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Verfahren zur Herstellung des Racemats und der Stereoisomeren einschließlich
des Mesoisomeren von Butan-1,2,3,4-tetroli,4-di-(methansulfonat) Die Erfindung betrifft
ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung des Racemats und der Stereoisomeren,
einschließlich des Mesoisomeren, von Butan-l ,2,3,4-tetrol-1 ,4-di-(methansulfonat).
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Entsprechend der üblicherweise angewandten Nomenklatur werden die
oben angeführten Verbindungen im folgenden als DL-Threit-1,4-di-(methansulfonat),
n-Threit - 1,4 - di - (methansulfonat), L-Threit-1,4-di-(methansulfonat) und Erythrit-
1 ,4-di-(methansulfonat) bezeichnet.
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Bekanntlich sind diese Verbindungen gegen gewisse Formen von Leukämie
mehr oder weniger aktiv.
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So hemmt beispielsweise L-Threit-1,4-di-(methansulfonat) den Walker-256-Rattentumor
vollständig in einer Dosis, die keine offensichtlichen Anzeichen von Toxizität hervorruft.
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Nach früher beschriebenen Verfahren können die genannten Verbindungen
durch Umsetzung des entsprechenden Isomeren von 1,4-Dichlorbutan-2,3-diol, 1 ,4-Dibrombutan-2,3-diol
oder 1 ,4-Dijodbutan-2,3-diol mit einem geeigneten Salz von Methansulfonsäure, wie
dem Silbersalz, oder durch Umsetzung des entsprechenden Isomeren von 1,2,3,4-Diepoxybutan
mit Methansulfonsäure erhalten werden.
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Es wurde gefunden, daß das Racemat oder die Stereoisomeren, einschließlich
des Mesoisomeren, von Butan-1,2,3,4-tetrol-l,Sdi-(methansulfonat) auf eine weit
vorteilhaftere Weise dadurch erhalten werden können, daß die Methansulfonsäuregruppen
in ein vorher gebildetes cyclisches 2,3-0-Acetal oder in ein cyclisches 2,3-0-Ketal
der entsprechenden stereoisomeren Form von Butan-1,2,3,4-tetrol eingeführt werden,
in welcher Verbindung die Hydroxylgruppen in den 2- und 3-Stellungen vorübergehend
geschützt sind, wodurch eine selektive Methansulfonierung ihrer endständigen Hydroxylgruppen
möglich ist, und daß hierauf das erhaltene Produkt durch eine einfache Solvolyse
in die gewünschte stereoisomere Form von Butan- 1,2,3,4-tetrol- 1,4-di-(methansulfonat)
übergeführt wird.
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Die cyclischen 2,3-O-Acetale und cyclischen 2,3-0-Ketale von Butan-1,2,3,4-tetrol-1,4-di-(methansulfo
nat), die obenerwähnt sind, sind bisher unbekannte Verbindungen, deren Herstellung
wie folgt durchgeführt wird: Ein geeigneter 1,4-Diester der Weinsäure, welche die
gleiche stereoisomere Konfiguration wie das herzustellende Butantetrolderivat hat,
wird mit dem in Frage stehenden Aldehyd oder Keton umgesetzt, wobei das entsprechende
cyclische 2,3-0-Acetal oder cyclische 2,3-0-Ketal des 1,4-Diesters der Weinsäure
gebildet wird. Diese Verbindung läßt sich durch Reduktion leicht in das cyclische
2,3-0-Acetal oder 2,3-0-Ketal eines Butantetrols überführen, das schließlich mit
einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat von Methansulfonsäure umgesetzt wird,
wobei das cyclische 2,3-0-A.cetal oder 2,3-0-Ketal eines Butan-1,2,3,4-tetrol-1,4-di-(methansulfonats)
mit mit der entsprechenden stereoisomeren Konfiguration erhalten wird.
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Für die Herstellung dieser Ausgangsverbindungen wird Schutz im Rahmen
der Erfindung nicht begehrt.
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Beim Verfahren gemäß der Erfindung wird ein Stereoisomer oder das
Racemat eines cyclischen 2,3-O-Acetals oder cyclischen 2,3-0-Ketals von Butan-1,2,3
,4-tetrol- 1 ,4-di-(methansulfonat) der allgemeinen Formel
in welcher R1 und R2 Wasserstoffatome, unsubstituierte oder substituierte
aliphatische, alicyclische oder aromatische Gruppen bedeuten oder R1 und R2 zusammen
ein unsubstituiertes alicyclisches Ringsystem, das 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält,
bilden, mit Wasser oder einer Verbindung, die mindestens eine Hydroxylgruppe enthält,
die zur Spaltung von Acetalen oder Ketalen befähigt ist, umgesetzt, worauf das auf
diese Weise gebildete Racemat oder entsprechende Stereoisomere von Butan-l ,2,3,4-tetrol-l,4-di-(methansulfonat)
nach an sich bekannten Verfahren isoliert wird.
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Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt,
für welchen Zweck Methansulfonsäure geeignet ist, es können jedoch andere Säuren
und vorzugsweise auch starke Säuren als Katalysatoren verwendet werden.
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Beim Verfahren gemäß der Erfindung wird das als Ausgangsmaterial
verwendete cyclische Acetal oder cyclische Ketal in einem geeigneten Medium, das
ferner Wasser oder die alkoholische Komponente enthält, mit der das Acetal oder
Ketal umgesetzt werden soll, gelöst oder suspendiert, oder das Wasser oder die alkoholische
Komponente können selbst als Reaktion medium dienen, in welchem Falle sie vorzugsweise
in Mengen verwendet werden, welche die äquivalenten Mengen bei weitem übersteigen.
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Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird das verwendete Acetal
oder Ketal beispielsweise in Wasser suspendiert, das eine geringe Menge einer starken
Säure enthält, und hierauf wird die Suspension zum Sieden erhitzt, und der Aldehyd
oder das Keton, die bei dieser Umsetzung freigesetzt werden, werden aus der Reaktionsmischung
durch Abdestillieren eines Teiles des Wassers während der Umsetzung entfernt, worauf
dann die auf diese Weise gebildete stereoisomere Form von 1 ,2,3,Butantetrd-l ,4-di-(methansulfonat)
isoliert wird.
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Gemäß einer besonders günstigen Ausführungsform der Erfindung wird
die Umsetzung in einem wäßrigen organischen Medium durchgeführt, in welchem das
als Ausgangsmaterial verwendete Acetal oder Ketal löslich ist und das eine Menge
an Wasser enthält, die ausreichend ist, um die Spaltung zu bewirken; insbesondere
wird die Reaktion in wäßrigen Medien durchgeführt, in welchen als organische Komponente
ein Alkohol vorliegt.
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Die Umsetzung gemäß der Erfindung kann bei Raumtemperatur erfolgen,
wird jedoch vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen und zweckmäßig beim Siedepunkt
der Reaktionsmischung durchgeführt.
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Die Reaktion wird über einen Zeitraum ausgeführt, der ausreicht,
um weitgehende Spaltung zu erreichen.
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Üblicherweise ist die Umsetzung, wenn die Temperatur in dem Bereich
zwischen 25 und 100"C liegt, im Verlauf von 2 bis 8 Stunden beendet, doch kann sie
in bestimmten Fällen, beispielsweise wenn die Mischung kein Wasser enthält, langsam
vor sich gehen, so daß eine erhöhte Reaktionszeit erforderlich ist, um den gewünschten
Umsetzungsgrad herbeizuführen.
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Entsprechend der österreichischen Patentschrift 214417 ist es bekannt,
1,6-Alkansulfonsäureester von Hexiten dadurch herzustellen, daß Mono- oder Diacetale
von Hexiten mit Alkansulfonsäureahalogeniden umgesetzt und anschließend die Acetalgruppen
abgespalten werden. Auf die erfindungsgemäß erwähnten 2,3-O-Acetale wurde dieses
bekannte Verfahren, soweit feststellbar, jedoch noch nicht angewendet.
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Hinsichtlich ihrer pharmakologischen Wirkung wurden die Produkte
des Verfahrens nach der Erfindung verglichen mit dem aus der USA.-Patentschrift
2 917432 bekannten Tetramethylester der Methansulfonsäure der Formel: CH3-SO2-OCH2-CH2-CH2-CH2-O-SO2-CH3
der sich, wie ersichtlich, nur durch das Fehlen von zwei Hydroxylgruppen von den
erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen unterscheidet. Als Arzneimittel wird dieser
bekannte Ester zwar bei chronischer granulocytischer Leukämie empfohlen, jedoch
wird vor seiner Anwendung bei akuter Leukämie, Hodgkinscher Krankheit und festen
Tumoren gewarnt, da er in diesen Fällen wirkungslos ist (s. )>New and Nonofficial
Drugs«, 1959, S. 183 bis 184).
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Diesem bekannten Produkt gegenüber erwiesen sich die erfindungsgemäß
erhältlichen Arzneimittel überraschenderweise als wesentlich überlegen, und zwar
sowohl hinsichtlich der Toxizität als hinsichtlich der pharmazeutischen Wirkung.
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Vergleichsversuche, die in neuerer Zeit angestellt wurden und in
»Cancer Chemotherapie Reports«, Bd. 10 (1960), S. 99, 104 und 106, veröffentlicht
sind, zeigen die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Produkte in Form des L-Stereoisomeren
gegenüber dem bekannten 1,4-Dimethansulfonyloxy-n-butan. In der Veröffentlichung
wird festgestellt, daß das Threitbis-methansulfonat bei der Behandlung der Dunning-Leukämie
bei tFischer«-Ratten dem 1,4-Dimethansulfonyloxy-n-butan bedeutend überlegen ist.
Abgesehen von einer auffallenden Herabsetzung der Toxizität wird dem Mittel nach
der Erfindung eine *sehr viel größere chemotherapeutische Wirksamkeit« bescheinigt.
Da inzwischen eine gleich gute Wirkung
für das D-Isomere festgestellt wurde, kommt
diese selbstverständlich auch dem Racemat zu.
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Diesen positiven Ergebnissen gegenüber sei noch einmal auf die Wirkungslosigkeit
des Esters nach der USA.-Patentschrift 2917 432 bei festen Tumoren hingewiesen (s.
das oben zitierte Jahrbuch »New and Nonofficial Drugs«, 1959). Es ist zweifellos
überraschend, daß eine so geringe Abwandlung der Struktur zu derart deutlichen Unterschieden
in der chemotherapeutischen Wirkung führt.
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Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1 L-Threit- 1 ,4-di-(methansulfonat) 10 g 2,3-O-Isopropyliden-L-threit-
1,4-di-(methansulfonat) wurden unter Rückfluß 6 Stunden in 50 ml Äthanol, der 0,5
ml Methansulfonsäure enthielt, zum Sieden erhitzt, und hierauf wurde die Mischung
abgekühlt. Dabei kristallisierte L-Threit-1,4-di-(methansulfonat) aus. Die ausgefallene
Verbindung wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Der dann islolierte
Stoff hatte einen F. von 102 bis 103"C und ein [O;]2a = -5,3 (c = 2% in Aceton).
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Wird an Stelle von 2,3-O-Isopropyliden-L-threit-1 ,di-(methansullonat)
2,3-O-Isopropyliden-DL-threit-1,4-di-(methansulfonat) wie vorstehend behandelt,
so
wird nL-Threit-1,4-di-(methansulfonat) mit einem F. von 99,5
bis 101,0°C erhalten.
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Beispiel 2 Erythrit-l ,4-di-(methansulfonat) 10 g 2,3-O-Benzyliden-erythrit-1,4-di-(methansulfonat)
wurden in 100 ml Wasser suspendiert und der Suspension 0,5 ml Methansulfonsäure
zugesetzt. Die Suspension wurde zum Sieden erhitzt, und aus der Reaktionsmischung
wurden im Verlaufe von 11/2 Stunden 50 ml Wasser abdestilliert, wodurch der bei
der Umsetzung freigesetzte Benzaldehyd gleichzeitig entfernt wurde. Anschließend
wurde die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockne eingedampft und hierauf der Rückstand
aus Äthanol umkristallisiert.
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Die auf diese Weise isolierten Kristalle von Erythrit-1,4-di-(methansulfonat)
hatten einen F. von 121,5 bis 123,5"C.
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Wird an Stelle von 2,3-O-Benzyliden-erythrit-1 ,4-di-(methansulfonat)
2, 3-O-Cyclohexyliden-D-threit-1,4-di-(methansulfonat) wie vorstehend behandelt,
so wird D-Threit-1,4-di-(methansulfonat) mit einem F. von 102 bis 103"C und [o;]20
= +5,40° (c = 20/0 in Aceton) erhalten.
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Beispiel 3 L-Threit-l ,4-di-(methansulfonat) 8 g 2, 3-O-Phenyläthyliden-L-threit-
1 ,4-di-(methansulfonat) wurden unter Rückfluß 60 Stunden in 40 ml absolutem Äthanol
unter Zusatz von 0,4 g konzen-
trierter Schwefelsäure erhitzt. Beim Abkühlen kristallisierte
L-Threit-1,4-di-(methansulfonat) aus. Nach Umkristallisieren aus Äthanol wies die
siolierte Verbindung einen F. von 102 bis 103" C und [a]2o0 = - 5,30 (c = 20/o in
Aceton) auf.
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Beispiel 4 L-Threit- 1 ,4-di-(methansulfonat) 10 g 2, 3-O-Cyclohexyliden-L-threit
1,4di-(methansulfonat) wurden in 10 mol von 2n-H2SO4 suspendiert, und die Mischung
wurde unter Rückfluß 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der
bei der Umsetzung freigesetzte Aldehyd aus der Reaktionsmischung durch Extraktion
mit Äther entfernt und hierauf die wäßrige Phase im Vakuum auf ein Volumen von 25
bis 30 ml eingeengt. Beim Abkühlen fiel L-Threit-1,4-di-(methansulfonat) in Form
von Kristallen mit einem F. von 102 bis 103"C und [a]'00 = ~ 5,30 (c = 20/0 in Aceton
aus.