DE1545554A1

DE1545554A1 - Verfahren zur Herstellung von 1,3-Benzoxazin-2,4-dion

Info

Publication number: DE1545554A1
Application number: DE19651545554
Authority: DE
Inventors: Baker James Albert; Shrive John Dixon; Buckinghamshire Slough; James John William
Original assignee: Aspro Nicholas Ltd
Current assignee: Aspro Nicholas Ltd
Priority date: 1964-10-01
Filing date: 1965-08-25
Publication date: 1969-08-07
Also published as: NL6512303A; BR6573622D0; US3409615A; GB1069367A; CH441320A; AT250983B; ES317405A1

Description

Expl

Verfahren zur Herstellung von 1,3-Benzoxazin-2,4-dion

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1,3-Benzoxazin-2,4-dion. Diese Verbindung besitzt eine pharmazeutische Wirksamkeit, die in der britischen Patentschrift 950 065 im einzelnen beschrieben ist. Die Verbindung kann genauer als 2,4~Dioxo-dihydro-5,6-benzo-1,3-oxazin bezeichnet werden.

1,3-Benzoxazin-2,4-dion ist eine bekannte Verbindung. Es wurde jedoch gefunden, daß die bekannten Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung bei Übertragung in den technischen Maßstab Fachteile beinhalten, da sie unwirtschaftlich sind, eine niedrige Ausbeute ergeben, ein Produkt von schlechter Qualität liefern oder eine Mehrzahl von Reaktionsstufen erfordern, die bei verschiedenen Temperaturen durchgeführt werden müssen. Diese Nachteile lassen eine Herstellung der Verbindung in technischem Maßstabe als nicht wirtschaftlich erscheinen.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabenstellung zugrunde, ein neues Verfahren zur technischen Herstellung von 1,3-Benzoxazin-2,4~dion zu finden, das in großem Maßstab verhältnismäßig wirtschaftlich ausgeführt werden kann und eine verhältnismäßig hohe Ausbeute an 1,3~Benzoxazin-2,4-dion in einer Qualität liefert, die ausreichend ist, um das Produkt bei der Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen verwenden zu können, die diese Verbindung enthalten.

2/... 909832/15 19 '_eAD

Daa Verfahren zur Herstellung von 1,3-Benzoxazin-2,4-dion ist gemäß der Erfindung dadurch, gekennzeichnet, däß Salizylamid mit einem niederen Alkylester der Chlorameisensäure beispielsweise Chlorameisensäureäthylester oder Chlorameisensäuremethylester in Gegenwart einer anorganischen Base, beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder -karbonat in einem wäßrigen Medium, vorzugsweise. Wasser be: Temperaturen im Bereich von 20 bis 70 C, vorzugsweise von 30 bis 5O⁰C und besonders vorteilhaft von 33 bis 42⁰C umgesetzt und anschließend die so gebildete Reaktionsmischung auf dem gleichen Temperaturbereich gehalten wird, bis die Bildung des festen 1,3-Benzoxazin-2,4-dions im wesentlicher, abgeschlossen ist, wobei der Chlorameisensäureester zum Salizylamid mit einer so niedrigen Geschwindigkeit und untt: ausreichendem Rühren zugegeben wird, daß ein festes Produkt gebildet wird. Das feste Produkt kann dann vom Reaktionsmedium beispielsweise durch Filtration abgetrennt werden.

Das auf diese Weise erhaltene Produkt ist in der Regel rosafarbig. Um das Produkt von dieser Färbung zu befreien, wird es vorteilhaft mit einer wasserlöslichen Säure wie Salzsäure oder Essigsäure behandelt. Die Säurebehandlung kann zweckmäßig nach dem Abtrennen des festen Produktes ve r. Reaktionsmedium durchgeführt werden.

Um das Verfahren gemäß der Erfindung in befriedigender W-. ■ in technischem Maßstab durchzuführen, sollte der ChIoram-: .·-insäureester unter gutem Rühren langsam zu dem dasSuIi/.,/ -"- v:.'. -:; enthaltenden Reaktionsmedium gegeben werden, damit sicher-

909832/ 1519

% -ORfGINAL

_ 3 —

gestellt wird, daß ein festes Endprodukt in der Regel in Granulatform erhalten wird. Dieses kann leicht und vollständig abfiltriert werden. Wenn der Chlorameisensäureester zu der das Salizylamid enthaltenden Reaktionsmischung zu schnell und/oder ohne ausreichend gute Rührung gegeben wird, wird ein klebriges, halbfestes Produkt erhalten, das für eine technische Weiterverarbeitung nicht geeignet ist. Die Temperatur des Reaktionsmediums kann ganz oder teilweise durch die Zugabe des Chlorameisensäureesters derart geregelt werden, daß die Reaktionstemperatur innerhalb des gewünschten Bereiches aufrechterhalten wird.

Es wurde gefunden, daß es bei Anwendung des bevorzugten Temperaturbereiches von 33 bis 42⁰C in der Regel erforderlich ist, die Reaktionsmischung etwa 24 Stunden lang auf diesem Temperaturbereich zu halten, um die Reaktion im wesentlichen zur Vervollständigung zu bringen«

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1;

Salizylamid (10 Mol) wurde in Wasser (2 Liter) gegeben und zu einer Anschlämmung verrührt. Natriumhydroxyd (10,5 Mol) wurde in Wasser (1 Liter) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde filtriert, auf 2O⁰C abgekühlt und dann zu der Anschlämmung gegeben. Die erhaltene Mischung wurde in einen mit einem Mantel versehenen Behälter gegeben, der mit einem Rührer und mit äußeren Kühlvorrichtungen versehen war. Chlorameisenoäureäthylester (10,5 Mol) wurden langsam unter Rühren zu

909832/1519 BAD

der Mischung in den Behälter gegeben und zwar mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die !Temperatur zwischen 35 und 40 C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die so gebildete Reaktionsmisehung weitere 24 Stunden lang auf der gleichen Temperatur gehalten. Der pH-Wert der Mischung wurde äoxui mit verdünnter Salzsäure auf 5 bis 6 eingestellt«, Das 1 _s3~3e2i3Qzasin-2,4-dion wurde als rosafarbener Pestkörper auagsfall'So Bsi? Wieder schlag wurde filtriert und getrocknet» iL'13οΐιΐ,ieSesd ^Π5'?ΰ3 fler Zisflerschlag in Wasser (10 Liter) Ciiig,eS--JUll'i:jn2.'^:Jo EiS'ü WarÜ9 !üOSlS'Sa.triSr^ Salzsäure (400 SlI)

' ViB clas Ρζτοάιώΐ τοπ äiv S'üs^füröung Sä befreien* 3x3

clas Ρζτ

so^ bis

3clsr tec

dasis filti'isi^bo TDsi-^I?iecier3clilag wurdö sref■;.■. .j.g äs^ Oiiloriorien und dann mit iisclisai donaferi&rtsn Alkohol) gewasoiisn« or feoi "ca Sali53jlc;::id mr. AnsolilieSend wurde der EieSersoiilag geiroclsist* Das so erhaltene 1,3-Benzoxaain-2_;4-!äloii ist sia ia wesentlichen farbloser Feststoff. 3±e Aiisbsiate betrug 84 $.

Beispiel 2;

Salizylamid (34>3 g) wurden zu der gerührten Lösung aus Kaliumkarbonat (I9_f2 g) in Wasser (100 ml) gegeben. Die erhaltene Anschlämmung wurde auf 40⁰C erwärmt. Ohlorameisensäureäthylester (25 ml) wurde dann innerhalb 3 Stunden langsam zugegeben, wobei die Temperatur im Bereich von 35 bis 40⁰G gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann bei dieser Temperatur über insgesamt 24 Stunden gerührt. Der pH-Wert der Mischung wurde anschließend durch sorgfältige Zugabe von

909832/1519 ^ ■ ^ -

8AD

verdünnter Salzsäure auf 5 bis 6 eingestellt. Anschließend wurden die Feststoffe abfiltriert und mit destilliertem Wasser gewaschen, bis die Waschlaugen frei von Chlorionen waren. Dann wurde mit Methanol bis zur Befreiung von Salicylamid gewaschen. Schließlich wurde in einem Ofen bei 90⁰C getrocknet, wobei 34,8 g 1,3-Benzoxaain-2,4-dion vom Schmelzpunkt 229 bis 230⁰C in einer Ausbeute von 85,4 °ß> eier Theorie erhalten wurden.

Beispiel 3t

Salizylamid (34,3 g) wurde zur gerührten Lösung von Natriumkarbonat (15 g) in Wasser gegeben. Die erhaltene Anschlämmung wurde auf 40⁰C erwärmt. Dann wurde Chlorameisensäureäthylester (25 ml) über einen Zeitraum von 3 Stunden langsam zugegeben, wobei die Temperatur auf 38 bis 4O⁰C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann 24 Stunden lang bei 38 bis 40⁰C gerührt. Anschließend wurde der pH-Wert durch sorgfältige Zugabe von Eisessig auf 5 bis 6 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und-gründlich mit Wasser (500 ml) gewaschen. Anschließend wurde er mit Methanol gewaschen, bis er frei von nicht umgesetztem Salizylamid war. Schließlich wurde 3 Stunden lang bei 90⁰C getrocknet, wobei 31 g (76 fo) 1,3-Benzoxazin-2,4-dion erhalten wurden.

Beispiel 4:

Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde mit der Abänderung wiederholt, daß das Natriumkarbonat (15 g) durch Kaliumhydroxyd (16 g) ersetzt wurde. Die erhaltene Ausbeute betrug 28,4 g (70 #).

"BAD 909832/1519

Beispiel 5t

Salizylamid (34,3 g) wurde zur gerührten Lösung von Natriumhydroxyd (12 g) in Wasser (100 ml) gegeben. Die erhaltene Anschlämmung wurde auf 40⁰C erwärmt und Chlorameisensäuremethylester (25 g) innerhalb eines Zeitraums von 3 Stunden langsam zugegeben, wobei die Temperatur im Bereich von 35 bis 4O⁰C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei dieser Temperatur insgesamt 24 Stunden gerührt. Der pH-Wert der Mischung wurde äüjm durch sorgfältige Zugabe von verdünnter Salzsäure auf 5 bis 6 eingestellt. Anschließend wurden die festen Stoffe abfiltriert und mit destilliertem Wasser gewaschen, bis die Waschlaugen frei von Chlorionen waren. Dann wurde mit Methanol gewaschen, bis der Niederschlag frei von nicht umgesetztem Salizylamid war. Anschließend wurde im Ofen bei 9O⁰C getrocknet, wobei 24,3 g (60 $) 1,3-Benzoxazin-2,4-dion erhalten wurden.

Beispiel 6:

Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wurde mit der Abänderung wiederholt, daß das Natriumhydroxyd (12 g) durch Kaliumkarbonat (19>2 g) ersetzt wurde. Die erhaltene Ausbeute betrug 25,2 g (62 $).

Patentansprüche;

BAD 0RH31NAL 909832/1519

Claims

Patentansprüche s

1. Verfahren sur Herstellung von 1,3-Bensos:asia~2,4-ä.io2ij dadurch, gekennzeichnet, daß Salisylasrid mit .einsia Zd. ©deren Alkylesier der Chlor ameisensäure in G-egenivai-ö einer anorgaaieclieii Base in einem wäßrigen Medium bei Scspsratüren im Bereich "/on 2Q bis 7ö^wC lamgesetst micl anschlie ßend, die- so gebildete Healrbionsmisehiiiig auf cleia gleielisB SeEperatiirbereicli gehalten V7ird₉ bis dis BilcLiiag fies fssten 1 j 3-=E'3"^:-EOza3i2i=2_s 4=clioi-3 ia ^Gss^ulioaar. a&gs-

■ 3,γ1·Τ:.";\" mit eiA^er so Bie.-.r: /en G-sschv/indigSG:".'*,' '"::.ι·'ί "Σΐΐο'? eins γ -:i-.;}ienclG3i Rüliron siige^yiben v;ird₅ daß ein :CüC^::. I'i^a^^ dulr; j-.cildet v/irdo

2_E 7erfai:.:"-3ii gemäß Anspi'ucli 1, cladurcii gelsennaeichnet;, άί"-Γ die Hea-ction in ·ί-:...νβϊη Temperaturbereich zwischen 30 und 50""C durohgei'ührG ".-/Irdo

3* Verfahren ge.Tiäi Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Temperaturbereich zwischen 33 und 42⁰O durchgeführt wird.

4. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Ohiorameisensäureester der Chlorameissnsäureäthjl- oder «motlrrlester verwendet wird»

5. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 "bis 4₅ dadurch gekezmseiohnet, dai3 ala anorganische Base Natriumhydroxyd, Natriumkarbonat, Kaliumhydroxyd oder Kaliumkarbonat verwendet wird.

90983 2/1519

BAD ORIGINAL

6» Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß das feste Produkt mit einer wasserlöslichen Säure behandelt wird, um es von einer Rosafärbung zu befreien.

7· Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Säure Salzsäure oder Essigsäure verwendet wirdt

909832/1519