AT276439B - Verfahren zur Herstellung von neuen Xylitnicotinaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Xylitnicotinaten 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Xylitnicotinaten, insbesondere von Xylitpentanicotinat, und deren Salzen. 



   Es wurde gefunden, dass Xylitnicotinat wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere in bezug auf Störungen, deren Natur oder Ursprung im Kreislauf zu suchen ist, aufweisen. Die vorteilhaften therapeutischen Wirkungen kommen vielseitig zum Ausdruck, insbesondere jedoch durch   (1)   vasodilatatorische Wirkung und (2) Beeinflussung des Lipoidstoffwechsels. Von den Störungen, die günstig beeinflusst werden können, können die folgenden genannt   werden : Atherosclerosis, intermittierendes   Hinken, cerebrale Sclerosis, Hypertension und Pellagra. Darüber hinaus können die Verbindungen als Adjuvans bei den üblichen Methoden zur Behandlung von vaskulären Störungen von Diabetikern verwendet werden.

   Wegen ihrer besonderen Eigenschaften können die Verbindungen ausserdem auch zur Behandlung von Mikrothrombosen bei älteren Patienten eingesetzt werden. 



   Xylit ist ein 5 wertiger Alkohol der Formel   CHOH- (CHOH) -CHOH   wobei jede oder auch mehrere der fünf Hydroxylgruppen verestert sein können. Es wurde jedoch gefunden, dass der Alkohol vorzugsweise vollständig verestert sein sollte, so dass die zur Zeit besonders bevorzugte Verbindung das Xylitpentanicotinat darstellt. 



   Der Stickstoff des Pyridinringes in den   Nicotinaten   ist genügend basisch, um in ähnlicher Weise wie Glycin Salze, wie Säureadditionssalze, zu bilden. Besonders bevorzugt sind die Hydrochloride, die besonders gut wasserlöslich sind und daher leicht wässerige Lösungen bilden. 



   Die neuen Xylitnicotinate können durch Umsetzung eines Xylitsulfates mit Nicotinsäure oder deren Salz hergestellt werden. Das Xylitsulfat kann hergestellt werden, indem man Xylit mit n-Schwefelsäure oder mit Chlorschwefelsäure umsetzt, wobei die Säure vorzugsweise im Überschuss der gewünschten stöchiometrischen Menge eingesetzt wird. Das so gebildete Sulfat braucht nicht isoliert zu werden und es ist daher möglich, durch Zugabe von Nicotinsäure oder deren Salz zu dem Reaktionsgemisch direkt das entsprechende gewünschte Xylitnicotinat zu erhalten. Als   Nicotinsluresalz   wird vorzugsweise ein   Alkali-oder Erdalkalinicotinat,   insbesondere Calciumnicotinat, verwendet. 



   Bevorzugt werden die neuen Verbindungen hergestellt, indem Xylit mit Nicotinsäureanhydrid oder einem Nicotinsäurehalogenid umgesetzt wird. Vorzugsweise wird in diesem Falle als Nicotinsäurehalogenid Nicotinsäurechlorid verwendet, wobei es im allgemeinen am vorteilhaftesten ist, dem Re- 
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 aktion in einem Temperaturbereich von 70 bis 1500C durchzuführen. 



   Das nach der bevorzugten Ausführungsform als Ausgangsmaterial verwendete Nicotinsäureanhydrid bzw. Nicotinsäurehalogenid wird bequemerweise durch Umsetzung von Nicotinsäure und/oder einem Salz davon, vorzugsweise   einem Alkalinicotinat, mit einem Thionylhalogenid, vorzugsweise Thionyl-   chlorid, hergestellt. Wenn ein Überschuss an Säure und/oder Salz vorliegt, besteht das Zwischenprodukt 

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 aus Nicotinsäureanhydrid, während im wesentlichen äquimolare Mengen der Reaktionspartner oder vorzugsweise ein Überschuss an Thionylhalogenid zu dem entsprechenden Nicotinsäurehalogenid führt.

   Das Zwischenprodukt braucht aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert zu werden, so dass es daher möglich ist, durch Umsetzung von Nicotinsäure und/oder einem Salz davon mit einemThionylhalogenid und anschliessende Zugabe von Xylit direkt ein Xylitnicotinat zu gewinnen. 



   Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Xylitnicotinate können durch Umsetzung mit geeigneten salzbildenden Substanzen in die Salze   überführt   werden. So führt die Umsetzung mit Salzsäure zu den entsprechenden Hydrochloriden. 



   In der Zeichnung ist das Infrarotspektrum vonXylitpentanicotinathydrochlorid (1%ige Lösung in KBr) dargestellt, wobei auf der Ordinate die Durchlässigkeit in % und auf der Abszisse die Wellenlänge bzw. die Wellenzahl aufgetragen sind. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. 



   Beispiel   l : Herstellung von Xylitpentanicotinat über das Chlorid.   



   100 ml Thionylchlorid wurden zu einer Aufschlämmung von 197,   4 g (1, 6   Mol) Nicotinsäure in 300 ml Chloroform unter Erhöhung der Temperatur auf   500C   zugegeben. Das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Der Überschuss an Thionylchlorid und Chloroform wurde unter Vakuum abdestilliert. 



  200 ml Chloroform wurden zugegeben und wieder abdestilliert und schliesslich wurden weitere 100 ml zugesetzt und abdestilliert, so dass kein weiteres Thionylchlorid zurückblieb. 



   Dann wurden 28, 8 g   (0, 189 Mol)   Xylit zugesetzt und das Gemisch wurde gut gerührt. 160 ml Pyridin wurden zugegeben, wobei ein anfänglicher Temperaturanstieg auf   900C   eintrat. Das Gemisch wurde dann auf   130 C   erhitzt und bei dieser Temperatur 1 h gehalten. Die braune Lösung wurde dann in 3   l   Eiswasser geschüttet und das Gemisch bei   400C   20 min mit Adsorptionskohle   behandelt. Verdünnter Am-   moniak (1 : 4) wurde langsam bei 25 bis   300C   bis zu einem pH-Wert von 6, 5 bis 7, 0 zugegeben, wobei ein dunkelbrauner Sirup sich bildete und bei Zugabe von Methanol Kristallisation eintrat. Der Feststoff wurde abfiltriert und solange, bis er klar war, mit Methanol und anschliessend mit Diäthyläther gewaschen. 



   Das Rohmaterial wog 67 g (F = 172 bis 174 C, Gesamtausbeute =   5Z'/0,   bezogen auf Xylit) und wurde aus einem Alkohol-Äthylacetat-Chloroformgemisch in 75 bis   80% niger   Ausbeute umkristallisiert, wobei der Schmelzpunkt auf 176 bis 1780C anstieg. Eine Probe wurde über Florisil   [hochselektives   Ab-   sorbens (Magnesiumsilicatgel) für Chromatographie jchromatographiert,   wonach das weisse kristalline Material einen Schmelzpunkt von 181 bis 1820C aufwies. 



   Titration in wasserfreiem Eisessig mit Perchlorsäure ergab einen Wert von   97, woo   (basischer Stick- 
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 Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Die Ölschicht wurde dreimal mit 60 ml Chloroform extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden dreimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform und restliche Spuren von Pyridin wurden unter Vakuum entfernt und der verbleibende Feststoff wurde umkristallisiert und in siedendem Xylol mit Aktivkohle behandelt. Das Produkt wurde in einem Ofen bei   500C   getrocknet, wobei Xylitpentanicotinat vom F = 177 bis   179 C   in einer Ausbeute von 7 g erhalten wurde. 



   Das Produkt wurde mit alkoholischem Kaliumhydroxyd unter Rückfluss erhitzt und der Überschuss Hydroxyd wurde zurücktitriert und auf diese Weise das Äquivalentgewicht des Produktes zu 139, 4 (theoretischer Wert 135, 5) bestimmt. 



     Beispiel 3 :   Herstellung von Xylitpentanicotinat über Xylitsulfat. 



     30, 2   g   (0, 2 Mol)   Xylit wurden in 750 ml n-Schwefelsäure gelöst und die Lösung wurde unter Vakuum konzentriert. Die erhaltene Flüssigkeit wurde zu ungefähr 500 ml Wasser gegeben und unter dauerndem Rühren wurden 0, 5 Mol Caiciumnicotinat zugesetzt. 



   Das Gemisch wurde mit wässerigem Ammoniak schwach alkalisch gemacht und filtriert. Der Rückstand wurde mit Wasser auf dem Filter gewaschen. 



   Das mit heissem Dioxan extrahierte Xylitpentanicotinat hatte einen Schmelzpunkt von 177 bis   179 C.   



     Beispiel 4 :   Herstellung von Xylitpentanicotinathydrochlorid. 



   50 g Xylitpentanicotinat wurden unter leichtem Erwärmen in 250 ml Chloroform gelöst, die Lösung wurde nötigenfalls gekühlt und unter kräftigem Rühren wurde eine   20%oige (G/G)   Lösung von Chlor- wasserstoffgas in Isopropylalkohol, die durch Einleiten des Gases in das Lösungsmittel bis zur erforder- lichen Gewichtszunahme hergestellt worden war, zugegeben. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit Chloroform, Aceton und Äther gewaschen und bei   600C   getrocknet. 



   Die getrockneten Kristalle wurden in heissem Äthanol gelöst, mit Kohle versetzt und die Suspension wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit Aceton versetzt, um das   Xylitpentanicotinathydrochlorid auszufal-   len, das dann wie zuvor filtriert, gewaschen und getrocknet wurde. 



   Das Produkt ergab sich in Form von einem weissen Pulver, das sehr löslich in Wasser war, löslich in Methanol, wenig löslich in Äthanol, und unlöslich in Chloroform, Äther und Aceton. Das Produkt war extrem hygroskopisch. 



   Eine   l. O ige   wässerige Lösung des Produktes wies einen pH-Wert von 2, 00 auf. 



   Eine   1. obige   Lösung in Kaliumbromid zeigte die in der Zeichnung   wiedergegebeneInfrarot-   Kurve. 



   Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 185 bis 1900C. 



    PATENTANSPRÜCHE   
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Xylitnicotinaten, insbesondere von Xylitpentanicotinat, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass Xylit oder ein funktionelles Derivat davon in an sich bekannter Weise mit Nicotinsäure, einem Salz oder einem funktionellen Derivat derselben verestert wird und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in das gewünschte Salz übergeführt wird.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass ein Xylitsulfat mit Nico- tinsäure oder einem Salz davon, insbesondere einem Alkali- oder Erdalkalinicotinat, wie Calciumnicotinat, umgesetzt wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Xylit mit Nicotinsäureanhydrid oder einem Nicotinsäurehalogenid, insbesondere Nicotinsäurechlorid, umgesetzt wird.

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das gebildete Nicotinat mit einer salzbildenden Substanz, wie Salzsäure, zum entsprechenden Xylitnicotinatsalz umgesetzt wird.