DE2058237A1

DE2058237A1 - Verfahren zur Herstellung von trans-4-Aminomethylcyclohexancarbonsaeure-(1)

Info

Publication number: DE2058237A1
Application number: DE19702058237
Authority: DE
Inventors: Itsuo Dobashi; Iwao Morita; Masao Murayama; Takashi Okubo; Eisuke Seto
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1969-11-29
Filing date: 1970-11-26
Publication date: 1971-06-16
Also published as: US3743666A; FR2069773A5; US3808266A; CH568274A5; GB1275166A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von trans-4-Aminomethylcyclohexancarbonsäure~(1) der folgenden Formel

-COOH

(I)

Die gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellte Verbindung (i), insbesondere ihr trans-Isomeres zeichnet ,.«ich durch haemoetatische Wirksamkeit und durch andere vorteilhafte pharaakologische Wirkungen aus. Die Verbindung wird als Arzneimittel, insbesondere als Haemostatikum, verwendet.

109825/22

2 O 5 -^ ? 3

Bei der Herstellung von ^-Aminomethylcyclohexanearbon·" säure-(i) nach bekannten chemischen Verfahren war bisher nur das eis-Isomer© erhältlich, dessen pharmakologische Wirksamkeit derjenigen des trans-Isoasere.-- weit unterlegen ist. Daher sind zur Überführung des so erhaltenen eis-Isomeren in das trans-Isomere komplizierte und aufwendige chemische Verfahren erforderlich, so dass dieses bekannte Verfahren für die pharmazeutische und chemische Industrie unbefriedigend ist.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist dementsprechend, ein einfaches und für die industrielle Produktion zufriedenstellendes Verfahren zu finden, nach dem das trans-Isomere in hohen Ausbeuten erhalten werden kann.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass das gewünschte trans-Isomare in aussarordentlich hohen Ausbaut 3η erhalten werden kann, wenn di© entsprechende Dicaiaonsäure oder einer ihrer Ester partiell decarboxyliart wird,

Erfindungsgemäss wird vorgeschlagen, dass Cyclohexanon- (h) -dicarbonsäuren(1·1) oder einer ihrer Ester hit Cyanhydrin oder mit Alkalicyanid umgesetzt wird, da 3 die so erhalten© 4«Cyan~4-hydroxy~cyclohexandioarbo »säure-(1.1) oder einer ihrer Ester dehydratisiarc unc< gegebenenfalls hydrolysiert und/odar alkyliert wird, dat. j die dadurch erhaltene ^-Cyan-cyclohexen-(4)-dica ebon ;<re«(i_e1) oder einer ihrer Ester reduziert und gegebiügn-vds hydrolysiert wird und dass die so erhalten*» 4~A.ninoe> (thylcyclohexandicarborisäure™ (1 , 1 ) oder ei:ier i.luer 'v-jter zur trana-^-ÄininoBietliyl-tyclchexancarl^maar;! ί 1 ) ί »carboxyliert und gegebenenfalls hydrolysiert ■,:..--c^; ₃

1 0 i ο ? S / ) 7 I ?

BAD ORIGINAL

20

Der letzte Verfahrensschritt besteht dabei in der partiellen Decarboxylierung der ^-Aminomethylcyclohexandicarbonsäure-(1.1) oder einer ihrer Ester mit der allgemeinen Formel

OyCOOR¹
\ 2

COOR

1 2

wobei R gleich oder ungleich R sein kann und Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet» Wenn zumindest einer Ä

12
der Reste R oder R eine niedere Alkylgruppe ist, so wird während des letzten VerfahrensSchrittes gleichzeitig hydrolysiert.

Die Decarboxylierung gemäss der Erfindung kann prinzipiell nach irgendeinem der an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden, vorzugsweise jedoch durch Erhitzen der Dicarbonsäure in einem sauren Lösungsmittel, vorzugsweise einer anorganischen Säure wie beispielsweise Schwefelsäure, Broiffiwasserstoffsätsre oder Salzsäure oder durch Erwärmen in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie beispielsweise Diäthylenglykol oder Chinolin, gegebenenfalls in Gegenwert eines Katalysators. ti

Grundsätzlich soll auf Temperaturen erwärmt werden, bei denen die Decarboxylierung eintritt, wobei jedoch ein Tempera turbereicb von 100°C bis 23O⁰C bevorzugt wird.

Der bedeutendste Vorteil dieses Verfahrens besteht darin, dass fast aussChilesslich das haewostatisch wirksame transisomere άΒτ 4~Aminomethylcyclohexancarbonsäure-(i) erhalten wird, während bei der Herstellung der Verbindung nach bekannten Verfahren das pharmazeutisch praktisch wertlose

1 0 i- '* 7 h / ν ? 1

205823?

cis-Isomere erhalten wird. Nach dem Verfahren gemäss der Erfindung besteht das Reaktionsprodukt bis zu ca. 90 $ aus dem trans-Isomeren, wobei diese Ausbeute von den Decarboxylierungsbedingungen abhängt. Selbst unter ungünstigen Bedingungen beträgt der Anteil des trans-Isomeren an Reaktionsprodukt selten weniger als 70 $.

Dieses erstaunliche und zunächst durchaus nicht zu erwartende Ergebnis stellt insbesondere im Hinblick auf den bisher eingeschlagenen Umweg über das eis-Isomere eine wesentliche Bereicherung der präparativen Stereochemie dar«

Das Ausgangsmaterial für die.Deoarboxylierungereaktion, d.h. die Verbindung (il), ist eine neue Verbindung, die durch Reduktion von 4-Cyan-cyclohexen-(4)-dicarbonsäure-(1.1) oder einer ihrer Ester erhalten werden kann, wobei die Hexendicarbonsäure durch die allgemeine Formel

OCOOR¹
( (III)

1 2

wiedergegeben ist, in der R und R die vorstehend genannte Bedeutung haben und wobei ferner die Ester gegebenenfalls zur Bildung der freien Hexandicarbonsäure hydrolysiert werden können.

Diese Reduktion kann mit Hilfe der verschiedensten an sich bekannten Reduktionsmittel durchgeführt werden, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren wie Nickel, Platin oder Palladium, mit Metallen wie beispielsweise Aluminium, Zink, Eisen oder Natrium in Gegenwart von

109825/??13

Säuren, Basen oder organischen Lösungsmitteln, mit Zinn ( Xl)-chlorid, Eisen(II)-sulfat, schwefliger Säure oder ihren Salzen, beispielsweise mit Natriumhydregensulfit, mit Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydr&d, mit Schwefelwasserstoff und seinen Derivaten, mit Jodwasserstoff, Alkoholen, Aldehyden, organischen Säuren oder mit Aminen. Vorzugsweise wird jedoch die katalytisch^ Reduktion angewendet.

Insbesondere kann die katalytisch« Reduktion in einem wasserfreien oder wasserhaltigen organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol oder Äthanol durchgeführt werden, wobei als^Katalysator in Gegenwart von Ammoniak Raney-Nickel oder in Gegenwart von Salzsäure Palladiupkohlenstoff benutzt werden können. Die katalytische Reduktion kann unter einer der folgenden Bedingungen durchgeführt werden: Bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmung, bei Normaldruck oder unter* Überdruck, wobei es jedoch für die infrage stehende Reduktion bereits vollständig ausreicht, bei Zimmertemperatur und Normaldruck zu arbeiten.

Die bei dieser Reduktion gebildete Menge an sekundärem Amin ist ausserordentlich klein; das gewünschte Produkt (il), das primäre Amin, wird in sehr guter Ausbeute er-

12 halten. Wenn R. und R Alkylgruppen sind, fällt der Ester als Öl an. Der Ester bildet Salze mit Säuren und kann ohne weitere Reinigung durch Hydrolyse mit Säuren oder Alkali in die entsprechende Dicarbonsäure umgewandelt werden. Die auf diese Weise reduzierte Dioarbonsäure ist amphoter, so das· nach der Reduktion bzw· nach der Hydrolyse vorzugsweise über einen Ionenaustauscher gearbeitet wird.

109825/2213

2053237

Auch das Ausgangsmaterial (ill) der vorstehend beschriebenen Reduktion ist eine neue Verbindung, die dadurch, erhalten werden kann, dass ^-Cyan-^-hydroxy-eyclohexandicarbon-Säure-(1.1) oder ihre Alkylester mit der allgemeinen Formel

HO COOR

NC ^~^J^ COOR²

dehydratisiert werden, wobei in der allgemeinen Formel R

2
und R gleiche oder unterschiedliche Bedeutung haben können und Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen darstellen und wobei ferner das erhaltene Produkt im Falle des Alkylesters gegebenenfalls hydrolysiert werden kann und wobei ausserdem der erhaltene Monoester oder die erhaltene freie Säure gegebenenfalls alkyliert werden können.

Zur Durchführung der Dehydratisierung gentäss der Erfindung wird das Ausgangsmaterial (iv) vorzugsweise in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Benzol, Pyridin oder Di chlorine than gelöst, wobei damn zu dieser Lösung ein geeignetes Dehydratisierungsmittel wie beispielsweise Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid gegeben werden« Das Reaktionsgemisch kann bei Zimmertemperatur stehengelassen oder auf eine vorgegebene Temperatur erwärmt werden. Wenn die auf diese Weise erhaltene Verbindung (ill) ein Ester ist, kann sie gegebenenfalls partiell oder vollständig mit einer basischen Verbindung in einem polaren Lösungsmittel hydrolysiert werden. Vorzugsweise kann dazu eine verdünnte alkoholische Lösung von Natriumhydroxid be-

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nutzt werden. Darüber hinaus können die verschiedensten Älkylester oder gemischte Ester durch Behandeln des erhaltenen Reaktionsproduktes (ill) mit einem Alkylierungsmittel hergestellt werden· Die Umesterung kann gleichzeitig mit der im vorstehenden beschriebenen Hydrolyse durchgeführt werden.

Das für die im vorstehenden beschriebene Reaktionsstufe benutzte Auegangsmaterial (iv) ist ebenfalls eine neue Verbindung· Sie kann durch Umsetzen von Cyclohexanon-(4)-dicarbonsäure-(1.1) oder einem ihrer Seter mit Cyanhydrin oder Alkalicyanid hergestellt werden, wobei in der allgemeinen Formel der Cyclohexanon-(4)-dicarbonsäure-(i.1)

COOR¹

COOR²

(ν)

1 2
R und R die vorstehend beschriebene Bedeutung haben.

Als Cyanhydrin wird dabei vorzugsweise Acetonayanhydrin vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base eingesetzt· Als Alkalicyanid können Natriumcyanid oder Kaiiumcyanid benutzt werden. Bei Umsetzung mit Alkalicyanid M

wird das Ausgangsmaterial geeigneterweise zur Bildung eines Adduktes mit Natriumhydrogensulfit behandelt.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der haemostatisch wirksamen trans-^-Aminomethylcyclohexancarbon" eäure-(i) (i) kann in folgendem Schema zusammengefasst werden:

1 0 9 B 7 h / 7 ? ι

■;■■ > r ■

COOR

(V)

Erste Stufe

HO

NC

Zweite Stufe

COOR

Cyanhydrin oder Alkalicyanid

COOR

COOR

(IV)

Dehydratisierungsmittel

(Hydrolyse- und/oder ggf. Alkylierungsmittel)

^00R¹

(III)

Dritte Stuf· ReduktionsDiittel (und ggf. Hydro lysereagenz)

\f

NH₂CH₂-

Vierte Stufe

COOR

Decarboxylierungsaittel (und ggf* Hydrolysereagenz)

NH₂CH₂

-O-COOH

(D

1 2 1

R kann dabei gleich oder ungleich R sein, wobei R und

2 R Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten.

10982

205823?

Anhand der fokgeaxlfen Beispiele soll die Erfindung näher beschrieben Tierdwn,, οίοι· dass dadurch jedoch der Bereich dmr 'Erfindttng be/grenzt werden »oll. Die Beispiel· 1, 2, 3 und 4 entsprechen d»e ersten, zweiten, dritten und vierten Schritt des vorstehend wiedergegebenen S_ohemas.

Beispie1 1:

^-Cyan-^-hydroxy^cyelohexandicarbonaäure-(1.1)-diäthyl-•st»r (in Yerfcinitumg (IV ) ist R¹ » R² * C₀H-).

⁵ i

(a) Ein Gemisch aus Cyclohexanon-(k)-diearbonsäure-(1.1)-diäthylester (2,4 g) und Acetoncyanhydrin (O,85 g) wird ■it Triäthylamin (0,5 al) versetzt und gründlich gemischt. Der Ansatz wird über Nacht stehengelassen und am nächsten Morgen unter vermindertem Druck eingeengt, wobei in quantitativer Ausbeute ^-Cyan-if-hydroxy-cyclohexandicarbonsäure-(1.1)-diäthy!ester als viskoser öliger Rückstand erhalten wurde.

(b) Natriumhydxogensulfit (10 g) wird in 30 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung werden 7t2 g Cyclohexanon-(k)- dicarbonsäure-(i.1)-diäthylester gegeben, wobei ansohlies- ä send gründlicii gerührt wurde.

Nach zwei Stunden wurde unter anschliessendem Rühren Kaliumeyanid (6 g) zugegeben. Nach weiteren zwei Stunden wurde die gebildete Ölschicht mit Benzol aufgenommen und der Extrakt über Natriumsulfit getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurden 7 g ^-Cyan-^-hydroxy-cyclohexandicarbon-Säure-(1.1)-diäthylester erhalten.

Γ. 109825/??. 13

2 O 5 8 ? 3

Di* nach dem Verfahren (a) oder (b) erhalten· Cyanhydrinverbindung wurde im IR~Spektrum und «it Hilf· der Dünnschichtchroaatographie identifiziert. Ia IR-Spektrum wurden die CN-Bande (2247 c·"¹), die OH-Bande (3^50 ca""¹) und die Esterbande (1730 ca" ) beobachtet. Die Cyanhydrin· verbindung ist instabil und zerfällt beia Destillieren leicht unter Riiekbildung des Cyclohexanone.

Beispiel 2A:

4-Cyan-cyclohexen-(4)-dicarbonsäuren-(1.1)-diäthylester (in Verbindung (Hl) ist R¹ = R² * C₂H₅).

(a) 4-Cyan-4-hydroxy-cyclohexandicarbonsäure-(l.1)-diäthylester (2,4 g) werden in Pyridin (7 al) gelöst. Zu dieser Lösung werden unter Rühren und Biskühlung tropfenweise 2 g Thionylchlorid gegeben. Nach zweistündigea Rühren und Stehenlassen über Nacht bei Ziaaerteaperatur wird Eiswasser zugegeben, das überschüssige Thionylchlorid zerstört und das Reaktionsgeaisch alt Benzol extrahiert. Der Extrakt wird alt Säure oder Alkali gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Benzols wurde ein schwachgelbes öliges Produkt erhalten* Nach Destillation im Vakuua wurden 1,6 g 4-Cyan-cyclohexen-(4)~dicarbonsäure~(i.1)-diäthylester als öliges Reaktionsprodukt mit einem Siedepunkt von 140 C bei 6 aaHg erhalten«

(b) Phospherpentachlorid (22 g) wird in Benzol (100 al) suspendiert. Zu dieser Suspension wird unter Rühren tropfenweise eine Lösung ven 4«>Cyan-4~hydroxy-eyclohexandicarbon-Säure-(1.1)-diäthylester (20 g) in Benzol (70 al) gegeben. Nach beendeter Zugabe wird 5 Minuten unter Rückfluss erwärmt, ansehliessend abgekühlt, auf Eis gegossen, die Benzolschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getroek-

1098? R / ? ? 1 !*

net. Nach Abziehen des Benzols und Destillation unter vermindertem Druck wurde das Reaktionsprodukt (18 g) erhalten.

Mit Hilfe -von IR-Spektren und der Dünnschichtchromatographie wurde gezeigt, dass die nach den Verfahren (a) und (b) erhaltenen Produkte identisch waren. Mit Hilfe der NMR und der Elementaranalyse wurde die Struktur des Reaktionsproduktes gesichert.

-1

CN (2200 cm)

-1

C=C (1645 cm" )

-1

Ester (1735 cm"¹)

OH (345O cm" ) trat nicht mehr auf Elementaranalyse t

Ber. (für Gef.

C	*()**	H(H	.)	*(%)
62	ti*	6,	82	5,57
61	,83	6,	97	6,13
61		7,	15	5,96

Beispiel 2Bx

4-Cyan-cyclohexen~(4)-dicarbonsäure-(i.1) (in Verbindung (III) ist R¹ = R² = H).

(a) Der nach Beispiel 2A erhaltene ^-Cyan-cyclohexendicarbonsäure-(i.1)-diäthylester (2,5 g) wurde in Äthanol (10 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine 20 ^ige wässrige Natriumhydroxidlösimg (5 al) gegeben» Anschiiessend wurde eine halbe Stunde lang auf 70 C erwärmt« Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen einge-

109 8? S

engt, abgekühlt und mit 10 $iger Salzsäure angesäuert. Das ölige Reaktionsprodukt wurde mit Äther extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Nach Destillation wurde das kristalline Rohprodukt (2,0 g) erhalten, das durch Umkristallisieren aus Acβton-Benzο!-Mischungen gereinigt wurde. Auf diese Weise wurden farblose Kristalle erhalten, die sich bei 155 bis 157 C zersetzten. Das auf diese Weise erhaltene Reaktionsprodukt wurde mit Hilfe der Elementaranalyse, des IR-Spektrums und der NMR als 4-Cyan-cyclohexen-(4)-dicarbonsäure-(1.1) identifiziert.

IR: -COOH (2570 cm"¹, 1745 cm"*¹ und 1715 cm"¹)

-CSN (2225 cm"¹) C=C (1640 cm"¹)

Elementaranalyse»

Ber. (für C₉H₉O₄N) 55,38 4,65 7,18

Gef. 54,84 4,89 6*89

55,38 4,87 7,18

55,25 5,03 6,80

(b) Zu 0,5 g 4-Cyan-cyclohexen-(4)-dicarbonsäuren-^1.1)-monomethylester wurdji eine 20 %ige wässrige Natriumhydroxidlösung gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde eine halbe Stunde lang auf 70 C erwärmt, anschliessend abgekühlt und mit 10 %iger Salzsäure angesäuert. Das erhaltene ölige Reaktionsprodukt wurde mit Äther extrahiert. Nach Trocknen des ätherischen Extraktes wurde der Äther abgezogen und nach Waschen mit Benzol das kristalline Rohprodukt (0,4 g) er-

halten, dessen Zersetzungspunkt bei 152 bis 154°C lag. Mit Hilfe des IR-Spektrums und der Dünnschichtehromatο-graphie wurde sichergestellt, dass das auf diese Weise erhaltene Produkt mit der nach dem Verfahren (a) erhaltenen Jf-Cyan»cycloh6xen~(4)-dicarbonsäure-(1.1) identisch war.

(c) Unter Einsatz von 4-Cyan-^-hydroxy-cyclohexandioarbon-Säure-(1„1) wurden die Verfahren (a) und (b) aus Beispiel 2A durchgeführt, wobei ebenfalls die freie 4-Cyan ««eye lohexen- (4 )-dicarbonsäure- (1·1) erhalten wurde _β

Beispiel 2Ct

4-Cyan-cyclohexen««(4)-dicarbonsäure-'(l .1 )«monoäthylester (in Verbindung \tTl) bedeuten R¹ * C₃H₅ und R² a H).

2,5 g des nach Beispiel 2A hergestellten ^-Cyan-oyclohexen-(4)»dicarbonsäure»{1,1)-diäthylesters wurden in Äthanol (10 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde unter Rühren eine 20 /6ig« wässrige Natriumhydroxidlösung gegeben. Nach zwei Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 10 ^iger Salzsäure angesäuert, das erhaltene ölige Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert, der ätherische Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und der Äther abgezogen, wobei 2,3 g eines öligen Rückstandes erhalten wurden· Der schnell auskristallisierte Rückstand wird durch Umkristallisation aus Benzol gereinigt, wobei der so erhaltene if-Cyan-cyolohexen-(4-)-dioarbons&ure~ (1.1)-monoäthylester in Fora von Kristallen anfiel, deren Schmelzpunkt zwischen 108 und 110°C lag. Die Struktur des so erhaltenen Reaktionsproduktes wurde mittels Elementaranalyse, IR»Spektrum und, NMK Identifiziert,

109 8 25/7?1?

205823?

Analyse t

Ber. für C_nH Gef.

59	,18	5,	87	6,	25
59	,08	6,	17	6,	20
59	»56	6,	30	6,	30

Beispiel 2D:

4-Cyan-cyclohexen-(4)-dicarbonsäure-(1.1)-monomethylester (in Verbindung (ill) bedeuten R¹ = CH und R² = H).

Zu einer 5 $igen methanolisehen Natriumhydroxid Lösung werden der nach Beispiel 2A hergestellte 4-Cyan~cyeluha.cen-(U)-dicarbonsäure-(1.1)-diäthylestor und Wasser gegeben. Die erhaltene Mischung wird drei Minuten Lang auf einem Wasserbad erwärmt und anschließend wie in Beispiel 2C beschrieben zur Ausführung der Umesterung und Hydrolyse behandalt. Der nach Umkristallisieren aus Benzol erhaltene reine 4-Cyan-oycl©hexen-(k)-dlcarbonsäure-(1.1)-monoraethyl- ©ster hatte einen Schmelzpunkt von 105 bis 107°C,

Elementaranalyees

Ber. für

57,41	5,30	6,70
57,48	5,57	6,64
57,31	5,57	6,70

I ·■·■

1 0 9 B 2 5 / ? '>

2050

»15-

Beispiel

^-Aminomethyl-cyclohexandicarbonsäure'-ii . 1 )-diäthylester (in Verbindung (II) ist R¹ = R² = ^¹¹*)·

4-Cyan-cyclohexen~(4)-dicarbonsäure~(1,1)-diäthylester (15,0 g) wird in Methanol (15 ml) gelöst. Zu dieser Lösung werden für die katalytische Reduktion, die durch Einleiten von Wasserstoff bei Zimmertemperatur bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge durchgeführt wird, Raney-Nickel (15 ml) und konzentrierter wässriger Ammoniak (15 ml) gegeben· Nach Abschluss der Reaktion wird der Katalysator durch Filtration abgetrennt. Das FiItrat wird bei tiefen Temperaturen unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure gereinigt, mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Äther extrahiert und getrennt. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, wobei die wässrigen Waschfraktionen mit der wässrigen Schicht der Äthertrennung vereint und anschliessend bei niedrigen Temperaturen unter vermindern tem Druck eingeengt werden. Das so erhaltene Konzentrat wird mit .Essigsäureäthylester versetzt und die Essigsäureäthylesterschicht anschliessend mit gesägttigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels IR-Spektren und NMR als 4-Aminomethyl-oyclohexandicarbonsäure-(i,1)-diäthylester identifiziert. Die Ausbeute betrug 13,8 g entsprechend 90 $ der Theorie,

1 0 S 8 ? n

Eleraentaranalyse des Reaktionsproduktes

Fp 2O3-2O5°C (nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester)

Ber. für Gef.

46,91

5,91

11,52

46	.69	5,	62	11	,17
46	.77	5,	59	TT	,46

Beispiel 3B:

4~Aminomethylcyelohexandicarba.nsäure-( T . T ) (in Verbindung (II) ist R¹ m R² * H).

(a) 4-Cyan-cyclohexen-(4)-diearbonsäure-(i«1) (2,0 g) wird in Methanol (20 ml) gelöst. Zur katalytischen Reduktion werden konzentrierter wässriger Ammoniak (2 ml) und Raney— Nickel (2 ml) zugesetzt, Die Reduktion wird durch Einleiten von Wasserstoff bei Zimmertemperatur bewirkt« Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird die Reaktion unterbrochen«. Der Katalysator wird durch Filtration abgetrennt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand nach Wasserzusatz auf eine Ionenaustauschersäule gegeben. Das Eluat wird unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert, wobei 1,6 g 4-Aminomethylcyclohexandicartonsäure-(1.1) erhalten wurden. Der Schmelzpunkt betrug 225 C (Zersetzung). Die Identität dieses Reaktionsproduktes mit dem nach dem im Anschluss hieran beschriebenen Verfahren (b) erhaltenen Produkt wurde sichergestellt.

(b) Zur Herstellung der freien Säure durch Hydrolyse des nach. Beispiel JA erhaltenen Diäthylesters wird folgendernassen verfahren:

0,5 S ^des nach Beispiel 3A hergestellten 4~Aminomethylcyclohexandicarbonsäure-(i.1)-diäthylesters werden in 10 $iger wässriger Salzsäurelösung gelöst und 3,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die erhaltene Reaktionslösung wird eingeengt und der Rückstand mit Äthanol gewaschen, wonach 0,3 g 4-Aminomethyl-cyclohexandiearbonsäure-(1.1)-hydroohlorid mit einem Schmelzpunkt von 203 C (Zersetzung) erhalten wurden.

Elementaranalyse des Hydrochloride:

Ber. für C₉H₁₆NO₄Cl 45,48 6,79 5,89 Gef. 45,56 7,22 5,85

45,62 6_t99 5,85

Das Hydrochloric] wurde ausserdem durch IR-Spektren und NMR identifiziert."

■if-.

Naoh einer weiteren Ausführungsfonn werden 0,4 g des nach Beispiel 3A hergestellten 4-Aminomethyl-cyclohexandicarbonsäure-(i.1)-diäthylesters in wässrigem Äthanol, dem 0,4 g Natriumhydroxid zugesetzt waren, gelöst. Die erhaltene Lösung wurde vier Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktion·lösung wurde unter verringertem Druck einge*agt und die wässrige Lösung des Rückstandes auf eine schwach» säur· Ionenauetauschersäul· (Amberllt IRC-0Q) gegeben. Nach Einengen des JBluates wurden 0,31 g 4-Aminomethyleyolohexandicarbonsäure-(i.1) erhalten, die nach Um-

20 5 8 7

kristallisation aus Wasser einen Schmelzpunkt von 225 C (Zersetzung) aufwies.

Elementaranalyse t

Ber. für C_gH Gef.

53,	72	7	,51	6	,96
53,	53	7	,77	6	,93
53,	51	7	,37	6	,97

Die auf diese Weise erhaltene Dicarbonsäure wurde mit Hilfe von IR-Spektren und der NMR identifiziert.

Beispiel

4~Aminoiaethyl-cyclohexancarbonsäure-( 1 ) (in Verbindung (i) ist R¹ =» R² = H).

4-Aminoraethyl-cyclohexandicarbonsäure-(1.1) (1,0 g) wird in 60 '^iger Schwofelsäure gelöst und anschliessend auf dem Ölbad eine Stunde lang bei einer Badtemperatur von 150 bis 160 C erwärmt. Die Reaktionslösung wird anschliessend auf eine Ionenaustauschersäule gegeben. Nach Einengen des Eluates unter vermindertem Druck wurden 0,73 E 4-Aminomethyl»cyclohexancarbonsäure-(1) erhalten. Das Reaktionen produkt beginnt bei 250 C zu erweichen und schmilzt bei über 300°C. Das Reaktionsprodukt wird in das Hydrochlorid überführt und das trans-Isomere vom eis»Isomeren durch fraktioniertes Umkristallisieren aus Alkohol getrennt. Nach erfolgtem Ionenaustausch wurden 0,07 g eis-Isomeres und 0,63 g trane-Ieomares der ^-Aiainoaethyl-cyolohexancarbonaäure-(1) erhalten.

10 s a 2 s / ? ? 1 ?

2058937

Beispiel

^-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäure-ii) (Darstellung aus dem Dicarbonsäurediäthylester) .

4-Aminomethyl-cycloliexaiidicarbonsäure-( 1.1 )-diäthylester (1,O g) werden in konzentrierter Salzsäure gelöst (4 ml) und 50 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die so erhaltene Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rüekstand in wenig Wasser gelöst und auf eine Ionenaustauschersäule gegeben,, Nach Einengen des Eluates wurden O_t55 g 4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäuren^) erhalten. Das erhaltene Reaktionsprodukt begann bei 23O C zu erweichen und zersetzte sich bei 30O C. Nach Behandlung der Kristalle wie in Beispiel 4A beschrieben werden 0,16 g cis-Isomeres und 0,37 S trans-Isomeres erhalten.

Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden 50,5 g 4-Aminomethyl-cyclohexandicarbonsäure-(i.1)-diäthylester in konzentrierter Bromwasserstoff-säure (Dichte = 1,48; 300 ml) etwa 25 Stunden lang unter Rückfluss erwärmt, Anschliessend wird die Bromwasserstoffsäure im Vakuum abgezogen (Dichte = 1,40 (42 #); 265 ml). Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und zur Entfernung unlöslicher Rückstände (O_f17 g) filtriert. Das Filtrat wird zunächst auf eine OH-AustausehersauIe (Amberlit IR-48) und anschliessend auf eine kleine H~Austaueehersäule (Amberlit IRC-50) gegeben. Aus der eingeengten und gut getrockneten Lösung wurden 25 g 4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäure-(i) erhalten. Aus dem Reaktionsprodukt wurden nach der in Beispiel kA beschriebenen Weise 17»T g trans-Isomeres und 6,9 g cie-Isomeres isoliert.

Claims

Patentanspruch

Verfahren zur Herstellung von trans-^-Aeinemethyl-cyolohexencarbons&ure-(1), dadurch gekennzeichnet, dass Cyclohexanon- (4) -dicarbonsäuren- ( 1 . 1 ) oder einer ihrer Ester mit Cyanhfrdrin oder mit Alkalioyanid umgesetzt wird, dass die so erhaltene Jl-Cyan-^-hydroxy-cyclohexandioarbonsäure-(1.1) oder einer ihrer Sster dehydratieiert und gegebenenfalls hydrolysiert und/oder alkyliert wird, dass die dadurch erhaltene 4-Cyan-cyclohexen-(4)-dicarbonsäure-(i,1) oder einer ihrer Ester reduziert und gegebenenfalls hydrolysiert wird, und dass die so erhaltene U-Aeinomethylcyolohexandicarbonsäure-(i·1) oder einer ihrer Ester zur trans-4-Aminoiaethyl-oyclohexancarbonsäure-(i ) decarboxyliert und gegebenenfalls hydrolysiert wird.

Dr.Jae/Ro

1 0 9 3 2 5 / 7 7 1 **