DE2058237C

DE2058237C -

Info

Publication number: DE2058237C
Application number: DE19702058237
Authority: DE
Priority date: 1969-11-29
Filing date: 1970-11-26
Publication date: 1973-02-08

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von trans-4-Aminomethylcyclohexancarbonsäure-( 1) der folgenden Formel

NH₂CH₂-

COOH

(D

Die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellte Verbindung zeichnet sich durch haemostatische Wirksamkeit und durch andere vorteilhafte pharmakolugische Wirkungen aus. Die Verbindung wird als Arzneimittel, insbesondere als Haemostatikum, verwendet.

Bei der Herstellung von 4-Aminomethylcyclohexancarbonsäure-( 1) nach einem bekannten Verfahren (deutsche Auslegeschrift 1 300 558) wurde nicht nur von einem schwerer zugänglichen Ausgangsmateria! ausgegangen, sondern es war danach bisher auch nur das cis-lsomere, dessen pharmakologische Wirksamkeit derjenigen des trans-Isomeren weit unterlegen ist, im Gemisch mit dem trans-Isomeren erhältlich. Das so in wesentlichen Anteilen mit angefallene cis-lsomere mußte daher bisher nachträglich zur Überführung in das trans-Isoroere komplizierten und aufwendigen chemischen Verfahren unterworfen werden, so daß dieses bekannte Verfahren insgesamt unbefriedigend ist.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist dementsprechend, ein einfaches und für die industrielle Produktion zufriedenstellendes Verfahren zu finden, nach dem allein oder v~r—^;e«end das trans-Isomere in hohen Ausbeuten erhalten werden kan.i.

überraschenderweise wurde gefunden, daß das gewünschte trans-Isomere in außerordentlich hohen Ausbeuten erhalten werden kann, wenn die trans-4-Aminomethylcyclohexan-dicarbonsäure-(l,l) oder einer ihrer Ester unter Hydrolyse partiell decarboxyliert wird.

Erfindungsgemäß wird daher vorgeschlagen, daß Cyclohexanon-^dicarbonsäure-O,!) oder einer der daraus erhältlichen Ester in an sich tekannter Weise mit Acetoncyanhydrin in Gegenwart einer organischen Base oder mit Alkalicyanid umgesetzt, die so erhaltene -t-Cyan^hydroxycyclohexandicarbon-

säure-(l,l) oder einer ihrer Ester in an sich bekannter Weise in Gegenwart von Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, zweckmäßig in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, dehydratisiert und gegebenenfalls in üblicher Weise hydrolysiert und/oder alkyliert, die dadurch erhaltene 4-Cyancyclohexen-{4)-dicarbonsäure-(I,l) oder einer ihrer Ester in an sich bekannter Weise mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, wie Nickel, Platin oder Palladium, in Anwesenheit eines wasserhaltigen oder wasserfreien

ic organischen Lösungsmittels reduziert, das Reduktionsprodukt gegebenenfalls in üblicher Weise mil Säuren oder Alkali hydrolysiert und die so erhaltene 4 - Aminomethy lcyclohexandicarbonsäure -(1,1) oder einer ihrer Ester in an sich bekannter Weise durch Erhitzen in einem sauren Lösungsmittel oder einem hochsiedenden Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, auf 100 bis 230⁰C decarboxyliert wird.

Der letzte Verfahrensschritt besteht dabei in der partiellen Decarboxylierung der 4-Aminomethylcyclohexandicarbonsäure-(l,l) oder einer ihrer Ester, gegebenenfalls unter Hydrolyse, der allgemeinen Formel

NH₁CH₃

COOR¹

COOR²

(H)

wobei R¹ gleich oder verschieden von R² sein kann und Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet. Wenn wenigstens einer der Reste R¹ oder R² eine niedere Alkylgruppe ist, so wird während des letzten Verfahrensschrittes gleichzeitig hydrolysiert. Die Decarboxylierung gemäß der Erfindung erfolgt nach an sich bekannten Verfahren durch Erhitzen der Dicarbonsäure in einem sauren Lösungsmittel, vorzugsweise einer anorganischen Säure, wie Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure oder Salzsäure, oder durch Erwärmen in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie beispielsweise Diäthylengiykol oder Chinolin, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators. Als anwendbarer Temperaturbereich für die Decarboxylierung gilt ein Temperaturbereich von 100 bis 230 C.

Der bedeutendste Vorteil dieses Verfahrens besteht darin, daß fast ausschließlich das haemostatisch wirksame trans-Isomere der 4-Aminomethylcyclohexancarbonsäure-(l) erhalten wird, während bei der Herstellung der Verbindung nach bekannten Verfahren ausschließlich oder weitgehend das pharmazeutisch praktisch wertlose cis-lsomere erhalten wird. Nach dem Verfahren gemäß der Erfindung besteht das Reaktionsprodukt bis zu etwa 90% aus dem trans-Isomeren, wobei diese Ausbeute von den Decarboxylierungsbedingungen abhängt. Selbst unter ungünstigen Bedingungen beträgt der Anteil des trans-Isomeren an Reaktionsprodukt selten wenjger als 70%.

Dieses erstaunliche und zunächst durchaus nicht zu erwartende Ergebnis stellt insbesondere im Hinblick auf den bisher eingeschlagenen Umweg über das cis-Isomere eine wesentliche Bereicherung der Technik dar.

Das Ausgangsmaterial für die Decarboxylierungsreaktion, d. h. die Verbindung der allgemeinen Formel II, ist neu. Sie wird durch Reduktion von 4-Cyancyclohexen-{4)-dicarbonsäure-{l,l) oder einer ihrer Ester der allgemeinen Formel

NC-

COOR¹

(III)

COOR²

erhalten, in der R¹ und R'' die vorstehend genannte Bedeutung haben. Die gebildeten Ester können gegebenenfalls zur Bildung der freien Cyclohexandicarbonsäure in üblicher Weise hydrolysiert werden.

Diese Reduktion kann mit Hilfe der verschiedenartigsten an sich bekannten Reduktionsmittel durchgeführt werden, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, wie Nickel, Platin oder Palladium mit Aluminium. Zink, Eisen oder Natrium in Gegenwart von Säuren. Basen oder organischen Lösungsmitteln, mit Zinn(II J-chlorid. Eisen(II)-sulfat, mit Natriumhydrogensulfit, mit Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, mit Schwefelwasserstoff oder Jodwasserstoff. Vorzugsweise wird jedoch die katalytische Hydrierung angewandt.

Die katalytische Hydrierung wird in einem wasserfreien oder wasserhaltigen organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, durchgeführt, wobei als Katalysator in Gegenwart von Ammoniak Raney-Nickel oder in Gegenwart von Salzsäure Palladium-Kohle benutzt werden können. Die katalytische Hydrierung kann unter einer der folgenden Bedingungen durchgeführt werden: Bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmung, bei Normaldruck oder unter überdruck, wobei es jedoch für die in Frage stehende Reduktion bereits vollständig ausreicht, bei Zimmertemperatur und Normaldruck zu arbeiten.

Die bei dieser Reduktion gebildete Menge an sekundärem Amin ist außerordentlich klein; das gewünschte Produkt der allgemeinen Formel II, das primäre Amin, wird in sehr guter Ausbeute erhalten. Wenn R¹ und R² Alkylgruppen sind, fällt der Ester als öl an. Der Ester bildet Salze mit Säuren und kann ohne weitere Reinigung durch übliche Hydrolyse mit Säuren oder Alkali in die entsprechende Dicarbonsäure umgewandelt werden. Die auf diese Weise erhaltene Dicarbonsäure ist amphoter, so daß sie nach erfolgter Reduktion bzw. Hydrolyse zur Abtrennung vorzugsweise über einen Ionenaustauscher geleitet wird.

Auch die Verbindung der allgemeinen Formel III ist neu. Sie wird dadurch erhalten, daß 4-Cyan-4-hydroxy-cyclohexandicarbonsäure-(U) oder ihre Alkylester der allgemeinen Formel

HO

COOR¹

(IV)

wobei in der allgemeinen Formel R¹ und R² gleiche oder unterschiedliche Bedeutung haben können und Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen darstellen und wobei feiner das erhaltene Produkt im Falle des Alkylesters gegebenenfalls in üblicher Weise hydrolysiert werden kann und wobei außerdem der erhaltene Monoester oder die erhaltene freie Säure gegebenenfalls alkyliert werden können.
Zur Durchführung der Dehydratisierung gemäß

ίο der Erfindung wird das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel IV in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Benzol, Pyridin oder Dichlormethan gelöst, wobei dann zu dieser Lösung als geeignetes Dehydratisierungsmittel Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid gegeben wird. Das Reaklionsgemisch kann bei Zimmertemperatur stehengelassen oder auf eine vorgegebene Temperatur erwärmt werden. Wenn die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III ein Ester ist, kann sie gegebenenfalls partiell oder vollständig in üblicher Weise mit einer basischen Verbindung in einem polaren Lösungsmittel hydrolysiert werden. Vorzugsweise kann dazu eine verdünnte alkoholische Lösung von Natriumhydroxid benutzt werden. Darüber hinaus können die verschiedensten Alkylester oder gemischte Ester durch Behandeln des erhaltenen Reaktionsproduktes der allgemeinen Formel III mit einem Alkylierungsmittel hergestellt werden. Die Umesterung kann gleichzeitig mit der im vorstehenden beschriebenen Hydrolyse durchgeführt werden.

Das für die vorstehend beschriebene Reaktionsstufe benutzte Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel IV ist ebenfalls eine neue Verbindung. Sie kann durch Umsetzen von Cyclohexanon-(4)-dicarbonsäure-(l.l) oder einem ihrer Ester mit Acetoncyanhydrin in Gegenwart einer organischen Base oder Alkalicyanid in an sich bekannter Weise hergestellt werden, wobei in der allgemeinen Formel der Cyclohexanon-(4Vdicarbonsäure-( 1.1)

COOR¹

COOR²

(V)

R¹ und R² die vorstehend beschriebene Bedeutung haben.
Als Alkalicyanid können Natriumcyanid oder Kaliumcyanid benutzt werden. Bei der Umsetzung mit Alkalicyanid wird das Ausgangsmaterial geeigneterweise zur Bildung eines Adduktes mit Natriumhydrogensulfit behandelt.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der haemostatisch wirksamen trans-4-Aminomethylcyclohexancarbonsäure-(l) (1) kann in folgendem Schema zusammengefaßt werden:

NC COOR²

in an sich bekannter Weise dehydratisiert werden.

COOR¹

COOR²

Acetonanhydrin oder
Alkalicyanid

HO

NC

COOR¹

COOR²

(IV)

Dehydratisierung, gegebenenfalls unter Hydrolyse, und/ oder Alkylierung

COOR¹

COOR²

(III)

Reduktion, gegebenenfalls
unter Hydrolyse

COOR¹

COOR²

UD

Decarboxylierung, gegebenenfalls unter Hydrolyse

NH₂CH,-ζ Η V COOH

R¹ kann dabei gleich oder ungleich R- sein, wobei R¹ und R² Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten.

An Hand der folgenden Beispiele soll die Erfindung näher beschrieben werden.

Beispiel I

A. 4-Cyan-4-hydroxy-cyclohexandicarbonsäure-( 1.1)-diäthylester (Verbindung IV: R¹ = R² = C₂H₅)

(a) Ein Gemisch aus Cyclohexanon-(4)-dicarbonsäure-( 1,1 )-diäthy!ester (2,4 g) und Acetoncyanhydrin (0,85 g) wird mit Triäthylamin (0,5 inl) versetzt und gründlich gemischt. Der Ansatz wird über Nacht stehengelassen und am nächsten Morgen unter vermindertem Druck eingeengt, wobei in quantitativer Ausbeute 4-Cyan-4-hydroxy-cyclohexandicarbonsäure-(l,l)-diäthylester als viskoser öliger Rückstand erhalten wird.

(b) Natriumhydrogensulfit (10 g) wird in 30 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung werden 7.2 g Cyclohexanon-(4)-dicarbonsäure-(l,l)-diäthylester gegeben, wobei anschließend gründlich gerührt wurde.

Nach 2 Stunden wird unter anschließendem Rühren Kaliumcyanid (6 g) zugegeben. Nach weiteren 2 Stunden wird die gebildete ölschicht mit Benzol aufgenommen und der Extrakt über Natriumsulfil getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels werden 7 g 4-Cyan-4-hydroxy-cycIohexandicarbonsäure-( 1,1 )-diäthylester erhalten.

Die nach dem Verfahren (a) oder (b) erhaltene Cyanhydr in verbindung wurde im IR-Spektrum und mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie identifizierl. Im IR-Spektrum wurden die CN-Bande (2247 cm¹), die OH-Bande (3450 cm"¹) und die Esterbande (1730 cm"¹) beobachtet. Die Cyanhydrinverbindung ist instabil und zerfällt beim Destillieren leicht unter Rückbildung des Cyclohexanone.

B. 4-Cyan-cyclohexen-(4)-dicarbonsäure-tU)-diäthylester (Verbindung III; R¹ = R- = C₂H₅)

(a) 4 - Cyan - 4 - hydroxy - cyclohexandicarbonsäure-(l,l)-diäthylester (2,4 g) werden in Pyridin (7 ml) gelöst. Zu dieser Lösung werden unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise 2 g Thionylchlorid gegeben. Nach 2stündigem Rühren und Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur wird Eiswasser zugegeben, das überschüssige Thionylchlorid zerstört und das Reaktionsgemisch mit Benzol extrahiert. Der

Extrakt wird mit Säure oder Alkali gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Benzols wurde ein schwachgelbes öliges Produkt erhalten. Nach der Destillation im Vakuum wurden 1,6 g 4 - Cyan - cyclohexen - (4) - dicarbonsäure-(l,l)-diäthylester als öliges Reaktionsprodukr mit einem Siedepunkt von 140°C bei 6 mm Hg erhallen.

(b) Phosphorpentachlorid (22 g) wird in Benzol (100 ml) suspendiert. Zu dieser Suspension wird unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 4-Cyan-4-hydro> ν - cyclohexandicarbonsäure - (1,1) - diäthylester (20 ü 1 in Benzol (70 ml) gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 5 Minuten unter Rückfluß erwärmt, anschließend abgekühlt, auf Eis gegossen. die Benzolschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Abziehen des Benzols und Destillation unter vermindertem Druck wird das Reaktionsprodukt (18 g) erhalten.

Mit Hilfe von IR-Spektren und der Dünnschicht-Chromatographie wird gezeigt, daß die nach den Verfahren (a) und (b) erhaltenen Produkte identisch sind. Mit Hilfe der NMR und der Elementaranalyse wird die Struktur des Reaktionsproduktes gesichert.
IR: CN (2200 cm'¹), Ester (1735 cm"¹), C = C (1645 cm"¹), OH (3450 cm"¹) tritt nicht mehr auf.

Elementaranalyse für C₁₃H₁₇O₄N:

Berechnet ... C 62.14, H 6,82, N 5,57%:
gefunden .... C 61,83, H 6,97, N 6,13

C 61,65, H 7,15, N 5,96%.

4-Cyan-cyclohexen-(4)-dicarbonsäure-( 1,1)
(Verbindung III; R¹ = R² = H)

(c) Der nach Beispie) 1B (a) erhaltene 4-Cyancyclohexen-(4)-dicarbonsäure-(l,l)-diäthylester (2,5 g) wird in Äthanol (10 ml) gelöst. Zu dieser i.ösung wird eine 20%ige wäßrige Natnumhydroxidlösung (5 ml) gegeben. Anschließend wird V₂ Stunde lang auf 70°C erwärmt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen eingeengt, abgekühlt und mit 10%iger Salzsäure angesäuert. Das ölige Reaktionsprodukt wVd mit Äther extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Nach der Destillation wird das kristalline Rohprodukt (2,0 g) erhalten, das durch Umkristallisieren aus Aceton-Benzol-Mischungen gereinigt wird. Auf diese Weise werden farblose Kristalle erhalten, die sich bei 155 bis 157^JC zersetzen. Das auf diese Weise erhaltene Reaktionsprodukt wird mit Hilfe der Elementaranalyse, des IR-Spektrums und der NMR als 4-Cyan-cyclohexen-(4)-dicarbonsäurc-(l.l) identifiziert.

IR:—COOH(2570 cm"¹,), -C=N (2225cm"¹) C=C (1640cm-¹)·

Flomentaranalyse für C₉H₉O₄N:

Berechnet ... C 55,38, H 4,65, N 7,18%:
gefunden .... C 54,84, H 4,89, N 6,89
C 55,38, H 4,87, N 7,18
C 55,25, H 5,03, N 6,80%.

(d) Zu 0,5 g 4 - Cyan - cyclohexen - (4) - dicarbonsäuren 1,1 )-monomethylester wird eine 20%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung gegeben. Die so erhaltene Mischung wird V₂ Stunde lang auf 70' C erwärmt, anschließend abgekühlt und mit 10%iger Salzsäure angesäuert. Das erhaltene ölige Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen des ätherischen Extraktes wird der Äiher abgezogen und nach dem Waschen mit Benzol das kristalline Rohprodukt (0,4 g) erhalten, dessen Zersetzungspunkt bei 152 bis 154° C liegt. Mit Hilfe des IR-Spektrums und der Dünnschichtchromatographie wird sichergestellt, daß das auf diese Weise erhaltene Produkt mit der nach dem Verfahren (c) erhaltenen 4-Cyan-cyclohexen-(4)-dicarbonsäure-(l,l) identisch ist.

(e) Unter Einsatz von 4-Cyan-4-hydroxy-cyclohexandicarbonsäure-(U) werden die Verfahren (a) und (b) aus Beispiel 1 B durchgeführt, wobei ebenfalls die freie 4-Cyan-cyclohexen-(4)-dicarbonsäure-(l.l) erhalten wird.

(0 4-Cyan-cyclohexen-(4Hiicarbonsäure-( 1.1)-

monoäthylester (Verbindung III:

R¹ = C,H₅ und R² = H)

2,5 g des nach Beispiel 1 B (a) hergestellten 4-Cyancyclohexen-(4)-dicarbonsäure-( 1,1 )-diäthylestcrs werden in Äthanol (10 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wird unter Rühren eine 20%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung gegeben. Nach 2 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 10%iger Salzsäure angesäuert, das erhaltene ölige Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert, der ätherische Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und der Äther abgezogen, wobei 2.3 g eines öligen Rückstandes erhalten werden. Der schnell auskristallisierte Rückstand wird durch Urnkristaüisation aus Benzol gereinigt, wobei der so erhaltene 4-Cyancyclohexen-(4!-dicarbonsäuren 1,1 )-monoäthylester in Form von Kristallen anfällt, deren Schmelzpunkt zwischen 108 und 110 C liegt. Die Struktur des so erhaltenen Reaktionsproduktes wird mittels Elementaranalyse, IR-Spektrum und NMR identifiziert.

Analyse für C₁₁H₁₃O₄N:

Berechnet ... C 59,18, H 5,87, N 6.25%;
gefunden .... C 59,08, H 6,17, N 6,20

C 59,56, H 630, N 6,30%.

(g) 4-Cyan-cyclohexen-{4}-dicarbonsäure-(l,l)-

monomethylester (Verbindung HI;-

R¹ = CH₃ und R² = H)

Zu einer 5%igen methanolischen Natriumhydroxidlösung werden der nach Beispiel 1B (a} hergestellte 4-Cyan-cyclohexen-(4)-dicarrx>nsäure-(U)-cliäthyl-

ester und Wasser gegeben. Die erhaltene Mischung wird 3 Minuten lang auf einem Wasserbad erwärmt und anschließend wie im Beispiel IB(O beschrieben zur Ausführung der Umesterung und Hydrolyse behandelt. Der nach dem Umkristallisieren aus Benzol erhaltene reine 4-Cyan-cyclohexen-(4)-dicarbonsäuren 1,1 )-monomethylester hat einen Schmelzpunkt von 105 bis 107⁰C.

Elementaranalyse für C₁₀H₁₁O₄N:

Berechnet ... C 57.41, H 5,30, N 6,70%:

gefunden C 57,48, H 5,57, N 6,64

C 57,31, H 5,57, N 6,70%.

C. (a) 4-Aminomethyl-cycIohexandicarbonsäure-(l,l>diäthylester (Verbindung 11; R¹ = R² = C₂H₅)

4-Cyan-cyclohexen-(4)-dicarbonsäure-( 1,1 )-diäthylester (15,0 g) wird in Methanol (15 ml) gelöst. Zu dieser Lösung werden für die katalytische Reduktion, die durch Einleiten von Wasserstoff bei Zimmertemperatur bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge durchgeführt wird, Raney-Nickel (15 ml) und konzentriertes wäßriges Ammoniak (15 ml) gcgeben. Nach Abschluß der Reaktion wird der Katalysator durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird bei tiefen Temperaturen unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure gereinigt, mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Äther extrahiert und getrennt. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, wobei die wäßrigen Waschfraktionen mit der wäßrigen Schicht der Äthertrennung vereint und anschließend bei niedrigen Temperaturen unter vermindertem Druck eingeengt werden. Das so erhaltene Konzentrat wird mit Essigsäureäthylester versetzt und die Essigsäureäthylesterschicht anschließend mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird mittels IR-Spektren und NMR als 4 - Aminomethyl - cyclohexandicarbonsäure - (K1) - diäthylcster identifiziert. Die Ausbeute beträgt 13.8 2 entsprechend 90% der Theorie.

Elementaranalyse des Reaktionsproduktes:

Fp. 203 bis 205⁰C (nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester).

C₁₉H₂₆N₄O_n:

Berechnet ...
gefunden

C 46,91, H 5,91, N 11,52%; C 46,69, H 5,62, N 11,17 C 46,77, H 5,59, N 11,46%.

(b) 4-Aminomethylcyclohexandicarbonsäure-( Kl) ^ (Verbindung 11; R¹ = R² = H)

(a) 4 - Cyan - cyclohexen - (4) - dicarbonsäure -(Ki; (2,0 g) wird in Methanol (20 ml) gelöst Zur katalytischen Reduktion werden konzentriertes wäßrige; Ammoniak (2 ml) und Raney-Nickel (2 ml) zugesetzt Die Reduktion wird durch Einleiten von Wasserstof bei Zimmertemperatur bewirkt Nach Aufnahme do theoretischen Wasserstoffmenge wird die Reaktioi unterbrochen. Der Katalysator wird durch Filtratioi abgetrennt, das Filtrat eingeengt und der Rückstanc nach Wasserzusatz auf eine Ionenaustauschersäuli gegeben. Das Eluat wird unter vermindertem Drucl konzentriert und der Rückstand aus Wasser umkri stallisiert, wobei 1,6 g ^Aminomethylcyclohexandi carbonsäurenU) erhalten wurden. Der Schmelz punkt beträgt 225° C (Zersetzung). Die Identität diese Reaktionsproduktes mit dem nach dem im Anschlu hieran beschriebenen Verfahren (c) erhaltenen Prc dukt wird sichergestellt.

(c) Zur Herstellung der freien Säure durch Hydrolyse des nach Beispiel lC(a) erhaltenen Diäthylesters wird folgendermaßen verfahren:

(d) 0,5 g des nach Beispiel 1C (a) hergestellten 4 - Aminomethyl - cyclohexandicarbonsäure - (1,1) - diäthylesters werden in 10%iger wäßriger Salzsäurelösung gelöst und 3,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die erhaltene Reaktionslösung wird eingeengt und der Rückstand mit Äthanol gewaschen, wonach 0,3 g 4-Aminomethyl-cyclohexandicarbonsäure-(l,l)-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 203⁰C (Zersetzung) erhalten werden.

Elementaranalyse des Hydrochloride (C₉H₁₆NO₄Cl):

Berechnet ... C 45,48, H 6,79, N 5,89%;

gefunden .... C 45,56, H 7,11, N 5,85%:

C 45,62, H 6,99, N 5.85%.

Das Hydrochlorid wird außerdem durch IR-Spektren und NMR identifiziert.

(e) Nach einer weiteren Ausführungsform werden 0,4 g des nach Beispiel 1C (a) hergestellten 4-Aminomethyl-cyclohexandicarbonsäure-{ 1,1 )-diäthylesters in wäßrigem Äthanol, dem 0,4 g Natriumhydroxid zugesetzt waren, gelöst. Die erhaltene Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaklionslösung wird unter verringertem Druck eingeengt und die wäßrige Lösung des Rückstandes auf eine schwachsaure Ionenai'stauschersäule (»Amberlite IRC-50«) gegeben. Nach dem Einengen des Eluates werden 0,31 g 4-Aminomethylcyclohexandicarbonsäure-(l,l) erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Wasser einen Schmelzpunkt von 225° C (Zersetzung) aufweist.

Elementaranalyse für C₈H₁₅NO₄:

Berechnet ... C 53,72, H 7,51, N 6,96%;

gefunden .... C 53,53, H 7,77, N 6.93%:

C 53,51, H 7.37, N 6.97%.

Die auf diese Weise erhaltene Dicarbonsäure wird mit Hilfe von IR-Spektren und der NMR identifiziert.

D (a) 4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäure-( 1)
(Verbindung I; R¹ = R² = H)

4 - Aminomethyl - cyclohexandicarbonsäure - (1,1) (1,0 g) wird in 60%iger Schwefelsäure gelöst und anschließend auf dem ölbad 1 Stunde lang bei einer Badtemperatur von 150 bis 160°C erwärmt. Die Reaktionslösung wird anschließend auf eine Ionenaustauschersäule gegeben. Nach dem Einengen des Eluates unter vermindertem Druck werden 0,73 g 4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäure-( 1) erhalten. Das Reaktionsprodukt beginnt bei 250⁰C zu erweichen und schmilzt bei über 300° C. Das Reaktionsprodukt wird

ίο in das Hydrochlorid übergeführt und das trans-Isomere vom cis-Isomeren durch fraktioniertes Umkristallisieren aus Alkohol getrennt. Nach erfolgtem Ionenaustausch werden 0,07 g cis-Isomeres und 0,63 g trans-lsomeres der 4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäure-( 1) erhalten.

(b) 4-Aminomethyl-cyclohexandicarbonsäure-( 1,1)-diäthylester (1,0 g) werden in konzentrierter Salzsäure gelöst (4 mi) und 50 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die so erhaltene Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in wenig Wasser gelöst und auf eine Ionenaustauschersäule gegeben. Nach dem Einengen des Eluates werden 0,55 g 4 - Aminomethyl - cyclohexancarbonsäure - (1) erhalten. Das erhaltene Reaktionsprodukt beginnt bei 230^cC zu erweichen und zersetzt sich bei 300°C. Nach Behandlung der Kristalle wie im Beispiel 1D (a) beschrieben werden 0,16 g cis-Isomeres und 0,37 g trans-lsomeres erhalten.

(c) Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden 50,5 g 4-Aminomethyl-cyclohexandicarbonsäure-( 1,1 )-diäthylester in konzentrierter Bromwasserstoffsäure (Dichte = 1,48:300 ml) etwa 25 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wird die Bromwasserstoffsäure im Vakuum abgezogen (Dichte = 1.40 (42%); 265 ml). Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und zur Entfernung unlöslicher Rückstände (0,17 g) filtriert. Das Filtrat wird zunächst auf eine OH-Ionenaustauschersäule (»Amberlit IR-48«) und anschließend auf eine kleine lonenaustauschersäule (»Amberlit IRC-50«) gegeben. Aus der eingeengten und gut getrockneten Lösung werden 25 g 4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäure-( 1) erhalten. Aus dem Reaktionsprodukt werden nach der im Beispiel lD(a) beschriebenen Weise 17,1 g trans-Isomeres und 6,9 g cis-Isümeres isoliert.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von trans-4-Aminomethylcyclohexancarbonsäure -(1), dadurch gekennzeichnet, daß Cyclohexanon-(4)-dicarbonsäure-(l,l) odei einer der daraus erhältlichen Ester in an sich bekannter Weise mit Acetoncyanhydrin in Gegenwart einer organischen Base oder mit Alkalicyanid umgesetzt, die so erhaltene 4 - Cyan - 4 - hydroxycyclohexandicarböusäure-{l,l) oder einer ihrer Ester in an sich bekannter Weise in Gegenwart von Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, zweckmäßig in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, dehydratisiert und gegebenenfalls in üblicher Weise hydrolysiert und/oder alkyliert, die dadurch erhaltene 4 - Cyancyclohexen - (4) - dicarbonsäure -(1.1) oder einer ihrer Ester in an sich bekannter Weise mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, wie Nickel, Platin oder Palladium, in Anwesenheit eines wasserhaltigen oder wasserfreien organischen Lösungsmittels, reduziert, das Reduktionsprodukt gegebenenfalls in üblicher Weise mit Säuren oder Alkali hydrolysiert und die so erhaltene 4-Aminomethylcyclohexandicarbonsäure-(l,l) oder einer ihrer Ester in an sich bekannter Weise durch Erhitzen in einem sauren Lösungsmittel oder einem hochsiedenden Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, auf 100 bis 23O°C decarboxyliert wird.