DE2925359A1 - Verfahren zur herstellung von salzen der (-)cis-1,2-epoxypropylphosphonsaeure - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

J. REITSTÖTTER ~2. ~ W. KINZEBACH

PROF. DR. DR. DIPL. ING. DR. PHIL. DIPL. CHBM.

W. BUNTE (1958-1976)

DR. ING.

K. P. HÖLLER

DR. RI£R. NAT. DIPL. CHBM.

TELEFON ι (OtK)) 37 βΒ 83 TELBXi 15210208 IBAR D

BAUKHSTIiASBE 22, 8OOO MÜNCHEN

München, M/20 173

21. Juni 1979

CLESA S.p.A. Contra S. Stefano, 15 Vicenza (Italien)

Verfahren zur Herstellung von Salzen der (-)cis-1,2-Epoxypropylphosphonsäure

POSTANSCHRIFTl POSTFACH 78Ο. D-80OO MÜNCHEN

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Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Salzen der (-)eis-1 ,2-Epoxypropylphosphonsäure , einem Breitbandantibiotikum.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Salzen der (-)cis-1 ,2-Epoxypropylphosphonsäure der Formel I: ;

0 t

OH- - CH CH -

mit nicht-toxischen Basen, ausgehend von cis-1-Propenylphosphon; säure der Formel II:

OH

CH, - CH = CH - PCT (II)

³ ιΛ^-οη

unter Verwendung von L(+)-threo-1-(p-Methylmercaptophenyl)-2-amino-1,3-propandiol (nachfolgend als Thiomicamin) bezeichnet) als Aufspaltungsmittel für die racemische Epoxysäure (I).

Die (-Jcis-I,2-Epoxypropylphosphonsäure und ihre Salze mit nicht-toxischen Basen werden in großem Umfang bei der Behandlung von Menschen und Tieren zur Verhinderung des Wachstums von sowohl gram-positiven als auch gram-negativen pathogenen Bakterien verwendet.

Die Herstellung der racemischen Epoxysäure (I) ist aus der Lite ratur bekannt. Es ist auch bekannt, die racemische Epoxysäure

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in ihre optisch aktiven Isomeren aufzutrennen. Das in der Literatur am häufigsten verwendete Aufspaltungsmittel ist ( + )-<*- Phenäthylamin.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß es möglich ist, Thiomicamin als optisches Aufspaltungsmittel für die racemische _; Epoxysäure (I) zu verwenden und somit direkt die (-)cis-1,2- I Epoxypropylphosphonsäure zu erhalten.

Darüber hinaus erlaubt das erfindungsgemäße Verfahren die beinahe vollständige Zurückgewinnung des eingesetzten Thiomicamins (höher als 93 %).

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die cis-1-Propenylphosphonsäure (II) mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Natriumwolframat-dihydrat zu der racemischen Epoxysäure (I) oxidiert. Nachdem das in der Reaktionsmischung noch vorhandene Wasserstoffperoxid vollständig zersetzt worden ist, wird Thiomicamin zugesetzt. Die erhaltene Suspension wird mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und man erhält die Lösung des Natriumsalzes der (-)cis-1 ,2-Epoxypropylphosphonsäure , welches dann durch entsprechende Umsetzung in das Salz der gewünschten Base überführt wird.

Die Oxidation der cis-1-Propenylphosphonsäure zu der entsprechenden racemischen Epoxysäure wird auf bekannte Weise unter Verwendung von Wasserstoffperoxid als Oxidationsmittel und in Gegenwart von Natriumwolframat-dihydrat durchgeführt.

Nach Beendigung der Oxidationsreaktion ist es notwendig, das in der Reaktionslösung noch vorhandene Wasserstoffperoxid zu zersetzen, bevor das Thiomicamin zugesetzt wird, um dessen Oxidation zu verhindern.

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Sobald die Oxidation beendet ist, wird die Reaktionslösung bei Temperaturen zwischen 45 und 50⁰C mit Hydrazinhydrat und einer katalytischen Menge an reduziertem Kupfer behandelt. Das Wasserstoffperoxid wird hierbei rasch zersetzt.

Die Zugabe von Thiomicamin zu der Reaktionslösung, die die racemische Epoxysäure (I) enthält, wird stufenweise durchgeführt, wobei der pH-Wert durch Ansäuern auf 5 bis 6 gehalten wird.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Die Erfindung ist jedoch nicht auf diese beschränkt.

Beispiel 1

; Herstellung des Calciumsalzes des (-)cis-1,2-Epoxypropylphosphonsäure-monohydrats.

600 g (4,91 Mol) cis-1-Propenylphosphonsäure werden in 3500 ml ι Wasser gelöst und der pH-Wert der so erhaltenen Lösung wird mit 30 %-igem Natriumhydroxid auf 5,9 eingestellt. Eine Lösung aus 11,2 g Natriumwolframat-dihydrat, 4,8 g des Dinatriumsalzes der Äthylendiaminotetraessigsäure und 53 ml Wasser wird zu der oben hergestellten Lösung unter Rühren bei Zimmertemperatur zugegeben.

Die so erhaltene Lösung wird auf 45 bis 50⁰C erhitzt und es werden langsam unter Rühren 620 g (7,3 Mol) 40 %-iges Wasserstoffperoxid hinzugefügt. Nach beendeter Zugabe läßt man die Lösung 1 1/2 Stunden unter diesen Bedingungen stehen.

Anschließend werden 3,2 g (0,064 Mol) Hydrazinhydrat und 0,32 g reduziertes Kupfer in die Lösung gegossen.

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Die oxidationsmittelfreie Lösung wird auf 20⁰C abgekühlt, entfärbt, filtriert und mit 1,045 g (4,91 Mol) L(+)-threo-1-(p-Methylmercaptophenyl)-2-amino-1,3-propandiol (Thiomicamin ) und konzentrierter HCl bei Zimmertemperatur unter Rühren behandelt.

Das Thiomicamin wird stufenweise zugefügt, wobei zwischen den einzelnen Zugaben HCl hinzugefügt wird, um den pH-Wert der Mischung zwischen 5 und 6 zu halten. Nach beendeter Zugabe beträgt der pH-Wert 5,8.

Das Ganze wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, auf 0⁰C abgekühlt und nach 2 Stunden wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Durch Alkalisierung der Mutterlaugen werden 265 g Thiomicamin zurückgewonnen, j Der aus dem Thiomicaminsalζ der (-)cis-1,2-Epoxypropylphosphon-l

j säure bestehende Niederschlag wird aus Isopropylalkohol kristal, lisiert und in 2700 ml Wasser gelöst. Die Mischung wird bei

j Zimmertemperatur gerührt und mit 10 %-igem Natriumhydroxid j alkalisch gemacht.

Nach 1-stündigem Rühren wird das noch vorhandene Thiomicamin abfiltriert. Das getrocknete Thiomicamin wiegt 570 g.

Aus der wäßrigen Lösung, die das Natriumsalz der (-)cis-1,2-Epoxypropylphosphonsaure enthält, wird das Calciumsalz des (-)cis-1 ,2-Epoxypropylphosphonsäure-monohydrats durch Behandlung mit einer Lösung von 760 g (3,47 Mol) Calciumchloridhexahydrat in 760 ml Wasser ausgefällt. Das Calciumsalz wird dann abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 250 g des Produktes erhalten.
_Γ -ι 20 _Γ -,20

L⁰U ρ = "⁶° (°»^{3 % H}2°)' lPU365⁼ -¹⁸° (°>^{3 % H}2⁰⁾

Durch Abdestillieren des Isopropylalkohols aus den Isopropy alkohol-Mutterlaugen , die beim Auskristallisieren des

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Thiomicaminsalzes der (~)cis-1 ,2-Epoxypropylphosphonsäure erhalten wurden, werden durch Al kaiisierung 141 g Thiomicamin zurückgewonnen.

Beispiel

Herstellung des CalciumsaTzes des ( + )cis-1 ,2-Epoxypropylphosphoin· säure-monohydrats.

Unter Verwendung von D(-)-threo-1-(p-Methylmercaptophenyl)-2-amino-1,3-propandiol anstelle von L(+)-threo-1-(p-Methylmercaptophenyl)-2-amino-i ,3-propandiol werden nach dem Verfahren von Beispiel 1 245 g ( + )cis-1 ^-Epoxypropylcalciumphosphonat-monohydrat erhalten.

20 r "l²⁰

= +6° (0,3 % H₂O); [^J₃₆₅ = +18° (0,3 % H₂O)

Beispiel

Herstellung des Dinatriumsalzes der (-)cis-1_S2-Epoxypropylphosphorsäure.

Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt bis zu der Stelle, an der die wäßrige Lösung des Natriumsalzes der (-)cis-1,2-Epoxypropylphosphonsäure erhalten wird.

Anschließend wird der pH-Wert dieser Lösung durch die Zugabe von Essigsäure auf 8,8 eingestellt. Das Ganze wird unter Vakuun abgezogen und man erhält einen sirupartigen Rückstand, aus welchem man durch Behandlung mit Äthylalkohol das Dinatriumsalz der (-)cis-1,2-Epoxypropylphosphonsäure erhält. Ausbeute

20 _r —.20

₀ ⁼ "⁵° <^{5 % H}2^0); L^J₃₆₅ = -17° (5 % H₂O).

710/V.

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Claims (1)

1. Patentanspruch

   Verfahren zur Herstellung von Salzen der (~)cis-1 ,2-Epoxypropyl phosphonsäure mit nicht-toxischen Basen, bei dem cis-1-Propenyl phosphonsäure zu der entsprechenden racemischen Epoxysäure oxidiert, ein optisches Aufspaltungsmittel hinzugegeben, die erhaltene Suspension des Salzes der (-)cis-1 ,2-Epoxypropylphosphonsäure und dem Aufspaltungsmittel alkalisch gemacht und gegebenenfalls aus der Lösung des erhaltenen Natriumsalzes das Salz der gewünschten Base hergestellt wird, dadurch gekennzeichnet, daß als optisches Aufspaltungsmittel L(+)-threo-1-(p-Methylmercaptophenyl)-2-amino-1,3-propandiol verwendet wird.

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   ORIGINAL INSPECTED