DE1545792B2

DE1545792B2 - Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxyplperidinen

Info

Publication number: DE1545792B2
Application number: DE1545792A
Authority: DE
Inventors: Hans Dr. Prof. Henecka; Hans-Werner Dr. Schubert
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1965-02-27
Filing date: 1965-02-27
Publication date: 1975-08-07
Also published as: DE1545792A1; AT263773B; IL25213A; SE330020B; US3845062A; GB1078286A; CH484128A

Description

in der R" die oben angegebene Bedeutung aufweist, in saurer wäßriger Lösung bei einem pH-Wert von 2 bis 4 umsetzt.

(D

rest oder einen Phenyl- oder Phenäthylrest bedeutet und R'" entweder ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, erhält, wenn man ein ^-ungesättigtes Amin der allgemeinen Formel II

R' — CH = C(R) — CH₂ — CH₂ — NH — R'" (I I)

in der R, R' und R'" die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel III

IO

in der R einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkylrest, einen gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe substituierten Phenylrest oder einen Benzyl- oder Phenäthylrest bedeutet, R' ein Wasserstoffatom, einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkylrest, einen Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylrest bedeutet, R" ein Wasserstoffatom, einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkylrest, einen gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe substituierten Benzylrest oder einen Phenyl- oder Phenäthylrest bedeutet und R'" entweder ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein /,^-ungesättigtes Amin der allgemeinen Formel

R'—CH=C(R)-CH₂-CH₂-NH-R'" (II)

35

40

45

Es wurde gefunden, daß man 4-Hydroxypiperidine der allgemeinen Formel I

OH

55

in der R einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkylrest, einen gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe substituierten Phenylrest oder einen Benzyl- oder Phenäthylrest bedeutet, R' ein Wasserstoffatom, einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkylrest, einen Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylrest bedeutet, R" ein Wasserstoffatom, einen 1 bis 4 Kohienstoffatome aufweisenden Alkylrest, einen gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe substituierten Benzyl-R" —CHO

(III)

Eine derartige Kondensationsreaktion war bisher nur als Sonderfall der Pictet-Spengler-Synthese von Tetrahydroisochinolinen, die in der Kondensation von //-Phenyläthylaminen mit Aldehyden besteht, bekanntgeworden, nämlich die Kondensation von Tetrahydrophenyläthylamin (Cyclohexenyl-äthylamin) mit Aldehyden zu 10-Hydroxy-dekahydro-isochinolinen. (Vgl. A. 581, S. 85 [1953]; 583, S. 110 [1953]). Daß diese bekannte Variante der Pictet-Spengler-Synthese auch auf offenkettige /,^-ungesättigte Amine allgemein übertragbar ist und somit nur einen Spezialfall einer nunmehr als allgemein anwendbar erkannten Synthese darstellt, war bisher unbekannt.

Die Kondensation von /,(^-ungesättigten Aminen mit Aldehyden ist auch beschrieben in »Η ο u b e η— W e y 1, Methoden der Organischen Chemie, Bd. XI, Teil 1 (4. Auflage, Stuttgart 1957), S. 774 bis 776« und in den deutschen Patentschriften 9 07 176 und 9 37 589.

Es ist als überraschend zu bezeichnen, daß auch nichtcyclische ungesättigte Amine bei der Kondensation mit Aldehyden die erfindungsgemäßen 4-Hydroxypiperidine in so hohen Ausbeuten liefern. Nach dem Stand der Technik war vielmehr damit zu rechnen, daß im Gegensatz zu dem bisher verwendeten Cyclohexenyl-äthylamin, welches als ungesättigte, cyclische Verbindung weniger anfällig für die Bildung von unerwünschten tautomeren Formen ist, und welches offensichtlich bevorzugt zur Kondensation neigt, die erfindungsgemäß verwendeten ungesättigten Amine eher unerwünschte Nebenreaktionen wie z. B. Polymerisation oder Tautomeren-Bildung zeigen wurden.

Diese Vorpublikationen, insbesondere die Publikation in Houben—Weyl, die die allgemeine Gültigkeit der beschriebenen Kondensation sogar für cyclisch ungesättigte Aminverbindungen in Frage stellt, haben die erfindungsgemäße Kondensation nicht nahegelegt, sondern stellen vielmehr ein Vorurteil für diese Reaktion dar.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden /,Λ-ungesättigten Amine der allgemeinen Formel II sind herstellbar durch partielle kalalytische Hydrierung von /-,^-ungesättigten Nitrilen. Vorzugsweise wird diese Reduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff in alkoholischer Lösung unter Verwendung von Rancy-Katalysatoren, insbesondere Rancy-Nickel oder Raney-Kobalt bei Temperaturen von etwa 20 bis 70"C durchgeführt.

An Stelle dieser katalytischen Hydrierung der Nitrile kann auch jede andere, an sich bekannte äquivalente Reduktionsmethode angewendet werden, wie etwa die Reduktion mit nassierendem Wasserstoff oder die Reduktion mit Alkali- oder Erdalkalialanatcn oder -boranaten in den hierfür üblichen Verdünnunusmitteln.

Die erfindungsgemäß verwendbaren sekundären Amine lassen sich durch Methylierung der entsprechenden primären Amine erhalten.

Die erfindungsgemäße Kondensation der Amine mit Aldehyden wird in saurer wäßriger Lösung bei einem pH-Wert von 2 bis 4 durchgeführt. Die experimentellen Bedingungen dieser Kondensation können variieren: Man kann in konzentrierter, etwa 10- bis 30^u/oiger Lösung arbeiten oder die Umsetzung in etwa 0,1- bis 0,2molarer Lösung, die einer Amin-Konzentration von etwa 1 bis 5% entspricht, durchführen.

Als Reaktionstemperatur wählt man vorzugsweise einen Temperaturbereich von etwa 20 bis 90° C.

Die zur Kondensation eingesetzten Aldehyde werden im allgemeinen in freier Form angewendet. Man kann aber auch als Aldehyd-Äquivalente solche Verbindungen benützen, die unter den Reaktionsbedingungen allmählich in die freien, zur Kondensation fähigen Aldehyde übergehen, so etwa Paraformaldehyd als Quelle für Formaldehyd, Paraldehyd für Acetaldehyd oder Phenylglycidester für Phenylacetaldehyd; ebenso sind an Stelle der freien Aldehyde deren Bismutverbindungen verwendbar.

Die Dauer der Umsetzung hängt ab von der Kondensationsfähigkeit der verwendeten Aldehyde bzw. der Geschwindigkeit, mit der die Aldehyde aus der angewandten Äquivalenzform in Freiheit gesetzt werden. Arbeitet man bei 80 bis 90° C, so erzielt man vollkommene Umsetzung bei reaktionsfähigen Aldehyden bereits nach etwa 1 stündigem, zumeist aber nach etwa 12- bis 24stündigem Erhitzen, während bei langsam aufspaltenden Aldehyd-Äquivalenzformen oder bei sterisch gehinderten Aldehyden längeres, etwa 2- bis 6tägiges Erhitzen erforderlich sein kann. Bei Anwendung des reaktionsfähigen Formaldehyds gelingt die Kondensation auch durch mehrwöchiges Stehenlassen bei Zimmertemperatur.

Was die relative Menge des verwendeten Aldehyds anbelangt, wird man bei der Kondensation primärer ^-ungesättigter Amine die berechnete molare Menge zur Anwendung bringen.

Wichtig ist die Einhaltung des pH-Optimums von 2 bis 4 zur Erzielung maximaler Ausbeuten an 4-Hydroxypiperidinen. Verwendet man einen größeren Überschuß an Säure (pH-Wert ~ 1), so findet leicht eine an sich unerwünschte Dehydratisierung der 4-Hydroxypiperidine zu /I³ⁱ⁴-Piperideine statt.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Derivate des 4-Hydroxypiperidins sind wichtige (Zwischenprodukte zur Synthese pharmakodynamisch hochaktiver Stoffe wie beispielsweise morphinähnlich wirksamer Analgetika.

Herstellungsbeispiele

B e i s ρ i e 1 1
2-p-Methoxybenzyl-3,4-dimethyl-4-hydroxy-piperidin

a) 285 g (3MoI) eines Gemisches aus 3-Methyl-, l²'³-pentenonitril und 3-Methyl-/l³-⁴-pentenonitril (erhalten durch Kondensation von Methyläthylketon mit Cyanessigsäure; Kp. 156 bis 157° C) werden in 1 1 Methanol gelöst und nach Zugabe von 30 g Raney-Cobalt und 30 ml einer 0,1 molaren wäßrigen Ferrosulfatlösung bei 50 bis 70° C und 50 atü H₂ bis zur Beendigung der H₂-Aufnahme hydriert; Aufnahme 139 1 H₂ in einer Stunde. Nach dem Erkalten wird vom Kontakt abgetrennt, die Lösung unter Kühlung mit 300 ml konz. Salzsäure angesäuert und aus dieser Lösung das Methanol im Vakuum bei 50° C verdampft. Aus der erhaltenen wäßrigen Lösung wird unter guter Kühlung die Base mit konz. Natronlauge freigemacht, mit Äther aufgenommen, die Ätherlösung über Ätzkali getrocknet und die Base nach Verdampfen des Äthers destilliert: Kp. 125 bis 128°C; Ausbeute 180 g (60% der Theorie).

b) 50 g (0,5 Mol) des so erhaltenen primären Amins (Gemisch aus 3-Methylpentylamin und 3-MethylzJ³'⁴-pentenylamin) werden in 535 ml η Salzsäure gelöst, die Lösung mit 1965 ml Wasser verdünnt (pH-Wert a 3) und nach Zugabe von 104 g (0,5 Mol) p-Methoxyphenylglycidsäure-methylester 2 bis 3 Tage unter kräftigem Rühren auf 80 bis 90° C erhitzt. Nach dem Erkalten filtriert man von harzartigen Verunreinigungen, überschichtet die Lösung mit einer geringen Menge Äther und scheidet die entstandene Base durch Zugabe von 50%iger Kaliumcarbonatlösung ab. Nach mehrstündigem Stehen hat sich an der Trennschicht das Kondensationsprodukt kristallin abgeschieden. Man saugt ab und wäscht mit Wasser und wenig eiskaltem Äther. Auf diese Weise erhält man 26,5 g 2-p-Methoxybenzyl-3,4-dimethyl-4-hydroxypiperidin vom F. 140 bis 141° C.
Ersetzt man den p-Methoxyphenylglycidsäure-methylester durch die äquimolare Menge Benzaldehyd und verfährt im übrigen wie oben beschrieben, so erhält man das 2-Phenyl-3,4-dimethyl-4-hydroxypiperidin vom F. 165 bis 167° C.

Durch Ersatz des Benzaldehyds durch die äquimolare Menge frisch destillierten Isobutyraldehyds erhält man analog das 2-Isopropyl-3,4-dimethyl-4-hydroxypiperidin vom F. 118 bis 120° C.

35

Beispiel 2

^-MethyM-phenyM-hydroxy-piperidin

80,5 g(0,5 Mol) 3-Phenyl- l^3>4-pentenylamin werden in 545 ml η Salzsäure gelöst, mit 2000 ml Wasser verdünnt und nach Zusatz von 50 g 30%iger Formaldehydlösung 40 Stunden bei 80 bis 9O⁰C verrührt. pH-Wert der Lösung = 3,0; Konzentration etwa 0,2molar.

Nach dem Erkalten stellt man durch Zugabe von konz. Natronlauge alkalisch, nimmt das sich abscheidende öl in etwa 3 1 Äther auf, trennt ab und wäscht mit konz. NaCl-Lösung. Nach dem Einengen der Ätherlösung tritt Kristallisation ein: 1. Kristallisationsmenge: 23,8 g, F. 118 bis 12FC. Aus der Mutterlauge nach weiterem Einengen: 2. Kristallisationsmenge: 13,0 g, F. 118 bis 12ΓC. Restmutterlauge abgedampft, Rückstand destilliert:

a) Kp.₉ = 95 bis 120⁰C; 8,1 g = Ausgangsamin,

b) Kp._1-4 = 135 bis 140° C; 38,2 g; erstarrt zu weicher Kristallmasse.

Ausbeute insgesamt: 75 g, das ist 87,5% der Theorie in bezug auf umgesetztes Amin.

Die Kristallisate stellen Gemische der «- und /i-Stereomeren des 3-Methyl-4-phenyI-4-hydroxypiperidins dar, die durch fraktionierte Kristallisation aus Äther auftrennbar sind:

«-Verbindung: F. 125 bis 126'C,
/i-Verbindung: F. 150 bis 151°C.

N-Methylderivat der «-Verbindung: F. 78 bis 8O⁰C. Arbeitet man in 1 molarer Lösung, indem man 16,1 g (0,1 Mol) 3-Phenyl- I³·⁴-pentenylamin, 16,2 ml

6,5 η Salzsäure, 78 ml Wasser und 11 g 30%ige Formaldehydlösung etwa 50 Stunden erhitzt, so isoliert man:

a) 4,2 g, F. 153° C; /W-MethyM-phenyM-hydroxypiperidin,

b) 8,2 g, Kp-i,s = 135°C; wird mit Äther fest; Gemisch der Stereomeren neben 2,2 g Ausgangsamin.

punkt liegt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 140 bis 142° C.

Ersetzt man den p-Methoxyphenylglycidsäure-methylester durch die äquimolare Menge Benzaldehyd und verfährt im übrigen wie oben beschrieben, so erhält man das 2-Phenyl-4-isopropyl-4-hydroxy-piperidin vom F. 138 bis 140⁰C.

Ausbeute: 75% der Theorie in bezug auf umgesetztes Amin. ' |_O

Erhitzt man den gleichen Ansatz nur 1 Stunde, so erhält man:

a) 2,8 g, F. 152 bis 153° C; ß-Verbindung,

b) Kp.Q.8 = 130⁰C; 11,2 g; kristallisiert beim Behandeln mit Äther; daneben 2,3 g Ausgangsamin. '5

Ausbeute: 82,4% der Theorie in bezug auf umgesetztes Amin.

Läßt man einen analogen 0,1-Mol-Ansatz in 0,lmolarer Lösung (16,1 g 3-Phenyl-:l^3l4-pentenylamin, 105 ml η HCl, 10 g Formaldehydlösung, 900 ml Wasser) 39 Tage bei Zimmertemperatur stehen, so erhält man:

a) 5,3 g, F. 122 bis 125° C; α-Verbindung,

b) 7,0 g Kp.0,4 = 124°C; wird mit Äther fest; da- ²S neben 1,2 g Ausgangsamin.

Ausbeute: 70,3% der Theorie in bezug auf umgesetztes Amin.

Beispiel 3
3-Methyl-4-(p-methoxyphenyl)-4-hydroxypiperidin 59 g (0,309 Mol) 3-(p-Methoxyphenyl)-/l³-⁴-pente-

35

45

nylamin werden in 265 ml 1,27 η Salzsäure und 2700 ml Wasser gelöst (pH-Wert = 3,0 bis 3,5) und mit 30,9 g (0,309 Mol) 30%iger Formaldehydlösung versetzt. Man rührt 78 Stunden bei 80 bis 90° C, entfernt aus dem erkalteten Reaktionsgemisch die Neutralteile mit Benzol, klärt die wäßrig-saure Lösung mit Aktivkohle, überschichtet mit Äther und stellt unter Kühlung mit überschüssiger Kaliumcarbonatlösung alkalisch. Nach Abtrennung der organischen Phase extrahiert man noch dreimal mit Äther, trocknet die vereinigten Extrakte über Kaliumcarbonat und zieht den Äther im Vakuum ab. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert.

Schmelzpunkt des 3-Methyl-4-(p-methoxyphenyl)-4-hydroxypiperidins 138 bis 141°C, 15 g.

5P B e i s ρ i e 1 4

2-(p-Methoxybenzyl)-4-isopropylr:4-hydrpxypiperidin

100 g (0,885 Mol) eines Gemisches aus 3-Isopropyl-4^3>4-butenylamin, 3,4-Dimethyl-zl³'⁴rpentenylamin und 3,4 - Dimethylpentylamin werden in 840 ml 1,15 η Salzsäure und 41 Wasser gelöst (pH-Wert = 3 bis 4). Nach Zugabe von 184 g (0,885 Mol) ρ - Methoxyphenylglycidsäure - methylester verrührt man das Gemisch 64 Stunden lang bei 80° C. Man läßt erkalten, dekantiert die wäßrig-saure Lösung von an der Kolbenwand haftenden Schmieren, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und stellt mit überschüssiger Kaliumcarbonatlösung alkalisch. Nach mehrfachem Ausschütteln mit Äther werden die Extrakte über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dabei kristallisiert das 2-(p-Methoxybenzyl)-4-isopropyl-4-hydroxypiperidin aus. Der Schmelz-

Beispiel 5

2-(p-Methoxybenzyl)-4-isobutyl-4-hydroxypiperidin

80 g (0,625 Mol) eines Gemisches aus 3,5-Dimethylhexylamin, 3,5-Dimethyl-/l³⁴⁴-hexenylamin und 3-Isobutyl-/!³-⁴-butenylamin, 520 ml 1,3 η Salzsäure, 3 1 Wasser (pH-Wert der Lösung 3 bis 4) und 130 g (0,625 Mol) p-Methoxyphenylglycidsäure-methylester werden 64 Stunden bei 80° C verrührt. Man dekantiert die erkaltete Lösung ab, behandelt sie mit Aktivkohle, filtriert und stellt mit überschüssiger Kaliumcarbonatlösung alkalisch. Die freigesetzte Base wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand erhält man durch Vakuumdestillation das 2-(p-Methoxybenzyl)-4-isobutyl-4-hydroxypiperidin. Kp.₀,3170 bis 180° C; F. 120 bis 122° C.

Ersetzt man im Beispiel 5 den p-Methoxyglycidsäure-methylester durch die äquimolare Menge Benzaldehyd und verfährt im übrigen wie oben beschrieben, so erhält man das 2-Phenyl-4-isobutyl-4-hydroxypiperidin vom F. 109 bis 11Γ C.

B e i s ρ i e 1 6

2-(p-Methoxybenzyl)-3-phenyl-4-methyl-4-hydroxypiperidin

Ein Gemisch aus 84 g (0,4 Mol) p-Methoxyphenyl-. glycidsäuremethylester, 64,5 g (0,4 Mol) 3-Methyl-4-phenyl-butenylamin, 360 ml 1,2 η Salzsäure und 2 1 Wasser (pH-Wert der Lösung 3 bis .4) wird 84 Stunden bei 80° C gerührt. Die wäßrige Lösung wird dekantiert, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, mit Kaliumcarbonatlösung alkalisch gestellt und mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Durch Vakuumdestillation des Rückstandes erhält man das 2-(p-Methoxybenzyl)-3-phenyl-4-methyl-4-hydroxypiperidin, Kp._o 1 182 bis 192° C, F. 137 bis 139°C.

Beispiel 7
2,3-DimethyI-4-phenyl-4-hydroxypiperidin

80,5 g (0,5 Mol) des nach Beispiel 2 erhaltenen 3-Phenyl- l³-⁴-pentenylamins werden in 525 ml η Salzsäure gelöst, mit 2000 ml Wasser verdünnt und nach Zusatz von 24,2 g frisch destilliertem Acetaldehyd (0,55 Mol) 40 Stunden bei 80 bis 90° C verrührt. Der pH-Wert der Lösung beträgt 3 bis 4. Nach dem Erkalten stellt man durch Zugabe von konz. Natronlauge alkalisch, überschichtet die Lösung mit Äther, wobei sich nach Durchmischen an der Trennschicht das Reaktionsprodukt kristallin abscheidet. Man saugt nach Stehen ab, wäscht mit Wasser und etwas Äther und erhält auf diese Weise eine 1. Kristallisationsmenge von 22,3 g, F. 170 bis 17PC. Man schüttelt die Restlauge mehrere Male mit Äther aus und erhält aus den vereinigten Ätherauszügen zusätzlich 3,8 g F. 169 bis 171"C. Nach Umkristallisieren aus verd. Mc-

thanol zeigt das so erhaltene 2,3-Dimethyl-4-phenyl-4-hydroxypiperidin den F. 172 bis 173" C.

Beispiel 8
U-DimethyM-phenyM-hydroxypiperidin

34,9 g (0,2 Mol) N-Methyl-3-phenyl- l'-⁴-pentenylamin werden in 214 ml η HCl gelöst, mit 780 ml Wasser verdünnt und nach Zusatz von 21,9 g 30%iger Formaldehydlösung 40 Stunden bei 80 bis 90° C verrührt. Der pH-Wert der Lösung beträgt 3,0. Nach dem Erkalten wird mit Natronlauge alkalisch gestellt, die sich abscheidende Base mit Äther aufgenommen, abgetrennt und der Äther verdampft. Der erhaltene feste Rückstand wird aus Methylcyclohexan umkristallisiert, wodurch 17,4 g der ß-Form des 1,3-Dimethyl-4-phenyl-4-hydroxypiperidins vom F. 117 bis 118⁰C erhalten werden.

Beispiel 9

2-Isopropyl-3-methyl-4-phenyl-4-hydroxypiperidin

60,4 g (0,375 Mol) 3-Phenyk I^3l4-pentenylamin, werden in 1800 ml Wasser durch Zusatz von 60,7 ml (0,395 Mol) 6,5 η Salzsäure gelöst und nach Zugabe von 33 g (0,458 Mol) frisch destilliertem Isobutyraldehyd 144 Stunden auf 80 bis 90° C erhitzt. Der pH-Wert der Lösung beträgt 3,0. Nach dem Erkalten stellt man die klare Lösung nach Versetzen mit etwas Äther durch Zugabe von Natronlauge alkalisch, wobei sich das Reaktionsprodukt kristallin abscheidet. Nach Absaugen, Waschen mit Wasser und elwas Äther erhält man eine erste Kristallisationsmenge von 10,2 g,

F. 156 bis 157° C. Durch Ausschütteln der alkalischen Lauge mit Äther erhält man beim Einengen der Ätherlösung eine zweite Kristallisationsmenge von 2 g, F. 157° C. Durch Destillieren des Rückstandes der Ätherlösung erhält man neben 27,2 g nicht umgesetzter Ausgangsbase ein bei Kp._O4 = 124 bis 129⁰C siedendes Stereomerengemisch (15,2 g), aus dem sich durch Behandeln mit Äther nochmals 2,0 g des Stereomeren von F. 157° C abtrennen lassen. Ausbeute an 2 - Isopropyl - 3 - methyl -A- phenyl - 4 - hydroxypiperidin 27,4 g, das ist 56,8% der Theorie in bezug auf umgesetzte Base. Das Reaktionsprodukt besteht zu mindestens 51% aus Stereomeren vom F. 157° C.

509 532/403

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxypiperidinen der allgemeinen Formel I

(I)

R'"

R" —CHO

(III)