DE2028568A1 - Verfahren zur Herstellung der Ester von 5 Cyano 2 acetoximinovalenansaure und 5 Cyano 2 oximinovalenansaure - Google Patents

Description

DR. ING. B. HOFFMANN · DIFL. ING. W. EITLE ·' DR. RER. NAT. K. HOFFMANN PATENTANWÄLTE D-8000 MDNCHEN 8! · ARABELLASTRASSE 4 · TELEFON (0811) 911087

Atlantic Richfield Company New York, N.Y. / USA

Verfahren zur Herstellung der Ester von 5-Cyano-2-acetoximinovaleriansäure und 5-Cyano-2-oximinovaleriansäure

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Spaltprodukten des 2,6-Dioximinocyelohexanons oder seines Mononatriumsalzes. Diese Produkte sind zur Herstellung von Lysin geeignet. Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf die Umsetzung dieser Verbindungen mit einem Acylierungsmittel und einem Alkohol, um insbesondere die Ester von S-Cyano-^-acetoximinovaleriansäure oder 5-Oyano-2-oximinovaleriansäure zu bilden.

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Bekanntlich ist die Alpha-Amino-Carbonsäure Lysin eine wichtige Komponente von tierischen und pflanzlichen Proteinen. Auf Grund der Wichtigkeit für die Ernährung sind bereits viele Versuche gemacht worden, diese Verbindung zu synthetisieren. Eine Synthese für das Lysin wird in den USA-Patentschriften 2,999,875 und 3,059,018 beschrieben. Bei dieser Synthese wird Cyclohexanon nitrosiert, um das 2,6-Dioximinocyclohexanon zu geben, wenn die Nitrosierung mit Methylnitrit und Chlorwasserstoff durchgeführt wird. Wenn jedoch Natriumnitrit und wäßriges Methanol mit dem Cyclohexanon vermischt wird und hierzu langsam Eisessig gegeben wird, dann bildet sich das Mononatriumsalz des 2,6-Dioximinocyclohexanons» Bei den in vorstehenden Patentschriften beschriebenen Verfahren erfolgt die Acylierung des Dioximlnocyclohexanons unter Verwendung einer Vielzahl bekannter Alkyllerungsmittel, ζ·Β· von Säurechloriden, SuIfonyjChloriden und dergleichen in Gegenwart einer wäßrigen Base oder unter Verwendung von Essigsäureanhydrid und konzentrierter Schwefelsäure. Im ersten Fall ergibt die Acylierung mit begleitender Ringspaltung 5-Cyano-2-oximinovaler!ansäure, welche ihrerseits durch Reduktion in Lysin überführt wird» Bei Verwendung von Essigsäureanhydrid und konzentrierter Schwefelsäure wurde 2,ö-Diacetoximinocyclohexanon erhalten. Die Ringspaltung dieser Verbindung wird dann beispielsweise unter Verwendung von Natriumäthoxid in Kthanol durchgeführt, wodurch Äthyl-5-cyano-2-oximinovalerat erhalten wird,,

Die Spaltung könnte auch unter Verwendung von Natrium·» methoxid in Benzol durchgeführt werden, wodurch Methyl« 2-acet.oximino-5-cyanovalerat erhalten wird» Diese Produkte warden durch Reduktion und Hydrolyse sodann in Lysin Überführt.

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Die vorgenannten Patentschriften zeigen auch die Acylierung und die Ringspaltung mit einem Acylierungsmittel, einem Alkohol und einer Base. Es wird gesagt, daß eine Base notwendig ist, um die Reaktion ohne die Bildung der Dicyano-Verbindungen durchzuführen, welche für die H_erstellung von Lysin ohne Wert sind.

Das Verfahren der Erfindung unterscheidet sich von den bekannten Spaltungsverfahren durch die Verwendung von lediglich Essigsäureanhydrid und einem primären oder sekundären aliphatischen Alkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und ferner dadurch, daß kein Katalysator verwendet wird.

Gemäß der Erfindung wird daher ein Verfahren zur Herstellung der Ester von 5-Cyano-2-acetoximinovaleriansäure und 5-Cyano-2-oximinovaleriansäure zur Verfügung gestellt, bei welchem 2,6-Dioximinocyclohexanon oder sein Mononatriumsalz in Abwesenheit-eines Katalysators mit Essigsäureanhydrid und einem primären oder sekundären Alkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen zur Umsetzung gebracht wird. 2,6-Dioximinoeyclohexanon oder sein Mononatriumsalz kann daher in einem Überschuß des primären oder sekundären aliphatischen Alkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen aufgelöst werden, worauf Essigsäureanhydrid zugesetzt wird. Das Gemisch kann einige Minuten bei Raumtemperatur gerührt werden, worauf man auf erhöhte Temperaturen erhitzen kann, im allgemeinen auf die Rückfluß-Temperatur des Gemisches. Sodann kann man, je nach dem verwendeten Alkohol, 1/2 bis β Stunden am Rückfluß erhitzen. Die erhaltenen Produkte sind entweder die Ester der 5-Cyano-2-acetoxiaminovaleriansäure oder die Ester der 5-Cyano-2-oximinovaleriansäure, je nachdem, welche Ausgangsstoffe eingesetzt wurden.

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Die Alkohole sind die gesättigten primären oder sekundären einwertigen Alkohole mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Sie sehließen Methanol, Äthanol, l^-Propanol, 2-Propanol (isopropylalkohol), 1-Butanol, 2-Butanol, 1-Pentanol, 2-Pentanol und 3-Pentanol ein. Als der andere Ausgangsstoff wird Essgj,säureanhydrid eingesetzt, da diese Verbindung mit dem Alkohol nicht so. schnell umsetzt, daß die Abspaltungsreaktion ernsthaft beeinträchtigt wird. Tertiäre Alkohole werden nicht eingesetzt, da sie sich zu rasch mit dem Essigsäureanhydrid umsetzen, wodurch die Säure und ein Olefin erhalten wird.

Die Abspaltungsreaktion kann in der Weise durchgeführt werden, daß das 2,6-Dioximinocyclohexanon (oder sein Mononatriumsalz) in dem Alkohol aufgelöst wird. Es ist vorzuziehen, zwei oder mehr Mole Alkohol pro Mol des 2,6-Dioximinocyclohexanone zu verwenden, da dieses nicht nur an der Reaktion teilnimmt, sondern gleichfalls das Lösungsmittel darstellt. Zu der alkoholischen Losung wird sodann bei Raumtemperatur das Essigsäureanhydrid zugesetzt. Das Ganze wird 5 bis 10 Minuten gerührt, obgleich diese Zeit nicht kritisch ist, sondern lediglich eine Punktion der Mischwirksamkeit darstellt. Danach wird das Gemisch auf eine Temperatur im Bereich von 60°C bis zur Rückfluß-Temperatur der Mischung erhitzt. Im allgemeinen wird das Arbeiten bei Rückfluß-Temperaturen der Reaktion bevorzugt, wenn 2,6-Dioximinocyclohexanon das Ausgangsmaterial ist. Bei Verwendung des Mononatr'iumsalzes kann bei niedrigeren Temperaturen, d.h. zwischen 25 und 6o°C gearbeitet werden.

Die Reaktionszeit ist hauptsächlich eine Punktion der jeweiligen Ausgangsstoffe. Bei Verwendung des Mononatrium-

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salzes des 2,6-Dioximinocyclohexanons sind Reaktionszeit · ten von nur 1/2 Stunde geeignet, wobei bei den obengenannten mäßigen Temperaturen gearbeitet werden kann. Bei Verwendung von 2,6-Dioxlminocyclohexanon und Methanol·können ' Reaktionszeiten bis zu 4 oder 6 Stunden erforderlich sein, da die Rückfluß-Temperatur des Reaktionsgemisches niedrig ist. Bei Verwendung der höheren Alkohole, wie Isopropylalkohol oder der Ch- und C^-Alkohole werden höhere Rückfluß-Temperaturen erreicht, so daß kürzere Reaktionszeiten, die im allgemeinen im Bereich von 1 bis k Stunden liegen, eingesetzt werden können. Das Arbeiten bei Atmosphärendruck wird bevorzugt, da es sich gezeigt hat, daß ein Überdruck zu schlechteren Ausbeuten führt und unerwünschte Nebenreaktionen bewirkt.

Im Falle des Methanols beträgt die Rückfluß-Temperatur bei Atmosphärendruck ungefähr 66⁰C. Bei den höheren Alkoholen ist die Rückfluß-Temperatur entsprechend höher. Gewünschtenfalls kann das Essigsäureanhydrid zu dem 2,6-Dioximinocyclohexanon gegeben werden und daran anschließend kann die Zugabe des Alkohols erfolgen. Es wird naturgemäß nicht bevorzugt, das Essigsäureanhydrid und den Alkohol vor der Zugabe zu dem2,6-Dioximinocyelohexanon zu vermischen, da die beiden Stoffe miteinander unter Bildung von Estern reagieren und sie daher für die Umsetzung mit dem 2,6-Dioximinocyclohexanon nicht verfügbar sind.

Es wird bevorzugt, 1 bis 2 Mol Essigsäureanhydrid pro Mol 2,6-Dioximinocyclohexanon zu verwenden. Vorzugsweise werden ferner 2 oder mehr Mol des Alkohols pro Mol des 2,6-Dloximinocyclohexanons eingesetzt. Gewünschtenfalls kann bei einem Überschuß sowohl des Essigsäureanhydrids als

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auch des Alkohols gearbeitet werden, doch erhöhen zu ·
große Überschüsse die Kosten des Verfahrens.

Das Spaltungsprodukt kann gewonnen werden, indem der überschüssige Alkohol abdestilliert wird, bis eine sirupartige Lösung erhalten wird, aus welcher das Produkt durch beimpfen mit einer Probe des Produkts aus einem vorhergehenden Versuch auskristallisiert werden kann. Die Kristallisierung aus den sirupartigen Lösungen kann auch ohne Impfer durchgeführt werden, jedoch ist dieses Vorgehen zeitraubend.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 2,0 g 2j,6-Dioximinocyclohexanon in
200 ml absolutem Methanol wurden 5*0 g Essigsäureanhydrid
(3,8 Mol Äquivalente) bei 25°C gegeben und das Ga.nze wurde 10 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde sodann 5 Stunden auf Rückfluß-Temperatur erhitzt» Durch Entfernung des Methanols wurde ein viskoses Material erhalten, welches nach dem Beimpfen mit wenigen Kristallen von Methyl-5-cyano-2-acetoximinovalerat und Filtration 4,0 g von Methyl-5-cyano-2-acetoximinovalerat mit einem Schmelzpunkt von 48°C ergab*¹. Das viskose Piltrat wurde nach der Reinigung als Methyl-5-cyano-oximinovalerat mit einem Schmelzpunkt von 61 bis
β^°0 Identifiziert (0*8 g)₀ Die Ausbeute betrug 77 Gew.-^, bezogen auf das 2j,6~Dio3ciminocyclohexanon„

Bei Durchführung der Reaktion mit 2,0 g 2_jJ6-Dioximinocyclohexanon und 2 Mol Äquivalenten Essigsäureanhydrid wurde
mit einer auf das 2j,6-Dioximinocyclohexanon bezogenen Ausbeute von 88 Gew.-^ ein Gemisch aus Methyl-5-cyano-2-acet» oximinovalerat und 5~Cyano->2-oximinovalerat erhalten.

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Beispiel 2

Zu einem Gemisch aus 2,0 g 2,6-Dioximinocyclohexanon in 50 ml Isopropanol wurden 5₃0 g (3*8 Mol Äquivalente) Essigsäureanhydrid gegeben. Die Zugabe erfolgte langsam. Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad auf 50 bis 55°^c erwärmt/ bis sich das gesamte 2,6-Di0ximinocyclohexanon umgesetzt hatte. Hierauf wurde 1 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit weiteren 100 bis 200 ml Isopropanol verdünnte und hierauf mit Aktivkohle entfärbt. Nach Entfernung des Isopropanols durch Abdampfen bei vermindertem Druck und Beimpfen mit einigen Kristallen von Isopropyl-$-cyano-2-aeetoximinovalerat wurden 2,8 g Isopropyl~5-cyano-2-aeetoximinovalerat mit einem Schmelzpunkt von 46 bis 47°C erhalten. {91,3 Gew.-% Ausbeute, bezogen auf das 2,6-Dioximinocyclohexanon.)

Bei ähnlichen Bedingungen ergaben Umsetzungen mit einem und mit zwei Mol Äquivalenten Essigsäureanhydrid das Isopropyl-5-cyano-2-acetoximinovalerat mit Ausbeuten von 45 bis 50 Gew. -^c/o, bzw. 72 Gew.-^.

Beispiel 3

Es wurde die Ringöffnung des Mononatriumsalzes durchgeführt, indem tropfenweise zu einer Suspension von 1,0 g des Mononatriumsalzes des 2,6-Dioximinocyclohexanons in 10 ml absolutem Methanol bei Raumtemperatur 1,0 ml Essigsäur eanhydrid zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde nach dem Rühren eine farblose Lösung. Das überschüssige Methanol wurde durch Abdampfen entfernt. Der viskose Rückstand wurde mit einer geringen Menge Wasser behandelt und sodann mit

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Äthyläther extrahiert. Der Äthyläther ergab nach dem
Waschen mit verdünnter Natriumbicarbonat-Lösung und nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und nach der Verdampfung einen dicken Sirup, welcher nach dem
Stehenlassen zu einem weißen Feststoff kristallisierte. Nach dem Umkristallisieren aus Toluol wurde Methyl-5-cyano-2-oximinovalerat (Schmelzpunkt 6l bis Sj> C) erhalten,

Beispiel 4

Zu einer Suspension von 1,0 g des Mononatriumsalzes von 2,6-Dioximinocyclohexanon in 50 ml Isopropanol wurden
tropfenweise 4,0 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde warm und die Temperatur stieg auf JO bis 35°C an. Das Endgemisch wurde sodann J50 Minuten gerührt, bis die Temperatur auf Raumtemperatur sank. Das
ausgefällte Natriumacetat wurde sodann durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der
viskose Rückstand wurde mit einer geringen Menge Wasser behandelt und sodann mit Äthyläther extrahiert« Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde der Äthyläther durch Abdampfen auf dem Dampfbad entfernt. Der Rückstand stellte ein sirupartiges Material dar, welcher nach längerem Stehenlassen und heftigem Kratzen einen gelblichen Feststoff ergab. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Toluol und Cyclohexan wurden
0,5 g (42 %) des weißen pulverfb'rmigen Isopropyl-5-cyano-2-acetoximinovalerat mit einem Schmelzpunkt von 46 bis 47⁰C erhalten.

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Beispiel 5 ' ■ .

Ähnliche Reaktionen wurden durchgeführt mit den Cj,-Alkoholen, mit Einschluß von Butanol-2 und mit verschiedenen Cr-~Alkoholen mit Einschluß von Pentanol-1- und Pentanol-2.

5 ■ ·■

In allen Fällen wurde bei den C,,- und C,--Alkoholen die Ringspaltung unter Erhalt ausgezeichneter Ausbeuten der entsprechenden Ester erhalten.

Die gernäß der Erfindung herstellbaren Produkte der Ringspaltung wurde nach bekannten Verfahren in Lysin überführt.

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Claims (2)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung der Ester von 5-Cyano-2-acetoximinovaleriansäure und 5-Cyano-2-oximinovaleriansäure durch Umsetzung von 2,6-Dioximinocyclohexanon oder seines Mononatrlumsalzes mit einem Acylierungsmittel und einem Alkohol, dadurch gekennzeichnet , daß man als Acylierungsmittel Essigsäureanhydrid, als Alkohol einen primären oder sekundären Alkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verwendet, und daß man die Reaktion in Abwesenheit eines Katalysators vornimmt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man pro Mol Hexanon 2 oder mehr Mol Alkohol verwendet.

j5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkohol Methanol oder Isopropyl-Alkohol ist.

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