SU1014473A3 - Способ получени производных 5/6-тиобензимидазола - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к улучшенному способу получени  производных 5(6 )-тиобензимидазола, которые наход т применение в качестве противогельминтных средств.

Известен способ 1J получени  производных 5(6 тиобензимидазола, таких как 516 )-пропилтиобензимидазолил-2-метилкарбамат , 5(6 -фенилтиобензимидазолил-2-метилкарбамат , взаимодействием 1,2-диамйно- -пропил- или 1,2-диамино- -фенилтиобензола с 1, (алкоксикарбонил)-5-алкилизотиомочевинами по йхеме

Недостатками способа  вл ютс  многостадийность (7 стадий) синтеза исходных соединений, образование высокотоксичных продуктов (цианистый водород) в синтезе этих исходных соединений

Цель изобретени  - упрощение процесса получени  производных 5(6)-тиобензимидазола за счет использовани  более доступных исходных продуктов, синтез которых не сопровождаетс  образованием высокотоксичных продуктов .

Поставленна  цель достигаетс  согласно способу получени  производных 5(6)-тиобензимидазола общей формулы

К

к ra-Ri (Г

NH

где водород или алкоксикарбо ,нильна  группа, в которой алкил с 1- атомами углерода;

Rj - водород, галоид, алкил с 1-6 атомами углерода, трифторметил или группа ORvj где Rjj - алкил с 1- атомами углерода, фенил или бензил;

Rj - алкил с -k атомами углерода , циклоалкил с атомами углерода, алкенил или

алкинил с 3-5 атомами углерода , бензил, незамещенный фенил или замещенный одной или двум  нитрогруппами,

заключающемус  в том, что дисульфид

общей формулы

где Rjj и Rj имеют указанные значени , восстанавливают комплексным гидридом

15 металла возможно в присутствии кислоты Льюиса, или щелочным металлом в - спирте, или сульфидом щелочного металла в щелочной среде или металлом, например цинком, в присутствии кислоты с последующими алкилирование.м соединением формулы RtX, где Rj имеет указанные значени , а X - галоген, и выделением целевого продукта.

Пример 1 kk,k г 2-(метокси25 карбониламино)бензимидазол-5(6)-илдисульфида раствор ют в 80П мл триамида гексаметилфосфорной кислоты. К полученному раствору добавл ют при энергичном перемешивании в течение 130 ч при 20-25 С в атмосфере азота 8 г боргидрида натри . При добавлении первой порции восстановител  окраска раствора мен етс  на коричневую.

Через 2 ч к смеси добавл ют раство

35 2+,6 г пропилбромида в 600 мл абсолютного спирта и смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь разбавл ют 1 л воды, выпадающий в осадок продукт отфильтровывают , промывают водой и перекристаллизовывают из н-пропанола. В результате получают 0,7 г (77) 5(6)-прЬЛйлтиобензимидазолил-2-метилкарбамата

45 с т.пл. .

Пример 2. k,k г 2-(метоксикарбониламино )бензимидазол-5(6)-илдисульфида раствор ют в 60 мл диметилформамида при нагревании. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры и добавл ют к нему в течение получаса в атмосфере азота при энергичном перемешивании порци ми 0,8 г боргидрида натри  Пропускание азота и пере55 мешивание продолжают еще в течение полутора часа, а затем добавл ют к смеси раствор 2,5 г пропилбромида Е) 50 мл спирта и перемешивают ее при комнатной температуре в течение 3 ч. .3 После этого смесь рапбавл ют 120 мл воды. Выпадающий в осадок продукт от фильтpoвывaюt, тщательно промывают водой и высушивают. В результате получают ,Э г (92,5%) 5(6)-пропилтйобензимидазолил-2-метилк&рбамата с т.пл. 208-211 С. После перекристаллизации из н-пропанола т.пл. 2142lfc . Пример 3. Процесс провод т аналогично примерам 1 и 2, но вместо н-пропилбромида используют аллилбромид , пропаргилбромид, бензилхлорид , 4-нитробензол или 2,|-динитрохлорбензол . В результате получают 5(6)-аллилтиобензимидазолил-2-метилкарбамат; 5(6)- (пропин-2-илт.ио)бензимидазолил-2-метилкарбамат; 5(6)- (бензилтио)бензимидазолил-2-метилкарбамат; 5(6)-(+-нитрофенилтио)бензимидазолил-2-метилкарбамат; 5(6) - (2, -динитрофенилтио)бензимидазолил -2-метилкарбамат. Пример А. Готов т суспензию k,k г 2-(метоксикарбониламино)бензимидазол-5 (6)-илдисульфида в 30 мл метанола и добавл ют к ней раствор 1,12 г гидроокиси кали  в 15 мл метанола . К приготовленному раствору в атмосфере азота при посто нном перемешивании при добавл ют в течение 30 мин порци ми 2,5 г пропилбромида и 0,6 г боргидрида натри . Смесь перемешивают в течение 3 м, а затем разбавл ют 50 мл воды. Выпадающий в осадок продукт после отстаивани  отфильтровывают, промывают и высушивают. В результате .получают 3 сырого )-пропилтиобензимидазолил-2-метилкарбамата с т.пл. 206208 С. Выход 57, после перекристаллизации из н-пропанола т.пл. 214215 С. Полученный продукт.идентичен продукту, полученному в соответствии с примерами 1 и 2. Пример 5. Готов т суспензию 4,4 г 2-1.метоксикарбониламинобенЗ имидазол 5{6)-илдисульфида в 30 мл метанола и добавл ют к ней в атмосфе ре азота гор чий раствор 1,2 г гидро окиси кали  в 15 мл метанола. К полученному раствору добавл ют в течение 30-40 мин 0,8 г боргидрида натри . После 30 мин перемешивани  к см си добавл ют 1,2 мл уксусной кислоты а затем раствор 2,5 г пропилбромида в to мл метанола и перемешивание продолжают в течение еще 2 ч. Затем смесь разбавл ют 50 мл воды, После - тстаивани  выпадающий в осадок проукт отфильтровывают, промывают и высушивают. В результате получают 3,9 г (73,5%) 5(6)-пропилтиобензимидазолил-2-метилкарбамата с т.пл. 2122}tfC .Пример 6. Готов т суспензию 2,2 г 2-(мeтoкcикapбoнилaминo)бeнзимидaзoл-5 (6)-илдиcyльфидa в 20 мл спирта и добавл ют к ней 1,2 мл триэтиламина , а затем 0,8 г меркаптоэтанола . Смесь перемешивают в. атмосфере азота в течение 5ч., Затем раствор ют 0,5б г гидроокиси кали  в 10 мл абсолютного Ьпирта, добавл ют 1,3 г пропилбромида и перемешивают смесь при KOMHaTHOii температуре в течение 7.-3 ч, после чего разбавл ют ее водой. В результате получают 1 ,ii г (53%) 5(6)-пропилтиобензимидазолил-2-метилкарбамата , т.пл. 211-213°С. Пример 7. К суспензии ,Ч г 2-(метоксикарбониламино)бензимидазол-5 (6)-илдисульфида в 100 мл гор чего спирта добавл ют раствор 11,2 г гидроокиси кали  в 15 мл воды , а затем .в атмосфере азота добавл ют порци ми раствор 12 г кристаллического сульфида натри  в.15 мл воды. Продолжительгюсть операции 30-45 мин. Затем к гор чей реакционной смеси добавл ют в течение 1015 мин приготовленный из 1,9 г анилина раствор хлорида фёнилдиазони  с добавкой ацетата натри  в качестве буфера. При этом происходит энергичное вспенивание, прекращающеес  через 15-20 мин. Устанавливают рН смеси 6,5. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают, промывают и высу1уивают . В результате получают 3,2 Г 60% 5(6)-0eнилтиoбeнзимидaзoлил-2-мeтилкapбaмaтa , т.пл. 243С(разл.). Пример 8. 2,2 г 2-(метоксикарбониламино )бензимидазол-5(6)-илдисульфида раствор ют в 60 мл гор чей уксусной кислоты. Затем добавл ют к раствору в атмосфере азота порци ми 0,8 г порошка цинка. После полного растворени  цинка смесь упаривают в вакууме досуха. Остаток перемешивают в течение 1 ч в атмосфере азота с спиртовым раствором гидроокиси кали . Смесь фильтруют и к спиртовому раствору добавл ют 1,3 -пропилбромида. Смесь оставл ют сто ть в течение 2 ч при комнатной 5 температуре, разбавл ют водой, выпа дающий в осадок продукт отфильтровы вают, промывают и высушивают. 8 результате получают 1,8 г (68%) 5(6)-пропилтиобензимидазолил-2-метилкарбамата , т.пл. 211-21tC. Пример Э 2,2 г 2-(метокси карбониламино)бензимидазол-5(6)-и дисульфида раствор ют в 40 мл спирт содержащего 0,6 г гидроокиси кали , и к гор чему раствору добавл ют в течение 1 ч раствор 1 г глюкозы в 15 мл воды. Смесь выдерживают в течение 15 мин при температуре кипени , а затем фильтруют в атмосфере азота через друк-фйльтр. Спиртовой раствор охлаждают до комнатной температуры и добавл ют к нему 1,3 пропилбромида. Через 3 ч смесь разбавл ют (О мл воды. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают, про мывают и высушивают. В результате получают 1,6 г (60) 5(6)-пропилтио бензимидазолил-2-метилкарбамата, т.пл. 210-213С.

Пример

Т.пл.,с 736 Пример 10. Готов т суспензию 2,2 г 27(метилкарбониламино)бензимидазол-5 (6)-илдисульфида в 10 мл этанола, содержащего 1,6 г гидроокиси кали , и добавл ют к ней 2 г аминоиминометансульфиновой кислоты и 1 капло спиртового раствора цетилпириДинийбромида (или гексадецилтрибутилфосфонийхлорида ). Смесь выдерживают в течение 2-3 ч в атмосфере азота при температуре кипени , затем охлаждают до комнатной температуры и добавл ют к ней 1,3 Г пропилбромида. Через 3 ч смесь разбавл ют 40 мл воды и устанавливают рН, равный 6. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают , промывают и высушивают. В результате получают 2,1 г (79) 5(6)-пропилтиобеНЗимидазолил-2-метилкарбамата , т.пл. 210-212 С. Примеры 11-22. Аналогично примерам 1-10 с использованием соответствующих исходных веществ получают соединени  обией формулы I (R - метоксикарбонил ). Данные приведены в таблице.

Claims (1)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5(6)-ТИОБЕНЗИМИДАЗОЛА общей формулы ми углерода, алкенил или алкинил с 3“5 атомами углерода, бензил, незамещенный фенил или замещенный одной или двуму нитрогруппами, тличающийся тем, целью упрощения процесса, дисульфид о с что, где R_t и R₇ имеют указанные значения, восстанавливают комплексным гидридом металла возможно в присутствии кислоты Льюиса или щелочным металлом где fy - водород, или алкоксикарбо, нильная группа, в которой алкил с 1-4 атомами углерода;

   IJ'j - водород, галоид, алкил с 1-6 атомами углерода, трифторметил или группа 0R₄, в спирте, или сульфидом щелочного металла в щелочной среде, или металлом, например Йтнком, в присутствии кислоты с последующими алкилированием соединением формулы X, где Rj имеет указанные значения; X - галоген, и выделением целевого продукта.