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Verfahren zur Herstellung von Phenyläthanolaminderivaten
Es ist bekannt, dass solche 3, 5-Dihydroxyphenyl-alkanolamine, deren Aminogruppe in der Seitenkette nicht substituiert ist, eine mit dem Adrenalin und Noradrenalin vergleichbare physiologische Wirkung zeigen, dass sie aber gegenüber diesen den Vorteil besitzen, dass sie wesentlich beständiger und daher,
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Methoden fanden vor allem die Umsetzung der Halogenketone mit Ammoniak und die Umsetzung der Halogenketone mit Natriumazid und anschliessende, gleichzeitige Hydrierung der Azidogruppe und der Ketogruppe praktische Anwendung.
Die Herstellung der 3, 5-Dihydroxyphenylalkanolamine ausgehend von den M-Halogenketonen bringt jedoch einige schwerwiegende Nachteile mit sich. Allein die -Halogenketone selbst sind äusserst unangenehm zu handhaben, da sie die Schleimhäute, besonders die der Augen, sehr stark reizen. Ferner sind die Ausbeuten bei der Umsetzung mit Ammoniak sehr schlecht. Wählt man aber das Verfahren über die Acidoacetophenone, so sind die Ausbeuten zwar wesentlich besser, doch besitzen die Azidoacetophenone wiederum die unangenehme Eigenschaft, dass sie sehr explosionsfreudig sind. So detonieren Dihydroxyazidoacetophenone bereits bei Temperaturen unter 1500 C, wenn sie im Röhrchen erhitzt werden, während beispielsweise Natriumazid unter den gleichen Bedingungen bis über 400 C erhitzt werden kann, ohne zu detonieren.
Es ist klar, dass die Handhabung einer solchen Substanz, besonders in grösseren Mengen, eine erhebliche Gefahrenquelle darstellt. Es war daher sehr wünschenswert, für die Herstellung von 3, 5-Dihydroxyphenylalkanolaminderivaten ein neues Verfahren zu finden, das die oben angeführten Nachteile nicht zeigt und in besseren als den bisher erzielbaren Ausbeuten zu den genannten pharmazeutisch wertvollen Verbindungen führt.
Es wurde nunmehr gefunden, dass sich Phenyläthanolaminderivate der allgemeinen Formel
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in der Z den Rest einer aliphatischen Carbonsäure mit vorzugsweise 2-6 C-Atomen, Xi ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenalkylgruppe, ein Halogenatom und eine aliphatische Acyloxygruppe mit vorzugsweise 2-6 C-Atomen und R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder den Rest einer aliphatischen Carbonsäure mit vorzugsweise 2-6 C-Atomen bedeuten, auf einfache Weise, nämlich durch Umesterung der an den phenolischen Hydroxylgruppen gebundenen Alcylreste mit niederen aliphatischen Alkoholen in Gegenwart von Mineralsäure, in hervorragender Ausbeute in die entsprechenden Verbindungen mit freien phenolischen Hydroxylgruppen überführen lassen.
Durch den Einsatz der Verbindungen der Formel I, welche selbst neu sind und sich in guter Ausbeute durch katalytische Reduktion der entsprechenden 3, 5-Diacyloxy-benzoylcyanide bzw. 3-Acyloxy-5-hydroxy-benzoylcyanide, deren unveresterte OH-Gruppen beispielsweise durch Benzylreste geschützt sind, herstellen lassen, ist es also möglich geworden, 3, 5-Dihydroxyphenyläthanolamine mit unsubstituierter Aminogruppe herzustellen, ohne dass Halogenacetophenone oder Azidoacetophenone als Zwischenprodukte bei der Herstellung Verwendung finden müssen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein neues verbessertes Verfahren zur Herstellung von Phenyläthanolaminderivaten der allgemeinen Formel
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in der R. ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Alkyl-, Alkoxy oder Halogenalkylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass Phenyläthanolaminderivate der allgemeinen Formel I in Gegenwart einer Mineralsäure mit niederen aliphatischen Alkoholen behandelt werden.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren werden die in 3, gegebenenfalls auch in 4 und/oder 5 Stellung befindlichen Acyloxygruppen unter Bildung von freien phenolischen Hydroxylgruppen und von Estern der den Acyloxygruppen zugrundeliegenden, niederen aliphatischen Carbonsäuren mit den im Reaktionsgemisch vorhandenen niederen Alkoholen gespalten.
Als niederer aliphatischer Alkohol hat sich Methanol besonders bewährt. Als Mineralsäure wird Chlorwasserstoff bzw. Salzsäure bevorzugt.
Es ist schon längere Zeit bekannt, dass sich Phenylester in saurer Lösung durch Umesterung spalten lassen. Dennoch war nicht zu erwarten, dass die Reaktion, angewendet auf die Abspaltung der Acylgruppen in den Verbindungen der Formel I, zum Erfolg führen würde, da von den analogen Verbindungen der Adrenalinreihe bekannt ist, dass sie durch Alkohole in saurer Lösung sehr leicht an der alkoholischen Hydroxylgruppe veräthert werden. Diese Verätherung tritt beispielsweise mit Methanol und Salzsäure bereits bei Raumtemperatur in solchem Masse auf, dass für die präparative Darstellung von Adrenalin-ot-O-methyl- äther aus Adrenalin die Umsetzung des letzteren mit salzsäuregesättigtem Methanol empfohlen wird.
Es war in keiner Weise zu erwarten, dass die bei den 3, 4-Dihydroxyphenylalkanolaminen in solchem Ausmasse auftretende Verätherung des a-ständigen Hydroxyls bei den 3, 5-Dihydroxyphenyläthanolaminen unterbleibt, sondern es war vielmehr damit zu rechnen, dass bei Behandlung der Alcylverbindungen der Formel I zumindest ein erheblicher Anteil des eingesetzten Phenyläthanolamines in das entsprechende, am Hydroxyl der Seitenkette verätherte Derivat übergeführt wird.
Eine solche Verätherung würde aber, auch wenn sie nur teilweise auftreten sollte, eine praktische Anwendung des Verfahrens unmöglich machen, da eine Abtrennung des chemisch sehr nahe verwandten a-O-Alkyläthers von der gewünschten nicht verätherten Verbindung, wenn überhaupt, nur durch sehr umständliche und zeitraubende Methoden möglich wäre.
Überraschenderweise tritt bei den 3, 5-Dihydroxyphenyläthanolaminen die bei den 3, 4-Derivaten vorherrschende Verätherung durch Behandlung mit Alkohol und Salzsäure nicht auf, so dass es möglich geworden ist, diese Reaktion zur Abtrennung der Acylgruppen heranzuziehen. Die erfindungsgemässe Spaltung der Acylgruppen durch Umesterung verläuft völlig ohne Nebenreaktionen und führt, fast immer sogar in Ausbeuten über 90%, zu den gewünschten Verbindungen der Formel II. Die Reinheit der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Endprodukte ist so gross, dass in den meisten Fällen eine weitere Umkristallisation der direkt beim Verfahren anfallenden Kristallisate nicht erforderlich ist.
Zur Durchführung des Verfahrens werden die Verbindungen der Formel I in dem niederen Alkohol gelöst und anschliessend mit Mineralsäure versetzt. Im Falle der Verwendung von Chlorwasserstoff kann dieser als konzentrierte wässerige Salzsäure oder auch als trockenes Gas dem Reaktionsgemisch zugeführt werden. Vor allem bei Verwendung grösserer Mengen Säure hat sich die Einführung in Gasform als zweckmässig erwiesen. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur vorgenommen.
Die erfindungsgemässe Umsetzung kann in absoluter Lösung erfolgen, der Ausschluss von Wasser ist jedoch nicht erforderlich. Es ist ebenso möglich, die Mineralsäure in Form einer konzentrierten wässerigen Lösung zuzusetzen, ohne dass die Reaktion durch die Anwesenheit von Wasser gestört würde. Die Menge an Mineralsäure kann variiert werden. So genügt in vielen Fällen bereits die Anwesenheit katalytischer Mengen an Mineralsäure, sie kann aber ebenso in Gegenwart eines grossen Säureüberschusses, beispielsweise in mit Salzsäuregas gesättigtem Methanol durchgeführt werden.
Die Isolierung der Verbindungen der Formel II gelingt am zweckmässigsten in Form der gut kristallisierenden Salze, die dann durch Einwirkung von Ammoniak oder Bicarbonaten oder auf andere übliche Weise in die freien Basen übergeführt oder nach bekannten Methoden in die Salze mit andern Säuren verwandelt werden können.
Die in den Beispielen angegebenen Teile sind Gew.-Teile.
Beispiel l : 0, 50 Teile d, 1-1- (3', 5'-Diacetoxy-phenyl) -2-aminoäthanol- (1) -hydrochlorid werden in 20 Teilen absolutem Methanol gelöst, mit einer katalytischen Menge konzentrierter Salzsäure versetzt und 10 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die methanolische Lösung wird dann im Vakuum bei tiefer Temperatur konzentriert und mit überschüssigem Äther versetzt. Nach leichtem Reiben setzt Kristallisation ein. Das Kristallisat wird nach mehrstündigem Stehen isoliert.
Man erhält 0, 35 Teile d, l-l- (3', 5'-Dihydroxyphenyl)-2-aminoäthanol- (l)-hydrochlorid vom Fp. 212-214 C. Ausbeute 98, 6% der Theorie.
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kann wie folgt hergestellt werden :
10 Teile 3, 5-Diacetoxy-benzoylcyanid, das aus 3, 5-Diacetoxy-benzoylchlorid durch Umsetzung mit CuCN bei 180 C erhalten wird, werden in Eisessig mit Platinoxyd als Katalysator bei Raumtemperatur
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Beispiel 2 : 1, 0 Teile d, l-1- (3', 5'-Diacetoxyphenyl)-2-aminoäthanol- (l)-hydrochlorid werden in 12 Teilen absolutem Methanol gelöst. Diese Lösung wird bei 0 C mit getrocknetem Salzsäuregas gesättigt und dann 24 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt, mit Äther verrieben, und das so erhaltene Kristallisat wird durch Absaugen isoliert. Man erhält 0, 70 Teile d,1-1-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-2-amino-äthanol-(1)-hydrochlorid, das sind 98, 5% der Theorie. Nach der Reinigung durch Umfällen aus Methanol/Äther besitzt die Substanz einen Mikroschmelzpunkt von 210 bis 213 C.
Beispiel 3 : 3, 50 Teile d,1-1-(3',5'-Diacetoxy-4'-methyl-phenyl)-2-amino-äthanol-(1)-hydrochlorid werden in 48 Teilen Methanol gelöst und mit 6, 8 Teilen konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 h bei Raumtemperatur stehen gelassen, anschliessend im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird zur Entfernung des Wassers mehrmals mit Äthanol/Benzol im Vakuum nachdestilliert.
Das so erhaltene Rohprodukt wird mit einer Mischung von Aceton/Äther verrieben und nach Absaugen isoliert. Man erhält 2, 35 Teile d,1-1-(3',5'-Dihydroxy-4'-methyl-phenyl)-2-amino-äthanol-(1)-hydrochlorid, das entspricht einer Ausbeute von 92, 7% der Theorie. Nach Umfällen aus Methanol/Äther besitzt die Substanz einen Fp. 212-215 C.
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Acetates durch Hydrierung in Gegenwart von Benzylchlorid in das Hydrochlorid, hergestellt werden.
Man erhält so aus 10, 25 Teilen 3, 5-Diacetoxy-4-methyl-benzoylcyanid 8, 0 Teile des Hydrochlorids, das entspricht einer Ausbeute von 67, 2% der Theorie. Fp. des Hydrochlorids 154-161 C.
Beispiel 4 : 0,280 Teile d,1-1-(3',5'-Diacetoxy-phenyl)-2-amino-äthanol-(1)-hydrochlorid werden in 4, 0 Teilen Äthanol gelöst, mit 0, 68 Teilen konzentrierter Salzsäure versetzt und vier Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt. Hierauf wird das Lösungsmittel bei tiefer Temperatur im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird zur Entfernung des Wassers mit Benzol nachdestilliert. Der kristallisierte Rückstand wird in Äther suspendiert und abgesaugt. Man erhält 0, 165 Teile d, 1-1- (3', 5'-Dihydroxy-phenyl) -2- - aminoäthanol, das entspricht einer Ausbeute von 83, 03% der Theorie.
Die Rohsubstanz kann durch Umfällen aus Methanol/Äther gereinigt werden und besitzt sodann einen Mikroschmelzpunkt von 209 bis 2120 C.
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