SE457956B - Bis-(2-alkoxikarbonylaminobensimidazol-5-yl)-disulfidderivat till anvaendning som mellanprodukt vid framstaellning av 5(6)-tiobensimidazolderivat samt foerfarande foer dess framstaellning - Google Patents

Description

4557 10 15 20 25 30 l-6 kolatomer, trifluormetyl eller en grupp med formeln -oR3, där R3 representerar en alkylgrupp med l-4 kol- atomer; R4 är en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, en cyklo- alkylgrupp med 3-7 kolatomer, en alkenylgrupp med 3-6 kolatomer, en alkynylgrupp med 3-6 kolatomer eller en fenyl- eller bensylgrupp, varvid fenylringen i fenyl- gruppen eller bensylgruppen eventuellt är substituerad med en eller flera nitrogrupper.

Med "lägre alkylgrupp" enbart eller i kombinatio- nerna alkoxi, alkyltio etc. avses i förevarande samman- hang rakkedjiga eller förgrenade, mättade, alifatiska kolvätegrupper med 1-6, företrädesvis 1-4 kolatomer, exempelvis metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-amyl etc. I uttrycket "halogen" innefattas alla de fyra halogenerna, dvs. fluor, klor, brom och jod. Bland cykloalkylgrupper med 3-7 kolatomer föredra- ges cyklobutyl, cyklopentyl och cyklohexyl. Alkenylgrup- pen med 3-6 kolatomer kan vara rak eller förgrenad och är företrädesvis allyl. Alkenylgruppen med 3-6 kolato- mer kan vara rak eller förgrenad och är företrädesvis propynyl.

Några representanter för föreningar med formeln I har beskrivits i litteraturen som anthelmintika, se exempelvis de amerikanska patentskrifterna 3 574 845, 3 915 986 och 3 956 499, den tyska patentskriften 2 250 469 och den franska patentkskriften 2 134 558.

Det är känt, att en viss föreningsgrupp, som faller under formeln 10 15 20 59 457 956 N R9s (r N H NH___cooa5 (II) dvs. en klass av föreningar som faller under formeln I, om H9 är alkyl med l-4 kolatomer, cykloalkyl med 5-7 kolatomer, al- kenyl med 3-6 kolatomer, alkynyl med 5-6 kolatomer eller ben- syl, kan framställas genom att ett 1,2-díamino-alkyltío-ben- senderivat med formeln NH R9s.__í:::;:I:: 2 NH2 omsättes antingen med en l,5-bis-(alkoxikarbonyl)-S-alky1- isotiokarbamid med formeln 5 R OOC - N X R5ooc _ Na///I (III) c - SR5 (Iv) (den tyska patentskriften 2 565 351 - reaktionsschema A: 5 5 NH R ooc-N . 2 9 5 ï 9 + 0-sn --e> II) » R S NH2 R5ooc-NH-/“' . eller med en karbalkoxi-cyanamid med formeln NC - NH - coo R5 (V) (de amerikanska patentskrifter 5 915 986 och 5 956 499 - reak- tionsschema B: NH2 + No _ NH - cooR5 --e>I1) 9 R S “H2 (V) (III) Dessa förfaranden är behäftade med den allvarliga nack- delen, att bensimidazolkarbamatringsystemet bildas med använd- ning av I,2-diamíno-4-alkyltio-bensenderívat med formeln III, vilka syntetiseras medelst ett komplicerat flerstegsförfarande 4 457 956 ur relafivt dyrbara utgångsmaterial enligt följande reaktions- scbeman C och D.

Reaktíonsschema C cl ; 01 acetzlering nítrering å _ NH-COCH5 N02 ozn c1 NECOCHE c1 1111-00035 “L + 1z9sH biprodukt N02 mdrglla, / ._4102 R9s NH-cocnš Rgs \ |L__NH2 / m2 reduktion 129s \ ICNHZ III Reaktionsschema D “H2 røainering; NHZ ~ NCS acetylerinš NECOCH; NH-cocfiš NCS NCS N02 nitrering -----ä reduktion; 9 NH-COCH5 h ¿ro1 S alkylering R S N02 9 NH2 reduktion III R S N02 5 10 15 20 25 30 35 5 457 956 _: u_ Syntesen enligt reaktionsschema C innefattar nitrering av m-klor-acetanílid, som ger upphov till bildning av två isomera föreningar. Följaktligen erhålles den användbara o- nitro-aeetamidoisomeren, som erfordras för syntesen, men en- dast i måttliga utbyten (J. Org. Chem. 12, 799 (1947)). Det övriga steget i reaktionen erfordrar giftiga merkaptaner med mycket dålig lukt (de amerikanska patentskrifterna 5 915 986 och 5 956 499). Vid denna reaktion erhålles 1 allmänhet en- dast låga utbyten (J. Org. Chem. 42, 554 (1977)). Av ovan an- givna skäl kan föreningarna med formeln III endast erhållas i dåliga utbyten. ' Enligt reaktionsschema D erhålles de önskade föreningar- na med formeln III endast i låga utbyten och med hjälp av ett förfarande innefattande sju steg (Ber. 59, 190 (1926); J. Chem Soc. (1928) 1364).

Det har nu visat sig, att föreningarna med formeln I kan framställas genom reduktion av nya bensímidazol-disul- fider med formeln VI, som utgör mellanprodukterna enligt uppfinningen, varpå det så erhållna tiofenolderivatet med 2 N a >-NH_RI (Ia) HS N H (R4 i formeln I är väte i formeln Ia) underkastas selektiv substitution vid svavelatomen. På detta sätt erhålles före- ningarna med formeln I enkelt och med goda utbyten. formeln Föreningar med formeln I och salter därav kan följakt- ligen framställas genom att en förening med formeln 122 N s \>_Na ~ Rl (vi) N H 2 (i vilken formel Rl och R2 ceras, varpå man, om man så önskar, inför en substituent R# har ovan angivna betydelser) redu- (annan än väte) i den så erhållna föreningen med formeln I (där Rl och R2 har ovan angivna betydelser och H4 är väte) varpå man, om man så önskar, omvandlar en på detta sätt erhål- 10 f” 20 25 JO 55 457 956 len fzsrešišg med formeln l till ett salt därav.

Enligt en föredragen utföringsform av detta förfarande förening med formeln VI med en home plex metallhydrid, såsom litium-aluminiumhydrid, natrium-bor- hydrid-aluminiumkloridkomplex, natrium-borhydrid eller natrium- dihydro-bís-(2-metoxi-etoxi)-alumínat i ett vattenfritt medium.

Som reaktionsmedium föredrages organiska lösningsmedel, såsom dialkyletrar, cykliska etrar (exempelvis tetrahydrofuran, di- oxan), dimstylformamid, dimetylacetamid, hexametylfosforsyra- triamid, dietylenglykol-dimetyleter, lägre alkoholer etc.).

Vid användning av natriumborhydrid-aluminiumkloridkom- plex kan reaktionen företrädesvis genomföres i tetrahydrofuran eller dioxan. I detta fall sker reaktionen vid rumstemperatu- ren inom loppet av 2-5 timmar.

När man använder natriumborhydrid kan reaktionen genom- föras förutom i de ovannämnda lösníngsmedlen även i bland- ningar av vatten och en lägre alkanol i närvaro av en alkali- metallhydroxid. De så tingen isoleras eller med formeln I. omsättes en erhållna tíofenolderivaten Ia kan an- direkt omvandlas till andra föreningar Disulfidbindningen i föreningarna VI kan också reduceras med hjälp av alkalimetaller. Utgángsmaterialet VI suspenderas i ett inert lösningsmedel, exempelvis toluen eller xylen, och suspensionen blandas med pulveriserat kalium eller natrium vid rumstemperaturen eller under uppvärmning.

Man använder 2 -4 ekvivalenter alkalimetall per 1 ekvivalent av föreningen VI. Om 4 ekvivalenter alkalimetall användes erhålles dialkali- metallsaltet av föreningen Ia. Reaktionsblandningen surgöres därefter och föreningen Ia kan, om så önskas, isoleras. Om en- dast 2 ekvivalenter av en syra (exempelvis ättiksyra) sättes till reaktíonsblandningen, bildas en lösning av monoalkali- metallsaltet av föreningen Ia. Detta monoalkalimetallsalt kan utan isolering direkt omvandlas till andra föreningar med formeln I.

Nämnda reduktion kan lämpligen genomföras i vätskefor- mig ammoniak vid en temperatur mellan -20 och -40°C. Vid in- dunstning av ammoniaken erhålles alkalimetallsaltet av före- formeln Ia som indunstningsåterstod och denna isoleras eller underkastas ytterligare reaktio- ningarna med kan antingen DBT. 10 15 20 25 50 55 457 956 Föreningarna VI kan också reduceras med svavelhaltiga, oorganiska reduktionsmedel, såsom natriumsulfid, natriumsul- fit, natriumditionit, natriumvätesulfit eller kaliumpyrosul- fit. Natriumvätesulfit och natriumditionit har visat sig vara speciellt lämpliga för detta ändamål. Vid användning av nämn- da reduktionsmedel satsas 2-2,6 mol alkalimetallhydroxid och 2-2,2 mol reduktionsmedel per l mol av ett utgångsmaterial med formeln VI. Reduktionen kan lämpligen genomföras i alko- hollösning och/eller dimetylformamid innehållande 10-50% vatten. Reaktionen slutföras under uppvärmning vid 50-8000, företrädesvis vid reaktionsblandningens kokpunkt. De bildade föreningarna Ia isoleras eller omvandlas direkt till andra föreningar med formeln I.

Som reduktionsmedel kan man likaledes använda organiska svavelföreningar, exempelvis merkapto-etanol eller amino- imino-metansulfinsyra. Lösningen eller suspensionen av ut- gàngsmaterialet VI i ett organiskt lösningsmedel, exempelvis en lägre alkanol eller dimetylfcrmamid, omsättes med 1-5 ek- vivalenter merkaptoetanol vid 20-80°C i närvaro av en basisk katalysator (exempelvis trietylamin). De så erhållna före- ningarna Ia omvandlas direkt till andra föreningar I eller isoleras.

Vid användning av amino-imino-metansulfinsyra som re- duktionsmedel omsättes lösningen eller suspensionen av ut- gàngsmaterialet VI i en blandning av vattenhaltig alkalí och alkohol eller ett dipolärt, aprotiskt lösningsmedel (i det sistnämnda fallet tillsättes också en fasöverförande kataly- sator, exempelvis cetyl-pyridiniumbromid, metyl-kapryl- ammoniumklorid etc.) med amino-imino-metansulfinsyra vid 60- 8000 i en inert atmosfär.

Man kan också genomföra reduktionen med glukos. Som lös- nings- eller utspädningsmedel kan man använda en blandning av vatten och lägre alkoholer eller dimetylformamid. Reduktio- nen sker vid rumstemperaturen inom loppet av 5-10 timmar. Det föredrages att kraftigt omröra.suspensionen (i en vattenhal- tig alkali och alkohol) i närvaro av en fasöverförande kata- lysator. Härigenom kan reaktionstiden väsentligt förkortas.

Beduktionen av disulfidbindningen i utgàngsmaterialen VI kan också åstadkommas med hjälp av metaller i surt medium. Som metall föredrages zink, tenn, järn eller aluminium. Man kan 457 956 8 10 15 20 25 50 55 lämpligen använda salter av metaller med varierande valens, i vilka salter meta1len.föreligger i ett lägre oxidations- stadium (exempelvis tenn(II)klorid, titan(III)klorid i surt medium. Lämpligt pH kan injusteras genom tillsats av en ut- spädd (dvs. 0,1-2,5-normal) oorganisk syra, såsom saltsyra eller svavelsyra. Som reaktionsmedium kan man använda vatten och/eller med vatten blandbara, organiska lösningsmedel (exem- pelvis alkanoler, glykoler, dimetylformamid, dioxan, dietylen- glykol-dimetyleter, tetrahydrofuran, företrädesvis lägre al- kanoler). Beaktionen kan företrädesvis genomföras vid en tem- peratur mellan 25 och llO°C, i synnerhet vid reaktionsbland- ningens kokpunkt. Enligt en föredragen utföringsform av'den sistnämnda metoden användes ättiksyra, vilken fungerar både som lösningsmedel och som medel för injustering av pH.

Enligt en annan metod bringas en lösning av en förening med formeln VI i en blandning av en mineralsyra och alkanol eller dimetylformamíd att passera genom zink amalgamerat i en reduktionsanordning enligt Jones (Jones-reductor). Som mine- ralsyra kan man framför allt använda saltsyra och svavelsyra. _ Syrakoncentratíonen är lämpligen 0,1-2,5 N. Som lösnings- el- A ler utspädningsmedel kan man använda med vatten bl andbara läg- re alkanoler, exempelvis metanol, etanol eller isopropanol.

Ovannämnda metod ger mycket milda reduktionsbetingelser och kan mycket snabbt genomföras även vid rumstemperaturen.

Enligt ett föredraget sätt att genomföra det ovan an- givna reduktionsförfarandet kan man arbeta i en inert atmos- fär, i synnerhet under kväve. Om reaktionen genomföras i ett beterogent system är det ändamålsenligt att använda en fas- överförande katalysator.

De så erhållna föreningarna Ia kan eventuellt omvandlas till tioetrarna med formeln I, i vilken R4 är annan snbstitu- ent än väte, genom omvandling av nämnda föreningar Ia till föreningar med formeln N 2 11:98 §NH-Rl (Ib) N H genom omsättning med en förening med formeln R9-Q, eller till 10 15 \O 457 956 TA _ß föreningar'med formeln 311 2 N B12 : yxa-nl (re) < > u n genom omsättning med en förening med formeln Rll 12 Q (X) eller till föreningen med formeln N E15 Re al” lå genom omsättning med en förening med formeln 1115 N§cf (n) B14 15 B14 är väte, genom omsättning med klorbensen eller brombensen, i vilka formler H9 är alkyl med l-6 kolatomer; cykloalkyl med 3-7 kolatomer; alkenyl med 5-6 kolatomer; alkynyl med 5-6 kol- atomer eller aralkyl; Q är klor, brom eller jod eller en grupp med formeln R1O~SO5-, där Rlo är en fenylgrupp eventuellt sub- stituerad i 4-ställningen med en metylgrupp; R och H12 är väte, nitro, cyano, karboxyl eller en grupp med formeln eller till föreningar med formeln Id, i vilken bàde R och -S(O)n-R8, där R8 och n har ovan angivna betydelser; B15 och Rla år väte, halogen, alkyl med l-4 kolatomer, hydroxi, al- koxi eller alkyltio med 1-4 kolatomer.

Föreningen Ia omvandlas först till sitt alkalimetallsalt genom upplösning eller suspendering i ett organiskt lösnings- medel och tillsats av en ekvivalent mängd alkalimetallhydroxid (natrium- eller kaliumhydroxid). Lösningen av detta alkalime- tallsalt eller av ett alkalimetallsalt av en förening med for- 10 15 20 25 50 55 40 lU 457 956 main Iafdirekt framställd under ett av de svan diskuterade reduktionsförfarandena, omsättes med en förening med for- meln R9-Q (där R9 och Q har ovan angivna betydelser). Reak- tionen genomföras vid en temperatur mellan 10 och 60°C. Som lösnings- eller suspensionsmedium kan man använda med vatten blandbara organiska lösningsmedel, exempelvis metanol, etanol och/eller dimetylformamid, dimetylacetamid eller hexametyl- fosforsyratriamid. På detta sätt erhålles föreningar med for- meln Ib.

Tioestrarna Ic kan framställas genom att man omsätter föreningen Ia med en förening X. I detta fall omvandlas först föreningen Ia till sitt alkalimetallsalt på ovan angivet sätt.

Reaktionen sker vid rumstemperaturen pà nâgra timmar. Éeak- tionskomponenterna användes i ekvimolara mängder. Som reak- tionsmedium föredrages vatten och/eller lägre alkanoler eller dimetylformamid.

Föreningarna Id kan framställas genom omsättning av al- kalimetallsaltet av en förening med formeln Ia - framställd på ovan angivet sätt - med en förening med formeln XI. Man förfar företrädesvis på det sättet, att man häller en lösning av diazoniumsaltet med formeln XI i en lösning eller suspen- sion av ett alkalimetallsalt av en förening Ia i en lägre al- kanol eller en blandning av vatten och en lägre alkanol , el- ler vatten, lägre alkanol respektive dimetylformamid under kokning. Reaktionsblandningen utspädes , om så erfordras, med vatten, varpå föreningen Id avfiltreras eller extraheras. Reak- tionen kan eventuellt genomföras i närvaro av kopparpulver.

Föreningarna Id, i vilka både E15 och R;4 representerar kan också framställas genom att man omsätter alkalime- tallsaltet av en förening Ia med klorbe vid ioo-2oo° metallsalt väte, nsen eller brombensen C i närvaro av 0,1-2,5 ekvivalenter av ett tung- , exempelvis k0PPar(I)- eller koppar(II)salt koppar(II)klorid eller koppar(II)bromid.

Omvandlíngen av föreningarna Ia till tíoetrar I (RQ rep- resenterar annan substituent än väte) genomföras mosfär, företrädesvis under kväve. , såsom i inert at- Reaktionerna i heterogena system genomföras lämpligen i närvaro av en fasöverförande ka- talysator, detta i ändamâl att förkorta reaktionstiden och öka utbytet, För detta.ändamål kan.man bekvämt använda fasöver- förande katalysatorer både av fosfonium- och ammoníumtyp, vil- ' ka har allmän användning inom kemín. 10 15 20 25 30 35 457 956 ll Utgángsmaterialen VI och salter därav är nya förenin- gar. Enligt uppfinningen tillhandahållas nya föreningar VI och salter därav liksom även ett sätt för deras framställn- ing, varvid i formeln VI R1, R5, R2 och R3 har ovan angivna bety-delser. Föreningarna VI är användbara som mellanproduk- ter för framställning av anthelmintiska föreningar I.

Den föredragna klassen av föreningar med formeln VI är de derivat, i vilka R1 är väte eller metoxíkarbonyl och R2 är väte, klor, brom, fluor, trifluormetyl, metyl, butyl eller -OR3, där R3 är metyl.

Speciellt användbara mellanprodukter VI är följande de- rivat: _ _ bis-(2-amíno-bensimidazol-5-yl)-disulfid; bis-(2-amino-6-metyl-bensimidazol-5-yl)-disulfid; bis-(2-amino-6-butyl-bensimidazol-5-yl)-disulfid; bis-(2-amino-6-brom-bensimidazol-5-yl)-disulfid; bis-(2-amino-6-klor-bensimidazol-5-yl)-disulfid; bis-(2-amino-6-fluor-bensímidazol-5-yl)-disulfid; bis-(2-amíno-6-trifluormetyl-bensimidazol-5-yl)-disulfíd; bis-(2-amíno-6-metoxi-bensimidazol-5-yl)-disulfid; bis-(2-metoxikarbonylamino-bensimidazol-5-yl)-disulfid; bis-(2-metoxikarbonylamíno-6-metyl-bensimidazol-5-yl)-disul- fid; bis-(2-metoxikarbonylamíno-6-butyl-bensimidazol-5-yl)-disul- fid; bis-(2-metoxíkarbonylamíno-6-brom-bensimidazol-5-yl)-disul- fid; bis-(2-metoxikarbonylamino-6-k1or-bensimidazol-5-yl)-disul- fid; bis-(2-metoxikarbonylamíno-6-fluor-bensimidazol-5-yl)-disul- fid; bis-(2-metoxikarbonylamíno-6-trifluormetyl-bensimidazol-5- yl)-disulfid; bis-(2-metoxikarbonylamino-6-metoxi-bensimídazol-5-yl)-disul- fid.

Föreningarna VI kan framställas på följande sätt: a) för framställning av föreningar med formeln VI, i vilken R1 är väte, omsättning av en förening med formeln 457 956 10 15 20 25 30 35 . F; PJ (VII) 2 (där R2 har ovan angiven betydelse), med cyanamid eller brom- cyan; eller b) för framställning av föreningar med formeln VI, i vil- ken Bl är en grupp med formeln -COOR5, där RS har ovan angi- ven betydelse, omsättning av en förening med den ovan angiv- na formeln VII med en förening med formeln R5oocN = cl: - NH - cooR5 (XII) S125 eller Nc - NH - 000115 (XIII) (i vilka formler R5 har ovan angiven betydelse) eller omsätt- ning av en förening med den ovan angivna formeln VI , i vilken R1 är väte, med en förening med formeln (R5o)2co (xv) S (där R5 har ovan angiven betydelse), varpå man om man så önskar, omvandlar en så erhàllen förening med formeln VI till ett salt därav eller frigör föreningen ur sitt salt.

Enligt en utföríngsform av den härovan under a) angivna metoden omsättes en förening VII med cyanamid. Reaktionen ge- nomföres i närvaro av en mineralsyra, exempelvis saltsyra, svavelsyra eller fosforsyra, i ett vattenhaltigt medium. Där- efter behandlas reaktionsblandningen med en oorganisk bas, exempelvis natrium- eller kaliumhydroxid, eller med ett elka- limetallkarbonat, exempelvis natrium- eller kaliumkarbonat, varpå man isolerar den utfällda bis-(2-amino-bensimidazolyl)- dísulfiden med formeln n? ' s š~m2 (via) i H . 2 10 15 20 25 30 35 457 956 13 Enligt en annan utföringsform av den här ovan under a) angivna metoden omsättes en förening VII med bromcyan i en lägre alkanol, exempelvis metanol, etanol, propanol eller iso- propanol, bland vilka etanol föredrages, vid en temperatur menen o een 1+o°c, företrädesvis via 2o°c. aeakeieneblena- ningen behandlas med ett alkali (exempelvis natrium- eller kaliumhydroxid) eller med alkalímetallkarhonat (exempelvis natrium- eller kalíumkarbonat) varigenom man erhåller före- ningen med formeln Vïa.

Enligt en utföringsform av den här ovan under b) an- givna metoden omsättes en förening VII med ett isotiokarbamid- derivat XII. Förfarandet genomföres lämpligen på det sättet, att man upphettar komponenterna i ett protiskt lösningsmedel i närvaro av en syra. Som reaktionsmedium kan man använda vat- ten, ett organiskt lösningsmedel eller en blandning av vatten och ett organiskt lösningsmedel, exempelvis en blandning av vatten och etanol. Reaktionen genomföras lämpligen vid pH 5-6, i synnerhet vid pH 5,5-5. pH injusteras med en oorganisk syra, exempelvis saltsyra, svavelsyra eller fosforsyra eller med en organisk syra, exempelvis myrsyra, ättiksyra, propion- syra etc., företrädesvis med ättiksyra. Reaktionstemperatu- ren ligger lämpligen mellan 50 och 100°C och man kan med för- del arbeta vid reaktionsblandningens kokpunkt. På detta sätt erhålles föreningar med formeln ' N 122 / S ynn-cooz? (vIb) N H 2 Enligt en annan utföringsform av den här ovan under b) angivna metoden omsättes en förening med formeln VII med en karbalkoxicyanamid med formeln XIII i ett med vatten blandbart organiskt lösningsmedel, exempelvis metanol, etanol, aceton, dioxan eller pyridin, eller i en blandning av vatten och ett organiskt lösningsmedel. Reaktionen kan företrädesvis genom- föras vid en temperatur mellan 20°C och reaktionsblandningens kokpunkt. Man erhåller på detta sätt föreningar med formeln VIb. l0 15 20 25 30 35 457 956 14 5 1 Föreningarna VI med R1 = väte kan också omvandlas till de motsvarande föreningarna VI med R1 = COOR5 genom omsätt- ning med ett dialkylkarbonat med formeln XV i närvaro av en ekvimolar mängd av ett alkalimetallalkoholat. Som lösnings- medel kan man företrädesvis använda en alkanol. Man förfar företrädesvis pà det sättet, att man som reaktionsmedium använder en alkohol svarande mot alkylgruppen R5 i alkali- metallalkoholatet. Reaktionstemperaturen ligger mellan 20 och l20°C och företrädesvis vid den använda alkoholens kokpunkt.

Det är för fackmannen på här ifrågavarande omrâde uppenbart, att de i exemplen angivna föreningarna kan benäm- nas pá tvâ sätt beroende på om besiffríngen börjar vid N- - atomen eller vid NH-gruppen. Sålunda kan bís-(2-metoxikarbo- nylamino-bensímidazol-5-yl)-disulfid också betecknas som bis-(2-metoxikarbonylamino-bensimidazo1-6-yl)-disulfid.

Ytterligare detaljer beträffande föreliggande uppfin- ning framgår av följande exempel, men uppfinningen är givet- vis icke begränsad till de i exemplen angivna speciella àt- gärderna eller detaljerna.

Exempel l: 10,8 g o-fenyldiamin och 18,2 g ammoniumrodanid löstes i en blandning av 80 ml metylalkohol och 10 ml ättik- syra, blandningen kyldes till l0°C och försattes med en lösning av 6,5 ml brom i 20 ml metylalkohol under omrörning i 50-60 minuter och temperaturen hölls vid l0°C under omrörning till dess att reaktionen avklingat (5-50 minuter).

Reaktionens slutpunkt bestämdes med hjälp av tunnskikts- kromatograferingsanalys (skikt: POLYRAM SIL. G., Macherey Na- gel Co. Framkallning med: bensen-etylacetat-(ammonium löst i metylalkohol) i mängdförhàllandet 8:l:l. Framkallare: jod), När reaktionen slutförts hälldes blandningen i vatten och syran neutraliserades genom tillsats av en 20% ammonium- hydroxidlösning, pH 7-7,5. Den kristalliniska fällningen, l,2-diamino-4-tio-cyanato-bensen avfiltrerades och man erhöll ett utbyte av 80%, nämligen 15,2 g med en smältpunkt av l25°C (efter omkristallisation i bensen).

Exempel 2: 10,8 g fenylendiamin och 50 g kaliumrodanid lös- tes i 11oo mi metyiaikofioi och lösningen försattes vid 1o°c med en lösning av 7,0 ml brom i 50 ml metylalkohol under kraf- tig omrörning i 30-6O minuter. Reaktionens slutpunkt bestämdes 10 20 25 50 55 40 457 956 15 på sätt som angives i exempel 1. Sedan blandningen hällts i vatten och pH injusterats isolerades produkten genom extrak- tion med kloroform. Ertraktet torkades och lösningsmedlet in- dunstades varigenom man erhöll 15,5 g 1,2-diamino-4-tiocyanato- bensen med en smältpunkt av l25°C (efter omkristallieation i bensen). ' Exempel 5: 15,9 g brom sattes droppvis och under omrörning till en lösning av 20 g kaliumroaania 1 1oo m1 mecylaixonol vid en temperatur av -l0°C. Den så erhållna gulaktiga birodan- lösningen sattes till en lösning av 10,8 g o-fenylendiamin i 40 ml av en blandning av ättiksyra och metylalkohol 1 mängd- förhållandet 1:1. Tillsatsen genomfördes under omrörning_vid en temperatur av 5-10°C. Reaktionsblandningen bearbetades på sätt som angives i exempel l och man erhöll l,2-diamino-4- tiocyanato-bensen med en smältpunkt av 12500.

Exempel 4: Till en lösning av 14,2 g 4(5)-klor-o-Ienylen- diamin och 58 g ammoniumrodanid i 120 ml metylalkohol sattes 5 ml ättiksyra, varpå en lösning av 7,2 ml brom i 20 ml metyl- alkohol tillsattes vid en temperatur av 15-l?°C under loppet av 50-60 minuter.

Blandningen utspäddes med vatten och genom injusteríng av pH till 8 erhölls 1,2-diamino-4-klor-5-tiocyanato-bensen med en smältpunkt av l08-ll0°C.

Exempel 5: Till en lösning av 15,8 g 4(5)-metoxi-o-Ienylen- diamin och 58 g ammoniumrodanid i 80 ml metylalkohol och 15 ml ättiksyra sattes droppvis inom loppet av 40-60 minuter och vid en temperatur av 5-lO°C en lösning av 6,5 ml brom i 20 ml metylalkohol. Reaktionsblandníngen bearbetades på sätt som angives i exempel l och man erhöll l,2-diamino-4-metoxi-5- tiocyanato-bensen med en smältpunkt av 112-11400.

Exempel 6: 21,4 g 4(5)-bensyloxi-o-fenylen-diamin och 50 g kaliumrodanid löstes i en blandning av 100 ml metylalkohol och 20 ml ättiksyra och till den så erhållna lösningen sattes vid en temperatur av 5-l0°C under loppet av 50-60 minuter en lösning av 6,5 ml brom i 50 ml metylalkohol. Blandningen be- arbetades på sätt som angives i exempel 1 och man erhöll l,2-diamino-5-bensyloxi-4-tiocyanato-bensen.

Exempel 2: Till en lösning av 10,8 g p-fenylendiamin och 58 g ammoniumrodanid i 100 ml metylalkohol och 15 ml ättik- syra sattes under omrörning vid en temperatur av 8-lO°C en 457 956 10 15 20 25 50 55 16 lösning av 6,5 ml brom i 25 ml metylalkohol. Reaktíonsbland- ningen bearbetades på sätt som angives 1 exempel 1 och man erhöll l,4-diamino-2-tiocyanato-bensen.

Exempel 8: På sätt analogt med det som beskrives i exemplen 1-3 framställdes följande föreningar: 1,2-diamino-4-metyl-5-tiooyanato-bensen med en smältpunkt av 117°c; l,2-diamino-4-klor-Sftiocyanato -bensen med en smältpunkt av los-11o°c; 1,2-díamíno-4-brom-5-tiocyanato-bensen med en smältpunkt av 99-1oo°c; 1,2-diamino-4-fluor-5-tiocyanato-bensen med en smältpunkt av 104-1oe°c; ' ' 1,2-diamino-4-trifluormetyl-5-tiocyanato-bensen med en smält- punkt av 154-15s°c; 1,2-diamino-4-n-butyl-5-tiocyanato-bensen med en smältpunkt av 109-11o°c.

Exempel 9: 22,0 g l,2-diamino-4-tiocyanato-bensen löstes i 100 ml metylalkohol och till lösningen sattes 100 ml av en 25-procentig ammoniumhydroxidlösning och 1000 ml vatten. Bland- ningen hölls vid en temperatur av 80-8500 i 5-4 timmar. Reak- tionens slutpunkt bestämdes genom tunnskiktskromatograferings- analys (skikt: Polygram Síl. G., Macherey-Nagel K. Framkall- ning med: bensen-etylacetat- (en 10% lösning av ammoniak i. alkohol) i mangaförnà11anaet s=1=1. Framka11are= goa, Rf = 0,48).

När reaktionen avslutats, kyldes blandningen och fick stà i kylskåp hela natten. Den bildade fällningen avfiltrera- des, tvättades med vatten och torkades och man erhöll l6,l g 5,5',4,4'-tetraamino-difenyl-disulfid i 87% utbyte och med en smältpunkt av 161-1s2°c.

Exempel 10: 16,5 g l,2-diamino-4-tiocyanato-bensen löstes i 20 ml ättíksyra och efter tillsats av 4 g pyridin (katalysa- tor) kokades reaktionsblandningen. Reaktionens slutpunkt be- stämdes genom tunnskiktskromatograferingsanalys på sätt som angives i exempel l. Blandningen hälldes i 200 g isvatten, varpå det hela gjordes alkaliskt genom tillsats av 4N-Na0H (PH 7,5-8)- Sedan produkten fått stå i en halv timme avfíltrerades den, tvättades med vatten och torkades och man erhöll 11,1 g 10 15 .2O 25 §O 35 U 457 956 (utbytë'É1$) 3,5',4,4'-tetraamino-difenyl~disulfid med en aaalcpunkt av 161-1s2°c.

Exempel ll: Man förfor på sätt som angives i exempel 9 el- ler 10 med den ändringen, att man i stället för l,2-diamino- 4-tiocyanato-bensen använde en ekvivalent mängd av en före- ning med den allmänna formeln XVI, där R2 representerar metyl, butyl, brom, klor, fluor, trifluormetyl, metoxi, fenoxi el- ler bensyloxi.

På detta sätt framställdes följande föreningar som fal- ler under den allmänna formeln VII: 2,2'-dimetyl-4,4',5,5'-tetraamíno-difenyl-disulfid med en amalepunkt av 174-175°c; 02,2'-dibutyl-4,4',5,5'-tetraamino-difenyl-disulfid med en amälcpunxt av 205-2o7°c; 2,2'-dibrom-4,4',5,5'-tetraamíno-difenyl-disnlfíd med en smältpunkt av 179-18000; 2,2'-diklor-4,4',5,5'-tetraamino-difenyl-disulfid med en aaalvpuakv av 182-1s5°c; 2,2'-difluor-4,4',5,5'-tetraamino-difenyl-disulfid med en smälepunxt av 172-175°c; 2,2'-di(trifluormetyl)-4,4',5,5'-tetraamino-difenyl-disulfid med en smältpunkt av 194-19600; 2,2'-dimetoxi-4,4',5,5'-tetraamino-difenyl-disulfid med en ama1tpunkv av 19o-192°c, 2,2'-difenoxi-4,4',5,5'-tetraamino-difenyl-disulfid; 2,2'-di-bensyloxi-4,4',5,5'-tetraamino-difenyl~disulfid.

Exempel 12= 2,78 g 5,5*,4,4'-tatraamiaa-aifanyl-aiaulfia och 6,0 g S-mety1~isotiokarbamid-diuretan löstes i 100 ml av en 50-volymprocentig alkohol och lösningen försattes med l ml ättiksyra. Blandningen kokades till dess att metylmerkaptan- utvecklingen upphörde, vilket skedde efter cirka 5 timmar, varpå den utfällda bis-(2-metoxikarbonyl-bensimidazol-5-yl)- disulfiden avfíltrerades, tvättades och torkades. Man erhöll på detta sätt 4,2 g produkt (utbyte 95%) med en smältpunkt av 528°C (sönderdelning).

Exempel lå: 8,8 5 natriumhydroxid löstes i 50 ml vatten och 4,2 g cyanamíd sattes till lösningen. Blandningen kyldes till l0°C och 9,4 g klormyrsyra-metylester tillsattes droppvis un- der loppet av 50-45 minuter. Blandningen omrördes i ytterli- gare en halv timme, varpå den sattes till en lösning av 15,9 g 457 956 10 15 20 25 50 55 18 5,5',lf;Åï-eetneemine-aifenyl-aieulfia i zoo m1 ev en 75-ve1yn- procentíg alkohol. Reaktionsblandningen kokades och pH hölls mellan 3 och 4 genom att man med intervaller tillsatte en li- ten mängd koncentrerad salteyra. Efter kokning i 90 minuter kyldes blandningen till rumstemperaturen och den utfällda pro- dukten avfiltrerades. Man erhöll 19,0 g bis-(2-metoxikarbonyl- amino-bensimidazol-5-yl)-disulfid med en smältpunkt av 52500 (sönderdelning).

Exemgel 14-22: Man Iörfor på sätt som angives i exemplen 12 och 15 med användning av följande o-fenylendiaminderivat: 2,2'~dimetyl-4,4',5,5'-tetraamino-difenyl-disulfid, 2,2'-dibutyl-4,4',S,S'-tetraamíno-difenyl-dísulfid, 2,2'-dibrom-4,4',5,5'-tetraamino-dífenyl-disulfíd, 2,2'-diklor-4,4',5,5'-tetraamíno-difenyl-disulfid, 2,2'-díflnor-4,4',5,5'-tetraamino-difenyl-disulfid, 2,2'-dí(trifluormetyl)-4,4',5,5'-tetraamino-difenyl-disulfid, 2,2'-dimetoxi-4,4',5,5'-tetraamino-difenyl-disulfid, 2,2'-difenoxí-4,4',5,5'-tetraamino-difenyl-dísulfid, 2,2'-dibensyloxí-4,4',5,5'-tetraamíno-difenyl-disulfíd.

Följande produkter erhölls: bis(2-metoxikarbonyl-amíno-6-metyl-bensimidazol-5-yl) fia med en smältpunkt ev 505-51o°c; bis(2-metoxikarbonyl-amino-6-butyl-bensimidazol-5-yl) fid med en smältpunkt av 295-29800; bis(2-metoxikarbonyl-amino-6-brom-bensimidazol-5-yl)-disul- fid med en smältpunkt ev 5lO°C (sönderdelning); bis(2-metoxikarbonyl-amino-6-klor-bensimidazol-5-yl)-disul- fíd med en smältpunkt av 505-51000 (sönderdelning); bis(2-metoxikarbonyl-amino-6-fluor-bensimídazol-5-yl)-dí- eulfia med en emältpunkt ev 285-2ss°c; ' bis(2-metoxikarbonyl-amino-6-trifluormetyl-bensímidazol-5- yl)-aienlfia med en enälcpunkt över 54o°c; bis(2-metoxikarbonyl-amino-6-metoxigbensimidazol-5-yl)-di- eulria med en emältpnnkt ev 297-5oo°c (eönaerae1ning); bis(2~metoxíkarbonyl-amino-6-fenoxi-bensimídazol-5-yl)-dí- sulfid; -disul- -disul- bis(2-metoxikarbony1-amino-6-bensyloxi-bensímidazol-5-yl)- disulfid.

Exemgel 2§: 2,78 g 3,3',4,4'-tetraamíno-difenyl-disulfid_lös- tes í 70 ml alkohol och lösningen försattes med 2,12 g brom- 10 15 20 25 50 55 19 457 956 cyan löstli lO ml alkohol. Blandningen fick stà hela natten, varpå alkoholen avdestillerades och återstoden löstes i vat- ten. Lösningen gjordes alkalisk med natriumhydroxíd och man erhöll 5,0 5 (90%) bis(2-amino-bensimidazol-5-yl-disulfid med en smältpunkt av 245°C (sönderdelning).

Exemgel 24: 2,78 g 5,5',4,4'-tetraamino-difenyl-disulfid 1ös~ tes i 1,7 ml av en 37-procentig saltsyra och en lösning av 0,92 g cyanamid i 1 ml vatten tillsattes droppvis. Reaktions- blandningen hölls i 60 minuter vid en temperatur av lOO°C och 0,9 g natriumhydroxid tillsattes i form av en 40-procen- tig lösning, till dess att ammoníakutvecklingen upphörde, var- på blananingen upphettades vid 1oo°c. slananingen kylaes och bis(2-amino-benaimidazol-5-y1)-aisulfia utfall. Produkten väg- de 2,70 g (sis) och hade en smältpunkc av 245°c (sënaerae1- ning).

Exemgel 2§-55: eller 24 med användning av följande 0-fenylendiaminderivat: 2,2'-dimetyl-4,4',5,5'-tetraamino-difenyl-disulfid; 2,2'-dibutyl-4,4',5,5'-tetraamino-difenyl-disulfid; 2,2'~díbrom-4,4',5,5'-tetraamino-difenyl-disulfid; 2,2'-diklor-4,4',5,5'-tetraamino-difenyl-disulfid; 2,2'-difluor~4,4',5,5'-tetraamino-difenyl-disulfid; 2,2'-di(trifluormetyl)-4,4',5,5'-tetraamino-difenyl-disulfid; 2,2'-dimetoxi-4,4',5,5'-tetraamino-difenyl-disulfid; 2,2'-difenoxi-4,4',5,5'-tetraamino-difenyl~disulfid; 2,2'-difenyloxi-4,4',S,5'-tetraamino-difenyl-disulfid.

Följande produkter erhölls: Man förfor på sätt som angives i exemplen 25 bis(2-amino-6-metyl-bensímidazol-5-yl)-disulfid; bis(2-amino-6-butyl-bensimidazol-5-yl)-disulfid; bis(2-amino-6-brom-bensimidazol-5-yl)-disulfid; bis(2-amino-6-klor-bensimidazol-5-yl)-disulfid; bis(2-amino-6-fluor-bensimídazol-5-yl)-disulfid; bis(2-amino-6-trifluormetyl-bensimidazol-5-yl)-disulfid; bis(2-amino-6-metoxi-bensímidazol-5-yl)-disulfid; bis(2-amino-6-fenoxi-bensimidazol-5-yl)-disulfid; bis(2-amino-6-bensyloxi-bensimidazol-5-yl)-disulfid.

Exemgel 54: löstes i 500 ml pyridin och 2,0 g klor-myrsyra-metylester tillsattes under kylning. Blandningen fick stå hela natten, varpå den uppbettades på ett hett vattenbad i 90-120 minuter. 5,52 g bis(2-amino-bensimidazol-5-yl)-disulfid l457 956 20 10 15 20 25 50 55 40 Pyridifiefi-avdestillerades i vakuum, vatten hälldes på åter- stoden och de därvid utfällda kristallerna avfiltrerades, tvät- tades och torkades. Han erhöll på detta sätt 3,4 g bie(2- metoxi-karbonyl-emino-bensimídazol-5-yl)-disulfid i ett ut- byte av 78% och med en smältpunkt av 525°C (sönderdelning).

Exemgel 22: 5,52 g bis(2-amíno-bensimídazol-5-yl)-disulfíd, löstes i 50 ml metylalkohol och lösningen försattes med 1,80 g dímetylkarbonat och 0,46 g metalliskt natrium löst i 30 ml metylalkohøl. Blandníngen kokades i en timme, varpå reaktions- blandníngen surgjordes med ättiksyra (pH 5,5-6), varpå den ut- fällda bis(2-metoxikarbonylamino-bensimídazol-5-yl)-disulfiden avfiltrerades. Man erhöll 4 525°C (sönderdelning).

Exemgel §6-44: Man förfor på sätt som angives i exempel 54 eller 55 med användning av följande bis(2-amino-bensimidazol- 5-yl)-disulfidderívat: bis(2-amino-6-metyl-bensimídazol-5-yl)-dísulfíd; bis(2-amíno-6-butyl-bensimidazo1-5-yl)-disulfid; bis(2-amíno-6-brom-bensimidazol-5-yl)-disulfid; bis(2-amino-6-klor-bensimidazol-5-yl)-disulfíd; bis(2-amino-6-fluor-bensimidazol-5-yl)-dísulfid; bis(2-amíno-6-trifluormetyl-bensimídazol-5-yl)-disulfíd; bis(2-amínq-6-metoxi-bensímídazol-5-yl)-dísulfid; bis(2-amíno-6-fenoxi-bensimidazol-5-yl)-dísulíid; bis(2-amino-6-bensyloxi-bensimidazol-5-yl)-disulfid.

Följande produkter erhölls: bis(2-metoxikarbonyl-amíno-6-metyl-bensimidazol-5-yl)-di- sulfid; ,l g (92,5%) med en smältpunkt av bis(2-metoxikarbonyl-amíno-6-butyl-bensímídazol-5-yl)-di- sulfíd; bis(2-metoxikarbonyl-aminø-6-brom-bensimidazol-5-yl)-di- sulfid; bis(2-metoxikarbonyl-amino-6-klor-bensimidazol-5-yl)-di- sulfid; bis(2-metoxikarbonyl-amino-6-fluor-bensimidazol-5-yl)-di- sulfid; bis(2-metoxíkarbenyl-amíno-6-trifluormetyl-bensimidazol-5-yl)- disulfid; bis(2-metoxikarbonyl-amino-6-metoxi-bensimidazol-5-yl)-di- sulfia; 10 15 20 25 50 55 21 457 956 bis(2-metoxikarbonyl-amino-6-fenoxi-bensimídazol-5-yl)-di- sulfid; bis(2-metoxikarbonyl-amino-6-bensyloxi-bensimidazol-5-yl)- dieulfid.

Exempel 4§: 44,4 g 2-(metoxikarbonyl-amino)-bensimidazol- 5(6)-yl-disulfid löstes i 800 ml hexametylfosforsyra-triamíd.

Under kraftig omrörning i kväveatmosfär sattes till lös- ningen pà 60-90 minuter och vid en temperatur av 20-2500 8 g natriumborhydrid. Efter tillsats av de första delarna av reduktionsmedlet blev lösningens blekgula färg brun.

Efter 2 timmar tillsattes en lösning av 24,6 g propyl- bromid i 600 ml vattenfri alkohol och oxidationsblandningen omrördes i kväveatmosfär i ytterligare 5 timmar vid rumstem- peraturen. Därefter utspäddes blandningen med 1 liter vatten och den utfällda produkten avfiltrerades, tvättades med vat- ten och omkristalliserades i n-propanol. Man erhöll på detta sätt 40,7 g (77%) 5(6)-propyltio-bensimídazolyl-2-metyl- karbamat med en smëltpunkt av 214-21500.

Exempel 46: 4,4 g 2-(metoxikarbonyl-amino)-bensimidazol- 5(6)-yl-disulfid löstes i 60 ml het dimetylformamid, varpå lösningen kyldes till rumstemperaturen. Under kraftig omrör- ning och i kväveatmosfär sattes till lösningen 0,8 g natrium- borhydrid i portioner under loppet av 50 minuter. Omrörningen och inledningen av kväve fortsattes i ytterligare 90 minuter, varpå 2,5 g propylbromid löst i 50 ml alkohol sattes till reaktionsblandningen. Denna omrördes i ytterligare 5 timmar vid rumstemperaturen, utspäddes med 120 ml vatten och den ut- fällda produkten avfíltrerades, tvättades omsorgsfullt med vatten och torkades. Man erhöll på detta sätt 4,9 g 5(6)- propyltio-bensimidazolyl-2-metyl-karbamat i ett utbyte om 925% och med en smäiepunkt av eos-alfa. Efter ommistalli- sation i n-propanol hade produkten en smältpunkt av 21500.

Exempel 42: Man förför på sätt som angives i exempel 45 el- ler 46 men i stället för n-propylbromid användes allylbromid, propargylbromid, bensylklorid, 4-nitro-fluorbensen respekti- ve 2,4-dinitro-klorbensen. På detta sätt erhölls följande fö- reningar: I 5(6)-allyltio-bensimidazolyl-2-metylkarbamat; 5(6)-propin-2-yltio-bensimidazolyl-2-metylkarbamat; 5(6)-bensyltio-bensimidazolyl-2-metylkarbamat; .nå "°457 956 10 15 20 25 50 55 40 22- 5(6)-(Ä-hitrofenyltio)-bensimidazolyl-2-metylkarbamat; 5(6)-(2,4-dinitrofenyltio)-bensimidazolyl-2-metylkarbamat.

Exempel 48: 4,4 g 2-(metoxikarbonyl-amino)-benaimidazol- 5(6)-yl-disulfid suspenderades i 50 ml metylalkohol och en lösning av 1,12 g kai-iumnyarøxia i 15 m1 metylaikohoi un; sattes. Till den så erhållna lösningen sattes under fortsatt omrörning och i kväveatmosfär 2,5 g propylbromid, varpå 0,6 g natriumborhydrid tillsattes i portioner under loppet av 30 mi- nuter vid en temperatur av 25°C. Blandningen omrördes i ytter- ligare 3 timmar, varpå den utspäddes med 50 ml vatten. Sedan reaktionsblandningen fått stå avfiltrerades den utfällda pro- dukten, tvättades och torkades. Man erhöll pà detta sätt 5 g (57%) av det råa 5(6)-propyltio-bensimidazo1yl-2-metylkarba- matet, som efter omkristallisation i n-propanol hade en smält- punkt av 214-21500. Den erhållna produkten visade sig vara identisk med de i exemplen 45 och 46 erhållna produkterna.

Exempel 49: 4,4 g 2-(metoxikarbonyl-amino)-bensimidazol- 5(6)-yl-disulfíd suspenderades i 30 ml metylalkohol och en het lösning av 1,12 g kaliumhydroxid i 15 ml metylalkohol till- sattes under kväveatmosfär. Till den så erhållna lösningen sattes 0,8 g natriumborhydrid vid rumstemperaturen under lop- pet av 30-40 minuter. Efter omrörning i 50 minuter försattes reaktionsblandningen med 1,2 ml ättíksyra ochxfirefter med en lösning av 2,5 g propylbromid i lO ml metylalkohol. Omrörning- en fortsattes i ytterligare 2 timmar, varpå blandningen ut- späddes med 50 ml vatten. Sedan reaktionsblandningen fått stå en stund avfiltrerades den utfällda produkten, tvättades och torkades och man erhöll 3,9 g 5(6)-propyltio-bensimidazolyl- 2-metylkarbamat med en smältpunkt av 211-2l§°C och i ett ut- byte av 55%.

Exempel 20: 2,2 g 2-(metoxikarbonyl-amino)-bensimidazol- 5(6)-yl-disulfid suspenderades i 20 ml alkohol och 1,2 ml trietylamin, varpå 0,8 g 2-merkapto-etanol tillsattes. Reak- tionsblandningen omrördes i 5 timmar. Därefter tillsattes en lösning av 0,56 g kaliumhydroxid i 10 ml vattenfri alkohol och 1,5 g propylbromid. Omrörníngen fortsattes i ytterligare 2-5 timmar vid rumstemperaturen och blandningen utspäddes slutli- gen med 50 ml vatten. Den utfällda produkten avfiltrerades, tvättades och torkades, och man erhöll 1,4-g;(55%) 5(6)-propyltio- benaimiaazoiyi-z-metylkarbamaf med en smältpunkt av 211-213°c.

UI 10 15 20 25 §O 55 40 23- 457 956 Exempef ål: 4,4 g 2-(metoxikarbonyl-amino)-bensimidazol- 5(6)-yl-disulfid suspenderades i 100 ml het alkohol och till suspensionen sattes en lösning av 1,12 g kaliumhydroxid 1 15 ml vatten, varpå en lösning av 12 g krietallinísk natrium- sulfid i 15 ml vatten tillsattes i portioner under kväveatmos- fär och under loppet av 30-45 minuter. Därefter sattes till den heta reaktionsblandningen under loppet av 10-15 minuter en fenyl-diazoniumkloridlösning framställd av 1,9 g anilin och buffrad med natriumacetat. En kraftig sknmbildning star- tade, vilken upphörde 15-20 minuter efter doseringen. Bland- ningens pH injusterades på 6,5 och den utfällda produkten av- filtrerades, tvättades och torkades. Man erhöll 5,5 g §6Q%) 5(6)-fenyltio-bensimidazolyl-2-metyl-karbamat med en smält- punkt av 245°C (sönderdelning).

Exempel §2: 2,2 g 2-(metoxikarbonyl-amino)-bensímidazol- 5(6)-yl-disulfid löstes i 60 ml het ättiksyra och under kväve- atmosfär tillsattes 0,8 g zinkpulver i portioner. Sedan zin- ken fullständigt lösts indunstades reaktionsblandningen till torrhet i vakuum och indunstningsàterstoden omrördes under kväveatmosfär i l timme med en lösning av kaliumhydroxid i alkohol. Reaktionsblandningen filtrerades och till alkohol- lösningen sattes l,5 g propylbromid. Reaktionsblandningen fick stå i 2 timmar vid rumstemperaturen, varpå den utspäddes med vatten. Den utfällda produkten avfiltrerades, tvättades och torkades och man erhöll 1,8 g (68%) 5(6)-propyltio-bens- imidazolyl-2-metyl-karbamat med en smältpunkt av 211-2l4°C.

Exempel ââz 2,2 g 2-(metoxikarbonyl-amino)-bensimidazol- 5(6)-yl-disulfid löstes i 40 ml alkohol innehållande 0,6 g kaliumhydroxid och en het lösning av 1,0 g glukos i 15 ml vatten tillsattes på 60 minuter. Reaktionsblandningen koka- des kraftigt i ytterligare 45 minuter, varpå den filtrerades (tryckfilter) i kväveatmosfär. Alkohollösningen kyldes till rumstemperaturen och 1,5 g propylbromid tillsattes. Efter 5 timmar utspäddes reaktionsblandningen med vatten, den utfall- da produkten avfiltrerades, tvättades och torkades och man erhöll 1,6 g (60%) 5(6)-propyltio-bensimidazolyl-2-metyl- karbamat med en smältpunkt av 210-21300.

Exempel É4: 2,2 g 2-(metoxikarbonyl-amino)-bensimidazol- § 5(6)-yl-disulfid suspenderades i etylalkohol innehållande l,6 g kaliumhydroxid och 2 g amino-imino-metan-sulfinsyra och 457 956 M 10 15 20 25 en drošnêïav en lösning av cetyl-pyrídiniumbromíd i alkohol (eller hexadecyl-tríbutyl-fosfonium-klorid). Reaktionsbland- ningen kokadee under kväveatmosfär i 2-5 timmar, ïarpà den kyldes till rumstemperaturen och försattes med 1,5 g propyl- bromid. Efter 5 timmar utspäddes reaktionsblandningen med 40 ml vatten och pH injusterades på 6, den utfällda produkten avfíltrerades, tvättades och torkades och man erhöll 2,1 g (79%) 5(6)-propyltio-bensimidazolyl-2-metylkarbamat med en amanpunkt av 21o-212°c.

Exemgel 55-66: På sätt analogt med det som beskrivas i exemp- len 45-54 men med användning av nedanštående utgångsmaterial framställdes följande föreningar med formeln I (R1 är alltid metoxíkarbonyl): Exempel H2 R” smältpunkt °c 55 fluor n-propyl 252-255 56 klor n-propyl 266-269 5? klor bensyl 254-256 58 klor allyl 205-205 59 klor propínyl 505-507 60 klor etyl 257-258 61 klor cyklohexyl 294-295 62 brom n-propyl 191-195 65 metyl n-propyl 250-252 - (sönderdelning) 64 metoxi n-propyl 296-298 65 butyl n-propyl 202-204 66 trifluormetyl n-propyl 252

Claims (8)

*f 457 956 EBIÉFNIEBA!

1. Föreningar med formeln N n2____/ s_____\ l N\>_NB-R1 (V1) H . 2 och salter därav, i vilken formeln R1 är väte eller en grupp med formeln -COOR5, där R5 är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, och R2 är väte, halogen, alkyl med 1-6 kolato- mer, trifluormetyl eller en grupp med formeln -OR3, där R3 är alkyl med 1-4 kolatomer, vilka föreningar är mellan- produkter för framställning av farmaceutiskt värdefulla bensimidazolderivat med formeln N 122 __/ § 4 I NH-ml (n H vari R1 år väte eller en grupp med formeln -COOR5, där R5 representerar en alkylgrupp med 1-4 kolatomer; R2 är väte, halogen, alkyl med 1-6 kolatomer, trifluormetyl eller en grupp med formeln -OR3, där R3 representerar en alkylgrupp med 1-4 kolatomer; och R4 är en alkylgrupp med 1-6 kol- atomer, en cykloalkylgrupp med 3-7 kolatomer, en alkenyl- grupp med 3-6 kolatomer, en alkynylgrupp med 3-6 kolatomer eller en fenyl eller bensylgrupp, varvid fenylríngen i fenylgruppen eller bensylgruppen eventuellt är sub- stítuerad med en eller flera nitrogrnpper. 457 956 “

2. Föreningar enligt krav 1, k 8 n n e t e c k n a d e däravå att R i formeln VI är väte eller metoxíkarbonyl och R är väte, klor, brom, fluor, trifluormetyl, metyl, butyl eller -OR , där R är metyl.

3. Sätt att framställa föreningarna enligt krav 1 med formeln VI 2 N R --,// S | \>_NH - nl (vn B 2 och salter därav, i vilken formšl Rl är väte eller en grupp med formel? -COOR , där R är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, och R är väte, halogen, alkyl med 1-6 kolato- mer, trifluormetyl eller en grupp med formeln -OR , där R är alkyl med 1-4 kolatomer, k ä n n e t e c k n a t av att man 1 a) för framställning av föreningar med formeln VI, där R är väte, omsätter en förening med formeln Ra á\__ ma S ___1 lL___NH (VII) / 457 956 27 2 där R har ovan angiven betydelse, med cyanamid eller bromcyan; eller b) för framställning av föreningar med fgrmeln VI, där R1 är en grupp med formeln -COOR , varvid R har ovan angiven betydelse, omsätter en förening med formeln VII med en förening med formeln 5 S R OOCN = C - NH - COOR XII 5 ( ) SR eller 5 NC - NH - COOR (XIII) 5 i vilka formler R har ovan angiven betygelse, eller om- sätter en förening med formeln VI, där R är väte, med en förening med formeln 5 (R O)2C0 (XV) 5 där R har ovan angiven betydelse, varpå man, om man så önskar, omvandlar en sa erhàllen förening till ett salt därav eller frigör föreningen ur ett salt därav.

4. Sätt enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t av att man omsätter en förening med formeln VII med cyanamid i ett vattenhaltigt medium och i närvaro av en mineralsyra och isolerar den önskade föreningen med formeln VI, där R är väte, genom behandling av reaktionsblandningen med en oorganisk bas eller ett alkalimetallkarbonat.

5. Sätt enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t av att man omsätter en förening med formeln VII med en förening med formeln XII i närvaro av vatten och/eller ett organ- IIVLQQ' 457 956 .ZY niskt lösningsmedel, företrädesvis i vattenhaltíg etanol vid pH 3-6 och företrädesvis i närvaro av ättiksyra.

6. Sätt enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t av att man omsätter föreningar med formlerna VII och XIII i när- varo av vatten och/eller ett med vatten blandat organiskt lösningsmedel vid en temperatur mellan 20°C och återflödes- temperaturen. l

7. Sätt enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t av att man omsätter en förening med formeln VI, där R är väte, med ett dialkylkarbamat med formeln XV i närvaro av ett alkalimetallalkoholat och en aškohol, som innehåller alkyl- gruppen svarande mot gruppen R í föreningen XV, och genom- för reaktionen vid 20-120°C, företrädesvis vid alkoholens kokpunkt.

8. Sätt enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t av att man som utgångsmaterial använder en förening med formeln VII, XII, XIII, VI respektive XV, där R är väte och R är metyl.