PL101537B1 - A method of producing phenyl esters of 2-carboalkoxyaminobenzimidazolo-5/6/-sulphonic acid - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania estrów fenylowych kwasu 2-karboalkoksyamino-benzimi- dazolilo-5(6)-sulfonowego o dzialaniu przeciwczerwiowyni- Pochodne 2-karboalkoksy-amino-benzimidazolilu z rodnikami alkilowymi, acylowymi, fenoksylowymi i fenylotiolowymi w polozeniu 5(6) sa znane jako srodki przeciwczerwiowe (P. Actor et alB# Nature 215, 521 (1967); opisy patentowe RFN nr 2.020.657, DOS nr 2J64.690, DOS nr 2.363.348).

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania dzialajacych przeciwczerwiowo estrów fenylowych kwasu 2-karboalkoksyamino-benzimidazolilo-5(6)-sulfonowego o wzorze 1, w którym Ri oznacza alkil o 1—4 atomach wegla, R2 i R3 kazdorazowo niezaleznie od siebie oznaczaja wodór, grupe hydroksylowa, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, chlorowiec, trójfluorometyl, alkil o 1-4 atomach wegla, grupe karboalkoksyIowa o 1—4 atomach wegla w rodniku alkoksyIowy m albo CN.

Jako rodniki alkilowe w podstawnikach Rlf R2 i R3 mozna wymienic: metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, ll-rzed.-butyl, III- zed.butyl. Jako grupy alkoksylowe w podstawnikach R2 i R3 mozna wymienic: grupe metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopropoksylowa i butoksylowa. Jako atomy chlorowca w podstawni¬ kach R2 i R3 mozna wymienic: fluor, chlor, brom i jod. Jako grupy karboal koksylowe w podstawnikach R2 i R3 mozna wymienic: grupe karbometoksylowa, karbetoksylowa, karbopropoksylowa albo karbobutoksylowa. < Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w których Rt oznacza metyl, R2 oznacza wodór, i R3 oznacza wodór, chlor, brom, trójfluorometyl, metyl, etyl, grupe metoksylowa albo etoksylowa, przy czym R3 szczególnie korzystnie znajduje sie w polozeniu 3 pierscienia fenylowego.

Sposób wytwarzania estrów fenylowych kwasu 2-karboalkoksy-amino-benzimidazolo-5(6)-sulfonowego o wzorze 1, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, wedlug wynalazu polega na tym, ze pochodna o-fenyleno-dwuaminy o wzorze 2, w którym R2 i R3 maja to samo znaczenie jak we wzorze 1, poddaje sie kondensacji z karboksylanem cyjanamidu o wzorze 3, w którym Rt ma to samo znaczenie jak we wzorze 1, kazdorazowo w zakresie pH 1 -6, korzystnie 2-5.2 101 537 W celu przeprowadzenia reakcji dodaje sie najpierw ester kwasu chloromrówkowego o wzorze CICOORi do wodnej zawiesiny cynamidu w postaci soli, korzystnie soli wapniowej, przy czym utrzymuje sie temperature reakcji 40—60°C przez oziebienie, > Po odsaczeniu wydzielonych ciemnych produktów ubocznych otrzymuje sie karboksylan cyjanamidu o wzorze 3 w przesaczu.

Otrzymany w ten sposób karboksylan cyjanamidu o wzorze 3 zadaje sie pochodna o-fenyleno-dwuaminy o wzorze 2 i mieszanine przez dodanie kwasu mineralnego, np. stezonego kwasu solnego, nastawia na wartosc pH 1-6, korzystnie 2—4. W celu przeprowadzenia wymiany utrzymuje sie celowo temperature mieszaniny reakcyj¬ nej 30—100°C, i to zaleznie od reaktywnosci pochodnej o-fenylenodwuaminy w ciagu 30 minut do 10 godzin. Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej wyodrebnia sie wytracony produkt reakcji o wzorze 1 przez odsaczenie i przemywanie. « Pochodna o-fenylenodwuaminy o wzorze 2 mozna stosowac albo jako wolna amine albo w postaci jej soli addycyjnej z kwasem z odpowiednim nieorganicznym albo organicznym kwasem jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas octowy, kwas szczawiowy albo podobne. « Stosowana jako material wyjsciowy pochodna o-fenylenodwuaminy o wzorze 2 otrzymuje sie przez redukcje odpowiedniej pochodnej aminonitrowej o wzorze 4 w którym R2 i R3 maja takie samo znaczenie jak we wzorze 1. Redukcje mozna np. przeprowadzic przez uwodornienie w obecnosci niklu Raney'a i rozpuszczalnika takiego jak metanol albo dwumetyloformamid w temperaturze 20-60°C albo przez traktowanie srodkami redukujacymi takimi jak dwutionit sodu. < Pochodne amino-nitrowe o wzorze 4 otrzymuje sie przez poddanie reakcji odpowiednich zwiazków chloro-nitrowych o wzorze 5, w którym R3 i R3 maja takie samo znaczenie jak we wzorze 1, z amoniakiem w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dioksan albo metanol w podwyzszonej temperaturze i pod zwiekszo¬ nym cisnieniem. Zwiazki chloronitrowe o wzorze 5 otrzymuje sie z kolei, poddajac reakcji chlorek kwasu 3-nitro-4-chloro-benzenosulfonowego o wzorze 7 z fenolem o wzorze 6r w którym Rj i R3 maja takie samo znaczenie jak we wzorze 1, w obojetnym rozpuszczalniku w obecnosci zasady takiej jak trójetyloamina. < Estry fenylowe kwasu 2-karboalkoksyamino-benzimidazolilo-5(6)-sulfonowego wedlug wynalazku sa cennymi srodkami chemoterapeutycznymi i nadaja sie do zwalczania schorzen pasozytniczych u ludzi i zwierzat, takich jak pasozyty jelitowe i motylice watrobowe. • Sa one szczególnie skuteczne przeciwko duzej liczbie pasozytów jelitowych, np. Haemonchus, Trichlostron- gylus, Ostertagia, Strongyloides, Cooperia, Chabertia, Cesophagostomum, Hyostrongylus, Ankylostoma, Ackaris i Heterakis. Szczególnie wybitne jest dzialanie przeciwko wegorkom zoladkowo-jelitowym, które atakuja przede wszystkim zwierzeta przezuwajace. Zaatakowanie zwierzat przez te pasozyty powoduje duze szkody gospodar¬ cze, dlatego zwiazki wedlug wynalazku znajduja zastosowanie w szczególnosci w lekach weterynaryjnych. < Substancje czynne o wzorze 1 podaje sie w zaleznosci od sytuacji w dawkach 0,5—50 mg na kg ciezaru ciala w ciagu 1 —14 dni. • Do aplikacji doustnej stosuje sie tabletki, drazetki, kapsulki, proszki, granulaty albo pasty, które zawieraja substancje czynne razem ze znanymi substancjami pomocniczymi i nosnikami takimi jak skrobia, proszek celulozowy, talk, stearynian magnezu, cukier, zelatyna, weglan wapnia, mialko rozdrobniony kwas krzemowy, karboksymetyloceluloza albo podobne substancje. < Do aplikacji pozajelitowej stosuje sie roztwory, np. roztwory olejowe, które wytwarza sie z zastosowaniem oleju sezamowego, oleju rycynowego albo syntetycznych trójglicerydów, ewentualnie z dodatkiem tokoferolu jako pzeciwutleniacza i/albo z zastosowaniem substancji aktywnych na granicy faz jak estry sorbitanowych kwasów tluszczowych. Oprócz tego stosuje sie zawiesiny wodne, które wytwarza sie z zastosowaniem etoksylo- wanych estrów soroitanowych kwasów, ewentualnie z dodatkiem srodków zageszczajacych, jak poliglikol etylenowy lub karboksymetyloceluloza. Stezenie substancji czynnych wedlug wynalazku w preparatach wynosi korzystnie dla uzytku wleczeniu zwierzat 2—20% wagowych, w lekarstwach dla czlowieka stezenie substancji czynnych wynosi korzystnie 20—80% wagowych.

W celu stwierdzenia dzialania zwiazków wedlug wynalazku przeprowadzono badania chemoterapeutyczne na jagnietach owiec o ciezarze okolo 30 kg, które zostaly zainfekowane doswiadczalnie larwami Haemonchus contortus lub Trichostrongylus colubriformis. Zwierzeta doswiadczalne trzymano w boksach wylozonych plytkami, które codziennie dokladnie czyszczono. Po uplywie okresu prepatencji (czas miedzy infekcja i dojrzaloscia plciowa pasozytów z rozpoczynajacym sie wydzielaniem jaj albo larw)Pokreslono zmodyfikowana metoda Mc Master'a wedlug WetzeCa) (Tierarztliche Umschau, 6,209-210, 1951) liczbe jaj na gram kalu. » Bezposrednio potem przeprowadzono leczenie owiec, na ogól 4—8 zwierzat na substancje czynna, jednoczesnie co najmniej 2. Zwierzetom aplikowano dawki produktów sposobu w postaci zawiesiny kazdorazowo w 10 ml 1%101537 3 zawiesiny tylozy. Kazdorazowo 7,14 i 28 dni po traktowaniu oznaczono ponownie wedlug wyzej podanych metod liczbe jaj na gram kalu i obliczono ich procentowy spadek w porównaniu z wartoscia wyjsciowa przed traktowaniem.< ' Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa doskonale skuteczne nie tylko przy aplikacji doustnej, lecz dzialaja równiez pozajelitowo w dawkach w dól do 2 mg/kg. Tym samym przewyzszaja one znacznie porównywalne pochodne benzimidazolu, w szczególnosci wszystkie znane 5(6}-podstawione karbami¬ niany 2-benzimidazolu. » Przyklad I. Do roztworu 42 g cyjanamidu w 210 ml wody dodaje sie 00 g estru metylowego kwasu chloromrówkowego i 218 g 33% lugu sodowego. Miesza sie mieszanine w ciagu póltorej godziny w temperaturze -35°C Potem dodaje sie roztwór 213 g estru fenylowego kwasu dwuaminobenzenosulfonowego w1 litrze izopropanolu i podwyzsza nastepnie temperature do 80°C Po dodaniu 200 ml kwasu octowego lodowatego utrzymuje sie mieszanine reakcyjna jeszcze w ciagu 3-4 godzin w temperaturze 00°C. Pozostawia sie mieszanine reakcyjna do oziebienia i przechowuje ja w ciagu nocy w lodówce. Wytracony ester fenylowy kwasu 2-karbome- toksy-amino-5-benzimidazolo-sulfonowego odsacza sie i wymywa izopropanolem i woda. W celu oczyszczenia rozpuszcza sie surowy produkt w dioksanie, saczy z weglem i zadaje woda. Wydajnosc wynosi 80 g, temperatura rozkladu 242°C Ester fenylowy kwasu 3,4-dwuamino-benzenosulfonowego wytwarza sie przez uwodornienie 27 g estru fenylowego kwasu 3-nitro-4-amino-benzenosulfonowego w 300 ml glikolu metylowego za pomoca niklu Raney'a pod cisnieniem normalnym i w temperaturze pokojowej. Odsacza sie od katalizatora i otrzymuje po zatezeniu ester fenylowy kwasu 3,4-dwuaminobenzenosulfonowego jako produkt surowy w postaci 25 g ciemnego oleju, który moze byc zastosowany bezposrednio do zamkniecia pierscienia.

W celu wytworzenia estru fenylowego kwasu 3-nitro-4-amino-benzenosulfonowego* 54 g estru fenylowego kwasu 3-nitro-4-chloro-benzenosulfonowego w 500 ml dioksanu utrzymuje sie pod cisnieniem 5atn gazowego amoniaku w ciagu 5 godzin w temperaturze 50°C i nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik. Pozostalosc zadaje sie 200 ml mieszaniny równych czesci metanolu i wody, przy czym po krótkim czasie powstaje staly osad, który sie odsacza. * Po kilkakrotnym przekrystalizowaniu z metanolu i potem benzenu otrzymuje sie 28 g estru fenylowego kwasu 3-nitro-4-amino-benzenosulfonowego o temperaturze topnienia 104°C Ester fenylowy kwasu 3-nitro-4-chloro-benzenosulfonowego otrzymuje sie, mieszajac 51 g chlorku kwasu 3-nitro-4-chloro-benzenosulfonowego z 18,8 g fenolu w 120 ml acetonu i przy jednoczesnym oziebianiu w tempe¬ raturze wewnetrznej nie przekraczajacej 10°C wkraplajac 28 ml trójetyloaminy. Miesza sie jeszcze w ciagu kilku godzin w temperaturze pokojowej i zadaje potem woda, przy czym wydziela sie olej, który przerabia sie nad eterem. ¦• Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje sie 54 g estru fenylowego kwasu 3-nitro-4-chloro-benzenosul- fonowego o temperaturze topnienia 71°£.

Analogicznie wytwarza sie z zastosowaniem odpowiednio zmodyfikowanych materialów wyjsciowych: Przyklad II. Przez ester 3-chloro-fenylowy kwasu 3-nitro-4-chloro-benzenosulfonowego o temperatu¬ rze topnienia 68°C i ester 3-chloro-fenylowy kwasu 3-nitro-4-amino-benzenosulfonowego o temperaturze topnie¬ nia 138°C i ester 3-chloro-fenylowy kwasu 3,4-dwuamino-benzenosulfonowego o temperaturze topnienia 84°C wytwarza sie ester 3-chlorofenylowy kwasu 2-karbometoksy-amino-5-benzimidazolo-sulfonowego o temperaturze topnienia 234°C (z rozkladem).

Przyklad III. Przez ester 3-bromo-fenylowy kwasu 3-nitro- 4-chloro-benzenosulfonowego o tempera¬ turze topnienia 72° i ester 3-bromo-fenylowy kwasu 3-nitro-4-amino-benzenosulfonowego o temperaturze topnienia 141°C i ester 3-bromo- fenylowy kwasu 3,4-dwuamino-benzenosulfonowego o temperaturze topnienia 94°C wytwarza sie ester 3-bromo-fenylowy kwasu 2-karbometoksy-amino- 5-benzimidazolo-sulfonowego o tem¬ peraturze topnienia 242°C (z rozkladem).

Przyklad IV. Przez ester 3-metylo-fenylowy kwasu 3-nitro4 chloro-benzenosulfonowego o temperatu¬ rze topnienia 60°C i ester 3-metylo-fenylowy kwasu 3-nitro-4-amino-benzenosulfonowego o temperaturze topnie¬ nia 138°C i ester 3-metylo-fenylowy kwasu 3,4-dwuamino-benzenosulfonowego o temperaturze topnienia 64°C wytwarza sie ester 3-metylo-fenylowy kwasu 2-karbometoksy-amino- 5-benzimidazolo-sulfonowego o tempera¬ turze topnienia 234°C (z rozkladem).

Przyklad V. Przez ester 3-metoksy-fenylowy kwasu 3-nitro- 4-chloro-benzenoslilfonowego (olej) i ester 3-metoksy-fenylowy kwasu 3-nitro-4-amino-benzenosulfonowego o temperaturze topnienia 116°C i ester 3-metoksy-fenylowy kwasu. 3,4-dwuamino-benzenosulfonowego (olej) wytwarza sie ester 3-metoksy-fenylowy kwasu 2-karbometoksy-amino- 5-benzimidazolo-sulfonowego o temperaturze topnienia 227°C (z rozkladem).4 101 537 Przyklad VI. Przez ester 3-etoksy-fenylowy kwasu 3-nitro-4-chloro-benzenosulfonowego (olej) i ester 3-etoksy-fenylowy kwasu 3-nitro-4-amino-benzenosulfonowego o temperaturze topnienia 86°C i ester 3-etok¬ sy-fenylowy kwasu 3,4-dwuamino-benzenosulfonowego (olej) wytwarza sie ester 3-etoksy-fenylowy kwasu 2-karbometoksy-amino- 5-benzimidazolo-sulfonowego o temperaturze topnienia 212°C (z rozkladem).

Przyklad* VI I. Przez ester 3-trójfluoro-metylo-fenylowy kwasu 3-nitro- 4-chloro-benzenosulfonowego o temperaturze topnienia 65°C i ester 3-trójfluoro-metylo-fenylowy kwasu 3-nitro-4-amino-benzenosulfonowego o temperaturze topnienia 132°C i ester 3-trójfluoro-metylo-fenylowy kwasu 3,4-dwuamino-benzenosulfonowego wytwarza sie ester 3-trójfluorometylo-fenylowy kwasu 2-karbometoksy-amino- 5-benzimidazolo-sulfonowego o temperaturze topnienia 250°C (z rozkladem).

Claims (2)

Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania estrów fenylowych kwasu 2-karboalkoksyamino-benzimidazolo-5(6)-sulfonowego o wzorze 1, w którym Ri oznacza alkil o 1-4 atomach wegla, R2 i R3 kazdorazowo niezaleznie od siebie oznaczaja wodór, grupe hydroksylowa, alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, chlorowiec, trójfluorometyl, alkil o 1-4 atomach wegla, grupe karboa IkoksyIowa o 1-4 atomach wegla w rodniku alkoksylowym albo CN, znamienny tym, ze pochodna o-fenylenodwuaminy o wzorze 2, w którym R2 i Ra, l maja takie same znaczenie jak we wzorze 1, poddaje sie reakcji z karboksylanem cyjanamidu o wzorze 3, w którym Ri ma takie same znaczenie jak we wzorze 1, kazdorazowo w zakresie pH

1. -6. R2 jg>-0- S0

2. -(^^c-NH-COOR, R3 J H WZÓR 1 R2v^ NH9 WZÓR 2101 537 NC-N-COOR. I 1 H WZÓR 3 WZÓR 4 ^o-so2lg£ N02 Xl WZÓR 5 CISO 2 WZÓR 7