DE1493515C - Verfahren zur Herstellung von Phosphor saureestern von 7 Oxycjmannderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Phosphor saureestern von 7 OxycjmannderivatenInfo
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Description
Gegenstand des Patents 1 291 746 sind Phosphoroder Thiophosphorsäureester von 7-0xycumarinderivaten
der allgemeinen Formel I
R-O
(I)
in der R die Gruppe Hai — C2H4 —, in der Hai ein
Chlor- oder Bromatom darstellt, X ein Sauerstoff- oder Schwefelaton und Y1 und Y2 ein Wasserstoff-,
Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Benzyl-, 2,4-Dichlorphenyl- oder p-Nitrophenylgruppe bedeutet, sowie
Verfahren zur Herstellung der vorgenannten Verbindungen, wobei man ein 7-Oxycumarin der allgemeinen
Formel II
(Π)
Gegenwart eines säurebindenden Mittels und eines organischen Lösungsmittels umsetzt und wobei im
Falle, daß Z ein Wasserstoffatom bedeutet, ein Oxydationsmittel verwendet wird.
In weiterer Ausbildung des Verfahrens gemäß Patent 1 291 746 wurde nun gefunden, daß man
Phosphorsäureester von 7-Oxycumarinderivaten der allgemeinen Formel
Cl — CH, — CH2 — O
in der ein Y entweder eine Carbalkoxy-, Carbalkoxymethyl-
oder Carbalkoxyäthylgruppe bedeutet, wobei der Carbalkoxyrest jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatome
aufweist, und das andere Y ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, die ebenfalls eine sehr
gute Wirkung gegen Nematoden aufweisen und hierin bekannten Verbindungen überlegen sind, dadurch
erhält, daß man ein 7-Oxycumarin der allgemeinen Formel
in der Yi und Y2 die oben angegebene Bedeutung
haben, in an sich bekannter Weise mit einer Phosphorverbindung der allgemeinen Formel III
R-O
R-O'
35
l
ρ —ζ
(III)
in der Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, in
in der R und X die oben angegebene Bedeutung haben an sich bekannter Weise mit einer Phosphorverbin-
und Z ein Halogen- oder Wasserstoffaton darstellt, in dung der allgemeinen Formel
Cl CH2 CH2
Cl-CH2-CH2-P-Z
in der Z ein Halogen- oder Wasserstoffatom darstellt, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und eines
organischen Lösungsmittels umsetzt, wobei in dem Falle, daß Z ein Wasserstoffatom bedeutet, als organisches
Lösungsmittel Tetrachlorkohlenstoff verwendet wird.
Als säurebindendes Mittel eignet sich z. B. ein Alkalicarbonat, wie Natriumcarbonat oder eine organische
Base, beispielsweise Triäthylamin. Als Lösungsmittel ist beispielsweise Aceton, Äthylmethylketon,
Methylpropylketon, Toluol oder Benzol geeignet. Es kann auch in Gegenwart eines Katalysators wie fein- (>5
verteiltem Kupfer gearbeitet werden.
Die Verbindungen der oben angegebenen Formel sind in hohem Maße gegen Nematoden, wie Aspiculuris
tetraptera, Nematospiroides dubius und Syphacia obvelate im Magen- und Darmtrakt von Mäusen,
Ccoperia spp., Haemonchus spp., Oesophagostomum spp., Strongyloides spp., Trichostrongylus spp. und
Nematodirus im Magen- und Darmtrakt von Schafen und Rindern, Ancylostoma spp. und Toxascaris spp.
im Magen- und Darmtrakt von Hunden, und Capillaris obsignata in Küken wirksam; (spp. bedeutet
gleich spezies).
In Vergleichsversuchen wurden einige Verfahrensprodukte gegenüber bekannten Verbindungen geprüft.
Hierbei wurde die anthelminlhische Aktivität gegen nematodische Würmer an einer Anzahl natürlich
infizierter, 9 Monate alter Cheviot-Schafe ermittelt. Die zu prüfenden Substanzen wurden oral an die
Schafe verabreicht und die ausgetriebenen Würmer gezählt. Am Ende des Versuchs wurden die Tiere
getötet und die in ihnen noch vorhandenen Würmer gezählt. Als Gesamtzahl der vor der Gabe vorhandenen
Würmer wurde die Gesamtsumme der ausgeschiedenen und der noch vorhandenen Würmer zugrunde
gelegt.
Ferner wurden die Toxizitätswerte der Substanzen an weiblichen Sprague Dawley Ratten mit einem Gewicht
zwischen 80 und 120 g ermittelt. Dabei wurden die Tiere in Vierergruppen eingeteilt und 24 Stunden
vor der Verabreichung der Substanzen nicht gefüttert.
Jeder Ratte wurde die in Polyäthylenglykol aufgelöste
Organophosphorverbindung mit Hilfe einer gebogenen Rattennadel in den Magen des Tieres verabreicht.
Die Ratten wurden sowohl vor der Dosierung als auch 3 Tage später gewogen.
Auf Grund der Unterschiede zwischen den Toxizitäten der geprüften Verfahrensprodukte und der bekannten
Organophosphorverbindung war es nicht möglich, die Toxizität und die anthelminthischen
Aktivitäten bei gleicher Grunddosis zu bestimmen.
In der nachstehenden Tabelle sind die in den Versuchen erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt.
| 0,0-Bis-(2-chloräthyl)- | 50 mg/kg | O,O-Bis-(2-chloräthyl)-' | 50 mg/kg | 50 mg/kg | O,O-Diäthyl- O-(3,4-tetramethylen- |
10 mg/kg | Phenothiazin | 400 mg/kg | |
| O-(4-äthoxycarbonyl- | 350/750 | O-(3-äthoxycarbonylmethyl- | 50/50 | 250/250 | cumarinyl-(7)-thio- | 0/333 | 0/233 | ||
| Orale Toxizität auf Ratten | cumarinyl-(7)-phosphor- | 1110/1600 | 4-methylcumarinyI- | 1650/2100 | 1600/1600 | phosphorsäureester | 50/900 | 0/367 | |
| säureester | 100/100 | (7)-phosphorsäureester | 0/0 | 400/400 | (bekannt aus der | 0/0 | 0/133 | ||
| (Beispiele 1 und 11) | (Beispiel 2) | britischen Patent | |||||||
| schrift 811 644) | |||||||||
| Aktivität gegenüber Nematoden, | Bei 1000 mg/kg: 1 | Bei 500 mg/kg: 2 | Bei 100mg/kg:3 von | 400 mg/kg | |||||
| ausgedrückt als Verhältnis der ausgetriebenen Würmer/ |
von vier Ratten verendet. | von vier Ratten verendet | vier Ratten verendet | 0/500 | |||||
| insgesamt anwesenden Würmer vor der Dosierung |
Dosic | rung: | 50/800 | ||||||
| 50 mg/kg | 10 mg/kg | 0/433 | |||||||
| Ostertagia species | 50/117 | 0/1500 | |||||||
| Trichostrongylus species | 1550/3100 | 0/300 | |||||||
| Cooperia species | 200/200 | 0/0 | |||||||
Aus den gefundenen Werten geht hervor, daß die geprüften Verfahrensprodukte gegenüber den bekannten
Verbindungen eine annähernd zumindest fünffache orale LD50 bei Ratten besitzen. Zur Bestimmung
der anthelminthischen Aktivität wurden daher die betreffenden Organophosphorverbindungen
in Gaben verabreicht, die annähernd proportional ihrer Toxizität bei Ratten waren, und Phenothiazin
in einer Menge, die der achtfachen Dosis der höchsten verabreichten Dosis an der Organophosphorverbindung
entsprach. Unter diesen Bedingungen ergibt sich, daß die geprüften Verfahrensprodukte . eine
wesentlich größere Wirkung auf Ostergia species und Trichostrongylus species besitzen als die bekannten
Verbindungen.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die angegebenen Temperaturen
bedeuten Celsiusgrade und die Prozentzahlen Gewichtsprozente.
B e i s ρ i e 1 1
Zu einem Gemisch von 4-Äthoxycarbonyl-7-oxyeumarin (11,7 g), wasserfreiem Kaliumcarbonat (14,0 g)
und Methyläthylketon (250 ecm), das 1 Stunde erwärmt und gerührt worden war, wurden 12 g O,O-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäurechIorid
im Verlauf von 30 Minuten zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das
Gemisch abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Chloroform
(100 ecm) gelöst und die Lösung zweimal mit 100 ecm einer 5%igen Natriumcarbonatlösung und dann mit
50 ecm Wasser gewaschen, hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das, Lösungsmittel vor-
dampft. Das verbleibende gelbe öl wurde in Äthanol gelöst. Durch Zugabe von Diisopropyläther wurde
der O,O-Bis-(2-chloräthyI)-O-[4-äthoxycarbonylcumarinyl-(7)]-phosphorsäureester
in kristalliner Form vom F. = 68 bis 70° erhalten. Die Ausbeute betrug 84% der Theorie.
Zu einem Gemisch von 3-Äthoxycarbonylmethyl-4-methyl-7-oxycumarin
(26,2 g) und O,O-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäureester
(20,7 g) in Tetrachlorkohlenstoff (200 ecm) wurden 13,5 g Triäthylamin langsam
unter Rühren in der Weise zugegeben, daß die Temperatur des Gemisches unterhalb 35° blieb. Nach
beendeter Zugabe wurde das Gemisch 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, und dann wurden zur
Auflösung der ausgefällten festen Anteile 100 ecm Chloroform und 100 ecm Wasser hinzugegeben. Die
untere Chloroformschicht wurde abgetrennt und nacheinander mit verdünnter Salzsäure, einer Natriumcarbonatlösung
und mit Wasser gewaschen. Dann wurde die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der
erhaltene ölige Rückstand wurde in Äthanol aufgelöst.
Durch Zugabe von Diisopropyläther wurde der
O,O-Bis-(2-chloräthyl)-O-[3-äthoxycarbonylmethyl-4-metliy!cumarinyl-(7)]-phosphorsäureesteralskristalline
Substanz vom F. 68 bis 69" erhalten. Die Ausbeute betrug 61% der Theorie.
Ferner wurden die folgenden, in der nachstehenden
Tabelle zusammengestellten Verbindungen gemäß dem angegebenen, betreffenden Beispiel hergestellt.
Die Verbindung des Beispiels 8 stellte ein öl dar, das durch den Brechungsindex charakterisiert wurde.
| 5 | Unberichtigter Schmelzpunkt |
Herstellung gemäß Beispiel |
6 | Gewichtsprozent berechnet |
Aus beute in % |
|
| Beispiel | Verbindung | 58 bis 60° 64 bis 65°. 65 bis 67° 65 bis 66° 69bis7P η π = 1,553 92 bis 93° 70 bis 71° |
K)K) K) — K) K) K) K) | Analysenwerte in ( gefunden |
7,06% P 6,84% P 6,3% P 6,4% P |
68 66 53 60 65 67 91 62 |
| 3 4 |
O,O-Bis-(2-chloräthyl)-O-[3-äth- oxycarbonylcumarinyl-(7)]- phosphorsäureester O,O-Bis-(2-chloräthyl)-O-[3-meth- oxycarbonylmethyl-4-methyl- cumarinyl-(7)]-phosphorsäure- ester |
7,00% P 6,43% P 6,60% P 6,2% P |
||||
| 5 | O,O-Bis-(2-chloräthyl)-O-[3-but- oxycarbonylmethyl-4-methyl- cumarinyl-(7)]-phosphorsäure- ester |
|||||
| 6 | O,O-Bis-(2-chloräthyl)-O-[3-äth- oxycarbonyläthyl-4-methyl- cumarinyl-(7)]-phosphorsäure- ester |
|||||
| 7 8 |
O,O-Bis-(2-chloräthyl)-O-[3-äth- oxycarbonyl-4-metriylcumari- nyl-(7)]-phosphorsäureester.... O,O-Bis-(2-chloräthyl)-O-[3-a-äth- oxycarbonyläthyl-4-methyl- cumarinyl-(7)]-phosphorsäure- ester. |
|||||
| 9 10 |
O,O-Bis-(2-chloräthyl)-O-[3-iso- propoxycarbonylmethyl- 4-methylcumarinyl-(7)]-phos- phorsäureester O,O-Bis-(2-chloräthyl)-O-[4-iso- propoxycarbonylcumarinyl-(7)i- phosphorsäureester |
|||||
Be i s ρ i e 1 11
Zu einem Gemisch aus 4-Äthoxycarbonyl-7-oxycumarin (135 g), O,O-Bis-(2-chloräthyl)-phosphorsäureester
(120 g) und 500 ecm Tetrachlorkohlenstoff wurden unter Rühren 73,5 g Triäthylamin in der
Weise zugegeben, daß die Temperatur ungefähr 39° betrug. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch
über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, wobei sich ein festes Produkt bildete. Dieses wurde abgetrennt,
mit 300 ecm Wasser behandelt, 10 Minuten gerührt und dann so viel Chloroform zugegeben, daß
das ganze Produkt in Lösung ging. Die Lösung wurde dann nacheinander mit 2n-Salzsäure, einer Natriumbicarbonatlösung,
Wasser und einer Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der ölige
Rückstand in einem gleichen Volumen methanolvergälltem Äthanol gelöst. Die Lösung wurde dann
unter Zusatz von Holzkohle filtriert und mit einem • gleichen Volumen Düsopropyläther verdünnt. Das
Produkt war ein farbloser kristalliner Festkörper mit einem Schmelzpunkt von 70 bis 71°. Hierbei
fiel der O.O-Bis-^-chloräthylJ-CK^äthoxycarbonylcumarinyl-(7)]-phosphorsäureester
als farblose kristalline Substanz vom F. 70 bis 71° aus. Die Ausbeute betrug 40% der-Theorie.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 4-Äthoxycarbonyl-7-oxycumarin
ist wie folgt hergestellt worden: Ein Gemisch aus Äthylnatriumoxalacetat (750 g), Resorcin (500 g) und Äthanol (1300 ecm)
wurde unter Rückfluß und unter Rühren 45 Minuten erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf 45° abgekühlt,
mit 3 η-Schwefelsäure angesäuert und mit Eiswasser (1 1) verdünnt. Hierauf wurde das Gemisch 30 Minuten
stehengelassen und dann in einem dünnen Strahl in gut gerührtes Eiswasser (1,5 1) gegossen und
10 Minuten gerührt. Das gebildete feste Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei ungefähr
110° getrocknet. Die Substanz stellte das 4-Äthoxycarbonyl-7-oxycumarin
vom F. 149 bis 151° dar.
Claims (1)
- Patentanspruch:Weitere Ausbildung des Verfahrens zur Herstellung von Phosphorsäureestern von 7-Oxy-. cumarinderivaten gemäß Patent 1291746, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen FormelClCH2-CH2-Ox^P-O
Cl — CH2 — CH2 — θ/in der ein Y entweder eine Carbalkoxy-, Carbalkoxymethyl- oder Carbalkoxyäthylgruppe bc-deutet, wobei der Carbalkoxyrest jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und das andere Y ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, ein 7-Oxycumarin der allgemeinen Formel in an sich bekannter Weise mit einer Phosphorverbindung der allgemeinen formelP-Zin der Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, CI CH2 CHjCl — CH2 — CH2 — Jjin der Z ein Halogen- oder Wasserstoffatom darstellt, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und eines organischen Lösungsmittels umsetzt, wobei in dem Falle, daß Z ein Wasserstoffatom bedeutet, als organisches Lösungsmittel Tetrachlorkohlenstoff verwendet wird.009 687/107
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