DE2441202C2 - 2-Carbalkoxyamino-benzimidazolyl-5(6)-sulfonsäure-phenylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende anthelmintische Mittel - Google Patents
2-Carbalkoxyamino-benzimidazolyl-5(6)-sulfonsäure-phenylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende anthelmintische MittelInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P33/10—Anthelmintics
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- Organic Chemistry (AREA)
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
2-Carbalkoxy-amino-benzimidazolylderivate mit Alkyl, Acyl-, Phenoxy- und Phenylthioresten in 5(6)-Stellung
sind im Prinzip als Anthelmintica bekannt (P. Acior et al. Nature 215, 321 (1967); OE-OS 20 29 637; DE-OS
21 64 6S0; DE-OS 23 63 348).
Es sind ferner aus der DE-OS 23 63 351 2-Carbalkoxyamino-benzimidazole bekannt, die als Anthelmintica
wirken, z. B. das 5(6)-Phenyisulfinyl-2-carbomethoxyamino-benzimidazoJ (Oxfendazol), das auch Gegenstand
der Veröffentlichung in Journal of Medicinal Chemistry, 1975, 18, 1164—1166 ist Weiter sind aus der US-PS
35 74 845 Präparate mit anthelminthischer Wirkung bekannt die als Wirkstoff z. B. das 5(6)-n-Butyl-2-carbomethoxyamino-benzimidazol
enthalten, das unter der Beziehung Parbenzol bekannt ist
Gegenstand der Erfindung sind anthelmintisch wirksame 2-Carbalkoxyamino-benzimidazolyl-5(6)-sulfonsäure-phenylester
der allgemeinen Formel (1)
Ο—SO2-T^AT ""_ΝΗ —COOR, (1)
in der Ri Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy
mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder CN bedeuten.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in denen Ri Methyl, R2 und R3 jeweils
Wasserstoff bedeutet.
Als Alkylreste in den Substituenten Ri, R2 und R3 kommen in Betracht: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
sekundär-Butyl, tertiär-Butyl. Ais Alkoxygruppen in den Substituenten R2 und R3 kommen in Betracht: Methoxy,
Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy. Als Halogen-Atome in den Substituenten R2 und R3 kommen in
Betracht: Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der vorgenannten Ester, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein o-Phenylen-diaminderivat der allgemeinen Formel
(2) (siehe Patentanspruch 2), in der R2 und R3 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben,
a) mit einem Alkyl-S-methyl-thioharnstoff-carboxylat der allgemeinen Formel (3) (siehe Patentanspruch 2),
in der Ri die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder
b) mit einem Cyanamid-carboxylat der allgemeinen Formel NC—NH-COORi, in der Ri die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung hat, jeweils in einem pH-Bereich von 1 bis 6, vorzugsweise von 2 bis 5, kondensiert
oder
c) mit einem N-Dichlormethylen-carbamidsäure-ester der allgemeinen Formel Ri —OOC—N =CCl2,
in der Ri die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, bei einer Temperatur zwischen — 10 und + 40° C, in
Gegenwart einer Base umsetzt, oder
d) mit einem Bis-alkyl- oder Bis-arylthio-methylen-amino-ameisensäureester der allgemeinen Formel (6) (siehe
Patentanspruch 2),
in welcher Ri die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R4 und R5 entweder gleich oder verschieden
sind und einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 5 C-Atomen, einen Cyclohexylrest
oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- bzw. Benzylrest der allgemeinen Formeln (7) bzw. (8)
(siehe Patentanspruch 2) bedeuten, wobei X und Y unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder
Nitrogruppe stehen, oder in welcher R4 und R5 zusammen auch eine Kette aus 2 oder 3 Methylengruppen
darstellen, umsetzt.
Die Reaktionsabläufe können durch das nachstehende Schema wiedergegeben werden.
10
15
20
25
30
35
45
50
55
60
R3
OH + ClSO2
(14)
Cl
(15)
R3
Ο—SO
(13)
NO2
Cl
NH2 R2
R3
H2N-C=NH
SCH,
Ο —SO;
(2) H2SO4 (9)
NH2
R3
(12)
ClCOORi (10)
SCH3 = C-N-COOR1 (3)
H NC-NCa (11)
ClCOOR1 (10)
NC —N-COORi (4) H R2
Cl
C=N-C-OR1 (5)
/ !I
Cl O
R4S
C = N-C-OR1 (6)
/ Il
R5S O
Zur Durchführung der Reaktion a) mischt man zunächst S-Methyl-thioharnstoffsulfat der Formel (9) und
einen Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel (10), in der Ri die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1
hat, in Wasser, gibt tropfenweise eine starke Base zu, beispielsweise 25%ige Natronlauge, wobei die Temperatur
niedrig gehalten wird, vorzugsweise um 00C. Das sich bildende Alkyl-S-methyl-thioharnstoffcarboxylat der
allgemeinen Formel (3) braucht nicht isoliert zu werden.
Der pH-Bereich des erhaltenen Reaktionsansatzes wird dann vorzugsweise auf einen Wert zwischen 2 und 5
eingestellt, zweckmäßig durch Zusatz einer organischen Säure wie Essigsäure oder Milchsäure. Dann wird das
o-Phenylen-diaminderivat der allgemeinen Formel (2) zugesetzt, entweder als freie Base oder als Säureadditionssalz,
beispielsweise als Hydrochlorid. Im letzten Fall kann es vorteilhaft sein, ein Alkalisalz einer organischen
Säure als Puffer hinzuzusetzen. ι ο
Zur Umsetzung der Reaktionspartner ist eine Temperatur zwischen 30 und 100°C zweckmäßig, die Reak- '
tionsdauer kann zwischen 30 Minuten und 10 Stunden liegen. Als Nebenprodukt wird Methylmercaptan frei. Die yV
Isolierung der erfindungsgemäßen 2-Carbalkoxy-amino-benzimidazo!yl-5(6)-sulfonsäure-phenylester der allge- i|!
meinen Formel (1) erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Verdünnung des Ansatzes mit Wasser und Abfiltrieren v'i
des ausgeschiedenen Produktes. 15 x
Man erhält so beispielsweise den 2-Carbomethoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäure-phenylester, den -2-, -3- I7'
oder -4-chlor-phenylester, den -2,5- und 3,5-dichlor-phenylester, den -2-, -3- und -4-bromphenylester, den -2-, -3- l,
und -4-methyl-phenylester, den -2,4-dimethylphenyl- und den -4-tert.-butyl-phenylester, die -2-chlor-4- und
^-chlor-e-methyl-phenylester, die -3-chlor-4- und -S-chlor-ö-methyl-phenylester, die -4-chlor-2- und -4-chlor-3-methyl-phenylester,
den -3,5-bistrifluormethyl-phenylester, den -2-, -3- und -4-methoxy-phenylester, und die
-4-propoxy-, -4-isopropoxy-, -4-butoxy- und -4-isobutoxy-phenylester sowie den 2-Carbäthoxyamino-, 2-Carbo- ';
propoxyamino-, 2-Carbisopropoxyamino-, 2-Carbobutoxyamino-, 2-Carbisobutoxyamino- und den 2-Carbo-tertiär-butoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäure-phenylester.
Zur Durchführung der Reaktion b) fügt man zunächst einen Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel
(10), wie er auch für die Reaktion a) verwendet wird, zu einer wäßrigen Suspension von Cyanamid in Form eines
Salzes, vorteilhaft des Calciumsalzes (11), wobei man die Reaktionstemperatur durch Kühlen zwischen 40 und
6O0C hält Nach dem Abfiltrieren ausgeschiedener dunkler Nebenprodukte erhält man das Cyanamidcarboxylat
der allgemeinen Formel (4) im Filtrat, das mit einem o-Phenylen-diaminderivat der allgemeinen Formel (2)
versetzt wird. Die Mischung wird durch Zugeben einer Mineralsäure, beispielsweise konzentrierter Salzsäure,
auf einen pH-Wert zwischen 1 und 6, vorzugsweise zwischen 2 und 4, eingestellt. Zur Umsetzung hält man das
Reaktionsgemisch zweckmäßig zwischen 30 und 100° C, und zwar je nach Reaktivität des o-Phenylendiaminderi- !
vates zwischen 30 Minuten und 10 Stunden. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wird die erfindungsgemäße j !
Verbindung der allgemeinen Formel (1) durch Abfiltrieren und Waschen isoliert. ■
Das o-Phenyldiaminderivat der allgemeinen Formel (2) kann entweder als freies Amin in der vorstehend V
angegebenen Weise mit einem Alkyl-S-methyl-thioharnstoff-carboxylat der allgemeinen Formel (3) oder in
Form seines Säureadditionssalzes mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure wie Salzsäure, ·.
Schwefelsäure, Essigsäure, Oxalsäure oder ähnlichen verwendet werden. ■:
Zur Durchführung der Reaktion c) setzt man zweckmäßig 1 Mol eines o-Phenylen-diamin-derivates der '
allgemeinen Formel (2) in Gegenwart von 2 Mol Base mit 1 Mol eines N-Dichlormethylen-carbaminsäureesters
der allgemeinen Formel (5) um. 40 ;
Als Basen kommen in Frage Alkali- oder Erdalkalihydroxide, -carbonate und -hydrogencarbonate oder
tertiäre organische Basen. Als Beispiele seien genannt: Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat Kaliumhydrogencarbonat Triethylamin, Pyridin und methylsubstituierte Pyridine.
Die N-Dichlormethylen-carbaminsäureester der allgemeinen Formel (5) können nach DE-OS 19 32 297 aus
dem bekannten Dichlormethylencarbamidsäurechlorid mit Alkoholen in Gegenwart eines inerten organischen
Lösungsmittels, wie Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, bei Temperaturen zwischen 0° und 40° C
hergestellt werden.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen kommt der
Bereich zwischen — 10° und 60°, vorzugsweise der zwischen 0 und 30° in Frage.
Zur Durchführung der Reaktion d) setzt man zweckmäßig 1 Mol des o-Phenylen-diamin-derivates der allgemeinen
Formel (2) mit 1 Mol des Bis-alkyl- oder Bis-arylthio-methylenamino-ameisensäureesters der allgemeinen
Formel (6) in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Isopropyläther oder Chloroform ΐ
bei erhöhter Temperatur, zweckmäßig der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels um.
Man kann gemäß dem Verfahren der Erfindung den Bis-alkyl- oder arylthio-methylenamino-ameisensäureester
auch erst im Reaktionsgefäß aus dem Hydrochlorid des Imino-dithiokohlensäureesters durch Zufügen
eines Chlorameisensäureesters der allgemeinen Formel (10), wie er auch für die Reaktion a) verwendet wird,
erzeugen.
In diesem Fall muß ein Säureakezptor zugegeben sein, der eine organische oder anorganische Base, wie
Natriumhydroxid, Natriumbicarbonat oder Triäthylamin sein kann. Als Reaktionsmedium eignen sich polare
und unpolare Lösungsmittel wie Äther, Aceton, Dioxan, Wasser, Dimethylformamid, Benzol oder Cyclohexan,
wobei man die Temperatur vorteilhaft nicht über 20° C steigen läßt
Die Bis-alkyl- oder Bis-arylthio-methylenamino-ameisensäureester sind aus den entsprechenden Dithio-iminokohlensäureestern
durch Umsetzung mit Chlorameisensäureestem der allgemeinen Formel (10) nach US-Patent
35 62 290 zugänglich. Iy
Das als Ausgangsmaterial dienende o-Phenylendiaminderivat der allgemeinen Formel (2) für die Reaktionen
a) bis d) wird durch Reduktion eines entsprechenden Aminonitroderivates der allgemeinen Formel (12) erhalten,
in der R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben. Die Reduktion kann beispielsweise durch
Hydrieren in Gegenwart von Raneynickel und eines Lösungsmittels wie Methanol oder Dimethylformamid bei ;i
Temperaturen zwischen 20 und 600C oder durch Behandeln mit reduzierenden Agentien wie Na-dithionit,
erfolgen.
Die Amino-nitro-derivate der allgemeinen Formel (12) werden ihrerseits durch Reaktion der entsprechenden
Chlor-nitro-verbindungen der allgemeinen Formel (13), in der R.2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch
t haben, mit Ammoniak in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dioxan oder Methanol bei erhöhter Temperatur
und erhöhtem Druck gewonnen. Die Chlor-nitro-verbindungen der allgemeinen Formel (13) wiederum werden
erhalten, indem man S-Nitro^-chlor-benzoIsulfonsäurechlorid (15) mit einem Phenol der allgemeinen Formel
(14), in der R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, in einem inerten Lösungsmittel in
Gegenwart einer Base wie Triethylamin umsetzt.
Die 2-Carbalkoxyamino-benzimidazolyl-5(6)-sulfonsäure-phenylester gemäß der Erfindung sind wertvolle
Chemotherapeutica und eignen sich zur Bekämpfung von parasitären Erkrankungen bei Mensch und Tier.
Sie sind besonders wirksam gegen eine große Anzahl von Helminthen, z. B. Haemonchus, Trichostrongylus,
Ostertagia, Strongyloides, Cooperia, Chabertia, Oesophagostomum, Hyostrongylus, Ankylostoma, Askaris und
Heterakis. Besonders ausgeprägt ist die Wirksamkeit gegenüber Magen-Darm-Strongyliden, von denen vor
allem Wiederkäuer befallen werden. Der Befall der Tiere durch diese Parasiten führt zu großen wirtschaftlichen
Schäden, weshalb die Verbindungen gemäß der Erfindung insbesondere in Tierarzneimitteln Verwendung
finden.
Die erfindugnsgemäßen Verbindungen werden je nach Lage des Falles in Dosierungen zwischen 0,5 und
50 mg pro kg Körpergewicht 1 bis 14 Tage lang verabreicht.
Zur oralen Applikation kommen Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate oder Pasten in Betracht,
welche die Wirkstoffe zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen wie Stärke, Cellulosepulver, Talcum,
Magnesiumstearat, Zucker, Gelatine, Calciumcarbonat, feinverteilter Kieselsäure, Carboxymethylcellulose oder
ähnlichen Stoffen enthalten.
Zur parenteralen Applikation kommen Lösungen in Betracht, z. B. ölige Lösungen, die unter Verwendung von
Sesamöl, Ricinusöl oder synthetischen Triglyceriden, ggf. mit einem Zusatz von Tokopherol als Antioxydans
und/oder unter Verwendung von grenzflächenaktiven Stoffen wie Sorbitanfettsäureester hergestellt werden.
Daneben kommen wäßrige Suspensionen in Betracht, die unter Verwendung von äthoxylierten Sorbitan-Fettsäureestern,
ggf. unter Zusatz von Verdickungsmitteln, wie Polyäthylenglykol oder Carboxymethylcellulose,
hergestellt werden.
Die Konzentrationen der erfindungsgemäßen Verbindungen in den damit hergestellten Präparaten liegen
vorzugsweise für den Gebrauch als Veterinärarzneimittel zwischen 2 und 20 Gewichtsprozent; für den Gebrauch
als Humanarzneimittel liegen die Konzentrationen der Wirkstoffe vorzugsweise zwischen 20 und 80
Gew.-o/o.
Zur Feststellung der Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung wurden chemotherapeutische Untersuchungen an ca. 30 kg schweren Schaflämmern durchgeführt, die experimentell mit Larven von Haemonchus contortus bzw. von Trichostrongylus colubriformis infiziert worden waren. Die Versuchstiere wurden in gefliesten Boxen gehalten, die täglich gründlich gereinigt wurden. Nach Ablauf der Präpatenzzeit (Zeit zwischen Infektion und Geschlechtsreife der Parasiten mit beginnender Ausscheidung von Eiern oder Larven) wurde im modifizierten McMaster-Verfahren nach Wetzel (Tierärztliche Umschau, 6; 209 — 210 [1961]) die Eizahl pro Gramm Kot bestimmt. Unmittelbar danach wurde die Behandlung der Schafe (im allgemeinen 4 bis 8 Tiere pro Wirkstoff, mindestens aber 2) vorgenommen. Den Tieren wurden die Dosierungen der Verfahrensprodukte als Suspension in jeweils 10 ml einer l°/oigen Tylose-Suspension appliziert. Jeweils am 7., 14. und 28. Tag nach der Behandlung wurde wiederum nach dem vorstehend angegebenen Verfahren die Eizahl pro Gramm Kot ermittelt und ihre prozentuale Abnahme im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung errechnet
Zur Feststellung der Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung wurden chemotherapeutische Untersuchungen an ca. 30 kg schweren Schaflämmern durchgeführt, die experimentell mit Larven von Haemonchus contortus bzw. von Trichostrongylus colubriformis infiziert worden waren. Die Versuchstiere wurden in gefliesten Boxen gehalten, die täglich gründlich gereinigt wurden. Nach Ablauf der Präpatenzzeit (Zeit zwischen Infektion und Geschlechtsreife der Parasiten mit beginnender Ausscheidung von Eiern oder Larven) wurde im modifizierten McMaster-Verfahren nach Wetzel (Tierärztliche Umschau, 6; 209 — 210 [1961]) die Eizahl pro Gramm Kot bestimmt. Unmittelbar danach wurde die Behandlung der Schafe (im allgemeinen 4 bis 8 Tiere pro Wirkstoff, mindestens aber 2) vorgenommen. Den Tieren wurden die Dosierungen der Verfahrensprodukte als Suspension in jeweils 10 ml einer l°/oigen Tylose-Suspension appliziert. Jeweils am 7., 14. und 28. Tag nach der Behandlung wurde wiederum nach dem vorstehend angegebenen Verfahren die Eizahl pro Gramm Kot ermittelt und ihre prozentuale Abnahme im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung errechnet
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nicht nur oral appliziert ausgezeichnet wirksam, sondern wirken
auch parenteral in Dosierungen herab bis zu 2 mg/kg. Damit sind sie vergleichbaren Benzimidazolderivaten,
insbesondere allen bekannten 5(6)-substituierten 2-Benzimidazol-carbaminaten weit überlegen.
Man läßt zu einer gut gerührten Mischung von 27,8 g S-Methyl-thioharnstoffsulfat in 44 ml Wasser und 13 ml
Chiorameisensäure-methyiester bei einer lö= nicht übersteigenden Temperatur unter Eiskühiung 60 g 25°/bige
Natronlauge tropfen. Man rührt noch eine halbe Stunde nach und fügt sodann ein Gemisch aus 10 ml Eisessig
und 100 ml Wasser zu.
Hierauf fügt man 24.2 g 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-phenyIester, gelöst in 100 ml Isopropanol dazu und
erhitzt 2 Stunden lang am Rückfluß, wobei sich schon bald ein fester Niederschlag abzuscheiden beginnt
Man saugt ab, wäscht gut mit Methanol und anschließend Wasser aus und erhält nach dem Trocknen 19 g des
2-Carbomethoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäure-phenylesters.
Zur Reinigung löst man das Rohprodukt in 250 ml Dioxan, filtriert mit Kohle und versetzt das Filtrat mit 5C ml
Wasser. Die Ausbeute an analysenreiner erfindungsgemäßer Verbindung beträgt 14 g mit einem Zersetzungspunkt von 242° C.
Der 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-phenylester wird dargestellt, indem man 27 g 3-Nitro-4-amino-benzolsulfonsäure-phenylester
in 300 ml Methylglykol mit Raney-Nickel bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert.
Man saugt vom Katalysator ab und erhält nach dem Einengen den 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-phenylester
als Rohprodukt in Form von 25 g eines dunklen Öles, das direkt zum Ringschluß verwendet werden kann.
Zur Darstellung des 3-Nitro-4-amino-benzolsulfonsäure-phenylesters werden 54 g 3-Nitro-4-chlor-benzolsulfonsäure-phenylester
in 500 ml Dioxan bei 5 at Überdruck gasförmigem Ammoniak 5 Stunden bei 50° gehalten
und das Lösungsmittel darauf im Vakuum entfernt Der Rückstand wird mit 200 ml einer Mischung aus gleichen
Teilen Methanol und Wasser versetzt, wobei nach kurzer Zeit ein fester Niederschlag entsteht, der abgesaugt
wird.
Nach mehrfachem Umkristallisieren aus Methanol und darauf Benzol resultieren 28 g des 3-Nitro-4-aminobenzolsulfonsäure-phenylesters
vom Fp. 1040C.
Der S-Nitro^-chlor-benzolsulfonsäure-phenylester wird erhalten, indem man 51 g S-Nitro^-chlor-benzolsul- 5
fonsäurechlorid mit 18,8 g Phenol in 120 ml Aceton mischt und unter Kühlung bei einer 10° nicht übersteigenden
Innentemperatur 28 ml Triäthylamin zutropft. Man rührt noch einige Stunden bei Raumtemperatur und versetzt
sodann mit Wasser, wobei sich ein öl abscheidet, das über Äther aufgearbeitet wird.
Nach dem Umkristallisieren aus Methanol fallen 54 g S-Nitro^-chlor-benzolsuIfonsäure-phenylester vom Fp.
71°Can. io
Analog werden unter Verwendung entsprechend modifizierter Ausgangsmaterialien dargestellt:
2) Über S-Nitro^-chlor-benzolsulfonsäure^-chlor-phenylester, Fp. 84°C
und S-Nitro^-amino-benzolsulfonsäure^-chlor-phenylester, Fp. 1560C
und S^-Diamino-benzoIsulfonsäure^-chlor-phenylester 15
der 2-Carbomethoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäure-4-chlor-phenylester vom Fp. 250° C (Zers.).
3) Über S-Nitro^-chlor-benzolsulfonsäure-S-chlor-phenyiester, Fp.68°C
und S-Nitro^-amino-benzolsulfonsäure-S-chlor-phenylester, Fp. 138°C
und 3,4- Diamino-benzolsulfonsaure-3-chlor-phenylester, Fp. 84° C
der 2-Carbomethoxyamino-5-benzirnidazol-sulfonsäure-3-ch!or-phenylester, Fp. 234° C (Zers.). 20
4) Über S-Nitro^-chlor-benzolsulfonsäure^-chlor-phenylester
und S-Nitro^-amino-benzolsulfonsäure^-chlor-phenylester
und S^-Diamino-benzolsulfonsäure-^-chlor-phenylester
und S-Nitro^-amino-benzolsulfonsäure^-chlor-phenylester
und S^-Diamino-benzolsulfonsäure-^-chlor-phenylester
der 2-Carbomethoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäure-2-chlor-phenylester.
5) Über S-Nitro^-chlor-benzolsulfonsäure^.S-dichlor-phenylester 25
i> und S-Nitro^-amino-benzolsulfonsäure^.S-dichlor-phenylester
und S^-Diamino-benzolsulfonsäure^.S-dichlor-phenylester
der 2-Carbomethoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäure-2,5-dichlor-phenylester.
6) Über S-Nitro^-chlor-benzolsulfonsäure-S.S-dichlor-phenylester.Fp. 104° C
und S-Nitro^-amino-benzolsulfonsäure-S.S-dichlor-phenylester, Fp. 1640C 30
und S^-Diamino-benzolsulfonsäure-S.S-dichlor-phenylester, Fp. 116° C
der 2-Carbomethoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäure-3,5-dichlor-phenylester, Fp. 2500C (Zers.)
7) Über S-Nitro^-chlor-benzolsulfonsäure^-brom-phenyiester
und 3-Nitro-4-amino-benzolsulfonsäure-4-brom-phenyIester
und 3-Nitro-4-amino-benzolsulfonsäure-4-brom-phenyIester
und 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-4-brom-phenylester 35
der 2-Carbomethoxyarnino-5-benzimidazol-sulfonsäure-4-brorn-phenylester.
8) Über S-Nitro^-chlor-benzolsulfonsäure-S-brom-phenylester, Fp. 72° C
und . S-Nitro^-amino-benzolsulfonsäure-S-brom-phenylester, Fp. 141°C
und 3,4-Diamino-benzoIsulfonsäure-3-brom-phenylester, Fp. 940C
der 2-Carbomethoxyamino-5-benzirnidazol-sulfonsäure-3-brom-phenylester, Fp. 242° C (Zers.). 40
9) Über S-Nitro^-chlor-benzolsulfonsäure^-brom-phenylester
und 3-Nitro-4-amino-benzolsulfonsäure-2-brom-phenylester
und 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-2-brom-phenylester
und 3-Nitro-4-amino-benzolsulfonsäure-2-brom-phenylester
und 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-2-brom-phenylester
der 2-Carbomethoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäuΓe-2-brom-phenylester.
10). Über S-Nitro^-chlor-benzolsulfonsäure^-methyl-phenylester. Fp. 68° C 45
und S-Nitro^-amino-benzolsulfonsäure-'i-metnyl-phenylester. Fp. 135°C
und S^-Diamino-benzolsulfonsäure^-methyl-phenylester,
der 2-Carbomethoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäure-4-methyl-phenylesteΓ, Fp. 240° C (Zers.).
11) Über S-Nitro^-chlor-benzoIsulfonsäure-S-methyl-phenylester, Fp. 60° C
und 3-Nitro-4-amino-benzolsulfonsäure-3-methyl-phenylester, Fp. 138°C 50
und 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-3-methy]-phenyIester. Fp. 840C
der 2-Carbomethoxyamlno-5-benzlrnldazol-su!fonsäure-3-rnethyi-phenylester, Fp. 234° C (Zers.).
12) . Über S-Nitro^-chlor-benzolsulfonsäure^-methyl-phenylester
und 3-Nitro-4-amino-benzolsulfonsäure-2-methyl-phenylester
und 3-Nitro-4-amino-benzolsulfonsäure-2-methyl-phenylester
und 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-2-methyl-phenylester 55
der 2-Carbomethoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäure-2-methyl-phenylester.
13) Über S-Nitro^-chlor-benzolsulfonsäure^-tert.butyl-phenylester
und 3-Nitro-4-amino-benzolsulfonsäure-4-tertbutyl-phenylester
und 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-4-tertbutyl-phenylester
der 2-CarbomethoxyaIπino-5-benzimidazol-sulfonsäuΓe-4-tertbutyl-phenylester. 60
14) Über 3-Nitro-4-chlor-benzolsulfonsäure-2,4-dimethyl-phenylester
und 3-Nitro-4-amino-benzolsulfonsäure-2,4-dimethyl-phenylester und 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-2,4-dimethyl-phenylester
der 2-Carbomethoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäure-2,4-dimethyl-phenylester.
15) Über S-Nitro^-chlor-benzolsulfonsäure^-chloM-methyl-phenylester 65
und 3-Nitro-4-amino-benzolsulfonsäure-2-chlor-4-methyl-phenylester
und 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-2-chlor-4-methyl-phenylester
der 2-Carbomethoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäuΓe-2-chlor-4-methyl-phenylester.
16) Über S-Nitro^-chlor-benzolsulfonsäure^-chlor-ö-methyl-phenylester
und S-Nitro^-amino-benzolsulfonsäure^-chlor-e-methyl-phenylester
und 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-2-chlor-6-methy!-phenylester
der 2-Carbomethoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäure-2-chlor-6-methyl-phenylester.
5 17) Über S-Nitro^-chlor-benzolsulfonsäure-S-chloM-methyl-phenylester
und S-Nitro^-amino-benzolsulfonsäure-S-chlor^-methyl-phenylester
und S^-Diamino-benzolsulfonsäure-S-chloM-methyl-phenylester
der 2-Carbomethoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäure-3-chlor-4-methyl-phenylester.
18) Über S-Nitro^-chlor-benzolsulfonsäure-S-chlor-ö-methyl-phenylester
ίο und S-Nitro^-amino-benzolsulfonsäure-S-chlor-ö-methyl-phenylester
und S^-Diamino-benzolsulfonsäure-S-chlor-e-methyl-phenylester
der 2-Carbomethoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäuΓe-3-chlor-6-methyl-phenylester.
19) Über S-Nitro^-chlor-benzolsulfonsäure-S-trifluormethyl-phenylester, Fp.65°C
und S-NitrcM-arnino-benzolsuIfonsäure-S-trifluorrnethyl-phenylester, Fp. 132°C
15 und S^-Diamino-benzolsulfonsäure-S-trifluormethyl-phenylester
der 2-Carbomethoxyamino-5-benzimidazol-suifon5äure-3-trifiuormethyl-phenylester, Fp. 250° C
(Zers.).
20) Über 3-Nitro-4-chlor-benzolsulfonsäure-4-chlor-2-methyl-phenylester
und 3-Nitro-4-amino-benzolsuIfonsäure-4-chlor-2-methyI-phenylester
20 und 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-4-chlor-2-methyI-phenylester
der 2-Carbomethoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäuΓe-4-chlor-2-methyl-phenylester.
1 21) Über S-Nitro^-chlor-benzolsulfonsäure^-chlor-S-methyl-phenylester
'Ä und S-Nitro^-amino-benzolsulfonsäure^-chlor-S-methyl-phenylester
ff und S^-Diamino-benzolsulfonsäure^-chlor-S-methyl-phenylester
Jf 25 der 2-Carbomethoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäure-4-chlor-3-methyl-phenylester.
1| 22) Über S-Nitro^-chlor-benzolsulfonsäure-S.S-bistrifluorrnethyl-phenylester
jf und S-Nitro^-amino-benzolsulfonsäureO.S-bistrifluorrnethyl-phenylester
I und S^-Diamino-benzolsulfonsäureO.S-bistrifluorrnethyi-phenylester
I der 2-Carbomethoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäure-3,5-bistrifluormethyl-phenylester.
H 30 23) Über S-Nitro^-chlor-benzolsulfonsäure^-methoxy-phenylester, Fp. 88° C
iK und S-Nitro^-amino-benzolsulfonsäure^-methoxy-phenylester, Fp. 140° C
0 und S^-Diamino-benzolsulfonsäure^-methoxy-phenylester
II der 2-Carbomethoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäure-4-methoxy-phenylester, Fp. 228°C (Zers.).
,1 24) Über S-Nitro^-chlor-benzolsulfonsäure-S-methoxy-phenylesteriÖl)
;ä 35 und S-Nitro^-amino-benzolsulfonsäure-S-methoxy-phenylester, Fp. 116°C
I und 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-3-methoxy-phenylester(öl)
i| der 2-Carbomethoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäure-3-methoxy-phenylester, Fp. 227°C(Zers.).
"" 25) Über S-Nitro^-chlor-benzolsulfonsäure^-methoxy-phenylester
\ und 3-Nitro-4-amino-benzolsulfonsäure-2-methoxy-phenylester
·; 40 und 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-2-methoxy-phenylester
fe der 2-Carbornethoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäure-2-methoxy-phenylester.
5 26) Über S-Nitro^-chlor-benzolsulfonsäure^-propoxy-phenylester
k und S-Nitro^-amino-benzolsulfonsäure^-propoxy-phenylester
1 und 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-4-propoxy-phenylester
Ij 45 der 2-Carbome;hoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäure-4-propoxy-phenylester..
I 27) Über S-Nitro^-chlor-benzolsulfonsäure^-isopropoxy-phenylester
I und S-Nitro^-amino-benzolsulfonsäure^-isopropoxy-phenylester
Sj und 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-4-isopropoxy-phenylester
I der 2-Carbomethoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäure-4-isopropoxy-phenylester.
Ii so 28) Über S-NitrcM-chlor-benzolsulfonsäure^-butoxy-phenylester
I und 3-Nitro-4-amino-benzolsulfonsäure-4-butoxy-phenylester
I und S^-Diaminu-beriZölsulfunsäure^-butöxy-phenyiester
f; der 2-Carbomethoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäure-4-butoxy-phenylester.
29) Über 3-Nitro-4-chlor-benzolsulfonsäure-3-äthoxy-phenylester als öl
55 und S-Nitro^-amino-benzolsulfonsäure-S-äthoxy-phenylester, Fp. 86° C
und 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-3-äthoxy-phenyIester als Öl der 2-Carbomethoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäure-3-äthoxy-phenylesteΓ, Fp. 212° C (Zers.).
30) Über 3-Nitro-4-chlor-benzolsulfonsäure-4-isobutoxy-phenylester
und 3-Nitro-4-amino-benzolsulfonsäure-4-isobutoxy-phenylester
60 und 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-4-isobutoxy-phenylester
der 2-Carbomethoxyεmino-5-benzimidazol-sulfonsäure-4-isobutoxy-phenylester.
31) Über S-Nitro^-chlor-benzolsulfonsäure-S-cyano-phenylester, Fp. 118°C
und S-Nitro^-amino-benzolsulfonsäure-S-cyano-phenylester, Fp. 183° C
und S^-Diamino-benzolsulfonsäure-S-cyano-phenylester
65 der 2-Carbomethoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäure-3-cyano-phenylester, Fp. 265° C (Zers.).
32) Über S-NitrcHl-chlor-benzolsulfonsäure-phenylester
und 3-Nitro-4-amino-benzolsulfonsäure-phenylester und 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-phenylester
der 2-CarbäAoxyaminc^5-benzimidazol-sulfonsäure-phenylesier.
33) Ober S-Nitro-^chlor-benzolsulfonsaure-phenyiester
und S-Nitro-^amino-benzolsulfonsiure-phenylester
und 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-phenylester
und S-Nitro-^amino-benzolsulfonsiure-phenylester
und 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-phenylester
der Z-Carbopropoxyamino-S-benzimidazol-suJfonsäure-phenylester. 5
34) Ober S-Nitro^-chlor-benzolsulfonsäure-phenylester
und S-Nitro^-amino-benzolsulfonsäure-phenylester
und 3,4- Diamino-benzolsulfonsäure-phenylester
und S-Nitro^-amino-benzolsulfonsäure-phenylester
und 3,4- Diamino-benzolsulfonsäure-phenylester
der 2-Carboisopropoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäure-phenylesteΓ.
35) Ober S-Nitro^-chlor-benzolsulfonsäure-phenylester io
und S-Nitro^-amino-benzolsulfonsäure-phenylester
und 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-phenylester
der 2-Carbobutoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäure-phenylester.
36) Über S-NiinM-chlor-benzolsulfonsaure-phenylester
und S-Nitro-i-amino-benzoIsulfonsäure-phenylester 15
und 3,4-Diamino-benzolsulfonsäure-phenylester
der 2-Carboisobutoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäure-phenylcsteΓ.
37) Ober S-Nitro^-chlor-benzolsulfonsäure-phenylester
und 3-N itro-4-amino-benzolsulfonsäure-phenylester
und 3-N itro-4-amino-benzolsulfonsäure-phenylester
und 3,4-Diamino-benzoIsuIfonsäure-phenyIester 20
der 2-Carbo-teΓt.butoxyamino-5-benzimidazol-sulfonsäure-phenylester.
Pharmakologische Untersuchung
Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung in der Indikation Ancylosu.miasis bei Hunden im Vergleich 25
gegen PARBENDAZOL und OXFENDAZOL.
Angegeben sind die nach den einzelnen Beispielen dieser Anmeldung hergestellten Wirkstoffe, ihre Dosierung
bei peroraler Applikation und die Reduktion der Wurmbürde.
Die Tabelle zeigt, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung in der angegebenen Indikation und Dosierung
gut bzw. sehr gut wirksam sind, während die bekannten Vergleichspräparate unter diesen Bedingungen keine
Wirkung zeigen. 65
| Beispiel | Dosis | Reduktion |
| mg/kg p.o. | % | |
| 1 | 20 | 100 |
| 10 | 20 | 70 |
| 2 | 20 | 70 · |
| 24 | 20 | 70 |
| 11 | 20 | 100 |
| 10 | 95 | |
| 25 | 20 | 100 |
| 10 | 80 | |
| 30 | 20 | 100 |
| 10 | 75 | |
| 3 | 20 | 100 |
| 10 | 80 | |
| 6 | 20 | 99 |
| 10 | 50 | |
| 8 | 20 | 100 |
| 10 | 75 | |
| 32 | 20 | >75 |
| 19 | 20 | 80 |
| Oxfendazol | 20 | 0 |
| 10 | 0 | |
| Parbendazol | 20 | 0 |
| 10 | 0 |
Claims (3)
- Patentansprüche:
1. - 2-Carbalkoxyamino-benzimidazolyl-5(6)-sulfonsäure-phenylester der allgemeinen Formel (1)NH2
a) mit einem Alkyl-S-methyl-thioharnstoff-carboxylat der allgemeinen Formel (3)SCH3
HN=C-N-COOR, (3)in der Ri die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, oder
b) mit einem Cyanamid-carboxylat der allgemeinen Formel (4),
35NC-N-COOR1 Win der Ri die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, jeweils in einem pH-Bereich von 1 bis 6,kondensiert oderc) mit einem N-Dichlormethylen-carbamidsäure-ester der allgemeinen Formel (5)Cl/
R1-O-C-N = C (5)Il \ο eiin welcher Ri die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oderd) mit einem Bis-Alkyl- oder Bis-arylthio-methylen-aminoameisensäureester der allgemeinen Formel (6)R4S
C = N-C-OR1 (6)R5S Oin welcher Ri die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R4 und R5 entweder gleich oder verschieden sind und einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 5 C-Atomen, einen Cyclohexylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- bzw. Benzylrest der allgemeinen Formel (7) bzw. (8) bedeuten, ||(7)(8) -CH2-wobei X und Y unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Nitrogruppe stehen, oder in welcher R4 und Rs zusammen auch eine Kette aus 2 oder 3 Methylengruppen darstellen, umsetzt - 3. Mittel zur Bekämpfung von Würmern, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung gemäß Ansprach 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch üblichen Trägerstoff enthält
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