CZ279426B6 - Způsob výroby 5(6)-thio-benzimidazolových derivátů - Google Patents

Abstract

Popisuje se způsob výroby 5(6)-thiobenzimidazolocých derivátů obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. znamená vodík nebo skupinu -COOR.sup.4.n. znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, R.sup.2.n. znamená vodík, halogen, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethyl nebo skupinu, -OR.sup.5.n., kde R.sup.5.n. znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl, R.sup.3.n. znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyl s 5 až 7 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy se 3 až 5 atomy uhlíku benzyl nebo fenyl redukcí sloučenin obecného vzorce II, kde R.sup.1.n. a R.sup.2.n. mají výše uvedené významy, působením komplexního hydridu kovu, případně za přítomnosti Lewisovy kyseliny, nebo působením alkylického kovu v prostředí alkoholu nebo působením sirníku alkalického kovu v alkalickém prostředí, nebo působením kovu, například zinku, za přítomnosti anorganické kyseliny, a na takto získaný produkt se působí sloučeninou obecného vzorce R.sup.3.n.X, kde R.sup.3.n. má výše uvedené významy a X znamená halogŕ

Description

Způsob výroby 5(6)-thiobenzimidazolových derivátů

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby 5(6)-thiobenzimidazolových derivátů obecného vzorce I

kde

R¹ znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce -COOR⁴, kde R⁴ znamená alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku,

R znamena atom vodíku nebo halogenu, alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, skupinu, skupinu trifluormethylovou nebo obecného vzorce -0R , kde

R znamena alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku,

O

R znamena alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s pěti až sedmi atomy uhlíku, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu vždy se třemi až pěti atomy uhlíku nebo skupinu benzylovou nebo fenylovou.

o

Pokud R znamena vodík, jde o látky zcela nové.

Dosavadní stav techniky

Většinu konečných produktů postupu podle tohoto vynálezu obecného vzorce I tvoří sloučeniny nové. Mají cenné anthelmintické vlastnosti a jsou použitelné ve farmacii a zvěrolékařství jako anthelmintika.

Některé sloučeniny obecného vzorce I byly již v literatuře jako anthelmintika popsány, viz americké patentové spisy 3 574 845, 3 915 986 a 3 956 499, patentový spis německé spolkové republiky 2,250 469 a francouzský patentový spis 2 134 558.

Je známo, že sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce TA

R⁹S

NH—COOR (la)

-1CZ 279426 B6 což je skupina sloučenin, spadající do rozsahu obecného vzorce I, kde R⁹ znamená alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až sedmi atomy uhlíku, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu vždy se třemi až šesti atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, se dají připravit reakcí sloučenin obecného vzorce III

(III) kde R⁹ má shora uvedené významy, s 1,3-bis-(alkoxykarbonyl)-S-alkylisothiomočovinou obecného vzorce IV

(IV) kde R⁴ má shora uvedené významy, podle tový spis německé spolkové republiky 2 reakčního schéma A (paten363 351) :

(IV)

-2CZ 279426 B6 nebo s karbalkoxykyanamidem obecného vzorce V

NC-NH-COOR⁴ (V) kde R⁴ má shora uvedené významy, to podle schéma B amerických patentových spisů 3 915 986 a 3 956 499:

— COOR⁴

Shora uvedené způsoby jsou však spojeny se značnými nesnázemi. Benzimidazolkarbamátový cyklický systém vzniká totiž za použití derivátů 1,2-diamino-4-alkylthiobenzenu obecného vzorce III, které lze získat jen složitou několikastupňovou syntézou z poměrně nákladných výchozích látek podle rekreačních schémat C a D.

Reakční schéma C:

nitrace

------>

_Ci^%x^_NHC0Ch (vedl, produkt) + R⁹SH v

N0₂ hydrolysa

---------->

NHCOCH3

redukce

------»

(III)

-3CZ 279426 B6

Reakční schéma D:

NH₂ rhodanace

-------_>

acetylace

------>

nitrace

----->

redukce -----> alkylace

NHCOCH3 hydrolysa

--------->

redukce

------>

(III)

Reakční postup ve schéma C zahrnuje nitraci m-chloracetanilidu, kdy vznikají dva isomery, takže požadovaný isomer je dostupný pouze v mírném výtěžku, viz J. Org. Chem. 12 , 799 (1947). V dalším reakčním stupni se používají toxické a páchnoucí merkaptany (americké patentové spisy 3 915 986 a 3 956 499). Tuto reakci lze provést jen skutečně s chabými výtěžky, viz J. Org. Chem. 42., 554 (1977). A na základě těchto skutečností je možno sloučeniny obecného vzorce III jen s malými výtěžky vůbec isolovat.

Reakce podle schéma D je spojeny také s nízkými výtěžky sloučenin obecného vzorce III se zřetelem k sedmistupňové synthese, viz Chem. Ber. 59, 190 (1926) a J. Chem. Soc. 1928, 1364.

-4CZ 279426 B6

Podstata vynálezu

Nyní bylo nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce I lze získat jednoduchým způsobem s výbornými výtěžky a ve velmi čistém stavu tak, že se nové deriváty benzimidazoldisulfidu obecného vzorce II redukují a do takto získané sloučeniny obecného vzorce I, zde již uvedeného, kde R³ znamená vodík a R¹ i R² mají zde již

O uvedené významy, se popřípadě zavede jiná skupina R (než vodík) pomocí činidel, vhodných pro substituci na síře.

Sloučeniny obecného vzorce I lze podle tohoto vynálezu získat tak, že..se sloučenina obecného vzorce II

H (Π) kde R a R mají shora uvedene významy, redukuje působením komplexního hydridu kovu, popřípadě za přítomnosti Lewis-ovy kyseliny, nebo působením alkalického kovu v prostředí alkoholu nebo působením sirníku alkalického kovu v alkalickém prostředí nebo působením kovu, například zinku za přítomnosti anorganické nebo organické kyseliny, a na takto získaný produkt se působí sloučeninou obecného vzorce

kde R³ má shora uvedené významy a X znamená atom halogenu.

Podle výhodného provedení postupu podle tohoto vynálezu se výchozí látka obecného vzorce II redukuje komplexním hydridem kovu, například hydridem hlinitolithným nebo komplexem hydridu boritosodného a chloridu hlinitého nebo dihydrídem bis-(2-methoxyethoxy)hlinitosodným -v bezvodém prostředí. V tomto směru lze použít s výhodou organických rozpouštědel, jako jsou například dialkylethery, cyklické ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan, dále potom formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid, hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, diamethylether diethylenglykolu, nižší alkoholy atd.

Při použití komplexu hydridu boritosodného a chloridu hlinitého se redukce provádí s výhodou v prostředí tetrahydrofuranu nebo dioxanu a v tom případě proběhne za teploty místnosti během dvou až tří hodin.

Použije-li se jako redukční činidlo hydrid boritosodný, může se jako reakční prostředí použít kromě jmenovaných již látek, také směs alkoholu a vody za přítomnosti hydroxidu alkalického kovu... Takto získané thiofenolové deriváty je možno buď isolovat, nebo bezprostředně převést na jinou sloučeninu obecného vzorce I.

-5CZ 279426 B6

Disulfidickou vazbu látek obecného vzorce II lze redukovat také alkalickými kovy a v tom případě se redukovaná sloučenina suspenduje v inertním rozpouštědle, například v toluenu nebo xylenu a po přidání sodíku nebo draslíku v práškované formě se nechá stát reakční směs za teploty místnosti, popřípadě se mírně zahřívá. Použijí-li se 2 až 3 ekvivalenty alkalického kovu na ekvivalent výchozí látky obecného vzorce II, získá se sůl alkalického kovu, použijí-li se 4 ekvivalenty alkalického kovu, získá se sůl se dvěma ekvivalenty alkalického kovu. Reakční směs se potom okyselí a sloučeninu lze isolovat jako takovou. Po přidání pouze dvou ekvivalentů kyseliny, třeba octové, se získá roztok jednoduché soli alkalického kovu a výsledné sloučeniny, kterou lze.isolovat nebo bezprostředně převést na jinou sloučeninu obecného vzorce I. Shora uvedenou redukci lze s výhodou provádět v kapalném amoniaku za teploty mezi -20 až -40 °C, a po odpaření amoniaku zbude sůl alkalického kovu s výslednou sloučeninou, a tu lze isolovat nebo ihned převést na jinou sloučeninu obecného vzorce I.

Redukci sloučenin obecného vzorce II lze provést také sirnými anorganickými redukujícími látkami, například sirníkem sodným, siřičitanem sodným, dithioničitanem sodným nebo hydrogensiřičitanem sodnými s posléze uvedenými dvěma látkami se dosahuje nej lepších výsledků. V takovém případě se používá s výhodou hydroxid alkalického kovu v množství 2 až 2,6 molů a 2 až 2,2 molů redukčního činidla na 1 mol výchozí sloučeniny obecného vzorce II. Redukci lze s výhodou provést v roztoku, jímž je 10 až 30 % vody a 90 až 70 % alkanolu a/nebo dimethylformamidu; provádí se s výhodou za zahřívání na 50 až 80 °C, zvláště potom za varu reakční směsi. Vzniklé sloučeniny se bud isolují, nebo se hned převedou na jinou sloučeninu obecného vzorce I.

K redukci lze použít i organické sirné sloučeniny, a tak například se působí na roztok nebo suspensi výchozí látky obecného vzorce II v prostředí organického rozpouštědla, například v nižším alkanolu nebo dimethylformamidu, jedním až třemi ekvivalenty merkaptoethanolu za teploty 20 až 80 °C za přítomnosti bázického katalyzátoru, například triethylaminu. Vzniklou sloučeninu je možno isolovat nebo ihned převést na jinou sloučeninu obecného vzorce I.

Použije-li se k redukci kyselina aminoiminomethansulfinová, potom se reakce provádí za použití roztoku nebo suspenze výchozí látky obecného vzorce II ve směsi vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu a alkanolu nebo v dipolárním aprotickém rozpouštědle, a v posléze uvedeném případě se přidává také katalyzátor fázového přenosu, například cetylpyridiniumbromid nebo methylkaprylamoniumchlorid a reakce se provede za teploty 60 až 80 °C v inertní atmosféře.

Redukci lze provést také působením některých kovů v kyselém prostředí, a lze použít v tomto směru zinek, cín, železo, hliník atd. Lze také použít soli kovů různých mocenství, pokud je tam kov v nižším oxidačním stupni, jako je tomu například při použití chloridu cínatého, titanitého a podobně. Příslušná hodnota pH se s výhodou upraví zředěnou anorganickou kyselinou, například 0,1 až 2,5 N kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou. Jako prostředí se přitom může použít voda a/nebo organická rozpouštědla s vodou

-6CZ 279426 B6 mísitelná, například alkanoly, glykoly, dimethylformamid, dioxan, dimethylether diethylenglykolu, tetrahydrofuran, s výhodou potom nižší alkanoly. Pracuje se za teploty 25 až 110 ’C, zejména potom za varu reakční směsi. Výhodné je použiti kyseliny octové, jež je vhodná jak jako rozpouštědlo, tak i k úpravě hodnoty pH.

Podle dalšího provedení lze redukci provést ve směsi alkanolu nebo dimethylformamidu zinkem amalgamovaným, a to v Jones-ově reaktoru. Z minerálních kyselin přichází v úvahu především kyselina chlorovodíková a sírová o koncentraci s výhodou 1 až 2,5 N. Z rozpouštědel se použije s výhodou takové, jež se mísí s vodou, jako je některý nižší alkanol, například methylalkohol, ethylalkohol nebo·isopropylalkohol. Je to velmi šetrný postup, proveditelný již za teploty místnosti.

Shora uvedené redukční postupy se provádějí s výhodou v inertním prostředí, například pod dusíkem. Pokud se pracuje v heterogenní fázi, používá se s výhodou katalyzátor jako fázový přenašeč.

Takto získané sloučeniny obecného vzorce I lze převést na jiné sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ znamená jiný substituent než vodík. Přitom se působí na sloučeninu obecného vzorce I, kde R¹ a R² mají významy, jak byly uvedeny na začátku a R³ znamena vodík, sloučeninou obecného vzorce R -X, kde R ma významy, jak byly uvedeny na začátku kromě vodíku a X znamená chlor, brom nebo jod.

Sloučenina obecného vzorce I se nejdříve rozpustí nebo suspenduje v organickém rozpouštědle a přidáním ekvivalentního množství hydroxidu alkalického kovu, například draselného, se převede na odpovídající sůl. Na roztok této soli se potom působí

V O sloučeninou Vzorce R X, což se provádí s výhodou za teploty 10 az 60 °C, v prostředí organického rozpouštědla mísitelného s vodou, jako je methylalkohol, ethylalkohol a/nebo dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethyltriamid kyseliny fosforečné. Získají se tak očekávané sloučeniny obecného vzorce I.

Takové reakce se. provádí s výhodou v inertní atmosféře, například pod dusíkem. Pokud se pracuje v heterogenní fázi, používá se s výhodou katalyzátor fázového přenosu se zřetelem na zkrácení reakční doby a zvýšení výtěžku. Používají se činidla fosfoniového nebo amoniového typu.

Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou tyto deriváty a jejich soli:

5(6)-n-propylthio-6(5)-fluorbenzimidazolyl-2-methylkarbamát, 5(6)-n-propylthio-6(5)-chlorbenzimidazolyl-2-methylkarbamát, 5(6)-benzylthio-6(5)-chlorbenzimidažolyl-2-methylkarbamát, 5(6)-allylthio-6(5)-chlorbenzimidazolyl-2-methylkarbamát, 5(6)-propinylthio-6(5)-chlorbenzirnidazolyl-2-methylkarbamát, 5(6)-ethylthio-6(5)-chlorbenzimidazolyl-2-methylkarbamát, 5(6)-cyklohexylthio-6(5)-chlorbenzimidazolyl-2-methylkarbamát, 5(6)-n-propylthio-6(5)-brombenzimidazolyl-2-methylkarbamát, 5(6)-n-propylthio-6(5)-methylbenzimidazolyl-2-methylkarbamát,

-7CZ 279426 B6 ( 6)-n-propylthio-6(5)-methoxybenzimidazolyl-2-methylkarbamát, 5(6)-n-propylthio-6(5)-n-butylbenzimidazolyl-2-methylkarbamát, 5(6)-n-propylthio-6(5)-trifluormethylbenzimidazolyl-2-methylkarbamát.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou vhodné pro výrobu anthelmintických přípravků, které obsahují obvyklé inertní netoxické, tuhé nebo kapalné nosiče nebo zřeďovadla.

Sloučeniny obecného vzorce I mají anthelmintické vlastnosti a mohou být použity jako anthelmintika v lidské i zvěrolékařské medicíně. Úprava účinných látek obecného vzorce I se provádí známým způsobem. Účinné látky se. misí s obvyklými netoxickými nosiči, třebá se vpraví do krmivá nebo do napájecí vody zvířat. Nosič může sestávat z obvyklých krmných směsí nebo látek, které lze podat orálně, například ve formě tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí. Mohou se také použít obvyklé farmaceutické nosiče nebo zřeďovadla, jako je škrob, laktosa, glukosa, vápenaté soli kyseliny fosforečné, želatina, mastek, hořečnatá sůl kyseliny stearové, dextrin agar a podobné látky. Z kapalných zřeďovadel lze použít s výhodou různé oleje poživatelné zvířetem, jako je například olej ořechový, olivový, sezamový a podobně nebo i voda.

Účinnou látku lze upravovat do různých farmaceutických forem. Tuhými přípravky mohou být například tablety, kapsle, solné bloky, práškované směsi atd., a kapalnými přípravky mohou být roztoky, suspense, emulze atd. Přípravky se často upravují do vhodné formy pro orální podávání, například jako roztoky ve vodě nebo v jedlých roztocích, jako suspense, tablety a podobně; soli sloučenin obecného vzorce I jsou farmaceuticky vhodnými solemi.

Dávkování lze měnit v širokých rozmezích a závisí na různých faktorech, jako je druh infekce, stav a hmotnost jedince atd. Podávané množství účinné látky činí obvykle od 0,5 až 150 mg/kg tělesné hmotnosti na jednu dávku. Denní množství lze podat najednou nebo v několika dílčích dávkách.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

V 800 ml hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné se rozpustí 44,4 g 2-(methoxykarbonylamino)-benzimidazol-5(6)-yldisulfidU a za energického míchání se přidává během 1 až 1,5 hodiny za teploty 20 až 25 ’C pod dusíkem 8 g hydridu boritosodného. Již po přidání prvého podílu redukčního činidla se mění světležlutá barva na hnědou.

Po dvou hodinách se dále přidá roztok 24,6 g propylbromidu v 600 ml absolutního ethanolu a směs se míchá za teploty místnosti pod dusíkem další 3 hodiny. Potom se reakční směs zředí přidáním litru vody, vysrážený produkt se odfiltruje, promyje vodou a překrystaluje z propanolu. Získá se tak 40,7 g (77%) 5(6)-propylthiobenzimidazolyl-2-methylkarbamátu, t.t. 214 až 215 ’C.

-8CZ 279426 B6

Příklad 2

V 60 ml dimethylformamidu se rozpustí za horka 4,4 g 2-(methoxykarbonylamino)-benzimidazol-5(6)-yl-disulfidu, roztok se potom pod dusíkem ochladí na teplotu místnosti a pod dusíkem se přidává během jedné hodiny za silného míchání po částech 0,8 g hydridu boritosodného. Za neustálého přívodu dusíku se v míchání pokračuje ještě 90 minut, potom se přidá roztok 2,5 g propylbromidu v 50 ml alkoholu. Za teploty místnosti se reakční směs míchá ještě 3 hodiny, zředí se dále přidáním 120 ml vody, vyloučený produkt se odfiltruje, promyje se důkladně vodou a vysuší se. Získá se tím 4,9 g (92,5%) 5(6)-propylthiobenzimidazolyl-2-methylkarbamátu, t.t. 208 až 211 °C, po krystalizaci z propanolu t.t. 214 až 215 °C.

Příklad 3

Postupuje se podle příkladů 1 a 2, avšak místo n-propylbromidu se použije allylbromid, propargylbromid, benzylchlorid, 4-nitrofluorbenzen nebo 2,4-dinitrochlorbenzen.

Použitím uvedeného postupu se získají tyto dále uvedené sloučeniny:

5(6)-allylthiobenzimidazolyl-2-methylkarbamát, 5(6)-(propin-2-ylthio)-benzimidazolyl-2-methylkarbamát,

5(6)-benzylthiobenzimidažolyl-2-methylkarbamát, t.t. 215 až 217°C 5(6)-( 4-nitrof enylthíp.) -benzimidazolyl-2-methylkarbamát, 5(6)-(2,4-dinitrofenylthio)-benzimidazolyl-2-methylkarbamát.

Příklad 4

V 30 ml methanolu se suspenduje 4,4 g 2-(methoxykarbonylamino ) -benzimidazol-5 ( 6 ) -yldisulf idu, přidá se roztok 1,12 g hydroxidu draselného v 15 ml methanolu a dále pod dusíkem za neustálého mícháni během 30 minut za teploty 25 °C po částech 2,5 g propylbromidu a 0,6 g hydridu boritosodného. Reakční směs se míchá 3 hodiny, zředí se přidáním 50 ml vody, vyloučený produkt, jakmile sedne, se odfiltruje, promyje se a vysuší. Získají se tím, 3,0 g surového 5(6)-propylthiobenzimidazolyl-2-methylkarbamátu, t.t. 206 až 208 °C. Výtěžek: 57 %, po krystalizaci z propanolu t.t. 214 až 215 °C. Takto získaný produkt je totožný s produkty z příkladů 1 a 2.

Příklad 5

V 30 ml methanolu se suspenduje 4,4 g 2-(methoxykarbonylami- no ) -benzimidazol-5 ( 6 ) -yldisulf idu a za horka se přidá roztok 1,2 g hydroxidu draselného v 15 ml methanolu pod dusíkem. K získanému roztoku se přidává pod dusíkem během 30 až 40 minut 0,8 g hydridu boritosodného, po míchání během 30 minut se přidá 1,2 ml kyseliny octové, dále roztok 2,5 g propylbromidu v 10 ml methanolu a reakční směs se míchá další 2 hodiny. Po zředění přidáním 50 ml vody se vyloučený produkt odsaje, promyje sé a vysuší. Získá se-tak 3,9 g (73,5%) 5(6)-propylthiobenzimidazolyl-2-methylkarbamátu,

t.t. 212 až 214 °C.

-9CZ 279426 B6

Příklad 6

K suspensi 2,2 g 2-(methoxykarbonylamino)-benzimidazolyl -5(6)-yldisulfidu v 20 ml alkoholu se přidá 1,2 ml triethylaminu, potom 0,8 g 2-merkaptoethanolu a směs se míchá za zavádění dusíku 5 hodin. Potom se přidá do reakční směsi roztok 0,56 g hydroxidu draselného v 10 ml absolutního alkoholu, dále 1,3 g propylbromidu a reakční směs se míchá za teploty místnosti 2 až 3 hodiny, po zředění přidáním 30 ml vody se vyloučený produkt odfiltruje, promyje se a vysuší. Získá se tak 1,4 g (53%) 5(6)-propylthiobenzimidazolyl-2-methylkarbamátu, t.t. 211 až 213 °C.

Příklad 7

Do suspense 4,4 g 2-(methoxykarbonylamino)-benzimidazolyl-5(6)-yldisulfidu v 100 ml horkého alkoholu se přidá roztok 11,2 g hydroxidu sodného v 15 ml vody, dále potom po částech roztok krystalického sirníku sodného pod dusíkem během 30 až 45 minut. Do horké reakční směsi se přidá roztok fenyldiazoniumchloridu, připravený z 1,9 g anilinu a stabilizovaný octanem sodným, to v průběhu 10 až 15 minut. Silné pěnění za 15 až 20 minut ustane, hodnota pH směsi se upraví na 6,5, vyloučený produkt se odfiltruje, promyje a vysuší. Získá se tak 1,8 g (68%) 5(6)-fenylthiobenzimidazolyl-2-methylkarbamátu, t.t. 243 °C (za rozkl.).

Příklad 8

V 60 ml horké kyseliny octové se rozpustí 2,2 g 2-(methoxykarbonylamino)-benzimidazolyl-5(6)-disulfidu, potom se v atmosféře dusíku přidává po dávkách 0,8 g zinkového prachu, po úplném rozpuštění zinku se reakční směs zahustí ve vakuu do sucha a míchá se hodinu pod dusíkem s alkoholickýmroztokem hydroxidu draselného. Po filtraci se k alkoholickému roztoku přidá 1,3 g propylbromidu, směs se nechá stát 2 hodiny za teploty místnosti, zředí se vodou, vyloučený produkt se odsaje, promyje a vysuší. Získá se tak 1,8 g (68%) 5(6)-propylthiobenzimidazolyl-2-meťhylkarbamátu, t.t. 211 až 214 °C.

Příklad 9

V 40 ml alkoholického roztoku 0,6 g hydroxidu draselného se rozpustí 2,2 g 2-(methoxykarbonylamino)-benzimidazol-5(6)-yldisulf idu a k horkému roztoku se přidá roztok 1 g glukosy v 15 ml vody. Směs se udržuje ve varu dalších 45 minut, potom se pod dusíkem a pod tlakem sfiltruje, alkoholický roztok se ochladí na teplotu místnosti, a po přidání 1,3 g propylbromidu se po dalších 3 hodinách zředí reakční směs přidáním 40 ml vody. Vyloučený produkt se po filtraci promyje a vysuší. Získá se tím 1,6 g (60%) 5(6)-propylthiobenzimidazolyl-2-methylkarbamátu, t.t. 210 až 213' °C.

-10CZ 279426 B6

Příklad 10

V 10 ml ethanolu se suspenduje 2,2g 2-(methoxykarbonylamino) -benzimidazol-5(6)-yldisulfidu za přítomnosti 1,6 g hydroxidu draselného, přidají se 2 g kyseliny aminoiminomethansulfonové a 1 kapka roztoku cetylpyridiniumbromidu (nebo hexadecyltributylfosfoniumchloridu) v alkoholu. Reakční směs se zahřívá 2 až 3 hodiny do varu v atmosféře dusíku, potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 1,3 g propylbromidu. Za 3 hodiny se reakční směs zředí přidáním 40 ml vody, hodnota pH se upraví na 6, vyloučený produkt se odfiltruje, promyje se a vysuší. Získá se tak ve výtěžku .2,1 g (79%) 5 (6 )-propylthiobenzirnidazolyl-2-methylkarbamát, t.t. 210 až 212 °C.

Příklady 11 až 22

Obdobným postupem, jak to bylo popsáno v příkladech 1 až 10, lze připravit za použití příslušných výchozích látek tyto dále uvedené sloučeniny obecného vzorce I (R¹ je methoxykarbonylová skupina):

Příklad

t.t. “C

11	fluor	n-propyl	252	až	253
12	chlor	n-propyl	266	až	269
13	chlor	benzyl	234	až	236
14	chlor	allyl	203	až	205
15	chlor	propinyl	305	až	307
16	chlor	ethyl	237	až	238
17	chlor	cyklohexyl	294	až	295
18	brom	n-propyl	191	až	193
19	methyl	n-propyl	230	až	232
20	methoxy	n-propyl	296	až	298
21	butyl	n-propyl	202	až	204
22	trifluormethyl	n-propyl	252

Příklad 23

Za teploty místnosti a pod dusíkem se rozpustí v 60 ml dimethylf ormamidu 3,3 g bis-( 2-aminobenzimidazol-5-yl )disulf idu a za energického míchání se přidává během 30ti minut po dávkách 0,8 g hydridu boritosodného. Reakční směs se míchá za zavádění dusíku ještě 90 minut, potom se přidá roztok 2,5 g propylbromidu v 50 ml alkoholu, směs se míchá další 3 hodiny za teploty místnosti, zředí se přidáním 120 ml vody, vysrážený produkt se odfiltruje, promyje se důkladně vodou a vysušením se získá 3,5 g 2-amino-5 (6 )-propylthio-benzimidazolu, t.t. 173 až 175 °C.

Claims (1)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   Způsob výroby 5(6)-thiobenzimidazolových vzorce I derivátů obecného kde R¹ znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce -COOR⁴, kde

   R⁴ znamená alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, R² znamená atom vodíku nebo halogenu, dále alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -0R⁵, kde

   R znamena alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, O

   R znamena alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s pěti až sedmi atomy uhlíku,

   alkenylovou nebo alkinylovou skupinu vždy se třemi až pěti atomy uhlíku, dále skupinu benzylovou nebo fenylovou, v y z n a č u j í c í se tím, že se sloučenina obecného vzorce TT C—NH—R (Π) — >__/ I 1 H 2 kde R¹ a R² mají shora uvedené významy, redukuje působením kom-

   plexního hydridu kovu, popřípadě za přítomnosti Lewis-ovy kyseliny nebo působením alkalického kovu v prostředí alkoholu nebo působením sirníku alkalického kovu v alkalickém prostředí, nebo působením zinku za přítomnosti anorganické nebo organické kyseliny, a na takto získaný produkt se působí sloučeninou obecného vzorce

   R³X kde R ma shora uvedene vyznamy a X znamena halogen.