AT235814B - Verfahren zur Herstellung von Butantetrolderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von ButantetrolderivatenInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung von Butantetrolderivaten
Die Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung des Racemates und der Stereoisomeren, einschliesslich der Mesoform, von Butan-1, 2, 3, 4-tetrol-l, 4-di- (methansulfonat).
Entsprechend der üblicherweise angewendeten Nomenklatur werden die oben angeführten Verbindun-
EMI1.1
im folgenden alsDL-Threit-l, 4-di- (methansulfonat), D-Threit-l, 4-di- (methansulfonat), L-Threit-Bekanntlich sind diese Verbindungen gegen gewisse Formen von Leukäme mehr oder weniger aktiv.
So hemmt beispielsweise L-Treit-l, 4-di- (methansulfonat) den Walker 256-Rattentumor vollständig in einer Dosis, die keine offensichtlichen Anzeichen von Toxizität hervorruft.
Nach früher beschriebenen Verfahren können die genannten Verbindungen durch Umsetzung des entsprechenden Isomers von 1, 4-Dichlorbutan-2, 3-diol, 1, 4-Dibrombutan-2,3-diol oderl, 4-Dijodbutan- - 2, 3-diol mit einem geeigneten Salz von Methansulfonsäure, wie dem Silbersalz, oder durch Umsetzung des entsprechenden Isomers von 1, 2, 3, 4-Diepoxybutan mit Methansulfonsäure erhalten werden.
Es wurde nun gefunden, dass das Racemat oder die Stereoisomeren von Butan-1, 2, 3, 4-tetrol-l, 4-di- - (methansulfonat) auf eine weit vorteilhaftere Weise dadurch erhalten werden können, dass die Methan-
EMI1.2
die Hydroxylgruppen in den 2-und 3-Stellungen vorübergehend geschützt sind, wodurch eine selektive Methansulfonierung ihrer endständigen Hydroxylgruppen möglich ist, und dass hierauf das erhaltene Produkt durch eine einfache Solvolyse in die gewünschte stereoisomere Form von Butan-1, 2, 3, 4-tetrol-l, 4- - di- (methansulfonat) übergeführt wird.
Die cyclischen 2, 3-0-Acetale und cyclischen 2, 3-0-Ketal von Butan-1, 2, 3, 4-tetrol-l, 4-di- (me- thansulfonat), die oben erwähnt sind, sind bisher unbekannte Verbindungen, deren Herstellung in der belgischen Patentschrift Nr. 622353 beschrieben ist.
Nach dem in dieser Erfindung beschriebenen Verfahren wird ein geeigneter 1, 4-Diester der Weinsäure, welche die gleiche stereoisomere Konfiguration wie das herzustellende Butantetrolderivat hat, mit dem in Frage stehenden Aldehyd oder Keton umgesetzt, wobei das entsprechende cyclische 2, 3-0-Acetal oder cyclische 2, 3-0-Ketal des 1,4-Diesters der Weinsäure gebildet wird, und diese Verbindung lässt sich durch Reduktion leicht in das cyclische 2, 3-0-Acetal oder 2, 3-0-Ketal eines Butantetrols überführen, das schliesslich mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat von Methansulfonsäure umgesetzt wird, wobei das cyclische 2, 3-0-Acetal oder 2, 3-0-Ketal eines Butan-1, 2, 3.
4-tetrol-l, 4-di- (methansulfonats) mit der entsprechenden stereoisomeren Konfiguration erhalten wird.
Demnach umfasst das Verfahren gemäss der Erfindung im besonderen die Verfahrensstufe, die darin besteht, dass das Racemat oder ein Stereoisomer eines cyclischen 2, 3-0-Acetals oder. cyclischen 2, 3-0- Ketals von Butan-1, 2, 3, 4-tetrol-l, 4-di- (methansulfonat) solvolytischen Reaktionsbedingungen unterworfen wird, und ist insofern vorteilhaft, als es hohe Ausbeuten an den gewünschten Verbindungen, bezogen auf die Basis der genannten Ausgangsmaterialien, die billig und leicht verfügbar sind, ergibt.
Beim Verfahren gemäss der Erfindung wird ein Stereoisomer oder das Racemat eines cyclischen 2, 3-0-Acetals oder cyclischen 2, 3-0-Ketal von Butan-1, 2, 3, 4-tetrol-1, 4-di- (methansulfonat) der
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allgemeinen Formel
EMI2.1
in welcher R und R Wasserstoff, unsubstituierte oder substituierte aliphatische, alicyclische oder aromatische Gruppen bedeuten oder R und R zusammen ein unsubstituiertes oder substituiertes alicyclisches Ringsystem, das 3 - 7 Kohlenstoffatome enthält, bilden, mit Wasser oder einer Verbindung, die mindestens eine Hydroxylgruppe enthält, die zur Bildung von Acetalen oder Ketalen befähigt ist, umgesetzt, worauf die auf diese Weise gebildete entsprechende stereoisomere Form von Butan-1, 2, 3, 4-tetrol-l,
4- - di- (methansulfonat) gewonnen wird.
Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt, für welchen Zweck Methansulfonsäure geeignet ist ; es können jedoch auch andere Säuren und vorzugsweise auch starke Säuren als Katalysatoren verwendet werden.
Beim Verfahren gemäss der Erfindung wird das als Ausgangsmaterial verwendete cyclische Acetal oder cyclische Ketal in einem geeigneten Medium, das ferner Wasser oder die alkoholische Komponente enthält, mit der das Acetal oder Ketal umgesetzt werden soll, gelöst oder suspendiert, oder das Wasser oder die alkoholische Komponente können selbst als Reaktionsmedium dienen, in welchem Falle sie vorzugsweise in Mengen verwendet werden, welche die äquivalenten Mengen bei weitem übersteigen.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird das verwendete Acetal oder Ketal beispielsweise in Wasser suspendiert, das eine geringe Menge einer starken Säure enthält, und hierauf wird die Suspension zum Sieden erhitzt und der Aldehyd oder das Keton, die bei dieser Umsetzung freigesetzt werden, werden aus der Reaktionsmischung durch Abdestillieren eines Teiles des Wassers während der Umsetzung entfernt, worauf dann die auf diese Weise gebildete stereoisomere Form von 1. 2, 3, 4-Butantetrol-l, 4-di- - (methansulfonat) gewonnen wird.
Gemäss einer besonders günstigen Ausführungsform der Erfindung wird die Umsetzung in einem wässerigen organischen Medium durchgeführt, in welchem das als Ausgangsmaterial verwendete Acetal oder Ketal löslich ist und das eine Menge an Wasser enthält, die ausreichend ist, das gewünschte Ausmass der Überführung zu bewirken ; insbesondere wird die Reaktion in wässerigen Medien durchgeführt, in welchen als organische Komponente ein Alkohol vorliegt.
Die Umsetzung gemäss der Erfindung kann bei Raumtemperatur erfolgen, wird jedoch vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen und zweckmässig beim Siedepunkt der Reaktionsmischung durchgeführt.
Die Reaktion wird über einen Zeitraum ausgeführt, der ausreicht, den gewünschten Umsetzungsgrad herbeizuführen. Üblicherweise ist die Umsetzung, wenn die Temperatur in dem Bereich zwischen 25 und 1000C liegt, im Verlauf von 2 bis 8 h beendet, doch kann sie in bestimmten Fällen, beispielsweise wenn die Mischung kein Wasser enthält, langsam vor sich gehen, so dass eine erhöhte Reaktionszeit erforderlich ist, um den gewünschten Umsetzungsgrad herbeizuführen.
Die Erfindung wird nun an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert :
EMI2.2
Äthanol, der 0, 5 ml Methansulfonsäure enthielt, zum Sieden erhitzt und hierauf wurde die Mischung abgekühlt. Dabei kristallisierte L-Threit-l, 4-di- (methansulfonat) aus. Die auskristallisierte Verbindung
EMI2.3
Bei Ersatz von 2, 3-0-Isopropyliden-L-threit-l, 4-di- (methansulfonat) von Beispiel 1 durch 2, 3-0- - Isopropyliden - DL-threit -1, 4-di - (methansulfonat) wird die Verbindung DL-Threit-l, 4-di - (methansul- fonat) mit einem Fp. von 99, 5 bis 101, 0 C erhalten.
Beispiel 2 : Erythrit-l, 4-di- (methansulfonat).
EMI2.4
der Suspension 0, 5 ml Methansulfonsäure zugesetzt. Die Suspension wurde zum Sieden erhitzt und aus der Reaktionsmischung wurden im Verlaufe von 11/2 h 50 ml Wasser abdestilliert, wodurch der bei der
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Umsetzung freigesetzte Benzaldehyd gleichzeitig entfernt wurde. Anschliessend wurde die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockene eingedampft und hierauf der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Die auf diese Weise isolierten Kristalle von Erythrit-l, 4-di- (methansulfonat) hatten einen Fp. von 121,5 bis bis 123, 5 C.
Bei Ersatz von dem gemäss Beispiel 2 verwendeten 2, 3-0-Benzyliden-erythrit-l, 4-di- (methansulfonat) durch 2, 3-0-Cyclohexyliden-D-threit-l, 4-di- (methansulfonat) wurde die Verbindung D-Threit-1, 4-di-
EMI3.1
40 ml abs. Äthanol mit einem Gehalt von 0, 4 g konz. Schwefelsäure erhitzt. Beim Abkühlen kristallisierte L-Threit-l, 4-di- (methansulfonat) aus. Nach Umkristallisieren aus Äthanol wies die isolierte Ver-
EMI3.2
wurde der bei der Umsetzung freigesetzte Aldehyd aus der Reaktionsmischung durch Extraktion mit Äther entfernt und hierauf die wässerige Phase im Vakuum auf ein Volumen von 25 bis 30 ml eingeengt.
Beim Abkühlen fiel L-Threit-l, 4-di- (methansulfonat) in Form von Kristallen mit einem Fp. von 102 bis 1030C
EMI3.3
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- Jfj'= -5, 30PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung des Racemats und der Stereoisomeren, einschliesslich der Mesoform, von Butan-l, 2,3, 4-tetrol-l, 4-di- (methansulfonat), dadurch gekennzeichnet, dass das Racemat oder das entsprechende Stereoisomere eines cyclischen 2, 3-0-Acetals oder cyclischen 2,3-O-Ketals von Butan- -1, 2,3, 4-tetrol-l, 4-di- (methansulfonat) der allgemeinen Formel EMI3.4 in welcher Rl und R2 Wasserstoff, unsubstituierte oder substituierte aliphatische, alicyclische oder aromatische Gruppen bedeuten oder Rl und R2 zusammen ein unsubstituiertes oder substituiertes alicyclisches Ringsystem, das 3-7 Kohlenstoffatome enthält, bilden, mit Wasser oder einer Verbindung, die mindestens eine Hydroxylgruppe enthält,die zur Bildung von Acetalen oder Ketalen befähigt ist, umgesetzt wird. **WARNUNG** Ende CLMS Feld Kannt Anfang DESC uberlappen**.
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