DE2366070C2 - - Google Patents

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DE2366070C2
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Germany
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carbomethoxyaminobenzimidazole
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chloroform
compound
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DE2366070A
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Colin C. Beard
John A. Edwards
John H. Palo Alto Calif. Us Fried
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Syntex USA LLC
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Description

Es sind bereits anthelminthisch wirksame Benzimidazol-2-carbamat-Derivate bekannt, die in 5(6)-Stellung entweder unsubstituiert oder durch andere Substituenten als die nachstehend beschriebenen substituiert sind; siehe z. B. die USA-Patentschriften 34 80 642, 35 73 321, 35 74 845, 35 78 676 unf 35 95 870. Verwandte fungicide Verbindungen werden in den USA-Patentschriften 29 33 504 und 30 10 968 beschrieben.
Gegenstand der Erfindung sind
substituierte 5(6)-Sulfinylbenzimidazol-2-carbaminsäuremethylester der allgemeinen Formel (I) worin
R eine gegebenenfalls mit einem oder mehreren Chlor-, Brom- oder Fluoratomen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine gegebenenfalls mit einem oder mehreren Chloratomen substituierte Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
eine Benzylgruppe,
eine gegebenenfalls mit einem oder mehreren Chlor-, Brom- oder Fluoratomen, Methyl- oder Methoxygruppen substituierte Phenylgruppe,
eine Napth-2-ylgruppe oder
eine R₇-O-(CH₂) n -Gruppe steht, in der
n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet und
R₇ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für eine Phenylgruppe steht,
sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Unter Alkylgruppen sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen; dies umfaßt die primären, sekundären und tertiären Alkylgruppen. Typische Alkylgruppen sind z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Amyl- und n-Hexylgruppen. Die Bezeichnung "Cycloalkylgruppe" bezieht sich auf cyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Cyclopropyl, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen. Unter einer Alkenylgruppe ist eine ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer einzigen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung zu verstehen, wobei jedoch die Doppelbindung nicht an den α-Kohlenstoffatomen sein darf. Typische Alkylgruppen sind z. B. 2-Propenyl-, 2-Butenyl- und 3-Butenylgruppen. Eine Alkinylgruppe ist eine ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer einzigen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, die jedoch nicht an dem α-Kohlenstoffatom sein darf. Beispiele für Alkinylgruppen sind 2-Propinyl-, 2-Butinyl- und 3-Butinylgruppen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre nichttoxischen, mit pharmazeutisch brauchbaren anorganischen oder organischen Säuren gebildeten Salze zeigen eine Breitband-Wirkung gegenüber Parasiten von Säugetieren und Menschen, einschließlich reifer und unreifer parasitärer Formen, wie z. B. Trichostrongylus, Haemonchus, Ostertagia, Cooperia, Nematodirus und Strongyloides, insbesondere gegenüber Nematospiroides dibius, Hymenolepis Nana, Syphacia obvelata und/oder Aspiculuris tetraptera. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine hohe Wirksamkeit gegenüber verschiedenen helminthischen Infektionen des Verdauungstrakts bei Nutzvieh und gleichzeitig eine geringe systemische Toxizität für das Gast-Tier.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind außerdem gute antifungale Mittel und eignen sich insbesondere als systemische Fungicide zur Bekämpfung des Pilzbefalls von Nutzpflanzen.
Besitzt die Verbindung einen basischen Teil, so sind unter der Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" die nicht-toxischen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen zu verstehen, durch die die antifungalen oder anthelminthischen Eigenschaften der Grundverbindungen nicht beeinträchtigt werden, wie z. B. die normalerweise für diesen Zweck verwendeten Salze. Solche nicht-toxischen Salze sind z. B. die Salze anorganischer Säuren, wie Schwefel-, Sulfon-, Sulfamin-, Salpeter-, Phosphor- und Salzsäure, sowie die Salze organischer Säuren, wie Essig-, Zitronen-, Milch-, Palmitin-, Weinstein-, Bernstein-, Malein- und Benzoesäure. Besitzt die Verbindung einen sauren Rest, so umfassen die nicht-toxischen Salze die Kation-Salze, wie z. B. die Salze von Natrium, Kalium oder Ammonium.
In welcher Menge die Verbindung verabreicht wird, hängt von der jeweils verwendeten Verbindung und von dem Gewicht des zu behandelnden Tieres ab. Im allgemeinen beträgt die tägliche Dosis etwa 5 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Tieres. Der Wirkstoff kann dem Tier verabreicht werden, indem man ihn entweder mit dem Futter des Tieres, z. B. mit einer Futtermischung, vermischt oder ihn mit einem nicht-toxischen Träger zu einem anthelminthischen Präperat verarbeitet. Der Träger kann ein oral einnehmbarer Behälter für den Wirkstoff sein, wie z. B. eine Gelatine-Kapsel, oder auch ein bekanntes Trägermaterial für Medikamente dieser Art, wie z. B. Maisstärke, Terra alba, Lactose, Saccharose, Calciumphosphat, Gelatine, Stearinsäure, Agar oder Pectin. Beispiele für geeignete flüssige Träger sind Erdnußöl, Sesamöl und Wasser.
Soll das Medikament nicht mit dem Futter vermischt werden, so kann es in den verschiedensten pharmazeutischen Formen angewendet werden. Wird ein fester Träger gewählt, so kann die Verbindung als Tablette oder Kapsel eingegeben werden. Bei flüssigen Trägern kann das Medikament in Form einer weichen Gelatine-Kapsel oder als flüssige Suspension verabreicht werden.
Im allgemeinen können die erfindungsgemäßen Verbindungen aus Benzol-Ausgangsverbindungen hergestellt werden, die Nitro- und Amino- oder Acylamino-Substituenten (z. B. Acetamido-Substituenten) an benachbarten Stellen des Benzolkerns (z. B. in 1- und 2-Stellung) sowie den gewünschten Rest (oder einen Rest, der zu dem gewünschten Rest umgesetzt werden kann) in 4- oder 5-Stellung des Benzolkerns aufweisen (d. h. an der Stelle, die bei der herzustellenden Benzimidazolverbindung die 5- oder 6-Stellung ist). Die Nitrogruppe wird zu einer Aminogruppe reduziert, um ein Benzolderivat zu erhalten, das Aminogruppen in 1- und 2-Stellung aufweist. Die Diaminoverbindung wird dann mit einem 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff zu dem entsprechenden 5(6)-substituierten Benzimidazol-2-carbamat-Derivat umgesetzt.
Der funktionale Rest in 4- oder 5-Stellung des Benzol-Ausgangsmaterials kann z. B. die Thiocyanatogruppe sein, die während der Bildung des übrigen Benzimidazol-2-carbamats unverändert in ihrer Stellung belassen oder mittels bekannter Reaktionen in eine Alkylmercapto- oder Arylmercaptogruppe umgewandelt werden kann, die dann in bekannter Weise zu einer Alkyl- oder Arylsulfinylgruppe umgesetzt wird. Der funktionale Rest in 4- oder 5-Stellung kann auch eine Chlorgruppe sein, die mit einem substituierten oder nicht-substituierten Arylmercaptan zu der entsprechenden Arylmercaptoverbindung umgesetzt wird, die wiederum in eine Arylsulfinylverbindung umgewandelt werden kann. Diese Thiocyanato- und Chlor-Ausgangsmaterialien sind bereits bekannt.
Die nachstehende Reaktionsfolge erläutert diese Verfahrensstufen, die insbesondere zur Herstellung der 5(6)-Alkylsulfinylbenzimidazol-2-carbaminsäuremethylester und des 5(6)-Thiocyanato-benzimidazol-2-carbaminsäuremethylester dienen:
Bei diesen Reaktionen steht Z für wobei R die obengenannte Bedeutung besitzt und insbesondere für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
Die nachstehende Reaktionsfolge eignet sich besonders zur Herstellung von substituierten oder nicht-substituierten 5(6)-Arylmercapto- und 5(6)-Arylsulfinylbenzimidazol-2-carbamaten:
Hierbei besitzt R die obengenannte Bedeutung und steht insbesondere für eine Arylgruppe; Z steht für und M ist S.
Ein geeignetes Ausgangsmaterial für die erste Reaktionsfolge ist 1-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzol (Verbindung A), das gemäß dem Verfahren von F. Challenger und A. T. Peters in J. Chem. Soc., 1364 (1928) hergestellt werden kann. Ausgangsmaterialien für die anderen Reaktionsfolgen sind z. B. 1-Amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzol, 2-Amino-4-chlor-1-nitrobenzol und 2-Acetamido-4-chlor-1-nitrobenzol.
Die in den Stufen 1, 6 und 14 dargestellte Umwandlung einer Acylaminogruppe, z. B. einer Acetamidogruppe, in eine Aminogruppe kann durchgeführt werden, indem man die Verbindung, die die Acylaminogruppe enthält, mit einer starken Säure, z. B. Salzsäure, oder einer starken Base, z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, in wäßrigem Methanol bei etwa 20 bis 100°C etwa ¼ Stunde bis etwa 24 Stunden behandelt. Ob mit einer starken Säure oder einer starken Base gearbeitet wird, hängt von dem Substituenten in 4- oder 5-Stellung des Benzolkerns ab; bei einem Thiocyanato-Substituenten muß z. B. starke Säure verwendet werden, wenn dieser Substituent beibehalten werden soll. Für andere genannte Substituenten wird im allgemeinen eine starke Base verwendet; das erforderliche Material für einen bestimmten Substituenten oder eine bestimmte Verbindung kann jedoch durch Routine-Versuche ermittelt werden oder ergibt sich aus der Art und der chemischen Stabilität der gewählten Verbindung.
Die in den Stufen 2, 7, 10 und 15 dargestellte Reduzierung der Nitrogruppe zu einer Aminogruppe kann mittels verschiedener Verfahren erfolgen; so kann die Nitrogruppe z. B. unter Verwendung von Wasserstoff über einem Palladium Aktivkohle-Katalysator katalytisch reduziert werden. Diese Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 35°C, im allgemeinen bei Zimmertemperatur, und dauert etwa ½ Stunde bis etwa 2 Stunden. Andere geeignete inerte Lösungsmittel sind Äthylacetat, Essigsäure und Äthanol. Dieses Verfahren ist besonders geeignet für Verbindungen, die in 4- oder 5-Stellung des Benzolkerns einen Arylsulfinyl-Substituenten enthalten.
Ein weiteres geeignetes Reduktionsverfahren besteht darin, daß man die eine Nitrogruppe enthaltende Verbindung etwa 1 Stunde bis etwa 6 Stunden mit Eisenpulver und einem Eisen-II-Salz, wie z. B. Eisen-II-sulfat oder Eisen-II-chlorid, in wäßrigem Methanol bei Rückfluß unter neutralen Bedingungen behandelt. Ebenfalls geeignete Reaktionsmedien sind Essigsäure oder konzentrierte Salzsäure bzw. ein anderes geeignetes Metall wie z. B. Zink. Zweckmäßigerweise wird das Eisenpulver in einzelne Teilmengen (nicht alles auf einmal) zugegeben, und die Reaktionsteilnehmer sowie die Reaktionsbedingungen werden sorgfältig überwacht, um sicherzustellen, daß nicht z. B. die Sulfinylverbindungen zu entsprechenden Thioverbindungen reduziert werden. Dieses Verfahren eigent sich für Verbindungen mit einer Arylmercaptogruppe.
Ein geeignetes Verfahren zur Reduzierung von Verbindungen mit Thiocyanato- ode Arylmercapto-Substituenten besteht darin, daß man diese Verbindungen etwa ½ Stunde bis etwa 6 Stunden mit Zinn-II-chlorid in konzentrierter Salzsäure bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 100°C, meist bei etwa Zimmertemperatur, behandelt. Es sollte mit einem Überschuß an Zinn-II-chlorid gearbeitet werden, im allgemeinen mit etwa 5 Gew.-Teilen pro Gewichts-Einheit der Ausgangsverbindung.
Die Reduktion kann auch 10 Minuten bis 6 Stunden unter Verwendung von Natriumdithionit (Natriumhydrosulfit) in basischem, wäßrigem Methanol bei Rückfluß durchgeführt werden.
Die oben als Verbindungen C, I, M und R dargestellten Diaminoverbindungen werden, z. B. durch die Reaktionsstufen 3, 8, 11 bezw. 16, in die entsprechenden Benzimidazol-2-carbamate umgewandelt, indem die Diaminoverbindung mit 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff in einem wäßrigen, alkoholischen Medium, z. B. wäßrigem Methanol oder wäßrigem Äthanol, bei etwa Zimmertemperatur bis Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums etwa ½ Stnde bis etwa 6 Stunden umsetzt. Das Reaktionsmedium wird vorzugsweise bis zu einem pH-Wert von etwa 4 bis 6 angesäuert, indem man eine ausreichende Menge (etwa 1 bis 2 Mol) an z. B. Essigsäure zugibt. Es werden etwa 1 bis 2 Mol, im allgemeinen etwa 1,1 Mol, des Isothioharnstoffs pro Mol der Diaminoverbindug benötigt.
Die in Stufe 4′ dargestellte Umwandlung der Thiocyanatogruppe des 1-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzol-Ausgansmaterials in eine Alkylmercapto- oder Arylmercaptogruppe unter gleichzeitiger Umwandlung der Acetamidogruppe in eine Aminogruppe kann durchgeführt werden, indem man die Thiocyanatoverbindung (z. B. Verbindung A) mit einem Alkylhalogenid, einem Cycloalkylhalogenid oder einem aktivierten Arylhalogenid in Dimethylformamid oder einem alkoholischen Medium, wie Methanol oder Äthanol, in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, behandelt. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 50°C im allgemeinen bei Zimmertemperatur, und dauert etwa ¼ Stunde bis etwa 12 Stunden, wobei die Haupt-Reaktionsteilnehmer im wesentlichen in einem molaren Verhältnis angewendet werden. Enthält der Halogenid-Reaktionsteilnehmer einen anderen Kohlenwasserstoffrest als das alkoholische Reaktionsmedium, so wird die Reaktion vorzugsweise in Isopropanol oder Dimethylformamid durchgeführt. Gegebenenfalls kann die Thiocyanatogruppe auch gemäß Stufe 4 ohne Änderung der Acetamidogruppe in die Alkylmercapto- oder Arylmercaptogruppe umgewandelt werden; zu diesem Zwecke wird das 1-Acetamido-2- nitro-4-thiocyanatobenzol-Ausgangsmaterial bei Zimmertemperatur etwa ¼ Stunde bis etwa 2 Stunden mit Natriumborhydrid in Dimethylformamid und anschließend unter den oben genannten Bedingungen mit einem der erwähnten Halogenid-Reaktionsteilnehmer behandelt.
Die in Stufen 4′′ und 12 dargestellte Umwandlung einer Aminogruppe in eine Acylaminogruppe, wie z. B. eine Acetamidogruppe, erfolgt zweckmäßigerweise durch Behandlung mit einem Acylhalogenid, z. B. Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, in einem inerten organischen Reaktionsmedium, das die behandelte Verbindung löst oder so eingestellt wird, daß es sie löst. Geeignete organische Reaktionsmedien sind z. B. Tetrahydrofuran in Anwesenheit von Pyridin; Aceton in Anwesenheit von Base, wie Kaliumhydroxyd oder Kaliumcarbonat; oder Pyridin allein. Essigsäureanhydrid kann als Acylierungsmittel und auch als Reaktionsmedium verwendet werden. In diesem Falle wird das Essigsäureanhydrid in großem Überschuß eingesetzt, im allgemeinen in einer Menge, die ausreicht, um die umzusetzende Verbindung zu lösen. Es kann auch nach der bekannten Schotten-Baumann-Reaktion gearbeitet werden. Bei dieser Reaktion wird die jeweilige Verbindung in einer wäßrigen Base gelöst; ein Überschuß an Essigsäureanhydrid wird zugesetzt und das ausgefällte Produkt durch Filtration gesammelt. Wird bei diesen Reaktionen Essigsäureanhydrid verwendet, so kann es in Kombination mit einem sauren Katalysator, wie z. B. Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, eingesetzt werden. Diese Reaktionen werden im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen etwa -30°C und etwa Zimmertemperatur unter Verwendung eines leichten Überschußes (etwa 1,5 bis 2 Mol) an Acylierungsmittel durchgeführt und dauern etwa ¼ Stunde bis etwa 24 Stunden.
Die in den Stufen 5, 13 und 13′ dargestellte Umwandlung der Alkylmercapto- oder Arylmercaptogruppe in die entsprechende Sulfinylgruppe erfolgt zweckmäßigerweise durch Behandlung mit einer Persäure, wie z. B. Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure oder Perphthalsäure, in einem inerten Lösungsmittel für die zu behandelnde Verbindung. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Methylenchlorid oder Chloroform. Ist die zu behandelnde Verbindung in dem gewünschten Reaktionsmedium nicht löslich, so wird ein Co-Lösungsmittel, wie z. B. Essigsäure oder Methanol, in einer Menge zugesetzt, die zur Lösung der Verbindung ausreicht. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa -30°C bis etwa Zimmertemperatur durchgeführt und dauert etwa ½ Stunde bis etwa 6 Stunden. Bei dieser Reaktion wird mit äquimolaren Mengen gearbeitet und die Reaktionsbedingungen werden sorgfältig überwacht, damit die Reaktion nicht weiter als erwünscht fortschreitet. Die gewünschte Umwandlung kann auch erzielt werden, indem man die jeweilige Verbindung etwa ½ Stunde bis etwa 12 Stunden bei einer Temperatur zwischen etwa -20 und etwa 50°C mit Perjodat in wäßrigem Methanol oder wäßrigem Acetonitril behandelt.
Wird als Ausgangsmaterial 2-Amino-4-chlor-1-nitrobenzol (d. h. Verbindung K) oder 2-Acetamido-4-chlor-1-nitrobenzol verwendet, so kann dieses gemäß Reaktionsstufe 9 in die entsprechende substituierte oder nicht-substituierte 4-Phenylmercaptoverbindung umgewandelt werden, indem man es mit einem geeigneten Arylmercaptan, wie Phenylmercaptan, p-Chlorphenylmercaptan oder p-Methoxyphenylmercaptan, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Äthanol oder Methanol, in Anwesenheit einer geeigneten anorganischen Base, wie Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder Natriumhydrid, umsetzt. Diese Reaktion erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 150°C (d. h. bis etwa Rückflußtemperatur des Lösungsmittels) und dauert etwa ½ Stunde bis etwa 6 Stunden, wobei das Mercaptan in einem leichten Überschuß (1,5 bis 2 Mol) angewendet wird. Die Reaktionsstufe 17 kann in gleicher Weise durchgeführt werden wie die oben beschriebene Stufe 9; vorzugsweise erfolgt die Reaktion jedoch in Dimethylformamid, wobei z. B. 2-Acetamido-4-chlor-nitrobenzol (d. h. Verbindung T) als Ausgangsmaterial dient.
Verbindungen, die in 5(6)-Stellung den Substituenten -S(CH₂) n MR⁷ aufweisen, werden hergestellt, indem man 1-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzol etwa ¼ Stunde bis etwa 2 Stunden bei Zimmertemperatur mit Natriumborhydrid in Dimethylformamid behandelt, anschließend z. B. mit einem Halogenalkylalkylsulfid (z. B. Chlormethylmethylsulfid), einem Halogenalkylalkyläther (z. B. Chlormethylmethyläther) oder einem Halogenalkylarylsulfid (z. B. Chlormethyl-p-chlorphenylsulfid) behandelt und gegebenenfalls weitere, oben angeführte Reaktionsstufen durchführt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten. Die Mercapto-Brücken in den Substituenten -S(CH₂)MR⁷ können durch die oben beschriebenen Stufen in die entsprechenden Sulfinyl-Brücken umgewandelt werden.
Jeweils anfallende Zwischenprodukte werden vor der weiteren Verwendung zweckmäßigerweise durch übliche Verfahren abgetrennt und gereinigt.
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen, die durch die obige Strukturformel dargestellt werden können, sind:
5(6)-Äthylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)-n-Propylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)-n-Butylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)-Phenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)-p-Fluorphenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
5(6)-Naphth-2′-ylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)-Methoxymethylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol
5(6)-(2,2,2-Trifluoräthylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)-(Prop-2-en-1-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)-(Prop-2-in-1-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.
Diese Verbindungen werden besonders bevorzugt, da sie eine starke Wirksamkeit gegenüber den oben aufgeführten Helminthen besitzen.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen sind:
5(6)-n-Hexylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)-p-Chlorphenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (F 292°C; Zers.)
5(6)-m-Chlorphenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; (F240°C)
5(6)-p-Methoxyphenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; (F 265-267°C; Zers.)
5(6)-p-Methoxyphenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; (F 170°C)
5(6)-m-Methoxyphenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)-(2,2,2-Trichloräthylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)-(2,2,2-Tribromäthylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)-Methoxyäthylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; (F 197-200°C; Zers.)
5(6)-Äthoxyäthylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; (F 167-170°C; Zers.)
5(6)-Äthoxymethylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)-(2,2,3,3-Tetrafluorprop-1-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzim-idazol; (F<310°C)
5(6)-(2,2,3,3,3-Pentafluorprop-1-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenz-imidazol; (F<300°C)
5(6)-Phenoxyäthylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; (F 227°C; Zers.)
5(6)-Cyclopropylmethylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)-Cyclopentylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; (F 295-298°C; Zers.)
5(6)-Cyclohexylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol;
5(6)-Benzylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; (F 224,5-226°C)
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Herstellungsverfahren 1
a) Es wurden 175 g S-Methylisothiouroniumsulfat in 1 l Wasser auf 0°C abgekühlt und mit 162,5 g Methylchlorformiat versetzt, worauf eine Lösung von 250 g Kaliumhydroxid in 750 ml Wasser bei einer Temperatur von 0 bis 5°C zugegeben wurde. Das rohe Produkt wurde in Benzol extrahiert, das Benzol getrocknet und abgedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es wurde 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff erhalten.
b) Es wurden 2 g 1-Amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzol mit 6 ml konzentrierter Salzsäure vermischt und auf etwa -40°C abgekühlt. Eine Lösung von 12 g Zinn-II-chrorid in 6 ml konzentrierter Salzsäure wurde tropfenweise zugegeben, und dann durfte sich die Mischung langsam auf Zimmertemperatur erwärmen. Nach 15 bis 20 Minuten bei 15 bis 20°C wurde das Produkt abfiltriert und mit 12 ml 6N-Salzsäure gewaschen. Durch Behandlung mit 25 ml gesättigter Kaliumbicarbonat-Lösung und Extraktion mit Chloroform wurde die freie Base erhalten. Die Umkristallisation aus Benzol lieferte 1,2-Diamino-4-thiocyanatobenzol.
Eine Lösung von 1,3 g 1,2-Diamino-4-thiocyanatobenzol und 1,7 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff in 20 ml Äthanol und 20 ml Wasser wurde mit 0,5 ml Essigsäure behandelt. Die Mischung wurde 1½ Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde aus Methanol-Chloroform umkristallisiert und lieferte 5(6)-Thiocyanato-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (F 250°C unter Zersetzung).
Beispiel 1
Es wurden 5 g 1-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzol in 70 ml n-Propylalkohol, der 4,8 g Kaliumhydroxid enthielt, mit 2,6 g n-Propylbromid behandelt. Die Mischung wurde über Nacht bei 15 bis 20°C gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die getrockneten Extrakte wurden unter einem Vakuum eingeengt und das zurückbleibende rote Öl wurde in 25 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Einige Tropfen Schwefelsäure wurden zugegeben und die Mischung 1 Stunde bei 20 bis 25°C stehengelassen. Dann wurde Natriumacetat zugesetzt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und das rohe Produkt abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Methanol wurde 1-Acetamido-2-nitro-4-n-propylmercaptobenzol erhalten. (Dieses Zwischenprodukt kann auch unmittelbar durch Alkylierung von 1-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzol mit n-Propylbromid in Dimethylformamid in Anwesenheit von Natriumborhydrid hergestellt werden.)
3,81 g der erhaltenen Verbindung in 35 ml Chloroform wurden bei -20 bis -15°C mit einer Lösung von 3,0 g 40%iger Peressigsäure in 3 ml Methanol behandelt. Die Mischung durfte sich auf 20°C erwärmen und wurde dann 4 Stunden bei 15 bis 25°C gerührt, mit einer Natriumbisulfit-Lösung und einer Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Durch Entfernung des Chloroforms wurde ein Gummi erhalten, der 1 Stunde auf einem Wasserdampf-Bad mit 15 ml 5N-Natriumhydroxid behandelt wurde. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Chloroform extrahiert, getrennt und von Lösungsmittel befreit. Der rohe Rückstand wurde aus Benzol umkristallisiert und lieferte 1-Amino-2-nitro-4-n-propylsulfinylbenzol.
1,14 g der so erhaltenen Verbindung wurden in Anwesenheit von 1 g 5%igem Palladium auf Kohlenstoff bei 2 bar in 100 ml Methanol hydriert, bis die theoretische Wasserstoff-Aufnahme beendet war. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der zurückbleibende Gummi wurde mit 1,2 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff und 0,3 ml Essigsäure in einer siedenden Mischung aus 10 ml Äthanol und 10 ml Wasser behandelt. Nach 3 Stunden wurde die Mischung abgekühlt und filtriert, und es wurde 5(6)-n-Propylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (aus Äthanol umkristallisiert=F 197°C; Zers.) erhalten.
Indem man das n-Propylbromid durch Methyljodid, Äthyljodid, Isopropylbromid, Butylbromid und Cyclopentylbromid ersetzte, wurden die entsprechenden Endverbindungen, nämlich
5(6)-Methylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; (F 237°C; Zers.)
5(6)-Äthylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; (F 285°C; Zers.)
5(6)-Isopropylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; (F 200°C; Zers.)
5(6)-n-Butylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; (F 222°C; Zers.) und
5(6)-Cyclopentylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (F 295-298°C; Zers.)
hergestellt.
Beispiel 2
Bei einer Temperatur von nicht mehr als 30°C wurden 5,85 g 1-Amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzol in 20 ml Dimethylformamid unter Stickstoff mit 1,14 g Natriumborhydrid behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 15 bis 20°C gerührt und dann bei 20 bis 25°C mit 5 ml Propargylbromid umgesetzt. Nach weiteren 3 Stunden wurde Wasser zugegeben und das rohe Produkt mit Chloroform extrahiert. Die getrocknete Chloroform-Lösung wurde durch eine Silicargel-Kanone geleitet, um etwas polares Material zu entfernen. Aus dem Eluat wurde reines 1-Amino-2- nitro-4-(prop-2-in-1-ylmercapto)-benzol erhalten.
4,8 g der oben erhaltenen Verbindung in 14 ml konzentrierter Salzsäure wurden bei 20 bis 30°C mit einer Lösung von 24 g Zinn-II-chlorid in 14 ml konzentrierter Salzsäure behandelt. Nach etwa 30 Minuten wurde die Mischung mit einer gesättigten Lösung von Kaliumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform versetzt. Diese Mischung wurde filtriert, und die Chloroformschicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft und lieferte 1,2-Diamino-4-(prop-2-in-ylmercapto)-benzol (Ausbeute über beide Stufen 75%).
4,0 g der erhaltenen Verbindung in 25 ml Äthanol und 25 ml Wasser wurden 3 Stunden unter Rückfluß mit 4,9 g 1,3-Bis- (methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff und 1,5 ml Essigsäure umgesetzt. Die Mischung wurde abgekühlt und das 5(6)-(Prop-2-in-ylmercapto)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol durch Filtrieren isoliert. Die Umkristallisation konnte aus Methanol-Chloroform erfolgen (F 212-212,5°C; Ausbeute 95%).
1,31 g der erhaltenen Verbindung wurden in einer Mischung aus 65 ml Essigsäure und 65 ml Chloroform gelöst. Bei -20 bis -15°C wurde eine Lösung von 1,02 g m-Chlorperbenzoesäure in 20 ml Chloroform zugegeben. Die Mischung durfte sich langsam auf 20°C erwärmen und wurde 5 Stunden stehengelassen. Dann wurden die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit einer Natriumbicarbonat-Lösung behandelt. Es wurde 5(6)-(Prop-2-in-1-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol abfiltriert, das aus Methanol-Chloroform umkristallisiert werden konnte.
(F<300°C; Zers.; Massenspektrum m/c = 277 (m⁺); Grundspitze = 216).
Wurde das Propargylbromid durch 2-Propenylbromid ersetzt, so erhielt man 5(6)-(Prop-2-en-1-ylmercapto)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (F 201-201,5°C) und 5(6)-(Prop-2-en-1-ylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (F 213°C; Zers.).
Herstellungsverfahren 2
Es wurde 1,0 g 1-Acetamido-2-nitro-4-benzylthiobenzol (hergestellt gemäß dem folgenden Beispiel 3) 15 Minuten auf einem Wasserdampf-Bad mit 2 ml 5N-Natriumhydroxid und 6 ml Methanol behandelt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und das 1-Amino-2-nitro-4-benzylmercaptobenzol abfiltriert.
0,9 g dieser Verbindung wurden dann in 5 ml konzentrierter Salzsäure sehr kurz auf dem Wasserdampf-Bad mit 4,5 g Zinn-II-chlorid behandelt. Die Mischung wurde abgekühlt und die Flüssigkeit von dem Gummi abdekantiert, der dann mit 5 ml kalter 6 N-Salzsäure gewaschen wurde. Die Behandlung des Gummis mit einer Kaliumbicarbonat-Lösung lieferte 1,2-Diamino-4-benzylmercaptobenzol, das durch Extraktion in Chloroform isoliert und durch Umkristallisation aus Cyclohexan gereinigt wurde.
Gemäß dem Verfahren des dritten Absatzes von Beispiel 2 wurde 5(6)-Benzylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol hergestellt (F 196°C; Zers.).
Beispiel 3
Es wurden 2,37 g 1-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzol in 10 ml Dimethylformamid unter Stickstoff bei 20 bis 25°C mit 0,38 g Natriumborhydrid behandelt. Nach einer Stunde wurden 2,4 ml Benzylbromid zugegeben, worauf man die Mischung 2 Stunden stehen ließ, dann mit Wasser verdünnte, filtrierte, mit Cyclohexan wusch und aus Methanol umkristalliserte; es wurde 1-Acetamido-2-nitro-4-benzylmercaptobenzol erhalten.
Nun wurden 2,42 g der erhaltenen Verbindung in 25 ml Chloroform bei -20 bis -15°C mit 1,6 g 40%iger Peressigsäure in 2 ml Methanol umgesetzt. Die Mischung durfte sich langsam auf Zimmertemperatur erwärmen, wurde 6 Stunden auf dieser Temperatur gehalten und dann mit Natriumbisulfit- und Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und eingelegt. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert und lieferte 1-Acetamido-2-nitro-4-benzylsulfinylbenzol.
Auf einem Wasserdampf-Bad wurden 2,14 g der oben erhaltenen Verbindung 30 Minuten mit 4 ml 5N-Natriumhydroxid und 12 ml Methanol behandelt, mit Wasser verdünnt und filtriert; es wurde 1-Amino-2-nitro-4-benzylsulfinylbenzol erhalten.
1,8 g der obigen Verbindung wurden in 120 ml Methanol und 30 ml Wasser 4 Stunden unter Rückfluß mit 1,8 g Eisenpulver und 0,9 g Eisen-II-sulfat behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand in Chloroform extrahiert und durch Eindampfen isoliert. Durch Umkristallisation des Rückstands aus Methylenchlorid-Benzol wurde 1,2-Diamino-4-benzylsulfinylbenzol erhalten (Ausbeute über alle Stufen 60-70%).
Nun wurden 0,55 g 1,2-Diamino-4-benzylsulfinylbenzol, 0,44 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff und 0,15 ml Essigsäure in 20 ml Äthanol und 20 ml Wasser 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt und filtriert; das rohe Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert und lieferte 5(6)-Bezyl­ sulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (F=224,5-226°C; Ausbeute 85%).
Beispiel 4
Es wurden 5 g 2-Amino-4-chlor-1-nitrobenzol zu einer Lösung von Natriumphenylmercaptid gegeben, das unter Stickstoff aus 2,53%igem Natriumhydrid und 6,2 ml Thiophenol in 20 ml Dimethylformamid hergestellt worden war, wobei mit 10 ml Dimethylformamid eingespült wurde. Die Mischung wurde unter Stickstoff 3 Stunden bei 20 bis 30°C gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Das rohe Produkt wurde mit Wasser und Hexan gewaschen und aus Methanol umkristallisiert und lieferte 2-Amino-4-phenylmercapto-1-nitrobenzol.
Darauf wurden 6,0 g 2-Amino-4-phenylmercapto-1-nitrobenzol in 80 ml Essigsäureanhydrid gelöst und einige Tropfen Schwefelsäure zugefügt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 20 bis 30°C stehengelassen, dann mit etwas Natriumacetat versetzt und im Vakuum von Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt, filtriert und aus Methanol umkristallisiert und lieferte 2-Acetamido-4-phenylmercapto-1-nitrobenzol. Dieses Material kann auch durch Umsetzung von 2-Acetamido-4-chlor-1-nitrobenzol mit Natriumphenylmercaptid erhalten werden, die in ähnlicher Weise durchgeführt wird, wie oben für das freie Amin beschrieben.
7,0 g der so erhaltenen Verbindung wurden in 70 ml Chloroform gelöst und bei -20 bis -15°C mit einer Lösung von 5,0 g 40%iger Peressigsäure in 10 ml Methanol behandelt. Die Mischung durfte sich langsam auf 20°C erwärmen und wurde 4 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung zuerst mit einer Natriumbisulfit- und dann mit einer Natriumbicarbonatlösung extrahiert, getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende Gummi aus 2-Acetamido-4-phenylsulfinyl-1-nitrobenzol wurde 1 Stunde bei 20 bis 25°C mit 20 ml 5N-Natriumhydroxid und 40 ml Methanol behandelt. Dann wurde Wasser zugesetzt und praktisch reines 2-Amino-4-phenylsulfinyl-1-nitrobenzol abfiltriert. Die Umkristallisation konnte mit Benzol erfolgen.
Nun wurden 5,4 g dieser Verbindung bei 2 bar in Anwesenheit von 5 g 5%igem Palladium-auf-Kohlenstoff in 500 ml Methanol hydriert, bis die theoretische Wasserstoff-Aufnahme stattgefunden hatte. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol-Benzol umkristallisiert und lieferte 1,2-Diamino-4-phenylsulfinylbenzol.
Eine Mischung aus 5,5 g 1,2-Diamino-4-phenylsulfinylbenzol, 4,3 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff und 1,2 ml Essigsäure in 100 ml Äthanol und 100 ml Wasser wurde 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und praktisch reines 5(6)-Phenylsulfinyl-2-carbomethoxyamino-benzimidazol abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die Umkristallisation erfolgte aus Methanol-Chloroform (F=253°C unter Zersetzung; Ausbeute über alle Stufen 80-85%; letzte Stufe 95%).
Wurde anstelle von Natriumphenylmercaptid Natriumnaphth-2-ylmercaptid verwendet, so wurde 5(6)-Naphth-2-ylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol erhalten (F<300°C; Massenspektrum: m/c =365 (m⁺); Grundspitze=317).
Beispiel 5
Eine Mischung aus 2,5 g 2-Amino-4-chlor-1-nitrobenzol, 3,6 g p-Thiokresol, 4,2 g Kaliumcarbonat in 20 ml Dimethylformamid wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen. Das rohe, aus Methanol umkristallisierte Produkt lieferte 2-Amino-4-(p-methylphenylmercapto)-1-nitrobenzol.
3,35 g der genannten Verbindung in 16 ml konzentrierte Salzsäure und 16 ml Essigsäure wurden 1 Stunde auf einem Wasserdampf-Bad mit 16 g Zinn-II-chlorid umgesetzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit einem Überschuß an Kaliumbicarbonat behandelt und mit Chloroform extrahiert. Durch Abdampfen des Chloroforms wurde 1,2-Diamino-4-(p-methylphenylmercapto)-benzol erhalten (Ausbeute über beide Stufen etwa 50%).
2,5 g der erhaltenen Verbindung und 2,35 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff sowie 0,75 ml Essigsäure in 50 ml Wasser und 50 ml Äthanol wurden 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde filtriert und das Produkt aus Methanol-Chloroform umkristallisiert, wodurch 5(6)-p-Methyl­ phenylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol erhalten wurde (F 226°C; Zers.; Ausbeute 90%).
Dann wurden 1,88 g der erhaltenen Verbindung in einer Mischung aus 150 ml Essigsäure und 150 ml Chloroform gelöst. Eine Lösung von 1,22 g m-Chlorperbenzoesäure in 20 ml Chloroform wurde bei -15 bis -10°C zugesetzt, worauf sich die Mischung langsam auf 20 bis 25°C erwärmen durfte. Nach 6 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum bei 20 bis 30°C entfernt und der Rückstand mit Natriumbicarbonat-Lösung behandelt. Das Produkt wurde abfiltriert und aus Methanol-Chloroform umkristallisiert und lieferte 5(6)-p-Methylphenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (F 265-267°C; Zers.; Ausbeute 90%).
Wurde das p-Thiokresol durch p-Chlorphenylmercaptan, p-Methoxyphenylmercaptan oder p-Fluorphenylmercaptan ersetzt, so wurden
5(6)-p-Chlorphenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; (F292°C; Zers.)
5(6)-p-Methoxyphenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; (F275°C; Zers.) bzw.
5(6)-p-Fluorphenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol; (F 273°C; Zers.)
erhalten.
Herstellungsverfahren 3
Es wurden 2,37 g 1-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzol in 10 ml Dimethylformamid bei 20 bis 25°C unter Stickstoff mit 0,38 g Natriumborhydrid behandelt. Nach 1 Stunde wurden 1,6 ml Chloromethylmethyläther zugegeben, und die Mischung wurde weitere 3 Stunden auf 20 bis 30°C gehalten. Dann wurde Wasser zugesetzt und das Produkt abfiltriert. Die Umkristallisation aus Cyclohexan ergab 1-Acetamido-2-nitro-4-methoxymethylmercaptobenzol.
1,4 g der erhaltenen Verbindung wurden etwa 15 Minuten in einem Wasserdampf-Bad mit 3 ml 5N-Natriumhydroxid und 6 ml Methanol behandelt. Die Mischung wurde im Vakuum eingelegt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die getrockneten Extrakte wurden eingedampft und lieferten 1-Amino-2-nitro-4-methoxymethylmercaptobenzol in Form eines roten kristallinen Feststoffs.
Dann wurden 1,3 g der erhaltenen Verbindung in 80 ml Methanol und 20 ml Wasser 4 Stunden bei Rückfluß unter einer Stickstoffdecke mit 0,7 g Eisen-II-sulfat und 2,8 g Eisen (zugegeben in zwei Teilmengen) behandelt. Die Mischung wurde filtriert und im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Es wurde 1,2-Diamino-4-methoxymethylmercaptobenzol erhalten.
0,85 g der obigen Verbindung und 1,0 g 1,3-Bis-(methoxycarbo­ nyl)-S-methylisothioharnstoff wurden in 25 ml Äthanol und 25 ml Wasser unter Rückfluß mit 0,7 ml Essigsäure umgesetzt. Nach 4 Stunden wurde die Mischung abgekühlt und filtriert und lieferte 5(6)-Methoxymethylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol, das aus Methanol-Chloroform umkristallisiert werden konnte (F 200-201°C; Ausbeute der letzten Stufe etwa 75%; Ausbeute über alle Stufen etwa 75%).
Ersetzt man den Chlormethylmethyläther durch Chlorpropylmethyläther, so wurde 1,2-Diamino-4-methoxypropylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (F 171,5-174°C) erhalten.
Beispiel 6
Eine Mischung aus 5 g 2-Nitro-5-chloranilin und 7,5 g Natriumsulfidmonohydrat in 25 ml Äthanol und 25 ml Wasser wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, mit Wasser auf ein Gesamt-Volumen von etwa 150 ml verdünnt und filtriert, um eine kleine Menge unlöslicher Verunreinigungen zu entfernen. Das Filtrat wurde mit 2,5 ml Essigsäure behandelt, und es wurde 2-Nitro-5-mercaptoanilin abfiltriert.
Eine Lösung von 3,4 g 2-Nitro-5-mercaptoanilin in 20 ml Dimethylformamid wurde mit 0,5 g 100%igem Natriumhydrid behandelt, worauf 2,2 g Chlormethyläthyläther zu der Lösung gegeben wurden. Nach 30 Minuten bei 20 bis 25°C wurde die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Nach Entfernung des Chloroforms wurde 2-Nitro-5-(äthoxymethylmercapto)-anilin in Form eines Öls erhalten.
Dieses Öl wurde 15 Minuten in einer siedenden Mischung aus 50 ml Methanol, 50 ml Wasser, 12 g Natriumcarbonat und 12 g Natriumhydrosulfit behandelt. Die Mischung wurde konzentriert, mit Wasser verdünnt und sorgfältig mit Chloroform extrahiert. Durch Abdampfen des Chloroforms wurde 1,2-Diamino-4-äthoxymethylmercaptobenzol als Öl erhalten.
Eine Mischung aus 2,6 g dieses Öls, 2,6 g 1,3-Bis-(methoxy­ carbonyl)-S-methylisothioharnstoff und 1 ml Essigsäure wurde 4 Stunden mit 40 ml unter Rückfluß stehendem, 50%igem wäßrigem Äthanol umgesetzt. Die abgekühlte Mischung wurde filtriert und lieferte 5(6)-Äthoxymethylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol, das aus Methanol-Chloroform umkristallisiert werden konnte (F 199-201°C).
Nun wurden 0,84 g dieser Verbindung in einer Mischung aus 50 ml Chloroform und 10 ml Essigsäure gelöst. Die Lösung wurde bei -30 bis -20°C mit einer Lösung von 0,62 g m-Chlorperbenzoesäure in 15 ml Chloroform behandelt und durfte sich langsam auf Zimmertemperatur erwärmen. Nach 15 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit einer verdünnten Kaliumbicarbonat-Lösung behandelt. Das rohe 5(6)-Äthoxymethylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol wurde abfiltriert und aus Methanol-Chloroform umkristallisiert (F 200°C; Zers.).
Beispiel 7
Eine Lösung von 2,37 g 1-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzol in 10 ml Dimethylformamid wurde unter Stickstoff bei 20 bis 30°C mit 0,38 g Natriumborhydrid behandelt. Nach 1 Stunde wurden 1,6 ml Chloromethylmethyläther bei 20 bis 30°C zugesetzt, und nach weiteren 3 Stunden wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und filtriert. Das rohe 1-Acetamido-2-nitro-4-methoxymethylmercaptobenzol wurde aus Cyclohexan umkristallisiert.
Nun wurden 1,4 g der erhaltenen Verbindung in 6 ml Methanol mit 3 ml einer wäßrigen 5N-Natriumhydroxid-Lösung behandelt und 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Durch Abdampfen des Chloroform wurde 2-Nitro-4-methoxymethylmercaptoanilin in Form rötlicher Kristalle erhalten.
Dann wurden 1,4 g dieser Anilinverbindung in einer Mischung aus 80 ml Methanol und 20 ml Wasser unter Rückfluß mit 1,4 g Eisenpulver und 0,7 g Eisen-II-sulfat behandelt. Nach 2 Stunden wurden weitere 1,4 g Eisen zugesetzt. Nach weiteren 1 bis 2 Stunden wurde die Mischung filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Die zurückbleibende 1,2-Diamino-4-methoxymethylmercaptobenzol wurde aus Cyclohexan umkristallisiert.
1,7 g der erhaltenen Verbindung wurden unter Rückfluß in 50 ml 50%igem wäßrigen Äthanol 4 Stunden mit 2,0 g 1,3-Bis-(meth­ oxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff und 0,7 ml Essigsäure umgesetzt. Die Mischung wurde abgekühlt und das 5(6)-Methoxy­ methylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol abfiltriert. Die Umkristallisation konnte aus Methanol-Chloroform erfolgen (F 200-201,5°C; Zers.).
Anschließend wurden 0,53 g dieses Benzimidazols in einer Mischung aus 50 ml Chloroform und 50 ml Essigsäure bei -15 ml gelöst. Bei -15 bis -10°C wurde eine Lösung von 0,41 g m-Chlorperbenzoesäure in 10 ml Chloroform zugegeben, worauf sich die Mischung auf 20 bis 25°C erwärmen durfte. Nach 10 Stunden bei 20 bis 25°C wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand sorgfältig mit verdünnter Natriumbicarbonat-Lösung (bis zu einem pH-Wert von etwa 7) behandelt. Das rohe Produkt wurde abfiltriert und aus Methanol-Chloroform umkristallisiert, und es wurde 5(6)-Methoxymethylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol erhalten (F<300°C; Massenspektrum: m/c =283 (m⁺); Grundspitze=45).
Herstellungsverfahren 4
Es wurden 6 g 1-Amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzol in 20 ml Dimethylformamid bei einer Temperatur von nicht mehr als 30°C unter Stickstoff mit 1,17 g Natriumborhydrid in 10 ml Dimethylformamid behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 15 bis 20°C gerührt und dann bei 20 bis 25°C mit 5 g 2-Bromäthyläthyläther behandelt. Dann wurde die Mischung 2 Stunden auf 100°C erhitzt, abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert, und nach dem Trocknen der Chloroform-Lösung mit Natriumsulfat wurde durch Eindampfen der Lösung 1-Amino-2- nitro-4-(2-äthoxyäthylmercapto)-benzol gewonnen.
Nun wurden 6,4 g der erhaltenen Verbindung in 100 ml Methanol und 50 ml Wasser bei Rückflußbedingungen unter Stickstoff mit 16 ml Natriumdithionit und 14 g Natriumcarbonat behandelt. Es wurde eine weitere ½ Stunde erhitzt und dann das Methanol aus der Mischung abgedampft. Die Mischung wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und das 1,2-Diamino-4-(2- äthoxyäthylmercapto)-benzol durch Eindampfen der Lösung gewonnen.
4,8 g der erhaltenen Verbindung in 25 ml Äthanol, 25 ml Wasser und 1 ml Essigsäure wurden 4 Stunden bei Rückfluß mit 7,5 g 1,3-Bis-(methoxycarbonal)-S-methylisothioharnstoff behandelt. Dann wurde die Mischung abgekühlt und filtriert und das Produkt aus Methanol-Chloroform umkristallisiert; es wurde 5(6)-(2- Äthoxyäthylmercapto)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol erhalten (F 185-188°C; Zers.).
Bei Verwendung von 2-Bromäthylmethyläther lieferte das oben beschriebene Verfahren 5(6)-(2-Methoxyäthylmercapto)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (F 181°C; Zers.).
Beispiel 8
Es wurden 4,4 g 1-Amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzol in 10 ml Dimethylformamid unter Stickstoff bei einer Temperatur von nicht mehr als 30°C mit 0,85 g Natriumborhydrid in 10 ml Dimethylformamid behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 15 bis 20°C gerührt und dann bei 20 bis 25°C mit 5 g 1,1,1-Trifluor-2-bromäthan umgesetzt. Die Mischung wurde weitere 3 Stunden auf 100°C erhitzt, abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Dann wurde die Mischung mit Chloroform extrahiert und die Chloroform-Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen der Lösung wurde 2-Nitro-4-(2,2,2-trifluoräthylmercapto)anilin erhalten.
Nun wurden 4,1 g der erhaltenen Verbindung in 60 ml Methanol und 12 ml Wasser unter Rückfluß mit 1,25 g Eisen-II-sulfat und 3,3 g Eisenpulver behandelt. Nach 2 Stunden wurden 1,25 g Eisen-II-sulfat und 3,3 g Eisenpulver zugesetzt, worauf das Erhitzen weitere 4 Stunden fortgesetzt wurde. Die Mischung wurde in 600 ml heißes Tetrahydrofuran gegossen und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats wurde 1,2-Diamino-4-(2,2,2-trifluoräthylmercapto)-benzol erhalten.
3,4 dieser Verbindung in 17 ml Äthanol, 17 ml Wasser und 1 ml Essigsäure wurden 4 Stunden bei Rückfluß mit 3,5 g 1,3-Bis- (methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff umgesetzt. Dann wurde die Mischung abgekühlt und filtriert; die Umkristallisation aus Methanol-Chloroform lieferte 5(6)-(2,2,2-Trifluoräthyl­ mercapto)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.
Es wurden 1,2 g 5(6)-(2,2,2-Trifluoräthylmercapto)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol in 480 ml Chloroform, 120 ml Methanol und 2 ml Essigsäure bei 0°C mit 0,75 g 85%iger m-Chlorperbenzoesäure behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt und dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser extrahiert. Die Cloroformlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisation aus Methanol wurde 5(6)-(2,2,2- Trifluoräthylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol erhalten (F<300°C; Massenspektrum: m/c =321 (m⁺); Grundspitze=206).
Beispiel 9
Es wurden 1,8 g 5(6)-(2-Äthoxyäthylmercapto)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol des Herstellungsbeispiels 5 in 200 ml Chloroform und 1 ml Essigsäure bei 15°C mit 1,55 g 30%iger Peressigsäure in Essigsäure-Lösung behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben und der Feststoff durch Filtrieren gesammelt. Die Umkristallisation aus Methanol-Chloroform lieferte 5(6)-(2-Äthoxyäthylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol (F 167-170°C; Zers.; Ausbeute 60%).
Wurde dieses Verfahren unter Verwendung des 5(6)-(2-Methoxy­ äthylmercapto)-2-carbomethoxyaminobenzimidazols aus Herstellungsbeispiel 5 wiederholt, so wurde 5(6)-(2-Methoxyäthylsul­ finyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol erhalten (F 197-200°C; Ausbeute etwa 70%).
Beispiel 10
Es wurden 5 g 1-Amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzol in 20 ml Dimethylformamid unter Stickstoff mit 0,97 g Natriumborhydrid in 20 ml Dimethylformamid auf eine Temperatur von nicht mehr als 30°C erhitzt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 15 bis 20°C gerührt und dann mit 6 g 1-Jod-2,2,3,3-tetrafluorpropan behandelt. Dann wurde die Mischung 4 Stunden auf 100°C erhitzt, abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, und durch Abdampfen des Chloroforms wurde ein rotes Öl erhalten. Die Chromatographie auf Silicagel lieferte 2-Nitro-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropylmercapto)-anilin.
Nun wurden 4 g der erhaltenen Verbindung mit 24 g Zinn-II-chlorid in 25 ml konzentrierter Salzsäure behandelt. Die Mischung wurde ½ Stunde gerührt, mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde filtriert, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferte 1,2-Diamino-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropylmercaptan)-benzol.
3,5 g der erhaltenen Verbindung in 20 ml Äthanol, 20 ml Wasser und 0,8 ml Essigsäure wurden 4 Stunden unter Rückfluß mit 4,5 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff umgesetzt. Die Mischung wurde abgekühlt, filtriert und das Produkt aus Methanol umkristallisiert, wodurch 5(6)-(2,2,3,3- Tetrafluorpropylmercapto)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol erhalten wurde.
Anschließend wurden 10 g dieser Verbindung, gelöst in 10 ml Essigsäure, bei 20°C mit 0,8 g 30%iger Peressigsäure in Essigsäurelösung behandelt. Die Lösung wurde ½ Stunde gerührt und mit 150 ml Wasser verdünnt. Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff aus Methanol umkristallisiert, wodurch 5(6)-(2,2, 3,3-Tetrafluorpropylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol erhalten wurde (F<300°C; Massenspektrum: m/c =276 (m⁺); Grundspitze=276).
Beispiel 11
Das Verfahren des Beispiels 10 wurde wiederholt, wobei jedoch (a) 1-Jod-2,2,3,3,3-pentafluorpropan eingesetzt wurde, (b) die Reduktion mit Eisenpulver mit 100 ml Methanol, 10 ml Essigsäure und 10 g Eisenpulver erfolgte und (c) bei der Benzimidazolbildung 4,1 g 1,2-Diamino-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropylmercapto)-benzol, 5 g 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff, 30 ml Äthanol, 30 ml Wasser und 1 ml Essigsäure angewendet wurden; auf diese Weise wurden 5(6)-(2,2,3,3,3-Penta fluorpropylmercapto)-2-carbomethoxyaminobenzimidazol und 5(6)-(2,2,3,3,3-Pentafluorpropylsulfinyl)-2-carbomethoxyaminobenzimi-dazol hergestellt (F<300°C; Massenspektrum: m/c =317 (m⁺); Grundspitze=69).
Beispiel 12
Eine Mischung aus 6,0 kg 1-Amino-2-nitro-chlorbenzol und 7,2 kg Kaliumcarbonat in 25 l Dimethylformamid wurde unter Stickstoff mit 4,0 kg Thiophenol behandelt. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt, abgekühlt und mit 140 l Eiswasser verdünnt. Dann wurde die Mischung 1 Stunde gerührt und das 1-Amino-2-nitro-5-phenylmercaptobenzol durch Filtrieren isoliert.
Nun wurden 4,5 kg 1-Amino-2-nitro-5-phenylmercaptobenzol in 60 l Methanol und 30 l Wasser bei Rückfluß unter Stickstoff mit 8,0 kg Natriumdithionit und 2,0 kg Natriumcarbonat behandelt. Dann wurde die Mischung 2 Stunden erhitzt und das Methanol abdestilliert. Die Mischung wurde abgekühlt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanlösung wurde filtriert, über Natriumsulfat getrocknet und lieferte nach dem Eindampfen 1,2-Diamino-4-phenylmercaptobenzol.
3,25 der erhaltenen Verbindung in 45 l Äthanol, 45 l Wasser und 2 l Essigsäure wurden 4 Stunden unter Rückfluß mit 4,3 kg 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff behandelt. Die Mischung wurde abgekühlt und das 5(6)-Phenylmercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol durch Filtrieren isoliert.
Darauf wurden 3,26 kg der erhaltenen Verbindung in 30 l Essigsäure mit 2,70 kg 30%iger Peressigsäure in Essigsäurelösung behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt und mit 300 l Wasser verdünnt. Das 5(6)-Phenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol wurde durch Filtrieren isoliert (F 253°C; Zers.).
Beispiel 13
Es wurde ein Pulver der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
5(6)-Phenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol30% Polyäthylenglykol mit Mol.-Gew. 600040% Polyoxy-(4)-stearat30%
Aus dieser Mischung wurde ein flüssiges Heilmittel für Tiere hergestellt, indem man 28,3 g des oben genannten Pulvers mit 1,1 l Wasser vermischte. Dieses Heilmittel wurde dem zu behandelnden Tier in geeigneten Teilmengen verabreicht, wobei die jeweiligen Teilmengen unter anderem von der Größe des Tieres und der Häufigkeit der Verabreichung abhingen.
Beispiel 14
Vier junge männliche Swiss-Webster Mäuse (16-20 g) wurden künstlich mit 200 Larven der Spezies Nematospiroides dubius (Spulwurm) und Hymenolepis nana (Bandwurm) und natürlich mit 15-40 Larven von Syphacia obvelata und Aspiculuris tetraptera (Fadenwürmer) infiziert. Das Arzneimittel wurde in einem üblichen Ratten/Mäuse-Futter in den angegebenen Dosen von 1 bis Tag 18 verabreicht, wobei die Infektion am Tag 0 erfolgt war. Am 18. Tag wurden die Tiere geschlachtet und die im gesamten Dünndarm, Cäcum und Dickdarm verbleibenden Parasiten wurden gezählt und differenziert. Die durchschnittliche Anzahl jeder in jeder behandelten Gruppe verbliebenen Parasitenart wurde mit der durchschnittlichen Anzahl in der Kontrollgruppe verglichen. In der folgenden Tabelle 1 ist die prozentuale Verringerung (%) der Parasiten gegenüber der Kontrollgruppe für typische erfindungsgemäße Verbindungen bzw. Parbendazol als Vergleichsverbindung angegeben.
Tabelle 1
Fortsetzung
Die Toxizität einiger repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen wurde so bestimmt, daß die Testverbindung an erwachsene Swiss-Webster-Mäuse (Simonsen) mit einem Körpergewicht von 25 g oral verabreicht wurde. Am 21. Tag nach Verabreichung wurde die Mortalität ermittelt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 genannt.
Tabelle 2

Claims (4)

1. Substituierte 5(6)-Sulfinylbenzimidazol-2-carbaminsäuremethylester der allgemeinen Formel (I) worin
R eine gegebenenfalls mit einem oder mehreren Chlor-, Brom- oder Fluoratomen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenwasserstoffatomen,
eine gegebenenfalls mit einem oder mehreren Chloratomen substituierte Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
eine Benzylgruppe,
eine gegebenenfalls mit einem oder mehreren Chlor-, Brom- oder Fluoratomen, Methyl- oder Methoxygruppen substituierte Phenylgruppe,
eine Naphth-2-ylgruppe oder
eine R₇-O-(CH₂) n -Gruppe steht, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet und
R₇ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für eine Phenylgruppe steht,
sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
2. 5(6)-Phenylsulfinyl-2-carbomethoxyaminobenzimidazol.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) ein 1,2-Diamino-4(5)-RSO-substituiertes Benzol der allgemeinen Formel (II) worin R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, mit 1,3-Bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff cyclisiert; oder
  • b) ein entsprechendes 5(6)-substituiertes Mercapto-2-carbomethoxyaminobenzimidazol der allgemeinen Formel (III): worin R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, zur entsprechenden Sulfinylverbindug oxidiert, oder
  • c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 ode 2 sowie übliche Träger- und/oder Hilfsstoffe.
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