DE2925359C3 - Verfahren zur Herstellung von Salzen der (-)cis-1,2-Epoxypropylphosphonsäure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Salzen der (-)cis-1,2-EpoxypropylphosphonsäureInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Salzen der (-)cis-l,2-Epoxypropylphosphonsäure,
einem Breitbandantibiotikum.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Salzen der (-)cis-l,2-Epoxypropylphosphonsäure
der Formel I:
CH3-CH
ΐ.
-CH-P
OH
OH
(D
mit nicht-toxischen Basen, ausgehend von cis-1-Propenylphosphonsäure
der Formel II:
OH
/
CH3-CH = CH-P
CH3-CH = CH-P
l\
O OH
O OH
(H)
unter Verwendung von L(+)-threo-l-(p-Methylmercaptophenyl)-2-amino-l,3-propandiol
(nachfolgend als Thiomicamin bezeichnet) als Aufspaltungsmittel für die racemische Epoxysäure (1).
Die ( —)cis-l,2-Epoxypropylphosphonsäure und ihre Salze mit nicht-toxischen Basen werden in großem Umfang
bei der Behandlung von Menschen und Tieren zur Verhinderung des Wachstums von sowohl gram-positiven
als auch gram-negativen pathogenen Bakterien verwendet.
Die Herstellung der racemischen Epoxysäure (I) ist aus der Literatur bekannt. Es ist auch bekannt, die racemische
Epoxysäure in ihre optisch aktiven Isomeren aufzutrennen. Das in der Literatur am häufigsten verwendete
Aufspaltungsmittel ist ( + )-a-Phenäthylamin.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß es möglich ist, Thiomicamin als optisches Aufspaltungsmittel für
die racemische Epoxysäure (I) zu verwenden und somit direkt die (—)cis-l,2-Epoxypropylphosphonsäure zu erhalten.
Darüber hinaus erlaubt das erfindungsgemäße Verfahren die beinahe vollständige Zurückgewinnung des
eingesetzten Thiomicamins (höher als 93%).
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die cis-1-Propenylphosphonsäure
(II) mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Natriumwolframat-dihydrat zu der racemischen Epoxysäure (I) oxidiert. Nachdem das in
der Reaktionsmischung noch vorhandene Wasserstoffperoxid vollständig zersetzt worden ist, wird Thiomicamin
zugesetzt. Die erhaltene Suspension wird mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und man erhält die Lösung
des Natriumsalzes der (—)cis-l,2-Epoxypropylphosphonsäure, welches dann durch entsprechende
Umsetzung in das Salz der gewünschten Base überführt wird.
Die Oxidation der cis-1-Propenylphosphonsäure zu
der entsprechenden racemischen Epoxysäure wird auf bekannte Weise unter Verwendung von Wasserstoffperoxid
als Oxidationsmittel und in Gegenwart von Natriumwolframat-dihydrat durchgeführt.
Nach Beendigung der Oxidationsreaktion ist es notwendig, das in der Reaktionslösung noch vorhandene
Wasserstoffperoxid zu zersetzen, bevor das Thiomicamin zugesetzt wird, um dessen Oxidation zu verhindern.
Sobald die Oxidation beendet ist, wird die Reaktionslösung bei Temperaturen zwischen 45 und 50° C mit Hydrazinhydrat
und einer katalytischen Menge an reduziertem Kupfer behandelt. Das Wasserstoffperoxid
wird hierbei rasch zersetzt.
Die Zugabe von Thiomicamin zu der Reaktionslösung, die die racemische Epoxysäure (1) enthält, wird
stufenweise durchgeführt, wobei der pH-Wert durch Ansäuern auf 5 bis 6 gehalten wird.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Die Erfindung ist
jedoch nicht auf diese beschränkt.
Herstellung des Calciumsalzes des
(— )cis-1,2-Epoxypropylphosphonsäure-monohydrats
(— )cis-1,2-Epoxypropylphosphonsäure-monohydrats
600 g (4,91 Mol) cis-1-Propenylphosphonsäure werden in 3500 nil Wasser gelöst und der pH-Wert der so
erhaltenen Lösung wird mit 30%igem Natriumhydroxid auf 5,9 eingestellt. Eine Lösung aus 11,2g Natriumwolframat-dihydrat,
4,8 g des Dinatriumsalzes der Äthylendiaminotetraessigsäure und 53 ml Wasser wird
zu der oben hergestellten Lösung unter Rühren bei Zimmertemperatur zugegeben.
Die so erhaltene Lösung wird auf 45 bis 50°C erhitzt 4> und es werden langsam unter Rühren 620 g (7,3 Mol)
40%iges Wasserstoffperoxid hinzugefügt. Nach beendeter Zugabe läßt man die Lösung 1 '/2 Stunden unter
diesen Bedingungen stehen.
Anschließend werden 3,2 g (0,064 Mol) Hydrazinhydrat und 0,32 g reduziertes Kupfer in die Lösung gegos-
sen.
Die oxidationsmittelfreie Lösung wird auf 2O0C abgekühlt,
entfärbt, filtriert und mit 1,045 g (4,91 Mol) L( + )-threo-1 -(p-Methylmercaptophenyl^-amino-1,3-propandiol
(Thiomicamin) und konzentrierter HCl bei Zimmertemperatur unter Rühren behandelt.
Das Thiomicamin wird stufenweise zugefügt, wobei zwischen den einzelnen Zugaben HCl hinzugefügt wird,
um den pH-Wert der Mischung zwischen 5 und 6 zu halten. Nach beendeter Zugabe beträgt der pH-Wert
5,8.
Das Ganze wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, auf O0C abgekühlt und nach 2 Stunden wird der
gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Durch Alkalisierung der Mutterlaugen werden
265 g Thiomicamin zurückgewonnen. Der aus dem Thiomicaminsalz der (— )cis-1 ^-Epoxypropylphosphonsäure
bestehende Niederschlag wird aus Isopropylalko-
hol kristallisiert und in 2700 ml Wasser gelöst Die Mischung wird bei Zimmertemperatur gerührt und mit
lO°/oigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht
Nach 1 stündigem Rühren wird das noch vorhandene Thiomicamin abfiltriert Das getrocknete Thiomicamin
wiegt 570 g.
Aus der wäßrigen Lösung, die das Natriumsalz der (—)cis-l,2-Epoxypropylphosphonsäure enthält, wird das
Calciumsalz des (—)cis-1,2-EpoxypropyIphosphonsäuremonohydrats
durch Behandlung mit einer Lösung von 760 g (3,47 Mol) Calciumchloridhexahydrat in 760 ml
Wasser ausgefällt Das Calciumsalz wird dann abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet Es werden 250 g
des Produktes erhalten.
Ia]Jl' = -6° (0,3% H3O);
H™ = -18° (0,3% H2O)
Durch Abdestillieren des Isopropylalkohols aus den Isopropyfalkohol-Mutter'augen, die beim Auskristallisieren
des Thiomicaminsalzes der (—)cis-l,2-Epoxypropylphosphonsäure erhalten wurden, werden durch
Alkalisierung 141 g Thiomicamin zurückgewonnen.
Herstellung des Calciumsalzes des
(+ )cis-1,2-Epoxypropylphosphonsäure-monohydrats
(+ )cis-1,2-Epoxypropylphosphonsäure-monohydrats
Unter Verwendung von D(—)-threo-l-(p-Methylmercaptophenyl)-2-amino-l,3-propandiol
anstelle von L(+)-threo-l -(p-Methylmercaptophenyl)-2-amino-l ,3-propandiol werden nach dem Verfahren von Beispiel 1
245 g (+)cis-l,2-Epoxypropylcalciumphosphonat-monohydrat erhalten.
[αΫ,1,' = +6° (0,3% H2O);
Ia]-Ji5 = +18° (0,3% H2O)
Ia]-Ji5 = +18° (0,3% H2O)
Herstellung des Dinatriumsalzes der
(—)cis-l ,2-Epoxypropylphosphonsäure
(—)cis-l ,2-Epoxypropylphosphonsäure
ι ■-, Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt bis zu
der Stelle, an der die wäßrige Lösung des Natriumsalzes der (—)cis-l,2-Epoxypropylphosphonsäure erhalten
wird.
Anschließend wird der pH-Wert dieser Lösung durch die Zugabs von Essigsäure auf 8,8 eingestellt. Das
Ganze wird unter Vakuum abgezogen und man erhäJt einen sirupartig^n Rückstand, aus welchem man durch
Behandlung mit Äthylalkohol das Dinatriumsalz der (—)cis-l,2-Epoxypropylphosphonsäure erhält. Ausbeute
285 g.
[a]jl'= -5° (5% H2O);
[*]&--17"(5KH2O).
[*]&--17"(5KH2O).
710/V.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Salzen der (-)cis-1,2-Epoxypropylphosphonsäure mit nicht-toxischen Basen, bei dem cis-1 -Propenylphosphonsäure zu der entsprechenden racemischen Epoxysäure oxidiert, ein optisches Aufspaltungsmittel hinzugegeben, die erhaltene Suspension des Salzes der (-)cis-l,2-Epoxypropylphosphonsäure und dem Aufspaltungsmittel alkalisch gemacht und gegebenenfalls aus der Lösung des erhaltenen Natriumsalzes das Salz der gewünschten Base hergestellt wird, dadurch gekennzeichnet, daß als optisches Aufspaltungsmittel L( + )-threo-l-(p-Methylmercaptophenyl)-2-amino-l,3-propandiol verwendet wird.
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