DE2558158C2 - Verfahren zur Herstellung von threo-Threonin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von threo-ThreoninInfo
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Description
CNCH2COOR (I)
in der R für eine Ci- bis Ct-AIkyI- oder phenylsubstituierte
Ci- bis C»-Alkylgruppe steht, mit Trichlor- oder Tribromacetaldehyd der allgemeinen
Formel H
X —C —CHO
χ/
in der X ein Clor- oder Bromatom bedeutet, oder deren Hydrat in Gegenwart eines sekundären
oder tertiären Amins kondensiert,
B) das gemäß Verfahrensstufe A) erhaltene trans-Oxazolin der allgemeinen Formel III
B) das gemäß Verfahrensstufe A) erhaltene trans-Oxazolin der allgemeinen Formel III
Y H
x\ I
X—C —C
x/ I
Λ O
COOR
C-H
in der R und X die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Mineralsäure hydrolisiert und
C) das erhaltene threo-y,y,y,-TrIhalogenthreonin der Formel
C) das erhaltene threo-y,y,y,-TrIhalogenthreonin der Formel
x\
X —C —CH-CH-COOH
χ/ I I
OH NH2
in der X die angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise an Palladium auf Kohlenstoff,
Raney-Nickel- oder Platinoxidkatalysatoren hydriert oder elektrolytisch unter Einhaltung
einer Stromdichte von 20 bis 300 mA · cm"2 reduziert.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von threo-Threonln.
Threo-Threonln Ist das threo-Stereolsomere der z-Amlno-/J-hydroxybuttersäure
und wird als Nährstoffquelle verwendet. Demgegenüber hat ein anderes Stereoisomeres der jr-Amlno-/J-hydroxybutlersäure, und zwar
allo-Threonln, keinen Nährwert.
Zur Herstellung von Threonin sind verschiedene Verfahren
bekannt. Diese Verblndunge wird beispielsweise dadurch, hergestellt, daß man jt-Phenylazoacetessigsäureethylester
einer reduktiven Acetylierung unterzieht, das erhaltene Athylacetamidoacetoacetai in Gegenwart
eines Katalysators unter Bildung von Äthyl-a-acetamido-/ϊ-hydroxybutyrat
hydriert und das erhaltene Butyral mit Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert [The Journal of the
American Chemical Society, 71, 1101-1105 (1949)]. Außerdem kann man Threonin herstellen, indem man
Acetaldehyd mit Kupferglycinat unter Bildung des Kupferchelatkomplexes
von Threonin zur Reaktion bringt und dann das Kupferion daraus entfernt [siehe US-PS
29 99 878, Bull. Chem. Soc. Jap 30, 937-938 (1957)].
Diese Verfahren haben jedoch noch Nachteile derart, daß ihre Reaktionsprodukte immer als ein Gemisch von
threo- und ailo-Threonin anfallen. Außsrdem liefert das
erste Verfahren mehr allo- als threo-Threonin, im letzteren
Verfahren ist das Mengenverhältnis von allo-Threonin zu threo-Threonin im Produkt et», α 1 : 1,6 und
kann selbst durch wiederholtes Umkristallisieren des Produktes nicht über 1 :2,4 verbessert werden, da dann,
wenn einmal threo-Threonin mit allo-Threonin verunreinigt ist, es fast unmöglich ist, das erstere Isomere vom
letzteren durch einfaches Umkristallisieren abzutrennen und komplizierte Verfahren erforderlich sind, um diese
Trennung durchzuführen, da beide Verbindungen in ihren physikalisch-chemischen Eigenschaften sehr ähnlich
sind [s. Bulletin of The Chemical Society of Japan 30 (1957), Seiten 937-938 und J. Am. Chem. Soc. 60 (1938),
Seiten 1328-1331]. Es ist daher für eine wirtschaftliche und industrielle Herstellung von threo-Threonin von
größter Bedeutung, eine Methode zu finden, mit welcher man die stereoselektive Synthese von threo-Threonin
durchführen kann.
Aus »Angewandte Chemie« 82 (1970), Seiten 290-291
J5 ist die Kondensation von Äthylisocyanoacetat und
Aldehyden, beispielsweise Acetaldehyd, unter Gewinnung von trans-2-Oxazolin-4-carbonsäureestern bekannt,
deren Hydrolyse die ;hreo-Form der /i-substituierten Serine, ζ. B. Threonin, liefert. Dabei ist jedoch zu
•»ο berücksichtigen, daß die in der genannten Literaturstelle
beschriebene Methode insofern nachteilig ist, als das erhaltene Reaktionsprodukt immer ein Gemisch von
trans- und cis-Oxazolin und gleichzeitig die Gesamtausbeute des anschließend erhaltenen Threonins sehr gering
« ist.
Nachdem daher die Herstellung von threo-Formen von /i-subslltuierten Serinen aus Aldehyden und Isocyanessigestern
über 2-Oxazolln-4-carbonsäureester und deren Hydrolyse bekannt war, die erhaltenen Oxazoline jedoch
noch ein Verhältnis von 10-20 Teilen trans zu einem Teil
eis aufwiesen, so daß die Hydrolyse kein reines threo-Threonin ergibt, hat sich die Erfindung die Aufgabe
gestellt, ein Verfahren zu schaffen, bei dessen Durchführung reines threo-Threonln ohne nachweisbare Anteile
" von allo-Threonin erhälilich Ist.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren gemäß dem Patentanspruch gelöst.
Im Gegensatz zu dem aus der erwähnten Literaturstelle
»Angewandte Chemie« beschriebenen Verfahren zeichnet sich das erfindungsgemäße Verfahren durch die
Verwendung eines Trihalogenacetaidehyds oder eines Hydrats davon anstelle des bei dem bekannten Verfahren
eingesetzten Acetaldehyds aus. Ein weiteres charakteristisches Merkmal der Erfindung ist darin zu sehen, daß
1. die Kondensationsreaktion des Trihalogenacetaidehyds
mit dem Isocyanessigsäureester (erste Stufe) in Gegenwart
eines sekundären oder tertiären Amins durchgeführt wird und 2. das In der dritten Stufe erhaltene threo-y,y,y-
trihalogenthreonin einer katalytischer! Hydrierung oder
Jektrolytischen Reduktion zur Gewinnung von threopireonin
unterzogen werden muß.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird der überchende Forlschrill erzielt, daß threo-Threonin in sehr Ausbeute (ohne Erzeugung des Nebenproduktes Illo-Threonin) hergestellt werden kann. Damit ist erfin-Bungsgemäß die vollständige stereoselektive Synthese
Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird der überchende Forlschrill erzielt, daß threo-Threonin in sehr Ausbeute (ohne Erzeugung des Nebenproduktes Illo-Threonin) hergestellt werden kann. Damit ist erfin-Bungsgemäß die vollständige stereoselektive Synthese
GNCH2eOOR + X—C—CHO Stufe (1)
oder Hydrat
von threo-Threonin möglich, während das aus der erwähnten Literaturstelle »Angewandte Chemie«
bekannte Verfahren nicht nur bezüglich der Ausbeute weitaus schlechter ist, sondern auch kein reines Produkt
liefert und somit für eine wirtschaftliche und industrielle Herstellung von threo-Threonin nicht geeignet ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich schematisch
wie folgt wiedergeben:
X H
X-C—C-
COOR
G—H
Nc/'
Stufe (2) X—C —CH-CH-COOH
* χ/ I I
OH NH2
Stufe (3) H3C—CH—CH—COOK
* I I
OH NH2
[worin R für eine Ci- bis C6-Alkyl- oder ptenylsubstituliere
Ci- bis CVAlkylgruppe steht und X ein Chlor- oder IBromatom bedeutet.
Typische Beispiele für R sind Methyl, Äthyl, Propyl, llsopropyl, Butyl, Isobutyl.. tert.-Butyl, Amyl und Isojamyl.
Die Kondensationsreaktion des LocyanRjigsäurealkylloder
alkylesters mit dem Trichlor- oder Tribromacidal-Idenyd
oder seinem Nitrat, d. h. die Stuf«. 1, kann In [einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel
können Alkenole, z. B. Methanol, Äthanol, Te-I trahydrofuran. Benzol oder Dimethylformamid bevorzugt
!eingesetzt werden. Die Kondensation erfolgt in Gegen-I wart eines sekundären oder tertiären Amins bei einer
I Temperatur von - 5 bis + 60° C, vorzugsweise 5 bis 20° C. I Geeignete sekundäre oder tertiäre Amine sind niedere
Dialkyl- oder Trialkylamlne, wie Trimethylamin, Triäthylamin
oder Di-isopropylamin. Durch die erwähnten Reaktionen wird trans-4-Alkoxycarbonyl- (oder Aralkyloxycarbonyl)-5-trihalogenmethyl-2-oxazolin
stereoselektiv ohne Bildung von cis-4-Alkoxycarbonyl (oder
AralkyloxycarbonyD-S-trlhalogenmethyW-oxazoiln erzeugt.
Das so erhaltene Produkt kann im folgenden Schritt eingesetzt werden, ohne es aus der Reaktionslösung
zu isolieren.
Die Hydrolyse der Oxa/:ollnverbindung [Stufe (2)]
erfolgt unter Einsatz einer Mineralsäure, wobei Wasser und Alkanole, wie Methanol oder Äthanol als Lösungsmittel
geeignet sind. Bevorzugte Mineralsäuren sind Chlorwasser-stoffsäure und Schwefelsäure. Vorzugswelse
wird die Reaktion bei einer Temperatur von 10 bis 100° C, insbesondere 50 bis 90° C durchgeführt.
Die Hydrierung des γ,γ,γ-Trihalogenthreonlns [Stufe
(3)] kann In Lösung In Gegenwart von Palladium auf Kohlenstoff, Raney-Nlckel öder Platinoxid als Katalysator durchgeführt werden. Als Lösungsmittel sind Wasser
und wäßrige Alkanole, beispielsweise wäßriges Methanol oder wäßriges Äthanol, geeignet. Die Reaktion wird vorzugsweise
bei einer Temperatur von 10 bis 150° C insbesondere 20 bis 60" C, unter Atmosphärendruck durchgeführt.
Wahlwelse kann threo-Threonin durch elektrolytische Reduktion von threo-y,v.Y-Trlhalogenthreonln hergestellt
werden. Die elektrolytische Reduktion kann mit üblichen Methoden durchgeführt werden, beispielsweise
in einer Elektrolysezelle, die durch eine poröse Trennwand in zwei Kammern geteilt ist. Als poröse Trennwand
sind unglasierte Ton. und Glasfritten geeignet. Beispiele für das Anodenmaierial sind Platin, Blei, Kohlenstoff
und Edelstahl. Beispiele für Kathodenmaterialien sind Quecksilber, Palladium und Zinkschwamm. Bei der
J5 Durchführung der Elekrolyse wird eine threo-y,7,y-Trihalogenihreoninlösung,
die einen Trägerelektrolyt enthält, in die Kathodenkammer gefüllt, während die Anodenkammer
eine Trägerelektrolytlösung enthält. Als Trägerelektrolyt können Tetraäthylammoniumchlorid und
■»ο Chlorwasserstoffsäure verwendet wsrden. Wasser und
wäßrige Alkanole, z. B. wäßriges Methanol, wäßriges Äthanol, sind als Lösungsmittel geeignet. Vorzugsweise
fuhrt man die Reaktion bei einer Stromdichte von 20 bis 30OmA χ cm"2, insbesondere 50 bis 10OmA χ cm"2,
sowie bei einer Temperatur von 0 bis 40° C, insbesondere 10 bis 25° C durch.
Das Im oben genannten Schritt (3) hergestellte threo-Threonin
kann leicht auf übliche Weise gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisieren oder chromatogra-
>o fisch auf einer lonenaustauschersäule. So erhaltenes
threo-Threonin enthält kein allo-Threonin.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
(A) 11,4 g Isopropyl-or-isocyanoacetat und 30 g Triäthylamln
wurden In 100 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst. 17 g Chloralhydrat wurden der Lösung bei -5 bis
0° C zugesetzt.
Dann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und unter vermindertem Druck zur Entfernung
von THF und Triethylamin eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigester extrahiert, der Extrakt
mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert und man erhielt 21,5 g trans-4-Isopropoxycarbonyl-S-lrlchlormethyl^-oxazolin.
Ausbeute: 87%; Siedepunkte 103° C/1 mm Hg
Ausbeute: 87%; Siedepunkte 103° C/1 mm Hg
film
IR-Ahsorptionsspektrum: ν"™: 1735 cm1 (—COOCH
χ/
CH3
1630 cm1 (—CH=N—)
NMR-Spektrum: (in CDCl3): δ : 1,35 (6H, d), 4,77 (IH, d, d),
5,14 (IH, m), 5,36 (IH, d), 7,06 (IH, d)
(B) 7 g trans^-Isopropoxycarbonyl-S-trichlormethyl^-
oxazolin wurden in 200 ml 6N Salzsäure suspendiert und die Suspension 2 Stünden bei 85 bis 90° C gerührt. Die
Suspension wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt und der so erhaltene Rückstand mit Aceton gewaschen,
worauf man 6 g threo-'/vyw-Trichlorthreonin-Hydrochlorid
erhielt.
Ausbeute: 90,8%; Schmelzpunkt 193-195° C (Zers.) IR-Spektrum: v^f: 1730 cnr1 (COOH)
NMR-Spektrum (in d„-DMSO): δ: 4,19 (IK, d), 4,68 (IH.
d), 8,75 t'5H, breit)
(C) 3 g threo-y.Y.y-Trichlorthreonin-Hydrochlorid wurden
in 50 ml Wasser gelöst und 0,1 g Palladium-Kohlenstoff (10%) wurden der Lösung zugesetzt. Man leitete bei
Raumtemperatur Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme in das Gemisch ein. Der Wasserstoffanfangsdruck
wurde auf 3,5 kg cm"2 (50 psi) eingestellt. Der Katalysator wurde dann durch Filtration entfernt
und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhielt 1,8 g threo-Threonin-Hydrochlorid.
1,8 g threo-Threonin-Hydrochlorid wurden in 10%igem wäßrigem Ammoniak gelöst und der pH-Wert
der Lösung auf den isoelektrischen Punkt von Threonin eingestellt. Der kristalline Niederschlag wurde
durch Filtration gesammelt, man erhielt 1,28 g threo-Threonin.
Ausbeute: 93%: Schmelzpunkt 184-1900C (Zers.)
Auf dem Papierchromaiogramm sowie im IR- oder
NMR-Speklrum des Produktes wurde kein allo-Threonin
beobachtet.
(A) 5,0 g Methyl-jf-isocyanoacetat und 5,0 g Trläthylamin
wurden in 40ml Benzol feiWst und der Lösung
wurden bei 0° C 7,4 g Chloral unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden
gerührt, dann mit Essigsäure neutralisiert und das Lösungsmittel unter verhindertem Druck abgezogen. Der
Rückstand wurde in 50 ml Essigester gelöst, die Lösung mit Wajser gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung
des Essigesters unter vermindertem Druck eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde unter vermindertem
Druck destilliert und man erhielt 10,6 g trans^-Methoxycarbonyl-S-trichlormethyl^-oxazolin.
Ausbeute: 85%; Siedepunkt 950CVl mm Hg.
IR-Spektrum: ν ""*': 1745 cm1 (-COOCH1), 1630 cm"1
(-CH=N-)
NMR-Speklrum (In CDCI1): 6\ 3,89 (3H, s), 4,84 (IH, d,
NMR-Speklrum (In CDCI1): 6\ 3,89 (3H, s), 4,84 (IH, d,
d), 5,41 (IH, d), 7,08
(IH, d)
Trans^-tert.-Butoxycarbonyl-S-trichlormethyl^-oxazolin
erhält man aus tert.-Butyl-jr-isocyanoacetat auf dieselbe
Weise, wie oben angegeben.
Ausbeute: 95%; Siedepunkt 93° C/0,8 mm Hg
20
30
35
40
45
50
55
60
65 IR-Spektrum: ν f^x : 1750 cm'1 (COOC(CF!,)!), 1620
(-CH=N-)
NMR-Spektrum (in CDCl1): 6: 1,5 (9H, s), 4,74 (111, d.
NMR-Spektrum (in CDCl1): 6: 1,5 (9H, s), 4,74 (111, d.
d). 5,35 (IH, d), 7,08
(IH. d)
(B) trans^-Methoxycarbonyl-S-trichlormethyl^-oxazolin
bzw. irans^-tert.-Butoxycarbonyl-S-trichlormethyl-2-oxazolin
wurden jeweils in der gleichen Weise, wie in Beispiel t (B) angegeben, behandelt und man
erhielt threo-y.y.y-Trichlorthreonin-Hydrochlorid. Da5 so
erhaltenen threo-y.y.y-Triclwrthreonin-Hydrochiorid
wurde genau so behandelt, wie in Beispiel 1 (C) angegeben ist, wobei man threo-Threonin erhielt.
(η) 5,6 g tert.-Butyl-ar-isocyanoacetat und 1,3 g Triäthylamin
wurden in 50 ml Benzol gelöst. 5,9 g Chloral wurden der Lösung bei 5 bis 100C zugetropft und die
Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde dann unter vermindertem Druck zur Entfernung
von Benzol und Triethylamin eingedampft. Man gab zum Rückstand 50 ml 2N Salzsäure und rührte das Gemisch 2
Stunden bei 40 bis 50° C. Dann engte man es unter vermindertem Druck ein und löste den so erhaltenen Rückstand
in 30 ml Methanol. Die Lösung wurde mit Pyridin auf pH 6,5 eingestellt, der dabei gebildete kristalline Niederschlag
wurde auf einem Filter gesammelt und mit Aceton gewaschen. Man erhielt 8,2 g threo-γ,γ,γ-Τπ-chlorthreonin.
Ausbeute: 92%; Schmelzpunkt 148° C (Zers.)
:R-Spektrum: ν „^f": 3320, 3080, 1620 cm1
NMR-Spektrum (in CF,COOD/D;O): <5: 4,89 (IH. s),
:R-Spektrum: ν „^f": 3320, 3080, 1620 cm1
NMR-Spektrum (in CF,COOD/D;O): <5: 4,89 (IH. s),
5.08 (IH. s)
(B) Man verwendete ein 300-ml-bechergias als Elektrolysezelle,
indem man es mit einer unglasierten Tonschale in zwei Kammern, nämlich die Anoden- und die
Kathodenkammer, teilte. Die Kathodenkammer wurde mit 100 ml wäßriger Methanollösung, die 2,24 g threo-γ,γ,γ-Trlchlorthreonln
und 3,2 g Tetraäthylammonlumchlorid enthielt, gefüllt. Die Anodenkammer dagegen wurde mit einer wäßrigen Methanollösung gefüllt, die
T'tramethylammonlurnchlerld in einer Konzentration
von 0,1 g/ml enthielt. Die Füllhöhe der Elektrolyten wurde In beide:: Kammern gleich gemacht. Man verwendete
Piatindraht als Anode und Quecksilber als Kathode. Die Elektrolyse wurde bei 15 bis 20° C und einer Stromdichte
von 50 mA χ cm"2 eine Stunde durchgeführt.
Nach dem Abiauf der Reaktion wurde die Katholytlösung
unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wurde in
50 ml Wasser gelöst und die wäßrige Lösung durch eine Säule (3,5 cm χ 50 cm) mit einem Kationenaustauscherharz
Amberllte ® IR-120 (H®-Form) geleitet. Die Säule
wurde mit Wasser gewaschen, bis der pH-Wert des EIuats neutral war, dann wurde sie mit 5%lgem wäßrigen
Ammoniak elulert. Das Eluat wurde unter vermindertem
Druck eingeengt, der so erhaltene Rückstand in 30 ml
Wasser gelöst und die waUrige Losung durch eine Säule
(2 cm χ 30 cm) mit einem Kationenausiauscherharz
Ambcrlite® IRC-50. in der II<M:orm geleitet. Das l.lual
wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man 1.20 g lhreo-1 hreonin erhielt.
Ausbeute: 75'1..: Schmelzpunkt 184-1««) C (Zers.)
Ausbeute: 75'1..: Schmelzpunkt 184-1««) C (Zers.)
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von threo-Threonin durch Umsetzung eines Isocyanessigsäureesters mit Aldehyden und Hydrolyse der erhaltenen trans-2-Oxazolin-4-carbonsäureester dadurch gekennzeichnet, daß manA) einen Isocyanessigsäurealkyl- oder -aralkylester der allgemeinen Formel I
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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- 1974-12-26 JP JP50000619A patent/JPS5176220A/ja active Granted
-
1975
- 1975-11-26 US US05/635,361 patent/US4061650A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-12-23 DE DE2558158A patent/DE2558158C2/de not_active Expired
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8125 | Change of the main classification |
Ipc: C07C101/30 |
|
| 8126 | Change of the secondary classification |
Ipc: C07D263/16 |
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| D2 | Grant after examination | ||
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