CS196279B2

CS196279B2 - Způsob výroby 2-alkoxykarbonylámino-5(6)-fenylsulfonyloxybenzimidazolů

Info

Publication number: CS196279B2
Application number: CS786320A
Authority: CS
Inventors: Heinz Loewe; Josef Urbanietz; Dieter Duewel; Reinhard Kirsch
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1974-08-28
Filing date: 1978-08-29
Publication date: 1980-03-31
Also published as: CS196280B2; CS196281B2

Description

benzimidazolů

Vynález se týká způsobu výroby 2-alkoxykarbonylamlno-5 (6) -f enylsulfonyloxybenzimidazolů, které mají anthelmintické účinky.

2-Alkoxykarbonylaminobenzimidazolylavé deriváty s alkylovými zbytky, acylovými zbytky, fenoxyskupinami a fenylthioskupinami v poloze 5(6) jsou již jako anthelmlntika známy (P. Actor a další, Nátuře 21S, 321 (1967); DOS 2 029 637; DOS 2 164 690; DOS 2 363 348).

'Předmětem vynálezu jsou anthelmintlcRy účinné 2-alkoxykarbonylamino-5 (6)-fenyl- ' sulfonyloxybenzlmidazoly obecného vzorce

alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskupínu.

Jako alkylové zbytky v substituentech Ri, Rz a Rs přicházejí -v úvahu: methyl, ethyl, propyl,' isopropyl, butyl, sek.butyl, terc.butyl. Jako alkoxyskupiny v substituentech R2 a R3 přecházejí v úvahu: methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina a butoxyskupina. Jako atomy halogenu v substituentech Rz a R3 přicházejí v úvahu: fluor, chlor, brom a jod. .

Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce 1, v němž znamená Ri methyl, ethyl, propyl nebo butyl, Rz vodík nebo chlor á R3 vodík, chlor nebo trifluormethylovou skupinu. .

Předmětem vynálezu je způsob výroby 2-alkoxykarbonylamimo-5 (6 )-fenylsulf onyl- . oxybenzimidazolů vzorce 1, v němž Rt, Rz a R3 mají shora uvedený význam, který se vyznačuje tím, že se derivát o-fenylendiaminu obecného vzorce 2, v němž

Ri znamená alkylový zbytek s 1 až 4 atomy¹ uhlíku,

Rz a Rí’znamenají vždy nezávisle na sobě vodík, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, trifluormethylovou skupinu,

(2) v němž ’ · ť' ’' '· 1 ; ·/.

-R2 a -Rí mají stejný význa^ jako ci l,; kondenzuje s kyanamidkarboxylátem obecného vzorce 4, . .. ... ,.

' i · 7

NC—N—COORl ' (4)

-v-němžmá. r·. ·> ;' ;· f JŘi stejný význam jako vě vzorci'1, v rozmezí pH od 1 do 6, výhodně od 2 do 5.' .Reakční průběh lze znázornit následují cím reakčním schématem:

- ŇC-NCa+Č lcoofy -—>

(10) (2) + (4) nc-n-coo^

H (4)

d)

Při provádění reakce, podle vynálezu -se přidá nejdříve ester kyseliny chlormravenčí vzorce- 10 k vodné suspenzi kyanamidu ve formě soli, výhodně vápenaté soli vzorce 11, přičemž še reakční teplota udržuje·, chlazením mezi 40 a 80 °G,

Jako estery kyseliny chlormravenčí vzorce- 10 přicházejí v úvahu například následující^-./. r -- methylester kyseliny chlormravenčí, ethylester kyseliny chlormravenčí, propylester kyseliny chlormravenčí, ' isopropylester. kyseliny, chlornirayenčí, butylester kyseliný; chlormravenčí, isobutylester kyseliny chlormravenčí, terc.butylester kyseliny chlormravenčí.

Po odfiltrování vyloučených tmavých vedlejších produktů se ve filtrátu získá kyanamidkarboxylát vzorce 4. ···>..··

K-takto získanému kyanamidkarboxylátu vzorce 4 se přidá derivát o-fenylendiaminu vzorce 2 a směs se přidáním minerální kyseliny, například, koncentrované kyseliny chlorovodíkové,- upraví na hodnotu pH 'mezi- i a 6', výhodně mezi 2 a 4. .Za účelem reakce se reakční směs udržuje účelně, při teplotách «iezi 30 a .100 °C, a to podle reaktivity derivátu o-fenýlendiaminu po dobu 30 minut až 10 hodin. Po ochlazení reakční směsi se vyloučený reakční produkt vzorce 1 izoluje odfiltrováním a promytím.

Deriváty o-fenylendiaminu vzorce 2, které přicházejí v úvahu, jsou například následující sloučeniny:

3,4-diaminofenylester benzensulfonové kyseliny, δ 27 9 9

3,4-dIáínlnofenylestěr 4-chlorbén' zensulfonové kyseliny,'

3.4- diaminofenylester 3-čhlorben- ' ’ zensulfonové kyseliny, ‘

3.4- diaminofehylester 2-chlorben- ^: zensulfonové kyseliny; ' '

3.4- dlamlhbfenylesteř 2,5-dichlorbénzensulfonové kyseliny, ^4-dlaittiiíofenýÍéster 3,5-dichlofben' zensulfonové kyseliny,'

3.4- diaminofenylester 4-břomberrzensulfonové kyseliny,

3.4- diaminof enyléšter 3-bromhenžénΊ sulfonové kysélihy; ' - '

3,4-diaminof enyléšter 2-brombenzensulfonové kyseliny,' 3.4- diaminof eny lesťer 4-methylbenzensulfonové kyseliny, .

3.4- diaminofenylester -3-methylben- -:· zensulfonové kyseliny,

3.4- diaminof eny íester2-methylbenzensulfonové kyseliny, a^-diáminóferiyléstér^térc.butýl- - ”···-·:? benzensultonbvé' kyseliny, Ή ' .

3.4- diaminofenylester 2,4-dimethyl- benzensulfóhóvé kyseliny; :' ‘ ‘

3.4- díaminofenýlester 2-chror-4-me- ' • thylbenzensulfonové kyseliny;'' '

3.4- dIaminůfenylestér 2-chlor-6-mé-<' ' ’ ’ thylbenzensulfonové kyseliny, n .

3.4- diámtfrofěnylestér'3-chlúr-4-me- :

' thylbeiťzensulíonové kyseliny; : 'ή, ·'

3.4- dlamtnofenylešter 3-chlor-8~rae- ' - - • thylbenzensulfonové kyseliny, r ; * , ,,··ϋ .., ., , . ,, ... ... ..,,,.

3^f,4-dlaminofenyléšter 4-chloř-2-me- ' thylbenžensulfbnúvé: kyseliny, ^!. .· ’ ¹ n · ' !

3.4- diaminofenylester 4-;chloi^l-3^;-me-- - o ' thylbenzénsulfónoVé kyseliny, ' ¹

3.4- diámihofenylester 4-chlor-3,5-dimethylbenzensulfonové kyseliny, ^{1 :}

3.4- diaminofehylester ^;3-trifluorme- - thylbenzensulfonové kyseliny, *

3.4- diaminofenylester' 4-methoxyben- ' · n zensulfonóvé kyseliny,'

3,4-diaminofenylester 3-methoxyben- ·> zensulfonové kyseliny, 3.4- diaminofenylester 2-methoxybenzensulfonové kyseliny, · , 3.4- diaminofenyIéster 4-propoxybenzensulfonové kyseliny, ' ’ .^z< '

3.4- díaminof enylešter 4-isoprůpoxy- ' '' benzensulfonové kyseliny,

3.4- diaminofeňylester 4-buťóxýbettzénsulfonové kyseliny a ¹

3.4- diaminofenylester .4-išobUtoxybett- ¹¹zensulfonové kyseliny. - -n o Postupem podlé vynálezu se výhodně získají následující sloučeniny:' ‘^; ' '^r'·

2-methoxykarbony 1-5 (6) -fénylsul- ' ' • f onyloxybenzimidazól,

2-methoxykarb'ó^Jriyli5 f é)-(4-čhlor feny lsulfonylóxyjbénzimidazól,

2-methoxykárbonyl-5(6)-(3-chlor- ^: ‘ fenylsulfonyloxyjbenzimídazol,

2-methoxykarboňyl-5(6)-(2-čhlórfenylsulfonyloxyjbenžlmidazúl, '

2-methoxykárbónyl-5(6)-(2,5-dičhlórfenylsulfonyloxy) benzimidazůl, ¹ ’ 2-methoxykar'boiíýl-5(®T-(3,S-:dichlbrA ' -r ·' fenylsulfonyloxyjbenzimidazol, ·.:'

2-ιηβΐΐιοχνΚθίΐ3'ΰΰγί-5(0)-(4-ΰΐΟΐηί^ · ^? nylsulfonyloxyjbbnzirnidazol, ^{; ?}

2-methoxykarbonýI-5(6)-(3-bromfe- - '' nylsulfonyloxyjbenzimidázol, ' ’

2-měthoxykárhbnyI-5(6')-i[2-broňife^:·'.' -nylsulfonyloxyjhehzitnidažol, ' ’ '

2-methoxykarbóhyl-5(6)-(4-methylfe^: ·' nýlsulf onyloxy) benzitnidazol, ž:

2-methoxykarbonyl-5(6)-(3-methylfe- . o nylsuíf onyloxy) benzitnidazol,’ ' '

2-methoxykárbariyI-5(6)-(-2^methylfe’' ' ^;?··: nylsulfonyloxy) benzlmidažoí, > ’

2-methoxykarbonyl-5(6)-(4-terc.bu- '·' tylfenylsulfonyloxyjbenzlml- - 1 dazol,

2-methoxykarbonyl-5 (6)-(2-chlor-4-methylfeny Isulf ony loxy) bénzimidazol ·.·· ' ' '

2-methoxykarbony 1-5 (6) - (2-chlor-67

-methylfenylsuífonyloxyjbenž- - ,imidazol .;

Ž-methoxykarbpnyl-SfBJ-O-chlortá-;; , -methylfenylsulfonyloxyjbenzímidazol

2-methoxykarbonyl-5 (6) - (3-óhlor-6-methylf eny lsulf onyloxy) benzimidazol V

2-methoxykarbonyl-5 (6) - (4-chlor-2-methylfeny lsulf onyloxy) benzimidazol 2-methoxykarbony 1-5 (6)-(4-ehlor-3-methylfenylšulf onyloxy) benzimidazol

2-methoxykárbonyl-5(6)-(4-chlor-3,5- -dimethy lf énylsulf onyloxy) benzimidazol <···.· ’ ’ ř

2-methoxykarbonyl-5 (8) - (3-trifluormethylfenylsulfonyloxy)béhz- - ¹ ' imidazol

2-methoxykarbonyl-5(6)-(-4-methoxyfeny lsulf onyloxy jbenzimidazol,

2-methoxykarbonyI-5(6)-(3-methoxyfény lsulf onyloxy) benzimidazol,

2-methoxykarbonyl-5 (6) - (2-methóxyfenylsulf onyloxy jbenzimidazol, ’ ?

2-methoxykarbony 1.-5 (6) - (4-propoxyfenylsulfonyloxy) benzimidazol, · ·;. .·. , :· i

2-methoxykarbonyl-5(6)-f4’išQpropóxyfé-. .· nylsulf onyloxy jbenzimidazol,

2-methoxykarbonyl-5(6)-(4-butoxyfe-_;-?' nylsulf onyloxy) benzimidazol, - 2-methoxykárbonyl-5 (6) - (4-isotiutoxyfe nylsulf onyloxy Jbenzimidazol), .·

2-ethoxykarbonylamino-5(6j-fenyl- .

sulfonyloxybenzimidazol,

2-propoxykarbonylamino-5{ 6)-fenylsulfonyloxybenzimidazol,

2-isopropoxykarbonylamino-5 (6)-feny lsulfonyloxybenzimidazol,

2-butoxykarbonylamíno-5(6)-feny 1- ,,...; sulfonyloxybenzimidazol,

2-isobutoxykarbony lamino-5 (6 j -f enylsulfonylbenzímidazol,

2-terc.butoixykarbonylamino-5(6)-fenyP . sulfonyloxybenzimidazol.

Derivát o-fenylendiaminu vzorce 2 se mů8 že používat buď ve,formě vojného aminu, nebo ve formě své adiční solfs vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou, jako kyselinou\ chlorovodíkovou, sírovou,: octovou, šťavelovou apod.

Derivát o-fenylendiaminu vzorce 2, který slouží jako výchozí látka, se získá redúkcí odpovídajícího aminonitroderivátu vzorce 12, v němž Rz a Rí mají stejný význam jako ve vzorci 1. Redukce, se může provádět například hydrogenací v; přítomnosti Raneýova niklu a rozpouštědla, jako methanolu nebo dimethylforíňamidu, při teplotách mezi 20. a 60 °C nebo působením redukčních činidel, jako dithioničitanu sodného.

Aminonitroderiváty vzQrce 12 se Získávají tím, že se chlorid kyseliny bQnzensulfonové vzorce 13, v němž Ra a R3 mají stejný význam jako. ve vzorci 1, nechá reagovat s 3-nitro-4-aminofenolem vzorce 14, v inertním rozpouštědle a v přítomnosti báze, jako triethylaminu. J r

2-Alkoxykarbonylaminó-5 (6) -f énylsulf onyloxybenzimidazoly podle vynálezu jsou cenná chemoterapeutika a hodí se k potírání parazitárních chorob u lidí a zvířat.

Účinné látky podle vynálezu jsou zvlášť účinné proti velkému počtu helipintijů,; jako je například vlasovka (Haemonchusj?n¥lasovka (Trichostrongylus), vlasovka (Óstertagia), hádě · (Strongyloides), vlasovka. (Cooperiaj, zubovka (Chabertia), zubovka (Oesophagostonum), vlasovka (Hyosťrongylus), měchovec (Ancylos.toma), škrkavka (Aška-; ris) a roup (Heterakis)./Zvláště. výrazná je účinnost sloučenin podlé vynálezu proti háděti napadajícímu žaludeční a střevní trakt, a to především přežvýkavců.- Napadení, zvířat těmito parazity vede k velkým hospodářským škodám, v důsledku čehož mají účinné látky použití zejména ve zvěrolékůřství.

Účinné látky vzorce 1 se podle povahy napadení aplikují V dávkách- mezi 0,5 a 50 mg na 1 kg tělesné hmotnosti po dobu l.až 14 dnů.

K orální aplikaci přicházejí v; úvahu tablety, dražé, kapsle, prášky, granuláty nebo pasty, které obsahují účinné látky spolu s obvyklými pomocnými látkami a · nosnými látkami, jako je škrob, prášková celulóza, mastek, stearan hořečnatý, cukr, želatina, uhličitan vápenatý, jemně disperzní kyselina křemičitá, karboxymethylcelulóza nebo podobné látky.

Pro par enterální aplikaci přicházejí v úvahu roztoky, například olejovité roztoky, které se připravují za použití sezamového oleje, ricinOvého-oleje nebo syntetických triglyceridů, popřípadě za přídavku tokoferolu jakožto antioxidačně účinné látky nebo/a za použití povrchově aktivních látek, jako jsou estery sorbitanu s mastnými kyselinami. Vedle toho přicházejí v úvahu vodné suspenze, které se připravují za použití ethoxylovaných esterů sorbitanu-s mastnými kyselinami, popřípadě za přídavku zahušťovadel, β

100270 jako je polyethylenglykol nebo karboxymethylcelulóza.

Koncentrace účinných látek podle vynálezu v přípravcích připravených z těchto látek se pohybují účelně pro potřeby veterinárních léčiv mezi 2 a 20 hmotnostními fi/o. Pro účely humánních léčiv se .koncentrace účinných látek pohybuje mezi 20 a .80 hmotnostními %.

Za účelem zjištění účinku sloučenin podle vynálezu se provádějí chemoterapeutické pokusy na jehňatech hmotnosti asi 30 kg, kterým byly za účelem infekce experimentálně aplikovány larvy vlasovky slezové (Haemonchus contortus), popřípadě vlasovky kozí (Trlchostrongylus colubriformis). Pokusná zvířata byla udržována v boxech, které byly denně důkladně čištěny. Po uplynutí prepatenčňí doby (čas mezi infekcí a pohlavní dospělostí parazitů s počínajícím se vylučováním vajíček nebo larev) byl modifikovaným McMasterovým postupem podle Wetzela (Tierártzliche Umschau, 6, 209—210 (1951)) určován počet vajíček na 1 g výkalu. Bezprostředně potom bylo provedeno ošetření ovcí (obecně 4 až 8 zvířat na .1 účinnou látku, nejméně však 2 zvířata). Zvířatům byly aplikovány dávky sloučenin podle vynálezu ve formě suspenze, a to vždy v 10 ml 1 % suspenze tylózy. Vždy 7., 14. a 28. den po ošetření byl znovu shora uvedeným způsobem zjišťován počet vajíček na 1 g výkalu a bylo vypočteno procentuální snížení ve srovnání s výchozí hodnotou před ošetřením.

Sloučeniny podle vynálezu jsou nejen výtečně účinné při orální aplikaci, nýbrž jsou účinné také při parenterální aplikaci v dávkách až do 2 mg/kg. Tím zdaleka převyšují srovnatelné deriváty benzimidazolu, zejména všechny známé 5(6)-substituované 2-beňzimidazolkarbamáty.

Postup přípravy sloučenin podle vynálezu je blíže objasněn v následujících příkladech. Teploty jsou uváděny ve stupních Celsia.

Příklad 1

K roztoku 42 g kyanamidu ve 210 ml vody se přidá 90 g methylesteru kyseliny chlormravenčí a 218 g 33% roztoku hydroxidu sodného. Potom se reakční směs míchá 1 1/2 hodiny při teplotě 30 až 35 °C. Potom se přidá roztok 213 g 3,4-dlamlnofenylesteru kyseliny benzensulfonové v 1 litru isopropylalkoholu a teplota se,zvýší až na 80 °C. Po přidání 200 ml ledové kyseliny octové se reakční směs udržuje ještě 3 až 4 hodiny na 90 °C. Potom se reakční směs nechá vychladnout a přes noc se ponechá v chladničce. Vyloučený 2-methoxykar bonylamino-5 (6 j -fenylsulfonyloxy benzimidazol se odfiltruje a promyje se Isopropylalkoholem a vodou. Za účelem Čištění se surový produkt překrystaluje ze směsi ledové kyseliny octové a methanolu. Výtěžek 80 g produktu o bodu rozkladu 242 °C.

3,4-Diaminofertylester kyseliny benzensulfonové se připravuje tím, že se 17,5 g 3-nttro-4-aminofenylesteru benzensulfonové kyseliny hydrogenuje ve 200 ml dimethylformamidu za použití speciálního niklového katalyzátoru (tzv. trubkového katalyzátoru), při teplotě místnosti za použití přetlaku vodíku 5 MPa. Potom se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytkem je

3,4-diamino-fenylester benzensulfonové kyseliny a používá se k cyklizací přímo bez dalšího čištění. ,

Za účelem přípravy 3-nitro-4-aminofenylesteru benzensulfonové kyseliny se smísí

15,4 g 3-nitro-4-amlnofenolu ve 100 ml acetonu ve 100 ml acetonu s 14 ml triethylaminu a za míchání se při vnitřní teplotě nepřesahující 20° přikape na ledové lázni 17,6 g chloridu benzensulfonové kyseliny, který je rozpuštěn v 30 ml acetonu. Směs se míchá ještě 3 hodiny při teplotě místnosti, triethylaminhydrochlorid se odfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Nyní se zbytek rozmíchá s 50 ml methanolu a produkt se odfiltruje. Φο promytí methanolem a vysušení se získá* 18,2 gramů 3-nitro-4-aminofenyiesteru benzensulfonové kyseliny o bodu tání 140 °C.

Analogickým způsobem se za použití příslušně modifikovaných výchozích látek připraví následující sloučeniny:

2) přes 3-nitro-4-aminofenylester

3-trif luormethylbenzensulfonové kyseliny (b. t. 131°C) a

3,4-diaminofenylester 3-třifluormethylbenzensulf onové kyseliny se získá 2-methoxykarbonylamino-5(6) - 3-trif luórmethylf enylsulfonyloxy) benzimidazol o bodu tání 215°C (rozklad);

3) přes 3-nitro-4-aminofenylester

3-trlfluormethylbenzensulfonové kyseliny (b. t. 131°C) a

3,4-diaminofenylester 3-trif luormethylbenzensulfonové kyseliny se získá 2-isopropoxykarbonylamino-5 (6) - (3-trif luormethyb fenylsulfonyloxy) benzimidazol o bodu tání 205 °C (rozklad);

4) přes 3-nitro-4-aminofenylester

3-trifluormethylbenzensulf onové kyseliny (b. t. 131 °C) a

3,4-diaminofenylester 3-trifluormethylbenzensulfonové kyseliny se získá 2-isobutoxykarbonylamino-5 (6) - (3-trif luórmethylf eny lsulfonyloxy) benzimidazol o bodu tání 243°C (rozklad).

Í2 ί?Π!ίί'. · ‘

GCi PREDMET

Claims

Způsob výroby 2-alkoxykařbonylamino-5(6) -fenylsulfonylOxybenzimidazoiů obecného vzorce 1, v němž í Ri znamená alkylový zbytek ;s 1 až 4 atomy uhlíku, ⁵

Rz a Rí znamenají nezávisle na sobě vo^;dík, alkoxyskupinu s 1 - až 4 atomy uhjíku, halogen, trifluormethylovóu skupinu,' alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyánoskupinu, vyznačující se tím, že še derivát 0-f enylendiaminu obecného'vzorce 2, /?.·*’· '···· itú- cí'.i ·· · · · ·-'··'’· ' ’ ·' ?* v riěmž

Rz a R3 máji -stejný význam jako vé vzorci 1, kondenzuje·' s kyanamidkarboxylátem obecného vzorce 4, ^!

NC—N—COORi ‘ < ' <'-? ··· (4)

H- . ·- . - j. 'v němž má *; P.

. Ri stejný’význam, jako ve vzorci 1,' v rozmezí· pH Od 1 do 6.