DE1291746B - Phosphor- und Thiophosphorsaeureester von 7-Oxycumarinderivaten und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Phosphor- und Thiophosphorsaeureester von 7-Oxycumarinderivaten und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Phosphor- und Thiophosphorsäureester von 7-Oxycumarinderivaten der allgemeinen
Formel I
Ϊ2
R-O
Ml
p — o
R-O'
in der R die Gruppe Hai — C2H4—, in der Hai
ein Chlor- oder Bromatom darstellt, X ein Sauerstoffoder Schwefelatom und Yi und Y2 ein Wasserstoff-,
Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Benzyl-, 2,4-Dichiorphenyl- oder p-Nitrophenylgruppe bedeutet.
Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß
man ein 7-Oxycumarin der allgemeinen Formel II
HO
in der Yi und Y2 die oben angegebene Bedeutung
besitzen, in an sich bekannter Weise mit einer Phosphorverbindung der allgemeinen Formel III
R-O
P —Z
(III)
in der R und X die oben angegebene Bedeutung besitzen und Z ein Halogen- oder Wasserstoffatom
darstellt, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und eines organischen Lösungsmittels umsetzt und
wobei in dem Falle, daß Z ein Wasserstoffatom bedeutet, ein Oxydationsmittel verwendet wird.
Für die Umsetzung kann als säurebindendes Mittel ein alkalisches Carbonat, beispielsweise Natriumcarbonat
oder eine organische Base wie Triäthylamin verwendet werden. Als Lösungsmittel eignet sich z. B. Aceton, Äthylmethylketon, Methylpropylketon,
Toluol, Tetrachlorkohlenstoff oder Benzol. Durch Verwendung von Katalysatoren, wie
feinverteiltem Kupfer, und durch Erhitzen wird die Umsetzung beschleunigt. Wird die Reaktion unter
Verwendung einer Phosphorverbindung der Formel III, in der Z ein Wasserstoffatom bedeutet,
durchgeführt, so wirkt der als Lösungsmittel verwendete Tetrachlorkohlenstoff als Oxydationsmittel.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I gegen die Nemathoden Aspiculuris
tetraptera, Nematospiroiden dubius und Syphacia obvelata im Magen- und Darmtrakt der
Maus, von Cooperia spp., Haemonchus spp., Oesophagostomum spp., Stronglyoiden spp., Trichostrongylus
spp. und Nematodirus spp. im Magen- und Darmtrakt der Schafe und Kälber, von Ancylostoma
spp. und Toxacaris spp. im Magen- und Darmtrakt von Hunden und von Capellaria obsignata
bei Küken wirksam sind. (Die Abkürzung »spp.« steht hier für species.)
In verschiedenen Vergleichsversuchen wurden Verbindungen der Erfindung gegenüber bekannten Verbindungen
geprüft. Hierbei wurden die zu prüfenden Substanzen an Schafe, die mit Nematoden der
Gattung Trichostrongylus infiziert waren, oral verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der
folgenden Tabelle I, in der auch die Toxizitäten der betreffenden Verbindungen bei oraler Gabe angegeben
sind, zusammengestellt.
Tabelle I
Anthelmintische Wirksamkeit bei Schafen gegen Trichostrongylus spp.
Anthelmintische Wirksamkeit bei Schafen gegen Trichostrongylus spp.
R | X | Y1 | 1 | Y2 | Wirksamkeit gegen | mittlere | (Jrale LD50 |
Therapeutischer Index/ | 10 | |
C2H5 | O | Cl | CH3 (bekannt) | Trichostrongylus spp. | Befreiung | therapeutische Dosis | 26 | |||
C2H5 | S | Cl | CH3 (bekannt aus | Wirksame | % | Schafe | ||||
der deutschen | orale Dosis | 56% | mg/kg | |||||||
Verbindung (Bezeichnung gemäß Formel I) | Patentschrift | mg/kg | 85% | 3,5 | 1,7 | |||||
881 194) | 2 | [MLD 5,5] | [MLD/ | |||||||
ClC2H4 | O | H | CH3 | 6,6 | therapeutische | |||||
CIC2H4 | O | Cl | CH3 | Dosis = 1,2] | ||||||
75% | ||||||||||
96% | 200 | |||||||||
20 | 530 | |||||||||
20 |
Unter MLD sei hier die minimale LD zu verstehen.
Aus den gefundenen Werten geht hervor, daß die geprüften Verbindungen der Erfindung im Bereich
der therapeutisch wirksamen Dosen weit weniger toxisch sind als die bekannten Verbindungen und
der therapeutische Index der betreffenden Ver bindungen der Erfindung bedeutend höher ist. Sie
können daher mit einer weit geringeren Gefährdung der Tiere eingesetzt werden. So haben staatliche
Untersuchungen in Australien mit dem aus der deutschen Patentschrift 881 194 bekannten Ο,Ο-Diäthyl
- O - 7 - (3 - chlor - 4 - methyl - cumarinyl) - thiophosphorsäureester
ergeben, daß 10 von 50 Schafen nach Verabfolgung einer Dosis von 6,6 bis 11 mg/kg dieser
Verbindung starben, wobei diese Menge die Minimaldosis für eine sinnvolle anthelmintische Wirksamkeit
gegenüber den üblichen pathogenen Nematoden, wie Trichostrongylus spp., darstellt (vg|. Anon. Commonwealth
Scientific Industrial Research, Australian Research Review, 1959 bis 1960, S. 142). Trotzdem
ist aber diese Dosis immer noch ungenügend, um
die sehr wichtigen Würmer, die zur Gruppe der Nematodirus gehören, zu beseitigen (vgl. Herlich,
H., Porter, D. A., Veterinary Medicine,
1958, 53, S. 343). Auch bei der oralen Verabfolgung von geringeren Mengen dieser Verbindung wie von
5,5 mg/kg wurde der Tod von Schafen beobachtet (vgl. Gordon, H. McL., Aust.Vet. J., 1958,
34, S. 375). Dieser bekannte Ester besitzt somit einen ungünstigen therapeutischen Index und ist
wegen seiner zu großen Toxizität praktisch nicht zu gebrauchen.
Der bekannte O,O-Diäthyl-O-7-(3-chlor-4-methylcumarinyl)-phosphorsäureester
(vgl. Journal' of Economie Entomology, 1959, 52, S. 643) ist gegenüber
Schafen noch toxischer als der entsprechende Thiophosphorsäureester, wobei bisweilen lethale Effekte
bei Verabfolgung von 2 mg/kg beobachtet wurden, wenn die verabfolgte Menge direkt von der Speiseröhre
in das Abomasum (4. Magen) übertraten, wie dies in der Praxis bei der oralen Verabfolgung an
einigen Tieren bisweilen beobachtet wird. Da bei dieser Dosis die anthelmintische Wirksamkeit oft
sehr gering ist, ist der therapeutische Index ungefähr 1, so daß diese Verbindung praktisch nicht für
diese Zwecke zu verwenden ist.
Die Ergebnisse von weiteren Vergleichsversuchen bezüglich der Toxizität an Meerschweinchen bei
oraler Verabfolgung und bei Mäusen gegen den Befall mit verschiedenen Oxyuridwürmern, wie
Syphacia obvelata und Aspiculuris tetraptera sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt, aus der
die günstigeren Eigenschaften und die größere Wirksamkeit der geprüften Verfahrensprodukte hervorgehen.
Tabelle II
Vergleich der Toxizität bei Meerschweinchen und anthelmintische Wirksamkeit gegen Oxyuride in Mäusen
Vergleich der Toxizität bei Meerschweinchen und anthelmintische Wirksamkeit gegen Oxyuride in Mäusen
Ver | R | undung | [Bezeichnung | gemäß Formel 1) | CH3 | 2,4-Dichlorphenyl | Spalte A Orale LD50 bei Meerschweinchen |
>400 | Spalte B Wirksamkeit gegen Oxyuride in Mäusen |
Wirksamkeit |
ClC2H4 | X | Y1 | Y2 | CH3 (bekannt) | p-NO2-Phenyl | mg/kg | 50 | mg/kg | + + + + | |
a) C2H5 | O | Cl | CH3 | CH3 | >400 | 100 | — | |||
ClC2H4 | O | Cl | CH3 (bekannt) | CH3 | 50 | 5 | + + | |||
b) C2H5 | S | H | CH3 | CH3 (bekannt) | >400 | 200 | — | |||
BrC2H4 | S | H | — (CH2)4 — (bekannt) | CH3 (bekannt aus d) |
200 | 10 | + + + | |||
c) C2H5 | O | Br | H | >400 orale MLD | 200 | + | ||||
CIC2H4 | O | H | >400 orale MLD | 200 | + + | |||||
ClC2H4 | O | Benzyl | 400 orale MLD | 300 | + + + | |||||
CIC2H4 | O | Cl | 400 orale MLD | 50 | + | |||||
CIC2H4 | O | Cl | 50 orale MLD | 50 | + | |||||
C2H5 | S | H | <25 ' | 200 | — | |||||
C2H5 | S | 20 | + | |||||||
O | 5 40 |
a) Journal of Economic Entomology, 52, 643 (1959);
b) deutsche Patentschrift 881 194;
c) britische Patentschrift 811 644;
d) indische Patentschrift 48 873 (zitiert in Chemical Abstracts, Bd. 49, S. 1107);
+ = 25%,
+ + = 25 bis 75%,
+ + + = 75 bis 95%,
+ + + + = >95%.
Unter MLD sei hier die minimale LD zu verstehen.
+ + = 25 bis 75%,
+ + + = 75 bis 95%,
+ + + + = >95%.
Unter MLD sei hier die minimale LD zu verstehen.
Die anthelmintische Wirksamkeit sowie die Toxizität bei Hühnern sind aus den in Vergleichsversuchen
gefundenen Werten, die in der Tabelle III angegeben sind, erkennbar.
Tabelle III | R | X | Y1 | Y3 | Hühnern gegen Capillaria | Befreiung | obsignata | Therapeutischer Index |
1,1 | * | |
Wirksamkeit in | C2H5 | O | Cl | CH3 (bekannt) | Wirksamkeit gegen C. Obsignata T*k„„· mittler« |
% | Orale LD50 | LDso/therapeutische | >280 | ||
Verbindung (Bezeichnung gemäß Formel I) | Dosts | 5 | bei Hühnern | Dosis | |||||||
Anthelmintische | mg/kg. | 68 | |||||||||
ClC2H4 | O | Cl | CH3 | 1 | 84 | 2,2 | |||||
2 | 41 | ||||||||||
3 | 99 | ||||||||||
10 | 99,8 | > 7000,0 | |||||||||
25 | |||||||||||
50 | |||||||||||
Zu einem Gemisch von 4-Methyl-7-oxycumarin (17,6 g) und OjO-Bis^-chloräthyl-phosphorsäureester
(22,8 g) in Tetrachlorkohlenstoff (60,0 ecm) wurden 11,2g Triäthylamin langsam in der Weise
zugegeben, daß die Temperatur des Gemisches zwischen 25 und 300C betrug. Nach beendeter Zugabe
des Triäthylamins wurde das Gemisch 2 Stunden lang gerührt und über Nacht stehengelassen.
Dann wurde das Gemisch mit 100 ml Wasser verdünnt und abfiltriert. Die hierbei ausgefallene feste
Substanz wurde mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 53% der theoretischen
Ausbeute O,O-Bis-(2-chloräthyl)-O-7-(4-methylcumarinyl)-phosphorsäureester
vom F. 68°C erhalten.
Zu einem Gemisch von 3-Chlor-4-methyl-7-oxycumarin (42 g) und C^O-Bis^-chloräthyl-phosphorsäureester
(45,6 g) in Tetrachlorkohlenstoff (120 ecm) wurden langsam 22,4 g Triäthylamin in der Weise
hinzugegeben, daß die Temperatur zwischen 25 und 30° C betrug. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden
lang gerührt und über Nacht stehengelassen. Dann wurde das Gemisch mit 100 ml Wasser verdünnt, die
hierbei ausgefallene feste Substanz abfiltriert, diese mit Wasser gewaschen und dann aus Äthanol umkristallisiert.
Es wurden 72% der theoretischen Ausbeute O,O-Bis-(2-chloräthyl)-O-7-(3-chlor-4-methylcumarinylj-phosphorsäureester
vom F. 91 C erhalten.
Ein Gemisch von 3-Chlor-4-methyl-7-oxycumarin (21 g) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (50 g) in
Äthylmethylketon (100 ml) wurde unter Rühren auf 60 bis 650C erhitzt und hierzu langsam 26 g O,O-Bis-(2
- chloräthyl) - thiophosphorsäurechlorid hinzugegeben. Anschließend wurde das Gemisch unter
weiterem Rühren 4 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisch filtriert, das
ausgefallene feste Produkt entfernt, dieses mit Äthylmethylketon gewaschen und letzteres durch Destillation
unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde dann in 100 ml Benzol
gelöst, die Lösung mit verdünnter Natriumbikarbonatlösung sowie mit Wasser gewaschen und
hierauf mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Benzol unter Vakuum abdestilliert.
Der erhaltene Rückstand verfestigte sich beim Stehen zu einer wachsartigen festen Substanz,
dem O,O-Bis-(2-chloräthyl)-O-7-(3-chlor-4-methylcumarinyl)-thiophosphorsäureester.
Die Ausbeute betrug 40% der theoretischen Ausbeute. Nach dem Verreiben der Verbindung mit Alkohol schmilzt diese
bei 74°C.
Zu einem Gemisch von 4-(2',4'-Dichlorphenyl)-7-oxycumarin (6,8 g) und 0,0-Bis-2-chloräthyl-phosphorsäureester
(5,1 g) in 100 ml Tetrachlorkohlen' stoff wurde bei 100C Triäthylamin (3,2 g) in der
Weise zugegeben, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches 400C nicht überstieg. Dann wurde
das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und hierauf mit Wasser auf 200 ml
verdünnt. Anschließend wurde die organische Schicht abgetrennt und nacheinander mit Salzsäure, Kaliumhydroxydlösung,
Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wurde die organische Lösung mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel durch Destillation entfernt, wobei als Rückstand der O,O-Bis-(2-chloräthyl)-O-7-[4-(2',4'-dichlorphenyl)
- cumarinyl] - phosphorsäureester zurückblieb, der sich bei Zimmertemperatur verfestigte.
Die Verbindung schmilzt bei 64 bis 660C.
Nach· der oben beschriebenen Methode wurde unter Verwendung einer entsprechenden Menge an
4-(p-Nitrophenyl)-7-oxycumarin an Stelle von 4-(2',4'-Dichlorphenyl)-7-oxycumarin der O,O-Bis-(2
- chloräthyl) -O-7-[4-p- nitrophenyl) - cumarinyl]-phosphorsäureester
vom F. 90 bis 920C erhalten. Die Ausbeute betrug 49% der theoretischen Ausbeute.
B e i s ρ i e 1 5
Ein Gemisch von 3-Chlor-4-methyl-7-oxycumarin (138,6 g), Natriumkarbonat (90,0 g) und Benzol
(1,5 1) wurde unter Rühren auf 6O0C erhitzt und hierzu im Verlaufe von 2 Stunden 144 g O,O-Bis-(2
- chloräthyl) -phosphorsäurechlorid hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch weitere 2 Stunden erhitzt
und anschließend mit 500 ecm kaltem Wasser versetzt und die obere Benzolschicht abgetrennt. Die
Benzolschicht wurde mit 200 ecm einer 5%igen Natriumkarbonatlösung
sowie mit Wasser gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wurde das Benzol durch Destillation
entfernt und der Rückstand zweimal aus 500 ecm Äthanol umkristallisiert. Es wurden 170 g O,O-Bis-(2
- chloräthyl) - O - 7 - (3 - chlor - 4- methylcumarinyl)-phosphorsäureester
vom F. 91 bis 920C erhalten.
Ferner wurden die folgenden in der nachstehenden Tabelle zusammengestellten Verbindungen gemäß
dem angegebenen betreffenden Beispiel hergestellt. Das Verfahrensprodukt des Beispiels 6 stellte ein öl
dar, das durch den Brechungsindex charakterisiert wurde.
Verbindung | Schmelz | Her | P | Analysenwerte in | S | Gewichtsprozent | berechnet | S | |
Beispiel | punkt unkorrigiert |
stellung gemäß |
8,6 | gefunden | 8,1 | Cl | 8,6 | ||
O,O-Bis-(2-chloräthyl-O-7-(4-methyl- | °c | Beispiel | Cl | P | 17,9 | ||||
6 | cumarinyl)-thio-phosphorsäureester | 48 | 1 | 6,7 | 18,9 | — | 7,8 | ||
O,O-Bis-(2-bromäthyl)-O-7-(4-methyl- | (34,0 Br) | ||||||||
7 | cumarinyl)-phosphorsäureester | 71 bis 72 | 1 | 5,9 | (34,2 Br) | — | 6,6 | ||
O,O-Bis-(2-bromäthyl)-O-7-(3-chlor- | |||||||||
8 | ^-methylcumarinyO-phosphorsäure- | 91 | 1 | — | 6,15 | ||||
ester | |||||||||
lkispiel
Verbindung
O.O-Bis-(2-chloräthyl)-O"/-(3-brom-4-methylcumarinyl)-pho;:phorsäureester
O,O-Bis-(2-bromäthyl)-O-7-(3-brom-4-methylcumarinyl)-phosphorsäureester
0,0-B is-( 2-chloräthyl)-O-7-( 3-benzyl-4-methylcumarinyl)-phosphorsäureester
Fortsetzung
Schmelzpunkt unkorrigiert
"C
92 bis 93
96 bis 97
76 bis 78
Herstellung gemäß Beispiel
Analysenwerte in <
iewiehlspio/· in
gefunden ! berechnet
gefunden ! berechnet
P | Cl |
6,84 | |
5,95 | (44,0 Br) |
6.5 | 15,2 |
S | P | Cl | Br) | S |
6.74 | 1 | |||
5,65 | (43.7 | |||
__ | 6.6 | 15 | - | |
Claims (1)
- Patentansprüche: 1. Phosphor- oder Thiophosphorsäureester von 7-Oxycumarinderivaten der allgemeinen Formel IR-OR-O-p — oin der R die Gruppe Hai — C2H4 —, in der Hai 30 ein Chlor- oder Bromatom darstellt, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Yi und Y2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Benzyl-, 2,4-Dichlorphenyl- oder p-Nitrophenylgruppe bedeutet. 352. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 7-Oxycumarin der allgemeinen Formel IIY2 40(Π)in der Yi und Y2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einer Phosphorverbindung der allgemeinen Formel III(III)P — Z45 in der R und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Z ein Halogen- oder Wasserstoffatom darstellt, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und eines organischen Lösungsmittels umsetzt und wobei im Falle, daß Z ein Wasserstoffatom bedeutet, ein Oxydationsmittel verwendet wird.909514/1612
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GB42557/60A GB1007332A (en) | 1960-12-09 | 1960-12-09 | New halogen-containing phosphoric and thiophosphoric acid esters and formulations containing them |
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GB (1) | GB1007332A (de) |
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