DE1220851B - Verfahren zur Herstellung von Phosphorsaeuresulfamoylphenylestern - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von PhosphorsaeuresulfamoylphenylesternInfo
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07f
Deutsche Kl.: 12 ο -23/03
Nummer: 1220 851
Aktenzeichen: A 45202IV b/12 ο
Anmeldetag: 11. Februar 1964
Auslegetag: 14. Juli 1966
Es ist allgemein bekannt, daß Haustiere dem Angriff der verschiedensten Parasiten ausgesetzt sind,
z. B. von Flöhen, Zecken, sowie parasitären Helminthen, z. B. Magenwürmern. Bei der Bekämpfung
derartiger Parasiten, von denen warmblütige Tiere befallen werden können, haben sich verschiedene
Verbindungen, unter anderem auch den obenerwähnten nahestehende Verbindungen, in gewissem
Umfang als wirksam erwiesen. Es steht jedoch bis heute noch kein vollständig befriedigendes parasiticides
Mittel zur Verfügung. Diejenigen Verbindungen, die sich als gut wirksam erwiesen haben, sind schwer
zugänglich, und ihre Sicherheitsspanne zwischen der zur Erzielung der vollen Wirkung erforderlichen
Dosis und der Dosis, bei welcher die Verbindung toxisch ist, ist verhältnismäßig gering.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Phosphorsäuresulfamoylphenylestern
der allgemeinen Formel
RiOxII
Ρ —0
R2CK
-n;
/R3
in der A Sauerstoff oder Schwefel und Ri bis Rs
Ci- bis Ci-Alkylgruppen bedeuten, wobei R3 sowie
R4 auch Wasserstoff bedeuten können, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
ein p-Hydroxybenzolsulfonamid der Formel
R3
SO2-N
R4
mit einem Dialkylthionophosphorsäurechlorid oder Dialkyl-phosphorsäurechlorid umsetzt, wobei die
Substituenten obige Bedeutung haben.
Es ist zwar bekannt, daß Verbindungen, die ähnlich aufgebaut sind wie die oben beschriebenen, für die
jedoch der Rest R5 Wasserstoff bedeutet, antiparasitär wirksam sind, wenn sie Haustieren verabreicht
werden, daß jedoch die Sicherheitsspanne zwischen der wirksamen und der toxischen Dosis
bei diesen bekannten Verbindungen nicht groß genug ist, um eine sichere Bekämpfung aller Arten Parasiten
zu ermöglichen. '
Es wurde gefunden, daß die neue Klasse von Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel
hochwirksame Systeminsekticide sind, die die überraschende Eigenschaft besitzen, daß sie gegenüber
Verfahren zur Herstellung von
Phosphorsäuresulfamoylphenylestern
Phosphorsäuresulfamoylphenylestern
Anmelder:
American Cyanamid Company,
Wayne, N. J. (V. St. A.)
Wayne, N. J. (V. St. A.)
Vertreter:
Dr. I. M. Maas und Dr. W. G. Pfeiffer,
Patentanwälte, München 23, Ungererstr. 25
Als Erfinder benannt:
Milon Walker Bullock, Hopewell, N. J.;
George Henri Rohrbacher jun.,
Princeton Junction, N. J.;
Irwin Boyden Wood, Hopewell, N. J.;
Donald Stanley Cannon, Ringoes, N. J. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 11. Februar 1963
(257 746, 257760, 257 732) --
Säugetieren, selbst bei Verabreichung in hohen Dosierungen, praktisch nicht toxisch sind.
Ein besonderer Vorteil der Erfindung liegt darin begründet, daß der Wirkstoff im Tierkörper biologisch
abgebaut wird, so daß das Fleisch des Tiers kurze Zeit nach ihrer Behandlung mit dem Insekticid
ohne jedes Risiko dem menschlichen Verzehr zugeführt werden kann.
Die erfindungsgemäßen Systeminsekticide können oral oder parenteral verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
O,O-Diäthyl-O-(3-methyl-4-sulfamoyl)-phenylester
der Thionophosphorsäure
der Thionophosphorsäure
Ein Gemisch aus 9,36 g (0,05 Mol) 4-Hydroxy-3-methylbenzolsulfonamid,
200 ml Wasser, 100 ml Aceton, 20,73 g (0,15 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 18,9 g (0,10MoI) Diäthylthionophosphorsäurechlorid
wird über Nacht kräftig gerührt. Das Produkt wird durch zweimalige Extraktion mit
Äther gewonnen. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Durch Verdampfen des Äthers
609 S89/347
erhält man 14,0 g (0,414MoI) (82,5%) Produkt vom F. = 77,5 bis 79,5 0C. Durch Umkristallisieren
einer Probe von 2 g aus Benzol erhält man 1,6 g Substanz vom F. = 80 bis 81,5°C. Durch weiteres
Umkristallisieren wird der Schmelzpunkt nicht erhöht.
B eispiel 2
O,O-Dimethyl-O-(3-methyl-4-sulfamoyl)-phenylester
der Thionophosphorsäure
Ein Gemisch aus 9,36 g (0,05 MoI)1 4-Hydroxy-3-methylbenzolsulfonamid,
200 ml Wasser, 100 ml Aceton, 20,73 g (0,15 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 16,1 g (0,1 Mol) Dime.thylthionophosphorsäurechlorid
wird über Nacht bei Zimmertemperatur kräftig gerührt. Das Produkt wird durch Extrahieren mit Äther gewonnen. Der Ätherextrakt
wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Abdampfen des Lösungsmittels
hinterbleiben 15,2 g (0,049 Mol, 98%) Produkt vom F. = 75 bis 8O0C. Durch Umkristallisieren aus
Benzol erhält man 11,5 g kristallines Produkt vom F. = 83 bis 84° C. Eine kleine Menge wird ein
zweites Mal umkristallisiert, wodurch man eine analysenreine Probe vom F. = 84 bis 85 0C erhält.
30
O,O-Diäthyl-O-(3-methyl-4-sulfamoyl)-phenylester
der Phosphorsäure
Ein Gemisch aus 9,8 g (0,0525 Mol) 4-Hydroxy-2-methylbenzolsulfonamid,
18,1g (0,105 Mol) Diäthylphosphorsäurechlorid, 21,8 g (0,157 Mol) wasserfreiem
Kaliumcarbonat, 200 ml Wasser und 100 ml Aceton wird bei Zimmertemperatur über Nacht
kräftig gerührt. Nach Zusatz von Wasser wird das Produkt mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird
über Natriumsulfat getrocknet und ■ eingedampft. Es hinterbleiben 10,8 g (0,0334 Mol, 63,6%) Produkt
vom F. = 76 bis 78,5 0C. Eine Analysenprobe
vom F. = 79 bis 8O0C wird durch Umkristallisieren
aus Toluol und anschließendes Umkristallisieren aus einem Äthylacetat-Hexan-Gemisch erhalten.
45 Beispiel4
O,O-Diäthyl-O-(3-methyl-4-N-methylsulfamoyl)-•
phenylester der Thionophosphorsäure
Ein 500-ml-Rundkolben wird mit 15,9 g (0,115 Mol)
wasserfreiem Kaliumcarbonat, 200 ml Wasser, 100 ml Aceton, 7,72 g (0,0385 Mol) 4-Hydroxy-3-methyl-N-methylbenzolsulfonamid
Und 14,6 g (0,077 Mol) Diäthylthionophosphorsäurechlorid beschickt. Das Gemisch wird über Nacht kräftig gerührt. Das Produkt
wird durch zweimalige Extraktion mit Äther gewonnen. Die vereinigten Ätherextrakte werden
mit Äther gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 14,3 g (0,405 Mol)
(105%) eines rohen öligen Produkts. Das öl wird in zwei Anteilen mit einer Molekulardestillationsvorrichtung
bei einem Druck von 0,02 mm und einer Badtemperatur von 125° C destilliert. Die Fraktionen,
deren «ff-Werte zwischen 1,5362 und 1,5375 liegen,
werden als Produkt aufgefangen. Die Ausbeute beträgt 7,7g (0,0218 Mol, 56,5%). Eine Probe,
deren /if-Wert bei 1,5365 liegt, wird für die Analyse
verwendet.
O,O-Dimethyl-O-(3-methyl-4-N-methylsulfamoyl)-phenylester
der Thionophosphorsäure
Ein 500-ml-Kolben wird mit 25,9 g (0,115 Mol)
wasserfreiem Kaliumcarbonat, 200 ml Wasser, 100 ml Aceton, 7,72 g (0,0385 Mol) N-Methyl-4-hydroxy-3-methylbenzolsulfonamid
und 12,3 g (0,077 Mol) Dimethylthionöphosphorsäurechlorid beschickt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht
kräftig gerührt. Nach Zusatz von Wasser wird das Produkt durch zweimalige Extraktion mit Äther
gewonnen. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es
hinterbleiben 11,5 g (0,0354 Mol, 92%) Produkt vom F. = 78 bis 840C. Durch Umkristallisieren
aus Tetrachlorkohlenstoff erhält man 10,9 g Produkt vom F. = 83,5 bis 85,5°C. Eine Probe wird ein
zweites Mal umkristallisiert, wodurch man eine analysenreine Probe vom F. = 85,5 bis 86,5°C erhält.
Weißen Mäusen mit einem Gewicht von etwa 20 g werden durch einen Magenschlauch 0,5 ml
einer 0,2%igen Agarlösung verabreicht, die die Verbindung entweder in Lösung oder in sehr feiner
Suspension in der für die beabsichtigte Dosierung erforderlichen Menge enthält. Dann werden die
Mäuse wenigstens 3 Tage zur Feststellung der akuten Toxizität beobachtet.
Zur Prüfung der systeminsekticiden Wirksamkeit wird die vorstehend beschriebene Arbeitsweise angewandt.
1 Stunde nach der Verabreichung werden die Mäuse in rohrförmige Käfige eingebracht und
auf Gefäße gestellt, die 10 bis 20 Aedes aegypti Mosquitoweibchen enthalten, die noch nie Blut genossen
hatten. Man läßt die Moskitos etwa 1^ Stunde an
den Mäusen saugen. Danach werden die Mäuse weggenommen und die Gefäße abgekühlt, um die
Moskitos zu immobilisieren, die dann untersucht werden, um festzustellen, wie viele davon gesaugt
haben. Diejenigen, die gesaugt haben, werden 3 Tage beobachtet, um die durch das Systeminsekticid
verursachte Mortalität zu bestimmen. Der EDso-Wert (Dosis, mit welcher 50% der Moskitos getötet werden)
wird aus der Zahl der bei verschiedenen Dosierungshöhen innerhalb dieser Zeit getöteten Moskitos berechnet.
Die bei diesen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen I und II
wiedergegeben.
Ferner wurden Kaninchen mit verschiedenen Dosen der neuen Verbindungen behandelt, um die
minimale letale Dosis zu bestimmen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I aufgeführt.
Die geringe Toxizität der erfindungsgemäß verwendeten
Substanzen für Säugetiere ergibt sich aus der Tabelle L Daraus ist zu ersehen, daß einige
dieser Verbindungen für Säugetiere eine über 50mal größere Sicherheit bieten als ähnliche Verbindungen
ohne Methylsubstituenten am Benzolring.
Aus der Tabelle Π ist ferner zu ersehen, daß die
neuen Verbindungen trotz ihrer geringen Toxizität für Säugetiere als Systeminsekticide wirken und als
solche eine beträchtlich höhere Sicherheitsspanne, d. h. beträchtlich höhere therapeutische Indizes besitzen
als ähnliche Verbindungen ohne Alkylsubstituenten am Benzolring.
R2- O"
Tabelle I
A R5
A R5
J-O- '
SO2-N
/R3
| Verbindung | Ri | Ra | A | R3 | R4 | R5 | LD50 an der Maus Einzel dosis oral, mg/kg |
LD min. am Kaninchen oral, mg/kg |
Ungefährer Wert der Erhöhung der Sicherheit b |
>50 |
| A | CH3 | CH3 | S | H | H | 3-CH3 | >2000(40)a | > 500 (100) | >5 | >8 |
| B | C2H5 | C2H5 | O | H | H | 3-CH3 | 60 (22) | >20 (2,5) | 3 | >4 |
| C | C2H5 | C2H5 | S | H | H | 3-CHs | 90 (20) | >25 (25) | >1 | >120 |
| D | CH3 | CH3 | S | H | CH3 | 3-CH3 | >2000 (15) | >500 (60) | >8 | |
| E | C2H5 | C2H5 | S | H | CH3 | 3-CH3 | 80 | 10 |
a Werte in () gelten für Verbindungen, in welchen R5 H ist.
b Der 3-CH3-Verbindungen an der Maus und am Kaninchen; Angaben nach Größenordnung, unabhängig von der Species.
Ra
(CH3O)2 — P — O
/H
S°2
| Ver bindung |
Rj | R5 | mg/ Maus, oral, LD50 |
kg Aedes EDso |
Therapeu tischer Index a |
| A B |
H CH3 |
CH3 CH3 |
>2000 >2000 |
0,25 2,5 |
>8000 >800 |
LD50 (Maus, oral)
oral an Mäuse verabreichte Dosis, bei welcher 50% der an den
Mäusen genährten Aedes aegypti getötet werden.
Mäusen genährten Aedes aegypti getötet werden.
Der geringe Grad der Toxizität der Wirkstoffe der folgenden allgemeinen Formel für Säugetiere ergibt
sich aus der Tabelle III. Gegenüber ähnlichen Verbindungen ohne Methylsubstituenten am Benzolring
sind Verbindungen mit einem derartigen Substituenten beträchtlich sicherer in der Anwendung,
wobei die Sicherheitssteigerung bei einigen Verbindungen zwischen mehr als dem 5fachen und mehr
als dem 33fachen liegt.
Bei diesen Versuchen werden die zu prüfenden Verbindungen in Wasser suspendiert und in verschiedenen
Dosierungen oral an Mäuse und Kaninchen verabreicht. Die LD50 für Mäuse und die LDmin für Kaninchen sind in der folgenden Tabelle III
angegeben.
RiOx
R2O'
R2O'
SO2N(
'R3
| Ver bindung |
Ri | R2 | A | R3 | R4 | R5 | LD5O an der Maus Einzeldosis, oral, mg/kg |
LD min. an Kaninchen, oral, mg/kg |
Erhöhung der Sicherheit* |
>33 |
| A | CH3 | CH3 | S | CH3 | CH3 | CH3 | >1000 | >900 | >12 | >10 |
| B | CH3 | CH3 | O | CH3 | CH3 | CH3 | 38 | >100 | 2 | >5 |
| C | CH3 | CH3 | S | C2H5 | C2H5 | CH3 | >2000 | >1000 | >2 |
Erhöhung gegenüber Verbindungen, für welche R5 H bedeutet, entsprechend der Größenordnungunabhängig von der Säugetierart.
6 Wochen alte Kaninchen werden oral mit etwa 2000 Larven Schafnematode Trichostrongylus colubriformis
(des Bankrottwurms) inokuliert. Nach 3 Wochen werden die zu prüfenden Verbindungen
in Wasser suspendiert den infizierten Kaninchen oral durch einen Magenschlauch verabreicht.. 4 Tage
nach der Behandlung werden die Kaninchen getötet. Der Inhalt des entfernten Intestinaltrakts wird
untersucht und die Wirksamkeit der geprüften Wirkstoffe bestimmt, indem man die Anzahl der
Würmer in den behandelten mit der in den unbehandelten Tieren vergleicht. Der therapeutische
Index wird aus der wirksamen Dosis und der minimalen letalen Dosis ermittelt. Die anthelmintische
Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre gegenüber den Verbindungen, für die R5 Wasser-
stoff bedeutet, beträchtlich erhöhten therapeutischen Indizes sind aus der folgenden Tabelle IV zu ersehen.
Die bereits beim Kaninchen erhöhte Sicherheit der Verbindungen A, B und C zeigt, daß diese
Verbindungen bei Schafen mit noch größerer Sicherheit angewandt werden können.
(CH3O)2P-O^f ' V-SO2N^
| Verbindung | A | R3 | R4 | Rs | LD min, mg/kg | ED70, mg/kg | Therapeutischer Index |
| A B C |
S 0 S |
CH3 CH3 C2H5 |
CH3 CH3 C2H5 |
CH3 CH3 CH3 |
>1000 >100 >1000 |
100 50 500 |
>10 >2,0 >2 |
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Phosphorsäuresulfamoylphenylestern der allgemeinen FormelR5R2O'P —O2025// 1 VSO2 — N/R3in der A Sauerstoff oder Schwefel und Ri bis R5 Ci- bis C4-Alkylgruppen bedeuten, wobei R3 sowie R4 auch Wasserstoff bedeuten können, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein p-Hydroxybenzolsulfonamid der Formelho/' V-so2—ν/R3 R4mit einem Dialkylthionophosphorsäurechlorid oder Dialkyl-phosphorsäurechlorid umsetzt, wobei die Substituenten obige Bedeutung haben.In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 039 076.609 589/347 7.66 © Bundesdruckerei Berlin
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| US25773263A | 1963-02-11 | 1963-02-11 | |
| US257746A US3409720A (en) | 1963-02-11 | 1963-02-11 | Phosphoric acid ester compositions for controlling animal parasites and methods of using the same |
| US257760A US3309270A (en) | 1963-02-11 | 1963-02-11 | Organic phosphorus anthelmintics and method of using the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1220851B true DE1220851B (de) | 1966-07-14 |
| DE1220851C2 DE1220851C2 (de) | 1967-01-26 |
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ID=27401067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1964A0045202 Expired DE1220851C2 (de) | 1963-02-11 | 1964-02-11 | Verfahren zur Herstellung von Phosphorsaeuresulfamoylphenylestern |
Country Status (4)
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|---|---|
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| DE (1) | DE1220851C2 (de) |
| GB (1) | GB1051983A (de) |
| NL (1) | NL6401093A (de) |
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|---|---|---|---|---|
| GB1051983A (de) * | 1963-02-11 | |||
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1039076B (de) * | 1957-05-22 | 1958-09-18 | Friedrich Lohmann Dipl Ing | Nach dem Strangpressverfahren hergestelltes Waermeaustauscherrohr und daraus aufgebaute Waermeaustauscher |
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|---|---|---|---|---|
| US2811480A (en) * | 1956-03-28 | 1957-10-29 | Dow Chemical Co | Phosphorthioate compositions and methods for controlling parasites attacking animals |
| US2911431A (en) * | 1958-02-28 | 1959-11-03 | Ethyl Corp | Dimethyl-(methylphenyl)-phosphates |
| US2943018A (en) * | 1958-08-01 | 1960-06-28 | Dow Chemical Co | Methods for controlling parasites attacking animals using phosphoroates |
| US3005004A (en) * | 1959-06-01 | 1961-10-17 | American Cyanamid Co | Sulfamoylphenyl esters of organic phosphorothioates |
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0
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- 1963-02-11 US US257746A patent/US3409720A/en not_active Expired - Lifetime
-
1964
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- 1964-02-11 DE DE1964A0045202 patent/DE1220851C2/de not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1039076B (de) * | 1957-05-22 | 1958-09-18 | Friedrich Lohmann Dipl Ing | Nach dem Strangpressverfahren hergestelltes Waermeaustauscherrohr und daraus aufgebaute Waermeaustauscher |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1051983A (de) | |
| DE1220851C2 (de) | 1967-01-26 |
| US3409720A (en) | 1968-11-05 |
| US3309270A (en) | 1967-03-14 |
| US3172804A (en) | 1965-03-09 |
| NL6401093A (de) | 1964-08-12 |
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