DE3742798A1 - Verfahren zur herstellung des magnesium-doppelsalzes der chenodesoxycholsaeure und ursodesoxycholsaeure - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Magnesium-Doppelsalzes der Chenodesoxycholsäure und Ursodesoxycholsäure der Formel

Dieses Magnesium-Doppelsalz ist bekanntlich eine pharmakologisch wirksame Substanz, deren Herstellung aber relativ aufwendig ist, da man zu seiner Syn­ these Magnesiumalkohole verwendet und diese in wasserfreien Alkoholen durch­ führt (Europäische Patentschrift 00 92 073).

Es wurde nun gefunden, daß man dieses Magnesium-Doppelsalz überraschenderweise auch wesentlich einfacher in wäßrigem Medium unter Verwendung wasserlöslicher Magnesiumsalze herstellen kann, wenn man spezielle Bedingungen anwendet.

Somit betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des Magnesium- Doppelsalzes der Chenodesoxycholsäure und Ursodesoxycholsäure, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Lösung der Natriumsalze fast äquimolarer Mengen von Chenodesoxycholsäure und Ursodesoxycholsäure in einem 10 bis 30 Volumprozent Aceton enthaltendem Wasser-Aceton-Gemisch bei 0°C bis 55°C mit einem 10 bis 100 molaren Überschuß eines wasserlöslichen Magnesiumsalzes versetzt und das abgeschiedene Doppelsalz isoliert.

Unter dem Begriff fast äquimolekulare Mengen von Chenodesoxycholsäure und Ursodesoxycholsäure soll ein Mengenverhältnis verstanden werden, welches innerhalb der in der chemischen Verfahrenstechnik üblichen Toleranzgruppen als äquimolar angesehen werden kann. Da das Magnesiumsalz der Ursodesoxycholsäure etwas besser wasserlöslich ist als dasjenige der Chenodesoxycholsäure ist es zweckmäßig, einen geringen Überschuß an Ursodesoxycholsäure zu verwenden. Ge­ eignete Gemische sind solche, die pro Mol Chenodesoxycholsäure 1,0 bis 1,2 mol Ursodesoxycholsäure enthalten. Es erweist sich als zweckmäßig, daß man bei der Berechnung des Mengenverhältnisses berücksichtigt, daß technisch reine Ursodes­ oxycholsäure stets mehr oder minder große Anteile an Chenodesoxycholsäure ent­ hält.

Zur Herstellung der Lösung der Natriumsalze der äquimolare Mengen von Cheno­ desoxycholsäure und Ursodesoxycholsäure in einem 10 bis 30 Volumprozent Aceton enthaltenden Wasser-Aceton-Gemisches ist es zweckmäßig, daß man eine Suspension der Gallensäuren-Mischung in der 10- bis 30fachen Gewichtsmenge Wasser mit 10- bis 50gewichtsprozentiger wäßriger Natronlauge neutralisiert bis ein pH-Wert von 8,0 bis 8,5 erreicht ist und dann die gewünschte Menge Aceton hinzufügt.

Die erhaltene Lösung der Natriumsalze der Gallensäuren wird bei 0°C bis 55°C, vorzugsweise bei 30°C bis 50°C mit einem 0,1 bis 1,0 molaren Überschuß eines wasserlöslichen Magnesiumsalzes versetzt.

Geeignete Magnesiumsalze sind beispielsweise Magnesiumchlorid, Magnesiumsulfat oder die Hydrate dieser Salze. Zweckmäßigerweise werden diese Salze nicht in fester Form zugesetzt, sondern als 10- bis 54gewichtsprozentige wäßrige Lösungen, abhängig von der Löslichkeit dieser Salze in Wasser. Grundsätzlich ist es aber auch möglich, diese Umsetzung mit frisch gefälltem Magnesiumhy­ droxyd durchzuführen.

Man läßt die Reaktionsmischung auf vorzugsweise 10 bis 20°C erkalten, bewahrt sie bis zur Beendigung der Kristallisation auf. Diese Aufbewahrungszeit beträgt normalerweise 2 bis 48 Stunden. Die Kristallisationszeit kann durch Animpfen verkürzt werden.

Zweckmäßigerweise wird die gesamte Reaktion unter Rühren und unter Inertgas­ atmosphäre (wie beispielsweise Stickstoff) durchgeführt.

Nach erfolgter Kristallisation wird das Kristallisat durch Filtration oder Zentrifugieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen bis es keine Natriumsalze mehr enthält und getrocknet.

Aus der erhaltenen Mutterlage und dem Waschwasser kann man die enthaltene Chenodesoxycholsäure und Ursodesoxycholsäure ausfällen, indem man diese an­ säuert. Das erhaltene Gemisch der Gallensäuren kann ohne weitere Reinigung wieder verwendet werden.

Aus den von den Gallensäuren befreiten Mutterlaugen läßt sich das Aceton durch Destillation zurückgewinnen.

Das nachfolgende Ausführungsbeispiel dient zur näheren Erläuterung der Erfindung:

Beispiel

Unter Rühren und Stickstoff werden 12,1 kg Ursodesoxycholsäure (enthaltend 0,8% Chenodesoxycholsäure) und 11,0 kg Chenodesoxycholsäure in 560 l Wasser eingetragen. Dann setzt man der Suspension so viel 25gewichtsprozentige Natronlauge zu, bis ein pH-Wert von 8,2 erreicht ist.

Man erwärmt die Lösung auf 50°C, versetzt sie unter Rühren und Stickstoff innerhalb von einer Stunde mit einer Lösung von 4,32 kg Magnesiumsulfat-hepta­ hydrat in 57,5 l Wasser und 170 l Aceton, rührt bis zur beginnenden Kristallisation bei 50°C und weitere 8 Stunden lang bei Raumtemperatur.

Die abgeschiedenen Kristalle werden abzentrifugiert, mit Wasser gewaschen, bis dieses praktisch frei von Sulfationen ist, und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 19 kg des Magnesium-Doppelsalzes der Chenodesoxycholsäure und Ursodesoxy­ cholsäure; dies entspricht 75% der Theorie.

Die Mutterlauge und Waschwasser werden vereinigt, mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert, bis auf einen pH-Wert von 3, eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, das abgeschiedene Gallensäuregemisch abzentrifugiert, gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Man erhält so 3,5 kg des Gallensäuregemischs aus 80% Ursodesoxycholsäure und 20% Chenodesoxycholsäure, dies entspricht 15% der Theorie.

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung des Magnesiums-Doppelsalzes der Chenodesoxycholsäure und Ursodesoxycholsäure der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung der Natriumsalze fast äquimolarer Mengen von Chenodesoxycholsäure und Ursodesoxycholsäure in einem 10 bis 30 Volumprozent Aceton enthaltendem Wasser-Aceton-Gemisch bei 0°C bis 55°C mit einem 0,1 bis 1,0 molaren Überschuß eines wasserlöslichen Magnesiumsalzes versetzt und das abgeschiedene Doppelsalz isoliert.