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Verfahren zur Herstellung von 2-Diphenylacetyl-1, 3-indandion und
seinen ungiftigen Metallsalzen Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung neuer
Acylindandione, nämlich 2-Diphenylacetyl-i, 3-indandion der Formel O IIH C CH 21
1I i @° / und deren ungiftigen Metallsalzen, welche therapeutisch als Antikoagulierungsmittel
wertvoll sind.
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Das 2-Diphenylacetyl-i, 3-indandion ist eine blaßgelbe, kristalline
Verbindung, welche bei 146 bis -147° schmilzt. Sie ist in Wasser unlöslich, in Aceton
und Essigsäure löslich und in Benzol und heißem Äthylalkohol schwach löslich, so
daß sie aus diesen umkristallisiert werden kann. Die neue Verbindung ist saurer
Natur dank des enolisierbaren Wasserstoffs, welcher im i, 3-Diketon vorhanden ist,
weshalb sie mit Basen unter Bildung von Salzen reagiert. Diese Salze werden durch
Umsetzung mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd gebildet und sind, obwohl sie in Wasser
nur spärlich löslich sind, doch löslicher als die Stammverbindung, weshalb sie sich
zur Verwendung eher eignen.
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Das 2-Diphenylacetyl-i, 3-indandion wird durch Kondensation eines
Dialkylphthalates und Diphenylaceton in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart
eines Alkalialkoholats erhalten. Es kann auch dadurch hergestellt werden, daß man
das Natriumderivat von
i, 3-Indandion in einem inerten Lösungsmittel
mit Diphenylacetylchlorid umsetzt.
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Das folgende Beispiel erläutert das Verfahren. Beispiel a) 2-Diphenylacetyl-i,
3-indandion. Eine Lösung von Natriummethylat wird aus 2,76 g (o,i2 Mol) Natrium
in 5o cm3 absolutem Methanol durch gelindes Erwärmen hergestellt. Diese Lösung wird
dann mit 300 cm' trockenem Benzol unter kräftigem Rühren versetzt, worauf
das überschüssige Methanol durch Einengen des Gemisches auf ein Volumen von etwa
Ioo cm3 entfernt wird. Die Natriummethylatsuspension wird mit einer Lösung von 19,4
g (0,1 M01) Dimethylphthalat in Zoo cm3 trockenem Benzol versetzt. Das Gemisch wird
zum Sieden erhitzt und eine Lösung von 21 g (o,i Mol) Diphenylaceton in Zoo cm3
trockenem Benzol tropfenweise zugefügt. Während dieser Zugabe werden ungefähr Zoo
cm3 Benzol und gebildeter Methylalkohol abdestilliert. Nach der Zugabe des Diphenylacetons
wird das Gemisch unter Rückfluß etwa 6 Stunden erhitzt, gekühlt und mit 200 cm3
einer 5%igen Natriumhydroxydlösung kräftig verrührt. Die hellgelbe feste Substanz,
welche sichausscheidet, wird abfiltriert. Das Filtrat wird für die weiter unten
beschriebene Behandlung verwendet. Eine Suspension der festen, 12 g wiegenden Substanz
in Wasser liefert nach dem Ansäuern des Gemisches mit verdünnter Salzsäure ein gummiartiges
Produkt, welches alsbald kristallisiert. Durch Umkristallisieren dieser festen Substanz
aus Äthylalkohol erhält man 10,2 g (30 0%o) 2-Diphenylacetyl-i, 3-indandion in Form
einer hellgelben, kristallinen, festen Substanz vom F. 146 bis 1q.7°.
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Das obenerwähnte Filtrat besteht aus drei Schichten. Die zwischen
der wäßrigen und der Benzolschicht liegende ölige Schicht wird abgetrennt, angesäuert
und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wird ebenfalls getrennt, angesäuert
und mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden dann vereinigt, getrocknet und eingedampft,
wobei ein gummiartiges Produkt anfällt, welches, aus Äthylalkohol umkristallisiert,
zusätzlich 2,5 g des bei 146 bis 147 ° schmelzenden Produktes liefert. Die Gesamtausbeute
an 2-Diphenylacetyl-i, 3-indandion beträgt i2,7 g (37 0/0).
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2-Diphenylacetyl-i, 3-indandion kann auch durch Umsetzung von Diphenylacetylchlorid
mit dem Natriumsalz von 1, 3-Indandion (hergestellt nach einer ähnlichen Methode
wie' jene, welche für die Herstellung des Natriumsalzes von Dibenzoyhnethan von
Weygand, Berichte der dtsch. Chem. Ges., Bd. 61B; 1928, S. 687, beschrieben ist)
erhalten werden, wobei die Ausbeuten jedoch etwas niedriger sind.
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b) Natriumsalz des 2-Diphenylacetyl-i, 3-indandions. Im Gebrauch befriedigende
Lösungen des Natriumsalzes von 2-Diphenylacetyl-i, 3-indandion werden wie folgt
erhalten: ioo mg 2-Diphenylacetyl-i, 3-indandion werden in 5 cm3 Äthylalkohol unter
Erwärmen gelöst und die warme alkoholische Lösung unter Rühren zu 75 cm' Wasser,
enthaltend vier Tropfen einer i n-Natriumhydroxydlösung, gefügt. Die erhaltene Suspension
wird tropfenweise so lange mit i n-Natriumhydroxydlösung versetzt, bis alles gelöst
ist, wobei man den pH-Wert nicht über ii steigen läßt, und dies ungeachtet des Umstandes,
daß eine leichte Trübung gelegentlich vorhanden ist, welche bei Zugabe von Natriumhydroxyd
nicht verschwindet. Durch Verdünnen auf ioo cm3 erhält man eine Lösung des Natriumsalzes
von 2-Diphenylacetyl-i, 3-indandion, welche i mg 2-Diphenylacetyl-i, 3-indandion
je cm3 enthält.
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Lösungen des Natriumsalzes des 2-Diphenylacetyli, 3-indandions können
auch in folgender Weise hergestellt werden: 5oo mg 2-Diphenylacetyl-i, 3-indandion
werden in 5o cm' Äthylalkohol gelöst und die Lösung in 8o cm3 Wasser gegeben. Dann
versetzt man tropfenweise die erhaltene Suspension so lange mit einer i n-Natriumhydroxydlösung,
bis alles gelöst ist. Die Lösung wird hierauf unter vermindertem Druck auf ein Volumen
von etwa 45 cm3 eingeengt und hierauf mit ungefähr io g Dextrose versetzt. Durch
Konzentration unter vermindertem Druck erhält man schließlich einen dickeri Sirup,
der in Wasser leicht löslich ist, so daß man Lösungen von gewünschten Konzentrationen
durch Lösen des Sirups in der berechneten Menge Wasser herstellen kann.
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Salze mit anderen ungiftigen Metallen, wie Calcium, Kalium, können
in ähnlicher Weise unter Verwendung der entsprechenden Lösung des gewünschten Metalls
hergestellt werden.