DE1220851C2

DE1220851C2 - Verfahren zur Herstellung von Phosphorsaeuresulfamoylphenylestern

Info

Publication number: DE1220851C2
Application number: DE1964A0045202
Authority: DE
Inventors: Milon Walker Bullock; Donald Stanley Cannon; George Henri Rohrbacher Jun; Irwin Boyden Wood
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1963-02-11
Filing date: 1964-02-11
Publication date: 1967-01-26
Also published as: US3409720A; US3172804A; GB1051983A; NL6401093A; US3309270A; DE1220851B

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Int. Cl.:

C07f

DEUTSCHES

PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

Deutsche KL: 12 ο-23/03

Nummer:

Aktenzeichen:

Anmeldetag:

A45202IVb/12o 11. Februar 1964 14. Juli 1966 26. Januar 1967

Auslegetag:

Ausgabetag:

Patentschrift stimmt mit der Auslegeschrift überein

Es ist allgemein bekannt, daß Haustiere dem Angriff der verschiedensten Parasiten ausgesetzt sind, z. B. von Flöhen, Zecken, sowie parasitären Helminthen, z. B. Magenwürmern. Bei der Bekämpfung derartiger Parasiten, von denen warmblütige Tiere befallen werden können, haben sich verschiedene Verbindungen, unter anderem auch den obenerwähnten nahestehende Verbindungen, in gewissem Umfang als wirksam erwiesen. Es steht jedoch bis heute noch kein vollständig befriedigendes parasiticides Mittel zur Verfügung. Diejenigen Verbindungen, die sich als gut wirksam erwiesen haben, sind schwer zugänglich, und ihre Sicherheitsspanne zwischen der zur Erzielung der vollen Wirkung erforderlichen Dosis und der Dosis, bei welcher die Verbindung toxisch ist, ist verhältnismäßig gering.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Phosphorsäuresulfamoylphenylestern der allgemeinen Formel

)P —O

R₂CK

SO₂-N'

in der A Sauerstoff oder Schwefel und Ri bis R5 Ci- bis C/i-Alkylgruppen bedeuten, wobei R₃ sowie R4 auch Wasserstoff bedeuten können, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein p-Hydroxybenzolsulfonamid der Formel

R₃

HO

mit einem Dialkylthionophosphorsäurechlorid oder Dialkyl-phosphorsäurechlorid umsetzt, wobei die Substituenten obige Bedeutung haben.

Es ist zwar bekannt, daß Verbindungen, die ähnlich aufgebaut sind wie die oben beschriebenen, für die jedoch der Rest R5 Wasserstoff bedeutet, antiparasitär wirksam sind, wenn sie Haustieren verabreicht werden, daß jedoch die Sicherheitsspanne zwischen der wirksamen und der toxischen Dosis bei diesen bekannten Verbindungen nicht groß genug ist, um eine sichere Bekämpfung aller Arten Parasiten zu ermöglichen.

Es wurde gefunden, daß die neue Klasse von Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel hochwirksame Systeminsekticide sind, die die überraschende Eigenschaft besitzen, daß sie gegenüber Verfahren zur Herstellung von Phosphorsäuresulfamoylphenylestern

Patentiert für:

American Cyanamid Company, Wayne, N. J. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. I. M. Maas und Dr. W. G. Pfeiffer, Patentanwälte, München 23, Ungererstr. 25

Als Erfinder benannt:

Milon Walker Bullock, Hopewell, N. J.; George Henri Rohrbacher jun., Princeton Junction, N.J.;

Irwin Boyden Wood, Hopewell, N. J.; Donald Stanley Cannon, Ringoes, N. J. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 11. Februar 1963

(257 746, 257 760, 257 732) --

Säugetieren, selbst bei Verabreichung in hohen Dosierungen, praktisch nicht toxisch sind.

Ein besonderer Vorteil der Erfindung liegt darin begründet, daß der Wirkstoff im Tierkörper biologisch abgebaut wird, so daß das Fleisch des Tiers kurze Zeit nach ihrer Behandlung mit dem Insekticid ohne jedes Risiko dem menschlichen Verzehr zugeführt werden kann.

Die erfindungsgemäßen Systeminsekticide können oral oder parenteral verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

O,O-Diäthyl-O-(3-methyl-4-sulfamoyl)-phenylester der Thionophosphorsäure

Ein Gemisch aus 9,36 g (0,05 Mol) 4-Hydroxy-3-methylbenzolsulfonamid, 200 ml Wasser, 100 ml Aceton, 20,73 g (0,15 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 18,9 g (0,10 Mol) Diäthylthionophosphorsäurechlorid wird über Nacht kräftig gerührt. Das Produkt wird durch zweimalige Extraktion mit Äther gewonnen. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Äthers

609 774/379

erhält man 14,0 g (0,414 Mol) (82,5%) Produkt vom F. = 77,5 bis 79,5⁰C. Durch Umkristallisieren einer Probe von 2 g aus Benzol erhält man 1,6 g Substanz vom F. = 80 bis 81,5°C. Durch weiteres Umkristallisieren wird der Schmelzpunkt nicht erhöht.

Beispiel 2

O,O-Dimethyl-O-(3-methyl-4-sulfamoyl)-phenylester

der Thionophosphorsäure

Ein Gemisch aus 9,36 g (0,05 Mol) 4-Hydroxy-3-methylbenzolsulfonamid, 200 ml Wasser, 100 ml Aceton, 20,73 g (0,15 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 16,1 g (0,1 Mol) Dimethylthionophosphorsäurechlorid wird über Nacht bei Zimmertemperatur kräftig gerührt. Das Produkt wird durch Extrahieren mit Äther gewonnen. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleiben 15,2 g (0,049 Mol, 98%) Produkt vom F. = 75 bis 8O⁰C. Durch Umkristallisieren aus Benzol erhält man 11,5g kristallines Produkt vom F. = 83 bis 84° C. Eine kleine Menge wird ein zweites Mal umkristallisiert, wodurch man eine analysenreine Probe vom F. = 84 bis 85⁰C erhält.

Beispiel 3

O,O-Diäthyl-O-(3-methyl-4-sulfamoyl)-phenylester

der Phosphorsäure

Ein Gemisch aus 9,8 g (0,0525 Mol) 4-Hydroxy-2-methylbenzolsulfonamid, 18,1g (0,105MoI) Diäthylphosphorsäurechlorid, 21,8 g (0,157 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat, 200 ml Wasser und 100 ml Aceton wird bei Zimmertemperatür über Nacht kräftig gerührt. Nach Zusatz von Wasser wird das Produkt mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 10.8 g (0,0334 Mol, 63.6%) Produkt vom F. = 76 bis 78,5°C. Eine Analysenprobe vom F. = 79 bis 8O⁰C wird durch Umkristallisieren aus Toluol und anschließendes Umkristallisieren aus einem Äthylacetat-Hexan-Gemisch erhalten.

45 Beispiel 4

O,O-Diäthyl-O-(3-methyl-4-N-methylsulfamoyl)-phenylester der Thionophosphorsäure

Ein 500-ml-Rundkolben wird mit 15,9 g (0,115 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat, 200 ml Wasser, 100 ml Aceton, 7,72 g (0,0385 Mol) 4-Hydroxy-3-methyl-N-methylbenzolsulfonamid und 14,6 g (0,077 Mol) Diäthylthionophosphorsäurechlorid beschickt. Das Gemisch wird über Nacht kräftig gerührt. Das Produkt wird durch zweimalige Extraktion mit Äther gewonnen. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Äther gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 14,3 g (0,405 Mol) (105%) eines rohen öligen Produkts. Das öl wird in zwei Anteilen mit einer Molekulardestillationsvorrichtung bei einem Druck von 0,02 mm und einer Badtemperatur von 125°C destilliert. Die Fraktionen, deren «² _D ⁵-Werte zwischen 1,5362 und 1,5375 liegen, werden als Produkt aufgefangen. Die Ausbeute beträgt 7,7 g (0,0218 Mol, 56,5%). Eine Probe, deren nf-Wert bei 1,5365 liegt, wird für die Analyse verwendet.

Beispiel 5

O,O-Dimethyl-O-(3-methyl-4-N-methylsulfamoyl)-phenylester der Thionophosphorsäure

Ein 500-ml-Kolben wird mit 25,9 g (0,115 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat, 200 ml Wasser, 100 ml Aceton, 7,72 g (0,0385 Mol) N-Methyl-4-hydroxy-3-methylbenzolsulfonamid und 12,3 g (0,077 Mol) Dimethylthionophosphorsäurechlorid beschickt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht kräftig gerührt. Nach Zusatz von Wasser wird das Produkt durch zweimalige Extraktion mit Äther gewonnen. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 11,5 g (0,0354 Mol. 92%) Produkt vom F. = 78 bis 84⁰C. Durch Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff erhält man 10,9 g Produkt vom F. = 83,5 bis 85,5⁰C. Eine Probe wird ein zweites Mal umkristallisiert, wodurch man eine analysenreine Probe vom F. = 85,5 bis 86,5°C erhält.

Beispiel A

Weißen Mäusen mit einem' Gewicht von etwa 20 g werden durch einen Magenschlauch 0,5 ml einer 0,2%igen Agarlösung verabreicht, die die Verbindung entweder in Lösung oder in sehr feiner Suspension in der für die beabsichtigte Dosierung erforderlichen Menge enthält. Dann werden die Mäuse wenigstens 3 Tage zur Feststellung der akuten Toxizität beobachtet.

Zur Prüfung der systeminsekticiden Wirksamkeit wird die vorstehend beschriebene Arbeitsweise angewandt. 1 Sturide nach der Verabreichung werden die Mäuse in rohrförmige Käfige eingebracht und auf Gefäße gestellt, die 10 bis 20 Aedes aegypti Mosquitoweibchen enthalten, die noch nie Blut genossen hatten. Man läßt die Moskitos etwa V2 Stunde an den Mäusen saugen. Danach werden die Mäuse weggenommen und die Gefäße abgekühlt, um die Moskitos zu immobilisieren, die dann untersucht werden, um festzustellen, wie viele davon gesaugt haben. Diejenigen, die gesaugt haben, werden 3 Tage beobachtet, um die durch das Systemin sekticid verursachte Mortalität zu bestimmen. Der EDso-Wert (Dosis, mit welcher 50% der Moskitos getötet werden) wird aus der Zahl der bei verschiedenen Dosierungshöhen innerhalb dieser Zeit getöteten Moskitos berechnet. Die bei diesen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen I und II wiedergegeben.

Ferner wurden Kaninchen mit verschiedenen Dosen der neuen Verbindungen behandelt, um die minimale letale Dosis zu bestimmen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I aufgeführt.

Die geringe Toxizität der erfindungsgemäß verwendeten Substanzen für Säugetiere ergibt sich aus der Tabelle I. Daraus ist zu ersehen, daß einige dieser Verbindungen für Säugetiere eine über 50mal größere Sicherheit bieten als ähnliche Verbindungen ohne Methylsubstituenten am Benzolring.

Aus der Tabelle II ist ferner zu ersehen, daß die neuen Verbindungen trotz ihrer geringen Toxizität für Säugetiere als Systeminsekticide wirken und als solche eine beträchtlich höhere Sicherheitsspanne, d. h. beträchtlich höhere therapeutische Indizes besitzen als ähnliche Verbindungen ohne Alkylsubstituenten am Benzolring.

Rj-Οχ

R₂-O'

Tabelle I

Verbindung	Ri	R₂	A	R₃	Ri	R₅	LD.50 an der Maus Einzel dosis oral, mg/kg	LD min. am Kaninchen oral, mg/kg	Ungefährer Wert der Erhöhung der Sicherheit i>	>50
A	CH₃	CH₃	S	H	H	3-CHs	>2000 (40)^a	> 500 (100)	>5	>8
B	C₂H₅	C₂H₅	0	H	H	3-CHs	60 (22)	>20 (2,5)	3	>4
C	C₂H₅	C₂H₅	S	H	H	3-CH₃	90 (20)	>25 (25)	>1	>120
D	CH₃	CH₃	S.	H	CH₃	3-CHs	>2000 (15)	>500 (60)	>8
E	C₂H₅	C₂H₅	S	H	CH₃	3-CH₃	80	10

^a Werte in () gelten für Verbindungen, in welchen Rs H ist.

^h Der 3-CH3-Verbindungen an der Maus und am Kaninchen; Angaben nach Größenordnung, unabhängig von der Species.

(CH₃O)₂

S -P-

Tabelle II

SO₂-N (

Verbindung

H
CH₃

CH₃
CH₃

mg/kg

Maus, oral, LD»)

>2000 >2000

Aedes ED₃,

0,25

2,5

Therapeutischer Index ^a

>8000 >800

LD») (Maus, oral)

oral an Mäuse verabreichte Dosis, bei welcher 50% der an den Mäusen genährten Aedes aegypti getötet werden.

Beispiel B

Der geringe Grad der Toxizität der Wirkstoffe der folgenden allgemeinen Formel für Säugetiere ergibt sich aus der Tabelle III. Gegenüber ähnlichen Verbindungen ohne Methylsubstituenten am Benzolring sind Verbindungen mit einem derartigen Substituenten beträchtlich sicherer in der Anwendung, wobei die Sicherheitssteigerung bei einigen Verbindungen zwischen mehr als dem 5fachen und mehr als dem 33fachen liegt.

Bei diesen Versuchen werden die zu prüfenden Verbindungen in Wasser suspendiert und in verschiedenen Dosierungen oral an Mäuse und Kaninchen verabreicht. Die LD₅O für Mäuse und die LDm/7! für Kaninchen sind in der folgenden Tabelle III angegeben.

Tabelle III

SO₂Nx

Rs

Verbindung

Ri

CH₃
CH₃
CH₃

R₂

CH₃
CH₃
CH₃

S O S

R₃

CH₃ CH₃ C₂H₅

Ri

CH₃ CH₃ C₂H₅

CH₃ CH₃ CH₃ LD50 an der

Maus Einzeldosis,

oral, mg/kg

>1000

38

>2000

LD min.

an Kaninchen,

oral, mg/kg

>900

>100

>1000

Erhöhung
der Sicherheit*

2
>2

>33

Erhöhung gegenüber Verbindungen, fur welche Rs H bedeutet, entsprechend der Größenordnungunabhängig von der Säugetierart.

Beispiel C

6 Wochen alte Kaninchen werden oral mit etwa 2000 Larven Schafnematode Trichostrongylus colubriformis (des Bankrottwurms) inokuliert. Nach 3 Wochen werden die zu prüfenden Verbindungen in Wasser suspendiert den infizierten Kaninchen oral durch einen Magenschlauch verabreicht. 4 Tage nach der Behandlung werden die Kaninchen getötet. Der Inhalt des entfernten Intestinaltrakts wird untersucht und die Wirksamkeit der geprüften Wirkstoffe bestimmt, indem man die Anzahl der Würmer in den behandelten mit der in den unbehandelten Tieren vergleicht. Der therapeutische Index wird aus der wirksamen Dosis und der minimalen letalen Dosis ermittelt. Die anthelmintische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre gegenüber den Verbindungen, für die R₅ Wasser-

stoff bedeutet, beträchtlich erhöhten therapeutischen Indizes sind aus der folgenden Tabelle FV zu ersehen. Die bereits beim Kaninchen erhöhte Sicherheit der Verbindungen A, B und C zeigt, daß diese Verbindungen bei Schafen mit noch größerer Sicherheit angewandt werden können.

(CH₃O)₂P

Verbindung	A	Ki	Ri	R₅	LD min, mg/kg	ED₇₀. mg/kg	Therapeutischer Index
A B C	S O S	CH₃ CH₃ C₂H₅	CH₃ CH₃ C₂H₅	CH₃ CH₃ CH₃	>1000 >100 > 1000	100 50 500	>10 >2,0 >2

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Phosphorsäuresulfamoylphenylestern der allgemeinen Formel

RiO
R₂O

SO₂ — N

/Rs

in der A Sauerstoff oder Schwefel und Ri bis R₅ Ci- bis C4-Alkylgruppen bedeuten, wobei R₃ sowie R₄ auch Wasserstoff bedeuten können, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein p-Hydroxybenzolsulfonamid der Formel

R₅

HO

■n:

mit einem Dialkylthionophosphorsäurechlorid oder Dialkyl-phosphorsäurechlorid umsetzt, wobei die Substituenten obige Bedeutung haben.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 039 076.