HU177418B - Process for preparing benzimidazole derivatives containing sulphur - Google Patents

Process for preparing benzimidazole derivatives containing sulphur Download PDF

Info

Publication number
HU177418B
HU177418B HUCI001759A HU177418B HU 177418 B HU177418 B HU 177418B HU CI001759 A HUCI001759 A HU CI001759A HU 177418 B HU177418 B HU 177418B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
reduction
carried out
process according
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Csaba Goenczi
Dezsoe Korbonits
Pal Kiss
Endre Palosi
Gergely Heja
Gyoergyne Szvoboda
Gaborne Cser
Tiborne Szomor
Gyoergy Koermoeczi
Andras Kelemen
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority to HUCI001759 priority Critical patent/HU177418B/hu
Priority to SE7805230A priority patent/SE443977B/sv
Priority to YU1090/78A priority patent/YU40704B/xx
Priority to GB18516/78A priority patent/GB1604163A/en
Priority to CH5024/78A priority patent/CH647237A5/de
Priority to DK203178A priority patent/DK203178A/da
Priority to NO781630A priority patent/NO150156C/no
Priority to GB39354/80A priority patent/GB1604164A/en
Priority to IN505/CAL/78A priority patent/IN149802B/en
Priority to DE2858737A priority patent/DE2858737C2/de
Priority to IT23227/78A priority patent/IT1094815B/it
Priority to CS782974A priority patent/CZ279426B6/cs
Priority to GR56196A priority patent/GR64937B/el
Priority to JP5456778A priority patent/JPS53149948A/ja
Priority to DE19782820375 priority patent/DE2820375A1/de
Priority to PL21646078A priority patent/PL216460A1/xx
Priority to PL20669078A priority patent/PL116830B1/pl
Priority to FR7813909A priority patent/FR2401144A1/fr
Priority to ES469671A priority patent/ES469671A1/es
Priority to NL7805019A priority patent/NL7805019A/xx
Priority to AR272114A priority patent/AR224110A1/es
Priority to FI781480A priority patent/FI71557C/fi
Priority to AT0338078A priority patent/AT365175B/de
Priority to SU782615450A priority patent/SU1014473A3/ru
Priority to DD20545778A priority patent/DD137711A5/xx
Priority to PL20912178A priority patent/PL112946B1/pl
Priority to ES478062A priority patent/ES478062A1/es
Priority to US06/051,247 priority patent/US4259344A/en
Priority to AT557780A priority patent/AT375351B/de
Priority to AT557880A priority patent/AT372942B/de
Priority to CA000370240A priority patent/CA1122219A/en
Priority to CA370,241A priority patent/CA1122605A/en
Publication of HU177418B publication Critical patent/HU177418B/hu
Priority to DK298982A priority patent/DK298982A/da
Priority to DK298882A priority patent/DK298882A/da
Priority to CH590882A priority patent/CH646156A5/de
Priority to CH590982A priority patent/CH643242A5/de
Priority to NO824114A priority patent/NO151039C/no
Priority to FI833585A priority patent/FI73417C/fi
Priority to SE8305918A priority patent/SE457956B/sv

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű vegyületek előállítására, ahol
Rt jelentése egy —COOR5 általános képletű csoport, melyben
R5 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent,
R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, trifluorinetil-, vagy egy-OR3 általános képletű csoport, melyben
R3 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent, j
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil-, benzil- vagy fenil-csoport.
Ismeretes, hogy az I általános képletű vegyületek egyes képviselői anthelmintikus hatású gyógyszerként az állat- és embergyógyászatban igen jól alkalmazhatók.
Ilyen vegyületeket ismertetnek a 3 480 642, a 2 3 574 845, a 3 915 986 és a 3 956 499 számú Amerikai Egyesült Államok-bel-szabadalmi leírások, valamint a 2 250 469 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli és a 2 134 558 számú francia szabadalmi leírások. 2
Az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező II általános képletű vegyületek előállítását, ahol Rg jelentése 1—4 szénatomos alkil-,
3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil-, valamint benzil-cso- 3 port, a III általános képletű 1,2-diaminoalkiltio-benzol-származékok valamely IV általános képletű
1,3-bisz(alkoxikarbonil)-S-alkil-izotiokarbamiddal (A reakcióvázlat, 2 363351 számú Német Szövetségi 5 Köztársaság-beli szabadalmi leírás), vagy egy V általános képletű karbalkoxiciánamiddal való reakciója útján (B reakcióvázlat) valósítják meg (3 yl5 986 és 3 956 499 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások).
A fenti eljárások hátránya, hogy a benzimidazolkarbamát gyűrűrendszer kiépítését a csak bonyolult, sok lépéses szintézissel és viszonylag drága kiindulási anyagból elkészíthető (C és D reakció5 vázlat) III általános képletű 1,2-diamino-4-alkiltio-benzol-származékkal végzik.
A C reakcióvázlatban ismertetett reakcióút alkalmazása a m-klór-acetanilid nitrálását foglalja magába, amely két izomer vegyületet eredményez. A 3 szintézishez szükséges o-nitro-acetamido-izomer ennélfogva csak mérsékelt termeléssel nyerhető [J. Org. Chem., 12,799. (1947)]. A szintézisút további lépésében a mérgező és igen kellemetlen szagú merkaptánok alkalmazása szükséges (3 915 986 és 5 3 956 499 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások). Ez a reakció általában kis termeléssel valósítható meg. [J. Org. Chem., 42, 554. (1977)]. E nehézségek miatt az említett reakcióúton a III általános képletű vegyületek csak ) gyenge nyeredékkel állíthatók elő.
A D reakcióvázlatban ismertetett 7 lépésből álló reakcióút a kívánt III általános képletű származékokat csak gyenge nyeredékkel szolgáltatja. [Bér., 59, 190. (1926), J. Chem., Soc., 1928, 1364],
Azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek az eddig nem ismert VI általános képletű benzimidazol-diszulfidok redukciójával, majd kívánt esetben az így képződő la általános képletű tiolfenol-származékok valamely alkalmas reagenssel a kénatom szelektíven végrehajtott szubsztitúciójával egyszerű módon és jó nyeredékkel előállíthatok. (E reakcióvázlat).
Az eljárásunk kiindulási anyagai, a VI általános képletű vegyületek igen egyszerűen és kitűnő termeléssel nyerhetők a megfelelő VII általános képletű tetraaminodifenil-diszulfidokból. A VII általános képletű vegyületek az ugyancsak könnyen hozzáférhető' VIII általános képletű 1,2-diamino-benzol-származékok általunk kidolgozott rodánozásával, majd a kapott IX általános képletű rodán-benzolokból diszulfiddá alakítással kitűnő nyeredékkel állíthatók elő. (F reakcióvázlat).
Eljárásunk igen előnyös foganatosítási módja szerint a VI általános képletű benzimidazolil-diszulfidszármazékokat vízmentes közegben komplex fémhidridekkel, előnyösen lítium-alumínium-hidriddel, nátrium-bór-hidrid-alumínium-klorid komplexszel, vagy nátrium-bór-hidriddel, vagy nátrium-dihidro-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumináttal redukáljuk. Oldó, illetve hígítószernek előnyösen szerves oldószereket, di-alkil-étereket, gyűrűs étereket, mint tetrahidrofuránt, vagy dioxánt, valamint dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, hexametil-foszforsav-triamidot, dietilén-glikol-dimetfl-észtert, kis szénatomszámú alkoholokat alkalmazunk.
A nátrium-bór-hidrid-alumínium-klorid komplex alkalmazása esetén igen előnyös oldószer a tetrahidrofurán vagy a dioxán. Ebben az esetben a reakció szobahőmérsékleten 2-3 óra alatt végbemegy.
Nátrium-bói-hidrid alkalmazása esetén a reakciót a fenti oldószereken kívül víz és egy kis szénatomszámú alkohol elegyében egy alkálifém-hidroxid jelenlétében hajtjuk végre. A keletkezett la általános képletű tiofenolszármazékokat elkülönítjük, vagy közvetlenül az I általános képletű vegyületekké alakítjuk.
A VI általános képletű vegyületek diszulfid kötésének redukcióját végrehajthatjuk alkálifémekkel is. A VI általános képletű vegyületek inért oldószeres, előnyösen toluolos vagy xilolos szuszpenzióját fém nátrium és/vagy kálium szuszpenzióval keverjük szobahőmérsékleten és/vagy melegítéssel. 1 mól VI általános képletű diszulfidra 2—4 egyenérték alkálifémet veszünk. 4 egyenérték alkálifém alkalmazása esetén az la általános képletű vegyületek dialkáli-sója keletkezik. A reakcióelegy megsavanyítása útán az la általános képletű vegyületeket kívánt esetben elkülöníthetjük. Amennyiben a reakcióelegyhez csak 2 egyenérték savat, előnyösen ecetsavat adunk, akkor az la általános képletű vegyületek mono-alkáli-sóinak oldatához jutunk, melyet elkülönítés nélkül alakíthatunk tovább a kívánt I általános képletű vegyületekké.
Az alkálifémekkel végzett redukció előnyösen végrehajtható folyékony ammóniában —20 és —40 °C közötti hőmérsékleten. Ez esetben az oldószerként szolgáló ammónia elpárologtatása után az la általános képletű vegyületek alkáli-sói maradnak vissza, melyeket elkülöníthetünk vagy elkülönítés nélkül tovább alakíthatunk.
Eljárásunk szerint a VI általános képletű vegyületek redukciója végrehajtható különböző kéntartalmú szervetlen redukálószerekkel, mint a nátrium-szulfíd, a nátrium-szulfit, a nátrium-ditionit, a nátrium-hidrogén-szulfit és a káliumpiroszulfit. Különösen előnyös a nátrium-hidrogén-szulfit és a nátrium-ditionit. A felsorolt redukálószerek használata esetén 1 mól VI általános képletű diszulfidra
2-2,6 mól alkáli-hidroxidot és 2-2,2 mól redukálószert veszünk és 10—30% vizet tartalmazó alkoholos és/vagy dimetilformamidos oldatban hajtjuk végre a redukciót, 50—80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az oldószer forráspontján. A keletkezett la általános képletű vegyületeket vagy elkülönítjük, vagy közvetlenül az I általános képletű vegyületekké alakítjuk.
A VI általános képletű benzimidazolil-diszulfídok redukcióját elvégezhetjük szerves kénvegyületekkel, előnyösen merkapto-etanollal vagy amino-imino-metánszulfinsavval. A VI általános képletű vegyületek szerves oldószerrel, előnyösen kis szénatomszámú alkohollal vagy dimetilformamiddal készült oldatát vagy szuszpenzióját valamely bázis, előnyösen trietilamin katalizátor jelenlétében 1-3 egyenérték merkapto-etanollal reagáltatjuk 20—80 °C közötti hőmérsékleten. A keletkezett la általános képletű vegyületeket elkülönítjük, vagy közvetlenül az I általános képletű vegyületekké alakítjuk.
Az amino-imino-metánszulfinsav alkalmazása esetén a VI általános képletű vegyületek vizes alkáli-hidroxidot tartalmazó alkoholos vagy dipoláros aprotikus oldószeres oldatát vagy szuszp>enzióját, ez utóbbi esetben fázis átvivő katalizátorok jelenlétében mint például a cetil-piridinium-bromid, és a metil-kapril-ammónium-klorid stb., aminoimino-metánszulfinsawal reagáltatjuk 60—80 °C-on indifferens atmoszférában.
Eljárhatunk úgy is, hogy a redukciót szőlőcukorral végezzük. Oldószerként vagy hígítószerként víz és kis szénatomszámú alkoholok, vagy dimetilformamid elegyét használjuk. A redukció szobahőmérsékleten 5—10 óra alatt végbemegy. Előnyös a vizes lúgos-alkoholos szuszpenziót fázisátvivő-katalizátorok jelenlétében erőteljesen keverni. Ebben az esetben a redukcióidő jelentősen lecsökken.
Találmányunk szerint a VI általános képletű vegyületeknél a diszulfid kötést savas közegben fémekkel is redukálhatjuk. E célra előnyösen cinket, ónt, vasat vagy alumíniumot alkalmazunk. Előnyösen alkalmazhatjuk a változó vegyértékű fémek sóit is, amelyekben a fém alacsonyabb oxidációs fokon van (például ón(II)-klorid, titán(III)-klorid), ugyancsak savas közegben. A savas közeget valamely híg (0,1 n-2,5 n) szervetlen savval, előnyösen sósavval, vagy kénsavval biztosítjuk. Reakció közegként vizet és/vagy vízzel elegyedő szerves oldószereket, így alkoholokat, glikolokat, dimetilformamidot, dioxánt, dietilénglikol-dimetil étert, tetrahidrofuránt, előnyösen kis szénatomszámú alkoholokat alkalmazhatunk. A reakciót 25 és 110 °C közötti hőmérséklettaftományban hajtjuk végre, előnyösen az oldószer forráspontján.
A fenti módszer egy előnyös változata szerint a 5 savas közeget ecetsavval biztosítjuk, amely egyben oldószerül is szolgál.
A módszer egy másik előnyös foganatositási módja szerint a VI általános képletű vegyületek ásványi savas-alkoholos vagy dimetilformamidos ol-10 datát Jones-reduktorban amalgámozott cinken en. gedjük át. Ásványi savként elsősorban sósav és kénsav jön számításba.
A sav koncentrációja előnyösen 0,1—2,5 n közötti. Oldó- és/vagy hígítószerként a vízzel ele- 15 gyedő, kis szénatomszámú alkoholokat, előnyösen metanolt, etanolt, vagy izopropanolt alkalmazunk.
E módszer igen kíméletes redukciót tesz lehetővé, mivel rendkívül gyors és szobahőmérsékleten is végrehajtható. 20
A fenti eljárások előnyös foganatositási módja szerint a redukciós folyamatot indifferens, igen előnyösen nitrogén atmoszférában hajtjuk végre. Amennyiben a reakciót heterogén fázisban hajtjuk végre, előnyös a fázis átvivő katalizátorok alkal- 25 mazása.
Az la általános képletű vegyületek átalakítására I általános képletű tio-éterekké az alábbi módszereket alkalmazzuk:
Valamely la általános képletű vegyület alkáli-sójának oldatát, amelyet úgy készítünk, hogy az említett la általános képletű vegyületet szerves oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk és ekvivalens mennyiségű alkáli-hidroxidot (nátrium-, vagy ká- 35 lium-hidroxidot) adunk hozzá, vagy az előbbi redukciós eljárások valamelyikének alkalmazása során keletkezett la általános képletű vegyület alkáli-sójának oldatát közvetlenül egy R9-Q általános képletű vegyülettel reagáltatjuk 10 és 60 °C közötti 40 hőmérsékleten, ahol
Q, jelentése klór-, bróm vagy jódatom.
Oldószerként illetve szuszpendálószerként vízzel elegyedő szerves oldószereket, előnyösen kis szénatomszámú alkoholokat, igen előnyösen metanolt, 45 etanolt és/vagy dimetüformamidot, dimetflacetamidot, hexametil-foszforsav-triamidot alkalmazunk. Ebben az esetben az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező Ib általános képletű vegyületeket nyeljük. 50
Az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező Id általános képletű vegyületeket, ahol R3 és R2 jelentése a fenti, oly módon állítjuk elő, hogy valamely la általános képletű 55 vegyület alkáli-sóját, amelyet az előbbiek szerint készítünk, egy XI általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Ez esetben úgy járunk el, hogy valamely la általános képletű vegyület alkáli-sójának kis szénatomszámú alkohollal, víz-alkohol, vagy 60 víz-alkohol-dimetil-formamid oldószer eleggyel készült oldatához vagy szuszpenziójához forrás hőmérsékletén hozzácsurgatjuk a XI általános képletű diazónium-só oldatát. A reakció-elegyet szükség szerint vízzel hígítjuk, majd szűréssel, vagy 65 extrakcióval nyeljük ki az Id általános képletű vegyületeket. Előnyösen lehet rézpor jelenlétében is végrehajtani a reakciót.
Az Id általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely la általános képletű vegyület alkálisóját, amelyet például az előbbiek szerint készítünk, klór-, vagy bróm-benzollal reagáltatjuk 100-200 °C közötti hőmérsékleten 0,1-2,5 egyenérték nehézfém- vagy fém-só, így egy réz(I)vagy réz(II)-só, mint a réz(II)-klorid, vagy a réz(II)-bromid, jelenlétében.
Az la általános képletű vegyületekből kiinduló szubsztitúciós reakciókat indifferens atmoszférában hajtjuk végre, előnyösen nitrogén atmoszférában. Heterogén fázisú reakciók esetén célszerűen fázisátvivő katalizátorokat alkalmazunk a reakcióidő csökkentése és a termelés növelése érdekében. Fázisátvivő katalizátorként mind a foszfónium- mind az ammónium-típusú fázisátvivők jól alkalmazhatók.
Találmányunk tárgyát képező eljárás részletesebb szemléltetésére szolgálnak a következő kiviteli példák anélkül, hogy a találmányt bármilyen r.empontból is korlátoznánk.
1. példa
44,4 g bísz[2-(metoxikarbonil-amino)-benziniidazol-5(6)-il]-diszulfidot 800 ml hexametil-foszforsav-triamidban oldunk, és erőteljes keverés közben nitrogén atmoszférában 8 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá 1-1,5 óra alatt 20-25 °C-on. A redukálószer első részleteinek hozzáadása után az oldat színe világossárgából barnába megy át.
óra elteltével 24,6 g propilbronúd 600 ml abszolút alkohollal készített oldatát öntjük hozzá, és a reakcióelegyet tovább kevegük nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten 3 órán át. Ezután a reakcióelegyet 1 liter vízzel hígítjuk, a kivált terméket szüljük, vízzel mossuk és n-propanolból átkristályosítjuk. 40,7 g (77%) 5(6)-propiltio-benzimídazolil-2-metilkarbamátot kapunk. Olvadáspont: 214-215 °C.
2. példa
4,4 g bisz[2-(metoxikarbonil-amino)-benzimidazol-5(6)-il]-diszulfidot 60 nú dimetilformamidban forrón oldunk, majd az oldatot szobahőmérsékletre hűtve, nitrogén atmoszférában, erős keverés közben 0,8 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá részietekben, fél óra alatt. A keverést és a nitrogén bevezetést további másfél órán át folytatjuk, majd
2,5 g propilbromidot adunk a reakcióelegyhez 50 ml alkoholban oldva. A reakcióelegyet további 3 órán át keveijük szobahőmérsékleten, majd 120 ml vízzel hígítjuk. A kivált terméket szűrjük, vízzel alaposan átmossuk és szárítjuk. 4,9 g (92,5%) 5(6)-propiltio-benzimidazolil-2-metilkarbamátot kapunk. Olvadáspont: 208-211 °C. Az olvadáspont n-propanolból történő átkristályosítás után 214-215 °C.
3. példa
Az 1. vagy a 2. példa szerint járunk el, de n-propilbromid helyett allilbromidot, propargilbromidot, benzilkloridot, alkalmazunk. Ilyen módon az alábbi vegyületeket kapjuk: 5(6)-allíltio-benzimidazolil-2-metilkarbamát, Op: 201-202 °C 5(6)-(propin-2-iltio)-benzinüdazolil-2-metilkarbamát, Op: 212 °C 5(6)-benziltio-benzimidazoHl-2-metilkarbamát, Op: 196 °C
4. példa 1
4,4 g bisz[2-(metoxikarbonil-amino)-benzimidazol-5(6)-il]-diszulfídot 30 ml metanolban szuszpendálunk, és 1,12 g kálium-hidroxid 15 ml metanolban készített oldatát adjuk hozzá. Az így készült oldathoz ? nitrogén atmoszférában, állandó keverés közben 2,5 g propilbromidot, majd 0,6 g nátrium-bór-hidridet adunk 25 °C-on részletekben 1/2 óra alatt. A reakcióelegyet további 3 órán át keverjük, majd 50 ml vízzel hígítjuk. A kivált terméket állás után szűrjük, majd szárítjuk. 3,0 g (57%) 206- 208 °C-on olvadó, nyers 5(6)-propiltio-benzimidazolil-2-metilkarbamátot kapunk. Olvadáspontja n-^ropanolból történő átkristályosítás után 214—215 °C. A kapott termék azonos az 1. és a 2. példában előállítottal.
5. példa
4,4 g bisz[2-(metoxikarbonil-amino)-benzimidazol-5(6)-il]-diszulfidot 30 ml metanolban szuszpendálunk, és 1,12 g kálium-hidroxid 15 ml forró metanolos oldatát adjuk hozzá nitrogén atmoszférában A képződött oldathoz 0,8 g nátrium-bór-hidridet adunk szobahőmérsékleten 30-40 perc alatt. Fél órás keverés után 1,2 ml ecetsavat, majd 2,5 g propilbromid 10 ml metanollal készített oldatát csurgatjuk a reakcióelegyhez, és a keverést 2 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk, és az állás után kivált terméket szűrjük,mossuk, szárítjuk. 3,9 g (73,5%) 212-214 °C-on olvadó 5(6)-propiltio-benziniidazo- lil-2-metilkarbamátot kapunk.
6. példa
2,2 g bisz[2<metoxikarbonil-amino)-benzimidazol-5(6)-ii]-diszulfÍdot 20 ml alkoholban szuszpendálunk, és 1,2 ml trietilamint, majd 0,8 g 2-merkapto-etanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában 5 órán át keverjük. Ezután 0,56 g kálium-hidroxid 10 ml abszolút alkohollal készített oldatát és 1,3 g propilbromidot adunk hozzá, és tovább keveijük a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2—3 órán át. Végül a reakcióelegyet 30 ml vízzel hígítjuk, és a kivált terméket szűrjük, mossuk és szárítjuk. 1,4 g (53%) 5(6)-propiltio-benzimidazolil-2-metilkarbamátot kapunk. Olvadáspont: 211—213 °C.
7. példa
4,4 g bisz[2-(metoxikarbonil-amino)-benzimidazol-5(6)-ilj-diszulfid 100 ml forró alkohollal készí5 tett szuszpenziójához 11,2 g kálium-hidroxid 15 ml vízzel készített oldatát adjuk, majd 12 g kristályos nátrium-szulfid 15 ml vízzel készített oldatát csurgatjuk hozzá részletekben, nitrogén atmoszférában, 30-45 perc alatt. Ezután 1,9 g anilinbol készült, 0 nátrium-acetáttal pufferolt fenil-diazónium-klorid-oldatot adunk a fonó reakcióelegyhez 10—15 perc alatt. Erőteljes habzás indul meg, amely a beadagolás után 15—20 perc múlva megszűnik. Ekkor a reakcióelegy pH-ját 6,5-re állítjuk be, a kivált ter5 méket szüljük és mossuk. 3,2 g (60%) 5(6)-feniltio-benziinidazolil-2-metilkarbamátot kapunk. Olvadáspont: 243 °C (bomlik).
8. példa
2,2 g bisz[2-metoxikarbonil-amino)-benzimidazol-5(6)-il]-diszulfidot 60 ml forró ecetsavban oldunk, és nitrogén atmoszférában részletekben 0,8 g 5 cinkport adunk hozzá. A cink teljes feloldódása után a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és nitrogén atmoszférában alkoholos kálium-hidroxid-oldattal 1 órán át keveijük. A reakcióelegyet szűrjük, és az alkoholos oldathoz l,3g propilbro) midot öntünk. A reakcióelegyet ezután 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vízzel hígítjuk, és a kivált terméket szüljük és szárítjuk.
1,8 g (68%) 5(6)-propiltio-benzimidazolil-2-metilkarbamátot kapunk. Olvadáspont: 211-214 °C.
9. példa
2,2 g bisz[2-(metoxikarbonil-amino)-benzimidaj zol-5(6)-il]-diszulfidot 40 ml, 0,6 g kálium-hidroxidot tartalmazó alkoholban oldunk, és a fonó oldathoz 1,0 g szőlőcukor 15 ml vízzel készített oldatát adjuk 1 óra alatt. A reakcióelegyet további 45 percen át erőteljes forrásban tartjuk, majd nitro5 gén atmoszférában nyomó szűrővel megszűrjük. Az alkoholos oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és
1,3 g propilbromidot adunk hozzá. 3 óra múlva a reakcióelegyet 40 ml vízzel hígítjuk, a kivált terméket kiszűrjük és mossuk. 1,6 g (60%) 5(6)-propil) tio-benzimidazolil-2-metilkarbamátot kapunk. Olvadáspont: 210-213 °C.
10. példa
2,2 g bisz[2-(metoxikarbonil-amino)-benziinidazol-5(6)-il]-diszufidot 10 ml, 1,6 g kálium-hidroxidót tartalmazó etanolban szuszpendálunk, és 2 g amino-imino-metánszulfinsavat és 1 csepp alkoholos cetil-piridinium-biomid-oldatot (vagy hexadecil-tributil-foszfónium-kloridot) adunk hozzá. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában 2—3 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletere hűtjük, és 1,3 g propilbromidot adunk hozzá. 3 óra elteltével a reakcióelegyet 40 ml vízzel hígítjuk, a pH-t 6-ra így 3,6 g 212—3° bomló 5(6)-propiltio-benzimidazolil-2-metilkaibamátot nyerünk.
állítjuk, a kivált terméket szűgük, és mossuk. 2,1 g (79%) 5(6)-propiltio-benzimidazolil-2-metilkarbamátot kapunk. Olvadáspontja: 210-212 °C.
11—22. példa
Az 1—10. példa szerint eljárva a megfelelő kiindulási anyagokból a következő I általános képletű vegyületek állíthatók elő (R1 = metoxikarbonil)
Példa száma: R2 R4 Op°C
11. fluor n-propil 252-253
12. klór n-propil 266-269
13. klór benzil 234-236
14. klór allil 203-205
15. klór propinil 305-307
16. klór etil 237-238
17. klór ciklohexil 294-295
18. bróm n-propil 191-193
19. metil n-propil 230—232 bomlás
20. metoxi n-propil 296—298
21. butil n-propil 202-204
22. trifluor-metil n-propil 252
23. példa
2,78 g 3,3’,4,4’-tetraanüno-difenÍl-diszulfid és 6,0 g N,N’-dimetoxi-karbonil-S-metil-izotiokarbamid 100 ml 50 térfogat%-os alkoholban készült oldatához 1 ml ecetsavat adunk és a reakcióelegyet a metil-merkaptán fejlődés megszűnéséig forraljuk (kb. 3 óra), majd a kivált bisz-[2-(metoxikarbonil-amino)-benzimidazol-5(6)-il]-diszulfidot leszűrjük. Súlya 4,2 g (95%). Olvadáspontja 328 °C (bomlás).
24. példa
3,28 g bisz[2-amino-benzimidazol-5(6)-il]-diszulfídot 15 ml absz. piridinben oldunk és az oldathoz
1,95 g klórszénsavmetilésztert csepegtetünk hűtés közben. A reakcióelegyet éjjelen át jégszekrényben állni hagyjuk, majd a piridint vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot híg sósavval kezeljük (In), és a csapadékot szüljük, vízzel mossuk, szárítjuk. így 4,0 g 306-10° bomló bisz[2-(metoxi-karbonil-amino)-benzimidazol-5(6)-il]-diszulfidot nyerünk.
25. példa
4,4 g bisz[2-(metoxi-kaibonil-amino)-benzimidazol-5(6)-il]-diszulfidot 15 ml tömény sósavban oldunk és 0°C-ra hűtünk, majd erőteljes keverés közben, 4,4 g ón(II)-klorid oldatát adjuk hozzá, 1/2 óra alatt. A reakcióelegyet állni hagyjuk ezen a hőfokon további 2 órán át. A kiváló fehér csapadékot szűrjük, fölös vizes alkoholos káliumhidroxidban oldjuk, és 2,8 g propilbromidot adunk hozzá.
26. példa
Egy reakcióedénybe száraz ammónia gázt kondenzálunk (kb. 50 ml-t) majd 2,3 g nátriumot oldunk benne, oldódás után 4,4 g bisz [2-(metoxi10 -karbonil-amino)-benzimidazol- 5(6)-il]-diszulfidot szórunk bele, 2 órán át keverjük, majd a hűtést megszüntetve az ammóniát elpárologtatjuk. A maradékot 30 ml 50%-os alkoholban felvesszük, derítjük, szűrjük, és feldolgozzuk az alábbiak szerint: 15 a) 5 n sósav adagolásával az oldat pH-ját 4-re állítjuk és a kivált fehér csapadékot szűrjük, mossuk, szárítjuk. így 4,0 g 260-62°-on olvadó 2-metoxi-karbonil-amino-benzimidazol-5-tiolt nyerünk.
b) Az előzőekben előállított „tiol”-nátrium alko20 holos oldatához 2,2 mól alkilezőszert, pl. propil-, allil·, propargil-bromidot, benzil-kloridot, illetve fenil-diazónium-kloridot adva az 1., 2., 3., illetve 7. példában megadott vegyületeket állítjuk elő.
27. példa
4,44 g finoman porított és szitált bisz[2-(metoxi-
- k arbonil-amino)-benzimi dazol- 5 (6)-il ]-diszulfi dót
60 ml vfementes toluolban erőteljes keveréssel szuszpendálunk, majd 4 g 25%-os nátrium szuszpenziót adunk hozzá. A képződő kocsonyás reakcióelegyet 50°-ra melegítjük & addig keverjük, míg a rendszerből kivett mintából feldolgozása után vé35 konyrétegkromatográfiásan csak kevés kiindulási anyag mutatható ki. Ezután a reakcióelegyet vákuumban 20°-on bepároljuk. A nyert szilárd anyagra óvatosan 15 ml vízmentes alkoholt adunk, majd a nátrium-fölösleg megbontása után 15 ml vizet adunk a rendszerhez. A reakcióelegyet felforraljuk, derítjük, szűrjük és az így előállított alkoholos oldatot használjuk fel a további reakciókhoz.

Claims (12)

  1. 45 Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás az I általános képletű 5(6)-tio-benzimidazol-származékok előállítására - ahol
    Rí jelentése egy -COORS általános képletű cso50 port, melyben
    R5 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent,
    R2 jelentése hidrogén-, vagy halogénatom, 1-6 szénatomos aikil-, trifluormetil-, vagy egy -OR3 általános képletű csoport, melyben
    55 R3 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent,
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos aikil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil-, benzil- vagy fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy
    60 VI általános képletű vegyületeket - ahol R3 és
    R2 jelentése a fenti - redukálunk, majd az ily módon kapott, és az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képviselő la általános képletű vegyületeket — ahol Rj és R2 jelentése a fenti kívánt esetben
    a) az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képviselő Ib általános képletű vegyületek
    - ahol Rj és R2 jelentése a fenti és R9 1-6 szénatomos alkil-, 3—7 szénatomos cíkloalkil-, 3—6 szénatomos alkenil-, 3—6 szénatomos alkinil- vagy benzil-csoportot jelent — előállítására egy R9—Q általános képletű vegyülettel -, ahol R9 jelentése a fenti és Q klór-, bróm- vagy jódatomot jelent — reagáltatjuk, vagy
    b) az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képviselő Id általános képletű vegyületek
    - ahol Rí és R2 jelentése a fenti — előállítására XI képletű vegyületekkel reagáltatjuk adott esetben katalizátor jelen- vagy távollétében, majd kívánt esetben a kapott vegyületeket önmagában ismert módon sóikká alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a redukciót komplex fémhidridekkel végezzük Lewis savak jelen- vagy távollétében.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a redukciót alkálifémekkel végezzük.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a redukciót kéntartalmú szervetlen redukálószerekkel, előnyösen alkáHfém-szulfidokkal, alkálifém-szulfitokkal, alkálifém-hidrogén-szulfitokkal, alkálifém-ditionitokkal, vagy alkálifém-piroszulfitokkal végezzük alkalikus közegben.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a redukciót kéntartalmú szerves redukálószerekkel, előnyösen amino-imino-metánszulfinsawal vagy merkaptoetanollal végezzük bázis jelenlétében.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a redukciót szőlő-
    5 cukorral végezzük alkalikus közegben.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a redukciót fémekkel, előnyösen cinkkel, ónnal, vassal vagy alumíniummal végezzük szervetlen vagy szerves savak
    10 jelenlétében.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganátosítási módja, azzal jellemezve, hogy a redukciót ón(II)· -kloriddal vagy titán(III)-kloriddal végezzük sásavas közegben.
    15
  9. 9. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a redukciót komplex fémhidridként lítium-alumínium-hidrid, nátrium-bórhidrid, nátrium-dihidro-bisz(2-metoxietoxi)-aluminát alkalmazásával végezzük vízmentes közegben 0°C
    20 és 30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen indifferens atmoszférában.
  10. 10. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a redukciót komplex fémhidridként nátrium-bór-hidrid alkalmazásával
    25 végezzük vizes;alkoholos közegben bázis jelenlétében.
  11. 11. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a redukciót alkálifémként nátrium és/vagy kálium 'alkalmazásával
    30 hajtjuk végre -40 c és 130 °C közötti hőmérsékleten, indifferens oldószer jelenlétében.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy indifferens oldószerként benzolt, toluolt, xilolt, előnyösen csepp-
    35 folyós ammóniát alkalmazunk.
HUCI001759 1977-05-10 1977-07-29 Process for preparing benzimidazole derivatives containing sulphur HU177418B (en)

Priority Applications (39)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUCI001759 HU177418B (en) 1977-07-29 1977-07-29 Process for preparing benzimidazole derivatives containing sulphur
SE7805230A SE443977B (sv) 1977-05-10 1978-05-08 Forfarande for framstellning av 5(6)-tio-bensimidazolderivat
YU1090/78A YU40704B (en) 1977-05-10 1978-05-08 Process for obtaininga 5(6)-thiobenzamidazole derivatives
GB18516/78A GB1604163A (en) 1977-05-10 1978-05-09 5(6)-thio-substituted-benzimidazole-2-amines and n-alkoxycarbonyl derivatives thereof and precursors therefor all having physiological activity
CH5024/78A CH647237A5 (de) 1977-05-10 1978-05-09 5-thiobenzimidazol-derivate, verfahren zur herstellung derselben und deren verwendung in anthelmintischen praeparaten.
DK203178A DK203178A (da) 1977-05-10 1978-05-09 Thiobenzimidazolderivater deres fremstilling og anvendelse samt mellemprodukter ved fremstillingen og fremstilling af saadanne mellemprodukter
NO781630A NO150156C (no) 1977-05-10 1978-05-09 Fremgangsmaate ved fremstilling av 5(6)-thio-benzimidazolderivater
GB39354/80A GB1604164A (en) 1977-05-10 1978-05-09 Diamino-thiocyanotobenzene derivatives and their preparation
NL7805019A NL7805019A (nl) 1977-05-10 1978-05-10 Werkwijze voor de bereiding van zwavelbevattende benzi- midazoolderivaten en werkwijze voor de bereiding van daarbij optredende tussenproducten.
SU782615450A SU1014473A3 (ru) 1977-05-10 1978-05-10 Способ получени производных 5/6-тиобензимидазола
IT23227/78A IT1094815B (it) 1977-05-10 1978-05-10 Derivati del benzimidazolo contenenti zolfo,procedimento per la loro preparazione ed intermedi utili nella produzione degli stessi
CS782974A CZ279426B6 (cs) 1977-07-29 1978-05-10 Způsob výroby 5(6)-thio-benzimidazolových derivátů
GR56196A GR64937B (en) 1977-05-10 1978-05-10 Method for the preparation of derivatives of benzimidazole which containing sulphur
JP5456778A JPS53149948A (en) 1977-05-10 1978-05-10 Benzimidazole derivatitive containing sulfur and its production and use
DE19782820375 DE2820375A1 (de) 1977-05-10 1978-05-10 Schwefelhaltige benzimidazol-derivate, ihre herstellung, bei ihrer herstellung anwendbare zwischenprodukte sowie pharmazeutische mittel
PL21646078A PL216460A1 (hu) 1977-07-29 1978-05-10
PL20669078A PL116830B1 (en) 1977-05-11 1978-05-10 Method of manufacturing benzimidazole derivatives containing sulfur atom
FR7813909A FR2401144A1 (fr) 1977-05-10 1978-05-10 Derives de benzimidazole contenant du soufre, procede pour leur preparation et intermediaires utiles pour leur production
ES469671A ES469671A1 (es) 1977-05-10 1978-05-10 Procedimiento de preparar derivados de bencimidazol
IN505/CAL/78A IN149802B (hu) 1977-05-10 1978-05-10
AR272114A AR224110A1 (es) 1977-05-10 1978-05-10 Procedimiento para la preparacion de derivados de 5(6)-benzimidazoles
FI781480A FI71557C (fi) 1977-05-10 1978-05-10 Foerfarande foer framstaellning av 5(6)-tiobensimidazolderivat.
AT0338078A AT365175B (de) 1977-05-10 1978-05-10 Verfahren zur herstellung von 5(6)-thiobenzimidazol-derivaten sowie von deren salzen
DE2858737A DE2858737C2 (hu) 1977-05-10 1978-05-10
DD20545778A DD137711A5 (de) 1977-07-29 1978-05-18 Verfahren zur herstellung schwefelhaltiger benzimidazol-derivate
PL20912178A PL112946B1 (en) 1977-07-29 1978-08-18 Process for preparing derivatives of pyrido/1,2-a/pyrimidine
ES478062A ES478062A1 (es) 1977-05-10 1979-02-24 Procedimiento de obtencion de derivados bencimidazolicos.
US06/051,247 US4259344A (en) 1977-05-10 1979-06-22 Sulfur-containing benzimidazole derivatives
AT557780A AT375351B (de) 1977-05-10 1980-11-13 Verfahren zur herstellung von neuen schwefelhaltigen benzimidazol-derivaten sowie von deren salzen
AT557880A AT372942B (de) 1977-05-10 1980-11-13 Verfahren zur herstellung von diaminothiocyanato-benzol-derivaten sowie von deren salzen
CA000370240A CA1122219A (en) 1977-05-11 1981-02-05 Sulfur-containing benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and intermediates useful in production of the same
CA370,241A CA1122605A (en) 1977-05-11 1981-02-05 Sulfur-containing benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and intermediates useful in production of the same
DK298982A DK298982A (da) 1977-05-10 1982-07-02 Fremgangsmaade til fremstilling af diaminothiocyanatobenzender eller salte deraf samt landbrugspraeparater indeholdende disse derivater
DK298882A DK298882A (da) 1977-05-10 1982-07-02 Fremgangsmaade til fremstilling af svovlholdige benzimidazolderivater eller salte deraf samt forbindelsens anvendelse i fungicide midler
CH590882A CH646156A5 (de) 1977-05-10 1982-10-07 Schwefelhaltige benzimidazol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung.
CH590982A CH643242A5 (de) 1977-05-10 1982-10-07 Schwefelhaltige benzol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung.
NO824114A NO151039C (no) 1977-05-10 1982-12-07 Utgangsmateriale for fremstilling av 5(6)-thio-benzimidazolderivater
FI833585A FI73417C (fi) 1977-05-10 1983-10-03 Bis-(2-alkoxikarbonylaminobensimidazol-5- yl)disulfidderivat som anvaends som utgaongsmaterial vid framstaellning av 5(6)-tiobensimidazolderivat.
SE8305918A SE457956B (sv) 1977-05-10 1983-10-27 Bis-(2-alkoxikarbonylaminobensimidazol-5-yl)-disulfidderivat till anvaendning som mellanprodukt vid framstaellning av 5(6)-tiobensimidazolderivat samt foerfarande foer dess framstaellning

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUCI001759 HU177418B (en) 1977-07-29 1977-07-29 Process for preparing benzimidazole derivatives containing sulphur

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU177418B true HU177418B (en) 1981-10-28

Family

ID=10994663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUCI001759 HU177418B (en) 1977-05-10 1977-07-29 Process for preparing benzimidazole derivatives containing sulphur

Country Status (4)

Country Link
CZ (1) CZ279426B6 (hu)
DD (1) DD137711A5 (hu)
HU (1) HU177418B (hu)
PL (1) PL216460A1 (hu)

Also Published As

Publication number Publication date
CZ297478A3 (en) 1994-12-15
PL216460A1 (hu) 1980-04-21
CZ279426B6 (cs) 1995-04-12
DD137711A5 (de) 1979-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106061972B (zh) 5-氟-4-亚氨基-3-(烷基/取代烷基)-1-(芳基磺酰基)-3,4-二氢嘧啶-2(1h)-酮及其制备方法
US20210095052A1 (en) Process for making sugammadex
FI71557B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 5(6)-tiobensimidazolderivat
KR20190013553A (ko) 아미노피리미딘 유도체의 개선된 제조방법
CN105669642B (zh) 一种盐酸洛氟普啶的制备方法
DK2468716T3 (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF BENDAMUSTIN ALKYL ESTERS, BENDAMUSTIN AND DERIVATIVES OF SAME
HU177418B (en) Process for preparing benzimidazole derivatives containing sulphur
KR102221534B1 (ko) 치환된 감마 락탐의 합성을 위한 공정
EP2141151B1 (en) Method for producing 2-haloimidazole compound
AU623015B2 (en) Preparation of n-(3(((2,6-dihalophenyl)amino)sulfonyl)-1h-1, 2,4--triazol-5-yl)amines
KR860001995B1 (ko) 티오우레아 유도체로부터 우레아유도체의 제조방법
JP3161690B2 (ja) ２−メルカプトイミダゾール縮合環化合物の製造法
US4473697A (en) Production of thiocyanato benzimidazoles
CA1122605A (en) Sulfur-containing benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and intermediates useful in production of the same
US20040106829A1 (en) Process for the synthesis of modafinil
JP3159860B2 (ja) ４，５−ジホルミルイミダゾール化合物の合成方法及び新規イミダゾール化合物
EP0267055B1 (en) Novel alpha-chloroketone derivative and process for preparation thereof
JP3147470B2 (ja) １−プロパルギルイミダゾリジン−２，４−ジオンの製造法
JPH09169739A (ja) Ｎ−アルキルホルミルイミダゾール類の製造方法
KR100539725B1 (ko) 피롤의 새로운 알킬화 반응
JPH0148265B2 (hu)
KR810000454B1 (ko) 치환 안식향산아미드 유도체의 제조방법
JP4840716B2 (ja) ４（５）−シアノイミダゾール誘導体の製造方法
JPS61205249A (ja) 有機スルフイン酸塩の新規製法
JPS6327346B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee