolvieron en 20 ml de acetonitrilo en atmósfera
de argón y a continuación, se añadieron gota a gota 1,06 ml (13,2
mmol) de piridina a 0ºC; esta solución se añadió gota a gota a una
solución de 3,95 g (8,1 mmol) de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2-hidroxi-etoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 20 ml de acetonitrilo a 0ºC y a
continuación la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. La mezcla reaccionante se vertió en
hielo-agua, el producto se extrajo 3 veces con
acetato de etilo, las fases orgánicas se lavaron dos veces con agua
destilada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron en una bomba de vacío de chorro de agua. El producto
sin refinar se cromatografió en gel de sílice con
n-hexano y acetato de etilo. Se obtuvieron 3,14 g
(71% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2-bromo-etoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo; EM: 548,
550 (M+H)^{+}.
(d) 3,14 g (5,72 mmol) de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2-bromo-etoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y 2,53 g (13,76 mmol) de
3,4-dinitrofenol en 230 ml de acetonitrilo se
agitaron a reflujo en atmósfera de argón durante 22 horas con la
adición de 7,9 g (57,2 mmol) de carbonato de potasio (anhidro).
Después de la destilación del solvente en una bomba de vacío de
chorro de agua, el residuo se vertió en hielo-agua,
el producto se extrajo 3 veces con cloruro de metileno, las fases
orgánicas se lavaron dos veces con agua destilada, se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en una bomba de
vacío de chorro de agua. El producto sin refinar obtenido se
cromatografió en gel de sílice con n-hexano y
acetato de etilo. Se obtuvieron 2,57 g (69% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[2-(3,4-dinitro-fenoxi)-etoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite marrón; EM: 652
(M+H)^{+}.
(e) 1,63 g (2,5 mmol) de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[2-(3,4-dinitro-fenoxi)-etoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se hidrogenaron en condiciones
normales durante 2 horas en 80 ml de acetato de etilo con la adición
de 0,50 g de óxido de platino. El catalizador se filtró con
Dicalite y el solvente se destiló en una bomba de vacío de chorro de
agua. Se obtuvieron 1,44 g (97% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[2-(3,4-diamino-fenoxi)-etoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite violáceo; EM: 592
(M+H)^{+}.
(f) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
22(l), a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[2-(3,4-diamino-fenoxi)-etoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, mediante la eliminación del grupo
protector BOC con cloruro de hidrógeno en metanol se obtuvo
clorhidrato de
4-[2-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloxi]-etoxi]-benceno-1,2-diamina
(1:3) en forma de cristales violeta pálido; EM: 492
(M+H)^{+}.
(a) 4,37 g (9,9 mmol) de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86(n)] y 3,20 g (9,9
mmol) de
2-clorometil-7-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftaleno
[Ejemplo 6(u)] se disolvieron en 35 ml de dimetilformamida en
atmósfera de argón y a continuación se añadieron 0,46 g (10,5 mmol)
de una dispersión de hidruro de sodio (55% en aceite mineral). A
continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. La mezcla reaccionante se vertió en
hielo-agua, el producto se extrajo 3 veces con
cloruro de metileno, las fases orgánicas se lavaron dos veces con
agua destilada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y
se concentraron en una bomba de vacío de chorro de agua. El producto
sin refinar obtenido se cromatografió en gel de sílice con cloruro
de metileno y metanol. Se obtuvieron 7,15 g (99% del valor teórico)
de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[7-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo pálido;
EM: 728 (M+H)^{+}.
(b) 6,72 g (9,23 mmol) de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[7-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se colocaron en 140 ml de metanol
abs. a 0ºC y se añadieron gota a gota 2,8 ml (19,4 mmol) de ácido
clorhídrico en metanol (7,0 molar) a 5ºC máximo y seguidamente la
mezcla se calentó a temperatura ambiente. Pasados 90 minutos la
mezcla reaccionante se vertió en una solución de hidrogenocarbonato
de sodio helado, y el producto se extrajo 3 veces con cloruro de
metileno, las fases orgánicas se lavaron una vez con agua destilada,
se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron
en una bomba de vacío de chorro de agua. El producto se
cromatografió en gel de sílice con cloruro de metileno y metanol. Se
obtuvieron 4,92 g (89% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(7-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo; EM: 598
(M+H)^{+}.
(c) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
22(l), a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(7-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, mediante la eliminación del grupo
protector BOC con cloruro de hidrógeno en metanol se obtuvo
clorhidrato de
7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-2-ol
(1:1) en forma de espuma beige amorfa; EM: 498
(M+H)^{+}.
(a) 0,33 g (0,54 mmol) de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(7-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 95(b)] y 0,27 g (0,7
mmol) de
2,3,4,5-di-O-isopropilideno-1-O-(4-metil-fenil-sulfonil)-D-arabinitol
[Liebigs Ann. Chem. 1992, 1131] se agitaron a reflujo en atmósfera
de argón durante 2 horas en 15 ml de dimetilformamida con la adición
de 0,69 g (5 mmol) de carbonato de potasio (anhidro). La mezcla
reaccionante se vertió en hielo-agua, el producto se
extrajo 3 veces con cloruro de metileno, las fases orgánicas se
lavaron dos veces con agua destilada, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron en una bomba de vacío de
chorro de agua. El producto sin refinar obtenido se cromatografió en
gel de sílice con cloruro de metileno y metanol. Se obtuvieron 0,34
g (78% del valor teórico) de una mezcla 1:1 de (3R,4R)-
y
(3S,4S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[7-[(4S,4'R,5R)-2,2,2',2'-tetrametil-[4,4']bi[[1,3]dioxolan-5-ilmetoxi]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 829
(M+NH_{4})^{+}.
(b) 0,10 g (0,12 mmol) de una mezcla 1:1 de
(3R,4R)- y
(3S,4S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[7-[(4S,4'R,5R)-2,2,2',2'-tetrametil-[4,4']bi[[1,3]dioxolan-5-ilmetoxi]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se disolvieron en 5 ml de etanol abs.
y se añadió 1 ml de ácido clorhídrico en etanol (5,6 molar) y
seguidamente la mezcla se agitó a 50ºC en atmósfera de argón durante
90 horas. Después de la destilación del solvente en una bomba de
vacío de chorro de agua, el residuo se secó sobre pentóxido de
fósforo a 50ºC en vacío elevado durante 3 horas. Se obtuvieron 0,07
g (87% del valor teórico) de una mezcla 1:1 de clorhidrato de
(2R,3R,4R)-5-[7-[(3R,4R)- y
(3S,4S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-2-iloxi]-pentano-1,2,3,4-tetraol
(1:1) en forma de cristales amarillo pálido; EM: 632
(M+H)^{+}.
(a) 4,77 g (10,8 mmol) de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86(n)] y 3,49 g (10,8
mmol) de
2-clorometil-6-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftaleno
[Ejemplo 6(o)] se disolvieron en 35 ml de dimetilformamida en
atmósfera de argón a temperatura ambiente, a continuación, se
añadieron 0,50 g (11,5 mmol) de una dispersión de hidruro de sodio
(55% en aceite mineral) y la mezcla reaccionante se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla reaccionante se
vertió en hielo-agua, el producto se extrajo 3 veces
con cloruro de metileno, las fases orgánicas se lavaron dos veces
con agua destilada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron en una bomba de vacío de chorro de agua.
El producto sin refinar obtenido se cromatografió en gel de sílice
con n-hexano y cloruro de metileno. Se obtuvieron
6,74 g (83% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[6-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo pálido;
EM: 728 (M+H)^{+}.
(b) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
95(b), a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[6-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(6-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma amorfa e incolora;
EM: 598 (M+H)^{+}.
(c) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
90(g), a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(6-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo pálido;
EM: 711 (M+H)^{+}.
(d) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
22(l), a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante eliminación del grupo
protector BOC con cloruro de hidrógeno en metanol, se obtuvo
clorhidrato de
4-[2-[6-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-2-iloxi]-etil]-morfolina
(1:2) en forma de cristales incoloros; EM: 611
(M+H)^{+}.
(a) 4,10 g (21,5 mmol) de cloruro de
p-toluenosulfonilo se colocaron en 20 ml de piridina
abs. a 5ºC en atmósfera de argón, se añadieron 0,06 g (0,5 mmol) de
4-dimetilaminopiridina y seguidamente se añadió
gota a gota una solución de 3,58 g (20,3 mmol) de
(RS)-2-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi]-etanol
[J. Chem. Soc. 1965, 2968] en 20 ml de piridina abs. en agitación
continua. Después de agitar a temperatura ambiente durante 6 horas,
la mezcla reaccionante se vertió en hielo-agua, el
producto se extrajo 3 veces con cloruro de metileno, las fases
orgánicas se lavaron dos veces con agua destilada, se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en una bomba de
vacío de chorro de agua. El producto sin refinar obtenido se
cromatografió en gel de sílice con cloruro de metileno y metanol. Se
obtuvieron 1,72 g (26% del valor teórico) de
tolueno-4-sulfonato de
(RS)-2-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi]-etilo
en forma de aceite incoloro; EM: 315
(M-CH_{3})^{+}.
(b) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
90(g), a partir de
tolueno-4-sulfonato de
(RS)-2-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi]-etilo
y
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(7-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 95(b)], se obtuvo una
mezcla del
2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi]-etoxi]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de cristales incoloros; EM:
773 (M+NH_{4})^{+}.
(c) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
22(l), a partir de una mezcla de (3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[7-[2-[(RS)-2,2-dimetil-
[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi]-etoxi]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante eliminación del grupo
protector BOC con cloruro de hidrógeno en metanol, se obtuvo una
mezcla de clorhidrato de (RS)- y
(SR)-3-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-2-iloxi]-etoxi]-propano-1,2-diol
(1:1) en forma de espuma beige amorfa; EM: 616
(M+H)^{+}.
(a) 9,92 g (227,4 mmol) de una dispersión de
hidruro de sodio (55% en aceite mineral) se colocaron en 220 ml de
tetrahidrofurano abs. a 5ºC en atmósfera de argón, seguidamente se
añadió gota a gota una solución de 68,3 ml (341,1 mmol) de
fosfonoacetato de trietilo en 220 ml de tetrahidrofurano abs. a 5ºC
durante 1 hora, y seguidamente la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. A continuación, a 5ºC, se añadió gota a
gota una solución de 24,1 g (113,7 mmol) de
4-benciloxi-benzaldehído en 220 ml
de tetrahidrofurano durante 30 minutos, y seguidamente la mezcla se
agitó a 5ºC durante 2 horas. La mezcla reaccionante se trató con 300
ml de hielo-agua, y el solvente se destiló en una
bomba de vacío de chorro de agua; la suspensión acuosa del producto
se extrajo tres veces con acetato de etilo, las fases orgánicas se
lavaron dos veces con agua destilada, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron en una bomba de vacío de
chorro de agua. El producto sin refinar obtenido se cromatografió en
gel de sílice con n-hexano y acetato de etilo. Se
obtuvieron 30,8 g (96% del valor teórico) de
(E)-3-(4-benciloxi-fenil)-acrilato
de etilo en forma de sólido incoloro; EM: 282 (M)^{+}.
(b) 17,85 g (136,1 mmol) de monoamida de malonato
de monoetilo en 350 ml de etanol abs. se trataron en atmósfera de
argón con 15,3 g (136,1 mmol) de tert-butilato de
potasio, a continuación se añadieron a temperatura ambiente y
enagitación continua 19,2 g (68,1 mmol) de
(E)-3-(4-benciloxi-fenil)-acrilato
de etilo y la mezcla se agitó a reflujo durante 1 hora. Después de
enfriar a 10ºC, se añadieron gota a gota 15,4 ml (269,7 mmol) de
ácido acético glacial. La mezcla reaccionante se vertió en
hielo-agua, el producto se extrajo 3 veces con
cloruro de metileno, las fases orgánicas se lavaron dos veces con
agua destilada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y
se concentraron en una bomba de vacío de chorro de agua. El producto
sin refinar obtenido se cromatografió en gel de sílice con cloruro
de metileno y metanol. Se obtuvieron 17,2 g (69% del valor teórico)
de
(3RS,4SR)-4-(4-benciloxi-fenil)-2,6-dioxo-piperidina-3-carboxilato
de etilo en forma de sólido incoloro; EM: 367 (M)^{+}.
(c) 4,33 g (114,2 mmol) de hidruro de aluminio y
litio se suspendieron en 200 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de
argón, a continuación se añadieron gota a gota a temperaturaambiente
18,31 g (49,8 mmol) de
(3RS,4SR)-4-(4-benciloxi-fenil)-2,6-dioxo-piperidina-3-carboxilato
de etilo en 200 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se agitó a
reflujo durante 2 horas. A continuación, se añadieron a la mezcla
reaccionante gota a gota con precaución 100 ml de agua destilada a
5-10ºC, y el precipitado formado se filtró. El
filtrado se extrajo 3 veces con acetato de etilo, las fases
orgánicas se lavaron dos veces con agua destilada, se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en una bomba de
vacío de chorro de agua. El producto sin refinar obtenido se
recristalizó en cloruro de metileno y n-hexano. Se
obtuvieron 11,14 g (75% del valor teórico) de
(3RS,4SR)-[4-(4-benciloxi-fenil)-piperidin-3-il]-metanol
en forma de cristales incoloros; EM: 297 (M)^{+}.
(d) 11,14 g (37,5 mmol) de
(3RS,4SR)-[4-(4-benciloxi-fenil)-piperidin-3-il]-metanol
se disolvieron en 140 ml de dioxano en atmósfera de argón, a
continuación se añadió a temperatura ambiente una solución de 6,72 g
(80 mmol) de hidrogenocarbonato de sodio en 45 ml de agua, y se
añadieron a porciones 9,78 g (44,8 mmol) de dicarbonato de
di-tert-butilo. Después de agitar
durante 18 horas, la mezcla reaccionante se extrajo 3 veces con
acetato de etilo, las fases orgánicas se lavaron dos veces con agua
destilada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron en una bomba de vacío de chorro de agua. El producto
sin refinar obtenido se cromatografió en gel de sílice con cloruro
de metileno y metanol. Se obtuvieron 13,38 g (90% del valor teórico)
de
(3RS,4SR)-4-(4-benciloxi-fenil)-3-hidroximetil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma amorfa incolora;
EM: 398 (M+H)^{+}.
(e) 3,92 ml (45,6 mmol) de cloruro de oxalilo se
introdujeron en 400 ml de cloruro de metileno a -70ºC en
atmósfera de argón, a continuación se añadieron gota a gota 5,48 ml
(77,2 mmol) de sulfóxido de dimetilo y la mezcla se agitó durante 30
minutos. A continuación, se añadió gota a gota una solución de 13,95
g (35,1 mmol) de
(3RS,4SR)-4-(4-benciloxi-fenil)-3-hidroximetil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 200 ml de cloruro de metileno a
-70ºC, y seguidamente la mezcla se agitó a esta
temperatura durante 2 horas. A continuación se añadieron gota a gota
12,2 ml (87,7 mmol) de trietilamina a la mezcla reaccionante y acto
seguido ésta se calentó hasta temperatura ambiente. Después de
agitar a esta temperatura durante 18 horas, la mezcla se vertió en
hielo-agua y el producto se extrajo 3 veces con
cloruro de metileno, las fases orgánicas se lavaron dos veces con
agua destilada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y
se concentraron en una bomba de vacío de chorro de agua. El producto
sin refinar obtenido se recristalizó en n-hexano. Se
obtuvieron 11,31 g (81% del valor teórico) de
(3RS,4SR)-4-(4-benciloxi-fenil)-3-formil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de cristales incoloros; EM:
395 (M)^{+}.
(f) 11,04 g (25,6 mmol) de
tributil-naftalen-2-il-estannano
[Ejemplo 74(g)] se introdujeron en 100 ml de tetrahidrofurano
a -70ºC en atmósfera de argón y se añadieron gota a gota
12,0 ml (19,2 mmol) de una solución de
n-butil-litio (1,6 molar en
n-hexano). Después de agitar a esta temperatura
durante 30 minutos, se añadió gota a gota una solución de 5,94 g (15
mmol) de
(3RS,4SR)-4-(4-benciloxi-fenil)-3-formil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 45 ml de tetrahidrofurano y la
mezcla se agitó a -70ºC durante 1 hora más. A
continuación la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, y
pasadas 18 horas, se vertió en hielo-agua y el
producto se extrajo 3 veces con acetato de etilo; las fases
orgánicas se lavaron dos veces con agua destilada, se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en una bomba de
vacío de chorro de agua. El producto sin refinar obtenido se
cromatografió en gel de sílice con n-hexano y
acetato de etilo. Se obtuvieron 6,88 g (85% del valor teórico) de
(3RS,4SR)-4-(4-benciloxi-fenil)-3-[(RS)-
y
[(SR)-1-hidroxi-2-naftalen-2-il-etil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de cristales amarillos;
EM: 538 (M+H)^{+}.
(g) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
22(l), a partir de una mezcla de
(3RS,4SR)-4-(4-benciloxi-fenil)-3-[(RS)-
y
[(SR)-1-hidroxi-2-naftalen-2-il-etil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, mediante eliminación del grupo
protector BOC con cloruro de hidrógeno en metanol, se obtuvo una
mezcla de clorhidrato de (RS)- y
(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(4-benciloxi-fenil)-piperidin-3-il]-2-naftalen-2-il-etanol
(1:1) en forma de cristales beige; EM: 438 (M+H)^{+}.
(a) 6,36 g (11,8 mmol) de una mezcla de
(3RS,4SR)-4-(4-benciloxi-fenil)-3-[(RS)-
y
[(SR)-1-hidroxi-2-naftalen-2-il-etil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 99(f)] se
hidrogenaron en condiciones normales durante 4 horas en 50 ml de
metanol con la adición de 2,0 g de paladio al 10% sobre carbón.
Después de la filtración del catalizador sobre Dicalite y
destilación del solvente en una bomba de vacío de chorro de agua se
obtuvieron 4,97 g (94% del valor teórico) de una mezcla de
(3RS,4SR)-4-(4-hidroxi-fenil)-3-[(RS)-
y
[(SR)-1-hidroxi-2-naftalen-2-il-etil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma amorfa amarillo
pálido; EM: 448 (M+H)^{+}.
(b) 3,97 g (8,9 mmol) de una mezcla de
(3RS,4SR)-4-(4-hidroxi-fenil)-3-[(RS)-
y
[(SR)-1-hidroxi-2-naftalen-2-il-etil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se colocaron en 60 ml de
metil-etil-cetona a temperatura
ambiente en atmósfera de argón, a continuación se añadieron 4,90 g
(35,5 mmol) de carbonato de potasio (anhidro) y 4,54 ml (27,7 mmol)
de bencil-3-bromopropil-éter y
seguidamente la mezcla se agitó a reflujo durante 8 horas. Después
de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla reaccionante se vertió
en hielo-agua y el producto se extrajo 3 veces con
acetato de etilo, las fases orgánicas se lavaron dos veces con agua
destilada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron en una bomba de vacío de chorro de agua. El producto
sin refinar obtenido se cromatografió en gel de sílice con cloruro
de metileno y metanol. Se obtuvieron 5,13 g (97% del valor teórico)
de una mezcla de
(3RS,4SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[(RS)-
y
[(SR)-1-hidroxi-2-naftalen-2-il-etil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma amorfa amarilla;
EM: 596 (M+H)^{+}.
(c) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
99(e), a partir de una mezcla de
(3RS,4SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[(RS)-
y
[(SR)-1-hidroxi-2-naftalen-2-il-etil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de oxalilo y sulfóxido
de dimetilo, se obtuvo
(3RS,4SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-il-acetil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 594
(M+H)^{+}.
(d) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
22(l), a partir de
1-(3RS,4SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-il-acetil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante eliminación del grupo
protector BOC con cloruro de hidrógeno en metanol, se obtuvo
clorhidrato de
[(3RS,4SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-il]-2-naftalen-2-il-etanona
(1:1) en forma de cristales incoloros; EM: 494
(M+H)^{+}.
(a) 10,66 g (50,2 mmol) de
4-benciloxi-benzaldehído y 8,54 ml
(56,2 mmol) de malonato de dietilo se agitaron a reflujo en
atmósfera de argón durante 18 horas en 100 ml de tolueno conla
adición de 10,15 g de tamiz molecular (4\ring{A}), 1,0 ml (10,0
mmol) de piperidina y 1,0 ml (17,6 mmol) de ácido acético glacial.
Después de la filtración de la mezcla reaccionante, el solvente se
destiló en una bomba de vacío de chorro de agua y el residuo se
cromatografió en gel de sílice con n-hexano y
acetato de etilo. Se obtuvieron 14,05 g (83% del valor teórico) de
2-(4-benciloxi-bencilideno)-malonato
de dietilo en forma de cristales amarillos; EM: 354
(M)^{+}.
(b) 6,42 g (48,9 mmol) de monoamida de malonato
de monoetilo en 115 ml de etanol abs. se trataron con 5,49 g (48,9
mmol) de tert-butilato de potasio en atmósfera de
argón, a continuación se añadieron a temperatura ambiente y en
agitación 17,35 g (48,9 mmol) de
2-(4-benciloxi-bencilideno)-malonato
de dietilo y la mezcla reaccionante se agitó a reflujo durante 2
horas. Después de enfriar a 10ºC, se añadieron gota a gota 13,0 ml
(227 mmol) de ácido acético glacial. La mezcla reaccionante se
vertió en hielo-agua, el producto se extrajo 3 veces
con cloruro de metileno, las fases orgánicas se lavaron dos veces
con agua destilada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron en una bomba de vacío de chorro de agua.
El producto sin refinar obtenido se recristalizó en cloruro de
metileno y n-hexano. Se obtuvieron 16,76 g (78% del
valor teórico) de
(3R,4s,5S)-4-(4-benciloxi-fenil)-2,6-dioxo-piperidina-3,5-dicarboxilato
de dietilo en forma de sólido incoloro; EM: 439
(M)^{+}.
(c) 3,83 g (100,9 mmol) de hidruro de aluminio y
litio se suspendieron en 200 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de
argón, a continuación, se añadió gota a gota una solución de 18,37 g
(41,8 mmol) de
(3R,4s,5S)-4-(4-benciloxi-fenil)-2,6-dioxo-piperidina-3,5-dicarboxilato
de dietilo en 200 ml de tetrahidrofurano y seguidamente la mezcla se
agitó a reflujo durante 1 hora. A continuación, se añadieron gota a
gota con precaución 25 ml de agua destilada a la mezcla reaccionante
a 5-10ºC. Después de la filtración de la mezcla
reaccionante, el solvente se destiló en una bomba de vacío de chorro
de agua. Se obtuvieron 11,04 g (81% del valor teórico) de
(3R,4s,5S)-[4-(4-benciloxi-fenil)-5-hidroximetil-piperidin-3-il]-metanol
en forma de cristales incoloros; EM: 328 (M+H)^{+}.
(d) 8,10 g (24,7 mmol) de
(3R,4s,5S)-[4-(4-benciloxi-fenil)-5-hidroximetil-piperidin-3-il]-metanol
se disolvieron en 100 ml de dioxano en atmósfera de argón, a
continuación se añadió gota a gota a temperatura ambiente una
solución de 4,44 g (52,8 mmol) de hidrogenocarbonato de sodio en 34
ml de agua y seguidamente se introdujeron a porciones 6,46 g (29,6
mmol) de dicarbonato de
di-tert-butilo. Después de agitar a
temperatura ambiente durante 66 horas, la mezcla reaccionante se
extrajo 3 veces con acetato de etilo, las fases orgánicas se lavaron
dos veces con agua destilada, se secaron sobre sulfato de magnesio,
se filtraron y se concentraron en una bomba de vacío de chorro de
agua. El producto sin refinar obtenido se cromatografió en gel de
sílice con cloruro de metileno y metanol. Se obtuvieron 8,10 g (77%
del valor teórico) de
(3R,4s,5S)-4-(4-benciloxi-fenil)-3,5-bis-hidroximetil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma amorfa incolora;
EM: 428 (M+H)^{+}.
(e) 7,46 g (17,5 mmol) de
(3R,4s,5S)-4-(4-benciloxi-fenil)-3,5-bis-hidroximetil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se hidrogenaron en condiciones
normales durante 2 horas en 250 ml de metanol con la adición de 1,5
g de paladio al 10 % sobre carbón. A continuación el catalizador se
filtró sobre Dicalite y el solvente se destiló en una bomba de vacío
de chorro de agua. El producto sin refinar obtenido se cromatografió
en gel de sílice con cloruro de metileno y metanol. Se obtuvieron
6,07 g (99% del valor teórico) de
(3R,4s,5S)-3,5-bis-hidroximetil-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma amorfa incolora;
EM: 338 (M+H)^{+}.
(f) 6,77 g (20 mmol) de
(3R,4s,5S)-3,5-bis-hidroximetil-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se introdujeron en 90 ml de
metil-etil-cetona a temperatura
ambiente en atmósfera de argón. A continuación, se añadieron 11,05 g
(80 mmol) de carbonato de potasio (anhidro) y 10,25 ml (58 mmol) de
bencil-3-bromopropil-éter y
seguidamente la mezcla se agitó a reflujo durante 18 horas. Después
de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla reaccionante se vertió
en hielo-agua y el producto se extrajo 3 veces con
acetato de etilo, las fases orgánicas se lavaron dos veces con agua
destilada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron en una bomba de vacío de chorro de agua. El producto
sin refinar obtenido se cromatografió en gel de sílice con cloruro
de metileno y metanol. Se obtuvieron 7,95 g (82% del valor teórico)
de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-hidroximetil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma amorfa incolora;
EM: 486 (M+H)^{+}.
(g) 1,51 g (33,2 mmol) de una dispersión de
hidruro de sodio (55% en aceite mineral) y 2,94 g (15,9 mmol) de
clorhidrato de
4-(2-clororetil)-morfolina se
disolvieron en 25 ml de dimetilformamida en atmósfera de argón, se
añadió gota a gota y en agitación continua una solución de 7,33 g
(15,1 mmol) de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-hidroximetil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 50 ml de dimetilformamida y se
añadieron también 0,1 g (0,6 mmol) de yoduro de potasio. La mezcla
reaccionante se agitó a 100ºC durante 9 horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla reaccionante se vertió en
hielo-agua y el producto se extrajo 3 veces con
cloruro de metileno, las fases orgánicas se lavaron dos veces con
agua destilada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y
se concentraron en una bomba de vacío de chorro de agua. El producto
sin refinar obtenido se cromatografió en gel de sílice con cloruro
de metileno y metanol. Se obtuvieron 0,29 g (3% del valor teórico)
de
(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(2-morfolin-4-il-etoximetil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite marrón pálido [EM:
712 (M+H)]^{+} y 2,37 g (26% del valor teórico) de
(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-hidroximetil-5-(2-morfolin-4-il-etoximetil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite marrón pálido; EM:
599 (M+H)^{+}.
(h) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
74(f), a partir de
(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-hidroximetil-5-(2-morfolin-4-il-etoximetil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante oxidación con sulfóxido de
dimetilo/cloruro de oxalilo en cloruro de metileno, se obtuvo
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-formil-5-(2-morfolin-4-il-etoximetil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo; EM: 597
(M+H)^{+}.
(i) 1,20 g (0,05 g de átomos) de limaduras de
magnesio se colocaron en 15 ml de éter abs. a temperatura ambiente
en atmósfera de argón, se añadieron 1 cristal de yodo y 5 gotas de
1,2-dibromoetano, y la mezcla se calentó a reflujo.
Tras el inicio de la reacción (decoloración) se añadió gota a gota
una solución de 1,77 g (10 mmol) de
2-(clorometil)-naftaleno en 10 ml de éter abs.
durante 30 minutos. Después de la adición, la mezcla se dejó enfriar
hasta temperatura ambiente y pasada una hora, se añadió gota a gota
una solución de 0,70 g (1,17 mmol) de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-formil-5-(2-morfolin-4-il-etoximetil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 15 ml de éter abs. A continuación,
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después
de añadir gota a gota 3 ml de agua mientras se enfriaba con hielo,
la mezcla reaccionante se vertió en hielo-agua, el
producto se extrajo 3 veces con éter, las fases orgánicas se lavaron
dos veces con agua destilada, se secaron sobre sulfato de magnesio,
se filtraron, y se concentraron en una bomba de vacío de chorro de
agua. El producto sin refinar se cromatografió en gel de sílice
empleando cloruro de metileno y metanol. Se obtuvieron 0,77 g (89%
del valor teórico) de una mezcla de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[(RS)-
y
-[(SR)-1-hidroxi-2-naftalen-2-il-etil]-5-(2-morfolin-4-il-etoximetil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo; EM: 739 (M+H)^{+}.
(k) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
74(f), a partir 0,74 g (1 mmol) de una mezcla de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[(RS)-
y
[(SR)-1-hidroxi-2-naftalen-2-il-etil]-5-(2-morfolin-4-il-etoximetil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante oxidación con sulfóxido de
dimetilo/cloruro de oxalilo en cloruro de metileno se obtuvo 0,15 g
(20% del valor teórico) de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(2-morfolin-4-il-etoximetil)-3-(naftalen-2-il-acetil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo pálido;
EM: 737 (M+H)^{+}.
(l) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
73(d), a partir de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(2-morfolin-4-il-etoximetil)-3-(naftalen-2-il-acetil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante eliminación del grupo
protector BOC con bromuro de cinc anhidro en cloruro de metileno, se
obtuvo
1-[(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(2-morfolin-4-il-etoximetil)-piperidin-3-il]-2-naftalen-2-il-etanona
en forma de aceite amarillo; EM: 637 (M+H)^{+}.
(a) 0,30 g (0,5 mmol) de
(3RS,4SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-
(naftalen-2-il-acetil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 100(c)] y 0,071 g
(0,5 mmol) de clorhidrato del ácido 3-(aminooxi)propiónico
[J. Am. Chem. Soc. 77, 2345 (1955)] en 3 ml de piridina se agitaron
a 60ºC en atmósfera de argón durante 18 horas. La mezcla
reaccionante se vertió en hielo-agua, a continuación
el pH se ajustó a 3 con ácido clorhídrico diluido, el producto se
extrajo 3 veces con acetato de etilo, las fases orgánicas se lavaron
dos veces con agua destilada, se secaron sobre sulfato de magnesio,
se filtraron y se concentraron en una bomba de vacío de chorro de
agua. El producto obtenido se cromatografió en gel de sílice con
cloruro de metileno y metanol. Se obtuvieron 0,018 g (5% del valor
teórico) de una mezcla de (E)- y
(Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[1-(2-carboxi-etoxiimino)-2-naftalen-2-il-etil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo pálido
[EM: 681 (M+H)^{+}] y 0,21 g (69% del valor teórico) de una
mezcla de (E)- y
(Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(1-hidroxiimino-2-naftalen-2-il-etil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 609
(M+H)^{+}.
(b) De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
22(l), a partir de una mezcla de (E)- y
(Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[1-(2-carboxi-etoxiimino)-2-naftalen-2-il-etil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante eliminación del grupo
protector BOC con cloruro de hidrógeno en dioxano, se obtuvo una
mezcla de ácido (E)- y
(Z)-3-[1-[(3RS,4SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-il]-2-naftalen-2-il-etilidenaminooxi)-propiónico
en forma de espuma beige amorfa [EM: 581(M+H)^{+}] y
a partir de una mezcla de (E)- y
(Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(1-hidroxi-imino-2-naftalen-2-il-etil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante eliminación del grupo
protector BOC con cloruro de hidrógeno en metanol, se obtuvo una
mezcla de la oxima de (E)- y
(Z)-1-[(3RS,4SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-il]-2-naftalen-2-il-etanona
en forma de sólido incoloro; EM: 509 (M+H)^{+}.
(a) 0,15 g (0,22 mmol) de una mezcla de (E)-
y
(Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(1-metoxi-carbonil-metoxiimino-2-naftalen-2-il-etil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 90(p)] se disolvió en
10 ml de metanol, se trató con 1,3 ml de ácido clorhídrico 3,1 molar
en metanol (4 mmol), y la mezcla reaccionante se agitó a temperatura
ambiente durante 7 horas. Después de la adición de 1 ml (9 mmol) de
una solución de hidróxido de sodio (28%) a 5ºC, la mezcla
reaccionante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El pH
de la solución reaccionante se ajustó a 1 con la adición gota a gota
de 0,7 ml (8,75 mmol) de ácido clorhídrico (37%), la mezcla se
filtró y el solvente se destiló en vacío elevado. El residuo se
suspendió en 5 ml de etanol abs., se filtró, y el filtrado se
concentró. El producto sin refinar obtenido se cromatografió en gel
de sílice con cloruro de metileno, metanol y una solución de
amoníaco (25%). Se obtuvieron 0,059 g (47% del valor teórico) de una
mezcla de ácido (E)- y
(Z)-1-[(3RS,4SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-il]-2-naftalen-2-il-etilideno-aminooxi)-acético
en forma de espuma beige amorfa; EM: 567 (M+H)^{+}.
Los siguientes compuestos se obtuvieron de forma
análoga a la descrita en el Ejemplo 1(g) mediante la síntesis
de los derivados BOC correspondientes por alquilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86(n)] y utilizando
estos derivados sin purificación ni caracterización adicionales en
la reacción de eliminación del grupo BOC empleando cloruro de
hidrógeno en metanol, de forma análoga a la descrita en el Ejemplo
22(l) o empleando bromuro de cinc en cloruro de metileno, de
forma análoga a la descrita en el Ejemplo 10(b):
1) - Mediante alquilación con bromuro
de 4-trifluormetil-bencilo y
eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-trifluormetil-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 500 (M+H)^{+};
2) - mediante alquilación con bromuro
de 4-fluor-bencilo y eliminación del
grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-fluor-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 450 (M+H)^{+};
3) - mediante alquilación con bromuro
de 2-cloro-bencilo y eliminación del
grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2-cloro-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 466 (M)^{+};
4) - mediante alquilación con bromuro
de 4-bromo-bencilo y eliminación del
grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-bromo-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 510 (M)^{+};
5) - mediante alquilación con bromuro
de 3-bromo-bencilo y eliminación del
grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3-bromo-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 511 (M+H)^{+};
6) - mediante alquilación con bromuro
de 4-yodo-bencilo y eliminación del
grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-yodo-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 558 (M+H)^{+};
7) - mediante alquilación con bromuro
de 2-trifluormetil-bencilo y
eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2-trifluormetil-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 500 (M+H)^{+};
8) - mediante alquilación con bromuro
de 3,5-dimetil-bencilo y eliminación
del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en metanol,
clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3,5-dimetil-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 460 (M+H)^{+};
9) - mediante alquilación con cloruro
de 2,4-dimetil-bencilo y eliminación
del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en metanol,
clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2,4-dimetil-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 460 (M+H)^{+};
10) - mediante alquilación con
bromuro de 4-metil-bencilo y
eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-metil-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 446 (M+H)^{+};
11) - mediante alquilación con
cloruro de 4-isopropil-bencilo y
eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-isopropil-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 474 (M+H)^{+};
12) - mediante alquilación con
bromuro de
4-tert-butil-bencilo
y eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-tert-butil-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 488 (M+H)^{+};
13) - mediante alquilación con
cloruro de 2-metoxi-bencilo y
eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2-metoxi-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 462 (M+H)^{+};
14) - mediante alquilación con
bromuro de 2-fluor-bencilo y
eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2-fluor-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 450 (M+H)^{+};
15) - mediante alquilación con
bromuro de
2-fluor-6-trifluormetil-bencilo
y eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2-fluor-6-trifluormetil-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 518 (M+H)^{+};
16) - mediante alquilación con
bromuro de
2-bromo-5-fluor-bencilo
y eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2-bromo-5-fluor-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 528 (M)^{+};
\newpage
17) - mediante alquilación con
bromuro de
4-fluor-3-trifluormetil-bencilo
y eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-fluor-3-trifluormetil-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 518 (M+H)^{+};
18) - mediante alquilación con
bromuro de
3,5-di-trifluormetil-bencilo
y eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3,5-bis-trifluormetil-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 568 (M+H)^{+};
19) - mediante alquilación con
bromuro de
2-fluor-3-metil-bencilo
y eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2-fluor-3-metil-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 464 (M+H)^{+};
20) - mediante alquilación con
bromuro de
2-fluor-4-trifluormetil-bencilo
y eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2-fluor-4-trifluormetil-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite amarillento; EM: 518 (M+H)^{+};
21) - mediante alquilación con
bromuro de
2-fluor-5-trifluormetil-bencilo
y eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2-fluor-5-trifluormetil-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite amarillento; EM: 518 (M+H)^{+};
22) - mediante alquilación con
bromuro de
4-fluor-2-trifluormetil-bencilo
y eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-fluor-2-trifluormetil-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 518 (M+H)^{+};
23) - mediante alquilación con
cloruro de 3,5-dicloro-bencilo y
eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3,5-dicloro-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 500 (M)^{+};
24) - mediante alquilación con
cloruro de 2,4-dicloro-bencilo y
eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2,4-dicloro-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 500 (M)^{+};
25) - mediante alquilación con
cloruro de 2-bromo-bencilo y
eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2-bromo-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 510 (M)^{+};
26) - mediante alquilación con
cloruro de 2,6-dicloro-bencilo y
eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2,6-dicloro-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 500 (M+H)^{+};
27) - mediante alquilación con
cloruro de 3-fluor-bencilo y
eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3-fluor-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 450 (M+H)^{+};
28) - mediante alquilación con
cloruro de
6-cloro-2-fluor-bencilo
y eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2-cloro-6-fluor-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 484 (M)^{+};
29) - mediante alquilación con
cloruro de 2-yodo-bencilo y
eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2-yodo-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 558 (M+H)^{+};
30) - mediante alquilación con
bromuro de 3,4-difluor-bencilo y
eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3,4-difluor-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 468 (M+H)^{+};
31) - mediante alquilación con
bromuro de 2,3-difluor-bencilo y
eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2,3-difluor-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 468 (M+H)^{+};
32) - mediante alquilación con
bromuro de 2,5-difluor-bencilo y
eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2,5-difluor-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 468 (M+H)^{+};
33) - mediante alquilación con
cloruro de 2,6-difluor-bencilo y
eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2,6-difluor-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 468 (M+H)^{+};
34) - mediante alquilación con
bromuro de 2,4-difluor-bencilo y
eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2,4-difluor-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 468 (M+H)^{+};
35) - mediante alquilación con
bromuro de 3,5-difluor-bencilo y
eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3,5-difluor-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 468 (M+H)^{+};
36) - mediante alquilación con
4-bromometil-benzoato de metilo,
saponificación del éster de metilo durante el proceso de
purificación acuoso y eliminación del grupo BOC utilizando cloruro
de hidrógeno en metanol, clorhidrato del ácido
4-{(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil}-benzoico
en forma de aceite incoloro; EM: 476 (M+H)^{+};
37) - mediante alquilación con
1-bromometil-4-trifluormetoxi-benceno
y eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-trifluormetoxi-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 516 (M+H)^{+};
38) - mediante alquilación con
3-bromometil-benzonitrilo y
eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
3-{(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil}-benzonitrilo
en forma de aceite incoloro; EM: 457 (M+H)^{+};
39) - mediante alquilación con
bromuro de
4-bromo-2-fluor-bencilo
y eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-bromo-2-fluor-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 529 (M+H)^{+};
40) - mediante alquilación con
bromuro de 3-cloro-bencilo y
eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3-cloro-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 466 (M+H)^{+};
41) - mediante alquilación con
bromuro de
3-cloro-2-fluor-bencilo
y eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3-cloro-2-fluor-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 484 (M+H)^{+};
42) - mediante alquilación con
bromuro de 3,5-dibromo-bencilo y
eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3,5-dibromo-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 590 (M+H)^{+};
43) - mediante alquilación con
cloruro de 2,5-dimetoxi-bencilo y
eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2,5-dimetoxi-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 492 (M+H)^{+};
44) - mediante alquilación con
cloruro de 2-metil-bencilo y
eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol,
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2-metil-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 446 (M+H)^{+};
45) - mediante alquilación con
3-bromometil-piridina y eliminación
del grupo BOC utilizando bromuro de cinc en cloruro de metileno,
3-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-piridina
en forma de aceite incoloro; R_{f}: 0,08 (SiO_{2}, cloruro de
metileno:metanol =98:2, extraído contra amoníaco saturado 5%
vol.);
46) - mediante alquilación con
cloruro de 4-metiltio-bencilo [J.
Org. Chem. (1988), 53(3), 561-569] y
eliminación del grupo BOC utilizando bromuro de cinc en cloruro de
metileno, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-metilsulfanil-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 478 (M+H)^{+};
47) - mediante alquilación con
5-clorometil-benzo[1.3]dioxol
y eliminación del grupo BOC utilizando bromuro de cinc en cloruro de
metileno, bromhidrato de
(3RS,4RS)-3-(benzo[1.3]dioxol-5-ilmetoxi)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 476 (M+H)^{+};
48) - mediante alquilación con
cloruro de 4-metoxi-bencilo y
eliminación del grupo BOC utilizando bromuro de cinc en cloruro de
metileno,
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-metoxi-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 462 (M+H)^{+};
49) - mediante alquilación con
cloruro de 3,4,5-trimetoxi-bencilo y
eliminación del grupo BOC utilizando bromuro de cinc en cloruro de
metileno,
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3,4,5-trimetoxi-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 522 (M+H)^{+};
50) - mediante alquilación con
cloruro de
4-metoxi-3-metil-bencilo
y eliminación del grupo BOC utilizando bromuro de cinc en cloruro
de metileno,
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-metoxi-3-metil-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 476 (M+H)^{+};
51) - mediante alquilación con
cloruro de 3,5-dimetoxi-bencilo y
eliminación del grupo BOC utilizando bromuro de cinc en cloruro de
metileno,
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3,5-dimetoxi-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 492 (M+H)^{+};
52) - mediante alquilación con
cloruro de
2,3,5,6-tetrametil-bencilo y
eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2,3,5,6-tetrametil-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 488 (M+H)^{+};
53) - mediante alquilación con
bromuro de 3-metil-bencilo y
eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3-metil-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 446 (M+H)^{+};
54) - mediante alquilación con
cloruro de 4-cloro-bencilo y
eliminación del grupo BOC utilizando cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-cloro-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 466 (M+H)^{+};
Los siguientes compuestos se obtuvieron de forma
análoga a la descrita en el Ejemplo 12 (b) mediante síntesis del
correspondiente derivado BOC por reacción con los correspondientes
bromuros de bencilo con 3 equivalentes de los alcoholatos
respectivos y utilizando estos derivados sin purificación ni
caracterización adicionales para la eliminación del grupo BOC
empleando cloruro de hidrógeno en metanol de forma análoga a la
descrita en el Ejemplo 22(l) o empleando bromuro de cinc en
cloruro de metileno de forma análoga a la descrita en el Ejemplo
10(b):
1) - Por reacción de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3-bromometil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con etanol y la eliminación del grupo
BOC con bromuro de cinc en cloruro de metileno,
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3-etoximetil-benciloxi)-piperidina,
EM: 490 (M+H)^{+}, y
[3-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-fenil]-metanol,
EM: 479 (M+NH_{4})^{+}, cada uno en forma de aceite
incoloro;
2) - por reacción de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3-bromometil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
ciclobutil-metanol y la eliminación del grupo BOC
con cloruro de hidrógeno en metanol,
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3-ciclobutilmetoximetil-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 530 (M+H)^{+};
3) - por reacción de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3-bromometil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
3-fenil-propan-1-ol
y la eliminación del grupo BOC con cloruro de hidrógeno en metanol,
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[3-(3-fenil-propoximetil)-benciloxi]-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 580 (M+H)^{+};
4) - por reacción de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3-bromometil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
3,3-dimetil-butan-1-ol
y la eliminación del grupo BOC con cloruro de hidrógeno en metanol,
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[3-(3,3-dimetil-butoximetil)-benciloxi]-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 546 (M+H)^{+};
5) - por reacción de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3-bromometil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
piridin-3-il-metanol
y la eliminación del grupo BOC con cloruro de hidrógeno en metanol,
3-[3-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-benciloximetil]-piridina
en forma de aceite incoloro; EM: 553 (M+H)^{+};
6) - por reacción de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3-bromometil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
piridin-4-il-metanol
y la eliminación del grupo BOC con cloruro de hidrógeno en metanol,
4-[3-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-benciloximetil]-piridina
en forma de aceite incoloro; EM: 553 (M+H)^{+};
7) - por reacción de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3-bromometil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-piridin-2-il-etanol
y la eliminación del grupo BOC con cloruro de hidrógeno en metanol,
2-[2-[3-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-benciloxi]-etil]-piridina
en forma de aceite incoloro; EM: 567 (M+H)^{+};
8) - por reacción de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-bromometil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
ciclobutil-metanol y la eliminación del grupo BOC
con cloruro de hidrógeno en metanol,
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-ciclobutilmetoximetil-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 530 (M+H)^{+};
9) - por reacción de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-bromometil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
3-fenil-propan-1-ol
y la eliminación del grupo BOC con cloruro de hidrógeno en metanol,
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[4-(3-fenil-propoximetil)-benciloxi]-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 580 (M+H)^{+};
10) - por reacción de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-bromometil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
3,3-dimetil-butan-1-ol
y la eliminación del grupo BOC con cloruro de hidrógeno en metanol,
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[4-(3,3-dimetil-butoximetil)-benciloxi]-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 546 (M+H)^{+};
11) - por reacción de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-bromometil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
piridin-3-il-metanol
y la eliminación del grupo BOC con cloruro de hidrógeno en metanol,
3-[4-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-benciloximetil]-piridina
en forma de aceite incoloro; EM: 553 (M+H)^{+};
12) - por reacción de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-bromometil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
piridin-4-il-metanol
y la eliminación del grupo BOC con cloruro de hidrógeno en metanol,
4-[4-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-benciloximetil]-piridina
en forma de aceite incoloro; EM: 553 (M+H)^{+};
13) - por reacción de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-bromometil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-piridin-2-il-etanol
y la eliminación del grupo BOC con cloruro de hidrógeno en metanol,
2-[2-[4-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-benciloxi]-etil]-piridina
en forma de aceite incoloro; EM: 567 (M+H)^{+};
14) - por reacción de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2-bromometil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
3-fenil-propan-1-ol
y la eliminación del grupo BOC con cloruro de hidrógeno en metanol,
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[2-(3-fenil-propoximetil)-benciloxi]-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 580 (M+H)^{+};
15) - por reacción de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2-bromometil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
3,3-dimetil-butan-1-ol
y la eliminación del grupo BOC con cloruro de hidrógeno en metanol,
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[2-(3,3-dimetil-butoximetil)-benciloxi]-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 546 (M+H)^{+};
16) - por reacción de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2-bromometil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
piridin-3-il-metanol
y la eliminación del grupo BOC con cloruro de hidrógeno en metanol,
3-[2-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-benciloximetil]-piridina
en forma de aceite incoloro; EM: 553 (M+H)^{+};
17) - por reacción de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2-bromometil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
piridin-4-il-metanol
y la eliminación del grupo BOC con cloruro de hidrógeno en metanol,
4-[2-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-benciloximetil]-piridina
en forma de aceite incoloro; EM: 553 (M+H)^{+};
18) - por reacción de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2-bromometil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-piridin-2-il-etanol
y la eliminación del grupo BOC con cloruro de hidrógeno en metanol,
2-[2-[2-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-benciloxi]-etil]-piridina
en forma de aceite incoloro; EM: 567 (M+H)^{+};
19) - por reacción de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2-bromometil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
ciclobutil-metanol y la eliminación del grupo BOC
con cloruro de hidrógeno en metanol,
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2-ciclobutilmetoximetil-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 530 (M+H)^{+};
Los bromuros de bencilo utilizados como
materiales de partida se prepararon mediante alquilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86(n)] con el
correspondiente
bis-bromometil-benceno, de forma
análoga a la descrita en el Ejemplo 1(g), pero empleando 4
equivalentes de dibromuro y mediante hidrólisis cuidadosa de la
solución reaccionante con una solución de bicarbonato sódico
helada:
(a) - con
1,3-bis-bromometil-benceno,
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3-bromometil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de resina incolora; EM: 624,
626 (M+H)^{+}.
(b) - con
1,4-bis-bromometil-benceno,
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-bromometil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillento; EM:
643, 645 (M+NH_{4})^{+}.
(c) - con
1,2-bis-bromometil-benceno,
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2-bromometil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 624,
626 (M+H)^{+}.
Se obtuvieron los siguientes compuestos de forma
análoga a la descrita en el Ejemplo 1(g) mediante la síntesis
de los correspondientes derivados BOC por reacción de los
correspondientes bromuros de bencilo con 3 equivalentes de los
respectivos alcoholatos, empleando estos derivados, a menos que se
indique lo contrario, sin purificación o caracterización adicional
en la eliminación del grupo BOC por medio de cloruro de hidrógeno en
metanol de manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(l):
1) - por reacción de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(6-bromometil-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
(RS)-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metanol
y eliminación subsiguiente simultánea de los grupos BOC y
dioxolano, una mezcla de (3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[6-[(RS)-2,3-dihidroxi-propoximetil]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 586
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
2) - por reacción de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(7-bromometil-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
(RS)-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metanol
y eliminación subsiguiente simultánea de los grupos BOC y
dioxolano, una mezcla de (3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[7-[(RS)-2,3-dihidroxi-propoximetil]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 586
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
3) - por reacción de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(7-bromometil-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
rac-2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]-1-etanol,
una mezcla de (3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-{7-[2-[(RS)-tetrahidropiran-2-iloxi]-etoximetil]-naftalen-2-ilmetoxi}-piperidina-1-carboxilato
[aceite incoloro, EM: 740 (M+H)^{+}] y
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(7-dimetilaminometil-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
[producto secundario, aceite incoloro, EM: 639
(M)^{+}].
(M)^{+}].
La eliminación simultánea de los grupos BOC y
tetrahidropiranilo a partir del producto principal rindió
2-(7-{(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil}-naftalen-2-ilmetoxi)-etanol
en forma de aceite incoloro; EM: 556 (M+H)^{+}. La
eliminación del grupo BOC a partir del producto secundario rindió
(7-{(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil}-naftalen-2-ilmetil)-dimetilamina
en forma de aceite incoloro; EM: 539 (M+H)^{+}.
4) - por reacción de una mezcla de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(8-bromometil-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(7-bromometil-naftalen-1-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
(RS)-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metanol
y eliminación subsiguiente simultánea de los grupos BOC y
dioxolano, una mezcla de (3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[8-[(RS)-2,3-dihidroxi-propoximetil]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
y (3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[7-[(RS)-2,3-dihidroxi-propoximetil]-naftalen-1-ilmetoxi]-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 586 (M+H)^{+}.
Los bromuros de naftilmetilo empleados como
materiales de partida se prepararon por alquilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86(n)] con el
correspondiente
bis-bromometil-naftaleno de forma
análoga a la descrita en el Ejemplo 1(g), pero empleando 4
equivalentes de dibromuro y mediante hidrólisis con precaución de
la solución reaccionante con solución helada de bicarbonato de
sodio:
(a) - con
2,6-bis-bromometil-naftaleno
[J. Chem. Soc. (1961), 3741-3748],
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(6-bromometil-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 675
(M+H)^{+};
(b) - con
2,7-bis-bromometil-naftaleno
[J. Am. Chem. Soc. (1979), 101 (15), 4259-4267],
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(7-bromometil-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 675
(M+H)^{+};
(c) - con
1,7-bis-bromometil-naftaleno
[Chem. Ber. 91, 1981 (1958)], una mezcla de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(8-bromometil-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(7-bromometil-naftalen-1-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 675
(M+H)^{+}.
Se obtuvieron los siguientes compuestos de forma
análoga a la descrita en el Ejemplo 1(g) mediante la síntesis
de los correspondientes derivados BOC por alquilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 57(c)], empleando
estos derivados sin purificación o caracterización adicional en la
eliminación del grupo BOC por medio de cloruro de hidrógeno en
metanol de manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(l):
1) - por alquilación con bromuro de
4-fluor-bencilo y eliminación del
grupo BOC, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-fluor-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 500 (M+H)^{+};
2) - por alquilación con bromuro de
2-cloro-bencilo y eliminación del
grupo BOC,
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-cloro-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 516 (M)^{+};
3) - por alquilación con bromuro de
2,3,4,5,6-pentafluor-bencilo y
eliminación del grupo BOC,
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[3-(2,3,4,5,6-pentafluor-benciloxi)-propoxi]-fenil}-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 572 (M+H)^{+};
4) - por alquilación con bromuro de
4-bromo-bencilo y eliminación del
grupo BOC, el clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-bromo-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina;
5) - por alquilación con bromuro de
3-bromo-bencilo y eliminación del
grupo BOC, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(3-bromo-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 560 (M)^{+};
6) - por alquilación con bromuro de
4-yodo-bencilo y eliminación del
grupo BOC, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-yodo-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 608 (M+H)^{+};
7) - por alquilación con bromuro de
2-trifluormetil-bencilo y
eliminación del grupo BOC, clorhidrato de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[3-(2-trifluormetil-benciloxi)-propoxi]-fenil}-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 550 (M+H)^{+};
8) - por alquilación con bromuro de
3-trifluormetil-bencilo y
eliminación del grupo BOC, clorhidrato de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-
{4-[3-(3-trifluormetil-benciloxi)-propoxi]-fenil}-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 550 (M+H)^{+};
9) - por alquilación con bromuro de
4-trifluormetil-bencilo y
eliminación del grupo BOC, clorhidrato de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[3-(4-trifluormetil-benciloxi)-propoxi]-fenil}-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 550 (M+H)^{+};
10) - por alquilación con bromuro de
2-fluor-bencilo y eliminación del
grupo BOC,
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-fluor-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 500 (M+H)^{+};
11) - por alquilación con cloruro de
2-metil-bencilo y eliminación del
grupo BOC, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-metil-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 496 (M+H)^{+};
12) - por alquilación con bromuro de
3,5-dimetil-bencilo y eliminación
del grupo BOC, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(3,5-dimetil-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 510 (M+H)^{+};
13) - por alquilación con cloruro de
3-metoxi-bencilo y eliminación del
grupo BOC, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(3-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 512 (M+H)^{+};
14) - por alquilación con cloruro de
4-isopropil-bencilo y eliminación
del grupo BOC, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-isopropil-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 524 (M+H)^{+};
15) - por alquilación con cloruro de
2,4-dimetil-bencilo y eliminación
del grupo BOC, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2,4-dimetil-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 510 (M+H)^{+};
16) - por alquilación con bromuro de
4-metil-bencilo y eliminación del
grupo BOC, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-metil-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 496 (M+H)^{+};
17) - por alquilación con bromuro de
4-tert-butil-bencilo
y eliminación del grupo BOC, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-tert-butil-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 538 (M+H)^{+};
18) - por alquilación con cloruro de
2,3,5,6-tetrametil-bencilo y
eliminación del grupo BOC, clorhidrato de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[3-(2,3,5,6-tetrametil-benciloxi)-propoxi]-fenil}-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 538 (M+H)^{+};
19) - por alquilación con cloruro de
3,5-dicloro-bencilo y eliminación
del grupo BOC, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(3,5-dicloro-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 550 (M+H)^{+};
20) - por alquilación con cloruro de
2,4-dicloro-bencilo y eliminación
del grupo BOC, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2,4-dicloro-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 550 (M+H)^{+};
21) - por alquilación con cloruro de
2,6-dicloro-bencilo y eliminación
del grupo BOC, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2,6-dicloro-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 550 (M+H)^{+};
22) - por alquilación con cloruro de
2,5-dicloro-bencilo y eliminación
del grupo BOC, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2,5-dicloro-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 550 (M+H)^{+};
23) - por alquilación con cloruro de
2-cloro-6-fluor-bencilo
y eliminación del grupo BOC, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-cloro-6-fluor-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 534 (M+H)^{+};
24) - por alquilación con cloruro de
2-yodo-bencilo y eliminación del
grupo BOC, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-yodo-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 608 (M+H)^{+};
25) - por alquilación con cloruro de
2-bromo-bencilo y eliminación del
grupo BOC, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-bromo-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 560 (M+H)^{+};
26) - por alquilación con cloruro de
4-cloro-bencilo y eliminación del
grupo BOC, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-cloro-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 517 (M+H)^{+};
27) - por alquilación con cloruro de
4-metiltio-bencilo [J. Org. Chem.
(1988), 53(3), 561-569] y eliminación del
grupo BOC, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-metilsulfanil-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 528 (M+H)^{+};
28) - por alquilación con una mezcla
de cloruro de 3- y
4-vinil-bencilo y eliminación del
grupo BOC, una mezcla de clorhidrato de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[3-(3-
y
4-vinil-benciloxi)-propoxi]-fenil}-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 508 (M+H)^{+};
29) - por alquilación con cloruro de
4-metoxi-bencilo y eliminación del
grupo BOC, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 512 (M+H)^{+};
30) - por alquilación con cloruro de
2,4-dimetoxi-bencilo y eliminación
del grupo BOC, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2,4-dimetoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 542 (M+H)^{+};
31) - por alquilación con cloruro de
3,4,5-trimetoxi-bencilo y
eliminación del grupo BOC, clorhidrato de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-
{4-[3-(3,4,5-trimetoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 572 (M+H)^{+};
32) - por alquilación con
5-clorometil-benzo[1,3]dioxol
y eliminación del grupo BOC, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetoxi)-propoxi]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 526 (M+H)^{+};
33) - por alquilación con cloruro de
3-cloro-4-metoxi-bencilo
y eliminación del grupo BOC, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(3-cloro-4-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 546 (M+H)^{+};
34) - por alquilación con bromuro de
3-metil-bencilo y eliminación del
grupo BOC, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(3-metil-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 496 (M+H)^{+};
35) - por alquilación con cloruro de
3-fluor-bencilo y eliminación del
grupo BOC, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(3-fluor-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 500 (M+H)^{+};
36) - por alquilación con cloruro de
2-metoxi-bencilo y eliminación del
grupo BOC,
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 512 (M+H)^{+};
37) - por alquilación con cloruro de
2,5-dimetil-bencilo y eliminación
del grupo BOC, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2,5-dimetil-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 510 (M+H)^{+};
38) - por alquilación con cloruro de
4-etil-bencilo y eliminación del
grupo BOC, clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(4-etil-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 510
(M+H)^{+};
(M+H)^{+};
Se obtuvieron los siguientes compuestos de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 44 (e) mediante la síntesis de
los correspondientes derivados BOC por alquilación de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-hidroxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, y empleando estos derivados sin
purificación o caracterización adicional en la eliminación del
grupo BOC por medio de bromuro de cinc en cloruro de metileno de
manera análoga a la descrita en el Ejemplo 10(b):
1) - por alquilación con
1-bromo-propano y eliminación del
grupo BOC, bromhidrato de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[3-(2-propoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 540 (M+H)^{+};
2) - por alquilación con
1-bromo-butano y eliminación del
grupo BOC, bromhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-butoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 554 (M+H)^{+};
3) - por alquilación con
bromometil-ciclopropano y eliminación del grupo
BOC, bromhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-ciclopropilmetoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 552 (M+H)^{+};
4) - por alquilación con yoduro de
etilo y eliminación del grupo BOC, bromhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-etoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 526 (M+H)^{+};
5) - por alquilación con
bromometil-ciclobutano y eliminación del grupo BOC,
bromhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-ciclobutilmetoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 566 (M+H)^{+};
6) - por alquilación con bromuro de
isobutilo y eliminación del grupo BOC, bromhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-isobutoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 554 (M+H)^{+};
7) - por alquilación con bromuro de
bencilo y eliminación del grupo BOC, bromhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-benciloxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 588
(M+H)^{+};
(M+H)^{+};
8) - por alquilación con
4-bromo-1-buteno y
eliminación del grupo BOC, bromhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-but-3-eniloxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 552 (M+H)^{+};
9) - por alquilación con bromuro de
alilo y eliminación del grupo BOC, bromhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-aliloxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 538 (M+H)^{+};
10) - por alquilación con
bromo-ciclopropano y eliminación del grupo BOC,
bromhidrato de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-ciclopropiloxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 538 (M+H)^{+};
El
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-hidroxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo empleado como material de partida se
obtuvo del modo siguiente:
(a) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 57(c)] con
1-clorometil-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-benceno
[Ejemplo 17(c)] se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-{3-[2-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-benciloxi]-propoxi}-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 746
(M+NH_{4})^{+}.
(b) Una solución conteniendo 50 mg (0,069 mmol)
de
3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-{3-[2-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-benciloxi]-propoxi}-fenil)-piperidina-1-carboxilato
en 0,5 ml de metanol se enfrió a 0ºC en atmósfera de argón y se
trató con 69 \mul (0,138 mmol) de una solución 2N de cloruro de
hidrógeno en metanol. A continuación, la mezcla se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante una hora adicional. Para el
proceso de purificación, la solución reaccionante se trató con una
mezcla 95:5 de cloruro de metileno y metanol (extraída contra
amoníaco saturado al 5% en vol.) y se concentró por evaporación a
sequedad con presión reducida. Para la purificación, el residuo se
cromatografió en gel de sílice empleando una mezcla 3:1 de hexano y
acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron 33,1 mg (81% del valor
teórico) de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-hidroxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 598
(M+H)^{+}.
Se obtuvieron los siguientes compuestos por
eliminación del grupo BOC mediante cloruro de hidrógeno en metanol
de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 22(l) o
mediante bromuro de cinc en cloruro de metileno de manera análoga a
la descrita en el Ejemplo 10(b):
1) - a partir de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 638 (M+H)^{+};
2) - a partir de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-hidroxi-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol,
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-5-ol
en forma de aceite incoloro; EM: 498 (M+H)^{+};
3) - a partir de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno,
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de cera incolora; EM: 758 (M+H)^{+};
4) - a partir de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-5-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno,
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-5-ol
en forma de aceite incoloro; EM: 558 (M+H)^{+};
5) - a partir de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(2,4-dicloro-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(2,4-dicloro-benciloxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 676 (M+H)^{+};
6) - a partir de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2,4-dicloro-benciloxi)-5-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2,4-dicloro-benciloxi)-piperidin-5-ol
en forma de aceite incoloro; EM: 516 (M+H)^{+};
7) - a partir de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(2,5-difluor-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(2,5-difluor-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 610 (M+H)^{+};
8) - a partir de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2,5-difluor-benciloxi)-5-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2,5-difluor-benciloxi)-piperidin-5-ol
enforma de aceite incoloro; EM: 484 (M+H)^{+};
9) - a partir de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4-carboxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4-carboxi-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; R_{f}: 0,63 (SiO_{2}, cloruro de
metileno:metanol = 95:5, extraído contra solución saturada acuosa de
amoníaco 5% en vol.);
10) - a partir de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-carboxi-benciloxi)-5-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de ácido
4-{4-(3RS,4SR,5SR)-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-hidroxi-piperidin-3-iloximetil}-benzoico
en forma de aceite incoloro; R_{f}: 0,30 (SiO_{2}, cloruro de
metileno:metanol = 9:1, extraído contra solución saturada acuosa de
amoníaco 5% en vol.);
11) - a partir de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-
(2,4-difluor-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(2,4-difluor-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 610 (M+H)^{+};
12) - a partir de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2,4-difluor-benciloxi)-5-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2,4-difluor-benciloxi)-piperidin-5-ol
en forma de aceite incoloro; R_{f}: 0,28 (SiO_{2}, cloruro de
metileno:metanol = 9:1, extraído contra solución saturada acuosa de
amoníaco 5% en vol.);
13) - a partir de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4-cloro-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4-cloro-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 606 (M+H)^{+};
14) - a partir de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-cloro-benciloxi)-5-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-cloro-benciloxi)-piperidin-5-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 482 (M+H)^{+};
15) - a partir de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-
(3,4-dicloro-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(3,4-dicloro-benciloxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 676 (M+H)^{+};
16) - a partir de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3,4-dicloro-benciloxi)-5-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4SR,5SR)-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3,4-dicloro-benciloxi)-piperidin-5-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 516 (M+H)^{+};
17) - a partir de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-
(3,5-dicloro-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(3,5-dicloro-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 676 (M+H)^{+};
18) - a partir de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3,5-dicloro-benciloxi)-5-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3,5-dicloro-benciloxi)-piperidin-5-ol
en forma de aceite incoloro; EM: 516 (M+H)^{+};
19) - a partir de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(3-cloro-2-fluor-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol,
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(3-cloro-2-fluor-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 642 (M+H)^{+};
20) - a partir de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3-cloro-2-fluor-benciloxi)-5-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3-cloro-2-fluor-benciloxi)-piperidin-5-ol
en forma de aceite incoloro; EM: 500 (M+H)^{+};
21) - a partir de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-
(quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilatode
tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 640 (M+H)^{+};
22) - a partir de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-hidroxi-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol, clorhidrato de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-piperidin-5-ol
en forma de aceite incoloro; EM: 499 (M+H)^{+};
23) - a partir de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4-etil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno,
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4-etil-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 594 (M+H)^{+};
24) - a partir de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-etil-benciloxi)-5-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno,
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-etil-benciloxi)-piperidin-5-ol
en forma de aceite incoloro; EM: 476 (M+H)^{+};
25) - a partir de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4-vinil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno,
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4-vinil-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 590 (M+H)^{+};
26) - a partir de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-hidroxi-3-(4-vinil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno,
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-vinil-benciloxi)-piperidin-5-ol
en forma de aceite incoloro; EM: 474 (M+H)^{+};
27) - a partir de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4-metoxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno,
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4-metoxi-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 598 (M+H)^{+};
28) - a partir de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-hidroxi-3-(4-metoxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno,
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-metoxi-benciloxi)-piperidin-5-ol
en forma de aceite incoloro; EM: 478 (M+H)^{+};
29) - a partir de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-
(3,4,5-trimetoxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno,
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(3,4,5-trimetoxi-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 718 (M+H)^{+};
30) - a partir de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-hidroxi-3-(3,4,5-trimetoxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno,
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3,4,5-trimetoxi-benciloxi)-piperidin-5-ol
en forma de aceite incoloro; EM: 538 (M+H)^{+};
31) - a partir de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-
(3,5-dimetoxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno,
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(3,5-dimetoxi-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 658 (M+H)^{+};
32) - a partir de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3,5-dimetoxi-benciloxi)-5-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno,
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3,5-dimetoxi-benciloxi)-piperidin-5-ol
en forma de aceite incoloro; EM: 508 (M+H)^{+};
33) - a partir de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4-trifluormetoxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno,
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4-trifluormetoxi-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 706 (M+H)^{+};
34) - a partir de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-hidroxi-3-(4-trifluormetoxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno,
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-trifluormetoxi-benciloxi)-piperidin-5-ol
en forma de aceite incoloro; EM: 532 (M+H)^{+};
35) - a partir de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4-metilsulfanil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno,
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4-metilsulfanil-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 630 (M+H)^{+};
36) - a partir de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-hidroxi-3-(4-metilsulfanil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno,
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-metilsulfanil-benciloxi)-piperidin-5-ol
en forma de aceite incoloro; EM: 494 (M+H)^{+};
37) - a partir de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4-isopropil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno,
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4-isopropil-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 622 (M+H)^{+};
38) - a partir de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-hidroxi-3-(4-isopropil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno,
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-isopropil-benciloxi)-piperidin-5-ol
en forma de aceite incoloro; EM: 490 (M+H)^{+};
39) - a partir de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(3-cloro-4-metoxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno,
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(3-cloro-4-metoxi-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 666 (M+H)^{+};
40) - a partir de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3-cloro-4-metoxi-benciloxi)-5-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno,
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3-cloro-4-metoxi-benciloxi)-piperidin-5-ol
en forma de aceite incoloro; EM: 512 (M+H)^{+};
41) - a partir de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4-metoxi-3-metil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno,
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4-metoxi-3-metil-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 626 (M+H)^{+};
42) - a partir de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-hidroxi-3-(4-metoxi-3-metil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno,
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-metoxi-3-metil-benciloxi)-piperidin-5-ol
en forma de aceite incoloro; EM: 492 (M+H)^{+};
Los derivados BOC empleados como materiales de
partida se obtuvieron del modo siguiente:
De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-dihidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo empleando un equivalente de haluro de
bencilo se obtuvieron en aproximadamente las mismas proporciones el
material de partida sin reaccionar y los correspondientes derivados
BOC mono- y dialquilados. Esta mezcla se separó a
continuación por cromatografía:
(a) - por alquilación con
2-bromometil-naftaleno,
(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 739 (M+H)^{+}, y
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-hidroxi-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 598 (M+H)^{+}, ambos en
forma de sólido incoloro;
(b) - por alquilación con
2-clorometil-1,4-dimetoxinaftaleno
[J. Org. Chem. (1983), 48(19), 3265-3268],
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 876 (M+H)^{+}, en forma
de espuma incolora, y
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-5-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 659 (M+H)^{+}, en
forma de aceite incoloro;
(c) - por alquilación con cloruro de
2,4-dicloro-bencilo,
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(2,4-dicloro-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, R_{f}: 0,83 (SiO_{2}, cloruro de
metileno:acetato de etilo = 8:2), y
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2,4-dicloro-benciloxi)-5-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, R_{f}: 0,30 (SiO_{2}, cloruro de
metileno:acetato de etilo = 8:2), ambos en forma de aceite
incoloro;
(d) - por alquilación con bromuro de
2,5-difluor-bencilo,
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(2,5-difluor-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 727 (M+NH_{4})^{+}, y
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2,5-difluor-benciloxi)-5-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, R_{f}: 0,26 (SiO_{2}, cloruro de
metileno:acetato de etilo = 8:2), ambos en forma de aceite
incoloro;
(e) - por alquilación con
4-bromometil-benzoato de metilo y
saponificación del éster metílico durante la purificación acuosa,
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4-carboxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, R_{f}: 0,18 (SiO_{2}, cloruro de
metileno:metanol = 9:1), y
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-carboxi-benciloxi)-5-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, R_{f}: 0,42 (SiO_{2}, cloruro de
metileno:metanol = 9:1), ambos en forma de aceite incoloro;
(f) - por alquilación con bromuro de
2,4-difluor-bencilo,
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(2,4-difluor-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 727 (M+NH_{4})^{+}, y
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2,4-difluor-benciloxi)-5-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, R_{f}: 0,24 (SiO_{2}, cloruro
de metileno:acetato de etilo = 8:2), ambos en forma de aceite
incoloro;
(g) - por alquilación con cloruro de
4-cloro-bencilo,
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4-cloro-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 724 (M+NH_{4})^{+}, y
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-cloro-benciloxi)-5-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 582 (M+H)^{+}, ambos en
forma de aceite incoloro;
(h) - por alquilación con cloruro de
3,4-dicloro-bencilo,
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(3,4-dicloro-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 793 (M+NH_{4})^{+}, y
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3,4-dicloro-benciloxi)-5-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, R_{f}: 0,55 (SiO_{2}, cloruro de
metileno:acetato de etilo = 8:2), ambos en forma de aceite
incoloro;
(i) - por alquilación con cloruro de
3,5-dicloro-bencilo,
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(3,5-dicloro-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 793 (M+NH_{4})^{+}, y
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3,5-dicloro-benciloxi)-5-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 634 (M+NH_{4})^{+},
ambos en forma de aceite incoloro;
(j) - por alquilación con bromuro de
3-cloro-2-fluor-bencilo,
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(3-cloro-2-fluor-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 760 (M+NH_{4})^{+}, y
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3-cloro-2-fluor-benciloxi)-5-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, R_{f}: 0,54 (SiO_{2}, cloruro de
metileno:acetato de etilo = 8:2), ambos en forma de aceite
incoloro;
(k) - por alquilación con bromhidrato
de 7-bromometil-quinolina [J. Am.
Chem. Soc. 77, 1054 (1955)], empleando una cantidad
adecuadamente mayor de hidruro de sodio,
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 740 (M+H)^{+}, y
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-hidroxi-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 599 (M+H)^{+}, R_{f}:
0,35 (SiO_{2}, cloruro de metileno:acetato de etilo = 2:3), ambos
en forma de aceite incoloro;
(l) - por alquilación con cloruro de
4-etil-bencilo,
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4-etil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 711 (M+NH_{4})^{+}, y
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-etil-benciloxi)-5-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, R_{f}: 0,30 (SiO_{2}, cloruro de
metileno:acetato de etilo = 8:2), ambos en forma de aceite
incoloro;
(m) - por alquilación con cloruro de
4-vinil-bencilo,
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4-vinil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 707 (M+NH_{4})^{+}, y
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-hidroxi-3-(4-vinil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, R_{f}: 0,30 (SiO_{2}, cloruro de
metileno:acetato de etilo = 8:2), ambos en forma de aceite
incoloro;
(n) - por alquilación con cloruro de
4-metoxi-bencilo,
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4-metoxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 715 (M+NH_{4})^{+}, y
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-hidroxi-3-(4-metoxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 595 (M+NH_{4})^{+},
ambos en forma de aceite incoloro;
(o) - por alquilación con cloruro de
3,4,5-trimetoxi-bencilo,
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(3,4,5-trimetoxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 835 (M+NH_{4})^{+}, y
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-hidroxi-3-(3,4,5-trimetoxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 655 (M+NH_{4})^{+},
ambos en forma de aceite incoloro;
(p) - por alquilación con cloruro de
3,5-dimetoxi-bencilo,
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(3,5-dimetoxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 775 (M+NH_{4})^{+}, y
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3,5-dimetoxi-benciloxi)-5-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 625 (M+NH_{4})^{+},
ambos en forma de aceite incoloro;
(q) - por alquilación con bromuro de
4-trifluormetoxi-bencilo,
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4-trifluormetoxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 823 (M+NH_{4})^{+}, y
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-hidroxi-3-(4-trifluormetoxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, R_{f}: 0,32 (SiO_{2}, cloruro de
metileno:acetato de etilo = 8:2), ambos en forma de aceite
incoloro;
(r) - por alquilación con cloruro de
4-metiltio-bencilo [J. Org. Chem.
(1988), 53(3), 561-569],
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4-metilsulfanil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 747 (M+NH_{4})^{+}, y
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-hidroxi-3-(4-metilsulfanil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 611 (M+NH_{4})^{+},
ambos en forma de aceite incoloro;
(s) - por alquilación con cloruro de
4-isopropil-bencilo,
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4-isopropil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 739 (M+NH_{4})^{+}, y
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-hidroxi-3-(4-isopropil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 607 (M+NH_{4})^{+},
ambos en forma de aceite incoloro;
(t) - por alquilación con cloruro de
3-cloro-4-metoxi-bencilo,
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(3-cloro-4-metoxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 784 (M+NH_{4})^{+}, y
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(3-cloro-4-metoxi-benciloxi)-5-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 630 (M+NH_{4})^{+},
ambos en forma de aceite incoloro;
(u) - por alquilación con cloruro de
4-metoxi-3-metil-bencilo,
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4-metoxi-3-metil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 743 (M+NH_{4})^{+}, y
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-hidroxi-3-(4-metoxi-3-metil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 609 (M+NH_{4})^{+},
ambos en forma de aceite incoloro.
El
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-dihidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo empleado como material de partida se
obtuvo del modo siguiente:
(\alpha) Se disolvieron 50,0 g (179 mmol) de
1-bencil-4-(4-metoxi-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
[Ejemplo 44(b)] en 500 ml de tetrahidrofurano, se trataron a
temperatura ambiente con 36,3 ml (322 mmol) de ácido bromhídrico
acuoso al 48 por ciento, y la mezcla reaccionante se concentró a
continuación en un rotavapor. El residuo así formado se suspendió
dos veces con 500 ml de tolueno y se concentró de nuevo, para ser
disuelto a continuación en 1500 ml de dioxano y 1200 ml de agua.
Seguidamente se trató con 51,6 g (501 mmol) de bromuro de sodio y
9,3 ml (181 mmol) de bromo, agitándose a temperatura ambiente
durante 2 horas. La solución de color anaranjado así obtenida se
enfrió seguidamente a 0ºC y se trató a una temperatura de 5º a 10ºC
con 1240 ml de una solución de hidróxido de sodio 2N, agitándose
seguidamente a temperatura ambiente durante 2 horas más. A
continuación, la mezcla reaccionante se extrajo tres veces con 2
litros de acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavaron
con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron por
evaporación al rotavapor a un máximo de 40ºC. Se obtuvieron así
53,64 g (aproximadamente un 100% del valor teórico) de
(1RS,6RS)-3-bencil-6-(4-metoxi-fenil)-7-oxa-3-aza-biciclo[4.1.0]heptano
en forma de sólido marrón; EM: 295 (M)^{+}.
(\beta) Se suspendieron 53,44 g (179 mmol) de
(1RS,6RS)-3-bencil-6-(4-metoxi-fenil)-7-oxa-3-aza-biciclo[4.1.0]heptano
en 980 ml de éter, añadiéndose esta suspensión gota a gota en
atmósfera de argón y con exclusión de humedad a 226 ml de una
solución 1,6M de metil-litio en dietil-éter (362
mmol) a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla reaccionante
se calentó a reflujo durante una hora. Tras enfriarla a temperatura
ambiente se vertió sobre 1,5 litros de solución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo dos veces con 1,5 litros de
acetato de etilo, las fases reunidas de acetato de etilo se lavaron
con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron por
evaporación en un rotavapor a un máximo de 40ºC. Se obtuvieron así
52,8 g (aproximadamente un 100% del valor teórico) de
(RS)-1-bencil-4-(4-metoxi-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-3-ol
en forma de aceite marrón; EM: 296 (M+H)^{+}.
(\gamma) Se disolvieron 52,6 g (178 mmol) de
(RS)-1-bencil-4-(4-metoxi-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-3-ol
en 300 ml de N,N-dimetilformamida, se trataron con
25 g (aproximadamente 600 mmol) divididos en porciones de dispersión
de hidruro de sodio en aceite refinado (55-65%) y la
mezcla reaccionante se calentó a 50ºC en atmósfera de argón durante
1 hora. Tras enfriarla a 5ºC, la mezcla se trató lentamente con 23
ml (285 mmol) de yoduro de etilo y se agitó sin enfriamiento durante
una hora. A continuación, la mezcla reaccionante se vertió sobre 2
litros de hielo-agua y se extrajo tres veces con 1
litro de acetato de etilo. Las fases reunidas de acetato de etilo se
lavaron a continuación con agua, se secaron sobre sulfato de
magnesio y se concentraron por evaporación en un rotavapor a un
máximo de 40ºC. El residuo así obtenido se cromatografió sobre gel
de sílice con hexano/acetato de etilo (5:1). Se obtuvieron así 42,51
g (74% del valor teórico) de
(RS)-1-bencil-3-etoxi-4-(4-metoxi-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en forma de aceite de color anaranjado; EM: 324
(M)^{+}.
(\delta) Se disolvieron 42,3 g (131 mmol) de
(RS)-1-bencil-3-etoxi-4-(4-metoxi-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en 500 ml de 1,2-dimetoxietano, se trataron con 7,45
g (196 mmol) de borhidruro de sodio y se trataron refrigerando a un
máximo de 28ºC con una solución de 44,3 ml (353 mmol) de eterato de
trifluoruro de boro en 44,3 ml de 1,2-dimetoxietano,
agitándose la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2
horas. A continuación, refrigerando a un máximo de 35ºC, se
añadieron gota a gota 169 ml de una solución de hidróxido de potasio
4,1N seguidos de 33,9 ml de una solución al 30% de peróxido de
hidrógeno, calentándose la mezcla reaccionante a reflujo durante 3
horas. Tras enfriarla a temperatura ambiente, la solución
reaccionante se vertió sobre 2 litros de agua y se extrajo dos veces
con 1 litro de cloruro de metileno cada vez. Las fases reunidas de
cloruro de metileno se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de
magnesio y se concentraron por evaporación en un rotavapor a un
máximo de 40ºC. El residuo así obtenido se cromatografió sobre gel
de sílice con hexano/acetato de etilo (inicialmente 4:1,
aumentándose gradualmente el contenido en acetato de etilo hasta
1:1). Se obtuvieron así 22,1 g (49% del valor teórico) de
(3RS,4RS,5SR)-5-etoxi-1-bencil-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-piperidina
en forma de aceite amarillento; EM: 342 (M+H)^{+}.
(\varepsilon) Se disolvieron 52,39 g (153,4
mmol) de
(3RS,4RS,5SR)-5-etoxi-1-bencil-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-piperidina
en 525 ml de cloruro de metileno y se trataron a un máximo de 40ºC
con 306 ml de una solución 1M de tribromuro de boro en cloruro de
metileno, agitándose la mezcla reaccionante a temperatura ambiente
durante 4 horas. A continuación, la mezcla reaccionante se enfrió a
5ºC y los cristales formados fueron filtrados. Estos fueron
disueltos a continuación en cloruro de metileno/metanol (8:2,
extraído contra amoníaco acuoso conc. 5% en vol.) y cromatografiados
en gel de sílice con el mismo eluyente. Se obtuvieron así 34,18 g
(74% del valor teórico) de
(3R,4s,5S)-1-bencil-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-3,5-diol
en forma de sólido amorfo incoloro; EM: 300 (M+H)^{+}.
(\zeta) Se disolvieron 33,98 g (113,5 mmol) de
(3R,4s,5S)-1-bencil-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-3,5-diol
en 1,7 litros de metanol, se trataron con 5,1 g de paladio sobre
carbón (10%) y se hidrogenaron exhaustivamente a temperatura
ambiente a presión normal. A continuación la mezcla reaccionante se
filtró sobre gel de sílice y se concentró en vacío de chorro de
agua. Se obtuvieron así 22,56 g (95% del valor teórico) de
(3R,4s,5S)-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-3,5-diol
en forma de sólido amorfo incoloro; EM: 209 (M)^{+}.
(\eta) Se disolvieron 22,36 g (106 mmol) de
(3R,4s,5S)-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-3,5-diol
en 559 ml de dioxano y 186 ml de agua, se trataron con 18,85 g (224
mmol) de hidrogenocarbonato de sodio y 25,65 g (117,5 mmol) de
dicarbonato de di-tert-butilo, y se
agitaron a temperatura durante 2 horas. A continuación, la mezcla
reaccionante se vertió sobre 1,5 litros de
hielo-agua y se extrajo dos veces con 1,5 litros de
acetato de etilo. Las fases reunidas de acetato de etilo se secaron
sobre sulfato de magnesio y se concentraron por evaporación al
rotavapor a un máximo de 50ºC. El residuo así obtenido se
cromatografió en gel de sílice con cloruro de metileno/metanol
(95:5). Se obtuvieron así 15,79 g (48% del valor teórico) de
(3R,4s,5S)-3,5-dihidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de cristales incoloros, EM:
310 (M+H)^{+}.
(\theta) Se disolvieron 15,59 g (50,4 mmol) de
(3R,4s,5S)-3,5-dihidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 510 ml de
metil-etil-cetona, se trataron con
28 g (201 mmol) de carbonato de potasio y a continuación con 34,7 g
(151 mmol) de
bencil-3-bromopropil-éter,
calentándose la mezcla reaccionante a reflujo durante 24 horas. Tras
enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre 800 ml de
hielo-agua y se extrajo dos veces con 500 ml de
acetato de etilo, se lavaron con agua las fases de acetato de etilo
reunidas, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron por
evaporación en un rotavapor a un máximo de 40ºC. El residuo así
obtenido se cromatografió en gel de sílice con cloruro de
metileno/acetato de etilo (7:3). Se obtuvieron así 20,5 g (89% del
valor teórico) de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-dihidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amorfo incoloro;
EM: 458 (M+H)^{+}.
Se obtuvieron los siguientes compuestos por
eliminación del grupo BOC empleando cloruro de hidrógeno en metanol
de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 22(l), o
mediante bromuro de cinc en cloruro de metileno de manera análoga a
la descrita en el Ejemplo 10(b):
1) - a partir de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-etoxi-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno,
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-etoxi-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 526 (M+H)^{+};
2) - a partir de
(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxi]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol,
1-{2-[(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-5-iloxi]-etil}-4-metil-piperazina
en forma de aceite incoloro; EM: 624 (M+H)^{+};
3) - a partir de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-5-propoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol,
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-5-propoxi-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 540 (M+H)^{+};
4) - a partir de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-butoxi-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol,
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-butoxi-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 554 (M+H)^{+};
5) - a partir de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-metoxi-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol,
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-metoxi-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro, EM: 512 (M+H)^{+};
6) - a partir de una mezcla de
(3RS,4RS,5SR)- y
(3SR,4SR,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-5-[2-
[(RS)-tetrahidropiran-2-iloxi]-etoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol con eliminación simultánea del grupo tetrahidropiranilo,
2-[(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-5-iloxi]-etanol
en forma de aceite incoloro; EM: 542 (M+H)^{+};
7) - a partir de una mezcla de
(3RS,4SR,5SR)- y
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-5-[3-
[(RS)-tetrahidropiran-2-iloxi]-propoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol con eliminación simultánea del grupo tetrahidropiranilo,
3-[(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-5-iloxi]-propan-1-ol
en forma de aceite incoloro; EM: 556 (M+H)^{+};
8) - a partir de una mezcla de
(3RS,4SR,5SR)- y
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-5-[4-
[(RS)-tetrahidropiran-2-iloxi]-butoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol con eliminación simultánea del grupo tetrahidropiranilo,
4-[(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-5-iloxi]-butan-1-ol
en forma de aceite incoloro; EM: 570 (M+H)^{+};
9) - a partir de
(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol,
4-{2-[(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-5-iloxi]-etil}-morfolina
en forma de aceite incoloro; EM: 611 (M+H)^{+};
10) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-{3-[2-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-benciloxi]-propoxi}-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 108(b)] mediante
cloruro de hidrógeno en metanol con eliminación simultánea del
grupo 2-trimetilsilanil-etoximetoxi,
2-(3-{4-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi}-propoximetil)-fenol
en forma de aceite incoloro; EM: 579 (M+H)^{+}.
Los derivados BOC empleados como materiales de
partida se obtuvieron a partir de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-hidroxi-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 109(a)] del modo
siguiente, de manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), pero a una temperatura de reacción de 50ºC y empleando
un gran exceso de hidruro de sodio como agente alquilante:
(a) - por alquilación con bromuro de
etilo,
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-etoxi-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 626
(M+H)^{+};
(b) - por alquilación con
1-(2-cloroetil)-4-metil-piperazina
[Austr. J. Chem. 9 (1956), 89],
(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxi]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 724
(M+H)^{+};
(c) - por alquilación con bromuro de
n-propilo,
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-5-propoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillento; EM:
640 (M+H)^{+};
(d) - por alquilación con bromuro de
n-butilo,
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-butoxi-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillento; EM:
654 (M+H)^{+};
(e) - por alquilación con yoduro de
metilo,
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-metoxi-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillento; EM:
612 (M+H)^{+};
(f) - por alquilación con
rac-2-(2-bromoetoxi)-tetrahidropirano
[J. Amer. Chem. Soc. 70, 4187 (1948)], una mezcla de
(3RS,4RS,5SR)- y
(3SR,4SR,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-5-[2-
[(RS)-tetrahidropiran-2-iloxi]-etoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 743
(M+NH_{4})^{+};
(g) - por alquilación con
rac-2-(3-bromo-propoxi)-tetrahidropirano
[J. Chem. Soc. 1955, 1770], una mezcla de (3RS,4SR,5SR)-
y
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-5-[3-
[(RS)-tetrahidropiran-2-iloxi]-propoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 740
(M+H)^{+};
(h) - por alquilación con
rac-2-(4-bromo-butoxi)-tetrahidropirano
[S.W. Baldwin et al., J. Org. Chem. 1985, 50,
4432-4439] una mezcla de (3RS,4SR,5SR)-
y
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-5-[4-
[(RS)-tetrahidropiran-2-iloxi]-butoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 771
(M+NH_{4})^{+};
(i) - por alquilación con
4-(2-cloroetil)-morfolina,
(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 711
(M+H)^{+}.
Se obtuvieron los siguientes compuestos por
eliminación del grupo BOC y simultáneamente del grupo protector
tetrahidropiranilo (cuando estaba presente) mediante cloruro de
hidrógeno en metanol de manera análoga al Ejemplo 22(l), o
del grupo BOC mediante bromuro de cinc en cloruro de metileno de
manera análoga al Ejemplo 10(b):
1) - a partir de
(3RS,4SR,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-hidroxi-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno,
(3RS,4SR,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-5-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 499 (M+H)^{+};
2) - a partir de
(RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol,
(RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en forma de aceite incoloro; EM: 480 (M+H)^{+};
3) - a partir de
(3RS,4SR,5SR)-5-amino-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno,
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-5-ilamina
en forma de sólido incoloro; EM: 497 (M+H)^{+};
4) - a partir de una mezcla de
(3RS,4RS,5SR)- y
(3SR,4SR,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-5-[2-
[(RS)-tetrahidropiran-2-iloxi]-etoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo,
2-[4-(3RS,4RS,5SR)-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-piperidin-5-iloxi]-etanol
en forma de aceite incoloro; EM: 543 (M+H)^{+};
5) - a partir de una mezcla de
(3RS,4SR,5SR)- y
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-5-[3-
[(RS)-tetrahidropiran-2-iloxi]-propoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo,
3-[4-(3RS,4SR,5SR)-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-piperidin-5-iloxi]-propan-1-ol
en forma de aceite incoloro; EM: 557 (M+H)^{+};
6) - a partir de una mezcla de
(3RS,4SR,5SR)- y
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-5-[4-[(RS)-tetrahidropiran-2-iloxi]-butoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo,
4-[4-(3RS,4SR,5SR)-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-piperidin-5-iloxi]-butan-1-ol
en forma de aceite incoloro; EM: 571 (M+H)^{+}.
Los derivados BOC empleados como materiales de
partida se prepararon del modo siguiente:
(a) Una solución conteniendo 850 mg (1,422 mmol)
de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-hidroxi-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 109(a)] y 1,884 g
(7,11 mmol) de trifenilfosfina en 170 ml de tetrahidrofurano seco se
trató con agitación con 274 \mul (7,11 mmol) de ácido fórmico seco
y una solución de 1,238 g (7,11 mmol) de azodicarboxilato de dietilo
en 42,5 ml de tetrahidrofurano. La mezcla reaccionante se agitó a
continuación a temperatura ambiente durante 90 horas. Seguidamente,
se concentró por evaporación con presión reducida a 40ºC y el
residuo se trató con una solución de 42,5 ml de metanol y 464 mg
(7,11 mmol) de hidróxido de potasio y se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. Subsiguientemente, la solución se trató
con 500 ml de agua desionizada y la mezcla se extrajo cuatro veces
con 200 ml de cloruro de metileno cada vez. Las fases orgánicas
reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron por
evaporación con presión reducida a 40ºC y el residuo se secó con
vacío elevado. El residuo blanco cristalino (4,2 g) se cromatografió
en gel de sílice empleando una mezcla 4:1 de cloruro de metileno y
acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron 560 mg (66% del valor
teórico) de
(3RS,4SR,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-hidroxi-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 598
(M+H)^{+}.
(b) Una solución conteniendo 560 mg (0,937 mmol)
de
(3RS,4SR,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-hidroxi-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y 273 mg (1,031 mmol) de
trifenilfosfina en 20 ml de tetrahidrofurano seco se trató con
agitación con 160,2 \mul (1,031 mmol) de azodicarboxilato de
dietilo, y diez minutos después con una solución de 319,8 \mul
(1,405 mmol) de difenilfosforil-azida en 2 ml de
tetrahidrofurano. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 72 horas, se concentró por evaporación a continuación con
presión reducida a 40ºC y el residuo se secó con vacío elevado. El
residuo oleoso amarillo se cromatografió sobre gel de sílice
empleando una mezcla 4:1 de n-hexano y acetato de
etilo como eluyente. Se obtuvieron 210 mg (36% del valor teórico) de
(3RS,4SR,5SR)-5-azido-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro [EM: 623
(M+H)^{+}]. Como producto adicional se obtuvieron 180 mg
(33,1% del valor teórico) de
(RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo, asimismo en forma de aceite
incoloro; EM: 580 (M+H)^{+}.
(c) Una solución conteniendo 50 mg (0,0803 mmol)
de(3RS,4SR,5SR)-5-azido-4-[4-
(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en 0,36 ml de tetrahidrofurano seco
se trató con agitación con 21 mg (0,0793 mmol) de trifenilfosfina
disueltos en 0,36 ml de tetrahidrofurano seco. A continuación, la
mezcla reaccionante se agitó a temperatura ambiente durante cuatro
horas (aproximadamente un 50% de conversión) y a continuación se
trató de nuevo con 10,6 mg (0,040 mmol) de trifenilfosfina, para ser
finalmente agitada a temperatura ambiente durante 24 horas más. A
continuación, la mezcla se trató con 2 \mul (0,111 mmol) de agua
desionizada y se agitó a temperatura ambiente durante una hora.
Subsiguientemente, la mezcla se concentró por evaporación con
presión reducida a 40ºC y el residuo se recogió con éter y se
extrajo contra agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio
y el filtrado se concentró por evaporación. El residuo oleoso
incoloro (110 mg) se cromatografió en gel de sílice empleando una
mezcla 4:1 de n-hexano y acetato de etilo como
eluyente. Se obtuvieron 30 mg (63% del valor teórico) de
(3RS,4SR,5SR)-5-amino-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 597
(M+H)^{+}.
Se obtuvieron los siguientes derivados BOC a
partir de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-hidroxi-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [ejemplo 109(k)] del modo
siguiente, de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1 (g), pero
a una temperatura de reacción de 50ºC:
(d) - por alquilación con
rac-2-(2-bromoetoxi)-tetrahidropirano
[J. Amer. Chem. Soc. 70, 4187 (1948)], una mezcla de
(3RS,4RS,5SR)- y
(3SR,4SR,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-5-[2-
[(RS)-tetrahidropiran-2-iloxi]-etoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 727
(M+H)^{+};
(e) - por alquilación con
rac-2-(3-bromo-propoxi)-tetrahidropirano
[J. Chem. Soc. 1955, 1770], una mezcla de (3RS,4SR,5SR)-
y
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-5-[3-
[(RS)-tetrahidropiran-2-iloxi]-propoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 741
(M+H)^{+};
(f) - por alquilación con
rac-2-(4-bromo-butoxi)-tetrahidropirano
[S. W. Baldwin et al., J. Org. Chem. 1985, 50,
4432-4439], una mezcla de (3RS,4SR,5SR)-
y
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-5-[4-
[(RS)-tetrahidropiran-2-iloxi]-butoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 755
(M+H)^{+};
Se obtuvieron los siguientes compuestos por
eliminación del grupo BOC empleando bromuro de cinc en cloruro de
metileno, de manera análoga al Ejemplo 10 (b):
1) - a partir de
(3R,4s,5S)-3,5-bis-(4-metoxi-benciloxi)-4-{4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo,
(3R,4s,5S)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3,5-bis-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 628 (M+H)^{+};
2) - a partir de
(3RS,4SR,5SR)-5-hidroxi-3-(4-metoxi-benciloxi)-4-{4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo,
(3RS,4SR,5SR)-3-(4-metoxi-benciloxi)-4-{4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-piperidin-5-ol
en forma de aceite incoloro; EM: 508 (M+H)^{+};
3) - a partir de
(3R,4s,5S)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3,5-bis-(piridin-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo,
(3R,4s,5S)-2-[5-(piridin-2-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-piridina
en forma de aceite incoloro; EM: 570 (M+H)^{+};
4) - a partir de
(3RS,4SR,5SR)-5-hidroxi-4-{4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(piridin-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo,
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-
(piridin-2-ilmetoxi)-piperidin-5-ol
en forma de aceite incoloro; EM: 479 (M+H)^{+};
5) - a partir de
(3R,4s,5S)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3,5-bis-(piridin-3-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo,
(3R,4s,5S)-3-[5-(piridin-3-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-piridina
en forma de aceite incoloro; EM: 570 (M+H)^{+};
6) - a partir de
(3RS,4SR,5SR)-5-hidroxi-4-{4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(piridin-3-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo,
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(piridin-3-ilmetoxi)-piperidin-5-ol
en forma de aceite incoloro; EM: 479 (M+H)^{+};
7) - a partir de
(3R,4s,5S)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3,5-bis-(piridin-4-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo,
(3R,4s,5S)-4-[5-(piridin-4-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-piridina
en forma de aceite incoloro; EM: 570 (M+H)^{+};
8) - a partir de
(3RS,4SR,5SR)-5-hidroxi-4-{4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(piridin-4-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo,
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-
(piridin-4-ilmetoxi)-piperidin-5-ol
en forma de aceite incoloro; EM: 479 (M+H)^{+};
9) - a partir del éster
tert-butílico del ácido
(3RS,4SR,5SR)-5-hidroxi-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-[7-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxi]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxílico,
1-[2-[7-[(3RS,4SR,5SR)-5-hidroxi-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-2-iloxi]-etil]-4-metil-piperazina
en forma de sólido amorfo incoloro, EM: 670 (M+H)^{+};
10) - a partir del éster
tert-butílico del ácido
(3R,4s,5S)-3,5-bis-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxílico
mediante bromuro de cinc en cloruro de metileno,
(3R,4s,5S)-3,5-bis-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidina
en forma de cera incolora; EM: 788 (M+H)^{+};
11) - a partir del éster
tert-butílico del ácido
(3RS,4SR,5SR)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-5-hidroxi-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxílico
mediante bromuro de cinc en cloruro de metileno,
(3RS,4SR,5SR)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-5-ol
en forma de aceite incoloro; EM: 588 (M+H)^{+}.
Los derivados BOC empleados como materiales de
partida se obtuvieron del modo siguiente:
(\alpha) De manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 44(e), por alquilación de
(3R,4s,5S)-3,5-dihidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 109(h)] con
2-metoxibencil-3-cloropropil-éter
[Ejemplo 120(g)] se obtuvo
(3R,4s,5S)-3,5-dihidroxi-4-{4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amorfo incoloro;
EM: 505 (M+NH_{4})^{+}.
(\beta) De manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 1(g), por alquilación de
(3R,4s,5S)-3,5-dihidroxi-4-{4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo empleando un equivalente de haluro de
bencilo se obtuvieron aproximadamente proporciones iguales de
material de partida sin reaccionar y de los correspondientes
derivados BOC mono-y dialquilados. Estas mezclas se
separaron a continuación por cromatografía:
(a) - por alquilación con cloruro de
4-metoxi-bencilo,
(3R,4s,5S)-3,5-bis-(4-metoxi-benciloxi)-4-{4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 746 (M+NH_{4})^{+}, y
(3RS,4SR,5SR)-5-hidroxi-3-(4-metoxi-benciloxi)-4-{4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 626 (M+NH_{4})^{+},
ambos en forma de sólido amorfo incoloro;
(b) - por alquilación con clorhidrato
de 2-clorometil-piridina y el
correspondiente exceso de base,
(3R,4s,5S)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3,5-bis-(piridin-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 670 (M+H)^{+}, y
(3RS,4SR,5SR)-5-hidroxi-4-{4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(piridin-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 579 (M+H)^{+}, ambos en
forma de sólido amorfo incoloro;
(c) - por alquilación con clorhidrato
de 3-clorometil-piridina y el
correspondiente exceso de base,
(3R,4s,5S)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3,5-bis-(piridin-3-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 670 (M+H)^{+}, y
(3RS,4SR,5SR)-5-hidroxi-4-{4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(piridin-3-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 579 (M+H)^{+}, ambos en
forma de sólido amorfo incoloro;
(d) - por alquilación con
clorhidrato de 4-clorometil-piridina
y el correspondiente exceso de base,
(3R,4s,5S)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3,5-bis-(piridin-4-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 670 (M+H)^{+}, y
(3RS,4SR,5SR)-5-hidroxi-4-{4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-3-(piridin-4-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 579 (M+H)^{+}, ambos en
forma de sólido amorfo incoloro;
(e) - por alquilación del éster
tert-butílico del ácido
(3R,4s,5S)-3,5-dihidroxi-4-{4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxílico
[Ejemplo 112(\alpha)] con
2-clorometil-7-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftaleno
[Ejemplo 6(u)] se obtuvo el éster
tert-butílico del ácido
(3RS,4SR,5SR)-5-hidroxi-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-[7-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxílico
en forma de aceite amarillo pálido; EM: 774 (M+H)^{+}. Este
producto se hizo reaccionar en analogía al Ejemplo 95 (b)
escindiendo el grupo protector SEM para obtener el éster
tert-butílico del ácido
(3RS,4SR,5SR)-5-hidroxi-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(7-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxílico
[aceite amarillo; EM: 644 (M+H)^{+}], el cual por
alquilación con clorhidrato (1:2) de
1-(2-cloro-etil)-4-metil-piperazina
[Chim. Ther. 4, 283 (1969)] en analogía al Ejemplo 90(n),
rindió el éster tert-butílico del ácido
(3RS,4SR,5SR)-5-hidroxi-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-[7-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxi]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxílico
en forma de aceite marrón claro; EM: 770 (M+H)^{+};
(f) - por alquilación del éster
tert-butílico del ácido
(3R,4s,5S)-3,5-dihidroxi-4-{4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxílico
[Ejemplo 112(\alpha)] con
2-clorometil-1,4-dimetoxi-naftaleno
[J. Org. Chem. (1983), 48(19), 3265-3268] se
obtuvo el éster tert-butílico del ácido
(3R,4s,5S)-3,5-bis-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxílico,
EM: 906 (M+H)^{+}, en forma de espuma incolora, y el éster
tert-butílico del ácido
(3RS,4SR,5SR)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-5-hidroxi-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxílico,
EM: 705 (M+NH_{4})^{+}, en forma de aceite incoloro.
Se obtuvieron los siguientes compuestos por
eliminación del grupo BOC empleando bromuro de cinc en cloruro de
metileno, de forma análoga al Ejemplo 10 (b):
1) - a partir de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-hidroxi-3-(4-hidroxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo,
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-hidroxi-benciloxi)-piperidin-5-ol
en forma de aceite incoloro; EM: 464 (M+H)^{+};
2) - a partir de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4-hidroxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo,
4-[(3R,4s,5S)-5-(4-hidroxibenciloxi)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-fenol
en forma de aceite incoloro; EM: 570 (M+H)^{+}.
Los derivados BOC empleados como materiales de
partida se obtuvieron del modo siguiente:
(a) (\alpha) De manera análoga a la descrita en
el Ejemplo 1(g), por alquilación de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-dihidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 109(q)] con
1-clorometil-4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-benceno
se obtuvo
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-hidroxi-3-[4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-benciloxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, R_{f}: 0,33 (SiO_{2},
n-hexano:acetato de etilo = 2:1), y
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-[4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-benciloxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, R_{f}: 0,64 (SiO_{2},
n-hexano:acetato de etilo = 2:1), ambos en forma de
sólido amorfo incoloro.
(a) (\beta) Una solución conteniendo 2,16 g
(3,113 mmol) de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-hidroxi-3-[4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-benciloxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 50 ml de metanol se trató con 2,02
ml (4,046 mmol) de una solución anhidra 2M de cloruro de hidrógeno
en metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A
continuación, la mezcla reaccionante se trató con 100 ml de una
mezcla 95:5 de cloruro de metileno y metanol (extraída contra
solución acuosa saturada de amoníaco 5% volumen), concentrándose por
evaporación la solución al rotavapor a 30ºC. El sólido blanco (2,17
g) se cromatografió a continuación en gel de sílice empleando una
mezcla 4:1 de cloruro de metileno y acetato de etilo como eluyente.
Se obtuvieron 780 mg (45% del valor teórico) de
(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-hidroxi-3-(4-hidroxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 581
(M+NH_{4})^{+}.
(b) Una solución conteniendo 1,1 g (1,18 mmol) de
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-[4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-benciloxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 20 ml de metanol se trató con 1,30
ml (2,60 mmol) de una solución anhidra de cloruro de hidrógeno 2M en
metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 70 minutos. A
continuación, la mezcla se trató con 50 ml de una mezcla 95:5 de
cloruro de metileno y metanol (extraído contra solución acuosa
saturada de amoníaco al 5% volumen), concentrándose por evaporación
la solución al rotavapor a 30ºC. El sólido blanco (920 mg) se
cromatografió en gel de sílice empleando una mezcla 4:1 de cloruro
de metileno y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron 300 mg
(38% del del valor teórico)
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4-hidroxi-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro, R_{f}:
0,26 (SiO_{2}, n-hexano:acetato de etilo =
1:1).
El
1-clorometil-4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-benceno
empleado como agente alquilante se preparó análogamente al Ejemplo
5(a)-(c) a partir de 4-hidroxibenzoato de
metilo por introducción del grupo SEM para obtener
4-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-benzoato
de metilo. La subsiguiente reducción con hidruro de litio y aluminio
rindió
[4-(2-trimetilsilaniletoxi-metoxi)-fenil]-metanol,
y la cloración de éste rindió
1-clorometil-4-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-benceno
en forma de aceite incoloro; EM: 272 (M)^{+}.
Se obtuvieron los siguientes compuestos de forma
análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(e) por
eliminación del grupo SEM mediante fluoruro de tetrabutilamonio en
tetrahidrofurano:
1) - a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de 2-trimetilsililetilo, la
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 465 (M)^{+};
2) - a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-[8-(3-metoxi-propoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de 2-trimetilsililetilo, la
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-[8-(3-metoxi-propoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 424 (M)^{+};
3) - a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-[5-(3-metoxi-propoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de 2-trimetilsililetilo, la
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-[5-(3-metoxi-propoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 424 (M)^{+};
4) - a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-[7-(3-metoxi-propoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de 2-trimetilsililetilo, la
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-[7-(3-metoxi-propoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 424 (M)^{+}.
Los derivados SEM empleados como material de
partida se prepararon del modo siguiente:
(a) - a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2-trimetilsililetilo [Ejemplo 5(g)] y
clorhidrato de
4-(2-cloroetil)-morfolina, el
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de 2-trimetilsililetilo en forma de aceite amarillo;
EM: 609 (M)^{+};
(b) - a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(8-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2-trimetilsililetilo [Ejemplo 6(dd)] y
1-cloro-3-metoxipropano,
el
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-[8-(3-metoxi-propoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de 2-trimetilsililetilo en forma de aceite amarillo
claro; EM: 568 (M)^{+};
(c) - a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(5-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2-trimetilsililetilo [Ejemplo 6(l)] y
1-cloro-3-metoxipropano,
el
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-[5-(3-metoxi-propoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de 2-trimetilsililetilo en forma de resina incolora,
la cual se utilizó en la siguiente etapa sin posterior purificación
y caracterización;
(d) - a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(7-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2-trimetilsililetilo [Ejemplo 6(x)] y
1-cloro-3-metoxipropano,
el
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-[7-(3-metoxi-propoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de 2-trimetilsililetilo en forma de resina incolora,
la cual se utilizó en la siguiente etapa sin posterior purificación
y caracterización.
Se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[4-[3-hidroxi-benciloxi]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
del modo siguiente de manera análoga a la descrita en el Ejemplo
5:
(a) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
5(a)-(d), partiendo de 3-hidroxibenzoato de
etilo por introducción del grupo SEM se obtuvo
3-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-benzoato
de etilo en forma de aceite incoloro; EM: 238 [M-
(C_{2}H_{4}+CH_{2}O)]^{+}. La subsiguiente reducción rindió
[3-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-fenil]-metanol,
EM: 196 [M-(C_{2}H_{4}+CH_{2}O)]^{+}, en forma de aceite
incoloro, la cloración del cual rindió
1-clorometil-3-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-benceno
en forma de aceite incoloro; EM: 214, 216
[M-(C_{2}H_{4}+CH_{2}O)]^{+}. La subsiguiente alquilación de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-(4-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de 2-trimetilsililetilo [Ejemplo 5(g)] con
1-clorometil-3-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-benceno
rindió el
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[4-[3-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-benciloxi]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de 2-trimetilsililetilo en forma de aceite amarillo
claro; EM: 749 (M+NH_{4})^{+}.
(b) A partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[4-[3-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-benciloxi]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de 2-trimetilsililetilo se obtuvo de forma análoga
al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(e) por eliminación
del carbamato de 2-trimetilsililetilo con fluoruro
de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, la
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[4-[3-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-benciloxi]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina,
EM: 588 (M+H)^{+}, en forma de aceite amarillo claro, a
partir del cual por eliminación del grupo SEM mediante una solución
2N de cloruro de hidrógeno en metanol de forma análoga a la descrita
en el Ejemplo 5(g) se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenil)-3-[4-[3-hidroxi-benciloxi]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
en forma de sólido incoloro, EM: 458 (M+H)^{+}.
Se obtuvo el siguiente compuesto de forma análoga
a la descrita en el Ejemplo 10(b) por eliminación del grupo
BOC mediante bromuro de cinc en cloruro de metileno:
- a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[2-(5-fenil-
[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, la
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-fenil]-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 490 (M+H)^{+}.
El derivado BOC empleado como material de partida
se preparó del modo siguiente:
(a) A partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-carboxi-etil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86(ll)] mediante
condensación con la hidrazida del ácido benzoico en presencia de EDC
de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 38, el
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(N'-benzoil-hidrazino)-3-oxo-propil]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de resina incolora; EM: 608
(M+H)^{+}.
(b) Una solución conteniendo 106 mg (0,174 mmol)
de
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(N'-benzoil-hidrazino)-3-oxo-propil]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 1,5 ml de hexametildisilazano se
trató con 39 \mul (0,039 mmol) de una solución 1M de fluoruro de
tetrabutilamonio en tetrahidrofurano y se calentó a reflujo durante
20 horas. Para el proceso de purificación, la mezcla reaccionante se
trató con 50 ml de una mezcla 1:1 de cloruro de metileno y agua, la
fase orgánica se separó a continuación y la fase acuosa se extrajo
de nuevo dos veces con 25 ml de cloruro de metileno cada vez. Las
fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron por evaporación a presión reducida. El producto sin
refinar se purificó por cromatografía flash en gel de sílice con una
mezcla 7:3 de hexano y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron
70 mg (68% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[2-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 590
(M+H)^{+}.
Se obtuvo el siguiente compuesto de forma análoga
a la descrita en el Ejemplo 22(l) por eliminación del grupo
BOC mediante cloruro de hidrógeno en metanol:
- a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido amorfo incoloro; EM: 467 (M+H)^{+}.
El derivado BOC empleado como material de partida
se preparó del modo siguiente:
De manera análoga al procedimiento descrito en el
Ejemplo 1(g), por alquilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-hidroxi-propil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 24(t)] con bromuro de
bencilo se obtuvo el
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amorfo incoloro,
el cual se empleó en la siguiente etapa sin posterior
caracterización.
Se prepararon los siguientes compuestos por
eliminación del grupo BOC mediante cloruro de hidrógeno en metanol
de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 22(l):
1) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-fenoxi-etoximetil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-fenoxi-etoximetil)-fenil]-piperidina
en forma de aceite amarillo claro; EM: 468 (M+H)^{+};
2) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenoxi-propoximetil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenoxi-propoximetil)-fenil]-piperidina
en forma de espuma incolora; EM: 482 (M+H)^{+};
3) - a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoximetil)-fenil]-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoximetil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite amarillo claro; EM: 496 (M+H)^{+};
4) - a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-(4-fluor-fenoxi)-propoximetil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la
(3RS,4RS)-4-[4-(3-(4-fluor-fenoxi)-propoximetil)-fenil]-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite amarillo claro; EM: 500 (M+H)^{+}.
Los derivados BOC empleados como materiales de
partida se prepararon del modo siguiente por alquilación de
(3RS,4RS)-4-(4-hidroximetil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 22(j)] de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 1(g):
(a) - por alquilación con
\beta-bromofenetol, el
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-fenoxi-etoximetil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, en forma de resina incolora, la cual
se empleó en la siguiente etapa sin caracterización adicional;
(b) - por alquilación con bromuro de
3-fenoxipropilo, el
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenoxi-propoximetil)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 582
(M+H)^{+};
(c) - por alquilación con
bencil-3-bromopropil-éter, el
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoximetil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de resina incolora; EM: 596
(M+H)^{+};
(d) - por alquilación con
1-(3-cloropropoxi)-4-fluor-benceno,
el
(3RS,4RS)-4-[4-(3-(4-fluor-fenoxi)-propoximetil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de resina incolora; EM:
600
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
Se obtuvieron los siguientes compuestos por
eliminación del grupo BOC mediante cloruro de hidrógeno en metanol,
de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 22(l), o
mediante bromuro de cinc en cloruro de metileno de manera análoga a
la descrita en el Ejemplo 10(b):
1) - a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(8-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol, la
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(8-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 498 (M+H)^{+};
2) - a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[8-(3-metoxi-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol, la
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[8-(3-metoxi-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
en forma de aceite amarillo claro; EM: 556 (M+H)^{+};
3) - a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[8-(3-metoxi-propoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol, la
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[8-(3-metoxi-propoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina
en forma de aceite amarillo claro; EM: 570 (M+H)^{+};
4) - a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(8-metoxicarbonilmetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol, la
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(8-metoxicarbonilmetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 570
(M+H)^{+};
(M+H)^{+};
5) - a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(8-carbamoilmetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, la
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(8-carbamoilmetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de espuma incolora; EM: 555
\hbox{(M+H) ^{+} ;}
Los derivados BOC empleados como materiales de
partida se prepararon del modo siguiente por alquilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(8-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo de manera análoga a la descrita en
los Ejemplos 1 y 5:
(a) - por alquilación con bromuro de
2-metoxietilo, el
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[8-(3-metoxi-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de resina incolora, la cual
fue empleada en la siguiente etapa sin caracterizar;
(b) - por alquilación con
1-cloro-3-metoxipropano,
el
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[8-(3-metoxi-propoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de resina de color amarillo
claro, la cual fue empleada en la siguiente etapa sin
caracterizar;
(c) - por alquilación con
bromoacetato de metilo, el
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(8-metoxicarbonilmetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, en forma de sólido incoloro; EM:
670
(M+H)^{+};
(M+H)^{+};
(d) - por alquilación con
yodoacetamida, el
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(8-carbamoilmetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, en forma de resina de color amarillo
claro, la cual fue empleada en la siguiente etapa sin
caracterizar.
El
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(8-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo empleado como material de partida se
preparó del modo siguiente, tal como se describe en los Ejemplos 1,
5 y 6:
(a) Por alquilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86(n)] con
2-clorometil-8-(2-trimetilsililetoxi-metoxi)-naftaleno
[Ejemplo 6(aa)] se obtuvo el
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[8-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo claro;
EM: 728 (M+H)^{+}.
(b) Una solución conteniendo 552 mg de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[8-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 4 ml de metanol se trató con 4 ml
de una solución 2N de cloruro de hidrógeno en metanol y se agitó a
temperatura ambiente durante 45 minutos. Para el proceso de
purificación, la mezcla se repartió entre 50 ml de acetato de etilo
y 50 ml de solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5%,
separándose a continuación la fase orgánica. La fase acuosa se
extrajo tres veces con 25 ml de acetato de etilo cada vez. Las fases
de acetato de etilo reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y
finalmente el solvente se destiló con presión reducida. El producto
sin refinar (538 mg) se purificó por cromatografía en gel de sílice
con una mezcla 1:2 de acetato de etilo y hexano como eluyente. Se
obtuvieron 348 mg (77% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(8-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma incolora; EM: 598
(M+H)^{+}.
Se prepararon los siguientes compuestos por
eliminación del grupo BOC mediante cloruro de hidrógeno en metanol,
de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 22(l):
1) - A partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro, EM: 483 (M+H)^{+};
2) - a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina
en forma de resina de color amarillo claro; EM: 487
(M+H)^{+};
3) - a partir de yoduro de
(3RS,4RS)-7-[4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-1-tert-butoxicarbonil-piperidin-3-iloximetil]-1-metil-quinolinio,
el cloruro de
(3RS,4RS)-7-[4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-1-metil-quinolinio
en forma de sólido incoloro; EM: 497 (M)^{+};
4) - a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite amarillo claro, EM: 501 (M+H)^{+};
5) - a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-
(isoquinolin-6-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(isoquinolin-6-ilmetoxi)-piperidina
en forma de resina de color amarillo claro; EM: 483
(M+H)^{+};
6) - a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite amarillo claro, EM: 501 (M+H)^{+};
7) - a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-
(quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-
(quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina,
en forma de resina de color amarillo claro, EM: 513
(M+H)^{+};
8) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(1H-benzimidazol-5-ilmetoxi)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
con cloruro de hidrógeno en metanol, la
(3RS,4RS)-3-(1H-benzimidazol-5-ilmetoxi)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidina
en forma de resina incolora, EM: 472 (M+H)^{+};
9) - a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-
(1-oxi-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol, la
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(1-oxi-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 529 (M+H)^{+};
10) - a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con bromuro de cinc en cloruro de
metileno, la
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 529 (M+H)^{+};
11) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(isoquinolin-7-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de hidrógeno en metanol,
la
(3RS,4RS)-3-(isoquinolin-7-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidina
en forma de aceite amarillo claro, EM: 513 (M+H)^{+};
12) - a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de hidrógeno en metanol,
la
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilmetoxi)-piperidina
en forma de jarabe amarillo pálido; EM: 517 (M+H)^{+};
13) - a partir del éster
tert-butílico del ácido
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(quinoxalin-6-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxílico
con bromuro de cinc en cloruro de metileno,
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(quinoxalin-6-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite amarillo; EM: 514
\hbox{(M+H) ^{+} .}
Los derivados BOC empleados como material de
partida se prepararon de forma análoga a la descrita en los Ejemplos
1 y 5:
(a) Por alquilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, [Ejemplo 86(n)] con
bromhidrato de
7-bromometil-quinolina [J. Am. Chem.
Soc. 77, 1054 (1955)] de manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 1(g) se obtuvo el
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, en forma de aceite incoloro; EM: 583
(M+H)^{+}.
(b) Una solución conteniendo 116 mg (0,20 mmol)
de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 1,5 ml de metanol se trató con 24
mg (0,1 mmol) de cloruro de níquel(II) hexahidratado y 30 mg
(0,8 mmol) de borhidruro de sodio. La suspensión oscura se agitó a
0ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante una hora más.
Para el proceso de purificación, la mezcla se repartió entre 20 ml
de éter y 5 ml de solución acuosa saturada de cloruro amónico,
separándose a continuación la fase orgánica. La fase acuosa se
extrajo tres veces con 20 ml de éter cada vez. Las fases etéreas
reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y finalmente el
solvente se destiló con presión reducida. El producto sin refinar
(150 mg) se purificó por cromatografía en gel de sílice con una
mezcla 1:1 de acetato y hexano como eluyente. Se obtuvieron 70 mg
(60% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de resina de color amarillo
claro; EM: 587 (M+H)^{+}.
(c) Una solución conteniendo 146 mg (0,25 mmol)
de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 0,5 ml de cloroformo absoluto se
trató con 40 \mul (0,6 mmol) de yoduro de metilo y se calentó a
reflujo durante 3 horas. A continuación se añadieron 40 \mul
adicionales de yoduro de metilo y la mezcla se calentó a temperatura
de reflujo durante una noche. El solvente se destiló con presión
reducida y se obtuvo yoduro de
(3RS,4RS)-7-[4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-1-tert-butoxicarbonil-piperidin-3-iloximetil]-1-metil-quinolinio
sin refinar, el cual se empleó en la siguiente etapa sin
caracterización adicional.
(d) Una solución conteniendo 91 mg (0,125 mmol)
de yoduro de
(3RS,4RS)-7-[4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-1-tert-butoxicarbonil-piperidin-3-iloximetil]-1-metil-quinolinio
sin refinar en 1 ml de metanol se trató a 0ºC con 47 mg (0,125 mmol)
de borhidruro de sodio, y a continuación se calentó a temperatura
ambiente, agitándose a temperatura ambiente durante 2 horas. Para el
proceso de purificación, la mezcla se repartió entre 50 ml de
acetato de etilo y 50 ml de solución acuosa de hidrogenocarbonato de
sodio al 5%, separándose a continuación la fase orgánica. La fase
acuosa se extrajo tres veces con 25 ml de acetato de etilo cada vez.
Las fases de acetato de etilo reunidas se secaron sobre sulfato de
magnesio y el solvente se destiló con presión reducida. El
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo sin refinar se empleó en la siguiente
etapa sin caracterización.
\newpage
(e) Por alquilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86(n)] con
bromhidrato de
6-bromometil-isoquinolina (Ejemplo
4) de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1(g) se
obtuvo el
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(isoquinolin-6-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 583
(M+H)^{+}.
(f) De manera análoga al procedimiento descrito
previamente, por alquilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(isoquinolin-6-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con yoduro de metilo en cloroformo y
por subsiguiente reducción con borhidruro de sodio en metanol, se
obtuvo el
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, el cual se empleó en la siguiente
etapa como producto sin refinar sin posterior caracterización.
(g) (\alpha) Una solución conteniendo 5,2 g
(17,7 mmol) de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 46(b)] y 3,37 ml
(3,8 g, 17,7 mmol) de
2-metoxibencil-3-cloropropil-
éter en 18 ml de DMF absoluta se trató con 3,7 g (26,9 mmol) de
carbonato de potasio anhidro y se agitó a 120ºC durante 60 horas.
Para el proceso de purificación, la mezcla reaccionante se repartió
entre 250 ml de agua y 250 ml de acetato de etilo. La fase orgánica
se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 100 ml de
acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas reunidas se lavaron
dos veces con 100 ml de agua cada vez y finalmente el solvente se
destiló con presión reducida. El producto sin refinar se cristalizó
por tratamiento con éter. Se obtuvieron 7,3 g (88% del valor
teórico) de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 472
(M+H)^{+}.
(\beta) La subsiguiente alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con bromhidrato de
7-bromometil-quinolina ([J. Am.
Chem. Soc. 77, 1054 (1955)], análogamente al Ejemplo
1(g)), rindió
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de resina de color amarillo
claro; EM: 613 (M+H)^{+}.
El
2-metoxibencil-3-cloropropil-éter
empleado como agente alquilante se preparó del modo siguiente:
Una solución conteniendo 24,6 g (0,157 mmol) de
cloruro de 2-metoxibencilo y 26 ml (29,4 g, 0,311
mmol) de
3-cloro-1-propanol
en 150 ml de DMF absoluta se trató a 10ºC en 2,5 horas con 8,4 g
(0,196 mmol) repartidos en porciones de una dispersión de hidruro de
sodio (al 55% en aceite refinado), agitándose acto seguido a
temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación se añadieron 1,0
g más (0,023 mmol) de dispersión de hidruro de sodio a temperatura
ambiente, agitándose la mezcla durante 3 horas adicionales. Para el
proceso de purificación, la mezcla reaccionante se repartió entre
500 ml de agua y 500 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se
separó. La fase acuosa se extrajo cuatro veces con 250 ml de acetato
de etilo cada vez. Las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces
con 250 ml de agua cada vez, y finalmente el solvente se destiló con
presión reducida. El producto sin refinar (44 g) se purificó por
cromatografía en gel de sílice con una mezcla 1:2 de cloruro de
metileno y hexano como eluyente. Se obtuvieron 25,0 g (74% del valor
teórico) de
2-metoxibencil-3-cloropropil-éter
en forma de aceite incoloro, EM: 214, 216 (M)^{+}.
(h) (\alpha) Una solución conteniendo 2,15 g
(14,50 mmol) de
(1H-bencimidazol-5-il)-metanol
(DE-2 813 523) en 55 ml de DMF absoluta se trató con
4,01 g de carbonato de potasio anhidro y gota a gota con 3,15 ml
(2,96 g, 16,02 mmol) de cloruro de SEM. Tras 3 horas a temperatura
ambiente, la mezcla reaccionante se filtró y la mayoría de la DMF se
destiló con vacío elevado. Para el proceso de purificación, el
residuo se repartió entre 60 ml de acetato de etilo y 60 ml de agua,
separándose a continuación la fase orgánica. La fase acuosa se
extrajo dos veces con 60 ml de acetato de etilo cada vez. Las fases
orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y finalmente
el solvente se destiló con presión reducida. El producto sin refinar
(4,57 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice con una
mezcla 14:1:0,1 de cloruro de metileno, metanol y solución al 28% de
amoníaco como eluyente. Se obtuvieron 1,26 g (31% del valor teórico)
de una mezcla 1:2 ó 2:1 de
[3-(2-trimetilsilil-etoximetil)-3H-bencimidazol-5-il]-metanol
y
[1-(2-trimetilsilil-etoximetil)-1H-bencimidazol-5-il]-metanol
en forma de aceite anaranjado; EM: 278 (M)^{+}.
(\beta) La cloración de una mezcla 1:2 ó 2:1 de
[3-(2-trimetilsilil-etoximetil)-3H-bencimidazol-5-il]-metanol
y
[1-(2-trimetilsilil-etoximetil)-1H-bencimidazol-5-il]-metanol
se llevó a cabo de manera análoga a la descrita en el Ejemplo
5(c), obteniéndose una mezcla 1:2 ó 2:1 de
6-clorometil-1-(2-trimetilsilil-etoximetil)-1H-bencimidazol
y
5-clorometil-1-(2-trimetilsilil-etoximetil)-1H-bencimidazol
en forma de aceite amarillo claro: EM: 296, 298
(M)^{+}.
(\gamma) La alquilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86(n)] con una mezcla
1:2 ó 2:1 de
6-clorometil-1-(2-trimetilsilil-etoximetil)-1H-bencimidazol
y
5-clorometil-1-(2-trimetilsilil-etoximetil)-1H-bencimidazol
rindió una mezcla 2:1 ó 1:2 de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[1-(2-trimetilsilil-etoximetil)-1H-bencimidazol-5-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-bencimidazol-5-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo; EM: 702
(M+H)^{+}.
(\delta) Una solución conteniendo 328 mg (0,467
mmol) de una mezcla 2:1 ó 1:2 de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[1-(2-trimetilsilil-etoximetil)-1H-bencimidazol-5-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-bencimidazol-5-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 14 ml de tetrahidrofurano
absoluto se trató con 3,5 ml de una solución 1,1M de fluoruro de
tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, calentándose a temperatura de
reflujo durante 2 horas. Para el proceso de purificación, la mezcla
reaccionante se repartió entre 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de
solución de hidrogenocarbonato de sodio (5%), separándose a
continuación la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo dos veces
con 50 ml de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas reunidas
se lavaron con 25 ml de agua cada vez, se secaron sobre sulfato de
magnesio y finalmente el solvente se secó con presión reducida. El
producto sin refinar (280 mg) se purificó por cromatografía en gel
de sílice con una mezcla 14:1:0,1 de cloruro de metileno, metanol y
solución de amoníaco al 28% como eluyente. Se obtuvieron 176 mg (66%
del valor teórico) de
(3RS,4RS)-3-(1H-bencimidazol-5-ilmetoxi)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo: EM: 572
(M+H)^{+}.
(i) Una solución conteniendo 240 mg
(aproximadamente 0,82 mmol) de ácido
3-cloroperbenzoico al 60-70% en 15
ml de cloroformo se añadió gota a gota a 0ºC a una solución de 459
mg (0,75 mmol) de
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 30 ml de cloroformo. La mezcla
reaccionante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas y a
continuación, para el proceso de purificación, se repartió entre 50
ml de cloroformo y 50 ml de solución de carbonato de potasio al 10%.
La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces
con 25 ml de cloroformo cada vez. Las fases orgánicas reunidas se
lavaron dos veces con 25 ml de agua cada vez, se secaron sobre
sulfato de magnesio y finalmente el solvente se destiló con presión
reducida. El producto sin refinar se purificó por cromatografía en
gel de sílice empleando una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y
metanol como eluyente. Se obtuvieron 450 mg (96% del valor teórico)
de
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(1-oxi-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de resina de color amarillo
claro; EM: 629 (M+H)^{+}.
(j) Una solución conteniendo 50 mg (0,080 mmol)
de
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(1-oxi-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 0,5 ml de cloroformo se trató con
17 mg (0,088 mmol) de cloruro de tosilo y 0,5 ml de solución de
carbonato de potasio al 10%, agitándose la mezcla intensivamente a
temperatura ambiente durante 3 horas. Para el proceso de
purificación, la mezcla reaccionante se repartió entre 20 ml de
acetato de etilo y 20 ml de agua, la fase orgánica se separó y la
fase acuosa se extrajo tres veces con 20 ml de acetato de etilo cada
vez. Las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces con 25 ml de
agua cada vez, se secaron sobre sulfato de magnesio y finalmente el
solvente se destiló con presión reducida. El producto sin refinar
(60 mg) se purificó por cromatografía en gel de sílice con una
mezcla 2:1 de acetato de etilo y hexano como eluyente. Se obtuvieron
37 mg (74% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro, el cual
se empleó directamente en la siguiente etapa sin caracterizar.
(k) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 120(g)(a)] con
7-bromometil-isoquinolina (WO 9 319
059) se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(isoquinolin-7-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de resina de color amarillo
claro; EM: 613 (M+H)^{+}.
(l) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
120(b), por reducción de
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 120 (g) (\beta)] mediante
cloruro de níquel(II) hexahidratado y borhidruro de sodio se
obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de jarabe amarillo pálido,
el cual se empleó en la siguiente etapa sin purificación y
caracterización adicionales.
(m) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación del éster tert-butílico
del ácido
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxílico
[Ejemplo 120(g)(\alpha)] con
6-bromometil-quinoxalina [J.
Heterocycl. Chem. 11, 595 (1974)], se obtuvo el éster
tert-butílico del ácido
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(quinoxalin-6-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxílico
en forma de aceite amarillo pálido, EM: 614 (M+H)^{+}.
Se obtuvieron los siguientes compuestos por
eliminación del grupo BOC:
1) - A partir de una mezcla de
(3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-3-benciloxi-2-metoxi-propoxi]-fenil]-3-(1-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, una mezcla de
(3RS,4RS)-4-[4-[(RS)- y
-[(SR)-3-benciloxi-2-metoxi-propoxi]-fenil]-3-(1-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite amarillo; EM: 542 (M+H)^{+};
2) - a partir de una mezcla de
(3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-benciloxi-3-fenoxi-propoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante ácido trifluoracético en
cloruro de metileno, una mezcla de trifluoracetato de
(3RS,4RS)-4-[4-[(RS)- y
-[(SR)-2-benciloxi-3-fenoxi-propoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido blanco; EM: 574 (M+H)^{+};
3) - a partir de una mezcla de
(3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hidroxi-3-(4-metil-fenilsulfonilamino)-propoxi]-fenil]-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante ácido trifluoracético en
cloruro de metileno, una mezcla de trifluoracetato de N-[(RS)-
y
-(SR)-2-hidroxi-3-[(3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-4-il]-fenoxi]-propil]-4-metil-bencenosulfonamida
en forma de sólido blanco; EM: 561 (M+H)^{+};
4) - a partir de una mezcla de
(3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-aliloxi-4-fenil-butoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante ácido trifluoracético en
cloruro de metileno, una mezcla de trifluoracetato de
(3RS,4RS)-4-[4-[(RS)- y
-[(SR)-2-aliloxi-4-fenil-butoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido blanco; EM: 522 (M+H)^{+};
Los derivados BOC empleados como materiales de
partida se prepararon del modo siguiente:
(a) De manera análoga al procedimiento descrito
en el Ejemplo 1 (g), por alquilación de una mezcla de (3RS,4RS)-
y
(3SR,4SR)-3-hidroxi-4-[(RS)-4-oxiranilmetoxi-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86(d)] con
1-metoxi-2-bromometil-naftaleno
[Ejemplo 7(f)] se obtuvo una mezcla de (3RS,4RS)-
y
(3SR,4SR)-3-(1-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[(RS)-4-oxiranilmetoxi-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo. La subsiguiente apertura del epóxido
con bencilato de sodio en N,N-dimetilformamida
rindió una mezcla de (3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-3-benciloxi-2-hidroxi-propoxi]-fenil]-3-(1-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la alquilación del cual con yoduro
de metilo de forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1(g)
rindió una mezcla de (3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-3-benciloxi-2-metoxi-propoxi]-fenil]-3-(1-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, en forma de aceite incoloro; EM: 628
(M+H)^{+};
(b) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de una mezcla de (3RS,4RS)-
y
(3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86(d)] con bromuro de
bencilo se obtuvo una mezcla de (3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-benciloxi-3-fenoxi-propoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido; EM: 674
\hbox{(M+H) ^{+} ;}
(c) La apertura del epóxido de una mezcla de
(3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[(RS)-4-oxiranilmetoxi-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86(d)] con
tolueno-4-sulfonamida de potasio de
manera análoga a la descrita en el Ejemplo 71(a), rindió una
mezcla de (3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hidroxi-3-(4-metil-fenilsulfonilamino)-propoxi]-fenil]-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido blanco; EM: 661
(M+H)^{+};
(d) La apertura del epóxido de una mezcla de
(3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[(RS)-4-oxiranil-metoxi-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86(d)] con cloruro de
bencilmagnesio en tetrahidrofurano rindió una mezcla de (3RS,4RS)-
y
(3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hidroxi-4-fenil-butoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la alquilación de la cual con
bromuro de alilo de manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g) rindió una mezcla de (3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-aliloxi-4-fenil-butoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 621
(M)^{+}.
Se obtuvieron los siguientes compuestos por
eliminación del grupo BOC:
1) - A partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenil-propoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante ácido trifluoracético en
cloruro de metileno, el trifluoracetato de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenil-propoxi)-fenil]-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 452 (M+H)^{+};
2) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante ácido trifluoracético en
cloruro de metileno, el trifluoracetato de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-piperidina,
en forma de sólido incoloro; EM: 466 (M+H)^{+};
3) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(5-fenil-pentiloxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, mediante ácido trifluoracético en
cloruro de metileno, el trifluoracetato de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(5-fenil-pentiloxi)-fenil]-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 480 (M+H)^{+};
4) - a partir de
(E)-(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenil-aliloxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, la
(E)-(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenil-aliloxi)-fenil]-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 450 (M+H)^{+};
5) - a partir de
(E)-(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-
(3-fenil-aliloxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, la
(E)-(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenil-aliloxi)-fenil]-piperidina
en forma de sólido beige; EM: 510 (M+H)^{+};
6) - a partir de
(E)-(3RS,4RS)-3-(4-metilsulfanil-benciloxi)-4-[4-(3-fenil-aliloxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, la
(E)-(3RS,4RS)-3-(4-metilsulfanil-benciloxi)-4-[4-(3-fenil-aliloxi)-fenil]-piperidina,
en forma de aceite amarillento; EM: 446 (M+H)^{+};
7) - a partir de
(E)-(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-
(4-fenil-but-3-eniloxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, la
(E)-(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(4-fenil-but-3-eniloxi)-fenil]-piperidina
en forma de sólido beige; EM: 524 (M+H)^{+};
8) - a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-ciano-benciloxi)-fenil]-3-[1-(2-metoxi-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, el
(3RS,4RS)-3-[4-[3-[1-(2-metoxi-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidin-4-il]-fenoximetil]-benzonitrilo
en forma de aceite viscoso, de color amarillo pálido; EM: 523
(M+H)^{+};
9) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc, la
(E)-(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-piperidina
en forma de sólido beige; EM: 526 (M+H)^{+}.
Los derivados BOC empleados como materiales de
partida se prepararon del modo siguiente:
(a) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
44(e), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 46(b)] con
1-bromo-3-fenil-propano
en presencia de carbonato de potasio, el
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(3-fenil-propoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la alquilación del cual de forma
análoga al Ejemplo 1(g) con
2-bromometil-naftaleno rindió el
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenil-propoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 551
(M)^{+}
(b) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
44(e), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 46(b)] con mesilato
de 4-fenil-butanol preparado de
conformidad con un procedimiento generalmente aceptado, en presencia
de carbonato de potasio se obtuvo el
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la alquilación del cual de forma
análoga al Ejemplo 1 (g) con
2-bromometil-naftaleno rindió el
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 566
(M+H)^{+}.
(c) De manera análoga a la descrita en el
Ejemplo44 (e), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 46(b)] con mesilato
de 5-fenil-pentanol preparado de
conformidad con un procedimiento generalmente aceptado, en presencia
de carbonato de potasio en DMF se obtuvo
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(3-fenil-propoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la alquilación del cual de forma
análoga al Ejemplo 1(g) con
2-bromometil-naftaleno rindió el
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(5-fenil-pentiloxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 580
(M+H)^{+}.
(d) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
44(e), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 46(b)] con bromuro
de cinamilo en presencia de carbonato de potasio en acetona se
obtuvo
(E)-(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(3-fenil-aliloxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la alquilación del cual de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 1(g) con
2-bromometil-naftaleno rindió el
(E)-(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenil-aliloxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 550
(M+H)^{+}.
(e) La alquilación de
(E)-(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(3-fenil-aliloxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo de manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 1(g) con
2-clorometil-1,4-dimetoxi-naftaleno
[J. Org. Chem. (1983), 48(19), 3265-3268]
rindió el
(E)-(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenil-aliloxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amarillento: EM:
610 (M+H)^{+}.
(f) La alquilación de
(E)-(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(3-fenil-aliloxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo de manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 1(g) con cloruro de
4-metiltio-bencilo [J. Org. Chem.
(1988), 53(3), 561-569] rindió el
(E)-(3RS,4RS)-3-(4-metilsulfanil-benciloxi)-4-[4-(3-fenil-aliloxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amarillento; EM:
546 (M+H)^{+}.
(g) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
44(e), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 46(b)] con mesilato
de
(E)-4-fenil-3-buten-1-ol
se obtuvo el
(E)-(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(4-fenil-but-3-eniloxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la alquilación del cual de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 1(g) con
2-clorometil-1,4-dimetoxi-naftaleno
rindió el
(E)-(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(4-fenil-but-3-eniloxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite viscoso, de color
amarillo pálido; EM: 624 (M+H)^{+}.
El metanosulfonato de
(E)-4-fenil-but-3-enilo
empleado como agente alquilante se preparó del modo siguiente:
(\alpha) Una solución conteniendo 3,24 mg (20
mmol) de ácido (E)-estirilacético en 20 ml de
metanol, 2 ml de ortoformiato de trimetilo y 192 mg (2 mmol) de
ácido metanosulfónico se agitó a 50ºC en atmósfera de argón durante
1 hora. Para el proceso de purificación, la mezcla se neutralizó con
2 mmol de metilato de sodio y subsiguientemente la mezcla de
solventes se destiló con presión reducida. Se obtuvo
(E)-4-fenil-but-3-enoato
de metilo en forma de líquido incoloro con un rendimiento
cuantitativo; EM: 176 (M)^{+}.
(\beta) De manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 5(b), por reducción de
(E)-4-fenil-but-3-enoato
de metilo con hidruro de aluminio y litio en tetrahidrofurano se
obtuvo el
(E)-4-fenil-but-3-en-1-ol,
el cual se convirtió en el metanosulfonato de
(E)-4-fenil-but-3-enilo
en analogía al procedimiento descrito en J. Chem. Soc. Perk. Trans.
1 (1988), (6), 1517-1519 para la preparación del
isómero (Z).
(h) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(3RS,4RS)-4-(4-aliloxi-fenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86(b)] con
2-clorometil-1-(2-metoxi-etoxi)-naftaleno
se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(4-aliloxi-fenil)-3-[1-(2-metoxi-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, a partir del cual y tras la
eliminación del grupo alilo mediante diacetato de
bis-(trifenilfosfina)-paladio(II) de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 152(e) se obtuvo el
(3RS,4RS)-4-(4-hidroxi-fenil)-3-[1-(2-metoxi-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la alquilación del cual de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 44(e) con
3-bromometil-benzonitrilo rindió el
(3RS,4RS)-4-[4-(3-ciano-benciloxi)-fenil]-3-[1-(2-metoxi-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 623
(M+H)^{+}.
El
2-clorometil-1-(2-metoxi-etoxi)-naftaleno
empleado como agente alquilante se obtuvo del modo siguiente:
Por alquilación de
1-hidroxi-naftaleno-2-carboxilato
de metilo de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1(g)
con 2-bromoetil-metil-éter se obtuvo
1-(2-metoxi-etoxi)-naftaleno-2-carboxilato
de metilo, el cual fue a continuación convertido de manera análoga
a la descrita en el Ejemplo 5(b)-(c) primero en
[1-(2-metoxi-etoxi)-naftalen-2-il]-metanol
y a continuación en
2-clorometil-1-(2-metoxi-etoxi)-naftaleno,
el cual se obtuvo finalmente en forma de sólido beige, EM: 250
(M)^{+}.
(i) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 122(b)] con
2-clorometil-1,4-dimetoxi-naftaleno
[J. Org. Chem. (1983), 48(19), 3265-3268] se
obtuvo el
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite viscoso incoloro;
EM: 626 (M+H)^{+}.
Se obtuvieron los siguientes compuestos por
eliminación del grupo BOC:
1) - A partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, el bromhidrato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido beige; EM: 542
(M+H)^{+};
(M+H)^{+};
2) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[3-
(tiofen-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, la
{3RS,4RS}-3-{1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi}-4-[4-[3-(tiofen-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil]-piperidina
en forma de sólido beige; EM: 548
(M+H)^{+};
(M+H)^{+};
3) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(4-metilsulfanil-benciloxi)-4-[4-[3-(tiofen-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, la
(3RS,4RS)-3-(4-metilsulfanil-benciloxi)-4-[4-[3-(tiofen-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil]-piperidina
en forma de resina amarillenta; EM: 484 (M+H)^{+};
4) - a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-bencilsulfanil-propoxi)-fenil]-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno,
(3RS,4RS)-4-[4-(3-bencilsulfanil-propoxi)-fenil]-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido amarillo; EM: 558 (M+H)^{+};
5) - a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-bencilsulfanil-propoxi)-fenil]-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante ácido trifluoracético en
cloruro de metileno, trifluoracetato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-bencilsulfanil-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 498 (M+H)^{+};
6) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-fenetiloxi-etoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante ácido trifluoracético en
cloruro de metileno, el trifluoracetato de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-fenetiloxi-etoxi)-fenil]-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 482 (M+H)^{+};
7) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(4-metilsulfanil-benciloxi)-4-[4-(2-fenetiloxi-etoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, el bromhidrato de
(3RS,4RS)-3-(4-metilsulfanil-benciloxi)-4-[4-(2-fenetiloxi-etoxi)-fenil]-piperidina
en forma de sólido amarillo pálido; EM: 478 (M+H)^{+};
8) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-fenetiloxi-etoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno,
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-fenetiloxi-etoxi)-fenil]-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 542 (M+H)^{+};
9) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[2-(pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante ácido trifluoracético en
cloruro de metileno, el trifluoracetato de
(3RS,4RS)-2-(2-[4-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoxi]-etoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 456 (M+H)^{+};
10) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenoxi-propoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante ácido trifluoracético en
cloruro de metileno, el trifluoracetato de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenoxi-propoxi)-fenil]-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 468 (M+H)^{+};
11) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(4-fenoxi-butoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante ácido trifluoracético en
cloruro de metileno, el trifluoracetato de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(4-fenoxi-butoxi)-fenil]-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 482 (M+H)^{+};
12) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(4-fenoxi-butoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, la
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(4-fenoxi-butoxi)-fenil]-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 542 (M+H)^{+};
13) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenilsulfanil-propoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, la
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenilsulfanil-propoxi)-fenil]-piperidina
en forma de sólido marrón; EM: 544 (M+H)^{+};
14) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(4-fenoxi-but-2-iniloxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, la
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(4-fenoxi-but-2-iniloxi)-fenil]-piperidina
en forma de aceite viscoso, de color amarillo; EM: 478
(M+H)^{+};
15) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(4-fenoxi-but-2-iniloxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, la
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(4-fenoxi-but-2-iniloxi)-fenil]-piperidina
en forma de sólido marrón; EM: 538 (M+H)^{+};
16) - a partir de
(E)-(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(4-fenoxi-but-2-eniloxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, la
(E)-(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(4-fenoxi-but-2-eniloxi)-fenil]-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 480 (M+H)^{+};
17) - a partir de
(Z)-(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(4-fenoxi-but-2-eniloxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, la
(Z)-(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(4-fenoxi-but-2-eniloxi)-fenil]-piperidina
en forma de sólido amarillo pálido; EM: 480 (M+H)^{+};
18) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(4,8-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[3-
(tiofen-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, la
(3RS,4RS)-3-(4,8-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[3-(tiofen-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil]-piperidina
en forma de sólido beige; EM: 548
(M+H)^{+};
(M+H)^{+};
19) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(7-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[3-
(tiofen-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol, la
(3RS,4RS)-7-[4-[4-[3-(tiofen-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-2-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 504 (M+H)^{+};
20) - a partir de
(3RS,4RS)-3-[8-metoxi-4-(3-metoxi-propoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-4-{4-[3-(tiofen-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, la
(3RS,4RS)-3-[8-metoxi-4-(3-metoxi-propoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-4-[4-[3-(tiofen-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil]-piperidina
en forma de sólido beige; EM: 606 (M+H)^{+};
21) - a partir de una mezcla de
(3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-3-[7-[(RS)-2,3-dimetoxi-propoxi]-naftalen-2-ilmetoxi]-4-{4-[3-(tiofen-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, se obtuvo una mezcla de (3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-3-[7-[(RS)-2,3-dimetoxi-propoxi]-naftalen-2-ilmetoxi]-4-[4-[3-(tiofen-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil]-piperidina
en forma de aceite viscoso amarillo; EM: 606
(M+H)^{+};
(M+H)^{+};
22) - a partir de una mezcla de
(3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-3-[1-[(RS)-2,3-dimetoxi-propoxi]-naftalen-2-ilmetoxi]-4-{4-[3-(tiofen-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, se obtuvo una mezcla de (3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-3-[1-[(RS)-2,3-dimetoxi-propoxi]-naftalen-2-ilmetoxi]-4-[4-[3-(tiofen-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil]-piperidina
en forma de aceite viscoso amarillo; EM: 606
(M+H)^{+};
(M+H)^{+};
23) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[3-
(tiofen-3-ilmetoxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, la
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[3-(tiofen-3-ilmetoxi)-propoxi]-fenil]-piperidina
en forma de sólido marrón; EM: 548
(M+H)^{+};
(M+H)^{+};
24) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(7-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[3-
(tiofen-3-ilmetoxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, el
(3RS,4RS)-7-[4-[4-[3-(tiofen-3-ilmetoxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-2-ol
en forma de sólido marrón; EM: 504 (M+H)^{+};
25) - a partir de
(3RS,4RS)-3-[8-metoxi-4-(3-metoxi-propoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-4-{4-[3-(tiofen-3-ilmetoxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, la
(3RS,4RS)-3-[8-metoxi-4-(3-metoxi-propoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-4-[4-[3-(tiofen-3-ilmetoxi)-propoxi]-fenil]-piperidina
en forma de aceite viscoso amarillento; EM: 606
(M+H)^{+};
26) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenoxi-propoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno,
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenoxi-propoxi)-fenil]-piperidina
en forma de aceite viscoso amarillo; EM: 528 (M+H)^{+};
27) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[3-
(2-metoxi-fenoxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, la
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxi-fenoxi)-propoxi]-fenil]-piperidina
en forma de sólido marrón pálido; EM: 558 (M+H)^{+};
28) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[3-
(3-metoxi-fenoxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, la
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[3-(3-metoxi-fenoxi)-propoxi]-fenil]-piperidina
en forma de aceite viscoso amarillo; EM: 558 (M+H)^{+};
29) - a partir de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-cloro-fenoxi)-propoxi]-fenil}-3-
(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, la
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-cloro-fenoxi)-propoxi]-fenil]-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de producto semi-sólido amarillo; EM: 562
(M+H)^{+};
30) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[3-
(2-metoxi-fenilsulfanil)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, la
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxi-fenilsulfanil)-propoxi]-fenil]-piperidina
en forma de aceite viscoso amarillo; EM: 574 (M+H)^{+};
31) - a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-bencilsulfanil-propoxi)-fenil]-3-(4,8-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, la
(3RS,4RS)-4-[4-(3-bencilsulfanil-propoxi)-fenil]-3-(4,8-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 558 (M+H)^{+};
32) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[3-
(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, la
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidina
en forma de jarabe amarillo; EM: 572 (M+H)^{+};
33) - a partir de una mezcla 1:1 de
(3R,4R)- y
(3S,4S)-3-[7-[(R)-2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi]-naftalen-2-ilmetoxi]-4-{4-
[3-(tiofen-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol, una mezcla 1:1 de diclorhidrato del
(R)-1-morfolin-4-il-3-[(3R,4R)-
y del
-[(3S,4S)-7-[4-[4-[3-(tiofen-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-2-iloxi]-propan-2-ol
en forma de sólido beige: EM: 647 (M+H)^{+};
34) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-fenetiloxi-etoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, la
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-fenetiloxi-etoxi)-fenil]-piperidina,
la cual se oxidó a continuación de este modo:
Una solución de 240 mg de nitrato de amonio y
cerio(IV) en 1 ml de agua se añadió gota a gota a temperatura
ambiente a una solución de 118 mg (0,22 mmol) de
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-fenetiloxi-etoxi)-fenil]-piperidina
en 10 ml de acetonitrilo. La solución reaccionante se agitó a
temperatura ambiente durante 15 minutos, y a continuación se
concentró por evaporación con presión reducida. El residuo se
repartió entre cloruro de metileno y agua, la fase orgánica se secó
y se concentró por evaporación con presión reducida. Para la
purificación, el producto sin refinar se cromatografió en gel de
sílice empleando una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y metanol
como eluyente. Se obtuvieron 95 mg (85% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-2-[4-[4-(2-fenetiloxi-etoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-
[1,4]naftoquinona en forma de sólido rojo; EM: 512
(M+H)^{+}.
Los derivados BOC empleados como material de
partida se prepararon del modo siguiente:
(a) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86(n)] con
2-clorometil-1,4-dimetoxi-naftaleno
[J. Org. Chem. (1983), 48(19), 3265-3268] se
obtuvo el
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
en forma de sólido incoloro; EM: 642 (M+H)^{+}.
(b) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación del
(RS)-2-(3-bromo-propoxi)-tetrahidropirano
con 2-hidroximetil-tiofeno en DMF se
obtuvo
(RS)-2-[3-(tiofen-2-ilmetoxi)-propoxi]-tetrahidropirano,
el cual tras eliminación del grupo THP de manera análoga a la
descrita en el Ejemplo 53(c) rindió
3-(tiofen-2-ilmetoxi)-propan-1-ol.
La subsiguiente conversión en el mesilato de conformidad con un
procedimiento descrito en la literatura y la alquilación realizada
con este último de manera análoga a la descrita en el Ejemplo
44(e) del
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo rindió el
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-[3-(tiofen-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo. Por alquilación con
2-clorometil-1,4-dimetoxi-naftaleno
de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1(g) se obtuvo
el
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[3-(tiofen-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de resina de color amarillo
pálido: EM: 648 (M+H)^{+}.
(c) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación del
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-[3-(tiofen-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de
4-metiltio-bencilo [J. Org. Chem.
(1988), 53(3), 561-569] se obtuvo el
(3RS,4RS)-3-(4-metilsulfanil-benciloxi)-4-[4-[3-(tiofen-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillento: EM:
584 (M+H)^{+}.
(d) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
44(e), por alquilación del
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 46(b)] con
(3-bromo-propilsulfanilmetil)-benceno
[J. Org. Chem. (1986), 51, 846-850] en presencia de
carbonato de potasio se obtuvo el
(3RS,4RS)-4-[4-(3-bencilsulfanil-propoxi)-fenil]-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la alquilación del cual con
2-clorometil-1,4-dimetoxi-naftaleno
de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1(g) rindió el
(3RS,4RS)-4-[4-(3-bencilsulfanil-propoxi)-fenil]-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo pálido;
EM: 584 (M+H)^{+}.
(e) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación del
(3RS,4RS)-4-[4-(3-bencilsulfanil-propoxi)-fenil]-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-bromometil-naftaleno se obtuvo el
(3RS,4RS)-4-[4-(3-bencilsulfanil-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de resina incolora; EM: 598
(M+H)^{+}.
(f) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
44(e), por alquilación del
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 46(b)] con mesilato
de 2-fenetiloxi-etanol [J. Med.
Chem. (1983), 26 (11), 1570-1576], preparado de
conformidad con un procedimiento descrito en la literatura, en
presencia de carbonato de potasio se obtuvo el
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(2-fenetiloxi-etoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la alquilación del cual de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 1(g) rindió el
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-fenetiloxi-etoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, en forma de aceite incoloro; EM: 582
(M+H)^{+}.
(g) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(2-fenetiloxi-etoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con cloruro de
4-metiltio-bencilo [J. Org. Chem.
(1988), 53(3), 561-569] se obtuvo el
(3RS,4RS)-3-(4-metilsulfanil-benciloxi)-4-[4-(2-fenetiloxi-etoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, en forma de aceite incoloro; EM: 578
(M+H)^{+}.
(h) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación del
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(2-fenetiloxi-etoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-clorometil-1,4-dimetoxi-naftaleno
se obtuvo el
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-fenetiloxi-etoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amarillo; EM: 642
(M+H)^{+}.
(i) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación del
(3RS,4RS)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 53(c)] con
2-cloro-pirimidina se obtuvo el
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[2-(pirimidin-2-iloxi)-etoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 556
(M+H)^{+}.
(j) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
44(e), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 46(b)] con mesilato
de 3-fenoxi-propanol, preparado a
partir de un procedimiento descrito en la literatura, se obtuvo el
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(3-fenoxi-propoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la alquilación del cual con
2-bromo-metil-naftaleno
de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1(g) rindió
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenoxi-propoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 568
(M+H)^{+}.
(k) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
44(e), por alquilación del
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 46(b)] con
(E)-(4-bromo-but-2-eniloxi)-benceno
se obtuvo el
(E)-(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(4-fenoxi-but-2-eniloxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo. La subsiguiente hidrogenación con
paladio sobre carbón de manera análoga a la descrita en el Ejemplo
73(c) rindió el
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(4-fenoxi-butoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la alquilación del cual con
2-bromometil-naftaleno de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 1(g) rindió el
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(4-fenoxi-butoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 582
(M+H)^{+}.
El
(E)-(4-bromo-but-2-eniloxi)-benceno
empleado como agente alquilante se obtuvo por alquilación de fenol
con
1,4-dibromo-2-buteno
de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 44(e).
(l) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación del
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(4-fenoxi-butoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-clorometil-1,4-dimetoxi-naftaleno
se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(4-fenoxi-butoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amarillo pálido:
EM: 642 (M+H)^{+}.
\newpage
(m) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
44(e), por alquilación del
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 46(b)] con mesilato
de 3-feniltio-propanol, preparado de
conformidad con un procedimiento descrito en la literatura, se
obtuvo el
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(3-fenilsulfanil-propoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la alquilación del cual de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo1 (g) con
2-clorometil-1,4-dimetoxi-naftaleno
rindió el
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenilsulfanil-propoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite viscoso amarillo:
EM: 644
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
(n) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
44(e), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 46(b)] con
metanosulfonato de
4-fenoxi-but-2-inilo
se obtuvo el
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(4-fenoxi-but-2-iniloxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la alquilación del cual con
2-bromometil-naftaleno rindió el
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(4-fenoxi-but-2-iniloxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite viscoso amarillo
pálido; EM: 578 (M+H)^{+}.
El metanosulfonato de
4-fenoxi-but-2-inilo
empleado como agente alquilante se obtuvo de manera análoga a la
descrita en el Ejemplo 44(e) por alquilación de fenol con
dimesilato de
2-butino-1,4-diol,
preparado de conformidad con un procedimiento descrito en la
literatura.
(o) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(4-fenoxi-but-2-iniloxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-clorometil-1,4-dimetoxi-naftaleno
se obtuvo el
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(4-fenoxi-but-2-iniloxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amarillo pálido;
EM: 638 (M+H)^{+}.
(p) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(E)-(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(4-fenoxi-but-2-eniloxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 123(k)] con
2-bromometil-naftaleno se obtuvo el
(E)-(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(4-fenoxi-but-2-eniloxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 580
(M+H)^{+}.
(q) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
44(e), por alquilación del
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 46(b)] con
metanosulfonato de
(Z)-4-fenoxi-but-2-enilo
se obtuvo el
(Z)-(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(4-fenoxi-but-2-eniloxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la alquilación del cual con
2-bromometil-naftaleno rindió el
(Z)-(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(4-fenoxi-but-2-eniloxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 580
(M+H)^{+}.
El metanosulfonato de
(Z)-4-fenoxi-but-2-enilo
empleado como agente alquilante se obtuvo de manera análoga a la
descrita en el Ejemplo 44(e) por alquilación de fenol con
metanosulfonato de
(Z)-4-metilsulfoniloxi-but-2-enilo,
preparado a partir de
(Z)-2-buteno-1,4-diol
de conformidad con un procedimiento descrito en la literatura.
(r) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-[3-(tiofen-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 123(b)] con
2-clorometil-4,8-dimetoxi-naftaleno
se obtuvo el
(3RS,4RS)-3-(4,8-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[3-(tiofen-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido beige; EM: 648
(M+H)^{+}.
El
2-clorometil-4,8-dimetoxi-naftaleno
empleado como agente alquilante se preparó del modo siguiente:
(\alpha) De manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 5(b), por reducción de
4,8-dimetoxi-naftaleno-2-carboxilato
de metilo (J. Chem. Soc. 1959, 1024) mediante hidruro de aluminio y
litio se obtuvo el
(4,8-dimetoxi-naftalen-2-il)-metanol,
EM: 218 (M)^{+}, en forma de sólido incoloro.
(\beta) Una solución conteniendo 3,92 g de
cloruro de metanosulfonilo en 20 ml de cloruro de metileno se
añadió gota a gota a una solución, enfriada a -10ºC, de
7,7 g (35,3 mmol) de
(4,8-dimetoxi-naftalen-2-il)-metanol
y 4,4 g (38,8 mmol) de trietilamina en 50 ml de cloruro de metileno.
La mezcla reaccionante se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. Para el proceso de purificación, la mezcla se extrajo con 50
ml de solución de hidrogenocarbonato de sodio enfriada con hielo y
la fase acuosa se separó y se extrajo con 25 ml de cloruro de
metileno. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de
sodio y se concentraron por evaporación con presión reducida. Para
la purificación, el residuo se filtró sobre una capa de gel de
sílice empleando cloruro de metileno como eluyente. Se obtuvieron
7,2 g de
2-clorometil-4,8-dimetoxi-naftaleno
en forma de sólido beige; EM: 296 (M)^{+}.
(s) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-[3-(tiofen-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 123(b)] con
2-clorometil-7-(\beta-trimetil-sililetoxi-metoxi)-naftaleno
[Ejemplo 6(u)] se obtuvo
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(tiofen-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil}-3-[7-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite viscoso incoloro,
EM: 734 (M+H)^{+}, a partir del cual por eliminación del
grupo SEM mediante cloruro de hidrógeno en metanol se obtuvo el
(3RS,4RS)-3-(7-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[3-(tiofen-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 604
(M+H)^{+}.
(t) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-[3-(tiofen-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 123(b)] con
3-clorometil-5-metoxi-1-(3-metoxi-propoxi)-naftaleno
se obtuvo el
(3RS,4RS)-3-[8-metoxi-4-(3-metoxi-propoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-4-{4-
[3-(tiofen-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite viscoso amarillo
pálido; EM: 706 (M+H)^{+}.
El
3-clorometil-5-metoxi-1-(3-metoxi-propoxi)-naftaleno
empleado como agente alquilante se preparó del modo siguiente:
De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
44(e), por alquilación de
4-hidroxi-8-metoxi-naftaleno-2-carboxilato
de metilo [Justus Liebigs Ann. Chem. (1967), 702,
94-100] con mesilato de
3-metoxi-butan-1-ol,
preparado de conformidad con un procedimiento descrito en la
literatura, se obtuvo el
8-metoxi-4-(3-metoxi-propoxi)-naftaleno-2-carboxilato
de etilo, la reducción del cual con hidruro de aluminio y litio de
manera análoga a la descrita en el Ejemplo 5(b) rindió el
[8-metoxi-4-(3-metoxi-propoxi)-naftalen-2-il]-metanol.
La subsiguiente cloración de manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 123(r)(\beta) rindió el
3-clorometil-5-metoxi-1-(3-metoxi-propoxi)-naftaleno
en forma de líquido amarillo pálido; EM: 276 (M)^{+}.
(u) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-[3-(tiofen-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 123(b)] con
(RS)-2-clorometil-7-(2,3-dimetoxi-propoxi)-naftaleno
se obtuvo una mezcla de (3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-3-[7-[(RS)-2,3-dimetoxi-propoxi]-naftalen-2-ilmetoxi]-4-{4-[3-(tiofen-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite viscoso incoloro;
EM: 706 (M+H)^{+}.
El
(RS)-2-clorometil-7-(2,3-dimetoxi-propoxi)-naftaleno
empleado como agente alquilante se preparó del modo siguiente:
De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
44(e), por alquilación de
7-hidroxi-naftaleno-2-carboxilato
de etilo (EP-A-61 800) con el
mesilato de
(RS)-2,3-dimetoxi-propan-1-ol
(J. Chem. Soc. C, 1966, 415-419), preparado de un
modo descrito en la literatura, se obtuvo el
(RS)-7-(2,3-dimetoxi-propoxi)-naftaleno-2-carboxilato
de metilo, la reducción del cual con hidruro de aluminio y litio de
manera análoga a la descrita en el Ejemplo 5(b) rindió el
(RS)-[7-(2,3-dimetoxi-propoxi)-naftalen-2-il]-metanol.
La subsiguiente cloración de manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 123(r)(\beta) rindió el
(RS)-2-clorometil-7-(2,3-dimetoxi-propoxi)-naftaleno
en forma de sólido incoloro; EM: 294 (M)^{+}.
(v) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-[3-(tiofen-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 123(b)] con
(RS)-2-clorometil-1-(2,3-dimetoxi-propoxi)-naftaleno
se obtuvo una mezcla de (3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-3-[1-[(RS)-2,3-dimetoxi-propoxi]-naftalen-2-ilmetoxi]-4-{4-[3-(tiofen-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 706
(M+H)^{+}.
El
(RS)-2-clorometil-1-(2,3-dimetoxi-propoxi)-naftaleno
empleado como agente alquilante se preparó del modo siguiente:
De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
44(e), por alquilación del
1-hidroxi-naftaleno-2-carboxilato
de metilo con el mesilato del
(RS)-2,3-dimetoxi-propan-1-ol
(J. Chem. Soc. C, 1966, 415-419), preparado de un
modo descrito en la literatura, se obtuvo
(RS)-1-(2,3-dimetoxi-propoxi)-naftaleno-2-carboxilato
de metilo, la reducción del cual con hidruro de aluminio y litio de
manera análoga a la descrita en el Ejemplo 5(b) rindió el
(RS)-[1-(2,3-dimetoxi-propoxi)-naftalen-2-il]-metanol.
La subsiguiente cloración de manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 123(r)(\beta) rindió el
(RS)-2-clorometil-1-(2,3-dimetoxi-propoxi)-naftaleno
en forma de aceite viscoso incoloro; EM: 294 (M)^{+}.
(w) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación del
(RS)-2-(3-bromo-propoxi)-tetrahidropirano
con 3-hidroximetil-tiofeno en DMF se
obtuvo
(RS)-2-[3-(tiofen-3-ilmetoxi)-propoxi]-tetrahidropirano,
el cual tras eliminación del grupo THP de manera análoga a la
descrita en el Ejemplo 53 (c) rindió el
3-(tiofen-3-ilmetoxi)-propan-1-ol.
La subsiguiente conversión en el mesilato de conformidad con un
procedimiento descrito en la literatura y la posterior alquilación
con este último realizada de manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 44(e) del
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 46(b)] rindió el
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-[3-(tiofen-3-ilmetoxi)-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo. Por alquilación con
2-clorometil-1,4-dimetoxi-naftaleno
de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1(g) se obtuvo
el
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[3-(tiofen-3-ilmetoxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amarillo pálido;
EM: 648 (M+H)^{+}.
(x) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-[3-(tiofen-3-ilmetoxi)-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-aliloxi-7-clorometil-naftaleno
se obtuvo el
(3RS,4RS)-3-(7-aliloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[3-(tiofen-3-ilmetoxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, a partir del cual tras la
eliminación del grupo alilo mediante diacetato de
bis-(trifenilfosfina)-paladio(II) de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 152(e) se obtuvo el
(3RS,4RS)-3-(7-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[3-(tiofen-3-ilmetoxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite viscoso
amarillento; EM: 604 (M+H)^{+}.
\newpage
El
2-aliloxi-7-clorometil-naftaleno
empleado como agente alquilante se preparó del modo siguiente:
De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
44(e), por alquilación del
7-hidroxi-naftaleno-2-carboxilato
de etilo (EP-A-61 800) con bromuro
de alilo se obtuvo
7-aliloxi-naftaleno-2-carboxilato
de metilo, la reducción del cual con hidruro de aluminio y litio de
manera análoga a la descrita en el Ejemplo 5(b) rindió el
(7-aliloxi-naftalen-2-il)-metanol.
La subsiguiente cloración de manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 123(r)(\beta) rindió
2-aliloxi-7-clorometil-naftaleno
en forma de sólido incoloro; EM: 232 (M)^{+}.
(y) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-[3-(tiofen-3-ilmetoxi)-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
3-clorometil-5-metoxi-1-(3-metoxi-propoxi)-naftaleno
[Ejemplo 123(t)] se obtuvo el
(3RS,4RS)-3-[8-metoxi-4-(3-metoxi-propoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-4-{4-[3-(tiofen-3-ilmetoxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite viscoso amarillo
pálido; EM: 723 (M+NH_{4})^{+}.
(z) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(3-fenoxi-propoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 123(j)] con
2-clorometil-1,4-dimetoxi-naftaleno
se obtuvo el
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenoxi-propoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite viscoso amarillo;
EM: 628 (M+H)^{+}.
(aa) De manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 44(e), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 46(b)] con
1-(3-bromo-propoxi)-2-metoxi-benceno
se obtuvo el
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-{4-[3-(2-metoxi-fenoxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la posterior alquilación del cual
con
2-clorometil-1,4-dimetoxi-naftaleno
rindió el
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[3-(2-metoxi-fenoxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amarillo pálido;
EM: 657 (M)^{+}.
El
1-(3-bromo-propoxi)-2-metoxi-benceno
empleado como agente alquilante se obtuvo en forma de líquido
incoloro; EM: 244, 246 (M)^{+}, por alquilación de
2-metoxifenol con
1,3-dibromo-propano de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 44(e).
(bb) De manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 44(e), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 46(b)] con
1-(3-bromo-propoxi)-3-metoxi-benceno
se obtuvo el
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-{4-[3-(3-metoxi-fenoxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la posterior alquilación del cual
con
2-clorometil-1,4-dimetoxi-naftaleno
rindió el
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[3-(3-metoxi-fenoxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amarillo pálido;
EM: 658 (M+H)^{+}.
El
1-(3-bromo-propoxi)-3-metoxi-benceno
empleado como agente alquilante se obtuvo en forma de líquido
incoloro; EM: 244, 246 (M)^{+}, por alquilación de
3-metoxifenol con
1,3-dibromo-propano de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 44(e).
(cc) De manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 44(e), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 46(b)] con
1-(3-bromo-propoxi)-2-cloro-benceno
se obtuvo el
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-cloro-fenoxi)-propoxi]-fenil}-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la posterior alquilación del cual
con
2-clorometil-1,4-dimetoxi-naftaleno
rindió el
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-cloro-fenoxi)-propoxi]-fenil}-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite viscoso incoloro;
EM: 662 (M+H)^{+}.
El
1-(3-bromo-propoxi)-2-cloro-benceno
empleado como agente alquilante se obtuvo en forma de líquido
incoloro, EM: 248 (M)^{+}, por alquilación de
2-clorofenol con
1,3-dibromo-propano, de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 44(e).
(dd) De manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 44(e), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 46(b)] con
metanosulfonato de
3-(2-metoxi-fenilsulfanil)-propilo
se obtuvo el
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-{4-[3-(2-metoxi-fenilsulfanil)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la posterior alquilación del cual
con
2-clorometil-1,4-dimetoxi-naftaleno
rindió el
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[3-(2-metoxi-fenilsulfanil)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite viscoso amarillo
pálido: EM: 674 (M+H)^{+}.
El metanosulfonato de
3-(2-metoxi-fenilsulfanil)-propilo
empleado como agente alquilante se preparó del modo siguiente:
(\alpha) De manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 44(e), por alquilación de
2-metoxi-tiofenol con
(RS)-2-(3-bromo-propoxi)-tetrahidropirano
se obtuvo el
(RS)-2-[3-(2-metoxi-fenilsulfanil)-propoxi]-tetrahidropirano.
(\beta) Una solución conteniendo 9,5 g (33,6
mmol) de
(RS)-2-[3-(2-metoxi-fenilsulfanil)-propoxi]-tetrahidropirano
y 1,0 g (4 mmol) de
tolueno-4-sulfonato de piridinio en
100 ml de metanol se calentó a reflujo durante 2 horas. Para el
proceso de purificación, el solvente se destiló con presión reducida
y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución saturada
de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se secó a
continuación sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación a
presión reducida. Se obtuvo
3-(2-metoxi-fenilsulfanil)-propan-1-ol
en forma de líquido amarillento con un rendimiento cuantitativo;
EM: 198 (M)^{+}.
La reacción con cloruro de mesilo, realizada de
conformidad con un procedimiento generalmente aceptado, rindió el
metanosulfonato de
3-(2-metoxi-fenilsulfanil)-propilo
en forma de líquido amarillo pálido; EM: 276 (M)^{+}.
(ee) De manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 1(g), por alquilación de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-bencilsulfanil-propoxi)-fenil]-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 123(d)] con
3-clorometil-1,5-dimetoxi-naftaleno
[Ejemplo 123(r)] se obtuvo el
(3RS,4RS)-4-[4-(3-bencilsulfanil-propoxi)-fenil]-3-(4,8-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo viscoso;
EM: 658 (M+H)^{+}.
(ff) De manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 1(g), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
2-clorometil-1,4-dimetoxi-naftaleno
se obtuvo el
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de jarabe amarillo pálido;
EM: 689 (M+NH_{4})^{+}.
(gg) De manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 1(g), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-(7-hidroxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[3-(tiofen-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 123(s)] con
tolueno-4-sulfonato de
(R)-oxiranil-metilo se obtuvo una
mezcla 1:1 de (3R,4R)- y
(3S,4S)-3-[(R)-7-oxiranilmetoxi-naftalen-2-ilmetoxi]-4-{4-[3-(tiofen-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, EM: 660 (M+H)^{+}, en forma
de aceite viscoso amarillento. La apertura subsiguiente del epóxido
de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 71(a) con
morfolina rindió una mezcla 1:1 de (3R,4R)- y
(3S,4S)-3-[7-[(R)-2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi]-naftalen-2-ilmetoxi]-4-{4-
[3-(tiofen-2-ilmetoxi)-propoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro, EM: 747
(M+H)^{+}.
Se obtuvieron los siguientes compuestos por
eliminación del grupo BOC:
1) - A partir de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-3-(4-metilsulfanil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, el
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi]-fenil]-3-(4-metilsulfanil-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 518 (M+H)^{+};
2) - a partir de
3-(4-metanosulfonil-benciloxi)-4-{4-[3-(2-metoxi-fenil)-
[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno,
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi]-fenil]-3-(4-metilsulfonil-benciloxi)-piperidina
en forma de sólido beige; EM: 550 (M+H)^{+};
3) - a partir de una mezcla de
(3RS,4RS)-3-[4-[(RS)- y
-[(SR)-2,3-dimetoxi-propoxi]-8-metoxi-naftalen-2-il-metoxi]-4-{4-[3-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, una mezcla de
(3RS,4RS)-3-[4-[(RS)- y
-[(SR)-2,3-dimetoxi-propoxi]-8-metoxi-naftalen-2-il-metoxi]-4-[4-[3-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi]-fenil]-piperidina
en forma de sólido beige; EM: 670 (M+H)^{+};
4) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, la
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxi-fenil)-
[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi]-fenil]-piperidina
en forma de sólido beige; EM: 582 (M+H)^{+};
5) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[3-
(3,4,5-trimetoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, la
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-
[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi]-fenil]-piperidina
en forma de sólido beige; EM: 642 (M+H)^{+};
6) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(4-metilsulfanil-benciloxi)-4-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, la
(3RS,4RS)-3-(4-metilsulfanil-benciloxi)-4-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina
en forma de aceite viscoso amarillo pálido; EM: 494
(M+H)^{+};
7) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, la
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-tiofen-2-il-
[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina
en forma de sólido beige; EM: 558 (M+H)^{+};
8) - a partir de
3-[1-(2-metoxi-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-4-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno con eliminación simultánea del grupo MEM, el
(3RS,4RS)-2-[4-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-1-ol
en forma de sólido marrón; EM: 514 (M+H)^{+};
9) - a partir de
(3RS,4RS)-3-[1-(2-metoxi-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-4-[4-
(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, el bromhidrato de
(3RS,4RS)-3-[1-(2-metoxi-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-4-[4-(3-tiofen-2-il-
[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 572 (M+H)^{+};
10) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-tiofen-2-il-
[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante ácido trifluoracético en
cloruro de metileno, el trifluoracetato de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 498 (M+H)^{+};
11) - a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-furan-2-il-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante ácido trifluoracético en
cloruro de metileno, el trifluoracetato de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 482 (M+H)^{+};
12) - a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi]-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante ácido trifluoracético en
cloruro de metileno, el trifluoracetato de
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi]-fenil]-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 526 (M+H)^{+};
13) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-fenil-oxazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, la
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-fenil-oxazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 551
(M+H)^{+};
(M+H)^{+};
14) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-fenil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, la
{3RS,4RS}-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-fenil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina
en forma de sólido beige: EM: 567 (M+H)^{+};
15) - a partir de
(3RS,4RS)-3-[1-(2-metoxi-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-4-
[4-(3-fenil-isoxazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno, la
(3RS,4RS)-3-[1-(2-metoxi-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-4-[4-(3-fenil-isoxazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 565 (M+H)^{+};
16) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenil-isoxazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno,
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenil-isoxazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 551
(M+H)^{+};
(M+H)^{+};
17) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(1-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenil-isoxazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante ácido trifluoracético en
cloruro de metileno, el trifluoracetato de
(3RS,4RS)-3-(1-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenil-isoxazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 521 (M+H)^{+}.
Los derivados BOC empleados como material de
partida se prepararon del modo siguiente:
(a) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(3RS,4RS)-4-(4-aliloxi-fenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86(b)] con cloruro
de 4-metiltio-bencilo [J. Org. Chem.
(1988), 53(3), 561-569] se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(4-aliloxi-fenil)-3-(4-metilsulfanil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, a partir del cual por eliminación
del grupo alilo mediante diacetato de
bis-(trifenil-fosfina)-paladio(II)
de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 152(e) se
obtuvo el
(3RS,4RS)-4-(4-hidroxi-fenil)-3-(4-metilsulfanil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo. La subsiguiente alquilación con
5-bromometil-3-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol
de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 44(e) rindió
el
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-3-(4-metilsulfanil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite viscoso amarillo
pálido; EM: 618 (M+H)^{+}.
(b) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
152(c), por oxidación de
(3RS,4RS)-4-{4-[3-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-3-(4-metilsulfanil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con ácido
m-cloroperbenzoico se obtuvo el
(3RS,4RS)-3-(4-metanosulfonil-benciloxi)-4-{4-[3-(2-metoxi-fenil)-
[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido beige; EM: 650
(M+H)^{+}.
(c) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación del
(3RS,4RS)-4-(4-aliloxi-fenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86(b)] con
(RS)-3-clorometil-1-(2,3-dimetoxi-propoxi)-5-metoxi-naftaleno
se obtuvo una mezcla de
(3RS,4RS)-4-(4-aliloxi-fenil)-3-[4-[(RS)-
y
-[(SR)-2,3-dimetoxi-propoxi]-8-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, a partir del cual por eliminación
del grupo alilo mediante diacetato de
bis-(trifenilfosfina)-paladio(II) de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 152(e) se obtuvo una
mezcla de (3RS,4RS)-3-[4-[(RS)- y
-[(SR)-2,3-dimetoxi-propoxi]-8-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi]-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo. La subsiguiente alquilación con
5-bromometil-3-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol
de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 44(e) rindió
una mezcla de (3RS,4RS)-3-[4- [(RS)- y
-[(SR)-2,3-dimetoxi-propoxi]-8-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi]-4-{4-[3-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido beige, EM: 770
(M+H)^{+}.
El
(RS)-3-clorometil-1-(2,3-dimetoxi-propoxi)-5-metoxi-naftaleno
empleado como agente alquilante se obtuvo del modo siguiente:
Se saponificó mediante carbonato de potasio
acuoso en etanol el
4-acetoxi-8-metoxi-naftaleno-2-carboxilato
de etilo [Chem. Pharm. Bull. 19(6), 1245-1256
(1971)] para obtener el
4-hidroxi-8-metoxi-naftaleno-2-carboxilato
de etilo, el cual de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 44
(e) se alquiló en presencia de carbonato de potasio con
metanosulfonato de
(RS)-2,3-dimetoxi-propilo,
obtenido a partir de
(RS)-2,3-dimetoxi-propan-1-ol
[J. Chem. Soc. (1931), 450], de conformidad con un procedimiento
descrito en la literatura, para obtener el
(RS)-4-(2,3-dimetoxi-propoxi)-8-metoxi-naftaleno-2-carboxilato
de etilo. La subsiguiente reducción mediante hidruro de aluminio y
litio de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 5(b)
rindió el
(RS)-[4-(2,3-dimetoxi-propoxi)-8-metoxi-naftalen-2-il]-metanol,
el cual se convirtió de manera análoga a la descrita en el Ejemplo
5(c) en el
(RS)-3-clorometil-1-(2,3-dimetoxi-propoxi)-5-metoxi-naftaleno;
EM: 324 (M)^{+}.
(d) La alquilación de
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 152(e)] con
5-bromometil-3-(2-metoxi-fenil)-
[1,2,4]oxadiazol de manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 44(e) rindió
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxi-fenil)-
[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi]-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 682
(M+H)^{+}.
(e) La alquilación de
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 152(e)] con
5-bromometil-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-
[1,2,4]oxadiazol de manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 44(e) rindió el
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-{4-[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-
[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 742
(M+H)^{+}.
(f) La alquilación de
(3RS,4RS)-4-(4-hidroxi-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 61(c)] con
5-bromometil-3-(2-cloro-fenil)-
[1,2,4]oxadiazol de manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 44(e) rindió el
(3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi]-fenil]-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amarillo; EM: 626
(M+H)^{+}.
(g) La alquilación de
(3RS,4RS)-4-(4-hidroxi-fenil)-3-(4-metilsulfanil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
5-bromometil-3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol
de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 44(e) rindió
(3RS,4RS)-3-(4-metilsulfanil-benciloxi)-4-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il-metoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 594
(M+H)^{+}.
(h) La alquilación de
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 152(e)] con
5-bromometil-3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol
de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 44(e) rindió
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-tiofen-2-il-
[1,2,4]oxadiazol-5-il-metoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite viscoso incoloro;
EM: 658 (M+H)^{+}.
(i) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(3RS,4RS)-4-(4-aliloxi-fenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86(b)] con
2-clorometil-1-(2-metoxi-etoximetoxi)-naftaleno
se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(4-aliloxi-fenil)-3-[1-(2-metoxi-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, a partir del cual por eliminación
del grupo alilo mediante diacetato de
bis-(trifenilfosfina)-paladio(II) de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 152 (e) se obtuvo el
(3RS,4RS)-4-(4-hidroxi-fenil)-3-[1-(2-metoxi-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo. La subsiguiente alquilación con
5-bromometil-3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol
de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 44(e) rindió
el
(3RS,4RS)-3-[1-(2-metoxi-etoximetoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-4-[4-(3-tiofen-2-il-
[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite viscoso incoloro;
EM: 702 (M+H)^{+}.
El
2-clorometil-1-(2-metoxi-etoximetoxi)-naftaleno
empleado como agente alquilante se preparó del modo siguiente:
(\alpha) Una solución conteniendo 2,3 g (11,4
mmol) de
1-hidroxi-naftaleno-2-carboxilato
de metilo en 15 ml de tetrahidrofurano seco se trató con 0,51 g (17
mmol) de hidruro de sodio (del 80%) y a continuación se añadieron
gota a gota enfriando con hielo 2,13 g de cloruro de
2-metoxietoximetilo. Tras 3 horas a temperatura
ambiente la solución se extrajo con solución acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio y la fase orgánica se separó, se secó
sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación con presión
reducida. Para la purificación, el producto sin refinar se
cromatografió en gel de sílice empleando una mezcla 9:1 de cloruro
de metileno y éter como eluyente. Además de 1,55 g de material de
partida se obtuvieron 1,2 g de
1-(2-metoxi-etoximetil)-naftaleno-2-carboxilato
de metilo; EM: 290 (M)^{+}.
(\beta) De manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 5(b)-(c), a partir de
1-(2-metoxi-etoximetoxi)-naftaleno-2-carboxilato
de metilo por reducción mediante hidruro de aluminio y litio se
obtuvo el
[1-(2-metoxi-etoximetoxi)-naftalen-2-il]-metanol,
el cual se convirtió a continuación en
2-clorometil-1-(2-metoxi-etoximetoxi)-naftaleno;
EM: 280 (M)^{+}.
(j) La alquilación de
(3RS,4RS)-4-(4-hidroxi-fenil)-3-[1-(2-metoxi-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 122(h)] con
5-bromometil-3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol
de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 44(e) rindió
el
(3RS,4RS)-3-[1-(2-metoxi-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-4-[4-(3-tiofen-2-il-
[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite viscoso incoloro;
EM: 672 (M+H)^{+}.
(k) La alquilación de
(3RS,4RS)-4-(4-hidroxi-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 61(c)] con
5-bromometil-3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol
de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 44(e) rindió
el
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite viscoso incoloro;
EM: 597 (M+H)^{+}.
(l) La alquilación de
(3RS,4RS)-4-(4-hidroxi-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 61(c)] con
5-bromometil-3-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol
de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 44(e) rindió
el
(3RS,4RS)-4-[4-(3-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 582
(M+H)^{+}.
(m) La alquilación de
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 152 (e)] con
4-clorometil-2-fenil-oxazol
[Arch. Pharmazie (1971), 425] de manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 44(e) rindió
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-fenil-oxazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 651
(M+H)^{+}.
(n) La alquilación de
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 152(e)] con
4-clorometil-2-fenil-tiazol
[Chem. Ber. (1961), 2887] de manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 44(e) rindió
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(2-fenil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amarillo pálido;
EM: 667 (M+H)^{+}.
(o) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(3RS,4RS)-4-(4-aliloxi-fenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86(b)] con
2-clorometil-1-(2-metoxi-etoxi)-naftaleno
[Ejemplo 122(h)] se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(4-aliloxi-fenil)-3-[1-(2-metoxi-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, a partir del cual por eliminación
del grupo alilo mediante diacetato de
bis-(trifenilfosfina)-paladio(II) de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 152(e) se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(4-hidroxi-fenil)-3-[1-(2-metoxi-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo. La subsiguiente alquilación con
metanosulfonato de
3-fenil-isoxazol-5-ilmetilo
de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 44(e) rindió
el
(3RS,4RS)-3-[1-(2-metoxi-etoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-4-[4-(3-fenil-isoxazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 665
(M+H)^{+}.
(p) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
44(e), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 46(b)] con
metanosulfonato de
3-fenil-isoxazol-5-ilmetilo
se obtuvo el
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(3-fenil-isoxazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la posterior alquilación del cual
con
2-clorometil-1,4-dimetoxi-naftaleno
[J. Org. Chem. (1983), 48(19), 3265-3268] de
manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1(g) rindió el
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenil-isoxazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM:
651
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
(q) La alquilación de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-[4-(3-fenil-isoxazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
1-metoxi-2-bromometil-naftaleno
[Ejemplo 7(f)] de manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g) rindió el
(3RS,4RS)-3-(1-metoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-(3-fenil-isoxazol-5-ilmetoxi)-fenil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 621
(M+H)^{+}.
La preparación de los
5-bromometil-[1,2,4]oxadiazoles sustituidos
empleados como agentes alquilantes:
-
5-bromometil-3-(2-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol
-
5-bromometil-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol
-
5-bromometil-3-(2-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol
-
5-bromometil-3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol
y
-
5-bromometil-3-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol
se realizó de conformidad con el procedimiento
descrito en J. Med. Chem. 1986, 26,
2174-2183.
El metanosulfonato de
3-fenil-isoxazol-5-ilmetilo
empleado como agente alquilante se sintetizó del modo
siguiente:
(\alpha) Se añadieron 1,47 g (11 mmol) de
N-clorosuccinimida a -30ºC sobre una
solución de 1,21 g de benzaldehido-oxima en 10 ml de
cloruro de metileno. Tras 2 horas se añadió gota a gota una solución
de 1,0 g de trietilamina y 1,4 g de
(RS)-tetrahidro-2-(2-propiniloxi)-2H-pirano
en 5 ml de cloruro de metileno. La mezcla reaccionante se agitó a
temperatura ambiente durante 5 horas, el solvente se destiló y, para
la purificación, el producto sin refinar se cromatografió sobre gel
de sílice empleando cloruro de metileno como eluyente. Se obtuvieron
1,8 g de
(RS)-3-fenil-5-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-isoxazol
en forma de líquido incoloro; EM: 259 (M)^{+}.
(\beta) La subsiguiente eliminación del grupo
THP se realizó de manera análoga a la descrita en el Ejemplo
53(c). El
(3-fenil-isoxazol-5-il)-metanol
así obtenido se convirtió, de conformidad con un procedimiento
descrito en la literatura, en metanosulfonato de
3-fenil-isoxazol-5-ilmetilo,
obteniéndose en forma de sólido incoloro; EM: 253
\hbox{(M) ^{+} .}
(a) Una suspensión conteniendo 13,32 g (0,1 mol)
de
(E)-3-(4-piridil)-2-propenal
[Tetrahedron Letters 26, 6447 (1985)] y 19,92 g (0,1 mol) de
2-(fenilsulfonil)-acetamida [Synthesis 1987, 56] en
300 ml de etanol se trató gota a gota a temperatura ambiente con
agitación durante 45 minutos con 20 ml de solución de Triton B (al
40% en metanol), agitándose a continuación a temperatura ambiente
durante 16 horas y a reflujo durante 90 minutos. Tras enfriar la
mezcla se trató con 100 ml de ácido acético glacial y a continuación
se calentó a reflujo durante 2,5 horas. A continuación se concentró
en vacío de chorro de agua, se trató con 200 ml de agua seguidos de
16,4 g (0,2 mol) de acetato de sodio y de nuevo se concentró. El
residuo se recogió en cloruro de metileno, se filtró, el filtrado se
concentró y el residuo así obtenido se recristalizó en isopropanol.
Se obtuvieron así 3,9 g (23% del valor teórico) de
1H-[4,4']bipiridin-2-ona en forma de
cristales ligeramente amarillos; p.f.:
263-265ºC.
(b) 15 ml de yoduro de metilo se añadieron a una
suspensión de 9,0 g (52,3 mmol) de
1H-[4,4']bipiridin-2-ona en 150 ml
de N,N-dimetilformamida, y la mezcla reaccionante se
agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. A continuación se
añadieron gota a gota 300 ml de éter y el precipitado formado se
filtró, se lavó con éter y se secó con vacío elevado. Se obtuvieron
así 15,8 g (96% del valor teórico) de yoduro de
1-metil-4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-piridinio,
en forma de cristales ligeramente amarillos; p.f.:
264-266ºC.
(c) 5,3 g (16,9 mmol) de yoduro de
1-metil-4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-piridinio
se suspendieron en 100 ml de metanol y se trataron en atmósfera de
argón a temperatura ambiente con 1,1 g (29 mmol) de borhidruro de
sodio divididos en porciones. A continuación la mezcla reaccionante
se calentó a reflujo durante 5 horas y se concentró a continuación
en vacío de chorro de agua. El residuo así obtenido se repartió
entre solución saturada de cloruro de sodio y cloruro de
metileno/metanol (9:1), las fases de cloruro de metileno reunidas se
secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. La
recristalización del residuo en metanol/acetato de etilo rindió
finalmente 2,7 g (84% del valor teórico) de
1'-metil-1',2',3',6'-tetrahidro-1H-[4,4']bipiridin-2-ona
en forma de cristales ligeramente amarillos; p.f.:
250-252ºC.
(d) Se suspendieron 0,88 g (4,6 mmol) de
1'-metil-1',2',3',6'-tetrahidro-1H-[4,4']bipiridin-2-ona,
180 mg (2,4 mmol) de carbonato de litio y 2 g de tamiz molecular (4
\ring{A}) en 20 ml de 1,2-dicloroetano, se
trataron con 1,1 ml (10 mmol) de cloroformiato de
1-cloroetilo y se calentaron a reflujo durante 18
horas. A continuación la mezcla reaccionante se concentró en vacío
de chorro de agua y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas
con 2,2 g (10 mmol) de dicarbonato de
di-tert-butilo y 2 g (24 mmol) de
hidrogenocarbonato de sodio en 60 ml de dioxano/agua (2:1). A
continuación, la mezcla se concentró de nuevo en vacío de chorro de
agua y el residuo así obtenido se repartió entre cloruro de metileno
y ácido clorhídrico 0,1N. Las fases reunidas de cloruro de metileno
se secaron sobre sulfato de magnesio y se recristalizaron en éter.
Se obtuvieron así 0,24 g (19% del valor teórico) de
2'-oxo-1',2',3,6-tetrahidro-2H-[4,4']bipiridina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amarillento; EM:
277 (M+H)^{+}.
(e) 0,50 g (1,8 mmol) de
2'-oxo-1',2',3,6-tetrahidro-2H-[4,4']bipiridina-1-carboxilato
de tert-butilo, 0,50 g (2,5 mmol) de
(2-bromoetoxi)-benceno y 0,35 g (2,5
mmol) de carbonato de potasio se calentaron a 75ºC durante 20 horas
en 6 ml de acetonitrilo. A continuación, la mezcla reaccionante se
concentró en vacío de chorro de agua y se repartió entre agua y
cloruro de metileno, las fases reunidas de cloruro de metileno se
secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron, y el residuo así
obtenido se cromatografió en gel de sílice con cloruro de
metileno/acetato de etilo (1:1). Se obtuvieron 0,41 g (58% del valor
teórico) de
2'-oxo-1'-(2-fenoxi-etil)-1',2',3,6-tetrahidro-2H-[4,4']bipiridina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amarillento
amorfo; EM: 397 (M+H)^{+}.
(f) 0,20 g (0,5 mmol) de
2'-oxo-1'-(2-fenoxi-etil)-1',2',3,6-tetrahidro-2H-[4,4']bipiridina-1-carboxilato
de tert-butilo se disolvieron en 5 ml de
1,2-dimetoxietano, se trataron con 1,5 mg de
solución 1 molar de borano-tetrahidrofurano y se
agitaron a temperatura ambiente durante 48 horas. A continuación se
añadieron 1,0 ml más de solución 1 molar de
borano-tetrahidrofurano y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 60 horas más. A continuación se
añadieron 2,5 ml de KOH al 50% en agua seguidos de 2,5 ml de
solución de peróxido de hidrógeno al 30% en agua al tiempo que se
enfriaba con hielo, y la mezcla reaccionante se calentó a reflujo
durante 2 horas. Seguidamente, la solución reaccionante se repartió
entre agua y cloruro de metileno, las fases reunidas de cloruro de
metileno se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron y el
residuo así obtenido se cromatografió sobre gel de sílice con
cloruro de metileno/metanol (95:5). Se obtuvieron así 23 mg (11% del
valor teórico) de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-2'-oxo-1'-(2-fenoxi-etil)-3,4,5,6,1',2'-hexahidro-2H-
[4,4']bipiridina-1-carboxilato de
tert-butilo en forma de sólido amorfo amarillento;
EM: 414 (M)^{+}.
(g) Una solución conteniendo 21 mg (0,051 mmol)
de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-2'-oxo-1'-(2-fenoxi-etil)-3,4,5,6,1',2'-hexahidro-2H-
[4,4']bipiridina-1-carboxilato de
tert-butilo y 15 mg (0,068 mmol) de
2-bromometilnaftaleno en 0,5 ml de dimetilformamida
se trató con 4,0 mg (0,083 mmol) de hidruro de sodio (dispersión al
50% en aceite refinado), agitándose la mezcla a temperatura ambiente
durante 0,5 horas. A continuación la mezcla reaccionante se repartió
entre éter y agua y las fases etéreas reunidas se secaron sobre
sulfato de magnesio y se concentraton en vacío de chorro de agua. El
producto sin refinar se cromatografió en gel de sílice con cloruro
de metileno/metanol (95:5). Se obtuvieron 20 mg (71% del valor
teórico) de
(3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-1-(2-fenoxi-etil)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-1H-[4,4']bipiridin-2-ona-1'-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amorfo
amarillento; EM: 555 (M+H)^{+}.
(h) 20 mg (0,036 mmol) de
(3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-1-(2-fenoxi-etil)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-1H-[4,4']bipiridin-2-ona-1'-carboxilato
de tert-butilo se disolvieron en 3 ml de cloruro de
metileno, se trataron con 40 mg (0,18 mmol) de bromuro de cinc
anhidro y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 horas. Acto
seguido la mezcla reaccionante se vertió sobre solución acuosa de
carbonato de sodio y se extrajo con cloruro de metileno. Las fases
reunidas de cloruro de metileno se secaron sobre sulfato de magnesio
y se concentraron, y se cromatografió el residuo obtenido en gel de
sílice con una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y metanol como
eluyente. Se obtuvieron así 5,8 mg (35% del valor teórico) de
(3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-1-(2-fenoxi-etil)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-1H-[4,4']bipiridin-2-ona
en forma de sólido amorfo incoloro; EM: 455 (M+H)^{+}.
(a) Se disolvieron 41 g (0,173 mol) de
2,5-dibromopiridina y 20,1 g (0,173 mol) de
3-fenil-1-propino en
450 ml de trietilamina en atmósfera de argón y exclusión de humedad,
se trataron con enfriamiento con hielo con 740 mg (3,88 mmol) de
yoduro de cobre(I) y 2,7 g (3,88 mmol) de dicloruro de
bis-(trifenilfosfina)-paladio, agitándose a
0-5ºC durante 1 hora, y a temperatura ambiente
durante 1 hora. A continuación la solución reaccionante se vertió
sobre hielo-agua y se extrajo con cloruro de
metileno, las fases reunidas de cloruro de metileno se secaron sobre
sulfato de magnesio, se concentraron y el residuo así obtenido se
cromatografió en gel de sílice una vez con cloruro de metileno y una
vez con hexano/acetato de etilo (9:1). Se obtuvieron así 27 g (57%
del valor teórico) de
5-bromo-2-(3-fenil-prop-1-inil)-piridina
en forma de sólido incoloro; EM: 271, 273 (M)^{+}.
(b) Se disolvieron 17 g (0,062 mol) de
5-bromo-2-(3-fenil-prop-1-inil)-piridina
en 300 ml de etanol, se trataron con 150 mg de óxido de platino y
se hidrogenaron en atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. A
continuación la mezcla reaccionante se filtró sobre un filtro de
celulosa de 8 \mum y se concentró en vacío de chorro de agua. El
residuo así obtenido se cromatografió sobre gel de sílice con
cloruro de metileno. Se obtuvieron 5,2 g (30% del valor teórico) de
5-bromo-2-(3-fenil-propil)-piridina
en forma de aceite amarillento; EM: 171, 173
(M-vinilbenceno)^{+}.
(c) Se añadieron gota a gota 100 ml de una
solución 1,6 molar de n-butil-litio
en hexano (unos 0,16 mol) a 21,5 ml (0,152 mol) de diisopropilamina
disuelta en 145 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de argón y con
exclusión de humedad de manera que la temperatura no excediera los
-70ºC. A continuación se añadieron gota a gota en 45
minutos 29 g (0,145 mol) de
4-piperidona-1-carboxilato
de tert-butilo disueltos en 145 ml de
tetrahidrofurano, manteniéndose la temperatura por debajo de
-70ºC. Tras agitación durante 10 minutos a la misma
temperatura, se añadió gota a gota en 30 minutos una solución de 56
g (0,157 mol) de
N-fenil-bis-(trifluormetanosulfonamida)
en 145 ml de tetrahidrofurano, manteniéndose la temperatura por
debajo de los -70ºC. A continuación la mezcla
reaccionante se dejó calentar hasta 0ºC y se agitó a esta
temperatura durante 3 horas más. Subsiguientemente la solución
reaccionante se concentró a 40ºC en vacío de chorro de agua y el
residuo así obtenido se cromatografió en óxido de aluminio básico
con hexano/acetato de etilo (9:1). Se obtuvieron 41 g (85% del valor
teórico) de
4-trifluormetilsulfoniloxi-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 332
(M+H)^{+}.
(d) 1,05 g (3,8 mmol) de
5-bromo-2-(3-fenil-propil)-piridina,
1,12 ml (5,4 mmol) de hexametildiestannano, 100 mg (0,086 mmol) de
tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio, 3 g de tamiz
molecular (4 \ring{A}) y unos pocos cristales de
2,6-di-tert-butil-p-cresol
se suspendieron en 15 ml de dioxano y la mezcla reaccionante se
agitó a 100ºC en atmósfera de argón durante 3 horas. A continuación,
la mezcla reaccionante se filtró, se concentró en vacío de chorro de
agua y el residuo se cromatografió en gel de sílice con
hexano/acetato de etilo (3:1). Se obtuvieron así 0,93 g (68% del
valor teórico) de
2-(3-fenil-propil)-5-trimetilestannil-piridina
en forma de aceite amarillento; EM: 362 (M+H)^{+}.
(e) 0,93 g (2,6 mmol) de
2-(3-fenil-propil)-5-trimetilestannil-piridina,
0,9 g (2,7 mmol) de
4-trifluor-metilsulfoniloxi-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo, 0,345 g (8,0 mmol) de cloruro de
litio, 100 mg (0,086 mmol) de
tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio, 3 g de tamiz
molecular (4 \ring{A}) y unos pocos cristales de
2,6-di-tert-butil-p-cresol
se suspendieron en 40 ml de de 1,2-dimetoxietano y
la mezcla reaccionante se agitó a reflujo durante 8 horas en
atmósfera de argón. A continuación la mezcla se filtró, se concentró
en vacío de chorro de agua y el residuo se cromatografió en gel de
sílice con cloruro de metileno/éter (3:2). Se obtuvieron 0,411 g
(42% del valor teórico) de
6-(3-fenil-propil)-3',6'-dihidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillento; EM:
379 (M+H)^{+}.
\newpage
(f) 0,587 g (1,55 mmol) de
6-(3-fenil-propil)-3',6'-dihidro-2'H-
[3,4']bipiridina-1'-carboxilato de
tert-butilo se disolvieron en 8 ml de
1,2-dimetoxietano, se trataron con 6 ml de una
solución 1 molar de borano-tetrahidrofurano y se
agitaron a una temperatura de 60 a 65ºC durante 4 horas en un frasco
cerrado con tapón de Teflon. A continuación se añadieron 3 ml
adicionales de solución 1 molar de
borano-tetrahidrofurano, y tras 24 horas se
añadieron 2,2 ml adicionales de solución 1 molar de
borano-tetrahidrofurano, agitándose la mezcla a
60-65ºC durante un total de 48 horas. A
continuación, se enfrió con hielo, se añadieron 7,0 ml de solución
de KOH al 50% en agua seguidos de 6,0 ml de solución de peróxido de
hidrógeno al 30% en agua, agitándose la mezcla reaccionante a
reflujo durante 2 horas. A continuación, la solución reaccionante se
repartió entre agua y cloruro de metileno, las fases reunidas de
cloruro de metileno se secaron sobre sulfato de magnesio, se
concentraron y el residuo así obtenido se cromatografió sobre gel de
sílice con éter/metanol (99:1). Se obtuvieron así 211 mg (34% del
valor teórico) de
(3'RS,4'RS)-3'-hidroxi-6-(3-fenil-propil)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-
[3,4']bipiridina-1'-carboxilato de
tert-butilo en forma de sólido amorfo incoloro; EM:
397 (M+H)^{+}.
(g) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
125(g), a partir de
(3'RS,4'RS)-3'-hidroxi-6-(3-fenil-propil)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-
[3,4']bipiridina-1'-carboxilato de
tert-butilo y 2-bromometilnaftaleno
se obtuvo
(3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-6-(3-fenil-propil)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amorfo incoloro;
EM: 537 (M+H)^{+}.
(h) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
125 (h), a partir de
(3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-6-(3-fenil-propil)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo por eliminación del grupo BOC con
bromuro de cinc anhidro se obtuvo
(3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-6-(3-fenil-propil)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[3,4']bipiridina
en forma de espuma amorfa incolora; EM: 437 (M+H)^{+}.
(a) 1,24 g (5,7 mmol) de
5-bromo-2-(3-hidroxi-propil)-piridina
[J. Org. Chem. 53, 386 (1988)] se disolvieron en 4 ml de
N,N-dimetilformamida, se trataron con 0,7 ml (5,9
mmol) de bromuro de bencilo seguidos de 285 mg (unos 5,9 mmol) de
dispersión de hidruro de sodio (aproximadamente al 50% en aceite
mineral) y se agitaron a temperatura ambiente en atmósfera de argón
durante 90 minutos. A continuación, la solución reaccionante se
repartió entre agua y cloruro de metileno, las fases reunidas de
cloruro de metileno se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron en vacío de chorro de agua. El residuo
así obtenido se cromatografió en gel de sílice con éter/cloruro de
metileno (5:95). Se obtuvieron así 1,57 g (90% del valor teórico) de
2-(3-benciloxi-propil)-5-bromo-piridina
en forma de aceite amarillento.
(b) 1,57 g (5,10 mmol) de
2-(3-benciloxi-propil)-5-bromo-piridina,
1,6 ml (7,5 mmol) de hexametildiestannano, 150 mg (0,129 mmol) de
tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio, 3 g de tamiz
molecular (4 \ring{A}) y unos pocos cristales de
2,6-di-tert-butil-p-cresol
se suspendieron en 18 ml de dioxano y la mezcla reaccionante se
agitó a 100ºC en atmósfera de argón durante 2,5 horas. A
continuación la mezcla reaccionante se filtró, se concentró en vacío
de chorro de agua y el residuo se cromatografió en gel de sílice con
hexano/acetato de etilo (3:1). Se obtuvieron así 1,43 g (72% del
valor teórico) de
2-(3-benciloxi-propil)-5-trimetilestannanil-piridina
en forma de aceite amarillento; EM: 392 (M+H)^{+}.
(c) 1,43 g (3,66 mmol) de
2-(3-benciloxi-propil)-5-trimetilestannanil-piridina,
1,32 g (4,00 mmol) de
4-trifluormetilsulfoniloxi-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo (Ejemplo 126 (c)), 0,477 g (11,3
mmol) de cloruro de litio, 150 mg (0,129 mmol) de
tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio, 3 g de tamiz
molecular (4 \ring{A}) y unos pocos cristales de
2,6-di-tert-butil-p-cresol
se suspendieron en 40 ml de 1,2-dimetoxietano y la
mezcla reaccionante se agitó a reflujo durante 8 horas en atmósfera
de argón. A continuación la mezcla se filtró, se concentró en vacío
de chorro de agua y el residuo se cromatografió en gel de sílice con
cloruro de metileno/éter (1:1). Se obtuvieron así 0,903 g (60% del
valor teórico) de
6-(3-benciloxi-propil)-3',6'-dihidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillento; EM:
409 (M+H)^{+}.
(d) Se disolvieron 0,115 g (0,28 mmol) de
6-(3-benciloxi-propil)-3',6'-dihidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-carboxilato
de tert-butilo en 1 ml de
1,2-dimetoxietano, se trataron con 1 ml de una
solución 1 molar de borano-tetrahidrofurano y se
agitaron a temperatura ambiente durante 96 horas. A continuación, se
enfrió con hielo, se añadieron 1,0 ml de solución de KOH al 50% en
agua seguidos de 1,0 ml de solución de peróxido de hidrógeno al 30%
en agua, agitándose la mezcla reaccionante a reflujo durante 2
horas. A continuación la solución reaccionante se repartió entre
agua y cloruro de metileno en las fases reunidas de cloruro de
metileno se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se
obtuvieron 105 mg (88% del valor teórico) de
(3'RS,4'RS)-6-(3-benciloxi-propil)-3'-hidroxi-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-
[3,4']bipiridina-1'-carboxilato de
tert-butilo en forma de aceite amarillento, el cual
se empleó directamente en la siguiente etapa.
(e) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
125(g), a partir de
(3'RS,4'RS)-6-(3-benciloxi-propil)-3'-hidroxi-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-
[3,4']bipiridina-1'-carboxilato de
tert-butilo y 2-bromometilnaftaleno
se obtuvo
(3'RS,4'RS)-6-(3-benciloxi-propil)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 568
(M+H)^{+}.
(f) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
125 (h), a partir de
(3'RS,4'RS)-6-(3-benciloxi-propil)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo por eliminación del
grupo BOC mediante bromuro de cinc anhidro se obtuvo (3'RS,4'RS)-6-(3-benciloxi-propil)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[3,4']bipiridina en forma de aceite incoloro; EM: 467 (M+H)^{+}.
grupo BOC mediante bromuro de cinc anhidro se obtuvo (3'RS,4'RS)-6-(3-benciloxi-propil)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[3,4']bipiridina en forma de aceite incoloro; EM: 467 (M+H)^{+}.
(a) 19 g de una dispersión de hidruro de sodio
(al 50% en aceite, 0,38 mol) se introdujeron en porciones a un
máximo de 30ºC en 104 ml (1,0 mol) de alcohol bencílico disueltos en
175 ml de N,N-dimetilformamida, agitándose la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación,
se añadieron gota a gota en 10 minutos 46,4 g (0,183 mol) de
5-bromo-2-(2-trimetilsilil)etinil-piridina
[J. Org. Chem. 53, 386 (1988)] en 50 ml de
N,N-dimetilformamida, agitándose la mezcla a
temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación la mezcla
reaccionante se vertió sobre 1000 ml de solución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con éter. Las fases etéreas
reunidas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se
secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron con vacío de
chorro de agua. El residuo así obtenido se cromatografió en gel de
sílice con cloruro de metileno/éter (99:1). Se obtuvieron 19,5 g
(37% del valor teórico) de
(E)-2-(2-benciloxi-vinil)-5-bromo-piridina
en forma de sólido amarillento.
(b) 17,5 g (0,0603 mol) de
(E)-2-(2-benciloxi-vinil)-5-bromo-piridina
se disolvieron en 650 ml de tolueno, se trataron con
aproximadamente 3 g de níquel Raney (húmedo, lavado con metanol y
tolueno) y se agitaron a temperatura ambiente en atmósfera de
hidrógeno durante 72 horas. Durante este período se añadieron tres
cantidades adicionales similares de níquel Raney. A continuación la
mezcla se filtró sobre Dicalite, se concentró con vacío de chorro de
agua y el residuo se cromatografió en gel de sílice con cloruro de
metileno/éter (95:5). Se obtuvieron 13,2 g (75,4% del valor teórico)
de
2-(2-benciloxi-etil)-5-bromo-piridina
en forma de espuma rojiza; EM: 292, 294 (M+H)^{+}.
(c) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
127(b)-(d), a partir de
2-(2-benciloxi-etil)-5-bromo-piridina
vía
2-(2-benciloxi-etil)-5-trimetil-estannanil-piridina
[aceite amarillento, EM: 362
(M-CH_{3})^{+}] así como
4-trifluormetilsulfoniloxi-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo, y
6-(2-benciloxi-etil)-3',6'-dihidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo [aceite incoloro, EM: 395
(M+H)^{+}], se obtuvo
(3'RS,4'RS)-6-(2-benciloxi-etil)-3'-hidroxi-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-
[3,4']bipiridina-1'-carboxilato de
tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 413
(M+H)^{+}.
(d) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
125(g), a partir de
(3'RS,4'RS)-6-(2-benciloxi-etil)-3'-hidroxi-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-
[3,4']bipiridina-1'-carboxilato de
tert-butilo y 2-bromometilnaftaleno
se obtuvo
(3'RS,4'RS)-6-(2-benciloxi-etil)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amorfo incoloro;
EM: 553 (M+H)^{+}.
(e) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
125(h), a partir de
(3'RS,4'RS)-6-(2-benciloxi-etil)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo por eliminación del grupo BOC
mediante bromuro de cinc anhidro se obtuvo la
(3'RS,4'RS)-6-(2-benciloxi-etil)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[3,4']bipiridina
en forma de goma beige; EM: 453 (M+H)^{+}.
(a) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
127(b)-(d), a partir de
5-bromo-2-metilsulfanil-pirimidina
[J. Chem. Soc. 1953, 3129] vía
2-metilsulfanil-5-trimetilestannanil-pirimidina
(aceite amarillento) así como
4-trifluormetilsulfoniloxi-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo y
4-(2-metilfulfanil-pirimidin-5-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo (sólido amarillento, EM: 308
(M+H)^{+}) se obtuvo
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amorfo
amarillento; EM: 326 (M+H)^{+}.
(b) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
125(g), a partir de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y
2-bromometilnaftaleno se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amorfo
amarillento; EM: 466 (M+H)^{+}.
(c) Se disolvieron 0,138 g (0,296 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 5 ml de cloruro de metileno, se
trataron con 0,113 g (unos 0,46 mmol) de ácido
m-cloro-perbenzoico
(aproximadamente del 70%), se agitaron a temperatura ambiente
durante 3 horas, se trataron con 0,050 g (unos 0,20 mmol)
adicionales de ácido
m-cloro-perbenzoico y se agitaron a
temperatura ambiente durante 16 horas más. A continuación la mezcla
reaccionante se repartió entre cloruro de metileno y solución
saturada de sosa y las fases de cloruro de metileno reunidas se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en
vacío de chorro de agua. El residuo así obtenido se cristalizó en
éter. Se obtuvieron 0,102 g (69% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-(2-metilsulfonil-pirimidin-5-il)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 498
(M+H)^{+}.
(d) A 0,027 g (0,24 mmol) de
tert-butilato de potasio en 1 ml de tetrahidrofurano
se les añadieron por goteo a 0ºC 0,038 g (0,22 mmol) de
3-benciloxi-propanol disueltos en
0,5 ml de tetrahidrofurano. Tras agitar a 0ºC durante 15 minutos, se
añadieron a la misma temperatura 0,098 g (0,20 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(2-metilsulfonil-pirimidin-5-il)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo disueltos en 1 ml de tetrahidrofurano
y la mezcla reaccionante se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. A continuación la mezcla se vertió sobre
hielo-agua y se extrajo con éter. Las fases etéreas
reunidas se lavaron con solución saturada de cloruro sódico, se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en
vacío de chorro de agua. El residuo así obtenido se cromatografió en
gel de sílice con cloruro de metileno/metanol (95:5). Se obtuvieron
0,076 g (66% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-[2-(3-benciloxi-propoxi)-pirimidin-5-il]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 585
(M+H)^{+}.
(e) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
125(h), a partir de
(3RS,4RS)-4-[2-(3-benciloxi-propoxi)-pirimidin-5-il]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo por eliminación del grupo BOC
mediante bromuro de cinc anhidro se obtuvo
2-(3-benciloxi-propoxi)-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidina
en forma de goma amarillenta, EM: 485 (M+H)^{+}.
(a) 0,90 g (2,18 mmol) de
(3'RS,4'RS)-6-(2-benciloxi-etil)-3'-hidroxi-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-
[3,4']bipiridina-1'-carboxilato de
tert-butilo [Ejemplo 128(c)] disueltos en 15
ml de tetrahidrofurano se trataron con 0,3 ml de ácido acético y
250 mg de paladio al 10% sobre carbón, agitándose la mezcla
reaccionante en atmósfera de hidrógeno durante 14 días. A
continuación la mezcla se filtró sobre un filtro de celulosa de 0,8
\mum y se concentró en vacío de chorro de agua. El residuo así
obtenido se repartió entre cloruro de metileno y solución saturada
de sosa, y las fases de cloruro de metileno reunidas se secaron
sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en vacío
de chorro de agua. El producto sin refinar se cromatografió a
continuación en gel de sílice con cloruro de metileno/metanol
(95:5). Se obtuvo así 0,555 g (80% del valor teórico) de
(3'RS,4'RS)-3'-hidroxi-6-(2-hidroxi-etil)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-
[3,4']bipiridina-1'-carboxilato de
tert-butilo en forma de goma incolora; EM: 323
(M+H)^{+}.
(b) 0,46 g (1,43 mmol) de
(3'RS,4'RS)-3'-hidroxi-6-(2-hidroxi-etil)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo, 0,18 g (1,5 mmol) de
4-dimetilamino-piridina y 0,32 ml
(2,2 mmol) de trietilamina se añadieron a 5 ml de cloruro de
metileno y se trataron con 0,55 g (1,7 mmol) de
bromotrifenilmetano. Tras agitar a temperatura ambiente durante 16
horas, se añadieron adicionalmente 0,32 ml (2,2 mmol) de
trietilamina y 0,50 g (1,5 mmol) de bromotrifenilmetano, agitándose
la mezcla a temperatura ambiente durante una hora adicional. A
continuación la mezcla reaccionante se repartió entre cloruro de
metileno y solución saturada de sosa, y las fases de cloruro de
metileno reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron
y se concentraron en vacío de chorro de agua. El residuo así
obtenido se cromatografió sobre gel de sílice con cloruro de
metileno/metanol (95:5). Se obtuvieron así 0,67 g (83% del valor
teórico) de
(3'RS,4'RS)-3'-hidroxi-6-(2-tritiloxi-etil)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-
[3,4']bipiridina-1'-carboxilato de
tert-butilo en forma de espuma incolora; EM: 566
(M+H)^{+}.
(c) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
125(g), a partir de
(3'RS,4'RS)-3'-hidroxi-6-(2-tritiloxi-etil)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-
[3,4']bipiridina-1'-carboxilato de
tert-butilo y 2-bromometilnaftaleno
se obtuvo el
(3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-6-(2-tritiloxi-etil)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amorfo incoloro;
EM: 706 (M+H)^{+}.
(d) Se disolvieron 0,35 g (0,50 mmol) de
(3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-6-(2-tritiloxi-etil)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo en 8 ml de cloruro de metileno y se
trataron rápidamente a temperatura ambiente con una solución de 240
mg de ácido trifluoracético y 440 mg de anhídrido trifluoracético en
2 ml de cloruro de metileno, agitándose la mezcla reaccionante
durante 50 segundos. A continuación, mientras se enfriaba en hielo,
se añadieron 2,2 ml de trietilamina seguidos de 3 ml de metanol,
agitándose la mezcla reaccionante sin refrigerar durante 10 minutos.
A continuación la mezcla reaccionante se repartió entre cloruro de
metileno y solución saturada de sosa, y las fases de cloruro de
metileno reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron
y se concentraron en vacío de chorro de agua. El residuo así
obtenido se cromatografió sobre gel de sílice con cloruro de
metileno/metanol (95:5). Se obtuvieron así 0,189 g (82% del valor
teórico) del
(3'RS,4'RS)-6-(2-hidroxi-etil)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido anaranjado amorfo;
EM: 463 (M+H)^{+}.
(e) 0,060 g (0,129 mmol) de
6-(2-hidroxi-etil)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo y 0,022 g (0,129 mmol) de
2-cloro-benzotiazol se disolvieron
en 0,5 ml de N,N-dimetilformamida y se trataron con
0,008 g (aproximadamente al 50% en aceite mineral, aproximadamente
0,17 mmol) de hidruro de sodio, agitándose la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante 4,5 horas. A continuación la mezcla se
trató con hielo-agua y se extrajo con éter. Las
fases etéreas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron en vacío de chorro de agua. El residuo
así obtenido se cromatografió en gel de sílice con cloruro de
metileno/éter (1:1). Se obtuvieron 0,053 g (70% del valor teórico)
de
(3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-6-vinil-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-
[3,4']bipiridina-1'-carboxilato de
tert-butilo en forma de sólido amorfo incoloro; EM:
446 (M+H)^{+}.
(f) 0,041 g (0,091 mmol) de
(3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-6-vinil-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo y 0,054 g (0,32 mmol) de
2-mercaptobenzotiazol se disolvieron en 0,5 ml de
acetonitrilo, se trataron con 0,2 ml (0,12 mmol) de solución de
metilato de sodio 0,6M en metanol y se agitaron a 80ºC durante 3,5
horas. A continuación, la mezcla reaccionante se concentró y el
residuo se cromatografió en gel de sílice con acetato de
etilo/hexano (3:2). Se obtuvieron así 0,040 g (72% del valor
teórico) de
(3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-6-[2-(2-tioxo-benzotiazol-3-il)-etil]-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amorfo
amarillento; EM: 612 (M+H)^{+}.
(g) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
125(h), a partir de
(3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-6-[2-(2-tioxo-benzotiazol-3-il)-etil]-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo por eliminación del grupo BOC
mediante bromuro de cinc anhidro se obtuvo la
3-[2-[(3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-1',2',3',4',5',6',-hexahidro-
[3,4']bipiridin-6-il]-etil]-3H-benzotiazol-2-tiona
en forma de sólido amorfo incoloro; EM: 512 (M+H)^{+}.
(a) 0,15 g (0,56 mmol) de
5-bromometil-3-(2-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol
[Ejemplo 124], 0,21 g de carbonato de potasio y 0,15 g de
hidrogenocarbonato de sodio se agitaron a 65ºC durante 42 horas en
una mezcla de 4,5 ml de tetrahidrofurano y 1,0 ml de agua. A
continuación la mezcla reaccionante se enfrió, se diluyó con agua y
se extrajo con éter. Las fases etéreas reunidas se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en vacío de
chorro de agua. El residuo así obtenido se cromatografió en gel de
sílice con cloruro de metileno/éter (9:1). Se obtuvieron así 0,041 g
(35% del valor teórico) de
[3-(2-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-metanol
en forma de sólido incoloro; EM: 210 (M)^{+}.
(b) 0,040 g (0,19 mmol) de
[3-(2-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-metanol
y 0,094 g (0,19 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(2-metilsulfonil-pirimidin-5-il)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 129(c)] se
disolvieron en 0,5 ml de N,N-dimetilformamida, se
trataron mientras se enfriaban con hielo con 0,0095 g
(aproximadamente un 50% en aceite mineral, aproximadamente 0,20
mmol) de hidruro de sodio y la mezcla reaccionante se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación la mezcla se
trató con hielo-agua y se extrajo con éter. Las
fases etéreas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron en vacío de chorro de agua. El residuo
así obtenido se cromatografió en gel de sílice con éter. Se
obtuvieron 0,112 g (94% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-[2-[3-(2-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi]-pirimidin-5-il]-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de goma amorfa rojiza; EM:
628 (M+H)^{+}.
(c) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
125(h), a partir de
(3RS,4RS)-4-[2-[3-(2-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi]-pirimidin-5-il]-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo por eliminación del grupo BOC
mediante bromuro de cinc anhidro se obtuvo la
2-[3-(2-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi]-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidina
en forma de sólido amorfo amarillento; EM: 528
(M+H)^{+}.
(a) 2,3 g (10 mmol) de
3-benciloxi-1-bromo-propano
y 0,76 g (10 mmol) de tiourea se calentaron a reflujo en 5,0 ml de
etanol durante 3,5 horas. A continuación la mezcla se enfrió a
temperatura ambiente, se trató con 0,6 g (15 mmol) de hidróxido de
sodio en 6,0 ml de agua y se agitó en atmósfera de argón durante 3
horas más. Seguidamente la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico
diluido y se extrajo con éter. Las fases etéreas reunidas se secaron
sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en vacío
de chorro de agua. El residuo así obtenido se cromatografió en gel
de sílice con hexano/cloruro de metileno (1:1). Se obtuvieron así
1,5 g (83% del valor teórico) de
3-benciloxi-propano-1-tiol
en forma de líquido incoloro.
(b) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
131(b), a partir de
3-benciloxi-propano-1-tiol
y
(3RS,4RS)-4-(2-metilsulfonil-pirimidin-5-il)-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 129(c)] se obtuvo el
(3RS,4RS)-4-[2-(3-benciloxi-propilsulfanil)-pirimidin-5-il]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido
rojo-rosado amorfo; EM: 600 (M+H)^{+}.
(c) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
125(h), a partir de
(3RS,4RS)-4-[2-(3-benciloxi-propilsulfanil)-pirimidin-5-il]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo por eliminación del grupo BOC
mediante bromuro de cinc anhidro se obtuvo
2-(3-benciloxi-propilsulfanil)-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidina
en forma de sólido amorfo incoloro; EM: 500 (M+H)^{+}.
(a) Se trataron 0,50 g (2,2 mmol) de
3-benciloxi-1-bromo-propano
con 2,5 ml de solución al 30 por ciento de metilamina en etanol,
agitándose a 60ºC en un recipiente sellado durante 10 horas. A
continuación la mezcla se trató con hielo-agua y se
extrajo con éter. Las fases etéreas reunidas se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en vacío de
chorro de agua. El residuo así obtenido se cromatografió en gel de
sílice con cloruro de metileno/metanol (9:1). Se obtuvieron 0,16 g
(41% del valor teórico) de
(3-benciloxi-propil)-metilamina
en forma de aceite incoloro.
(b) 0,15 g (0,84 mmol) de
(3-benciloxi-propil)-metilamina
y 0,060 g (0,12 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(2-metilsulfonil-pirimidin-5-il)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 129(c)] se agitaron a
80ºC en 1,5 ml de trietilamina durante 18 horas en atmósfera de
argón. A continuación la mezcla se trató con
hielo-agua y se extrajo con éter. Las fases etéreas
reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron en vacío de chorro de agua. El residuo así obtenido se
cromatografió en gel de sílice con cloruro de metileno/acetato de
etilo (1:1). Se obtuvieron 0,070 g (97% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-[2-[(3-benciloxi-propil)-metil-amino]-pirimidin-5-il]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de goma parda; EM: 598
(M+H)^{+}.
(c) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
125(h), a partir de
(3RS,4RS)-4-[2-[(3-benciloxi-propil)-metil-amino]-pirimidin-5-il]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo por eliminación del grupo BOC
mediante bromuro de cinc anhidro se obtuvo la
(3-benciloxi-propil)-metil-[5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidin-2-il]-amina
en forma de sólido amorfo incoloro; EM: 498 (M+H)^{+}.
(a) 1,15 g (5,0 mmol) de
3-benciloxi-1-bromo-propano
y 1,02 g (5,5 mmol) de ftalimida potásica se agitaron a
70-80ºC en 10 ml de
N,N-dimetilformamida durante 2 horas. A
continuación, la mezcla se trató con hielo-agua y el
precipitado formado se filtró, se lavó con agua y se secó sobre
pentóxido de fósforo en vacío de chorro de agua. Se obtuvieron 1,4 g
(95% del valor teórico) de
2-(3-benciloxi-propil)-isoindol-1,3-diona
en forma de sólido incoloro.
(b) 1,4 g (4,7 mmol) de
2-(3-benciloxi-propil)-isoindol-1,3-diona
y 0,9 ml de hidrazina monohidratada se agitaron a 100ºC en 10 ml de
etanol absoluto en atmósfera de argón durante 2 horas. Tras
refrigerar la mezcla se trató con éter, se filtró y el filtrado se
concentró. Se obtuvieron así 0,75 g (96% del valor teórico) de
3-benciloxi-propilamina en forma de
aceite amarillento claro.
(c) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
133(b), a partir de
3-benciloxi-propilamina y
(3RS,4RS)-4-(2-metilsulfonil-pirimidin-5-il)-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 129(c)] se obtuvo el
(3RS,4RS)-4-[2-(3-benciloxi-propilamino)-pirimidin-5-il]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de goma parda; EM: 583
(M+H)^{+}.
(d) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
125(h), a partir del
(3RS,4RS)-4-[2-(3-benciloxi-propilamino)-pirimidin-5-il]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo por eliminación del grupo BOC
mediante bromuro de cinc anhidro se obtuvo la
(3-benciloxi-propil)-{5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidin-2-il}-amina
en forma de goma parda; EM: 483 (M+H)^{+}.
Se obtuvieron los siguientes compuestos de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 125(h) por eliminación
del grupo BOC mediante bromuro de cinc anhidro:
1) - A partir de
(3RS,4RS)-4-(2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 129(b)], la
2-metilsulfanil-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidina
en forma de sólido amorfo amarillento; EM: 366
(M+H)^{+};
2) - a partir de
(3'RS,4'RS)-6-(3-benciloxi-propil)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-1-oxi-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo, el
(3'RS,4'RS)-6-(3-benciloxi-propil)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[3,4']bipiridina-1-óxido
en forma de aceite incoloro; EM: 483 (M+H)^{+};
3) - a partir de
(3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-6-(3-fenil-propil)-1-oxi-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo, el
(3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-6-(3-fenil-propil)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[3,4']bipiridina-1-oxido
en forma de sólido amorfo amarillento; EM: 453
(M+H)^{+};
4) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[2-(4-fenil-butilamino)-pirimidin-5-il]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la
[5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidin-2-il]-(4-fenil-butil)-amina
en forma de sólido rojizo amorfo; EM: 467 (M+H)^{+};
5) - a partir de
(3RS,4RS)-4-{2-[metil-(4-fenil-butil)-amino]-pirimidin-5-il}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la
metil-{5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidin-2-il}-(4-fenil-butil)-amina
en forma de sólido amorfo incoloro; EM: 481 (M+H)^{+}.
Los derivados BOC empleados como materiales de
partida se obtuvieron del modo siguiente:
(b) 0,074 g (0,13 mmol) de
(3'RS,4'RS)-6-(3-benciloxi-propil)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 127(e)] se
disolvieron en 1,5 ml de cloruro de metileno, se trataron con 0,046
g (aproximadamente 0,19 mmol) de ácido
m-cloroperbenzoico (aproximadamente del 70%) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A
continuación la mezcla reaccionante se repartió entre cloruro de
metileno y solución saturada de sosa y las fases reunidas de cloruro
de metileno se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron en vacío de chorro de agua. El residuo así obtenido se
cromatografió en gel de sílice con cloruro de metileno/metanol
(95:5). Se obtuvieron 0,032 g (42% del valor teórico) de
(3'RS,4'RS)-6-(3-benciloxi-propil)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-1-oxi-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amorfo incoloro;
EM: 584 (M+H)^{+}.
(c) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
135(b), a partir de
(3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-6-(3-fenil-propil)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 126(g)] se obtuvo
(3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-6-(3-fenil-propil)-1-oxi-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 553
(M+H)^{+}.
(d) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
133(b), a partir de
(3RS,4RS)-4-(2-metilsulfonil-pirimidin-5-il)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y 4-fenilbutilamina
se obtuvo
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[2-(4-fenil-butilamino)-pirimidin-5-il]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amorfo incoloro;
EM: 568 (M+H)^{+}.
(e) 0,058 g (0,10 mmol) de
(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-[2-(4-fenil-butilamino)-pirimidin-5-il]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo se disolvieron en 1,0 ml de
N,N-dimetilformamida y se trataron a 0ºC con 0,08
ml (1,3 mmol) de yoduro de metilo seguidos de 0,010 g
(aproximadamente 0,2 mmol) de dispersión de hidruro de sodio
(aproximadamente al 50% en aceite mineral), agitándose a temperatura
ambiente en atmósfera de argón durante 90 minutos. Acto seguido la
solución reaccionante se repartió entre agua y éter, y las fases
etéreas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron
y se concentraron en vacío de chorro de agua. El residuo así
obtenido se cromatografió en gel de sílice con hexano/acetato de
etilo (1:1). Se obtuvieron 0,021 g (35% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-{2-[metil-(4-fenil-butil)-amino]-pirimidin-5-il}-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amorfo incoloro;
EM: 582 (M+H)^{+}.
(a) Una solución de 40 mg (0,080 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(2-metilsulfonil-pirimidin-5-il)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
[Ejemplo 129(c)] en 1,1 ml de cloruro de hidrógeno 2M en
metanol se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A
continuación la solución reaccionante se repartió entre solución
saturada de carbonato de sodio y cloruro de metileno, y las fases
reunidas de cloruro de metileno se secaron sobre sulfato de magnesio
y se concentraron. Se obtuvieron de este modo 33 mg (95% del valor
teórico) del clorhidrato de
2-metilsulfonil-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidina
en forma de sólido incoloro; EM: 398 (M+H)^{+}.
(b) Se obtuvieron los siguientes compuestos
haciendo reaccionar clorhidrato de
(3RS,4RS)-2-metilsulfonil-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidina
con alcoholes de manera análoga a la descrita en el Ejemplo
131(b), pero empleando 2 equivalentes de hidruro de
sodio:
1) - Con
(E)-3-fenil-2-propen-1-ol,
la
(E)-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-2-(3-fenil-aliloxi)-pirimidina
en forma de sólido amorfo incoloro; EM: 452 (M+H)^{+};
2) - con
(E)-2-metil-3-fenil-2-propen-1-ol,
la
(E)-2-(2-metil-3-fenil-aliloxi)-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidina
en forma de sólido amorfo amarillento; EM: 466
(M+H)^{+}.
Se obtuvieron los siguientes compuestos haciendo
reaccionar
(3RS,4RS)-4-(2-metilsulfonil-pirimidin-5-il)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 129(c)] con alcoholes
y fenoles de manera análoga a la descrita en el Ejemplo
131(b), eliminando a continuación el grupo BOC empleando
cloruro de hidrógeno 2M en metanol, tal como se describe en el
Ejemplo 136(a):
1) - Con
3-hidroxi-bifenilo, la
2-(bifenil-3-iloxi)-5-[(3RS,4RS)-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidina
en forma de sólido amorfo incoloro; EM: 488 (M+H)^{+};
2) - con alcohol
3-fenoxi-bencílico, la
5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-2-(3-fenoxi-benciloxi)-pirimidina
en forma de sólido amorfo pardo; EM: 519 (M+H)^{+};
3) - con
4-fenoxi-fenol, la
5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-2-(4-fenoxi-fenoxi)-pirimidina
en forma de sólido amorfo pardo; EM: 504 (M+H)^{+}, así
como la 2-metoxi-5-
[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidina
en forma de goma amorfa parda; EM: 349 (M+H)^{+};
4) - con
4-hidroxi-bifenilo, la
2-(bifenil-4-iloxi)-5-[(3RS,4RS)-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidina
en forma de sólido amorfo incoloro; EM: 488 (M+H)^{+};
5) - con
3-fenil-2-propin-1-ol,
la
5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-2-(3-fenil-prop-2-iniloxi)-pirimidina
en forma de sólido pardo amorfo; EM: 451 (M+H)^{+};
6) - con
2-hidroximetil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina,
la 2-(2RS y
2SR)-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetoxi)-5-[(3RS,4RS)-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidina
en forma de sólido incoloro; EM: 484
\hbox{(M+H) ^{+} ;}
7) - con
4-bifenil-etanol [Chemische Berichte
85, 897 (1952)], la
2-(2-bifenil-4-il-etoxi)-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidina
en forma de goma amorfa amarillenta; EM: 517 (M+H)^{+};
8) - con alcohol
4-fenoxi-bencílico, la
5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-1-(4-fenoxi-bencil)-1H-pirimidin-2-ona
en forma de sólido amorfo incoloro; EM: 518 (M+H)^{+};
9) - con
4-bifenil-metanol, la
2-(bifenil-4-ilmetoxi)-5-[(3RS,4RS)-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidina
en forma de goma amarillenta; EM: 503 (M+H)^{+};
10) - con
[1-(4-cloro-fenil)-ciclopentil]-metanol,
la
2-[[1-(4-cloro-fenil)-ciclopentil]-metoxi]-5-[(3RS,4RS)-3-(natalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidina
en forma de sólido incoloro; EM: 528 (M+H)^{+};
11) - con
2-naftaleno-metanol, la
2-(naftalen-2-il-metoxi)-5-[(3RS,4RS)-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidina
en forma de sólido amorfo amarillento; EM: 476
(M+H)^{+};
12) - con
2-naftaleno-etanol, la
2-(2-naftalen-2-il-etoxi)-5-[(3RS,4RS)-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidina
en forma de sólido amorfo pardo; EM: 490 (M+H)^{+};
13) - con
2-(4-bromofenil)-etanol, la
2-[2-(4-bromo-fenil)-etoxi]-5-
[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidina
en forma de sólido amorfo pardo; EM: 518, 520
(M+H)^{+};
14) - con
2-(2-cloro-fenoxi)-etanol,
la
2-[2-(2-cloro-fenoxi)-etoxi]-5-
[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidina
en forma de sólido amorfo pardo; EM: 490 (M+H)^{+};
15) - con
2-benciloxi-etanol, la
2-(2-benciloxi-etoxi)-5-[(3RS,4RS)-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidina
en forma de sólido amorfo amarillento, EM: 470
(M+H)^{+};
16) - con
3-ciclohexil-propanol,
2-(3-ciclohexil-propoxi)-5-[(3RS,4RS)-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidina
en forma de sólido amorfo pardo; EM: 461 (M+H)^{+};
17) - con
3-(6-metil-piridin-2-il)-propanol,
la
2-[3-(6-metil-piridin-2-il)-propoxi]-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidina
en forma de sólido amorfo pardo; EM: 469 (M+H)^{+};
18) - con
2-ciclohexiloxi-etanol, la
2-(2-ciclohexiloxi-etoxi)-5-
[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidina
en forma de sólido amorfo amarillento; EM: 462
(M+H)^{+};
19) - con
2-(feniltio)-etanol, la
5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-2-(2-fenilsulfanil-etoxi)-pirimidina
en forma de sólido amorfo amarillento; EM: 472
(M+H)^{+};
20) - con
2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)-etanol
(adquirido a Maybridge Chemical Company), la
2-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidina
en forma de sólido amorfo pardo; EM: 522 (M+H)^{+};
21) - con
2-ciclohexil-etanol, la
2-(2-ciclohexil-etoxi)-5-[(3RS,4RS)-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidina
en forma de sólido amorfo incoloro; EM: 447 (M+H)^{+};
22) - con
(RS)-4-(2-hidroxi-etil)-5-metil-2-fenil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona
(adquirido a Maybridge Chemical Company), una mezcla de (RS)-
y
(SR)-5-metil-4-[2-[5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidin-2-iloxi]-etil]-2-fenil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona
en forma de sólido amorfo incoloro; EM: 536 (M+H)^{+}.
0,045 g (0,082 mmol) de
(3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-6-(3-fenil-propil)-1-oxi-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 135(c)] se
disolvieron en 1,5 ml de N,N-dimetilformamida, se
trataron con 0,10 ml (0,8 mmol) de anhídrido trifluoracético y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A
continuación la mezcla reaccionante se repartió entre cloruro de
metileno y solución saturada de bicarbonato, y las fases combinadas
de cloruro de metileno se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron en vacío de chorro de agua. El residuo
así obtenido se cromatografió en gel de sílice con cloruro de
metileno/metanol (95:5). Se obtuvieron 0,019 g (52% del valor
teórico) de
(3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-6-(3-fenil-propil)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[3,4']bipiridin-4-ol
en forma de sólido amorfo incoloro; EM: 453 (M+H)^{+}.
Se obtuvieron los siguientes compuestos haciendo
reaccionar
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(2-metilsulfonil-pirimidin-5-il)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con alcoholes de manera análoga a la
descrita en el Ejemplo 131(b), y eliminando subsiguientemente
el grupo BOC mediante bromuro de cinc anhidro en cloruro de
metileno, tal como se describe en el Ejemplo 125 (h):
1) - Con
3-fenil-2-propin-1-ol,
la
5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-2-(3-fenil-prop-2-iniloxi)-pirimidina
en forma de sólido amorfo amarillento; EM: 510
(M+H)^{+};
2) - con
3-ciclohexil-propanol, la
2-(3-ciclohexil-propoxi)-5-[(3RS,4RS)-3-
(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidina
en forma de sólido pardo amorfo; EM: 521 (M+H)^{+};
3) - con
4-ciclohexil-butanol, la
2-(4-ciclohexil-butoxi)-5-[(3RS,4RS)-3-
(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidina
en forma de sólido amarillento amorfo; EM: 535
(M+H)^{+};
4) - con
2-indan-2-il-etanol
[J. Am. Chem. Soc. 87, 1297 (1965)], la
5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-2-(2-indan-2-il-etoxi)-pirimidina
en forma de sólido amorfo amarillento; EM: 540
(M+H)^{+};
5) - con
3-(2-metoxi-benciloxi)-propan-1-ol
(preparado por alquilación de propilenglicol en gran exceso con
cloruro de 2-metoxi-bencilo
empleando hidruro de sodio en N,N-dimetilformamida),
la
5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-2-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-pirimidina
en forma de sólido amorfo incoloro; EM: 574 (M+H)^{+};
6) - con
(E)-4-fenil-but-3-en-1-ol
[Ejemplo 122(\beta)], la
5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-2-[(E)-4-fenil-but-3-eniloxi]-pirimidina
en forma de sólido amorfo incoloro; EM: 526 (M+H)^{+};
7) - con
2-(5-fenil-piridin-2-il)-etanol
[Ejemplo 139(\beta)], la
5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-2-[2-(5-fenil-piridin-2-il)-etoxi]-pirimidina
en forma de sólido amorfo incoloro; EM: 576 (M)^{+};
8) - con
5-fenil-4-pentin-1-ol,
la
5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-2-(5-fenil-pent-4-iniloxi)-pirimidina
en forma de sólido amorfo anaranjado; EM: 537 (M)^{+}.
Se obtuvieron los siguientes compuestos haciendo
reaccionar
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(2-metilsulfonil-pirimidin-5-il)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo de manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 133(b) y subsiguientemente eliminando el grupo BOC
mediante bromuro de cinc anhidro en cloruro de metileno, tal como se
describe en el Ejemplo 125(h):
9) - Con
4-fenilbutilamina, la
{5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidin-2-il}-(4-fenil-butil)-amina
en forma de sólido amorfo anaranjado; EM: 527
(M+H)^{+};
10) - con
2-(5-fenil-piridin-2-il)-etilamina
[Ejemplo 139(d)], la
{5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidin-2-il}-[2-(5-fenil-piridin-2-il)-etil]-amina
en forma de sólido amorfo incoloro; EM: 576 (M+H)^{+};
11) - con
3-metoxi-bencilamina, la
{5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidin-2-il}-(3-metoxi-bencil)-amina
en forma de sólido amorfo incoloro; EM: 514 (M)^{+};
12) - con
4-metoxi-bencilamina, la
{5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidin-2-il}-(4-metoxi-bencil)-amina
en forma de sólido amorfo amarillento; EM: 514 (M)^{+};
13) - con
3-bromo-bencilamina, la
(3-bromo-bencil)-{5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidin-2-il}-amina
en forma de sólido amorfo incoloro; EM: 562, 564
(M)^{+};
14) - con
3-metil-bencilamina, la
{5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidin-2-il}-(3-metil-bencil)-amina
en forma de sólido amorfo incoloro; EM: 499 (M+H)^{+};
15) - con
4-bromo-bencilamina, la
(4-bromo-bencil)-{5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidin-2-il}-amina
en forma de sólido amorfo incoloro; EM: 563, 565
(M+H)^{+}.
El
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(2-metilsulfonil-pirimidin-5-il)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo requerido como material de partida se
preparó del modo siguiente:
(a) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
125(g), a partir de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 129(a)] y
2-clorometil-1,4-dimetoxi-naftaleno
[J. Amer. Chem. Soc. 64, 2657 (1942)] se obtuvo el
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amorfo incoloro;
EM: 527 (M+H)^{+}.
(b) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
129(c), a partir de
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo por oxidación con ácido
m-cloroperbenzoico se obtuvo el
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(2-metilsulfonil-pirimidin-5-il)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 558
(M+H)^{+}.
El
2-(5-fenil-piridin-2-il)-etanol
y la
2-(5-fenil-piridin-2-il)-etilamina
empleados como agentes condensantes se prepararon del modo
siguiente:
(\alpha) 1,16 g (4 mmol) de
2-(2-benciloxi-etil)-5-bromo-piridina
[Ejemplo 128(b)], 139 mg (1,13 mmol) de
tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio y 537 mg (8,2
mmol) de ácido fenilbórico se disolvieron en una pequeña cantidad
de etanol y se añadieron de una vez sobre 80 ml de tolueno. A
continuación se añadieron 1,87 g (17,6 mmol) de carbonato de sodio
en 4,4 ml de agua y la mezcla reaccionante se calentó a reflujo
durante 7,5 horas en atmósfera de argón. Tras enfriar la solución
reaccionante se concentró en vacío de chorro de agua y se repartió
entre cloruro de metileno y agua. Las fases combinadas de cloruro de
metileno se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron en vacío de chorro de agua. El residuo así obtenido se
cromatografió en gel de sílice con cloruro de metileno/éter (93:7).
Se obtuvieron así 1,005 g (87% del valor teórico) de
2-(2-benciloxi-etil)-5-fenil-piridina
en forma de sólido incoloro; R_{f}: 0,08 (SiO_{2}, cloruro de
metileno:éter = 93:7).
(\beta) Se disolvió 1,0 g (3,5 mmol) de
2-(2-benciloxi-etil)-5-fenil-piridina
en 1 ml de ácido acético glacial, se trató con 1,8 ml (6,7 mmol) de
ácido bromhídrico en ácido acético glacial (30%) y la mezcla
reaccionante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A
continuación se vertió sobre hielo-agua, se extrajo
dos veces con hexano, las fases de hexano se descartaron y la fase
acuosa se alcalinizó con solución de carbonato de sodio y se extrajo
tres veces con éter. Las fases etéreas reunidas se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en vacío de
chorro de agua. El acetato de
2-(5-fenil-piridin-2-il)-etilo
obtenido se recogió en 12 ml de acetonitrilo y se trató con 5 ml de
agua y 4 ml de solución 2N de hidróxido sódico, agitándose a
temperatura ambiente durante 2,5 horas. A continuación, se añadió
solución acuosa de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con
cloruro de metileno. Las fases reunidas de cloruro de metileno se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en
vacío de chorro de agua. El residuo así obtenido se cromatografió en
gel de sílice con cloruro de metileno/éter (1:1). Se obtuvieron
0,656 g (94% del valor teórico) de
2-(5-fenil-piridin-2-il)-etanol
en forma de sólido incoloro; R_{f}: 0,09 (SiO_{2}, cloruro de
metileno:éter = 1:1).
(\gamma) 0,473 g (2,4 mmol) de
2-(5-fenil-piridin-2-il)-etanol,
0,420 g (2,85 mmol) de ftalimida y 0,747 g (2,85 mmol) de
trifenilfosfina se disolvieron en 10 ml de tetrahidrofurano,
tratándose la mezcla reaccionante a continuación en atmósfera de
argón a -5ºC con 0,47 ml (3,0 mmol) de azodicarboxilato
de dietilo, agitándose a -5ºC durante 20 minutos
adicionales y a temperatura ambiente durante 18 horas más. A
continuación la mezcla reaccionante se concentró en vacío de chorro
de agua y el residuo se cromatografió en gel de sílice con cloruro
de metileno/metanol (98:2). Se obtuvieron así 0,657 g (83% del valor
teórico) de
2-[2-(5-fenil-piridin-2-il)-etil]-isoindol-1,3-diona
en forma de sólido incoloro; R_{f}: 0,38 (SiO_{2},
hexano:acetato de etilo = 1:1).
(\delta) Se calentaron 0,657 g (2,0 mmol) de
2-[2-(5-fenil-piridin-2-il)-etil]-isoindol-1,3-diona,
0,5 ml de hidrato de hidrazina y 5 ml de etanol a reflujo en
atmósfera de argón durante 3,5 horas. A continuación la mezcla se
diluyó con 5 ml de etanol y 20 ml de éter, se filtró y el filtado se
concentró en vacío de chorro de agua. El residuo así obtenido se
cromatografió en gel de sílice con cloruro de
metileno/metanol/amoníaco ac. conc. (89:10:1). Se obtuvieron de este
modo 0,250 g (63% del valor teórico) de
2-(5-fenil-piridin-2-il)-etilamina
en forma de sólido amorfo amarillento; R_{f}: 0,17 (SiO_{2},
cloruro de metileno:metanol:amoníaco ac. conc. = 89:10:1).
Se obtuvieron los siguientes compuestos haciendo
reaccionar
(3'RS,4'RS)-3'-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-6-metilsulfonil-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo con alcoholes de manera análoga a la
descrita en el Ejemplo 129(d), y con subsiguiente eliminación
del grupo BOC mediante bromuro de cinc anhidro en cloruro de
metileno tal como se describe en el Ejemplo 125(h):
1) - Con
3-ciclohexil-propanol, la
(3'RS,4'RS)-6-(3-ciclohexil-propoxi)-3'-
(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[3,4']bipiridina
en forma de sólido incoloro; EM: 519 (M+H)^{+}.
2) - Con
3-(2-metoxi-benciloxi)-propan-1-ol
(preparado por alquilación de propilenglicol en gran exceso con
cloruro de 2-metoxi-bencilo
empleando hidruro de sodio en N,N-dimetilformamida),
la
(3'RS,4'RS)-3'-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-6-[3-(2-metoxibenciloxi)-propoxi]-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[3,4']bipiridina
en forma de sólido amorfo incoloro; EM: 573 (M+H)^{+}.
3) - Con
4-ciclohexil-butanol, la
(3'RS,4'RS)-6-(4-ciclohexil-butoxi)-3'-
(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[3,4']bipiridina
en forma de aceite amorfo incoloro; EM: 533 (M+H)^{+}.
El
(3'RS,4'RS)-3'-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-6-metilsulfonil-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo empleado como material de partida se
preparó del modo siguiente:
(a) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
127(b)-(c), a partir de
2-metilsulfanil-5-bromo-piridina
[Tetrahedron 41, 1373 (1985)] via
2-metilsulfanil-5-trimetilestannanil-piridina
[aceite incoloro; EM: 289 (M)^{+}], así como
4-trifluormetilsulfoniloxi-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo se obtuvo el
6-metilsulfanil-3',6'-dihidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amarillento; EM:
307 (M+H)^{+}.
(b) Se disolvieron 1,5 g (4,9 mmol) de
6-metilsulfanil-3',6'-dihidro-2'H-
[3,4']bipiridina-1'-carboxilato de
tert-butilo en 15 ml de
1,2-dimetoxietano, se trataron a
3-4ºC con 8,8 ml de solución 1 molar de
borano-tetrahidrofurano, agitándose a continuación a
temperatura ambiente durante 4 horas. A continuación, con
enfriamiento con hielo, se añadieron 15 ml de agua y seguidamente
3,5 g (22,3 mmol) divididos en porciones de percarbonato de sodio
sólido, calentándose la mezcla reaccionante a 50ºC durante 1 hora.
Acto seguido la solución reaccionante se repartió entre agua y
cloruro de metileno, y las fases de cloruro de metileno reunidas se
lavaron con solución de pirosulfito de sodio y agua, se secaron
sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo así obtenido
se cromatografió en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (1:1).
Se obtuvieron 330 mg (21% del valor teórico) de
(3'RS,4'RS)-3'-hidroxi-6-metilsulfanil-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-
[3,4']bipiridina-1'-carboxilato de
tert-butilo en forma de sólido amorfo incoloro; EM:
324 (M)^{+}.
(c) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
125(g), a partir de
(3'RS,4'RS)-3'-hidroxi-6-metilsulfanil-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-
[3,4']bipiridina-1'-carboxilato de
tert-butilo mediante alquilación con
2-clorometil-1,4-dimetoxi-naftaleno
[J. Amer. Chem. Soc. 64, 2657 (1942)] se obtuvo el
(3'RS,4'RS)-3'-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-6-metilsulfanil-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 526
(M+H)^{+}.
(d) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
129(c), a partir de
(3'RS,4'RS)-3'-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-6-metilsulfanil-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo por oxidación con ácido
m-cloroperbenzoico se obtuvo el
(3'RS,4'RS)-3'-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-6-metilsulfonil-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amorfo incoloro;
EM: 557 (M+H)^{+}.
(a) 50,0 g (0,6 mol) de
1,2,5,6-tetrahidropiridina y 135,3 g (0,6 mol) de
dicarbonato de di-tert-butilo en
1250 ml de agua (desionizada)/dioxano (3:2) se agitaron a
temperatura ambiente durante 3 horas junto con 166,0 g (1,2 mol) de
carbonato de potasio (anhidro). La mezcla se vertió sobre
hielo-agua, el producto se extrajo 3 veces con 300
ml de acetato de etilo cada vez, las fases orgánicas se lavaron dos
veces con 500 ml de agua destilada cada vez, se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en vacío de
chorro de agua. El producto sin refinar así obtenido se
cromatografió en gel de sílice con hexano y acetato de etilo. Tras
secar con vacío elevado durante 3 horas a temperatura ambiente se
obtuvieron de este modo 109,4 g (99% del valor teórico) de
3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo pálido;
EM: 183 (M)^{+}.
(b) Se disolvieron 127,0 g (0,6 mol) de ácido
m-cloroperbenzoico en 1,5 l de cloruro de metileno
en atmósfera de argón, añadiéndose a continuación una solución de
108 g (0,59 mol) de
3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en 500 ml de cloruro de metileno gota
a gota a 5ºC en 1 hora, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante una noche. La mezcla se vertió sobre
hielo-agua, el pH se ajustó a >8 con solución de
carbonato de potasio y, tras separar las fases, se extrajo de nuevo
dos veces con 500 ml de cloruro de metileno cada vez; las fases
orgánicas se lavaron neutrales dos veces con agua y se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se destiló con vacío
de chorro de agua. El producto sin refinar se cromatografió sobre
gel de sílice con hexano y acetato de etilo. Se obtuvieron 86,64 g
(74% del valor teórico) de
(1RS,6SR)-7-oxa-3-aza-biciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo pálido;
EM: 199 (M)^{+}.
(c) 19,9 g (100 mmol) de
(1RS,6SR)-7-oxa-3-aza-biciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato
de tert-butilo y 32,5 g (500 mmol) de azida sódica
se agitaron a reflujo durante 3 horas con la adición de 39,1 g (250
mmol) de sulfato de magnesio dihidrato en 500 ml de metanol abs. La
mezcla se enfrió a continuación a 10ºC, se filtró y el solvente se
destiló en vacío de chorro de agua. El residuo se recogió en 300 ml
de cloruro de metileno, se filtró de nuevo y el solvente se destiló
en vacío de chorro de agua. El producto sin refinar así obtenido se
cromatografió sobre gel de sílice con n-hexano y
acetato de etilo. Se obtuvieron así 15,86 g (66% del valor teórico)
de
(3RS,4RS)-4-azido-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de cristales incoloros; EM:
242 (M)^{+}.
(d) 15,4 g (63,5 mmol) de
(3RS,4RS)-4-azido-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y 15,5 g (69,9 mmol) de
2-bromometil-naftaleno se añadieron
a 200 ml de dimetilformamida en atmósfera de argón a 5ºC. A
continuación se añadieron 3,33 g (76,2 mmol) de una dispersión de
hidruro de sodio (al 55% en aceite mineral) en una porción con
enfriamiento externo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante una noche. La mezcla se vertió sobre
hielo-agua, el producto se extrajo 3 veces con 200
ml de acetato de etilo cada vez, las fases orgánicas se lavaron dos
veces con 300 ml de agua cada vez, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron en vacío de chorro de agua.
El producto sin refinar así obtenido se cromatografió en gel de
sílice con n-hexano y acetato de etilo. Se
obtuvieron 23,18 g (95% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-azido-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo pálido;
EM: 383 (M+H)^{+}.
(e) 3,20 g (8,37 mmol) de
(3RS,4RS)-4-azido-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y 9,87 ml (176,3 mmol) de alcohol
propargílico se agitaron a reflujo en 80 ml de tolueno durante 5
horas. Tras destilar el solvente en chorro de agua el producto sin
refinar se cromatografió en gel de sílice con cloruro de metileno y
metanol. Se obtuvieron 1,47 g (40% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-(4-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de cristales incoloros [EM:
439 (M+H)^{+}] y 0,81 g (22% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de cristales incoloros; EM:
439 (M+H)^{+}.
(f) 0,22 g (0,5 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-4-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y 0,064 ml (0,5 mmol) de cloruro de
orto-cloro-benzoílo se añadieron a
10 ml de cloruro de metileno en atmósfera de argón a temperatura
ambiente. A continuación se añadieron en primer lugar con agitación
0,41 ml (3 mmol) de trietilamina y a continuación 0,025 g (0,2 mmol)
de 4-dimetilamino-piridina,
agitándose la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Tras
destilar el solvente en vacío de chorro de agua el producto sin
refinar se cromatografió en gel de sílice con cloruro de metileno y
metanol. Se obtuvieron así 0,14 g (49% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-cloro-benzoiloximetil-[1,2,3]triazol-1-il]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de resina incolora; EM: 577
(M+H)^{+}.
(g) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
136(a), a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-cloro-benzoiloximetil-[1,2,3]triazol-1-il]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo por eliminación del grupo BOC con
cloruro de hidrógeno en metanol se obtuvo el clorhidrato (1:1) de
2-cloro-benzoato de
1-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetilo
en forma de cristales incoloros; EM: 477 (M+H)^{+}.
Se obtuvieron los siguientes compuestos de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 136(a) por eliminación
del grupo BOC mediante cloruro de hidrógeno en metanol:
1) - A partir de
(3RS,4RS)-4-(5-benciloximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la
(3RS,4RS)-4-(5-benciloximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite amarillo pálido; EM: 429 (M+H)^{+};
2) - a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-benciloximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, el clorhidrato de
(3RS,4RS)-4-(4-benciloximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
(1:1) en forma de cristales incoloros; EM: 429
(M+H)^{+};
3) - a partir de
(3RS,4RS)-4-[5-(3-benciloxi-propoximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, el
(3RS,4RS)-4-[5-(3-benciloxi-propoximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 487 (M+H)^{+};
4) - a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, el
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 487 (M+H)^{+}.
Los derivados BOC empleados como material de
partida se prepararon del modo siguiente:
(a) 0,22 g (0,5 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-4-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 141(e)] y 0,09 ml
(0,75 mmol) de bromuro de bencilo se añadieron a 5 ml de
dimetilformamida en atmósfera de argón a 5ºC, añadiéndose a
continuación 0,044 g (1 mmol) de dispersión de hidruro de sodio (al
55% en aceite mineral) en una sola porción, agitándose la mezcla a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vertió a
continuación en hielo-agua, el producto se extrajo 3
veces con 30 ml de acetato de etilo cada vez y las fases orgánicas
se lavaron dos veces con 25 ml de agua destilada cada vez, se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en
vacío de chorro de agua. El producto sin refinar así obtenido se
cromatografió en gel de sílice con cloruro de metileno y metanol. Se
obtuvieron 0,24 g (91% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-(5-benciloximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo pálido;
EM: 529 (M+H)^{+}.
(b) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
142(a), a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 141(e)] se obtuvo
(3RS,4RS)-4-(4-benciloximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo: EM: 529
(M+H)^{+}.
(c) 0,22 g (0,5 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-4-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 141(e)] y 0,13 ml
(0,75 mmol) de bromuro de
3-benciloxi-propilo se colocaron en
5 ml de dimetilformamida en atmósfera de argón a 5ºC, añadiéndose a
continuación 0,17 g (1 mmol) de yoduro de potasio seguidos de 0,044
g (1 mmol) de dispersión de hidruro de sodio (al 55% en aceite
mineral) en una sola vez, agitándose a continuación la mezcla a
temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se vertió a
continuación sobre hielo-agua, el producto se
extrajo 3 veces con 30 ml de acetato de etilo cada vez, las fases
orgánicas se lavaron dos veces con 25 ml de agua destilada cada vez,
se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron
en vacío de chorro de agua. El producto sin refinar así obtenido se
cromatografió en gel de sílice con cloruro de metileno y metanol. Se
obtuvieron 0,27 g (92% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-[5-(3-benciloxi-propoximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo pálido;
EM: 586
(M)^{+}.
(M)^{+}.
(d) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
142(c), a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 141(e)] se obtuvo el
(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo pálido;
EM: 586 (M)^{+}.
\newpage
Se obtuvieron los siguientes compuestos de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 136 (a) por eliminación del
grupo BOC mediante cloruro de hidrógeno en metanol:
1) - A partir de
(3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridina-1-carboxilato
de tert-butilo, la
(3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridina
en forma de aceite amarillo claro; EM: 319 (M+H)^{+};
2) - a partir de
(3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridina-1-carboxilato
de tert-butilo, la
(3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[3,4']bipiridina
en forma de aceite amarillo; EM: 319 (M+H)^{+}.
Los derivados BOC empleados como materiales de
partida se prepararon del modo siguiente:
(a) (\alpha) Una solución de 662 mg (2,0 mmol)
de
4-trifluormetil-sulfoniloxi-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 126(c)], 884 mg (2,4
mmol) de 2-tributilestannilpiridina (obtenida de
Maybridge Chemical Company) y 254 mg (6,0 mmol) de cloruro de litio
anhidro en 30 ml de DMF absoluta se enjuagó con argón y se trató a
continuación con 115 mg (0,1 mmol) de
tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio(IV) y
seguidamente se calentó a reflujo en atmósfera de argón durante 3
horas. Para el proceso de purificación, la mezcla reaccionante se
vertió sobre 25 ml de solución de amoníaco al 10% y finalmente se
agitaron intensamente durante 5 minutos. La solución amarillo claro
se trató con 100 ml de cloruro de metileno y se agitó durante 5
minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres
veces con 25 ml de cloruro de metileno cada vez. Las fases orgánicas
reunidas se lavaron dos veces con 25 ml de agua cada vez, se secaron
sobre sulfato de magnesio y finalmente el solvente se destiló con
presión reducida. El producto sin refinar se purificó por
cromatografía flash en gel de sílice con una mezcla 2:1 de hexano y
acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron 354 mg (68% del valor
teórico) de
3',6'-dihidro-2'H-[2,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo; EM: 261
(M+H)^{+}.
(\beta) Una solución de 1,30 g (5,0 mmol) de
3',6'-dihidro-2'H-
[2,4']bipiridina-1'-carboxilato de
tert-butilo en 15 ml de tetrahidrofurano absoluto se
trató gota a gota a 0ºC en atmósfera de argón con 1,0 ml (801 mg,
10,0 mmol) de un complejo de borano-sulfuro de
dimetilo (al 95%) en sulfuro de dimetilo. La mezcla se calentó a
ebullición de forma que tuviera lugar una lenta destilación del
solvente (aproximadamente 1 gota por minuto). Tras 3 horas se
añadieron gota a gota a 0ºC 3 ml de solución 2N de hidróxido sódico
y 2 ml de solución de peróxido de hidrógeno (del 30%). La mezcla se
agitó a 50ºC durante 6 horas, y a continuación se enfrió a
temperatura ambiente. Para el proceso de purificación se vertió
sobre una mezcla de 200 ml de éter, 200 ml de agua y 25 ml de
solución de pirosulfito de sodio (del 10%), mientras se agitaba
vigorosamente. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se
extrajo tres veces con 50 ml de éter cada vez. Las fases orgánicas
reunidas se lavaron dos veces con 25 ml de agua cada vez, se secaron
sobre sulfato de magnesio y finalmente el solvente se destiló con
presión reducida. El producto sin refinar así obtenido se purificó
por cromatografía flash en gel de sílice con una mezcla 1:1 de
hexano y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron 354 mg (24%
del valor teórico) de
(3'RS,4'RS)-3'-hidroxi-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo; EM: 279
(M+H)^{+}.
(\gamma) De manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 125(g), por alquilación del
(3'RS,4'RS)-3'-hidroxi-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-
[2,4']bipiridina-1'-carboxilato de
tert-butilo con
2-bromometilnaftaleno se obtuvo
(3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-
[2,4']bipiridina-1-carboxilato de
tert-butilo en forma de resina incolora; EM: 419
(M+H)^{+}.
(b) (\alpha) Una solución conteniendo 16,7 g
(106 mmol) de 3-bromo-piridina en
200 ml de tert-butil-metil-éter se
enfrió a -75ºC. A continuación se añadió gota a gota en
45 minutos una solución de 66 ml (106 mmol) de
n-butil-litio (1,6M en hexano)
agitándose la mezcla a -75ºC durante una hora más. A
continuación se añadió gota a gota una solución de 10,0 g (52,8
mmol) de
1-bencil-4-piperidona
en 50 ml de tert-butil-metil-éter a
una temperatura de -70 a -75ºC, y
seguidamente la mezcla se agitó durante 2 horas. Subsiguientemente
la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. A continuación se
hidrolizó con 50 ml de agua y se extrajo con 100 ml de acetato de
etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y
finalmente el disolvente se concentró por evaporación con presión
reducida, empezándose a separar el producto. A partir del líquido
madre concentrado por evaporación se aislaron por cristalización en
una mezcla de acetato de etilo y hexano 1,9 g adicionales, de modo
que se obtuvieron un total de 8,4 g (60% del valor teórico) de
1'-bencil-2',3',5',6'-tetrahidro-1'H-[3,4']bipiridinil-4'-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 268 (M+H)^{+}.
(\beta) Una dispersión de 4,52 g (16,8 mmol) de
1'-bencil-2',3',5',6'-tetrahidro-1'H-[3,4']bipiridinil-4'-ol
y 18 g (71 mmol) de disulfato potásico en 35 ml de decalina se agitó
a 190ºC durante 30 minutos. Tras enfriar a temperatura ambiente la
mezcla reaccionante se disolvió en agua y se extrajo dos veces con
50 ml de tolueno cada vez. A continuación la fase acuosa se
alcalinizó con solución de hidróxido sódico y se extrajo con acetato
de etilo. La fase de acetato de etilo se secó seguidamente sobre
sulfato de sodio y se concentró por evaporación con presión
reducida. Para la purificación el producto sin refinar así obtenido
se cromatografió en gel de sílice con una mezcla 98:2:0,1 de cloruro
de metileno, metanol y amoníaco como eluyente. Se obtuvieron 4,03 g
(61% del valor teórico) de
1'-bencil-1',2',3',6'-tetrahidro-3,4'-bipiridina
en forma de aceite amarillento; EM: 250 (M)^{+}.
(\gamma) De manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 126(f), por hidroboración de
1'-bencil-1',2',3',6'-tetrahidro-3,4'-bipiridina
se obtuvo
(3'RS,4'RS)-1'-bencil-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[3,4']bipiridinil-3'-ol
en forma de aceite amarillento; EM: 268 (M)^{+}. La
subsiguiente eliminación del grupo bencilo mediante hidrogenación
catalítica en presencia de paladio al 10% sobre carbón a temperatura
ambiente a presión normal en metanol durante 18 horas rindió el
(3'RS,4'RS)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[3,4']bipiridinil-3'-ol,
el cual, tras reaccionar con dicarbonato de
di-tert-butilo de manera análoga a
la descrita en el Ejemplo 141(a) rindió el
(3'RS,4'RS)-3'-hidroxi-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillento; EM:
279 (M+H)^{+}. La subsiguiente alquilación con
2-bromometil-naftaleno de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 125(g) rindió el
(3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-
[3,4']bipiridina-1-carboxilato de
tert-butilo, el cual se empleó como producto sin
refinar en la reacción de eliminación del grupo BOC mediante cloruro
de hidrógeno en metanol.
Se obtuvieron los siguientes compuestos por
eliminación del grupo BOC:
1) - A partir del
(3'RS,4'RS)-6-(3-benciloxi-propoxi)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo mediante bromuro de cinc en cloruro
de metileno de manera análoga a la descrita en el Ejemplo
125(h), la
(3'RS,4'RS)-6-(3-benciloxi-propoxi)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[3,4']bipiridina
en forma de sólido incoloro EM: 483 (M+H)^{+};
2) - a partir de
(3'RS,4'RS)-5-(2-benciloxi-etoximetil)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo mediante cloruro de hidrógeno en
metanol de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 136(a),
la
(3'RS,4'RS)-5-(2-benciloxi-etoximetil)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,4']bipiridina
en forma de aceite amarillo claro; EM: 483 (M+H)^{+}.
Los derivados BOC empleados como materiales de
partida se prepararon del modo siguiente:
(a) (\alpha) Una solución conteniendo 10,62 g
(40,2 mmol) de
2-benciloxi-5-bromopiridina
[J. Org. Chem. 60, 1408 (1995)] y 10,0 ml (15,8 g, 48,2 mmol)
de hexametildiestannano en 100 ml de dioxano absoluto se saturó con
argón y se trató con 2,32 g (2,0 mmol) de
tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio(IV). La
mezcla se hirvió a reflujo durante 15 horas. Para el proceso de
purificación la solución oscura se filtró sobre Speedex y el
solvente se destiló con presión reducida. El residuo se disolvió en
300 ml de cloruro de metileno, se lavó dos veces con 100 ml de agua
cada vez, se secó sobre sulfato de magnesio y finalmente el solvente
se destiló con presión reducida. El producto sin refinar así
obtenido se purificó por cromatografía flash en gel de sílice con
una mezcla 3:1 de hexano y cloruro de metileno como eluyente. Se
obtuvieron 10,4 g (74% del valor teórico) de
2-benciloxi-5-trimetilestannil-piridina
en forma de aceite incoloro; EM: 349 (M+H)^{+}.
(\beta) De manera análoga a la descrita
anteriormente, mediante acoplamiento catalizado con paladio de
2-benciloxi-5-trimetilestannil-piridina
con
4-trifluormetilsulfoniloxi-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 126(c)] se obtuvo el
6-benciloxi-3',6'-dihidro-2H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 367
(M+H)^{+}.
(\gamma) Una solución conteniendo 0,75 g (2,04
mmol) de
6-benciloxi-3',6'-dihidro-2H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo en 3 ml de tetrahidrofurano absoluto
se trató gota a gota a 0ºC en atmósfera de argón con 0,42 ml (4,20
mmol) de complejo de borano-sulfuro de dimetilo (del
95%) en sulfuro de dimetilo. La mezcla se calentó a 60ºC y
simultáneamente se hizo borbotear a través de ella un débil caudal
de argón. Tras 1,5 horas se añadieron gota a gota 3 ml de
tetrahidrofurano y 2 ml de agua a 0ºC. A continuación se añadieron a
porciones 740 mg (4,71 mmol) de percarbonato de sodio, la mezcla se
calentó a temperatura ambiente y subsiguientemente se calentó a 60ºC
durante 1 hora. Seguidamente la mezcla se enfrió a temperatura
ambiente y, para el proceso de purificación, se vertió sobre una
mezcla de 100 ml de éter, 100 ml de agua y 10 ml de una solución de
pirosulfito de sodio del 10% con agitación intensa. La fase orgánica
se separó y la fase acuosa se extrajo 3 veces con 25 ml de éter cada
vez. Las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces con 10 ml de
agua cada vez, se secaron sobre sulfato de magnesio y finalmente el
solvente se destiló con presión reducida. El producto sin refinar
(0,9 g) se purificó por cromatografía flash en gel de sílice con una
mezcla 4:1 de cloruro de metileno y acetato de etilo como eluyente.
Se obtuvieron 0,630 g (80% del valor teórico) de una mezcla 4:1 de
(3'RS,4'RS)-6-benciloxi-3'-hidroxi-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo y
6-benciloxi-4'-hidroxi-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-
[3,4']bipiridina-1'-carboxilato de
tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 385
(M+H)^{+}.
(\delta) Una solución de 256 mg (0,67 mmol) de
una mezcla 4:1 de
(3'RS,4'RS)-6-benciloxi-3'-hidroxi-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo y
6-benciloxi-4'-hidroxi-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-
[3,4']bipiridina-1'-carboxilato de
tert-butilo en 6 ml de metanol absoluto se trató con
40 mg de paladio al 10% sobre carbón y se hidrogenó a presión normal
durante 6 horas. Tras filtrar el catalizador y la subsiguiente
destilación del solvente con presión reducida se obtuvo una mezcla
4:1 de
(3'RS,4'RS)-3'-hidroxi-6-oxo-1,6,3',4',5',6'-hexahidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo y
4'-hidroxi-6-oxo-1,6,3',4',5',6'-hexahidro-2'H-
[3,4']bipiridina-1'-carboxilato de
tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 295
(M+H)^{+}.
(\varepsilon) Una solución conteniendo 74 mg
(0,25 mmol) de una mezcla 4:1 de
(3'RS,4'RS)-3'-hidroxi-6-oxo-1,6,3',4',5',6'-hexahidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo y
4'-hidroxi-6-oxo-1,6,3',4',5',6'-hexahidro-2'H-
[3,4']bipiridina-1'-carboxilato de
tert-butilo, 99 mg (0,375 mmol) de trifenilfosfina y
52 mg (0,312 mmol) de
3-benciloxi-1-propanol
en 5 ml de tetrahidrofurano absoluto se trataron con 69 mg (0,30
mmol) divididos en porciones de azodicarboxilato de
di-tert-butilo y se agitaron a
temperatura ambiente durante 6 horas. A continuación la mezcla
reaccionante se trató con 0,25 ml de metanol y, para el proceso de
purificación, se vertió sobre 10 ml de cloruro de metileno y 10 ml
de agua con agitación vigorosa. La fase orgánica se separó y la fase
acuosa se extrajo tres veces con 10 ml de cloruro de metileno cada
vez. Las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces con 10 ml de
agua cada vez, se secaron sobre sulfato de sodio y finalmente el
solvente se destiló con presión reducida. El producto sin refinar
(280 mg) se purificó por cromatografía flash en gel de sílice con
una mezcla 4:1 de cloruro de metileno y acetato de etilo como
eluyente. Se obtuvieron 37 mg (34% del valor teórico) de una mezcla
4:1 de
(3'RS,4'RS)-6-(3-benciloxi-propoxi)-3'-hidroxi-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-
[3,4']bipiridina-1'-carboxilato de
tert-butilo y
6-(3-benciloxi-propoxi)-4'-hidroxi-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-
[3,4']bipiridina-1'-carboxilato de
tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 443
(M+H)^{+}.
(\zeta) De manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 125(g), por alquilación de una mezcla 4:1 de
(3'RS,4'RS)-6-(3-benciloxi-propoxi)-3'-hidroxi-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo y
6-(3-benciloxi-propoxi)-4'-hidroxi-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-
[3,4']bipiridina-1'-carboxilato de
tert-butilo con
2-bromometilnaftaleno y subsiguiente separación de
los isómeros se obtuvo el
(3'RS,4'RS)-6-(3-benciloxi-propoxi)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 583
(M+H)^{+}.
(b) (\alpha) En primer lugar ser preparó una
solución conteniendo 54 ml (86 mmol) de metil-litio
(1,6M en éter) a 0ºC en 100 ml de tetrahidrofurano absoluto. A
continuación una solución de 20 ml (96,8 mmol) de
hexametildiestannano en 100 ml de tetrahidrofurano absoluto se
añadió gota a gota en 30 minutos a 0ºC, y la mezcla se agitó a 0ºC
durante 30 minutos. La solución amarillo pálido resultante se enfrió
a -78ºC. Se añadió por goteo a -78ºC en 45
minutos una solución de 14,2 g (71,3 mmol) de
N-tert-butoxicarbonil-4-piperidona
en 80 ml de tetrahidrofurano absoluto. Tras 4 horas a
-78ºC se añadieron gota a gota 60 ml de solución saturada de
tartrato sódico-potásico y la mezcla se calentó a
temperatura ambiente. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se
extrajo tres veces con 200 ml de éter cada vez. Las fases orgánicas
combinadas se lavaron dos veces con 100 ml de solución saturada de
cloruro amónico cada vez, y con dos veces con 100 ml de solución
saturada de cloruro sódico cada vez, se secaron sobre sulfato de
magnesio y finalmente el solvente se destiló a presión reducida. El
aceite amarillo resultante (23,1 g) se disolvió en 250 ml de cloruro
de metileno, se trató con 25,6 ml (183,9 mmol) de trietilamina y se
enfrió a 0ºC. Una solución de 9,82 ml (18,4 mmol) de cloruro de
metanosulfonilo en 90 ml de cloruro de metileno se añadió gota a
gota en 1 hora a 0ºC y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. A
continuación se añadieron gota a gota a 0ºC en 30 minutos 28,3 ml
(190,3 mmol) de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU). La solución roja resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 15 horas. Para el proceso de purificación, la mezcla se
trató con 200 ml de agua con agitación vigorosa. La fase orgánica se
separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con 100 ml de cloruro
de metileno cada vez. Las fases orgánicas reunidas se lavaron dos
veces con 100 ml de solución saturada de cloruro sódico cada vez, se
secaron sobre sulfato de magnesio y finalmente el solvente se
destiló con presión reducida. El producto sin refinar (21,4 g) se
purificó por cromatografía flash en gel de sílice con cloruro de
metileno como eluyente. Se obtuvieron 12,9 g (37,2 mmol, 52% del
valor teórico) de
4-trimetilestannil-3,6-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo; EM: 348
(M+H)^{+}.
(\beta) De manera análoga a la descrita
anteriormente, por acoplamiento catalizado con paladio de
4-trimetilestannil-3,6-2H-piridina-1-carboxilato
de tert-butilo con
(rac)-2-cloro-5-[(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-metil]-piridina
[EP 475 273] se obtuvo
(RS)-5-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-3',6'-dihidro-2'H-[2,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillo; EM: 375
(M+H)^{+}.
(\gamma) Una solución conteniendo 2,56 g (6,84
mmol) de
(RS)-5-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-3',6'-dihidro-2'H-[2,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo en 10 ml de tetrahidrofurano
absoluto se trató gota a gota a 0ºC en atmósfera de argón con 1,40
ml (1,12 g, 14,0 mmol) de complejo de borano-sulfuro
de dimetilo (al 95%) en sulfuro de dimetilo. La mezcla se agitó a
50ºC y simultáneamente se hizo borbotear un débil caudal de argón a
través de ella. Transcurridos 45 minutos se añadieron 10 ml de
tetrahidrofurano, la mezcla se enfrió a 0ºC y se añadieron a
porciones 1,58 g (21,0 mmol) de N-óxido de trimetilamina sólido,
manteniéndose la temperatura a 5-10ºC. La mezcla se
calentó a temperatura ambiente, se calentó a reflujo durante 1 hora,
se trató con 10 ml de metanol y a continuación se calentó a reflujo
durante una hora más. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y,
para el proceso de purificación, se vertió sobre una mezcla de 200
ml de cloruro de metileno, 200 ml de agua y 10 ml de solución 2N de
hidróxido sódico con agitación vigorosa. La fase orgánica se separó
y la fase acuosa se extrajo tres veces con 50 ml de cloruro de
metileno cada vez. Las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces
con 50 ml de solución de pirosulfito de sodio (10%) (ajustándose el
pH a aproximadamente 9 por la adición de solución 2N de hidróxido de
sodio) y dos veces con 25 ml de agua, a continuación se secaron
sobre sulfato de magnesio y finalmente se concentraron por
evaporación con presión reducida. El producto sin refinar (2,59 g)
se purificó por cromatografía flash en gel de sílice con una mezcla
1:1 de cloruro de metileno y acetato de etilo como eluyente. Se
obtuvieron 0,280 g (10% del valor teórico) de una mezcla 1:1 de
(3'RS,4'RS)-3'-hidroxi-5-[(RS)-
y
-[(SR)-tetrahidropiran-2-iloximetil]-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-
[2,4']bipiridina-1'-carboxilato de
tert-butilo en forma de aceite amarillo pálido; EM:
393 (M+H)^{+}.
(\delta) De manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 125(g), por alquilación de una mezcla 1:1 de
(3'RS,4'RS)-3'-hidroxi-5-[(RS)-
y
-[(SR)-tetrahidropiran-2-iloximetil]-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-
[2,4']bipiridina-1'-carboxilato de
tert-butilo con
2-bromometilnaftaleno se obtuvo una mezcla 1:1 de
(3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-5-[(RS)-
y
-[(SR)-tetrahidropiran-2-iloximetil]-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-
[2,4']bipiridina-1-carboxilato de
tert-butilo en forma de aceite amarillo; EM: 533
(M+H)^{+}.
(\varepsilon) Una solución conteniendo 102 mg
(0,19 mmol) de una mezcla 1:1 de
(3'RS,4'RS)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-5-[(RS)-
y
-[(SR)-tetrahidropiran-2-iloximetil]-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-
[2,4']bipiridina-1-carboxilato de
tert-butilo se disolvió en 2 ml de metanol y se
enfrió a -15ºC. Se añadieron gota a gota en 2 minutos a
-10 a -15ºC 2 ml de una solución 2N de
cloruro de hidrógeno en metanol. La mezcla se calentó a temperatura
ambiente y se agitó durante 30 minutos, para a continuación, en el
proceso de purificación, ser repartida entre 25 ml de acetato de
etilo y 25 ml de solución acuosa al 5% de hidrogenocarbonato de
sodio. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres
veces con 10 ml de acetato de etilo cada vez. Las fases de acetato
de etilo reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y finalmente
se concentraron por evaporación con presión reducida. El producto
sin refinar (96 mg) se purificó por cromatografía en gel de sílice
con una mezcla 1:1 de acetato de etilo y cloruro de metileno como
eluyente. Se obtuvieron 78 mg (92% del valor teórico) de
(3'RS,4'RS)-5-hidroximetil-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-
[2,4']bipiridina-1'-carboxilato de
tert-butilo en forma de aceite amarillo claro; EM:
449 (M+H)^{+}.
(\zeta) Una solución de 70 mg (0,156 mmol) de
(3'RS,4'RS)-5-hidroximetil-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-
[2,4']bipiridina-1'-carboxilato de
tert-butilo en 2 ml de DMF absoluta se enfrió a
-10ºC y se trató con 26 \mul (19 mg, 0,187 mmol) de
trietilamina. Se añadieron 13 \mul (20 mg, 0,172 mmol) de cloruro
de metanosulfonilo y 2 mg de
N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) a -10 a
-15ºC y seguidamente la mezcla se agitó a 0ºC durante 1
hora. Para el proceso de purificación la mezcla se repartió entre 25
ml de acetato de etilo y 25 ml de solución acuosa de cloruro de
amonio al 5%, y se separaron las fases orgánicas. La fase acuosa se
extrajo tres veces con 10 ml de acetato de etilo cada vez. Las fases
combinadas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio
y finalmente se concentraron por evaporación con presión reducida.
El producto sin refinar así obtenido se cromatografió en gel de
sílice con una mezcla 1:1 de acetato de etilo y hexano como
eluyente. Se obtuvieron 22 mg (35% del valor teórico) de
(3'RS,4'RS)-5-clorometil-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-
[2,4']bipiridina-1'-carboxilato de
tert-butilo en forma de aceite amarillo claro; EM:
467, 469 (M+H)^{+}.
(\eta) Una solución conteniendo 22 mg (0,047
mmol) de
(3'RS,4'RS)-5-clorometil-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-
[2,4']bipiridina-1'-carboxilato de
tert-butilo en 0,5 ml de DMF se trató con 67 \mul
(72 mg, 0,47 mmol) de 2-benciloxietanol y 19 mg
(0,47 mmol) de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite), y a
continuación se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Para
el proceso de purificación, la mezcla se repartió entre 15 ml de
acetato de etilo y 15 ml de solución acuosa de cloruro amónico al
5%, separándose a continuación la fase orgánica. La fase acuosa se
extrajo tres veces con 5 ml de acetato de etilo cada vez. Las fases
combinadas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio
y finalmente el solvente se destiló con presión reducida. El
(3'RS,4'RS)-5-(2-benciloxi-etoximetil)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo obtenido sin refinar se empleó en la
siguiente etapa sin posterior purificación y caracterización.
(a) Una solución conteniendo 10,8 g (54,3 mmol)
de
(1RS,6SR)-7-oxa-3-aza-biciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 141(b)] en 250 ml de
acetonitrilo se trató con 7,98 g (162,9 mmol) de cianuro de sodio en
polvo y 17,3 g (162,9 mmol) de perclorato de litio, agitándose la
mezcla reaccionante en atmósfera de argón a 95ºC durante 24 horas.
Para el proceso de purificación, la mezcla reaccionante de color
pardo se enfrió, se trató con 150 ml de acetato de etilo y se filtró
sobre Decalite. El filtrado se lavó con 100 ml de agua y se
separaron las fases. La fase acuosa se ajustó a pH 5 y se extrajo
tres veces con 60 ml de acetato de etilo cada vez. Las fases
orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron por evaporación con presión reducida. Para la
purificación, el residuo se cromatografió en gel de sílice empleando
una mezcla 4:1 de hexano y acetato de etilo como eluyente. Se
obtuvieron 9,9 g (80,5% del valor teórico) de una mezcla 4:1 de
(3RS,4RS)-4-ciano-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y
(3RS,4SR)-3-ciano-4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de cristales incoloros; EM:
227 (M+H)^{+}.
(b) Una solución de 5,8 g (25,6 mmol) de una
mezcla 4:1 de
(3RS,4RS)-4-ciano-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y
(3RS,4SR)-3-ciano-4-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 50 ml de
N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente
en atmósfera de argón durante 4 horas con 1,8 g (38,4 mmol) de
hidrogenosulfuro de sodio monohidratado y 2,05 g (38,4 mmol) de
cloruro de amonio. Para el proceso de purificación, la mezcla
reaccionante se concentró por evaporación con presión reducida y el
residuo se recogió en 150 ml de cloruro de metileno. La solución
obtenida se lavó dos veces con 10 ml de agua cada vez y se separó la
fase orgánica, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró por
evaporación con presión reducida. Para la purificación y separación
de la mezcla de isómeros el residuo se cromatografió en gel de
sílice empleando una mezcla 95:5:0,1 de cloruro de metileno, metanol
y amoníaco como eluyente. Se obtuvieron 3,48 g (52% del valor
teórico) de
(3RS,4SR)-3-hidroxi-4-tiocarbamoil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, (R_{f}: 0,37, gel de sílice;
cloruro de metileno:metanol:amoníaco = 90:10:0,1 v/v/v), EM: 260
(M)^{+}, así como 1,2 g de una mezcla de
(3RS,4SR)-3-hidroxi-4-tiocarbamoil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y
(3RS,4RS)-4-hidroxi-3-tiocarbamoil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, ambos en forma de aceite
incoloro.
(c) Se añadieron 4 ml de yoduro de metilo a
temperatura ambiente a una solución de 1,88 g (7,22 mmol) de
(3RS,4SR)-3-hidroxi-4-tiocarbamoil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 5 ml de acetona. Tras agitar a
temperatura ambiente durante 14 horas el producto se separó. Se
añadieron 10 ml de éter y la mezcla reaccionante se agitó durante 30
minutos. Tras filtrar y secar se obtuvieron 2,76 g (98% del valor
teórico) de yoduro de
(3RS,4SR)-[amino-(1-tert-butoxicarbonil-3-hidroxi-piperidin-4-il)-metileno-metil-sulfonio
en forma de cristales incoloros; R_{f}: 0,22 (gel de sílice;
cloruro de metileno:metanol:amoníaco = 95:5:0,1 v/v/v).
(d) Una solución conteniendo 2,76 g (7,09 mmol)
de yoduro de
(3RS,4SR)-[amino-(1-tert-butoxicarbonil-3-hidroxi-piperidin-4-il)-metileno-metil-sulfonio
en 15 ml de metanol se trató con 0,41 g (3,55 mmol) de carbonato de
amonio y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Para el
proceso de purificación, la mezcla reaccionante se concentró por
evaporación con presión reducida. Se obtuvieron 2,5 g (95% del valor
teórico) de yoduro de
(3RS,4RS)-4-carbamimidoil-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma incolora.
Una solución de 715 mg (1,92 mmol) de yoduro de
(3RS,4RS)-4-carbamimidoil-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 20 ml de metanol se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora con 321 mg (1,92 mmol) de
acetato de plata. El precipitado de yoduro de plata se filtró y se
lavó con 20 ml de metanol. El filtrado amarillo claro obtenido se
concentró por evaporación con presión reducida. Se obtuvieron 538 mg
(92% del valor teórico) de acetato de
(3RS,4RS)-4-carbamimidoil-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma incolora.
(e) Una solución de 372 mg (1 mmol) de acetato de
(3RS,4RS)-4-carbamimidoil-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 10 ml de metanol se trató con 1
ml de solución 1N de metilato de sodio y se agitó a temperatura
ambiente. Seguidamente se añadieron 205 mg (1 mmol) de
2-benciloxi-3-dimetil-amino-acroleína
(EP-A-0 477 901) y la solución se
calentó a reflujo durante 18 horas. Para el proceso de purificación,
la mezcla reaccionante se concentró por evaporación con presión
reducida y el residuo se recogió en 20 ml de cloruro de metileno y
se lavó con 5 ml de agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre
sulfato de magnesio y finalmente se concentró por evaporación con
presión reducida. Para la purificación, el residuo se cromatografió
en gel de sílice empleando una mezcla 1:4 de cloruro de metileno y
acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron 106 mg (27% del valor
teórico) de
(3RS,4RS)-4-(5-benciloxi-pirimidin-2-il)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 386
(M+H)^{+}.
(f) Una solución de 110 mg (0,29 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(5-benciloxi-pirimidin-2-il)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 5 ml de metanol se trató con 20 mg
de paladio al 5 % sobre carbón y se hidrogenó a temperatura ambiente
durante 12 horas. Para el proceso de purificación, el catalizador se
filtró y se lavó con 20 ml de metanol. La solución de metanol se
concentró por evaporación con presión reducida y el aceite
resultante se cristalizó con la adición de éter. Se obtuvieron 80 mg
(93% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de cristales incoloros
ligeramente delicuescentes; EM: 296
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
(g) Una mezcla de 65 mg (0,22 mmol) de
(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-(5-hidroxi-pirimidin-2-il)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, 90 mg (0,66 mmol) de carbonato
potásico y 151,2 mg (0,66 mmol) de
(3-bromo-propoximetil)-benceno
en 10 ml de metil-etil-cetona se
agitó a 80ºC durante 48 horas en atmósfera de argón. Para el proceso
de purificación, la mezcla reaccionante se concentró por evaporación
con presión reducida, el residuo se recogió en cloruro de metileno y
la solución se cromatografió directamente en gel de sílice empleando
una mezcla 1:4 de cloruro de metileno y acetato de etilo como
eluyente. Se obtuvieron 40 mg (41% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-[5-(3-benciloxi-propoxi)-pirimidin-2-il]-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma; R_{f}: 0,43
(gel de sílice; cloruro de metileno:acetato de etilo = 1:4 v/v).
(h) Una solución de 40 mg (0,09 mmol) de
(3RS,4RS)-4-[5-(3-benciloxi-propoxi)-pirimidin-2-il]-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y 23 mg (0,1 mmol) de
2-bromometil-naftaleno en 5 ml de
N,N-dimetilformamida se trató con 5 mg (0,1 mmol) de
hidruro de sodio (dispersión al 50% en aceite) y se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. Para el proceso de
purificación, la mezcla reaccionante se concentró por evaporación
con presión reducida, el residuo obtenido se recogió en 3 ml de
cloruro de metileno y la solución se cromatografió directamente en
gel de sílice empleando una mezcla 2:1 de hexano y acetato de etilo
como eluyente. Se obtuvieron 40 mg (76% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-[5-(3-benciloxi-propoxi)-pirimidin-2-il]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite: EM: 584
(M+H)^{+}.
(i) Una solución de 40 mg (0,07 mmol) de
(3RS,4RS)-4-[5-(3-benciloxi-propoxi)-pirimidin-2-il]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo y 0,1 ml de ácido trifluoracético en
1 ml de cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente durante
2 horas. A continuación la solución se concentró por evaporación y
el residuo se recogió en 1 ml de acetato de etilo y se cristalizó
por adición de hexano. Se obtuvieron 25 mg (60% del valor teórico)
de trifluoracetato de
(3RS,4RS)-5-(3-benciloxi-propoxi)-2-[3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidina
en forma de cristales incoloros; EM: 484 (M+H)^{+}.
(a) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
145(a), por apertura del epóxido mediante
4-benciloxi-2(1H)-piridona
[Chem. Pharm. Bull. 22, 763-770 (1974)], a partir de
(1RS,6SR)-7-oxa-3-aza-biciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 141(b)] se obtuvo una
mezcla 1:1 de
(3'RS,4'RS)-4-benciloxi-4'-hidroxi-2-oxo-3',4',5',6'-tetrahidro-2H-2'H-
[1,3']bipiridina-1'-carboxilato de
tert-butilo y
(3'RS,4'RS)-4-benciloxi-3'-hidroxi-2-oxo-3',4',5',6'-tetrahidro-2H-2'H-
[1,4']bipiridina-1'-carboxilato de
tert-butilo en forma de cristales incoloros; EM: 401
(M+H)^{+}.
(b) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
145(f), a partir de una mezcla 1:1 de
(3'RS,4'RS)-4-benciloxi-4'-hidroxi-2-oxo-3',4',5',6'-tetrahidro-2H-2'H-
[1,3']bipiridina-1'-carboxilato de
tert-butilo y
(3'RS,4'RS)-4-benciloxi-3'-hidroxi-2-oxo-3',4',5',6'-tetrahidro-2H-2'H-
[1,4']bipiridina-1'-carboxilato de
tert-butilo mediante hidrogenación catalítica se
obtuvo una mezcla 1:1 de
(3'RS,4'RS)-4,3'-dihidroxi-2-oxo-3',4',5',6'-tetrahidro-2H,2'H-[1,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo y
(3'RS,4'RS)-4,4'-dihidroxi-2-oxo-3',4',5',6'-tetrahidro-2H,2'H-[1,3']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma incolora; EM: 311
(M+H)^{+}.
(c) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
145(g), a partir de una mezcla 1:1 de
(3'RS,4'RS)-4,3'-dihidroxi-2-oxo-3',4',5',6'-tetrahidro-2H,2'H-[1,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo y
(3'RS,4'RS)-4,4'-dihidroxi-2-oxo-3',4',5',6'-tetrahidro-2H,2'H-
[1,3']bipiridina-1'-carboxilato de
tert-butilo por reacción con
(3-bromo-propoximetil)-benceno
en presencia de carbonato de potasio se obtuvo una mezcla de
(3'RS,4'RS)-4-(3-benciloxi-propoxi)-3'-hidroxi-2-oxo-3',4',5',6'-tetrahidro-2H,2'H-[1,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo y
(3'RS,4'RS)-4-(3-benciloxi-propoxi)-4'-hidroxi-2-oxo-3',4',5',6'-tetrahidro-2H,2'H-[1,3']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 459
(M+H)^{+}.
(d) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
145(h), a partir de una mezcla de
(3'RS,4'RS)-4-(3-benciloxi-propoxi)-3'-hidroxi-2-oxo-3',4',5',6'-tetrahidro-2H,2'H-[1,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo y
(3'RS,4'RS)-4-(3-benciloxi-propoxi)-4'-hidroxi-2-oxo-3',4',5',6'-tetrahidro-2H,2'H-[1,3']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo mediante alquilación con
2-bromometil-naftaleno y tras
separación cromatográfica de los dos isómeros en gel de sílice
empleando una mezcla 1:4 de cloruro de metileno y acetato de etilo
como eluyente se obtuvo
(3'RS,4'RS)-4-(3-benciloxi-propoxi)-4'-(naftalen-2-ilmetoxi)-2-oxo-3',4',5',6'-tetrahidro-2H,2'H-[1,3']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo, (R_{f}: 0,64, SiO_{2}; cloruro
de metileno:acetato de etilo = 1:4 v/v), y
(3'RS,4'RS)-4-(3-benciloxi-propoxi)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-2-oxo-3',4',5',6'-tetrahidro-2H,2'H-[1,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo, EM: 599 (M+H)^{+},
(R_{f}: 0,44, SiO_{2}; cloruro de metileno:acetato de etilo =
1:4 v/v), ambos en forma de aceite amarillento.
(e) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
145(i), a partir de
(3'RS,4'RS)-4-(3-benciloxi-propoxi)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-2-oxo-3',4',5',6'-tetrahidro-2H,2'H-[1,4']bipiridina-1'-carboxilato
de tert-butilo por eliminación del grupo BOC
mediante ácido trifluoracético se obtuvo trifluoracetato de
(3'RS,4'RS)-4-(3-benciloxi-propoxi)-3'-(naftalen-2-ilmetoxi)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[1,4']bipiridin-2-ona
en forma de sólido incoloro; EM: 499 (M+H)^{+}.
Se obtuvieron los siguientes compuestos de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 22(l) por eliminación del
grupo BOC mediante cloruro de hidrógeno en metanol:
1) - A partir de
(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-[4-(2-benciloxi-etoximetil)-fenil]-2-
(naftalen-2-ilmetoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de tert-butilo, el
(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-[4-(2-benciloxi-etoximetil)-fenil]-2-(naftalen-2-ilmetoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano
en forma de aceite incoloro; R_{f}: 0,15 (gel de sílice; cloruro
de metileno:metanol:amoníaco = 95:5:0,1);
2) - a partir de
(1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(naftalen-2-ilmetoxi)-3-[4-(2-fenoxi-etoximetil)-fenil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de tert-butilo, el
(1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(naftalen-2-ilmetoxi)-3-[4-(2-fenoxi-etoximetil)-fenil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano
en forma de aceite amarillo; R_{f}: 0,21 (gel de sílice; cloruro
de metileno:metanol:amoníaco = 95:5:0,1);
3) - a partir de
(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-benciloxi-metil-fenil)-2-(naftalen-2-ilmetoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de tert-butilo, clorhidrato de
(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-benciloxi-metil-fenil)-2-(naftalen-2-ilmetoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano
en forma de aceite incoloro; EM: 464 (M+H)^{+};
4) - a partir de
(1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(naftalen-2-ilmetoxi)-3-(4-fenilsulfanilmetil-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de tert-butilo, clorhidrato de
(1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(naftalen-2-ilmetoxi)-3-(4-fenilsulfanilmetil-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano
en forma de aceite incoloro; EM: 566 (M+H)^{+};
5) - a partir de
(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-[4-(2-cloro-benzoiloximetil)-fenil]-2-
(naftalen-2-ilmetoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de tert-butilo,
2-cloro-benzoato de
(1RS,2RS,3RS,5SR)-4-[2-(naftalen-2-ilmetoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-bencilo
en forma de espuma amarillenta; EM: 512 (M+H)^{+}.
Los derivados BOC empleados como material de
partida se obtuvieron del modo siguiente:
(a) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-hidroximetil-fenil)-2-(naftalen-2-ilmetoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86(eee)] con yoduro
de 2-(benciloxi)-etilo [Helv. Chim. Acta, Vol. 71,
(1988), 2039] se obtuvo
(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-[4-(2-benciloxi-etoximetil)-fenil]-2-(naftalen-2-ilmetoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 625
(M+NH_{4})^{+}.
(b) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-hidroximetil-fenil)-2-(naftalen-2-ilmetoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86(eee)] con bromuro
de fenoxi-etilo se obtuvo
(1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(naftalen-2-ilmetoxi)-3-[4-(2-fenoxi-etoximetil)-fenil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 611
(M+NH_{4})^{+}.
(c) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-hidroximetil-fenil)-2-(naftalen-2-ilmetoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86(eee)] con bromuro
de bencilo se obtuvo
(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-benciloximetil-fenil)-2-(naftalen-2-ilmetoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de tert-butilo, el cual se empleó como producto sin
refinar en la reacción para la eliminación del grupo BOC.
(d) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
33(a), haciendo reaccionar
(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-hidroximetil-fenil)-2-(naftalen-2-ilmetoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86(eee)] con sulfuro
de difenilo en presencia de tributilfosfina se obtuvo el
(1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(naftalen-2-ilmetoxi)-3-(4-fenil-sulfanilmetil-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM:
566
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
(e) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(k), esterificando el
(1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-hidroximetil-fenil)-2-(naftalen-2-ilmetoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86(eee)] con cloruro
de 2-cloro-benzoílo se obtuvo el
2-cloro-benzoato de
(1RS,2RS,3RS,5SR)-4-[2-(naftalen-2-ilmetoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-bencilo
en forma de aceite incoloro, el cual se empleó como producto sin
refinar en la reacción para la eliminación del grupo BOC.
De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(l), a partir de
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-metoximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo por eliminación del grupo BOC
mediante cloruro de hidrógeno en metanol se obtuvo
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-metoximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido amorfo incoloro; EM: 526 (M+H)^{+}.
El
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-metoximetil-5-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo empleado como material de partida se
sintetizó como sigue:
(a) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
68(a)-(b), en primer lugar se protegió la función hidroxi
primaria del (3RS,4RS)- y
(3SR,4RS)-1-bencil-3-hidroximetil-piperidin-4-ol
[E. Jaeger y J. H. Biel, J. Org. Chem. 30(3),
740-744 (1965)] con trifenilclorometano de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 22 (h) en piridina en lugar de
tert-butildifenilclorosilano, obteniéndose así el
(3RS,4RS)- y
(3SR,4RS)-1-bencil-3-tritiloximetil-piperidin-4-ol.
La subsiguiente oxidación con cloruro de oxalilo en sulfóxido de
dimetilo rindió
(RS)-1-bencil-3-tritiloximetil-piperidin-4-ona
en forma de espuma incolora; EM: 462 (M+H)^{+}. La
subsiguiente reacción con 4-yodoanisol de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 62(b) rindió una mezcla
de (3RS,4RS)- y
(3RS,4SR)-1-bencil-4-(4-metoxi-fenil)-3-tritiloximetil-piperidin-4-ol
en forma de sólido incoloro; EM: 570 (M+H)^{+}.
(b) Una solución conteniendo 5,5 ml (58,7 mmol)
de oxicloruro de fósforo en 20 ml de piridina seca se añadió gota a
gota en 20 minutos a una solución de 8,36 g (14,6 mmol) de una
mezcla de (3RS,4RS)- y
(3RS,4SR)-1-bencil-4-(4-metoxi-fenil)-3-tritiloximetil-piperidin-4-ol
en 20 ml de piridina seca. La mezcla reaccionante se agitó a 60ºC
durante 20 horas. La mezcla reaccionante rojo oscuro se enfrió y se
concentró por evaporación con presión reducida. El residuo se
recogió en cloruro de metileno y se trató con solución saturada de
carbonato de sodio. La fase orgánica se separó, se secó sobre
sulfato de sodio y se concentró por evaporación con presión
reducida. El residuo así obtenido se cromatografió en gel de sílice
con una mezcla 20:1 de tolueno y acetato de etilo como eluyente. Se
obtuvieron 6,1 g (75% del valor teórico) de
(RS)-1-bencil-4-(4-metoxi-fenil)-3-tritiloximetil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en forma de sólido incoloro; EM: 552 (M+H)^{+}.
(c) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
62(d), por hidroboración de la
(RS)-1-bencil-4-(4-metoxi-fenil)-3-tritiloximetil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
con borano-tetrahidrofurano y la subsiguiente
oxidación con percarbonato de sodio se obtuvo
(3RS,4RS,5SR)-1-bencil-4-(4-metoxi-fenil)-5-tritiloximetil-piperidin-3-ol
en forma de espuma incolora; EM: 570 (M+H)^{+}.
(d) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
44(d), poreliminación simultánea de los grupos metoxi y
tritiloxi mediante tribromuro de boro en cloruro de metileno a
partir de
(3RS,4RS,5SR)-1-bencil-4-(4-metoxi-fenil)-5-tritiloximetil-piperidin-3-ol
se obtuvo el bromhidrato de
(3RS,4RS,5SR)-1-bencil-5-hidroximetil-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin-3-ol
en forma de sólido blanco; EM: 314 (M+H)^{+}.
(e) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
2(e), por hidrogenación catalítica a presión atmosférica
empleando como catalizador paladioal 10% sobre carbón en metanol, a
partir de bromhidrato de
(3RS,4RS,5SR)-1-bencil-5-hidroximetil-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin-3-ol
se obtuvo el bromhidrato de
(3RS,4RS,5SR)-5-hidroximetil-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin-3-ol
en forma de espuma incolora; EM: 224 (M+H)^{+}.
(f) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(f), haciendo reaccionar el bromhidrato de
(3RS,4RS,5SR)-5-hidroximetil-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin-3-ol
con dicarbonato de di-tert-butilo se
obtuvo
(3RS,4RS,5SR)-3-hidroxi-5-hidroximetil-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma incolora.
(g) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
44(e), por alquilación de
(3RS,4RS,5SR)-3-hidroxi-5-hidroximetil-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
bencil-3-bromopropil-éter en
presencia de carbonato de potasio en
butan-2-ona se obtuvo
(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-hidroxi-5-hidroximetil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 472
(M+H)^{+}.
(h) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(h), haciendo reaccionar
(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-hidroxi-5-hidroximetil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con trifenilclorometano en piridina
se obtuvo el
(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-hidroxi-5-tritiloximetil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, [EM: 731 (M+NH_{4})^{+}],
en forma de espuma incolora, la alquilación del cual con
2-bromometil-naftaleno de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 62(h) rindió
(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-5-tritiloximetil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, [EM: 871 (M+NH_{4})^{+}],
en forma de espuma incolora. La subsiguiente eliminación selectiva
del grupo tritilo empleando una mezcla de ácido trifluoracético y
anhídrido trifluoracético en cloruro de metileno de manera análoga a
la descrita en el Ejemplo 86(u) rindió
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-hidroximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 612
(M+H)^{+}. La subsiguiente alquilación con yoduro de
metilo de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 62(h)
rindió
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-metoximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 626
(M+H)^{+}.
Se obtuvieron los siguientes compuestos de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 22(l) por eliminación del
grupo BOC mediante cloruro de hidrógeno en metanol:
1) - A partir de
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-hidroximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 148(h)], el
clorhidrato de
(3SR,4RS,5RS)-[4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-3-il]-metanol
en forma de sólido incoloro; EM: 512 (M+H)^{+};
2) - a partir de
(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-5-(piridin-4-ilsulfanilmetil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, el clorhidrato de
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-3-ilmetilsulfanil]-piridina
en forma de sólido incoloro; EM: 605 (M+H)^{+};
3) - a partir de
(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-5-fenilsulfanilmetil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, el clorhidrato de
(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-5-fenilsulfanilmetil-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 604 (M+H)^{+};
4) - a partir de
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2-morfolin-4-il-etoximetil)-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la
(3SR,4RS,5RS)-4-[2-[4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-3-ilmetoxi]-etil]-morfolina
en forma de aceite incoloro; EM: 625 (M+H)^{+};
5) - a partir de
(3RS,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-dietilaminometil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la
(3SR,4RS,5RS)-[4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-3-ilmetil]-dietil-amina
en forma de aceite amarillento; EM: 567 (M+H)^{+};
6) - a partir de
(3RS,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil]-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la
(3SR,4RS,5RS)-N-[4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-3-ilmetil]-N,N',N'-trimetil-etano-1,2-diamina
en forma de aceite amarillento; EM: 596 (M+H)^{+};
7) - a partir de
(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-5-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, el clorhidrato de
(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-5-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 563 (M+H)^{+};
8) - a partir de
(3RS,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-5-(2-oxo-imidazolidin-1-ilmetil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la
(3SR,4RS,5RS)-1-[4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-3-ilmetil]-imidazolidin-2-ona
en forma de sólido incoloro; EM: 580 (M+H)^{+};
9) - a partir la sal trimetilamónica
del
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-5-sulfooxi-metil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, el sulfato de
mono-(3SR,4RS,5RS)-[4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-3-ilmetilo]
en forma de sólido incoloro; EM: 590
(M-H)^{-}.
Los derivados BOC empleados como materiales de
partida se obtuvieron del modo siguiente:
(a) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
33(a) haciendo reaccionar
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-hidroximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 148(h)] con
4,4'-ditiopiridina en presencia de tributilfosfina
se obtuvo el
(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-5-(piridin-4-ilsulfanilmetil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sustancia semisólida
amarilla; EM: 705 (M+H)^{+}.
(b) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
33(a), haciendo reaccionar
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-hidroximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 148(h)] con disulfuro
de difenilo en presencia de tributilfosfina se obtuvo el
(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-5-fenilsulfanilmetil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 721
(M+NH_{4})^{+}.
(c) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-hidroximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 148(h)] con
4-(2-cloro-etil)-morfolina
se obtuvo
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2-morfolin-4-il-etoximetil)-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 725
(M+H)^{+}.
(d) Haciendo reaccionar
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-hidroximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 148(h)] con cloruro
de mesilo de conformidad con un método descrito en la literatura se
obtuvo el
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-metanosulfoniloximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [EM: 707 (M+NH_{4})^{+}]
en forma de sólido incoloro. La posterior reacción con dietilamina
en acetonitrilo a 50ºC de manera análoga a la descrita en el
Ejemplo 34 rindió el
(3RS,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-dietilaminometil-5-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma marrón; EM: 667
(M+H)^{+}.
(e) La reacción de
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-metanosulfoniloximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
N,N,N'-trimetiletilendiamina en dimetilformamida a
100ºC de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 34 rindió el
(3RS,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil]-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 696
(M+H)^{+}.
(f) Una solución de 22 mg (0,32 mmol) de
1,2,4-triazol en 5 ml de DMF se enfrió a 0ºC y se
trató con 15 mg (0,29 mmol) de hidruro de sodio (dispersión al 50%
en aceite refinado). Seguidamente la mezcla se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora más. Se añadieron 70
mg (0,105 mmol) de
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-metanosulfoniloximetil-5-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo. La mezcla reaccionante se calentó a
100ºC durante 24 horas. Para el proceso de purificación, la mezcla
reaccionante se concentró por evaporación con presión reducida, el
residuo se repartió entre agua y cloruro de metileno y la fase
orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró
por evaporación. Para la purificación, el producto sin refinar (70
mg) se cromatografió en gel de sílice empleando una mezcla 98:2 de
cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvieron 52 mg
(77% del valor teórico) del
(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-5-
[1,2,4]triazol-1-ilmetil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 663
(M+H)^{+}.
(g) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
149(f), haciendo reaccionar
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-metanosulfoniloximetil-5-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
imidazolidin-2-ona se obtuvo el
(3RS,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-5-(2-oxo-imidazolidin-1-ilmetil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillento.
(h) Una solución de 100 mg (0,136 mmol) de
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-hidroximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 148(h)] en 10 ml de
piridina seca se trató con 78 mg (0,43 mmol) de complejo de
trióxido de azufre-trimetilamina y se agitó a
temperatura ambiente durante 36 horas. Para el proceso de
purificación, la mezcla reaccionante se concentró por evaporación
con presión reducida y el producto sin refinar se purificó
directamente por cromatografía flash empleando una mezcla 9:1 de
cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvieron 102 mg de
sal trimetilamónica del
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-5-sulfooximetil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 690
(M-H)^{-}.
Se obtuvieron los siguientes compuestos de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 10(b) por eliminación del
grupo BOC mediante bromuro de cinc en cloruro de metileno:
1) - A partir de
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil-carbamoiloximetil]-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, el
[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-carbamato
de
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-3-ilmetilo
en forma de sólido incoloro; EM: 695 (M+H)^{+}.
2) - A partir de
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2-morfolin-4-il-etilcarbamoiloxi-metil)-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, el
(2-morfolin-4-il-etil)-carbamato
de
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-3-ilmetilo
en forma de aceite incoloro; EM: 668 (M+H)^{+}.
\newpage
3) - A partir de
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-carbamoiloximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, el carbamato de
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-3-ilmetilo
en forma de sólido incoloro; EM: 555 (M+H)^{+}
Los derivados BOC empleados como materiales de
partida se obtuvieron del modo siguiente:
(a) Una mezcla de 90 mg (0,15 mmol) de
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-hidroximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 148(h)] y 60 mg (0,75
mmol) de carbonato de litio en 10 ml de tetrahidrofurano seco se
enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota con enfriamiento por hielo una
solución de 0,90 ml (1,6 mmol) de fosgeno en tolueno (1,93N). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche para
completar la reacción. La mezcla reaccionante se concentró por
evaporación con presión reducida para eliminar el exceso de fosgeno,
y el cloroformiato sin refinar obtenido se recogió en 10 ml de
tetrahidrofurano. Esta mezcla se trató con 58 mg (0,38 mmol) de
1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina
y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Para el proceso
de purificación, la mezcla reaccionante se diluyó con 40 ml de
cloruro de metileno y se extrajo con 20 ml de agua. La fase orgánica
se secó sobre sulfato de sodio y a continuación se concentró por
evaporación con presión reducida. Para la purificación el residuo se
cromatografió en gel de sílice empleando una mezcla 95:5:0,1 de
cloruro de metileno, metanol y amoníaco como eluyente. Se obtuvieron
85 mg (73% del valor teórico) del
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilcarbamoiloximetil]-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 795
(M+H)^{+}.
(b) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
150(a), a partir de
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-hidroximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 148(h)] se sintetizó
el correspondiente cloroformiato, la reacción del cual con
4-(2-aminoetil)-morfolina rindió el
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(2-morfolin-4-il-etil-carbamoiloximetil)-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido incoloro; EM: 768
(M+H)^{+}.
(c) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
150(a), a partir de
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-hidroximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 148(h)] se sintetizó
el correspondiente cloroformiato, la reacción del cual con una
solución de amoníaco en tetrahidrofurano rindió el
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-carbamoiloximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo; EM: 672
(M+NH_{4})^{+}.
Se obtuvieron los siguientes compuestos de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 22(l) por eliminación del
grupo BOC mediante cloruro de hidrógeno en metanol:
1) - A partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(2-benciloxi-etoximetil)-fenil]-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la
(3RS,4RS)-4-[4-(2-benciloxi-etoximetil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de espuma incolora; EM: 482 (M+H)^{+};
2) - a partir de
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benciloxi-etoximetil)-fenil]-3-hidroximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, el
(3SR,4RS,5RS)-[4-[4-(2-benciloxi-etoximetil)-fenil]-5-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-3-il]-metanol
en forma de aceite incoloro; EM: 512 (M+H)^{+};
3) - a partir de
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benciloxi-etoximetil)-fenil]-3-metoximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benciloxi-etoximetil)-fenil]-3-metoximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 526 (M+H)^{+};
4) - a partir de
(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(2-benciloxi-etoximetil)-fenil]-3-
(naftalen-2-ilmetoxi)-5-(piridin-3-ilmetoximetil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la
(3SR,4RS,5RS)-3-[4-[4-(2-benciloxi-etoximetil)-fenil]-5-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-3-ilmetoximetil]-piridina
en forma de aceite incoloro; EM: 603 (M+H)^{+};
5) - a partir de
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benciloxi-etoximetil)-fenil]-3-(2-metoxi-etoximetil)-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benciloxi-etoximetil)-fenil]-3-(2-metoxi-etoximetil)-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de aceite incoloro; EM: 570 (M+H)^{+};
6) - a partir de una mezcla de
(3RS,4RS,5SR)- y
(3SR,4SR,5RS)-4-[4-(2-benciloxi-etoximetil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-5-[3-
[(RS)-tetrahidropiran-2-iloxi]-propoximetil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con eliminación simultánea del grupo
THP, el
(3SR,4RS,5RS)-3-[4-[4-(2-benciloxi-etoximetil)-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-3-ilmetoxi]-propan-1-ol
en forma de aceite incoloro; EM: 570 (M+H)^{+};
7) - a partir de
(3SR,4RS,5RS)-3-metoximetil-4-{4-[(metil-fenil-carbamoiloxi)-metil]-fenil}-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, el
metil-fenil-carbamato de
(3SR,4RS,5RS)-4-[3-metoximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-bencilo
en forma de aceite incoloro; EM: 525 (M+H)^{+};
\newpage
8) - a partir de
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-[(bencil-metil-carbamoiloxi)-metil]-fenil]-3-metoximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, el
bencil-metil-carbamato de
(3SR,4RS,5RS)-4-[3-metoximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-bencilo
en forma de aceite incoloro; EM: 539 (M+H)^{+}.
Los derivados BOC empleados como materiales de
partida se obtuvieron del modo siguiente:
(a) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(3RS,4RS)-4-(4-hidroximetil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 22(j)] con yoduro de
2-(benciloxi)-etilo [Helv. Chim. Acta, Vol. 71,
(1988), 2039] se obtuvo el
(3RS,4RS)-4-[4-(2-benciloxi-etoximetil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma incolora; EM: 599
(M+NH_{4})^{+}.
(b) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
22(d), a partir de
(3RS,4RS,5SR)-1-bencil-4-(4-bromo-fenil)-5-hidroximetil-piperidin-3-ol
[Ejemplo 68(e)] por carbonilación con monóxido de carbono en
metanol catalizada por paladio se obtuvo el
(3RS,4RS,5SR)-4-(1-bencil-3-hidroxi-5-hidroximetil-piperidin-4-il)-benzoato
de metilo, la hidrogenólisis del cual en presencia de paladio al 5%
sobre carbón a presión atmosférica en metanol de manera análoga a
la descrita en el Ejemplo 2(e) rindió
4-(3-hidroxi-5-hidroximetil-piperidin-4-il)-benzoato
de metilo. La subsiguiente introducción del grupo BOC de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 1(f) rindió el
(3RS,4RS,5SR)-3-hidroxi-5-hidroximetil-4-(4-metoxicarbonil-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, a partir del cual por reacción con
trifenilclorometano de manera análoga a la descrita en el Ejemplo
68(i) se obtuvo el
(3RS,4RS,5SR)-3-hidroxi-4-(4-metoxicarbonil-fenil)-5-tritiloximetil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo. La subsiguiente alquilación mediante
2-bromometil-naftaleno de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo 1(g) rindió el
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-metoxicarbonil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-5-tritiloximetilpiperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la reducción del cual con borhidruro
de litio de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 22(e)
rindió el
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-hidroximetil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-5-tritiloximetil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma incolora; EM: 737
(M+NH_{4})^{+}. La posterior alquilación con yoduro de
2-(benciloxi)-etilo [Helv. Chim. Acta, Vol. 71,
(1988), 2039] de manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g) rindió el
(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(2-benciloxi-etoximetil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-5-tritiloximetil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, a partir del cual tras eliminación
del grupo tritilo mediante una mezcla de ácido trifluoracético y
anhídrido trifluoracético en cloruro de metileno de manera análoga a
la descrita en el Ejemplo 86(u) se obtuvo el
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benciloxi-etoximetil)-fenil]-3-hidroximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 629
(M+NH_{4})^{+}.
(c) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benciloxi-etoximetil)-fenil]-3-hidroximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con yoduro de metilo se obtuvo
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benciloxi-etoximetil)-fenil]-3-metoximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 643
(M+NH_{4})^{+}.
(d) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benciloxi-etoximetil)-fenil]-3-hidroximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
3-(clorometil)-piridina se obtuvo el
(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(2-benciloxi-etoximetil)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-5-
(piridin-3-ilmetoximetil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 703
(M+H)^{+}.
(e) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benciloxi-etoximetil)-fenil]-3-hidroximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con bromuro de
2-metoxi-etilo se obtuvo el
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benciloxi-etoximetil)-fenil]-3-(2-metoxi-etoximetil)-5-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 687
(M+NH_{4})^{+}.
(f) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación del
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benciloxi-etoximetil)-fenil]-3-hidroximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
rac-2-(3-bromo-propoxi)-tetrahidro-2H-pirano
[J. Org. Chem. 53, (1988), 25, 5903-5908] se
obtuvo una mezcla de (3RS,4RS,5SR)- y
(3SR,4SR,5RS)-4-[4-(2-benciloxi-etoximetil)-fenil]-3-(nafalen-2-ilmetoxi)-5-[3-
[(RS)-tetrahidropiran-2-iloxi]-propoximetil]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 771
(M+NH_{4})^{+}.
(g) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
24(m), la reacción del
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-hidroximetil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-5-tritiloximetil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con isocianato de fenilo rindió el
(3RS,4RS,5SR)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fenil-carbamoiloximetil-fenil)-5-tritiloximetil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, a partir del cual por eliminación
del grupo tritilo mediante una mezcla de ácido trifluoracético y
anhídrido trifluoracético en cloruro de metileno de manera análoga a
la descrita en el Ejemplo 86(u) se obtuvo el
(3SR,4RS,5RS)-3-hidroximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fenilcarbamoiloximetil-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo. La subsiguiente alquilación con
yoduro de metilo de manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g) rindió el
(3SR,4RS,5RS)-3-metoximetil-4-{4-[(metil-fenil-carbamoiloxi)-metil]-fenil}-5-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 642
(M+NH_{4})^{+}.
(h) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
24(m), la reacción de
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-hidroximetil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-5-tritiloximetil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con isocianato de bencilo rindió el
(3RS,4RS,5SR)-4-(4-bencilcarbamoiloximetil-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-5-tritiloximetil-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, a partir del cual por eliminación
del grupo tritilo mediante una mezcla de ácido trifluoracético y
anhídrido trifluoracético en cloruro de metileno de manera análoga a
la descrita en el Ejemplo 86(u) se obtuvo el
(3SR,4RS,5RS)-4-(4-bencilcarbamoiloximetil-fenil)-3-hidroximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo. La subsiguiente alquilación con
yoduro de metilo de manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g) rindió el
(3SR,4RS,5RS)-4-[4-[(bencil-metil-carbamoiloxi)-metil]-fenil]-3-metoximetil-5-
(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 656
(M+NH_{4})^{+}.
Se obtuvieron los siguientes compuestos por
eliminación del grupo BOC mediante bromuro de cinc en cloruro de
metileno:
1) - A partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-(4-metilsulfanil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, la
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-(4-metilsulfanil-benciloxi)-piperidina
en forma de aceite amarillento; EM: 332
\hbox{(M+H) ^{+} ;}
2) - a partir de una mezcla de
(3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-3-[(RS)-4-metanosulfinil-benciloxi]-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, una mezcla de (3RS,4RS)-
y
(3SR,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-3-[(RS)-4-metilsulfinil-benciloxi]-piperidina
en forma de aceite amarillento; EM: 348 (M+H)^{+};
3) - a partir de
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-(4-metilsulfonil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, bromhidrato de
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-(4-metilsulfonil-benciloxi)-piperidina
en forma de sólido amarillento; EM: 364 (M+H)^{+};
4) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, el
(3RS,4RS)-4-[3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenol
en forma de sólido incoloro; EM: 394 (M+H)^{+};
5) - a partir de
(3RS,4RS)-4-[4-(3-ciano-benciloxi)-fenil]-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, mediante bromuro de cinc, el
(3RS,4RS)-3-[4-[3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-fenoximetil]-benzonitrilo
en forma de sólido incoloro; EM: 509 (M+H)^{+}.
Los derivados BOC empleados como materiales de
partida se obtuvieron del modo siguiente:
(a) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
1(g), por alquilación de
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 3(b)] con cloruro de
4-metiltio-bencilo [J. Org. Chem.
(1988), 53(3), 561-569] se obtuvo el
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-(4-metilsulfanil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite incoloro; EM: 432
(M+H)^{+}.
(b) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
58(i), por oxidación de
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-(4-metilsulfanil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo mediante metaperyodato de sodio se
obtuvo una mezcla de (3RS,4RS)- y
(3SR,4SR)-4-(4-fluor-fenil)-3-[(RS)-4-metanosulfinil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite amarillento; EM:
448 (M+H)^{+}.
(c) 126 mg (0,586 mmol) de ácido
m-cloroperbenzoico (del 80%) se añadieron a una
solución de 115 mg (0,27 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-(4-metilsulfanil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en 2 ml de cloruro de metileno. La
solución reaccionante se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas y posteriormente se neutralizó con carbonato de potasio en
metanol. Subsiguientemente la solución se diluyó con cloruro de
metileno. A continuación se purificó del modo habitual y el producto
sin refinar obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice
empleando una mezcla 4:1 de cloruro de metileno y éter como
eluyente. Se obtuvieron 1,05 mg (85% del valor teórico) de
(3RS,4RS)-4-(4-fluor-fenil)-3-(4-metilsulfonil-benciloxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite viscoso incoloro;
EM: 464 (M+H)^{+}.
(d) (\alpha) De manera análoga a la descrita en
el Ejemplo 1(g), por alquilación de
(3RS,4RS)-4-(4-aliloxi-fenil)-3-hidroxi-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo [Ejemplo 86(b)] con
2-clorometil-1,4-dimetoxi-naftaleno
[J. Org. Chem. (1983), 48(19), 3265-3268] se
obtuvo el
(3RS,4RS)-4-(4-aliloxi-fenil)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido amarillo pálido;
EM: 534 (M+H)^{+}.
(\beta) Una solución de 315 mg (0,59 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-aliloxi-fenil)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo, 44 mg (0,059 mmol) de diacetato de
bis-(trifenilfosfina)-paladio(II) y 132 mg
(1,18 mmol) de
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano en 10 ml
de etanol del 95% se calentó a reflujo en atmósfera de argón durante
2 horas. A continuación la mezcla reaccionante se enfrió a
0-5ºC y se trató con 0,6 ml de ácido clorhídrico
1N. A continuación el solvente se destiló con presión reducida y el
residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Tras la
extracción y secado de la fase orgánica sobre sulfato de sodio se
concentró por evaporación con presión reducida. El residuo se
purificó en gel de sílice empleando una mezcla 9:1 de cloruro de
metileno y éter como eluyente. Se obtuvieron 265 mg (91% del valor
teórico) de
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de espuma amarillenta; EM:
494 (M+H)^{+}.
(e) De manera análoga a la descrita en el Ejemplo
44(e), por alquilación de
(3RS,4RS)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo con
3-bromometil-benzonitrilo se obtuvo
(3RS,4RS)-4-[4-(3-ciano-benciloxi)-fenil]-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de sólido beige; EM: 609
(M+H)^{+}.
Una solución de 736 mg (1,28 mmol) de
(3R,4R)-4-(4-bromofenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-1-[(1S,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-2-oxabiciclo[2.2.1]heptano-1-carbonil]-piperidina
en 32 ml de tetrahidrofurano absoluto se enfrió a
-70ºC. A continuación se añadió gota a gota una solución de 1,86 ml (6,5 mmol) de dihidrido-bis-(2-metoxietoxi)-aluminato de sodio (al 70% en tolueno, aproximadamente 3,5M) en 32 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se calentó a -40ºC, se agitó a -40ºC durante 8 horas, a continuación se enfrió a -78ºC y se trató gota a gota con una solución de 0,5 ml de ácido acético glacial en 10 ml de tetrahidrofurano. Para el proceso de purificación, la mezcla reaccionante se repartió entre 200 mg de acetato de etilo y 200 ml de solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5%. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo tres veces con 50 ml de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y finalmente el solvente se destiló con presión reducida. El producto sin refinar (800 mg) se purificó por cromatografía en gel de sílice con una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvieron 344 mg (68% del valor teórico) de (3R,4R)-4-(4-bromofenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina en forma de sólido incoloro; EM: 396, 398 (M+H)^{+}.
-70ºC. A continuación se añadió gota a gota una solución de 1,86 ml (6,5 mmol) de dihidrido-bis-(2-metoxietoxi)-aluminato de sodio (al 70% en tolueno, aproximadamente 3,5M) en 32 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se calentó a -40ºC, se agitó a -40ºC durante 8 horas, a continuación se enfrió a -78ºC y se trató gota a gota con una solución de 0,5 ml de ácido acético glacial en 10 ml de tetrahidrofurano. Para el proceso de purificación, la mezcla reaccionante se repartió entre 200 mg de acetato de etilo y 200 ml de solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5%. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo tres veces con 50 ml de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y finalmente el solvente se destiló con presión reducida. El producto sin refinar (800 mg) se purificó por cromatografía en gel de sílice con una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvieron 344 mg (68% del valor teórico) de (3R,4R)-4-(4-bromofenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina en forma de sólido incoloro; EM: 396, 398 (M+H)^{+}.
El derivado del ácido canfánico empleado como
material de partida se preparó del modo siguiente:
Una solución de 1,98 g (5,00 mmol) de
(3RS,4RS)-4-(4-bromofenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
(Ejemplo 2.6) en 20 ml de cloruro de metileno se enfrió a 0ºC y se
trató con 0,84 ml (0,61 g, 6,0 mmol) de trietilamina. A continuación
se añadió gota a gota en atmósfera de argón a 0ºC una solución de
1,19 g (5,5 mmol) de cloruro de
(-)-(1S,4R)-canfanoílo en 20 ml de cloruro de
metileno, y la mezcla se agitó seguidamente a 0ºC durante 30
minutos, y a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. Para
el proceso de purificación, la mezcla reaccionante se repartió entre
200 ml de cloruro de metileno y 200 ml de
hielo-agua. La fase orgánica se separó y la fase
acuosa se extrajo tres veces con 50 ml de acetato de etilo cada vez.
Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y
finalmente el solvente se destiló con presión reducida. La mezcla de
isómeros sin refinar (2,89 g) se separó por cromatografía en gel de
sílice con una mezcla 2:3 de acetato de etilo y hexano como
eluyente. Se obtuvieron 1,14 g (40% del valor teórico) de
(3R,4R)-4-(4-bromofenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-1-[(1S,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-2-oxabiciclo[2.2.1]heptano-1-carbonil]-piperidina,
EM: 575, 577 (M)^{+}, y 1,01 g (35% del valor teórico) de
(3S,4S)-4-(4-bromofenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-1-[(1S,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-2-oxabiciclo[2.2.1]heptano-1-carbonil]-piperidina,
EM: 575, 577 (M)^{+}, ambos en forma de sólido
incoloro.
Se obtuvieron los siguientes compuestos de forma
análoga a la descrita en el Ejemplo anterior por eliminación
reductora del grupo canfanilo:
1) - A partir de
(3S,4S)-4-(4-bromofenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-1-
[(1S,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-2-oxabiciclo[2.2.1]heptano-1-carbonil]-piperidina,
la
(3S,4S)-4-(4-bromo-fenil)-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 396, 398 (M+H)^{+};
2) - a partir de
(3R,4R)-4-(4-clorofenil)-3-(4-metoxi-benciloxi)-1-
[(1S,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-2-oxabiciclo[2.2.1]heptano-1-carbonil]-piperidina,
la
(3R,4R)-4-(4-clorofenil)-3-(4-metoxi-benciloxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 332, 334 (M+H)^{+};
3) - a partir de
(3S,4S)-4-(4-clorofenil)-3-(4-metoxi-benciloxi)-1-
[(1S,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-2-oxabiciclo[2.2.1]heptano-1-carbonil]-piperidina,
la
(3S,4S)-4-(4-clorofenil)-3-(4-metoxi-benciloxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 332, 334 (M+H)^{+};
4) - a partir de
(3R,4R)-4-naftalen-1-il-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-1-
[(1S,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-2-oxabiciclo[2.2.1]heptano-1-carbonil]-piperidina,
la
(3R,4R)-4-naftalen-1-il-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 368 (M+H)^{+};
5) - a partir de
(3S,4S)-4-naftalen-1-il-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-1-
[(1S,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-2-oxabiciclo[2.2.1]heptano-1-carbonil]-piperidina,
la
(3S,4S)-4-naftalen-1-il-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 368 (M+H)^{+};
6) - a partir de
(3R,4R)-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluor-fenil)-1-[(1S,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-2-oxabiciclo[2.2.1]heptano-1-carbonil]-piperidina,
la
(3R,4R)-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluor-fenil)-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 441 (M)^{+};
7) - a partir de
(3S,4S)-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluor-fenil)-1-[(1S,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-2-oxabiciclo[2.2.1]heptano-1-carbonil]-piperidina,
la
(3S,4S)-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluor-fenil)-piperidina
en forma de sólido incoloro; EM: 441 (M)^{+}.
\newpage
Los siguientes derivados se prepararon de manera
análoga a la descrita en el Ejemplo precedente por acilación con
cloruro de (-)-canfanoílo:
(a) - A partir de
(3RS,4RS)-4-(4-clorofenil)-3-(4-metoxi-benciloxi)-piperidina
[preparada tal como se describe en los Ejemplos 1 y 2 para
(3RS,4RS)-3-(4-metoxi-benciloxi)-4-p-tolil-piperidina
(Ejemplo 2.4)], la
(3R,4R)-4-(4-clorofenil)-3-(4-metoxi-benciloxi)-1-[(1S,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-2-oxabiciclo[2.2.1]heptano-1-carbonil]-piperidina,
EM: 511, 513 (M)^{+}, y la
(3S,4S)-4-(4-clorofenil)-3-(4-metoxi-benciloxi)-1-
[(1S,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-2-oxabiciclo[2.2.1]heptano-1-carbonil]-piperidina,
EM: 511, 513 (M)^{+}, ambas en forma de sólido
incoloro;
(b) - a partir de
(3RS,4RS)-4-naftalen-1-il-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina
(Ejemplo 2.12), la
(3R,4R)-4-naftalen-1-il-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-1-[(1S,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-2-oxabiciclo[2.2.1]heptano-1-carbonil]-piperidina,
EM: 547 (M)^{+}, y la
(3S,4S)-4-naftalen-1-il-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-1-
[(1S,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-2-oxabiciclo[2.2.1]heptano-1-carbonil]-piperidina,
EM: 547 (M)^{+}, ambas en forma de espuma incolora;
(c) - a partir de
(3RS,4RS)-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluor-fenil)-piperidina
(Ejemplo 14.13), la
(3R,4R)-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluor-fenil)-1-[(1S,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-2-oxabiciclo[2.2.1]heptano-1-carbonil]-piperidina,
EM: 621 (M)^{+}, y la
(3S,4S)-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluor-fenil)-1-[(1S,4R)-4,7,7-trimetil-3-oxo-2-oxabiciclo[2.2.1]heptano-1-carbonil]-piperidina,
EM: 621 (M)^{+}, ambos en forma de espuma incolora.
| Composición | |
| Compuesto de fórmula I, p. ej. la (3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi- | |
| propoxi)-fenil]-3- (naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina, micronizado | 5,0 g |
| Polisorbato 80 | 0,3 g |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 1,0 g |
| Aroma | c.s. |
| Metilparabén | 0,2 g |
| Propilenparabén | 0,04 g |
| agua | \hskip-1cm c.s.p. 100,0 ml |
| Composición | |
| 1) Compuesto de fórmula I, p. ej. (3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi- | |
| propoxi)-fenil]-3- (naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina | 200 mg |
| 2) Lactosa anhidra | 160 mg |
| 3) Hidroxipropilmetilcelulosa | 18 mg |
| 4) Carboximetilcelulosa sódica | 20 mg |
| 5) Estearato de magnesio | \underline{ \ \ \ 2 \ mg} |
| \hskip2cm Peso del comprimido | 400 mg |
Se mezclan 1) y 2) intensamente. Esta mezcla se
humedece posteriormente con una solución acuosa de 3) y se amasa. La
masa resultante se granula, se seca y se tamiza. El granulado se
mezcla con 4) y 5) y se comprime en comprimidos del tamaño
adecuado.
| Composición | |
| 1) Compuesto de fórmula I, p. ej. (3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi- | |
| propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina | 200 mg |
| 2) Lactosa anhidra | 160 mg |
| 3) Hidroxipropilmetilcelulosa | 18 mg |
| 4) Carboximetilcelulosa sódica | 20 mg |
| 5) Estearato de magnesio | \underline{ \ \ \ 2 \ mg} |
| \hskip2cm Peso del contenido de la cápsula | 400 mg |
Se mezclan 1) y 2) intensivamente. Esta mezcla se
humedece posteriormente con una solución acuosa de 3) y se amasa. La
masa resultante se granula, se seca y se tamiza. El granulado se
mezcla con 4) y 5), y la mezcla se introduce en cápsulas del tamaño
adecuado.
| Composición | |
| Compuesto de fórmula I, p. ej. clorhidrato (1:2) de 4-[2-[7 | |
| -[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3 | |
| -iloximetil]-naftalen-2-iloxi]-etil]-morfolina | 3 mg |
| D-manita exenta de pirógenos | 10 mg |
| Agua para inyección | c.s.p. 1,0 ml |
El ingrediente activo y la manita se disuelven en
agua gasificada con nitrógeno y a continuación se liofilizan según
un procedimiento convencional.
| Composición | |
| Compuesto de fórmula I, p. ej. (3RS,4RS)-4-[4-(3-benciloxi- | |
| propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina | 2,0 mg |
| Glicocolato sódico | 98,5 mg |
| Lecitina de soja | 158,2 mg |
| Dihidrogenofosfato sódico | 1,8 mg |
| Hidrogenofosfato disódico | 9,5 mg |
| Agua para inyección | c.s.p. 1,0 ml |
El compuesto de fórmula I, el glicocolato sódico
y la lecitina de soja se disuelven en la cantidad requerida de
etanol (o de un solvente volátil adecuado). El solvente se evapora
con presión reducida y con ligero calentamiento. El residuo se
disuelve en la fase acuosa tamponada. La solución se procesa
mediante procedimientos convencionales.
Claims (22)
1. Derivados de piperidina de la fórmula
general
en
donde
R^{1} representa fenilo o fenilo sustituido por
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
alquiltio C_{1-6}, halógeno, hidroxi,
hidroxi-alcoxi C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-alcoxi
C_{1-6}, alquilsulfinilo
C_{1-6}, alquilsulfonilo
C_{1-6}, ciano, trifluormetilo, trifluormetoxi,
carboxi, ciclobutilmetoxi-alquilo
C_{1-6}, (alquileno
C_{1-6})-dioxi, fenilo, fenoxi,
(alcoxi C_{1-6})-carbonilfenilo,
hidroxi-(alquil C_{1-6})-fenilo,
hidroxi-(alquil C_{1-6})-fenilo,
2,3-dihidroxipropilaminocarbonilfenilo, benciloxi,
benzoílo, piridil-(alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6} o nicotinoilamino-alquilo
C_{1-6}; o representa también naftilo o naftilo
sustituido por hidroxi, oxo, alcoxi C_{1-6},
alqueniloxi C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-alcoxi
C_{1-6}, di(alquil
C_{1-6})amino,
2,3-dihidroxipropoxi,
2,3-dihidroxipropoxi-alcoxi
C_{1-6},
2,3-dimetoxi-propoxi, (alcoxi
C_{1-6})-carbonil-alcoxi
C_{1-6}, carbamoil-alcoxi
C_{1-6}, metoxibenciloxi, hidroxibenciloxi,
fenetiloxi, metilendioxibenciloxi,
dioxolanil-alcoxi C_{1-6},
ciclopropil-alcoxi C_{1-6},
hidroxi-alcoxi C_{1-6},
carbamoiloxi-alcoxi C_{1-6},
piridilcarbamoiloxi-alcoxi
C_{1-6}, morfolino-alcoxi
C_{1-6},
3-morfolino-2-hidroxipropoxi,
N-metilpiperazino-N-alcoxi
C_{1-6}, benzoiloxi-alcoxi
C_{1-6} o picoliloxi; o representa también
tetrahidronaftilo o tetrahidronaftilo sustituido por metilo o
representa indanilo; o representa también piridilo,
bencimidazolilo, di-(alcoxi
C_{1-6})-pirimidinilo o
2-y 5-benzo[b]tienilo,
6- y 7-quinolilo, 6- y
7-isoquinolilo, 6- y
7-tetrahidroquinolilo, 6- y
7-tetrahidroisoquinolilo,
6-quinoxalinilo, 6- y
7-quinazolinilo o bien 6- y
7-quinolilo, 6- y
7-isoquinolilo, 6- y
7-tetrahidroquinolilo, 6- y
7-tetrahidroisoquinolilo,
6-quinoxalinilo o 6- y
7-quinazolinilo sustituidos por hidroxi, oxo, alcoxi
C_{1-6}, alqueniloxi C_{1-6},
(alcoxi C_{1-6})-alcoxi
C_{1-6}, di(alquil
C_{1-6})amino,
2,3-dihidroxipropoxi,
2,3-dihidroxipropoxi-alcoxi
C_{1-6},
2,3-dimetoxi-propoxi, (alcoxi
C_{1-6})-carbonil-alcoxi
C_{1-6}, carbamoíl-alcoxi
C_{1-6}, metoxibenciloxi, hidroxibenciloxi,
fenetiloxi, metilendioxibenciloxi,
dioxolanil-alcoxi C_{1-6},
ciclopropil-alcoxi C_{1-6},
hidroxi-alcoxi C_{1-6},
carbamoiloxi-alcoxi C_{1-6},
piridilcarbamoiloxi-alcoxi
C_{1-6}, morfolino-alcoxi
C_{1-6},
3-morfolino-2-hidroxipropoxi,
N-metilpiperazino-N-alcoxi
C_{1-6}, benzoiloxi-alcoxi
C_{1-6} o picoliloxi;
R^{2} representa fenilo, naftilo, acenaftilo,
ciclohexilo, piridilo, pirimidinilo, piracinilo,
oxo-piridinilo, diazinilo, triazolilo, tienilo,
oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, pirrolilo o furilo, dichos
restos pueden estar sustituidos por 1-3 grupos de
halógeno, hidroxi, ciano, trifluormetilo, alquilo
C_{1-6}, halo-alquilo
C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, ciano-alquilo
C_{1-6}, carboxi-(alquil
C_{1-6}), (alcanoiloxilo
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-carboniloxi-alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})carbonilo o alcoxilo
C_{1-6}, o por (alquilen
C_{1-6})dioxi, y/o por un grupo
L^{1}-T^{1}-L^{2}-T^{2}-L^{3}-T^{3}-L^{4}-T^{4}-L^{5}-U;
L^{1}, L^{2}, L^{3}, L^{4} y L^{5}
representan, independientemente entre sí, un enlace, alquileno
C_{1-8}, alquenileno C_{2-8} o
alquinileno C_{2-8} o están ausentes;
T^{1}, T^{2}, T^{3} y T^{4} representan,
independientemente uno de otro, (a) un enlace o están ausentes o
representan uno de los grupos (b) -CH(OH)-; (c)
-CH(OR^{6})-; (d)
-CH(NR^{5}R^{6})-; (e) -CO-; (f)
-CR^{7}R^{8}-; (g) -O- o
-NR^{6}-; (h)
\hbox{-S(O) _{0-2} -;} (i)
-SO_{2}NR^{6}-; (j) - NR^{6}SO_{2}-;
(k) -CONR^{6}-; (l) -NR^{6}CO-; (m)
-O-CO-; (n)
-CO-O-; (o)
-O-CO-O-; (p)
-O-CO-NR^{6}-; (q)
-N(R^{6})-CO-N(R^{6})-
o (r)
-N(R^{6})-CO-O-; y los
enlaces que emanan de (b), (d), (e) y (g)-(r) se unen a un átomo de
C del grupo adyacente y este átomo de C se satura cuando el enlace
emana de un heteroátomo, y no están presentes más de dos grupos
(b)-(f), tres grupos (g)-(h) y un grupo (i)-(p);R^{3} representa hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo
C_{1-6} o alqueniloxilo
C_{1-6}; y
R^{4} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{1-6},
alcoxilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, bencilo, oxo o un grupo
R^{4a}-Z^{1}-X^{1}-
en donde
R^{4a} representa un grupo (a) H-; (b) alquilo
C_{1-6}-; (c) alquenilo
C_{1-6}-; (d) hidroxi-alquilo
C_{1-6}-; (e) polihidroxi-alquilo
C_{1-6}-; (f) (alquil
C_{1-6})-O-alquilo
C_{1-6}-; (g) arilo-; (h) heterociclilo-; (i)
aril-(alquilo C_{1-6})-; (j)
heterociclil(alquilo C_{1-6})-; (k)
ariloxi(alquilo C_{1-6})-; (l)
heterocicliloxi(alquilo C_{1-6})-; (m)
(R^{5},R^{6})-N-(CH_{2})_{1-3}-;
(n) (R^{5},R^{6})-N-; (o) (alquil
C_{1-6})-S(O)_{0-2}-;
(p)
arilo-S(O)_{0-2}-;
(q)
heterociclilo-S(O)_{0-2}-;
(r) HO-SO_{3}- o sus sales; (s)
H_{2}N-C(NH)-NH-; o (t)
NC-y los enlaces que emanan de (n)-(t) se unen a un
átomo de C del grupo adyacente y este átomo de C se satura cuando el
enlace emana de un heteroátomo;
Z^{1} representa (a) un enlace, está ausente o
representa uno de los grupos (b) alquileno
C_{1-6}-; (c) alquenileno
C_{1-6}-; (d) -O-, -
N(R^{11})-,
-S(O)_{0-2}-; (e) -CO-;
(f) -O-CO-; (g)
-O-CO-O-; (h)
-O-CO-N(R^{11})-; (i)
-N(R^{11})-CO-O-; (j)
-CO-N(R^{11})-; (k)
-N(R^{11})-CO-; (l)
-N(R^{11})-CO-N(R^{11})-
o (m) -CH(OR^{9})-y
los enlaces que emanan de (d) y (f)-(m) se unen a un átomo de C del
grupo adyacente y este átomo de C se satura cuando el enlace emana
de un heteroátomo;
X^{1} representa (a) un enlace, está ausente o
representa uno de los grupos (b) -O-; (c)
-N(R^{11})-; (d)
-S(O)_{0-2}- o (e)
-(CH_{2})_{1-3}-
o R^{3} y R^{4} juntos representan un enlace;
R^{5} y R^{6} representan hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{1-6},
aril-alquilo C_{1-6} o acilo o
junto con el átomo de N al que están unidos representan un anillo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede contener un átomo de N
adicional o un átomo de O o S o un grupo -SO-
o -SO_{2}- y el átomo de N
adicional puede sustituirse opcionalmente por restos alquilo
C_{1-6};
R^{7} y R^{8} junto con el átomo de C al que
están unidos representan un anillo de 3-7 miembros
que puede contener uno o dos átomos de O o S o grupos
-SO- o -SO_{2}-;
R^{9} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, acilo o aril-alquilo
C_{1-6};
R^{10} representa
carboxi-alquilo C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-carbonilalquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6} o
hidrógeno;
R^{11} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
U representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
ciano, cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente
sustituido, arilo o heterociclilo;
Q representa etileno o está ausente;
X representa un enlace, oxígeno, azufre o un
grupo -CHOR^{9}-, -O-CO,
-CO- o C=NOR^{10}-, uniéndose el enlace
que emana de un átomo de oxígeno o azufre a un átomo de C saturado
del grupo Z o a R^{1};
W representa oxígeno o azufre;
Z representa alquileno C_{1-6},
alquenileno C_{1-6},
hidroxi-alquilideno C_{1-6},
-Alq-O- o
-Alq-S-, en donde Alq representa alquileno
C_{1-6}; con la condición de que Z represente
alquenileno C_{1-6}, cuando X es un enlace;
n es 1 o, cuando X representa
-O-CO-, es 0 ó 1; y
m es 0 ó 1;
y sus sales farmacéuticamente utilizables;
con la excepción de los compuestos
4-(4-fluorfenil)-3-(3,4-metilendioxibenciloxi)piperidina
y su clorhidrato; y
trans-3-(3-clorofenoxi)-4-(3,4-dimetilfenoxi)piperidina
y sus sales farmacéuticamente compatibles; y en donde
"acilo" significa restos alcanoílo
C_{1-6} o benzoílo;
"arilo", solo o en combinación, significa
fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, dichos grupos pueden estar
sustituidos una o varias veces por alquilo
C_{1-6}, trifluormetilo, nitro, amino, alquenilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, (alquil
C_{1-6})carboniloxi, hidroxi, halógeno,
ciano, carbamoílo, (alquilen C_{1-6})dioxi,
fenilo (eventualmente sustituido por halógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
dihidroxi-(alquil C_{1-6})aminocarbonilo),
fenoxi, feniltio, fenil-alquilo
C_{1-6}, fenil-alcoxi
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})carbonilfenilo, hidroxi-(alquil
C_{1-6})-fenilo, benciloxi,
piridilcarbonilamino-alquilo
C_{1-6}, alqueniloxi C_{1-6},
(alcoxi C_{1-6})-alcoxi
C_{1-6}, metoxibenciloxi, hidroxibenciloxi,
fenetiloxi, metilendioxibenciloxi, dioxolanil-alcoxi
C_{1-6}, ciclopropil-alcoxi
C_{1-6}, hidroxi-alcoxi
C_{1-6}, carbamoiloxi-alcoxi
C_{1-6},
piridil-carbamoiloxi-alcoxi
C_{1-6}, benzoiloxi-alcoxi
C_{1-6}; así como piridilo, piridiloxi,
piridiltio, piridilamino, piridil-alquilo
C_{1-6}, piridil-alcoxi
C_{1-6}, pirimidinilo, piridimidiniloxi,
pirimidiniltio, pirimidinilamino,
pirimidinil-alquilo C_{1-6},
pirimidinil-alcoxi C_{1-6},
tienilo, tienil-alquilo C_{1-6},
tienil-alcoxi C_{1-6}, furilo,
furil-alquilo C_{1-6} y/o
furil-alcoxi C_{1-6} eventualmente
sustituidos por halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6} o dihidroxi-(alquil
C_{1-6})-aminocarbonilo;
"anillo heterocíclico" o
"heterociclilo", solos o en combinación, significan restos
heterocíclicos saturados o insaturados, mono-o
bicíclicos, provistos de 1 a 4 átomos de nitrógeno y/o 1 ó 2
átomos de azufre o de oxígeno, que pueden estar sustituidos una o
varias veces, en especial por (en el caso de restos heterociclilos
insaturados) por alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, nitro o halógeno o por otros
sustituyentes, ya definidos anteriormente para el término
"arilo", o bien (en el caso de restos heterociclilos saturados)
por alquilo C_{1-6} o por alcoxi
C_{1-6}.
2. Compuestos de la fórmula general I según la
reivindicación 1
en donde R^{1}-R^{4}, Q, W,
X, Z, n y m tienen el significado expuesto en la reivindicación 1,
excepto la
4-(4-fluorfenil)-3-(3,4-metilendioxibenciloxi)piperidina
y su clorhidrato; y la
trans-3-(3-clorofenoxi)-4-(3,4-dimetilfenoxi)piperidina
y sus sales farmacéuticamente
compatibles.
3. Compuestos de la fórmula general I según la
reivindicación 1
en
donde
R^{1} tiene el significado definido para la
reivindicación 1;
R^{2} representa fenilo, ciclohexilo; fenilo o
ciclohexilo sustituidos por halógeno, hidroxilo, ciano,
trifluormetilo, alquilo C_{1-6},
halo-alquilo C_{1-6},
hidroxi-alquilo C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, ciano-alquilo
C_{1-6}, carboxi-alquilo
C_{1-6}, (alcanoiloxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-carboniloxi-alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})carbonilo, alcoxilo
C_{1-6} o (alquilen
C_{1-6})dioxi o por un grupo
L^{1}-T^{1}-L^{2}-T^{2}-L^{3}-T^{3}-L^{4}-T^{4}-L^{5}-U;
o naftilo o acenaftilo;
L^{1}, L^{2}, L^{3}, L^{4} y L^{5}
representan, independientemente uno de otro, un enlace, alquileno
C_{1-8}, alquenileno C_{2-8} o
alquinileno C_{2-8} o están ausentes;
T^{1}, T^{2}, T^{3} y T^{4} representan,
independientemente uno de otro, (a) un enlace o están ausentes o
representan uno de los grupos (b) -CH(OH)- ; (c)
-CH(OR^{6})-; (d)
-CH(NR^{5}R^{6})-; (e) -CO-; (f)
-CR^{7}R^{8}-; (g) -O-o
-NR^{6}-;
(h)-S(O)_{0-2}-; (i)
-SO_{2}NR^{6}-; (j) -NR^{6}SO_{2}-;
(k) -CONR^{6}-; (l) -NR^{6}CO-; (m)
-O-CO-; (n)
-CO-O-; (o)
-O-CO-O- o (p)
-O-CO-NR^{6}-;
uniéndose los enlaces que emanan de (b), (d), (e) y (g)-(p) a un
átomo de C del grupo adyacente y estando este átomo de C saturado
cuando el enlace emana de un heteroátomo y no estando presentes más
de dos grupos (b)-(f), tres grupos (g)-(h) y un grupo (i)-(p);
R^{3} representa hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo
C_{1-6} o alqueniloxilo
C_{1-6};
R^{4} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{1-6},
alcoxilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6} o bencilo;
R^{5} y R^{6} son hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o acilo o junto con el átomo de N al que
están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que
puede contener un átomo adicional de N o de O o de S;
R^{7} y R^{8} junto con el átomo de C al que
están unidos representan un anillo de 3-7 miembros
que puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre;
U representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
ciano, arilo o heterociclilo;
Q representa etileno o está ausente;
X representa oxígeno, azufre o un grupo
-CHOR^{9}-u -OCO-
y R^{9} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, acilo o aril-alquilo
C_{1-6};
W está ausente; o puede representar oxígeno o
azufre cuando R^{3} representa hidrógeno; y
Z representa alquileno C_{1-6}
o está ausente.
4. Compuestos según la reivindicación
1-3, en los que W está ausente.
5. Compuestos según la reivindicación
1-4, en los que Q está ausente.
6. Compuestos según la reivindicación
1-5, en los que X representa oxígeno, azufre o
-CO-.
7. Compuestos según la reivindicación
1-6, en los que Z representa metileno.
8. Compuestos según la reivindicación
1-7, en los que R^{2} representa fenilo o fenilo
sustituido por halógeno, hidroxilo, ciano, trifluormetilo, alquilo
C_{1-6}, halo-alquilo
C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, ciano-alquilo
C_{1-6}, carboxi-alquilo
C_{1-6}, (alcanoiloxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-carboniloxi-alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})carbonilo, alcoxilo
C_{1-6} o (alquilen
C_{1-6})dioxilo.
9. Compuestos según la reivindicación
1-7, en los que R^{2} representa fenilo sustituido
por un grupo
L^{1}-T^{1}-L^{2}-T^{2}-L^{3}-T^{3}-L^{4}-T^{4}-L^{5}-U,
en donde L^{1} y L^{2} están de preferencia ausentes o son
alquileno C_{1-8} y L^{3} está ausente y U
representa hidrógeno, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-6}, fenilo; fenilo sustituido
por alquilo C_{1-6}, alcoxilo
C_{1-6}, alquiltio C_{1-6},
alquilsulfinilo C_{1-6}, (alquilen
C_{1-6})dioxi, halógeno,
benzoil-alquilo C_{1-6},
halo-alquilo C_{1-6},
alcanoiloxilo C_{1-6} o hidroxilo; o naftilo; o
piridilo, tienilo, pirazinilo, triazolilo, imidazolilo,
fenil-oxadiazolilo,
tienil-oxadiazolilo,
furil-oxadiazolilo, fenil-oxazolilo,
benzotiazolilo, furilo, pirimidinilo, nitrobenzotiazolilo,
feniltetrazolilo o morfolinilo.
10. Compuestos según la reivindicación
1-7, en los que R^{2} representa fenilo o fenilo
sustituido por:
2-benzotiazolil-tio-alquilo
C_{1-6},
2-benciloxi-3-metoxipropoxilo,
2-benciloxi-3-metoxipropoxilo,
2,3-dihidroxipropoxilo,
2-hidroxi-3-bencilamino-propoxilo,
2-hidroxi-3-fenoxipropoxilo,
2-hidroxi-3-feniltiopropoxilo,
2-metoxi-3-fenoxipropoxilo,
2-metoxi-3-benciloxipropoxilo,
2-metil-3-fluor-fenilbutiriloxi-alcoxilo
C_{1-6}, 2-alqueniloxilo
C_{2}-6-4-fenilbutilo,
3,4,5-trimetoxifenil-oxadiazolil-alcoxilo
C_{1-6},
6-nitro-2-benzotiazolil-tio-alquilo
C_{1-6}, benzamido-alcoxilo
C_{1-6}, benzamido-alquilo
C_{1-6}, benzoil-alcoxilo
C_{1-6} y sus cetales,
benzoil-alquilo C_{1-6} y sus
cetales, benzoil-(alquil
C_{1-6})-aminocarbonil-alquilo
C_{1-6}, benzoil-(alcoxi
C_{1-6})-carbonil-alquilo
C_{1-6}, benzoil-(alquil
C_{1-6})-aminocarbonilo,
benzoiloxilo, benzoiloxi-(alquil
C_{1-6})-benzoiloxi-alcoxilo
C_{1-6}, benzoiloxi-alcoxilo
C_{1-6}, benzoiloxi-alquilo
C_{1-6},
benzotiazoliltio-alcoxilo C_{1-6},
benzotiazoliltio-alquilo C_{1-6},
bencilcarbamoil-alcoxilo C_{1-6},
benciloxi-(alquil
C_{1-6})-carboniloxi-alquilo
C_{1-6}, benciloxi-alcoxilo
C_{1-6}, benciltio-alcoxilo
C_{1-6}, carbamoiloxi-alcoxilo
C_{1-6}, carbamoiloxi-alquilo
C_{1-6}, carboxi-alcoxilo
C_{1-6}, carboxi-alquilo
C_{1-6}, ciano, ciano-alcoxilo
C_{1-6}, ciano-alquilo
C_{1-6}, cianofenil-alcoxilo
C_{1-6},
ciclohexilcarboniloxi-alquilo
C_{1-6},
ciclopropilcarboniloxi-alquilo
C_{1-6},
ciclopropiloxi-benciloxi-alcoxilo
C_{1-6}, dioxolanil-alcoxilo
C_{1-6},
furil-oxadiazolil-alcoxilo
C_{1-6}, furoiloxi-alcoxilo
C_{1-6},
halo-fenoxi-alquilo
C_{1-6}, halobenzoil-alcoxilo
C_{1-6}, halobenzoiloxi-alquilo
C_{1-6}, halobenzoiloxi-alcoxilo
C_{1-6}, halobenciloxi-alcoxilo
C_{1-6}, halógeno,
halogeno-alquilo C_{1-6},
halofenoxilo,
halofenil-oxadiazolil-alcoxilo
C_{1-6}, hidroxilo,
hidroxi-benzoiloxi-alquilo
C_{1-6},
hidroxi-benciloxi-alcoxilo
C_{1-6}, hidroxi-alcoxilo
C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6},
imidazolilcarboniloxi-alquilo
C_{1-6}, metoxibenzoil-alquilo
C_{1-6}, metoxibenciloxi-alcoxilo
C_{1-6},
metilendioxibenzoil-alcoxilo
C_{1-6}, morfolino-alcoxilo
C_{1-6},
morfolinocarboniloxi-alcoxilo
C_{1-6},
morfolinocarboniloxi-alquilo
C_{1-6},
N-metilaminofenil-carboniloxi-alquilo
C_{1-6},
N-metil-bencilamino-alcoxilo
C_{1-6},
N-metilpirrolilcarboniloxi-alcoxilo
C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})benzamido-alquilo
C_{1-6}, naftil-alcoxilo
C_{1-6}, nicotinoiloxi-alcoxilo
C_{1-6}, nicotinoiloxi-alquilo
C_{1-6}, (alcanoil
C_{1-6})-benzoiloxi-alquilo
C_{1-6}, (alcanoiloxi
C_{1-6})-alcoxilo
C_{1-6}, (alcanoiloxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, (alquenilo
C_{1-6})-benciloxi-alcoxilo
C_{1-6}, alqueniloxilo C_{1-6},
(alqueniloxi
C_{1-6})-benciloxi-alcoxilo
C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6},
(alcoxi
C_{1-6})-benzoiloxi-alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-carbonilo, (alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-benzoilamino-alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-bencilcarboniloxi-alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-benciloxi-alcoxilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-benciltio-alcoxilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-carbonilo, (alcoxi
C_{1-6})-carbonilo-alcoxilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-carbonilo-alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-fenil-oxadiazolil-alcoxilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6},
(alquil
C_{1-6})-benciloxi-alcoxilo
C_{1-6}, (alquilen
C_{1-6})dioxi, (alquilen
C_{1-6})dioxibenciloxi-alcoxilo
C_{1-6}, (alquil
C_{1-6})sulfonilbenzoil-alcoxilo
C_{1-6}, (alquil
C_{1-6})tiobenzoiloxi-alcoxilo
C_{1-6}, (alquil
C_{1-6})tio-benciloxi-alcoxilo
C_{1-6}, benzoiloxibencil-alcoxilo
C_{1-6}, hidroxibencil-alcoxilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})bencil-alcoxilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-bencilcarboniloxi-alcoxilo,
fenoxi-benciloxi-alcoxilo
C_{1-6}, fenoxicarbonil-alquilo
C_{1-6}, fenoxi-alqueniloxilo
C_{1-6}, fenoxi-alquiniloxilo
C_{1-6}, fenil-(alcanoil
C_{1-6})-amino-alquilo
C_{1-6}, fenil-alqueniloxilo
C_{1-6}, fenil-alcoxilo
C_{1-6}, fenoxi-alquilo
C_{1-6}, fenil-(alquil
C_{1-6})aminocarbonilo, fenoxi-(alquil
C_{1-6})carbonil-alcoxilo
C_{1-6}, fenil-(alquil
C_{1-6})aminocarbonil-alquilo
C_{1-6},
fenilaminocarboniloxi-alcoxilo
C_{1-6},
fenilaminocarboniloxi-alquilo
C_{1-6},
fenil-hidroxi-alquilo
C_{1-6},
fenil-oxadiazolil-alcoxilo
C_{1-6},
fenil-oxadiazolil-alquilo
C_{1-6},
fenil-oxazolil-alcoxilo
C_{1-6}, feniloxi-alcoxilo
C_{1-6}, fenilsulfamoil-alquilo
C_{1-6}, fenilsulfinil-alquilo
C_{1-6}, fenilsulfonil-alcoxilo
C_{1-6}, fenilsulfonil-alquilo
C_{1-6},
feniltetrazolil-tio-alquilo
C_{1-6}, feniltio-alcoxilo
C_{1-6}, feniltio-alquilo
C_{1-6},
pirazinilcarboniloxi-alquilo
C_{1-6},
piridilaminocarboniloxilo-alcoxilo
C_{1-6},
piridilaminocarboniloxi-alquilo
C_{1-6}, piridilcarbamoiloxilo, piridil-(alcoxi
C_{1-6})-alcoxilo
C_{1-6}, piridil-(alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6},
piridil-oxadiazolil-alcoxilo
C_{1-6}, piridiltio-alquilo
C_{1-6}, pirimidiniloxi-alcoxilo
C_{1-6}, pirimidiniltio-alquilo
C_{1-6}, tenoiloxi-alcoxilo
C_{1-6}, tenoiloxi-alquilo
C_{1-6},
tienil-oxadiazolil-alcoxilo
C_{1-6}, triazolil-alcoxilo
C_{1-6},
trifluormetilbenciloxi-alcoxilo
C_{1-6} o trifluormetilo.
11. Compuestos según las reivindicaciones
1-7, en los que R^{2} representa ciclohexilo o
benzoiloxiciclohexilo.
12. Compuestos según las reivindicaciones
1-7, en los que R^{2} representa naftilo,
tetrahidronaftilo o acenaftilo.
13. Compuestos según las reivindicaciones
1-7, en los que R^{2} representa piridilo u
oxopiridilo; o piridilo u oxopiridilo sustituidos por
3H-2-tioxo-benzotiazolilo,
(alcoxi C_{1-6})-fenil-(alcoxi
C_{1-6})-alcoxilo
C_{1-6}, fenil-(alcoxi
C_{1-6})-alcoxilo
C_{1-6}, fenil-alquilo
C_{1-6}, ciclohexil-alcoxilo
C_{1-6}, fenoxi-alquilo
C_{1-6} o fenil-(alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}.
14. Compuestos según las reivindicaciones
1-7, en los que R^{2} representa pirimidinilo o
pirimidinilo sustituido por benzodioxanil-alcoxilo
C_{1-6}, bifenililoxilo,
bifenilil-alcoxilo C_{1-6},
ciclohexil-alcoxilo C_{1-6},
ciclohexiloxi-alcoxilo C_{1-6},
halofenil-alcoxilo C_{1-6},
halofenil-oxadiazolil-alcoxilo
C_{1-6}, indanil-alcoxilo
C_{1-6}, naftil-alcoxilo
C_{1-6}, fenil-alquilo
C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})-fenil-(alcoxi
C_{1-6})-(alquil
C_{1-6})-amino, N-(alquil
C_{1-6})-fenil-(alquil
C_{1-6})-amino, alquiltio
C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6},
(alcoxi C_{1-6})fenil-(alcoxi
C_{1-6})-alcoxilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})fenil-(alquil
C_{1-6})amino, (alquil
C_{1-6})fenil-(alquil
C_{1-6})amino, halofenil-(alquil
C_{1-6})amino,
halofenoxi-alcoxilo C_{1-6},
(alquil
C_{1-6})piridil-alcoxilo
C_{1-6}, fenil-(alcoxi
C_{1-6})-alcoxilo
C_{1-6}, fenil-(alcoxi
C_{1-6})-alquiltio
C_{1-6}, fenil-(alcoxi
C_{1-6})-(alquil
C_{1-6})amino,
fenoxi-fenil-alcoxilo
C_{1-6}, fenoxi-fenoxilo,
fenil-alquiniloxilo C_{1-6},
fenil-(alcoxilo C_{1-6})-alcoxilo
C_{1-6}, feniltio-alcoxilo
C_{1-6},
fenil-oxazolil-alcoxilo
C_{1-6}, fenil-alquiniloxilo
C_{1-6}, fenil-alqueniloxilo
C_{1-6}, fenil-(alquil
C_{1-6})amino,
fenil-piridil-alcoxilo
C_{1-6} o fenil-piridil-(alquil
C_{1-6})amino.
15. Compuestos según las reivindicaciones
1-7, en los que R^{2} representa
halobenzoiloxi-(alquil
C_{1-6})-triazolilo, fenil-(alcoxi
C_{1-6})-(alquil
C_{1-6})-triazolilo o
fenil-(alcoxi C_{1-6})-(alcoxi
C_{1-6})-(alquil
C_{1-6})-triazolilo.
16. Compuestos según las reivindicaciones
1-7, en los que R^{4} representa
2-oxo-imidazolidin-1-il-alquilo
C_{1-6},
4-hidroxi-piperidin-1-il-alcoxilo
C_{1-6},
4-hidroxi-piperidin-1-il-(alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6},
4-metil-piperacin-1-il-alcoxilo
C_{1-6},
4-metil-piperacin-1-il-(alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6},
4-metil-piperacin-1-il-(alquil
C_{1-6}) carbamoiloxi-alquilo
C_{1-6},
1,2,4-triazolil-alquilo
C_{1-6}, amino, amino-alquilo
C_{1-6}, amino-(alquil
C_{1-6})-amino, amino-(alquil
C_{1-6})-amino-alquilo
C_{1-6}, amino-alcoxilo
C_{1-6}, amino-(alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, aminocarboniloxi-alquilo
C_{1-6}, benciloxilo o benciloxilo sustituido por
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6},
trifluormetoxilo, alquiltio C_{1-6}, hidroxilo o
halógeno; benciloxi-alquilo
C_{1-6} o benciloxi sustituido por alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{1-6},
alcoxilo C_{1-6} o halógeno;
carbamoiloxi-alquilo C_{1-6},
ciano-alquilo C_{1-6}, di-(alquil
C_{1-6})-amino, di-(alquil
C_{1-6})-amino-alquilo
C_{1-6}, di-(alquil
C_{1-6})-amino-(alquil
C_{1-6})-(N-alquil
C_{1-6})-amino-alquilo
C_{1-6}, di-(alquil
C_{1-6})-amino-(alquil
C_{1-6})-amino, di-(alquil
C_{1-6})-amino-(alquil
C_{1-6})-amino-alquilo
C_{1-6}, di-(alquil
C_{1-6})-amino-alcoxilo
C_{1-6}, di-(alquil
C_{1-6})-amino-(alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, dihidroxi-alcoxilo
C_{1-6}, dihidroxi-(alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, dihidroxi-(alquil
C_{1-6})-amino, dihidroxi-(alquil
C_{1-6})-amino-alquilo
C_{1-6}, guanidinil-(alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, guanidinil-alquilo
C_{1-6}, hidroxilo,
hidroxi-alquilo C_{1-6},
sulfoxi-alquilo C_{1-6},
hidroxi-alcoxilo C_{1-6},
hidroxi-(alcoxi C_{1-6})-alquilo
C_{1-6},
morfolin-4-il-alcoxilo
C_{1-6},
morfolin-4-il-(alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6},
morfolin-4-il-alquilo
C_{1-6}, carbamoiloxilo-alquilo
C_{1-6}, naftil-alcoxilo o
naftil-alcoxilo sustituido por alcoxilo
C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6},
(alcoxi C_{1-6})-alcoxilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-(alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6},
(alquil
C_{1-6})sulfonilamino-alquilo
C_{1-6}, fenoxi-alquilo
C_{1-6} o fenoxi-alquilo
C_{1-6} sustituido por alquilo
C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6};
fenil-tio-alquilo
C_{1-6} o
fenil-tio-alquilo
C_{1-6} sustituido por alquilo
C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6};
piperacin-4-il-alcoxilo
C_{1-6},
piperacin-4-il-(alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6},
piperidin-1-il-(alquil
C_{1-6})-carbamoiloxi-alquilo
C_{1-6},
piperidin-4-il-alcoxilo
C_{1-6},
piperidin-4-il-(alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, piridil-alcoxilo
C_{1-6}, piridil-(alcoxi
C_{1-6})-alquilo
C_{1-6}, piridiltio-alquilo
C_{1-6}, pirimidiniloxi-alquilo
C_{1-6} o pirimidiniloxi-alquilo
C_{1-6} sustituido por alcoxilo
C_{1-6}, tetrazolil-alquilo
C_{1-6},
trifluormetilsulfonilamino-alquilo
C_{1-6} o hidrógeno.
17. Los compuestos según la reivindicación
1-16:
4-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-2-iloxi]-etil]-morfolina,
(R)-3-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-2-iloxi]-propano-1,2-diol,
(S)-3-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-2-iloxi]propano-1,2-diol,
(R)-3-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-2-iloxi]-etoxi]-propano-1,2-diol,
(S)-3-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-2-iloxi]-etoxi]-propano-1,2-diol,
1-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-2-iloxi]-etil]-4-metil-piperazina,
1-[(3R,4S-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-il]-2-naftalen-2-il-etanona,
(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-5-ol,
(3R,4R)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[7-[(R)-2,3-dihidroxi-propoximetil]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina,
(3R,4R)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[7-[(S)-2,3-dihidroxi-propoximetil]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina,
(3R,4R)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[6-[(R)-2,3-dihidroxi-propoximetil]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina,
(3R,4R)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-[6-[(S)-2,3-dihidroxi-propoximetil]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidina,
4-[(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-5-iloxi]-butan-1-ol,
3-[(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-5-iloxi]-propan-1-ol,
1-{2-[(3R,4R,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-5-iloxi]-etil}-4-metil-piperazina,
(3R,4R,5R)-4-[2-[4-[4(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-3-ilmetoxi]-etil}-morfolina,
(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(4-metoxibenciloxi)-piperidin-5-ol,
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(4-metoxi-benciloxi)-piperidina,
(3S,4R,5R)-4-[2-[4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-3-ilmetoxi]-etil]-morfolina,
(3S,4R,5R)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-metoximetil-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidina,
[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-carbamato
de
(3S,4R,5R)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-3-ilmetilo,
(3S,4R,5R)-4-[4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-3-ilmetilsulfanil]piridina,
2-(4-ciclohexil-butoxi)-5-[(3R,4R)-3-(1,4-dimetoxinaftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-4-il]-pirimidina,
(3'R,4'R)-6-(3-ciclohexil-propoxi)-3'-(1,4-dimetoxinaftalen-2-ilmetoxi)-1',2',3',4',5',6'-hexahidro[3,4']bipiridina,
(3S,4R,5R)-[4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-3-il]-metanol,
(3S,4R,5R)-N-[4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-3-ilmetil]-N,N',N'-trimetil-etano-1,2-diamina,
(3S,4R,5R)-[4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-3-ilmetil]-dietil-amina,
1-[(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(2-morfolin-4-il-etoximetil)-piperidin-3-il]-2-naftalen-2-il-etanona,
(3R,4R)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxi-fenoxi)-propoxi]-fenil]-piperidina,
(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3,5-bis-(3,4,5-trimetoxi-benciloxi)-piperidina,
(3R,4R,5S)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-3-(naftalen-2-ilmetoxi)-5-
[1,2,4]triazol-1-ilmetil-piperidina,
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina,
2-(7-{(3R,4R)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil}-naftalen-2-ilmetoxi)-etanol,
7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-piperidin-3-iloximetil}-naftalen-2-ilmetil)-dimetil-amina,
(3R,4R)-3-(4-benciloxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-(4-fluorfenil)-piperidina,
(3'R,4'R)-3'-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-6-[3-(2-metoxibenciloxi)-propoxi]-1',2',3',4',5',6'-hexahidro-[3,4']bipiridina,
(3R,4R)-3-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidina,
(3S,4R,5R)-1-[4-[4-(3-benciloxi-propoxi)-fenil]-5-(naftalen-2-ilmetoxi)-piperidin-3-ilmetil]-imidazolidin-2-ona,
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina,
(3R,4R)-3-(isoquinolin-7-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxibenciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidina,
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina,
1-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-piperidin-3-iloximetil]-naftalin-2-iloxi]-etil]-4-metil-piperazina,
1-[2-[7-[(3R,4S,5S)-5-hidroxi-4-[4-[-3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-piperidin-3-iloximetil]-naftalin-2-iloxi]-etil]-4-metil-piperazina,
(3R,4S,5S)-3-(1,4-dimetoxi-naftalin-2-ilmetoxi)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-5-ol
y
(3R,4R,5S)-3-(1,4-dimetoxi-naftalin-2-ilmetoxi)-4-{4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil}-5-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-piperidina.
18. Los compuestos de la fórmula II
en donde P^{1} representa un grupo protector y
los símbolos restantes tienen el significado expuesto en la
reivindicación 1 y grupos hidroxilo que pueden estar contenidos en
R^{1}, R^{2} y R^{4} pueden estar presentes en forma
protegida.
19. Medicamentos, especialmente para el control o
prevención de hipertensión o de insuficiencia cardíaca o renal, que
contengan un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 y
un excipiente terapéuticamente inerte.
20. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones
1-17, caracterizado porque se elimina el
(los) grupo(s) protector(es) de un compuesto de
fórmula II
en donde P^{1} representa un grupo protector y
los símbolos restantes tienen el significado expuesto en la
reivindicación 1 y grupos hidroxilo que pueden estar contenidos en
R^{1}, R^{2} y R^{4} pueden estar presentes en forma
protegida, si se desea, se modifican funcionalmente los grupos
reactivos del compuesto resultante de la fórmula I y/o se convierte
el compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente
utilizable.
21. Compuestos, de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1-20 para empleo como
sustancias terapéuticamente activas.
22. El empleo de compuestos de la fórmula I de
conformidad con la reivindicación 1 para la producción de
medicamentos destinados el tratamiento de la hipertensión o de la
insuficiencia cardíaca o renal.
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