Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 2-karbaminianobenzimi- dazolu, podstawionych w pozycji 5— lub 6— piers¬ cienia benzenowego, o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla, R9- oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, ewentualnie podstawiony jednym lub wiecej rodnikiem alkoksylowym, ary- lowym, aroilowym, hydroksylowym, cykloalkilo- wym, cyjanowym, nitrowym lub atomem chlorow¬ ca; rodnik cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla, nizszy rodnik alkenylowy lub alkinylowy o 3—6 atomach wegla, kazdy z nich ewentualnie podsta¬ wiony jednym lub wiecej rodnikiem alkoksylo¬ wym, arylowym, aroilowym, hydroksylowym, cy- kloalkilowym, cyjanowym, nitrowym lub atomem chlorowca, rodnik arylowy lub aralkilowy, kazdy z nich ewentualnie podstawiony jednym lub wie¬ cej nizszym rodnikiem alkilowym, rodnikiem alko¬ ksylowym, atomem chlorowca, rodnikiem nitro¬ wym, cyjanowym, tiocyjanowym, izotiocyjanowym, trójfluorometylowym, alkilotio, alkilosulfinylowym, acylowym lub aminoacylowym, w której rodnik acylowy zawiera 1—6 atomów wegla, rodnikiem o wzorze —S02NR8R4 lub —N(Ra)SC2R4, w którym R* i R4 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wo¬ doru lub nizszy rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, przy czym grupa R2SO— jest podstawiona w pozycji 5 (6), oraz ich nietoksycznych, dopu¬ szczalnych w farmacji soli.Pochodne 2-karbaminianobenzimidazolu nie pod-, stawione w pozycji 5- lub 6 -pierscienia benze¬ nowego, wykazujace dzialanie przeciwrobacze sa znane i zostaly opisane np. w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 480 642, 3 573 321, 3 574 845, 3 578 676 i 3 595 870. Odpowied¬ nie zwiazki o dzialaniu grzybobójczym sa opisane w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 2 933 504 i 3 010 968.Atom wodoru w zwiazku o wzorze 1 zwiazany z atomem azotu w pozycji 1 moze byc zastapiony podstawnikiem, który nie dziala niekorzystnie na wlasciwosci przeciwrobacze i/lub przeciwgrzybo- we wyjsciowego zwiazku. Do takich podstawni- ków naleza rodniki N-alkilokarbamylowy, N,N- -dwualkilokarbamylowy, N-alkoksykarbonylokar- bamylowy, cyjanowy, trójchlorometylotiolowy, al- kilotiolowy, fenylotiolowy, nitrofenylotiolowy, al- kilosulfinylowy, fenylosulfinylowy, acylowy, alko- ksykarbonylowy, benzoilowy, alkoksykarbonyloal- kilokarbonylowy, alkilowy, alkenylowy, benzylowy, alkoksyalkilowy, alkoksykarbonyloalkilowy, karbo- ksylowy, powszechnie spotykane grupy estrowe, eterowe i inne.Uzyte w opisie i w zastrzezeniach okreslenie „nizszy rodnik alkilowy" oznacza prosty lub roz¬ galeziony lancuch alkilowy o ilosci atomów wegla albo 1—4, albo 1—6 i dotyczy pierwszo-, drugo- i trzeciorzedowych rodników alkilowych. Typowy- 80 mi nizszymi rodnikami alkilowymi sa na przyklad 99S8799 587 nu zawierajaca grupe nitrowa oraz sasiadujaca z nia grupa aminowa lub acyloaminowa,' na przy¬ klad acetamidowa (na przyklad w pozycjach 1 i 2 pierscienia benzenowego) oraz odpowiedni pod¬ stawnik, który na drodze reakcji przeprowadza sie w grupe R2SO—, w pozycji 4 lub 5, to zna¬ czy w pozycjach, które w uzyskanej nastepnie po¬ chodnej benzimidazolu stanowia pozycje 5 lub 6.Grupe nitrowa podaje sie redukcji do grupy ami¬ nowej, uzyskujac pochodna benzenu zawierajaca w pozycjach 1 i 2 grupy aminowe.Zwiazek dwuaminowy poddaje sie reakcji z 1,3 dwu/alkoksylokarbonylo/ -S-alkiloizotiomocznikiem uzyskujac odpowiednia podstawiona w pozycji 5 lub 6 pochodna 2-karbaminianobenzimidazolowa.Jako substancje . wyjsciowa mozna stosowac po¬ chodna benzenowa, w której wT pozycji 4 lub 5 znajduje sie grupa funkcyjna w postaci na przy¬ klad rodnika tiocyjanianowego, która zostaje nie¬ zmieniona w' swojej pozycji podczas tworzenia 2-karbaminianobenzimidazolu lub moze byc prze¬ ksztalcona znanymi metodami w rodnik alkilotio- lowy lub arylotiolowy. Grupe funkcyjna w pozy¬ cji 4 lub 5 moze stanowic równiez atom chloru, który moze reagowac z podstawionym lub nie podstawionym arylotiolem dajac odpowiedni zwia¬ zek arylotiolowy. Z tego wzgledu substancje wyj¬ sciowe zawierajace podstawnik tiocyjanianowy, atom chloru i inne byly poprzednio opisywane w literaturze.Na schemacie 1 przedstawiono poszczególne eta¬ py procesu, a w szczególnosci sposób wytwarza¬ nia 5 lub 6 alkilosulfinylo, 5 lub 6-alkilosulfonylo i 5 lub 6-tiocyjanianobenzimidazolo-2-karbaminia- nów.We wzorach przedstawionych w schemacie l, Z oznacza w zaleznosci od reagentów i warunków reakcji, grupe R2SO—, w której R2 ma poprzed¬ nio podane znaczenie i oznacza zwlaszcza nizszy rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla.Na schemacie 2 przedstawiono sposób wytwa¬ rzania podstawionych lub nie podstawionych 5 lub 6-arylotio-, arylosulfinylo- i arylosulfonylo-2- -karbaminianobenzimidazolów. We wzorach przed¬ stawionych na schemacie 2, R2 ma poprzednio po¬ dane znaczenie, a zwlaszcza oznacza rodnik arylo- wy, Z oznacza grupe R2SO—, a M oznacza atom siarki.Odpowiednia substancja wyjsciowa w sposobie przedstawionym w schemacie 1 jest 1-acetamido- -2-nitro-4-tiocyjaninobenzen o wzorze 2,- który uzyskuje sie wedlug metody podanej przez F. Chol- lengera i A. T. Petersa w J. Chem. Soc. 1364(1028).Jako substancje wyjsciowe mozna równiez sto¬ sowac na przyklad l-amino-2-nitro-4-tiocyjaniano- -benzen, 2-amino-4-chloro-l-nitrobenezn, 2-aceta- mido-4-chloro-l-nitro-benzen, 1-acetamujo-4-hy- droksy-2-nitrobenzen i l-amino-4-hydroksy-2-ni- trobenzen.Przeksztalcenie grupy acyloaminowej, na przy¬ klad grupy acetamidowej, w grupe aminowa jak to zostalo przedstawione na schemacie 1 przepro¬ wadza sie, dzialajac na zwiazek zawierajacy gru¬ pe, acyloaminowa mocnym kwasem takim jak kwas solny albo mocna zasada jak wodorotlenek sodu, \vodorotlenek potasie weglan potasu lub we¬ glan sodu w roztworze metanolowodnym w tem¬ peraturze od okolo 20°C do okolo 100°C w ciagu od okolo 0,25 godziny do okolo 24 godzin. Stoso- wanie mocnego kwasu czy mocnej zasady jest uzaleznione od rodzaju podstawnika w pozycji 4 lub 5 pierscienia benzenowego. Na przyklad jezeli w pierscieniu benzenowym4 jako podstawnik wy¬ stepuje rodnik tiocyjanianowy, nalezy uzyc moc- io nego kwasu jezeli chce sie aby ten podstawnik byl nienaruszony. Ogólnie, przy innych podstaw¬ nikach stosuje sie mocne zasady.Jednakze rodzaj srodka nalezy dobrac ekspe¬ rymentalnie lub biorac pod uwage charakter i trwalosc chemiczna poszczególnych zwiazków.Redukcja grupy nitrowej do grupy aminowej zostala" przedstawiona w schematach 1 i 2 w eta¬ pach przeprowadzania zwiazku o wzorze 3 w zwia¬ zek o wzorze 4, zwiazku o wzorze 5 w zwiazek o wzorze 8 i zwiazku o wzorze 12 w zwiazek o wzorze 13. Redukcje mozna przeprowadzac róz¬ nymi metodami, na przyklad grupe nitrowa re¬ dukuje sie wodorem na katalizatorze, palladowym osadzonym na weglu aktywnym.Reakcje te prowadzi . sie w obojetnym rozpu- . szczalniku, takim jak metanol w temperaturze od okolo 0:)C do okolo 35°C, zwykle w temperaturze pokojowej, w ciagu od okolo 0,5 godziny do okolo 2 godzin. Stosuje sie równiez inne obojetne roz- puszczalniki takiej jak octan etylu, kwas octowy i etanol.Grupe nitrowa mozna równiez poddac redukcji za pomoca pylu zelazowego i soli zelazawych ta¬ kich jak siarczan zelazawy i chlorek zelazawy w roztworze wodno metanolowym prowadzac reakcje w warunkach obojetnych w temperaturze wrzenia w ciagu od okolo 1 godziny ,do okolo 6 godzin.Jako inne korzystniejsze rozpuszczalniki mozna stosowac kwas octowy lub stezony kwas solny, 40 a jako inne metale na przyklad Cynk.W przypadku, gdy zwiazki zawieraja rodnik tiocyjanianowy korzystnie jest prowadzic reduk¬ cje za pomoca chlorku cynawego w stezonym kwa¬ sie solnym w zakresie temperatur od okolo —20°C 45 do okolo 100°C zwykle w temperaturze pokojowej w ciagu od okolo 0,5 godziny do okolo 6 godzin.W reakcji tej stosuje sie nadmiar chlorku cyna¬ wego zwykle w ilosci 5 czesci wagowych chlorku . cynawego na 1 czesc wagowa wyjsciowego zwiaz- 50 ku.Redukcje mozna równiez prowadzic stosujac wodorosiarczyn sodowy w zasadowym roztworze wodno mentanolowym w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w icagu od 10 minut do 59 6 godzin. ^ Pochodne dwuaminowe, na przyklad o wzorach 4 i 13 przeksztalca sie w odpowiednie pochodne 2-karbaninianobenzimidazolowe w reakcjach, w których zwiazek np. o wzorze 4 przeprowadza sie 60 w zwiazek o, wzorze 7 lub zwiazek o wzorze 13- przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 16. Polega¬ ja one na reagowaniu zwiazków dwuaminowyeh z l,3-dwu/alkoksykarbonylo/-8-alkilpizotiomoczni- kiem na przyklad z l,3-dwu/metoksykarbonylo/-S- 65 -metyloizitiomocznikiem lub 1,3-dwu/etpksykarbo-7 nylo/-S-metyloizotiomocznikiem w roztworze alko- holowo-wodnym, na przyklad wodno mentanolo- wym lub wodno etanolówym w temperaturze od okolo pokojowej do temperatury wrzen reagentów w ciagu od okolo 0,5 godziny do okolo 6 godzin.Korzystnie jest obnizyc pH roztworu do wartosci 4—6 za pomoca dodatku (na przyklad 1—2 mole) kwasu octowego. Do reakcji uzywa sie okolo 1—2 mole, zwykle 1,1 mola izotiomocznika na mol zwiazku dwuaminowego.Przeksztalcenie rodnika tiocyjanianowego w wyjsciowym l-acetamido-2-nitro-l-tiocyjaniano- benzenie w rodnik alkilotiolowy lub arylotiolowy, przy jednoczesnym przektszalceniu rodnika aceta¬ midowego w grupe aminowa jak to zostalo przed¬ stawione w schemacie 1 w etapie 4, przeprowadza sie dzialajac na zwiazek tiocyjanianowy na przy¬ klad na zwiazek o wzorze 2 chlorowcoalkilem, chlorowcocykloalkilem lub zaktywowanym chlo- rowcoarylem w dwumetylofarmamidzie lub alko¬ holu takim jak metanol lub etanol i w obecnosci zasady takiej jak wodorotlenek sodu, weglan po¬ tasu lub weglansodu. . " Reakcje prowadzi sie w temperaturze od okolo °C do okolo 5fl°C, zwykle w temperaturze poko¬ jowej w ciagu od okolo 0,25 godziny do okolo 12 godzin, stosujac podstawowe reagenty w koniecz- ( nych stosunkach molarnych. Jezeli rodnik weglo¬ wodorowy w zwiazku chlorowcowym jest rózny od rodnika weglowodorowego uzytego jako roz¬ puszczalnik alkoholu, reakcje korzystnie jest pro¬ wadzic w izopropanolu lub dwumetyloformami- dzie. Mozna ewentualnie przeksztalcic rodnik tio- cjanianpwy w rodnik alkilo- lub arylotiolowy bez naruszenia rodnika acetamidowego jak to przed¬ stawiono w schemacie 1 w etapie przeprowadza¬ nia zwiazku o wzojze 2 w zwiazek o wzorze 6, .dzialajac w temperaturze pokojowej na wyjscio¬ wy l-acetamido-2-nitro-4-tiocyjanianobenzen boro - wodorkiem sodu w dwumetyloformamidzie w cia¬ gu od okolo 0,25 godziny do okolo 2 godzin, a na¬ stepnie dzialajac wspomnianymi powyzej chlorow- co-pochodnymi w warunkach podanych uprzednio.Przeksztalcenie ^ rodnika aminowego w rodnik acyloaminowy na przyklad w rodnik acetamido- wy, jak to zostalo przedstawione na schemacie 1 w etapie przeprowadzania zwiazku o wzorze 5 w zwiazek o wzorze 6 i na schemacie 2 w etapie przeprowadzania zwiazku o wzorze 12 w zwiazek o wzorze 15 przeprowadza sie ogólnie stosowana metoda, dzialajac chlorkiem kwasowym, na przy¬ klad chlorkiem acetylu lub' bezwodnikiem octo¬ wym w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, w którym byl sporzadzony lub rozpuszczony. Na przyklad korzystnym rozpuszczalnikiem jest czte7- rohydrofuran z dodatkiem pirydyny, aceton przy obecnosci zasady takiej jak wodorotlenek potasu, weglan potasu lub pirydyna. v Bezwodnik octowy mozna stosowac jako srodek acylujacy oraz mozna go równiez „uzywac . jako rozpuszczalnik. W takim przypadku bezwodnik octowy jest uzywany w nadmiarze, zwykle w ilo¬ sci potrzebnej do rozpuszczenia, uzytego do reak^ cji zwiazku. W powyzszej konwersji mozna rów-' niez stosowac reakcje Schetten-Baumanna. W tym • 587 8 przypadku zwiazek aminowy rozpuszcza sie w za¬ sadowym roztworze wodnym dodajac nadmiar bez¬ wodnika octowego i wydzielony osad odsacza sie.W przypadku stosowania bezwodnika octowego reakcje mozna prowadzic w obecnosci kwasnego * katalizatora. Reakcje te prowadzi sie zwykle w temperaturze od okolo —30°C do temperatury po¬ kojowej w ciagu od 0,25 godziny do 24 godzin z uzyciem niewielkiego 1,5—2 moli, nadmiaru srodka acylujacego.Przeksztalcenie rodnika alkilo- lub arylotiolo.7 wego w odpowiedni rodnik sulfinylowy, jak to zo¬ stalo przedstawione na schematach 1 i 2 w eta¬ pach przeprowadzania zwiazku o wzorze 9 w ' zwiazek o wzorze 10 i zwiazku o wzorze 16 w zwiazek o worze 10, prowadzi sie, dzialajac nad- kwasami takimi jak kwas nadoctowy, nadbenzo- esowy, m-chloronadbenzoesowy, lub nadftalowy w obojetnym rozpuszczalniku takim jak chlorek 2t metylenu lub chloroform. Jezeli, zwiazek podda¬ wany reakcji nie rozpuszcza sie w uzywanym roz¬ puszczalniku, stosuje* sie dodatek innego rozpu¬ szczalnika takiego jak kwas octowy lub metanol w ilosci potrzebnej do rozpuszczenia tego zwiazku".Reakcje prowadzi sie zwykle w temperaturze od okolo —30°C do temperatury pokojowej w ciagu /od okolo 0,5 godziny do okolo 6 godzin. Gdy chce sie przeprowadzic przeksztalcenie rodnika alkilo- lub arylotiolowego w odpowiedni rodnik sulfiny- 3 biera sie warunki procesu tak, aby reakcja . nie zachodzila dalej niz to jest pozadane.Stosujac jako substancje wyjsciowa 2-amino-4- -chloro-1-nitrobenzen to znaczy zwiazek o wzorze 11 lub 2-acetamido-4-chloro-l-nitrobenzen, mozna go przeksztalcic w odpowiedni podstawiony lub nie podstawiony zwiazek 4-fenylotiolowy, jak to zostalo ukazane na schemacie 2 w etapie przepro¬ wadzania zwiazku o wzorze 11 w zwiazek o wzo- , 40 rze 12 dzialajac na niego odpowiednim arylotio- lem takim jak fenylotiol, p-chlorofenylotiol lub p-metoksyfenylótiol, w obojetnym rozpuszczalni¬ ku takim jak dwumetyloformamid, etanol lub me¬ tanol i w obecnosci odpowiedniej zasady nieorga- 45 hicznej takiej jak wodorotlenek potasu, weglan potasu, weglan sodu, wodorotlenek sodu lub wo- - dorek sodu. Zwykle reakcje prowadzi sie w tem- t peraturze od okolo 20°C do okolo 150°C, to zna¬ czy do temperatury wrzenia stosowanego rozpu- 50 szczalnika w ciagu od okolo_0,5 godziny do okolo 6 godzin i stosujac niewielki nadmiar 1,5—2 moli tiolu.Reakcje przedstawiona na schemacie 2 w etapie przeprowadzania zwiazku o wzorze 14 w zwiazek , ¦M o wzorze 15 prowadzi sie w sposób taki sam jak. w opisanym etapie przepro*wadzania zwiazku o wzorze 11 w zwiazek o wzorze 12, jednakze ko¬ rzystnie jest prowadzic. jeakcje w dwumtylofor- mamidzie stosujac jako substrat na przyklad 2- -acetmido-4-chloro-l-nitrobenzen,. to znaczy zwia¬ zek o wzorze 14.We wszystkich przedstawionych powyzej i w dalszej czesci opisu etapach procesu, o ile nie po¬ dano inaczej, poszczególne produkty posrednie ko- •s rzystnie -jest wydzielic z mieszaniny reakcyjnej9 i oczyscic przed uzyciem ich do dalszych etapów reakcji. Wydzielanie i oczyszczanie pólproduktów mozna przeprowadzac wieloma sposobami. Wydzie¬ lanie mozna zwykle prowadzic metoda odsacza¬ nia, ekstrakcji, odparowania. Oczyszczanie zwykle prowadzi sie metoda krystalizacji i metoda chro¬ matografii cienkowarstwowej albo kolumnowej.Najkorzystniejszy sposób wydzielania i oczyszcza¬ nia dobiera sie dla kazdego etapu procesu na dro¬ dze doswiadczalnej, co jest rzecza znana dla wpro¬ wadzonych w zagadnienie.Sposobem wedlug wynalazku uzyskuje sie przy¬ kladowo nastepujace zwiazki o wzorze 1. lub 6-fenoksyetylosulfinylo-2-karbometoksyami- jiobezimidazol o temperaturze topnienia 227°C z rozkladem, , lub 6-cyklopentylosulfinylo-2-karbometoksyami- nobenzimidazol o temperaturze topnienia 295— —298°C z rozkladem.Ponizsze przyklady umozliwiaja wprowadzo¬ nym w zagadnienie jasniejsze zrozumienie i sto¬ sowanie w praktyce niniejszego wynalazku.Przyklad I. Do ochlodzonego do temperatury 0° roztworu 175 g, siarczanu S-metyloizotiomoczni- ka w 1 litrze wody dodaje sie 162,5 g chloromrów- czanu metylu, a nastepnie w temperaturze od 0°C do 5°C dodaje sie roztwór 250 g wodorotlenku po¬ tasu w 750 ml wody. Surowy produkt ekstrahuje sie benzenem. Ekstrakt benzenowy suszy sie i od¬ parowuje, a pozostalosc poddaje sie rekrystaliza¬ cji z metanolu uzyskujac 1,3-dwu/metoksykarbo- nylo/-S-metyloizotiomocznik.W podobny sposób podstawia sie chloromrów- czan etylu propylu i butylu uzyskujac odpowied¬ nio l,3-dwu/etoksykarbonylo/-8-metyloizotiomocz- nik, l,3-dwu/propoksykarbonylo/-S-metyloizotio- mocznik i i,3-dwu/butoksykarbonylo/-S-metyloizo- tiomocznik. ,85 g l-amino-2-nitro-4-tiocyjanianobenzenu w ml dwumetyloformamidu poddaje sie w tem¬ peraturze nie przekraczajacej 30°C i w atmosfe¬ rze azotu, reakcji z 1,14 g borowodorku sodu.Mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze 15—20°C, a nastepnie dodaje sie w tem¬ peraturze 20—25°C 5 ml bromku propergilu. Po dalszych 3 godzinach dodaje sie wody i suszy, aprodukt ekstrahuje sie chlorofromem. Wysuszo¬ ny roztwór chloroformowy przepuszcza sie przez kolumne wypelniona zelem krzemionkowym w ce¬ lu usuniecia produktu o niskiej polarnosci. Z elua- tu uzyskuje sie czysty l-amino-2-nitro-4-/l-/propy- nylo-27tio/benzen.Mieszanine 4,8 g l-amino-2-nitro-4/l-propynylo- -2/-tio/-benzenu w 14 ml stezonego kwasu solnego zadaje sie roztworem 24 g chlorku cynawego w ml stezonego kwasu solnego, w temperaturze 30°C. Po okolo 30 minutach mieszanine zobo¬ jetnia sie za pomoca nasyconego wodoroweglanu potasu i dodaje chloroformem. Mieszanine saczy sie, oddziela warstwe chloroformowa, która suszy sie' i odparowuje, uzyskujac l,2-dwuamino-4-/l-/ /propynylo-2/-tio/benzen (75»/o wydajnosci calkowi¬ tej).Mieszanine 4,0 g l,2-dwuamino-4-/l-/propynjrlo -2/-tio/benzenu, 25 ml etanolu i 25 ml wody pod- 1587 daje sie reakcji z 4,9 g l,3-dwu-/metoksykarbuny- lo/-S-metyloizotiomocznika i 1,5 g kwasu octowe¬ go w ciagu 3 godzin w temperaturze wrzenia. Na¬ stepnie mieszanine chlodzi sie i odsacza wydzie~ lony 5- lub 6-/l-propynylo-2/-tio/-2-karbametoksy« aminobenzimidazOl, który poddaje sie rekrystaliza¬ cji z mieszaniny metnolu i chloroformu *(o tem¬ peraturze topnienia 212—212,5°C, wydajnosc 92%).Do 1,31 g 5- lub ^-/l-/propynylo-2/-tio/-2-karbo- metoksyaminobenzimidazolu rozpuszczonego w mieszaninie 65 ml kwasu octowego i 65 ml chlo¬ roformu, dodaje sie w temperaturze od —20°C do —15°C do 1,02 g kwasu m-chloronadbenzoeso- wego w 20 ml chloroformu.. Mieszanine ogrzewa sie powoli do temperatury 20°C i pozostawia w ciagu 5 godzin. Nastepnie usuwa sie rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem, a do pozosta¬ losci dodaje sie roztworu wodoroweglanu. sodu.Wydzielony 5- lub 6-/l-propynylo-2/tio/sulfinylo-2- -karbometoksyaminobenzimidazol odsacza sie i poddaje rekrystalizacji z mieszaniny metanolu i chloroformu (temp. topn. 300°C z rozkladem.Spektr. masm m/e = 277 (m1) pik podstawowym —216. , N W podobny sposób stosujac zamiast bromku propargilu, bromek propylenu-2, bromek buteny- lu-2, bromek butenlu-3, bromek pentenylu-2, bro¬ mek heksenylu-2, bromek butynylu-2, bromek bu- ^yrylu-3, bromek pentenylu-2, bromek heksany- ,lu-2, uzyskuje sie odpowiednie pochodne 5- lub 6-alkenylosulfinylo- i 5- lub 6-alkinylosulfinylo-2- -karbometoksyaminobenzimidazolowe takie jak 5- lub 6-/l-/propyleno-2/sulfinylo-2-karbometoksyami- - nobenzimidazol o temperaturze topnienia 213°CS z rozkladem. ' W podobny sposób, stosujac pochodne 1,2-dwu- amino-4-alkanylotiobenzenowe lub 1,2-dwuamino- -4-alkinylotiobenzenowe, uzyskane w sposób opi¬ sany wyzej w niniejszym przykladzie i podstawia¬ no jac zamiast 1,3-dwu-metoksykarbonylo-S-metylo- izotiomocznika l,3-dwuetoksykarbonylo-5-metylo-' izotiomocznik, 1,3-dwupropoksykarbonylo-S-mety- ~ loizotiomocznik lub l,3-dwu-butoksykarbonylo-6- metyloizotiomcznoik uzyskuje sie odpowiednie po- 45 chodne 5- lub 6-alenylotiosulfinylo lub 5- lub 6- -alkinylosulfinylp- 2-karboalkoksyaminobenzimida- zolowe, w których R oznacza rodnik etylowy, pro¬ pylowy lub butylowy.Przyklad II. Mieszanine 2,5 g 2-amino-4- 50 chloro-1-nitrobenzenu, 3,6 g p-tiokrezolu, 4,2 g we¬ glanu potasu w 20 ml dwumetyloformamidu mie¬ sza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej a nastepnie wlewa do wody. Surowy produkt re- krystalizuje sie z metanolu uzyskujac 2-amino-4- 55 -p-metylofenylotio-1-nitronbenzen. 3,35 g 2-amino-4-p-metylofenylotio-l-nitrobenze- nu w 10 ml stezonego kwasu solnego i 16 ml kwa¬ su octowego poddaje sie dzialaniu 16 g chlorku cynawego na lazni parowej w ciagu 1 godziny. «o Mieszanine chlodzi sie, traktuje nadmiarem wo¬ doroweglanu potasu i "ekstrahuje chloroformem.Po odparowaniu chloroformu uzyskuje sie 1,2- -dwuamino-4-p-metylofenylotiobenzen z calkowita wydajnoscia okolo 50*/o. •i Mieszanine 2,5 g l,2-dwuamino-4-p-metylofeny-11 lotiobenzenu, 2,35 g 1,51-dwumetoksykarbonylo-S- -metyloizotiomocznika i 0,75 ml kwasu octowego w 50 ml wody i 50 ml etanolu ogrzewa sie w cia¬ gu 3 godzin w temperaturze wrzenia, nastepnie saczy sie i produkt rekrystalizuje z mieszaniny chloroform—metanol, uzyskujac 2-karbometoksy- amino-5-' lub 6-p-metylofenylotiobenzimidazol o temperaturze topnienia okolo 226°C z rozkladem; wydajnosc okolo 90°/o.Do roztworu 1,88 g 5- lub 6-p-metylofenylotio- -2-karbometoksyaminobenzimidazolu w 150 ml kwasu octowego i 150 ml chloroformu dodaje sie, w temperaturze* od —15°C do —10°C, roztwór 1,22 g kwasu m-chloronadbenzoesowego w 20 ml chloroformu, a nastepnie mieszanine ogrzewa sie powoli do temperatury 20—25°C. Po 6 godzinach rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym ci¬ snieniem, w temperaturze 20—30°C a pozostalosc poddaje sie dzialaniu roztworu wodoroweglanu sodowego. Produkt odsacza sie i rekrystalizuje z mieszaniny metanol—chloroform uzyskujac 5- lub 6-p- metylofenylosulfinylo- 2 - karbometoksyamino- benzimidazol o temperaturze topnienia 265—267°C z rozkladem, wydajnosc 90%.W podobny sposób, stosujac w miejsce p^tiokre- zolu p-chlorofenylomerkaptyd, p-metoksyfenylo- merkaptyd i p-fluorofenylomerkaptyd Uzyskuje sie, odpowiednio,. 5- lub 6-p-chlorofenylosulfinylo- -2-karmometoksyaminobenzimidazol o temperatu¬ rze topnienia 292°C z rozkladem, 5-- lub 6-p-meto- ksyfenylosulfinylo-2-karbometoksyaminobenzimida- zol o temperaturze^, topnienia 275°C z rozkladem i 5- lub 6-p-iluorofenylosulfinylo-2-karbometoksy- aminobenzimidazol o temperaturze topnienia 273°C z rozkladem.Równiez w podobny sposób, stosujac wytworzo¬ ne wedlug tego przykladu pochodne 1,2-dwuami- nowe i stosujac w miejsce 1,3-dwu-metoksykarbo- nylq-S-metyloizotiomocznika 1,3-dwuetoksykarbo- bonylo-S-metyloizotiomocznik lub 1,3-dwu-buto- - ksykarbonylo-S-metyloizotiomocznik uzyskuje sie odpowiednie pochodne 5- lub 6-p-metylofenylosul- finylo-, 5- lub 6-p-cKlorofenylosulfinylo-, 5- lub 6-p-metoksyfenylosulfinylo i 5- lub 6-p-fluorofe- ilylosulfinylo -2- karboalkoksyaminobenzimidazolo- we, w którym R oznacza rodnik etylowy, propy¬ lowy lub butylowy.Przyklad III. Mieszanine 5 g 2-nitro-5-chlo- roaniliny i 7,5 g jednowodzianu -siarczku sodu w ml etanolu i 25 ml wody utrzymuje sie w tem¬ peraturze wrzenia w ciagu 1 godziny, nastepnie rozciencza sie wode do objetosci okolo 150 ml i przesacza w celu usuniecia niewielkich ilosci nie¬ rozpuszczalnych zanieczyszczen. Do przesaczu do¬ daje sie 2,5 ml kwasu octowego i odsacza sie wy- dizelona 2-nitro-5-tioloaniline.Do roztworu 3,4 g 2-nitro-5-tioloaniliny w 20 ml dwumetyloformamidu dodaje sie 0,5 g 100% wo¬ dorku sodu, a nastepnie dodaje sie 2,2 g eteru chlorometyloetylowego. Reakcje prowadzi sie w ciagu 30 minut w temperaturze 20—25°C. Po tym czasie roztwór rozciencza sie woda i ekstrahuje chloroformem. Po usunieciu chloroformu uzyskuje sie 2-nitro-5-etoksymetylotioaniline w postaci ole¬ ju. 587 12 Powyzszy olej poddaje sie w ciagu 15 minut dzialaniu wrzacej mieszaniny 50 ml metanolu, 50 ml wody, 12 g weglanu sodu i 12 g wodorosiar- czynu sodu. Nastepnie mieszanine zageszcza sie, rozciencza woda i ekstrahuje chloroformem.. Po odparowaniu chloroform uzyskuje sie 1,2-dwuami- no-4-etoksymetylotiobenzen w postaci oleju.Mieszanine 2,6 g powyzszego'• oleju 2,6 g 1,3- -dwu/metoksykarbonylo/-S-metyloizotiomoczika i io 1 ml kwasu octowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia -l 40 ml 50% wodnego roztworu etanolu w ciagu 4 godzin. Po ochlodzeniu mieszanine sa¬ czy sie uzyskujac 5- lub 6-etoksymetylotio-2-kar- bometoksyaminobenzimidazol, który mozna prze- krystalizowac z mieszaniny metanol—chloroform (temperatura topnienia 199—201°C). 0,84 g 5- lub 6-etoksymetylotfb-2-karbometoksy- aminobenzimidazolu rozpuszcza sie w mieszaninie 50 ml chloroformu i 10 ml kwasu octowego. Roz- twór ochladza sie do temperatury od —30°C do —20°C, poddaje dzialaniu roztworu 0,62 g kwasu m-chloronadbenzoesowego w 15 ml chloroformu i powoli ogrzewa do temperatury pokojowej. Po uplywie 15 godzin usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik a na pozostalosc dziala sie rozcienczonym roztworem wodoroweglanu po¬ tasu. Surowy 5- .lub 6-etoksymetylosulfinylo-2-kar- bomeoksyaminobenzimidazol odsacza sie i przekry- stalizowuje z mieszaniny metanol—chloroform temperatura topnienia 200°C z rozkladem).Przyklad IV. Roztwór 2f37 g l-acetamido-2- -nitro-4-tiocyjanianobenzenu w 10 ml dwumetylo¬ formamidu poddaje sie w ciagu jednej godziny w temperaturze 20—30°C i w atmosferze azotu, dzialaniu 0,38 g borowodorku sodu. Po tym czasie doadje sie w temperaturze 20—30°C 1,6 ml eteru chlorometylowego i reakcje prowadzi w ciagu dal¬ szych 3 godzin. Nastepnie mieszanine rozciencza sie woda i saczy uzyskujac l-acetamido-2-nitro-4- 40 -metoksymetylotiobenzen, który rekrystalizuje sie z cykloheksanu. .Mieszanine^ 1,4 g l-acetamido-2-nitro-4-metoksy- metylotiobenzenu, 6 ml metanolu i 3 ml 5n wod-. nego roztworu wodorotlenku sodu ogrzewa sie w 45 temperaturze wrzenia w ciagu 15 minut. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym ci¬ snieniem, pozostalosc rozciencza sie woda i eks¬ trahuje chloroformem. Po odparowaniu chlorofor¬ mu uzyskuje sie 2-nitro-4-metoksymetylotioanali- 50 ne w postaci czerwonych krysztalów. 1,4 g powyzszej pochodnej anilinowej poddaje sie w ciagu 2 godzin reakcji we wrzacej miesza¬ ninie 80 ml metanolu i 20 ml wody z 1,4 g pylu zelazowego i 0,7 g siarczanu zelazowego. Po tym 55 czasie dodaje sie jeszcze 1,4 g pylu zelaza i po reakcji trwajacej dalsze 1 do 2 godzin mieszanine saczy sie i przesacz zateza pod zmniejszonym ci¬ snieniem.' Uzyskany l,2-dwuamino-4-metoksymety- lotiobenzen rekrystalizuje sie z cykloheksanu. 60 1,7 *g l,2-dwuamino-4-metoksymetylotiobenzenu poddaje sie w ciagu 4 godzin reakcji w 50 ml wrzacego 50% wodnego roztworu etanolu z 2,0 g 1,3-dwu/metoksykarbonylo /-5-metyloizotiomocznika i 0,7 ml kwasu octowego. Nastepnie mieszanine 65 chlodzi sie i odsacza 5- lub 6-metoksymetylotio-2-99 587 1*3 14 -karbametoksyaminobenzimidazol, który mozna przekrystalizowac z mieszaniny metanol—chloro¬ form (temperatura topnienia 200—201,5°C z roz¬ kladem). * Do ochlodzonego do temperatury —15°C roz- 5 - tworu 0,53 g otrzymanej pochodnej benzimidazolu w 50 ml chlorcrfofmu i 50 ml kwasu octowego ¦dodaje sie roztwór 0,41 g kwasu m-chloronadben- zoesowego w 10 rnl chloroformu, tak aby tempe¬ ratura mieszaniny wynosila od —15°C do —10°C to i ogrzewa sie nastepnie mieszanine powoli do tem¬ peratury 20—25°C. Reakcje prowadzi sie w tej temperaturze w ciagu 10 godzin.Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym ci- •snieniem, a do pozostalosci dodaje sie rozcien- 15 ozony roztwór wodoroweglanu sodu, doprowadza¬ jac pH do okolo 7. Wydzielony surowy produkt odsacza sie i rekrystalizuje z mieszaniny metriol— . —chloroform, uzyskujac 5- lub 6-metoksymetylo- sulfinylo-2-karl3ometoksyamiriobenzimidazol, tern- 20 peratura topnienia 300°C. Spektroskopia maso¬ wa m/e 283 (m+) pik podstawowy = 45.PrzykladV. Mieszanine 6 g 4-hydrosky-6-ni- troacetanilidu, 25 g weglanu potasu, 5 g siarczku cfilorodwumetylowego w 200 ml acetonu ogrzev/a 25 sie w ciagu 4 godzin w atmosferze azotu, w tem¬ peraturze wrzenia, Goraca mieszanine rozciencza sie 300 ml goracego acetonu i saczy. Po odparo¬ waniu rozpuszczalnika otrzymany olej poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym, stosujac 30 jako eluent chloroform. Z wycieku uzyskuje sie czysty 2-nitro-4-metylotiometoksyacetanilid. ,7 g 2-nitro-4-metylotiometoksyacetanilidu .0- grzewa sie z 12 ml 5n roztworu wodorotlenku sodu i 60 ml metanolu w ciagu 0,5 godziny. Na- - 35 stepnie roztwór chlodzi sie, rozciencza woda i eks¬ trahuje chloroformem. Roztwór chloroformowy su¬ szy sie nad siarczanem sodu i odparowuje, uzy¬ skujac 2-nitrc-4-metylotiometoksyaniline. 4,5 g 2-nitro-4-metylotiometoksyaniliny w 95 ml 40 metanolu i 5 ml kwasu octowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 4 godzin z dodat¬ kiem 8 g pylu zelaza. Goraca mieszanine saczy sie odparowuje a pozostalosc traktuje sie goracym czterohj drofuranem. Roztwór saczy sie i odparo- 45 wuje rozpuszczalnik, uzyskujac l,2-dwuamino-4- -metylotiometoksybenzen.Mieszanine 3,9 g l,2-dwuamino-4-metylotiometo- ksybenzenu, 25 ml etanolu, 25 ml wody i 0,6 ml kwasu' octowego ogrzewa sie w ^temperaturze 50 wrzenia w ciagu 4 godzin z dodatkiem 5,0 g 1,3- -dwu/ metoksykarbonylo/ -S-metyloizotiomocznika.Nastepnie mieszanine chlodzi sie, saczy i produkt rekrystalizuje z czterohydrofuranu, uzyskujac 5- lub 6-metylotiometoksy-3-karbometoksyaminoben- 55 zimidazol (temperatura topnienia 215—21?°C z roz¬ kladem). . • ' - 4,4 g l-amino-2-nitro-4-tiocy}anianobenzenu w ml dwumetyloformamidu poddaje sie dzialaniu w atmosferze azotu, 0,85 g borowodorku sodowe- «o go w 10 ml dwuetyloformamidu w temperaturze nie wyzszej niz 30°C. Mieszanine miesza sie w temperaturze od 15 do 20°C w ciagu 1 godziny, a nastepnie dodaje sie 5 g .l,l,l-trójfluoro-3-bro- moetanu w temperaturze od 20°C do 25°C. Mie- 65 szanine ogrzewa sie w temperaturze 100°C w cia¬ gu 3 godzin, chlodzi, rozciencza woda i ekstrahuje chloroformem. Po wysuszeniu roztworu chlorofor-' mem nadsiarczanem sodu odparowuje sie chloro¬ form uzyskujac 2-nitro-4-/2,2,2-trójfluoroetylotio/- -aniline. 4,1 g 2-nitro/-4-/2,2,2-trójfluoroetylotio/-aniliny w 60 ml metanolu i 12 ml wody ogrzewa sie w temperaturze wrzenia z 1,25 g siarczanu zelaza¬ wego i 3,3 g pylu- zelaza. Po uplywie 2 godzin dodaje sie 1,25 g siarczanu zelazowego i 3,3 g py¬ lu zelazowego i ogrzewanie kontynuuje sie w cia¬ gu 4 godzin. Mieszanine wlewa sie do 600 ml goracego czterohydrofuranu i saczy. Z przesacza uzyskuje sie po odparowaniu rozpuszczalnika 1,2- -dwuamino-4-/2,2,2-trójfluoroetylotio/-benzen.Do mieszaniny 3,4 g l,2-dwuamino-4-/2,2,2-trój- fluoroetylotio/-benzenu w 17 ml etanolu, 17_ml wo¬ dy i 1 ml kwasu octowego dodaje sie 3,5 g 1,3- dwu-/metoksykarbonylo/-S-metyloizotiomocznika i ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 4 go- * dzin. Nastepnie mieszanine chlodzi sie, saczy i re¬ krystalizuje produkt z mieszaniny metanol—chlo- reform, uzyskujac 5- lub 6-/2,2,2-tr#jfluoroetylotio/- . 2-karbometoksyaminobenzimidazol.Do roztworu 1,2 g 5- lub 6-/2,2,2-trójfluoroetylo- tio-2-karbometoksyaminobenzimidazolu w 480 ml chloroformu, 120 ml metanolu i 2 ml kwasu octo- ¦ wego dodaje sie w temperaturze 0°C 0,75 g -85°/o kwasu m-chloronadbenzoesowego. Roztwór miesza sie w ciagu 1 godziny ekstrahujac nasyconym roz¬ tworem wodoroweglanu sodu i odparowuje. Po¬ zostalosc rekrystalizuje sie z metanolu uzyskujac - lub 6-/2,2,2-trójfluoroetylosulfinylo/-2-karbome- tbksyaminobenzimidazol o temperaturze topnienia 3Q0oC Spektroskopia masowa m/c = 321 (m+) pik podstawowy = 206.Przyklad VI. 6 g l-amino-2-nitfo-4-tiocyja- nianu w 20 ml* dwumetyloformamidu poddaje sie reakcji w atmosferze azotu z 1,17 g borowodorku sodowego w 10 ml dwumetyloformamidu w tem¬ peraturze nie przekraczajacej 30°C. Mieszanine mieszajsie w temperaturze od 15°C do 20°C w cia¬ gu 1 godziny i dodaje 5 g-eteru 2-bromoetylowego w temperaturze 20—25°C, ogrzewa w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze 100°C, chlodzi,, rozciencza woda i ekstrahuje chloroformem. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu odparowuje sie chloroform uzyskujac l-amino-2-nitro-4/2-etoksyetylotio/-benT zen. ¦ 1 ' . 6,4 g l-amino^2-nitro-4/2-etoksyetylotio/-benzenu w 100 ml metanolu i 50 ml wody ogrzewa sie w ciagu jednej godziny w atmosferze azotu w tem¬ peraturze wrzenia z 16 g wodorosiarczynu sodu i 14 g weglanu sodu po czym metanol odparowuje sie. Mieszanine rozciencza sie 100 ml wody i eks¬ trahuje chloroformem. Po wysuszeniu nad siar¬ czanem sodu chloroform odparowuje sie, uzysku¬ jac 1,2—dwuamino-4^/2-etoksyetylotio/-benzen. 4,8 g l,2-dwuamino-4-/2-etoksyetylotio/benzenu ogrzewa'sie w ciagu 4 godzin w warunkach wrze¬ nia w obecnosci 25 ml etanolu, 25 ,ml wody, l ml'' kwasu octowego i 7,5 g 1,3-dwu/metoksykarbony- lo/-S-metyloizotiomocznika. Po tym czasie miesza¬ nine reakcyjna chlodzi sie i odsaczony produkt99 587 rekrystalizuj^ z mieszaniny metanol—chloroform uzyskujac 5- lub 6-/2-etoksyetylotio/-2-karbometo- ksyaminobenzimidazol (o temperaturze topnienia 185—188°C z rozkladem), W podobny sposób, stosujac eter 2-bromoetylo- metylowy uzyskuje sie* 5- lub 6-/2-metoksyetylo- tio/-2-karbometoksyaminobenzimidazol (temperatu¬ ra topnienia 181°C z rozkladem). 1,8 g 5- lub 6-/2-etoksyetylotio/-2-karbometoksy- amihobenzimidazolu w 200 ml chloroformu i 1 ml kwasu octowego poddaje sie reakcji w tempera¬ turze 15°C z 1,55 g 30*/t roztworu kwasu nadocto¬ wego w kwasie octowym. Roztwór miesza sie w ciagu 1 godziny i odparowuje. Pozostalosc uciera sie z eterem dwumetylowym, osad odsacza sie i rekrystalizuje z mieszaniny metanol—chloroform, uzyskujac 5- lub 6-/2-etoksyetylosulfinylo/-2-kar- bometoksyaminobenzimidazol o temperaturze to¬ pnienia 167—170°C z rozkladem (wydajnosc 60*Vo).Stosujac 5- lub 6-/2-metoksymetylotio/-2-karbo- * metoksyaminobezimidazol, wytworzony jak opisa¬ no poprzednio, uzyskuje sie w podobny sposób 5- Iub 6-/2-metoksyetylosiilfinylo/-2-karbometoksy- aminobenzimidazol o temperaturze topnienia 197— __200°C z rozkladem, wydajnosc okolo 701Vo.Przyklad VII. 5 g l-amino-2-nitro-4-tiocyja- nianobenzenu w 20 ml dwumetyloformamidu ogrze¬ wa sie. w atmosferze azotu, z 0,97 g borowodorku sodu w 20 ml dwumetyloformamidu w tempera¬ turze nie wyzszej niz 30°C. Mieszanine miesza sie w temperaturze od 15°C do 20°C w ciagu 1 go¬ dziny, dodaje sie 6 g l-jodo-2,2,3,3-czterofluoro- propanu i ogrzewa sie w ciagu dalszych 4 godzin w temperaturze 100°C. Mieszanine chlodzi sie, rozciencza woda i ekstrahuje chloroformem. Po odparowaniu fazy chloroformowej uzyskuje sie czerwony olej, który oczyszcza sie na zelu krze¬ mionkowym otrzymujac 3-nitro-4-/2,2,3,3,-cztero- fluoropropylotio/-aniline. 4 g 2-nitro-4-/2,2,3,3-czterofluoropropylotio/-ani- liny poddaje sie reakcji z 24 g chlorku cynawego w 25 ml stezonego kwasu solnego. Mieszanine re¬ akcyjna miesza sie w ciagu 0,5 godziny, alkalizu- je wodorotlenkiem amonu i ekstrahuje chlorofor¬ mem. Roztwór chloroformowy saczy sie, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje, uzyskujac 1,2- -dwuamino-4- /2,2,3,3-czterofluoropropylotio/ -ben¬ zen. • 3,5 g l,2-dwuamino-4-/2,2,3,3-czterofluoropropy- lotio/-benzenu w _20 ml etanolu, 20 ml wody i 0,8 ml kwasu octowego ogrzewa sie w ciagu 4' godzin w temperaturze wrzenia z 4,5 g 1,3-dwu/ /metoksykarbonylo/-S-metyloizotiomocznika. Na¬ stepnie mieszanine chlodzi sie, saczy i produkt przekrystalizowuje sie z metanolu, uzyskujac 5- lub 6-/2,2,3,3-czterofluoropropylotio/-2-karbometo- ksyaminobenzimidazol.Do roztworu 18 g 5- lub 6-/2,2,3,3-czterofluoro- propylotio/-2-karbometoksyaminóbenzimidazolu w ml kwasu octowego dodaje sie w temperaturze °C 0,8 g 30fA roztworu kwasu nadoctowego w kwasie octowym. Roztwór miesza sie w ciagu 0,5 godziny, rozciencza 150 ml wody, odsacza wydzie¬ lony osad, który przekrystalizowuje sie z meta¬ nolu, uzyskujac 5- lub 6-/2,2,3,3-czterofluoropro- 16 pylosulfinylo/-2-karbometoksyaminobenzimidazol o temperautrze topnienia 310°C Spektroskopia masowa m/e = 276 (m+) pik podstawowy = 276.Przyklad VIII. Postepujac jak w przykladzie s VII, ale stosujac l-jodo-2,2,3,3-pieciofluoropropan, pyl zelazowy wetapie redukcji, jak w przykladzie V (100 ml metanolu, 10 ml kwasu octowego i 10 g p^lu zelazowego) i w etapie zamykania pierscienia benzamidazowego 4,1 g l,2-dwuamino-4-/2,2,3,3,3- -pieciofluoropropylotio/benzenu, 5 g 1,3-dwu/meto- ksykarbonylo/-S-metyloizotiomocznika, 30 ml wo¬ dy, 30 ml etanolu i 1 ml kwasu octowego, uzy¬ skuje sie 5- lub 6-/2,2,3,3,3-pieciofluoropropylosul- finylo/-2-karbometoksyaminobenzimidazol.Przyklad IX. Do mieszaniny 3,0 kg 1-aminb- -2-nitro-4-chlorobenzenu i 7,2 kg weglanu potasu w 25 1 dwumetyloformamidu dodaje sie w atmo-^ sferze azotu 4,0 kg tiofenolu. Mieszanine reakcyj¬ na miesza sie w ciagu 2 godzin, chlodzi i roz- ciencza 140 1 lodowatej wody. Mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny i odsacza l-amino-2-nitro-5- -fenylotiobenzen. 4,5 kg l-amino-2-nitro-5-fenylotiobenzenu w 601 metanolu i 30 1 wody ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu z 8,0 kg wodorosiar- czynu sodowego i 2,0 kg weglanu sodowego. Mie¬ szanine ogrzewa sie w ciagu 2 godzin i usuwa sie nastepnie mentanolna drodze destylacji, chlo¬ dzi i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Roztwór chlorku metylenu saczy sie, suszy* nad siarczanem sodu i odparowuje uzyskujac l,2-dwuamino-4-fe- nylotiobenzen.Mieszanine 3,25 kg l,2-dwuamino-4-fenylotioben- zenu w 45 1 etanolu, 45 1 wody i 2 1 kwasu octo- wego ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w warunakch wrzenia z 4,3 kg l,3-dwu/metoksykarbonylo/-S-me- tyloizotiomocznika. Mieszanine chlodzi sie i od¬ sacza 5- lub 6-fenylotio-2-karbometoksyamino- benzimidazol. 40 3,26 kg 5- lub 6-fenylotio-2-korbometoksyamino- benzimidazolu w 30 1 kwasu octowego poddaje sie dzialaniu 2,70 kg 30% roztworu kwasu nadocto¬ wego w kwasie octowym. Roztwór miesza sie w* ciagu 1«godziny, rozciencza 300 ml wody i odsa- 45 cza 5- lub 6-fenylosulfinylo-2^karbometoksyami- nobezimidazol o temperaturze topnienia 253°C z rozkladem.Przyklad X. 5 g l-amino-2^nitro-4-tiocyja- nianobenzenu w 15 ml dwumetyloformamidu 50 umieszcza sie w atmosferze azotu i poddaje re¬ akcji, w temperaturze nie przekraczajacej 30°C, z 0,97 g borowodorku sodu w 10 ml dwumetylo¬ formamidu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze od 15°C do 20°C w cjagu 1 godziny, 55 a nastepnie w temperaturze od 20°C do 25°C do¬ daje sie 4,5 g 3-propionitrylu. Mieszanine ogrze¬ wa sie w temperaturze 100°C w ciagu 3 godzihr chlodzi, rozciencza woda i ekstrahuje chlorofor¬ mem. Roztwór chloroformowy suszy sie nad siar¬ ko czanem sodu. Po odparowaniu chloroformu uzy¬ skuje sie l-amino-2-nitro-4-/2-cyjanoetylotio/ben- zen. 2,3 g l-amino-2-nitro-4-/2-cyjanoetylótio/benzenu w 50 ml metanolu ogrzewa sie w warunkach 63 wrzenia pod chlodnica. zwrotna w ciagu 2 godzin99 587 17 ^ 2,5 g siarczanu zelazawego i 3,3 g pylu zelazo¬ wego. Po tym czasie dodaje sie 1,25 g siarczanu zelazawego i 3,3 g pylu zelaza i ogrzewanie kon¬ tynuuje sie w ciagu dalszych 4 godzin. Mieszani¬ ne wlewa sie do 600 ml goracego czterohydrofu- ranu, saczy i po odparowaniu rozpuszczalnika uzy¬ skuje sie l,2-dwuamino-4-/2-cyjanoetylotio/benzen. 1,9 g zwiazku dwiiaminowego otrzymanego jak opisano poprzednio w 10 ml etanolu 10 ml wody i 1 ml kwasu octowego ogrzewa sie w temperatu¬ rze* wrzenia w ciagu 4 godzin z 2,1 g 1,3-dwu/me- toksykarbonylo/-S-metyloizotiomocznika. Mieszani¬ ne chlodzi sie i saczy. Odsaczony produkt/ rekry- stalizuje sie z mieszaniny metanol—chloroform uzyskujac 5- lub 6-/2-cyjanoetylotio/-2-karbometo- ksyaminobenzimidazol.Do roztworu 1,2 g 5- lub 6-/2-cyjanoetylotio/-2- -karbometoksyaminobenzimidazolu w 400 ml chlo¬ roformu 100 ml metanolu i 2 ml kwasu octowego dodaje sie w temperaturze 0°C 0,85 g 85% kwasu m-chloronadbenzoesowego. Roztwór miesza sie w ciagu 1 godziny i ekstrahuje nasyconym roztwo¬ rem wodoroweglanu sodu i woda. Roztwór chlo¬ roformowy suszy sie nad siarczanem sodu i odpa¬ rowuje. Pozostalosc rekrystalizuje sie z metanolu uzyskujac 5- lub 6-cyjanoetylosulfinylo/-2-karbo- metoksyaminobenzimidazol o temperaturze topnie¬ nia 227—228°C z rozkladem.Przyklad XI. 4,4 g l-amino-2-nitro-4-tiocy- janianobenzenu w 10 ml dwumetyloformamidu umieszczonego w atmosferze azotu- poddaje sie w temperaturze nie wyzszej niz 30°C reakcji z 0,65 g borowodorku sodu w 10 ml dwumetyloformamidu.Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze od 15°C do 20°C w ciagu 1 godziny, a nastepnie dodaje sie w temperaturze od Z0°C do 25°C 5 g chloroacetonitrylu, pozostawia na noc w tempera¬ turze pokojowej, po czym wlewa sie do wody. Po odsaczeniu i rekrystalizacji z metanolu uzyskuje sie l-amino-2-nitro-4-cyjanometylotiobenzen. • 4,1 g l-amino-2-nitro-4-cyjanometylotrobenzenu w 60 ml metanolu i 12 ml wody ogrzewa sie w temperaturze wrzenia z 1,25 g siarczanu zelaza¬ wego i 3,3 g pylu zelaza w ciagu 2 godzin. Po tym czasie dodaje sie 1,25 g siarczanu zelazowego i 3,3 g pylu zelaza i ogrzewanie kontynuuje sie w ciagu 4/goclzin. Mieszanine wlewa sie do 600 ml goracego czterowodofuranu i saczy. Po odparowa¬ niu z przesaczu rozpuszczalnika uzyskuje sie 1,2- -dwuamino-4-cyjanometylotiobenzen.Mieszanine 3,4 g l,2-dwuamino-4-cyjanometylo- tiobenzenu w 17 ml etanolu, 17 ml wody i 1 ml kwasu octowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia z 3,5 g l,3-dwu/metoksykarbonylo/-S-me- tyloizotipmocznika w ciagu 4 godzin. Mieszanine chlodzi sie, wydzielony produkt odsacza sie i re¬ krystalizuje z. mieszaniny metanol—chloroform, uzyskujac 5- lub 6-cyjanometylotio-2-karbometo- ksyaminobenzimidazol. 1,2 .g 5- lub 6-cyjanometylotio-2-karbometoksy- aminobenzimidazolu w 480 ml chloroformu, 120 ml metanolu i 2 ml kwasu octowego poddaje sie re¬ akcji w temperaturze 0°C z 0,75 g 85% kwasu m-chloronadbenzeosowego. Roztwór miesza sie w ciagu 1 godziny, a nastepnie ekstrahuje nasycp- 18 nym roztworem wodoroweglanu sodu i woda. Roz¬ twór chloroformowy suszy sie nad siarczanem so¬ du i odparowuje. Pozostalosc rekrystalizuje sie * z metanolu uzyskujac 5- lub 6-cyjanometylosulfi- nylo-2-karbometoksyaminobenzimidazol o tempe¬ raturze topnienia . 325°CV Spektroskop masowy: m/e = 278 (m+) pik podstawowy — 206.W niektórych przedstawionych powyzej przy¬ kladach sposób prowadzenia reakcji zostal rozsze- rzohy, w ogólnym zarysie, o sposób wytwarzania * podobnych i pokrewnych zwiazków. Jest jednak¬ ze zrozumiale, ze w odniesieniu do zwiazków, które wytwarza sie przez postepowanie analogicz¬ ne moze zaistniec koniecznosc dobrania innych niz to podane w podstawowym przepisie rozpuszczal¬ ników, innego srodowiska reakcji, rozpuszczalni¬ ków do rekrystalizacji, innego czasu i temperatu¬ ry w jakich prowadzi'sie reakcje i tak dalej.W dodatku, ciag reakcji lub sposób w jaki wy- twarza sie poszczególne zwiazki moze zalezec od dostepnosci potrzebnych substratów oraz do lat- ' wosci ich wytwarzania, jak i od ich reaktywnosci.Warianty te sa istotne przy zapoznawaniu sie - z zagadnieniami przedstawionymi w niniejszym opisie i maja oczywiste znaczenie przy wykorzy¬ staniu okreslonego reagenta i/lub wytworze*niu okreslonego potrzebnego zwiazku.Jakkolwiek obecny wynalazek zostal opisany w odniesieniu do specjalnych warunków, to dla zna- jacyeh zagadnienie powinno byc zrozumiale, ze moga byc wprowadzone zmiany w sposobie pro¬ wadzenia procesu, które nie beda zmienialy' isto¬ ty i zakresu wynalazku. Ponadto mozna wprowa¬ dzac rózne modyfikacje prowadzenia procesu w zaleznosci od stosowanych materialów, metodyki calych procesów lub poszczególnych etapów nie. zmieniajac tym istoty wynalazku.JQ\ r2M§I ncoor CL NHAc R2M hHAc [J Wzór W Wzór 15 Wzór 16 -^C^-NOOOR H Schemat 2 Wzór 40 Cena 45 al WZG Lesn. 1095/Da-80. 90+15 szt.' PL