DE1214928B - Verwendung von [Bis-phenyl-(1', 1')-acetyl]-(2)-indandionen-(1, 3) als Rodenticide - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

AOIn

Deutsche Kl.: 451 - 9/24

Nummer: 1214928

Aktenzeichen: L 38964IV a/451 Anmeldetag: 13. Mai 1961 Auslegetag: 21. April 1966

Es ist bekannt, daß gewisse Derivate des Indandions-(l,3) die Eigenschaft besitzen, den Prothrom bingehalt des Blutes zu senken, und infolge dieser Eigenschaft als Raticide verwendbar sind, da sie bei Nagetieren, die mit diesen Verbindungen versetztes Futter gefressen haben, einen beschleunigten Tod durch innere Blutungen hervorrufen.

Insbesondere weiß man, daß gewisse Aryl-(2)-indandione-(l,3), wie das a-Naphthylindandion-(l,3) (französische Patentschrift 1 085 097), auf Grund ihrer Unschädlichkeit für den Menschen und die Haustiere sehr wertvolle Verbindungen sind.

Auch hat man die Verwendung anderer Derivate, wie von [(Bis-phenyl)-acetyl]-(2)-indandion-(l,3), vorgeschlagen. Alle diese bisher als Raticide, verwandten Verbindungen dieser Reihe besitzen jedoch keine genügende Toxizität und kein genügendes Anlokkungsvermögen für diese Tiere, so daß keine vollständige und schnelle Vernichtung erfolgt und erst eine relativ lange Anwendung der Mittel den Tod der Nagetiere herbeiführen kann.

Es wurde nun gefunden, daß die beschriebenen Nachteile der als Raticide bekannten Verbindungen beseitigt werden können, wenn man [Bis-phenyl-(l',l')-acetyl]-(2)-indandione-(l,3) der Formel

CO-CH

worin X Chlor oder Brom oder eine Phenylgruppe und Y ein Chlor-, Brom- oder Wasserstoffatom bedeutet, in einer genießbaren Trägersubstanz als Rodenticid verwendet.

Es wurde nämlich überraschenderweise festgestellt, daß das Vorhandensein des Substituenten X und gegebenenfalls des Substituenten Y in Parastellung zu den Phenylkernen des [(Bis-phenyl)-(r,l')-acetyl]-(2)-indandion-(l,3), einer bereits als Raticid bekannten Verbindung, die raticiden Eigenschaften dieser Verbindung ganz wesentlich erhöht. Die nach an sich bekannten Verfahren (deutsche Patentschrift 897 103, USA.-Patentschriften 2 827 489 und 2 883 423) herstellbaren Verbindungen nach der Erfindung führen zu einem schnellen Tod der zu vernichtenden Nagetiere und besitzen ein gutes Anlockungsvermögen auf die Nagetiere, während sie nur eine schwache Toxizität für Haustiere und Menschen besitzen. Vergleichsversuche, die mit fünf Verwendung von [Bis-phenyl-(l',l')-acetyl]-(2)-indandionen-(l,3) als Rodenticide

Anmelder:

LIPHA, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique, Societe Anonyme, Lyon, Rhone (Frankreich)

Vertreter:

Dr. H.-H. Willrath, Patentanwalt, Wiesbaden, Hildastr. 18

Als Erfinder benannt: Darius Molho, Boulogne, Seine; Eugene Boschetti, Venissieux, Rhone; Louis Fontaine, Lyon, Rhone (Frankreich)

Beanspruchte Priorität: Frankreich vom 24. Mai 1960 (828 060)

Verbindungen nach der Erfindung durchgeführt wurden, nämlich mit [p-ChlorphenyHlO-phenyHr)-acetyl] - (2) - indandion - (1,3) (Verbindung A), mit [p - Bromphenyl - (1") - phenyl -{V)- acetyl] - (2) - indantion-(l,3) (Verbindung B), mit [(4"-Diphenyl)-(l')-phenyl - (I^ - acetyl] - (2) - indandion - (1,3) (Verbindung C), mit [Bis-p-chlorphenyl-(l',l')-acetyl]-(2)-indandion-(l,3) (Verbindung D) und mit [Bis-pbromphenyl - (V,l') - acetyl] - (2) - indandion - (1,3) (Verbindung E) einerseits und (l-Phenyl-2-acetyl-3)-äthyl-4-hydroxy-cumarin, einer bekannten, als sehr wirksam angesehenen Verbindung, und [(Bis-phenylacetyl]-(2)-indandion-(l,3) andererseits, zeigen die überlegene rodenticide Wirksamkeit der Verbindungen nach der Erfindung.

Zunächst wurde die Wirksamkeit als Raticid, genauer gesagt die Sterblichkeit, bezogen auf einen bestimmten Verbrauch, auf Grund der Versuchsvorschrift, die anläßlich der Konferenz von London über den Kampf gegen schädliche Nagetiere im Oktober 1958 ausgearbeitet wurde, bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse mit sechzig weißen ausgewachsenen Ratten sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

609 559/395

1214

Verbindung	Konzen tration °/oo	Sterb lichkeit
(l-Phenyl-2-acetyl-3)-äthyl- 4-hydroxy-cumarin .....>.. [(Bis-phenyl)-acetyl]<2)-.,;. ,; indandion-(l,3) A .'..	- ί 0*025 0,Ό5; '-'; 0,025 0,025 0,025 0,025	2/20 - 6/10 15/20 7/10 9/10 ~ 8/10·
B
C
E ...-........■.:....■.

Die Verbindungen B und D wurden in den für kleine Nagetiere üblichen Konzentrationen'von 0,025%o Gruppen von je¹ fünfzehn Feldmäusen und Waldmäusen verabreicht, wobei sich zeigte, daß die Sterblichkeit der Tiere in beiden Fällen vergleichbar war. Dabei konnte jedoch beobachtet werden, daß das Bromderivat B bei beiden Tierarten schneller wirkt, d.h. die Sterbezeiten kürzer siridv-Bei Verwendung dieser Verbindung erhielt man eine. 100%ige Sterblichkeit bei Feldmäusen innerhalb von 7 bis 12 Tagend wänrend* man bei Waldmäusen' eine 90%ige Sterblichkeit innerhalb von 13 bis. 17 Tagen und eine 100%ige Sterblichkeit innerhalb' von 25 Tagen feststellte, ßei Verwendung der Verbindung D erhielt man im gleichen Zeitraum von 25 Tagen eine Sterblichkeit von 93% bei Waldmäusen. ■ In einer weiteren Versuchsreihe wurden die nach der Erfindung verwendeten Derivate B .und D mit 1 - Phenyl - 2 - acetyl - 3 - äthyl -A- hydroxy - cumarin bei Goldhamstern verglichen. Jede Gruppe von 'sieben Tieren erhielt einen mit einer Konzentration'von O,O25°/oo der betreffenden Substanz vergifteten Köder, der nach der internationalen Vorschrift bereitet worden war. .* , . ■■

Mit der Verbindung B erhielt man eine 1009/oige Sterblichkeit innerhalb von 17 Tagen und mit der Verbindung D innerhalb von 14 Tagen, während das Cumarinderivat in einem Zeitraum von 30 Tagen keine Sterblichkeit, hervorrief. Dieser Vergleich zeigt die große Wirksamkeit auch bei Verwendung zur Tilgung von Goldhamstern, wqbei die Verbindung D schneller wirkt als die Verbindung B. ,.

Außerdem, wurde die Verbindung A mit 1-Phenyl-2-acetyl-3-äthyl-4-hydroxy-cumarin bei gemeinen Mäusen verglichen. Einer Gruppe von zehn Mäusen wurden mit einer Konzentration von 0,005°/oo der Verbindung A vergiftete Perlgraupen und einer zweiten Gruppe von zehn Mäusen ,mit einer Konzentration von 0,025 P/oo des Cumarind'erivates vergiftete Perlgraupen als Köder angeboten: Die IntQxikationsdauer betrug 4 Tage. Durch den \ Köfler, mit O,OO5°/oo der. Verbindung A wurden »innerhalb" von 9 Tagen alle zehn Mäuse getötet, während durch den Köder mit O,O25%o des Cumarinderiyates^acht yon zehn Mäusen innerhalb, von 8; Tagen getötet wurden und die beiden überlebenden Tiere. auch . 7 Tage später noch, nicht tqf waren. . . ....

Ein Köder, .der . mit einer Konzentration von 0,05%o der Verbindung A vergiftet war, rief eine lOO°/oige Sterblichkeit tjei Moschusratten .hervor. Vergleichsversuche, bei denen die Tieje, die ,vergifteten Köder wänrend 5 Tagen, 3 Tagen .oder nur 1 Tag erhielten, zeigter^ÄjÄ Raffen ^n cjer gi Zeit starben, wenn sie-Äe^Kö/der nur an einem einzigen Tag bekamen, wiö^Snn sie sie in 7 bis 9 Tagen erhielten.

i-»Da% AnlGckungsvermägerj de& zi| v<|rniclite|den N|igeßei| i|t fü| φ Vö>l^dujig&njha<fti d|rfEjrin Jung von der gleichen" Größenordnung wie für die bekann.ten.|Vejbin<iuiigqn und ist ihnen bisweilen sogar nöfenv^irl^gefi. S₁O \|urden von zehn in Behandlung

genommenen hatten einmal von vergifteten Getreidekörnern und zum anderen von gewöhnlichen Getreidekörnern gefressen: 98 g Körner mit 0,05°/po der Verbindung A gegenüber 154 g nicht vergifteten Körnern, 45 g Körner mit O,25%o. (l-P.henyl-3.-acetyl)-3-äthyl-4-hydroxy-cumarin gegenüber 171 g nicht

giftiger Körner und 56 g ICörner mit 0,05 %o [(Bisphenyl)-acety!]r(2)-indandion-(l,3) gegenüber 216 g

nicnt.giftiger Körner. · .-- = . . , < ,-.

Die Toxizität.der. Verbindungen, nach der Erfindung gegenüber /.Haustieren wurde durch Vergleich, init der Toxizität von (lTphenyi-2-acetyl)-3-äthyl-4Thydroxy-cumafin:bei jungen. 30 kg schweren Schweinen bestimmt.. Nach 15 Tagen ausschließlicher Verfütt^rung eines Futterpostens, der. t% des toxischen

Futters mit .O,25°/oo (l-Phenyl-2-acetyl)_:3-äthyl-4-hydiOxy-cumarin enthielt, zeigten die _Schweine äußere Blutergüsse, eine p^PPetitsabnahme, Und eine Abr magerung. Im Gegensatz ϊιΐψρχ ßehielten Schweine, die während des gleichen Zeitraumes eine iuitter-

ration mit -19/o'gifjtigem Futter mit O,p5^o/og. der Ver-., bindungen A, B und C gemäß der ,Erfindung zu sich genommen hatten, ihr Aussehen bei und verhielten sich normal. .. . . .· - , ; "

Auch bei den nach der Erfindung verwendeten Verbindungen beruht die rodenticide Wirksamkeit auf ihrer Eigenschaft, innere Blutungen durch Verminderung des Prothrombingehaltes, .des Blutes herbeizuführen. . _:

Die nach der Erfindung verwendeten Verbindungen können in folgender Weise hergestellt werden; Das \p - Chlorphenyl - (Γ) - pfienyJ, - (1<) - acetyl] ■: (2) - indandion-(l,3) erhält man aus 1-Brom-l-phenylaceton. Diese Verbindung wird durch Zugabe äquimolekularer Mengen Brom zu einer Lösung von Phenylaceton in einem.Lösungsmittel, wie Schwefelkohlenstoff, erhalten. In einen-Kolben, der beispielsweise in Schwefelkohlenstoff gelöstes Chlorbenzol und Aluminiumchlorid enthält, führt man das so gewonnene 1-Brom-l-phenylaceton ein und setzt die Um-

-setzung unter Erhitzen, fort, bis die Brqmwasserstoff- _. entwicklung beendet ist. Nach Abdestillieren des

Lösungsmittels wird die·, zurückgebliebene ölige

Flüssigkeit auf Eis und Salzsäure, gegossen. Spdann

wird mit Äther extrahiert, .die Destillation .ergibt eine hellgelbe Flüssigkeit,_;diebeii50°Cund0,5mmHg

siedet. Die Ausbeute beträgt 76% [p-Chlorphe-

nyl - (I') - phenyl - (1/j - propanon - (2), bezogen auf eingesetztes Phenylaceton. Das Chlorbenzol und

das · Bromphenylacetqn wurden in äquimolaren

Mengen.verwandt. Das Semicarbazon des [rj-Chlor-. phe.nyl-(l')-pheriyl-(l.^/)]-pr9P^anon-(2) schmilzt bei

•Dje Kondensation dieser Verbindung mit Methyl-

phthalat w/rd, in.'Gegenwart von.Natriummethylat

durchgeführt. ,Hierzu wird zu ,Natrinnimethylat in

- Benzol ,ein Teil., des Methylphthalats zugesetzt,

worauf ,man nacü Erwärmen unter Rühren und

Rückfluß tropfenweise.das [p-Chlorphenyl.-(|./)-phei·

nyl-(l')]-propanon-(2) zugibt. Nach Abdestillieren einer kleinen Menge eines Gemisches von Methanol und Benzol setzt man wiederum tropfenweise weitere Lösung von Propanon und Methylphthalat zu. Das Methylphthalat wird mit einem Überschuß in der Größenordnung von 75%, bezogen auf das Propanon, in die Reaktion eingeführt. Nach Abdestillieren des Benzols bringt man die Temperatur während V-k Stunden unter Rühren auf 130 bis 140⁰C. Nach Lösen der so erhaltenen Masse in Äthylalkohol, Konzentrieren und Ansäuern mit Salzsäure erhält man ein' Rohprodukt, das bei der Umkristallisation seidige hellgelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 138°C ergibt. Die Ausbeute beträgt 58% der Theorie eines analysenreinen Produktes.

Die Herstellung des [p-Bromphenyl-(r)-phenyl-(l')-acetyl]-(2)-indandions-(l,3) erfolgt in analoger Weise wie die des Chlorderivates. Das aus 1-Brom-l-phenylaceton und Brombenzol in Gegenwart von Alu-' miniumchlorid erhaltene (p-Bromphenyl-(l')-phenyl-(l')-propanon-(2) destilliert bei 1 mm Hg bei 175⁰C, das entsprechende Semicarbazon schmilzt bei 138⁰C. Das [p-Bromphenyl-(l')-phenyl-(l')-acetyl]-(2)-indandion-(l,3) schmilzt bei 154°C, die Ausbeute liegt ein wenig unterhalb der des entsprechenden Chlorderivates.

Das [(4" - Diphenyl) - (1') - phenyl - (I') - acetyl] - (2)-indandion-(l,3) erhält man aus [(4'-Diphenyl)-(l')-phenyl-(l')-propanon-(2), das bei 0,5 mm Hg bei 195°C destilliert und bei 120 bis 121°C schmilzt und das durch Kondensation von 1-Brom-l-phenylaceton und Diphenyl in Gegenwart von Aluminiumchlorid gewonnen wird. Die Kondensation des Propanons mit Methylphthalat erfolgt in analoger Weise wie oben in Gegenwart von Natriummethylat mit einer Ausbeute von 52% der Theorie. Der Schmelzpunkt des Produktes liegt bei 177 bis 178 ⁰C.

Die Bromierung von p-Chlorphenylaceton nach der vorausgehenden Verfahrensweise führt zum 1-Brom-l-p-chlorphenylaceton, aus dem man durch Kondensation mit Chlorbenzol in Gegenwart von Aluminiumchlorid das Bis-p-chlorphenyl-(l,l)-propanon-(2) erhält, das bei 2 mm Hg bei 190 bis 200⁰C destilliert. Die Behandlung dieses Propanons mit Methylphthalat in Gegenwart von Natriummethylat führt zum [Bis-p-chlorphenyl-(Γ,ΙΟ-acetyl]-(2)-indandion-(l,3) mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 117°C und einer ungefähr den Ausbeuten der vorangegangenen Kondensationen entsprechenden Ausbeute.

Die Kondensation von 1-Brom-l-p-bromphenylaceton mit Brombenzol in GegenwartvonAluminiumchlorid führt zum Bis-p-bromphenyl-(l,l)-propanon-(2), das bei 0,5 mm Hg bei 133° C destilliert und bei 80° C schmilzt. Bei Behandlung dieses Propanons mit Methylphthalat in Gegenwart von Natriummethylat erhält man das [Bis-p-bromphenyl-(l',l')-acetyl]-(2)-indandion-(l,3) mit einem Schmelzpunkt von 134° C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verwendung von [Bis-phenyl-(l',l')-acetyl]-(2)-indandionen-(l,3) der Formel

   CO —CH

   worin X Chlor oder Brom oder eine Phenylgruppe und Y ein Chlor-, Brom- oder Wasserstoffatom bedeutet, in einer genießbaren Trägersubstanz als Rodenticid.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Patentschrift Nr. 897 103;
   USA.-Patentschrift Nr. 2 827 489.