HU182763B - Eljárás 5(6)-alkiltio-benzimidazolil-alkil-karbamátok előállítására - Google Patents

Abstract

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű benzimidazolil-alkil-karbamátok előállítására —, mely 1—6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoport, R2 jelentése hidrogénatom,halogénatom, 1 -4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy trifuormetil-csoport, R3 jelentése elektronpár, mely esetben a negatív töltésű kénatommal valamely fémkation, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfém kation sót képez, hidrogénatom, fématom, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfématom, vagy jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2—6 szénatomos alkenil-, 2—6 szénatomos alkinil-, ciklohexil- vagy benzil-csoport - és az R3 helyén elektronpárt - mely esetben a negatív töltésű szénatommal valamely fémkation, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfém kation sót képez - hidrogénatomot vagy fématomot, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfématomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek adott esetben önmagában ismert módon történő alkilezésére, olv módon, hogy a) valamely (II) általános képletű 5(6)-tiocianáto-benzimidazolií-alkil-karbamátot - mely képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megaodtt - valamely bázikus karakterű nukleofil vegyülettel reagáltatunk és az Így kapott (IV) általános képletű vegyületet - mely képletben R* és R2 jelentése a tárgyi körben megadott és R3 ’ jelentése elektronpár, mely esetben a negatív töltésű kénatommal valamely fémkation, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfém kation sőt képez, hidrogénatom vagy fématom, előnyösen alkálifém-vagy alkáliföldfém atom - kívánt esetben önmagában ismert módon valamely (III) általános képletű alkilezőszerrel - mely képletben R3” jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2—6 szénatomos alkenil-, 2—6 szénatomos alkinil-, ciklohexil- vagy benzil-csoport és Xjelentése halogénatom, hidroxicsopport vagy 1/2 SO4 és 1/3 PO4 csoport - reagáltatjuk, vagy b)R3 helyén 1-6 szénatomos alkil-, 2—6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, ciklohexil- vagy benzil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, valamely (II) általános képletű vegyületet - mely képletben R* és R2 jelentése a tárgyi körben megadott — valamely bázikus karakterű nukleofil vegyülettel és valamely (III) általános képletű alkilezőszerrel - mely képletben R3” és X jelentése az a) eljárásnál megaodtt - egy lépésben reagáltatunk.

Description

A találmány tárgya uj eljárás anthelmintikus hatású /1/ általános képletü vegyületek előállítására.

Az /1/ általános képletben a szubsztituensek jelentése az alábbi:

RÍ; 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoport;

Rz alkoxi- vagy triűnormötil-csoport;

R² jelentése elektronpár/·. mely esetben a negativ töltésű kénatommal valamely alkálifém- vagy alkáliföldfém kation sót képez, hidrogénatom, alkálifém- vagy alkáliföldfématom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil·-,

2-6 szénatomos alkinll-, ciklohexil- vagy benzil-csoport. Továbbá a jelen bejelentésben szereplő /11/ általános képletben az Rl,és R2 szubsztituensek jelentése a fentiekkel azonos, valamint a /111/ általános képletben r3” jelentése 1-6 szénatomos alkil·-, 2-6 szénatomos alkenil·-, 2-6 szénatomos alkinil-, oiklohexil- vagy benzil-csoport és X jelentése halogénatom, -OH, 1/2 SO^ vagy 1/5 PO^ csoport, a /IV/ általános képletben r3> jelentese elektronpar, mely esetben a negatív tölté-. sü kénatommal valamely fém kation sót képez* hidrogénatom, fématom, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfematom, igen előnyösen nátrium, kálium vagy kalcium atom.

Ismert, hogy az /1/ általános képletü vegyületek egyes képviselői anthelmintikus hatással rendelkeznek és igy áz állat és embergyógyászatban alkalmazhatók, mig mások hasznos közbenső termékek ilyen gyógyászati készítmények előállítására.

Az /1/ általános kepletü.vegyületek speciális csoportjait képviselő 5/6/-alkiltio-2-benzimidazolil-alkil-kar barnátok szintézisét ismertötik a 5.480.642, 5-574-.485, 3.915-986, 5-956.499» valamint 4.152.522 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírások, valamint a 2.565-351 számú Német -Szövetségi Köztársaság-beli közzétett szabadalmi leírás.

A fenti szabadalmi leírásokban ismertetett eljárások közös jellemzője, hogy az /1/ általános képletü vegyületeket 1,2-diamlno-4-alkil-tiobenzolból a benzimidazől-gyürürendszer kiépítésével állítják elő, és kizárólag az l,2-diamlno-4-alkil-tiobenzolok különböző utón végzett szintézisében térnek el egymástól;

A 5-915-986 számú és a 5-556-499 azámu Amerikai Egyesült Á.llamok-beli szabadalmi leírások a 2-acetamino-4-klór-nitroben~ zolnak az igen kellemetlen szagu alkil-mer kaptánokkal végzett tioéterképzését ismertetik. A képződött 2-acetamino-4-alkiltio-hitrobenzolt hidrolízissel és redukcióval alakítják az 1,2-diamlno-4-alkiltio-benzollá. A 2-acetamino-4-klór-rnitrobenzölt m-klór-acetanllid nitrálásával állítják elő, amit a melléktermékként képződő 5-klór-4-nitro-s.cetanilidtől el kell választani. /7.Org.Chem. 12. 799- /194-7/..7 A'reakció egyébként alacsony termeléssel valósítható meg. /7.Org. Chem. 42. 554. /1977/_7

Az l,2-diamino-4-alkil-ticbenzolbk másik előállítási módja szerint, anilinből kiindulva rodánozáásal 4-tioclánáto-anilint * ebből acetilezéssel 4-tiocianáto-acet-anilidet, ebből nltralással 2-nitro-4-tiocianáto-acetanilidet képeznek, majd szelektív redukcióval és alkilezéssel kapják a 2-nitro-4-alkiltio-acetanilidet, melynek hidrolízisével és redukciójával ál-J litják elő az 1,2-diámino-4-alkiltio-benzolt /Bér; 59· 190 ' /1926/; J. Chem. Soc. 1928. 1564; 2.565.351 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi irat_±7

-2182.763

Ezeknek a aok lépéses szintéziseknek az elkerülését cé7 lozza a legújabb időben a 4.152.522 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leirás, mely szerint az o-nitro-anilin rodánozásával nyerhető 4-tiocianáto-2-nitro~anilinből Indulnak ki, melyet alkáli-ciániddal és alkil-halogeniddel reagáltatva 4-alkiltio-2-nitro-anilint kapnak, ebből redukcióval nyerik a kivánt l,2-diainino-4-tiocianáto»-benzolt·

Az ismertetett eljárások lényege, hogy a különböző kémiai behatásokra érzékeny benzimidazol-alkil-karbamátgyürü szintézise előtt alakítják ki az alkil-tio-csoportot.

A 28 20 375 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali iratban Ismertetett eljárás szerint az /1/ általános képletü vegyületek előállítása során az alkll-tio-csoportot az utolsó lépésben alakítják ki a megfelelő bisz-benzimidazolil-diszulfidők redukciójával, illetve alkilezésével.

Az is ismeretes az irodalomból, igy a fent idézett szabadalmi leírások egy részéből, hogy bizonyos esetekben a tiocianáto-csoportot is at lehet alakítani alkiltio-csojporttá. Ez a művelet csak speciális esetekben hajtható végre, es különleges körülményeket igényel, mivel igen könnyen képződnek melléktermékek, elsősorban diszulfidok. A móds'zert nem lehet alkalmazni hidrolízisre hajlamos csoportok jelenlétében. A 2.363*351 azámu Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi irat szerint az l-acetamino-2-nitro-4-tlocianáto-benzolt 18-20 °C-on reagáltátják kálium-hidroxiddal és propilbromiddal metanolban, amikor csak az acetil-csoport hidrolízise mellett tudják a propiltio-csoportot kialakítani, ezért újbóli acetilezés szükséges. A legújabb technikát képviselő 4.152.522 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint káliumhidroxid helyett a kíméletesebb alkálifém- vagy alkáliföldfém-oianidokat alkalmazzák hasonló reakció kivitelezés érez

Figyelemre méltó, hogy bár az /1/ általános képletü vegyületek szintézisére számos módszert alkalmaztak, a hidrolízisre érzékeny /11/ általános képletü benzimidazolil-alkil-karbamátok tiocianáto-csoportjának alkiltio-csojoorttá történő átalakítását eddig nem végezték el annak ellenere, hogy ilyen tiocianáto-benzimidazolil-alkil-karbamátot épjpen a fent említett 2.363.351 számú Német Szövetségi Köztársasag-beli közzétételi iratban ismertetnek. , , „

Meglepő módon azt találtuk, hogy az /1/'általános képletü vegyületek igen egyszerűen, nagy tisztaságban, szelektíven elő- állíthatók /11/ általános képletü tio-óianáto-benzimidazol-azármazékokból· bázikus karakterű nukleofil vegyületekkel és kívánt' esetben az igy képződő, R> helyén hidrogénatomot, elektromjeárt, mely esetben a negatív töltésű kénatommal valamely alkálifemvagy alkálif öl'df ém kation sót képez, illetve fématomot, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfématomot tartalmazó /1/ általános képletü vegyületeknek /111/ általános képletü alkilezőszerekkel végzett reakciójával.

Fentieknek megfelelően az /1/ általános képletü vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy a/ valamely /11/ általános képletü 5/6/-Íiocianáto-benzimidazolil-alkil-karbamátot - mely képletben R¹ és R² jelentése a fent megadott - valamely bázikus karakterű nukleofil vegyülettel reagáltatunk és a kapott /IV/ általános képletü vegyületet - mely képletben R¹ és R² jelentése a fent megadott és R2i jelentése elektronpár, mely esetben a negatív töltésű kén-3182.763 gl atommal valamely fém kation, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfém, kát ion sót képez, hidrogénatom vagy fématom, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfém atom - kivánt esetben önmagában ' ismert módon valamely /111/ általános képletü alkilezőszerrel mely képletben jelentése 1-6 szenatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatpmos alkinil-, ciklohexil- vagy benzil-csoport és X jelentése balogénatom, hidroxi-csoport vagy 1/2 SO^ vagy 1/5 PO^ csoport - reagáltatjuk, vagy b/ helyén 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, ciklohexil- vagy benzil-csoportot tartalmazó /1/ általános képletü vegyületek előállitásar valamely /11/ általános képletü vegyületet - mely képletben és r2 jelentése a fent megadott - valamely bázikus karakterű nukleofil vegyülettel és valamely /111/ általános képletü alkilezőszerrel - mely képletben R> ’ és X jelentése az a/ eljárásnál megadott - egy lépésben reagáltatunk.

Bázikus nukleofil reagensként valamely szervetlen vagy szerves bázist, igy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidot vagy 1-5 szénatomszámu alkoxidot vagy aril-oxidot vagy ammónium-hidroxidot, alkáli- vagy alkáliföldfém-ciánidőt alkalmazhatunk. Eljárásunk különösen előnyös foganatosítási módja szerint bázikus nukleofil vegyületként alkáli- vagy alkáliföldfém-szulfidot, vagy'hidrogén-szulfidőt alkalmazunk.

Alkilezőszerként 1-5 szénatomos alkoholokat; alkil-halogenideket, különösen előnyösen alkil-bromidokat; alkilszulfátokat; alkilfoszfátokat alkalmazunk.

A találmány szerinti eljárásban alkáli-szulfiáként előnyösen nátr iumszulf időt alkalmazunk. Alkilezőszerként valamely alkil-halo^enid, igy alkil-bromid vagy alkil-szulfát, vagy 1-5 szénatomszámu alkohol használata a legelőnyösebbé

A találmány szerinti eljárás viz és/va_oy szerves oldószer alkalmazása mellett hajtható végre előnyösen. Szerves oldószerként vízzel elegyedő szerves oldószerekét, igen előnyösen 1-5 szénatomos alkoholokat /például metanol, etanol, izopropilalkohol, n-propilalkohol·/ alkalmazhatunk, de az eljárás végrehajtható egyéb oldószerben is,, igy acetonban, dioxanban, dimetil-formamidban, joiridinben, dimetilszulfoxidban, illetve ezen oldószerek keverékében. Eljárhatunk úgy is, hogy a reakciót viz és vizzel nem elegyedő szerves oldószerekben fázisátvivő katalizátor, igy tetrabutil-ammónium-klorid, trietil-benzil-ammoniumklorid jelenlétében végezzük. Eljárásunk előnyös foganatosítás! módja, ha oldószerkent és alkilezőszerként ugyanazt az alkoholt. igen előnyösen n-propanolt alkalmazunk.

A reakciót az alkilező ágens sajátságaitól függően 0 °C és az oldószer forráspontja által meghatározott hőmérséklettartományban hajtjuk végre, igen előnyösen 10 °C és 40 °C között. Amennyiben alkilező ágensként alkoholokat alkalmazunk, a reakciót 80-100°-on hajtjuk végre.

Eljárásunk egyik előnyös foganatosítási módja szerint a /11/ általános képletü vegyületeket a bázikus nukleofil reagenssel és alkilezőszerrel egy reakcióedényben reagáltatjuk.

A reakciót végrehajthatjuk úgy is, hogy a /11/ általános képletü vegyületeket,az alkilezőszerrel elegyítjük, majd utólag adagoljuk hozzá-á nukleofil reagenst.

Eljárásunk egyik igen előnyös kivitelezési módja szerint bázikus nukleofil reagensként sztöehiometrikus mennyiségű alkáli-szulfidőt alkalmazunk. Ebben az esetben a termelés közel

-4182.763 elméleti, mely annak köszönhető, hogy mellékreakciók és Így melléktermékek nincsenek. A sztöchiometrikus mennyiség miatt a szulfid, illetve a nukleofil cserében keletkező rodanid-ionok zavaró hatása gyakorlatilag nem érvényesül. Nem képződnek diazulfldok és egyéb melléktermékek, és a molekulában jelenlévő hidrolízisre hajlamos alkil-karbamát-cs oport nem szenved változást.

Eljárásunk az előzőekben említetteken túl azzal az előnynyel is rendelkezik, hogy ipari méretekben ia könnyen végrehajtható, olcsó, nagyipari reagenseket alkalmaz és környezetvédelmi problémákat nem vet fel.

A termék kinyerését az általános laboratóriumi, illetve ipari gyakorlatban használatos módszerek alkalmazásával valósítjuk meg.

. Eljárásunk különösen előnyösen foganatosítható metil-/5/6/-tiocianát^o-benzimidazol-2-il7-karbamátból kiindulva metil-/5/6/-propiltio-benzimidazol-2-il7-karbarnát előállítására.

“ A találmány szerinti eljárást áz alábbi példákban mutatjuk be.

1. példa

2, r8 g metil-/5/6/-tiocianáto-benzimidazol-2-il7-karbamátot 25 ml 96 %-os etanolban szuszpendálunk és 1,25 6 propilbrömidot adunk az elegyhez, majd intenzív keverés közben 20-25 °C-on fél óra alatt 2,4 g nátriumé zulf id-nonahidrát 2 ml viz- ben készült oldatát csepegtetjük hozzá. Először éles sárga oldatot nyerünk, amelyből hamarosan megindul a kristály kiválás.

A terméket szűrjük, mossuk, szárítjuk. így 2,50 g /94 %/ 21215 °0-on olvadó netil-_j/5/6/-propiltio-benzimidazol-2-il7-karbamátot nyerünk.

2. példa

124 g metil-/5/6/-tiocianáto-benzimidazol-2-il7-karbamátot 1,5 liter 96 %-os etanolban szuszpendálunk, az elegyhez

62,5 g propil-bromidot adunk, majd intenzív keverés közben 2025 °0-on fel óra alatt 120 g nátriumazulfid-nonahidrát 200 ml vizben való oldatát csepegtetjük hozzá. Barnás oldat keletkezik, melyből hamarosan megindul a kristályok kiválása. A, terméket szüljük, vizzel, majd metanollal mossuk, szárítjuk. Ily módon 127 S /96 %/ 212-215 °C-on olvadó metil-/5/6/-propiltio-b enz imidaz ol-2-il7-kar b amát ot nyerünk,

5· példa

24,8 g metil-/5/6/-tiocianáto-benzimidazol-2-il7--karbarnátok 100 cm’ dimetilszulfoxidban szuszpendálunk és 2Ö °C-on 29,0 g nátriumazulfid-nonahidrát 100 ml metanolban készült oldatát adjuk hozzá 5-5 perc alatt. Tiszta halványsárga oldatot nyerünk, amelyhez a fenti hőfokon 15 g propilbromidot adunk.

1-2 perc múlva fehér kristály kiválás kezdődik, fél órás keverés után az elegy pH-ját 7~*θ állítjuk 5 n sósav adagolással.

A kristályokat szűrjük, vizzel majd alkohollal mossuk, vákuumban 60 °C-on szárítjuk. így 26,0 g /98 %/ 214-215 °0-on olvadó metil-/5/6/-propiltio-benzimidazol-2-il7-karbarnátot nyerünk.

4. példa

Az 1-5· példákban megadott eljárással állíthatók elő az alábbi vegyületek:

-5182.763

R·*· jelentése minden esetben metoxikarbonil-amino-csoport

példa száma	E2	R5	o.p.	°C
4.	Cl	ν·, n-propil	250	bomlik
5.	Cl		254-256
6,	Cl	-CIIp-ctólHp	205-205
7.	Cl	-CIÍ2-C=CH	505-307
8.	Cl	-CH2-CH3	257-258
9.	Cl	-€>	294-295
10.	Br	n-propil	191-193
11.	-ch5	n-propll	254-255	bomlik
12. -	-och5	n-propil	296-298
13.	-o4h9	n-propil	202-204
14.	-ciü	n-propil	252
15-	P	n-propil	252-255

16. példa

2,48 g metil-/5/6/-tiocianáto-benzimidazol-2-il7-karbamátot 60 ml 85 %-os acetonban 2,9 g nátriumazulfid-nonahidrát 5 ml vízben lévő oldatával kezelünk. A reakcióelegyet 40 perc múlva déritjük, szűrjük. A kapott éles sárga oldathoz acetont ' adva a 2-raetoxi-karbonil-amino-benzlmidazol-5-tiol nátrium sója kiválik. Szűrjük, acetonnal mossuk. Vákuumban káliumhidroxid felett szárítjuk. 2,5 g 500-505c'-on bomló terméket nyerünk.

17. példa

2,5 g fent előállított tiol^nátriumsót 25 ml 50%-os alkoholban felvesszük, sósav adagolással a reakcióelegy pH—ját 5-re állítjuk éa a kivált 1,65 g 2-metoxi-karbonil-amino-benzimidazol-5-tlolt szűrjük, majd mossuk.

261-2 °C -on olvadó anyagot nyerünk.

Analízise:

számított: H 18,82 %; S 14,56 %;

talált: N 18,50 %; S 14,55 %. ·

18. példa

2,45 g 2-metoxi-karbonil-amino-benzimidazol-5-tiol-nátriumsót 55 níl 65 tf%-os acetonban oldunk, derítjük^ szűrjük és

1.5 g propilbromidot adunk hozzá 10-15 °G-on. 1/2 óra elteltével a reakcióelegyet pH 6-ra állítjuk, a kivált terméket szűrjük, mossuk.

2.5 S metil-/5/6/-propiltio-benzimídazol-2-il7-karbamátot nyerünk. Olvadáspontja 214 °C /bomlás közben/.

19· példa . '

2,25 g 2-metoxi-karbonil-amino-benzlmidazol-5-tiolt feloldunk 0,8 g nátriumhidroxidot tartalmazó 50 ml 60 tf%-os al-6182.763 kohóiban, és 10-15 °C-on 1,3 g propilbromidot adunk hozzá. 1/2 óra keverés után a reakcióelegy pH-ját 6-ra állítjuk és a kivált metil-/5/6/-propiltio-benairflidazol-2-il7-karbaniátot szűrjük.

Súlya: 2,4 g «

Olvadáspontja: 212-214 °0 /bomlás közben/·.

20. példa \

49,66 g /0,2 mól/ metil-/5/S/-tiocianáto-benzlmidazol-2-117-karbamátot 600 ml 65 tf%-os vizes acetonban szuszpendálunk, majd a 20 °C-os szuszpenzióhoz 58 g /0,24 mól/ natriumszulfid-nonahidrát 100 ml vízben lévő oldatát adjuk 5 perc alatt, 20-25 °0 között. Világossárga oldat keletkezik kevés csapadékkal. 4 g szénnel derítjük, szűrjük, 2-szer 20'ml 65 tf%-' os acetonnal mossuk, majd az éles oldathoz 30 g /0,24 mól/ propilbromld 100 ml acetonos oldatát csurgatjuk 5 perc alatt, 1015 °C-on. 1 óra keverés után a reakcióelegyet 5 n sósav adagolással pH 6-ra állítjuk. 1/2 óra keverés után a terméket szűrjük. 2-szer 60 ml 50 tf%-os acetonnal szuszpendáljuk, majd;2x 30 ml acetonnal mossuk és szárítjuk. 4?,3 g /89 %/ hófehér, mikrokristályos metil-/3/6/~propiltlo-benzlmidazol-2~il7-karbamátot nyerünk.

21. példa .

24,8 g /0,1 mól/ metil-/5/6/-tiocianato-benzimidazol-2-il7-karbamatot 300 ml 65 %-os vizes-acetonban szuszpendálunk erőteljes keveréssel. 30 g propilbromidot adunk hozza és a 15 °C-os szuszpenzióhoz 22 g káliumhidroxidot adunk 40 %-os vizes oldat formájában. 1-2 perc alatt halványsárga, éles oldatot nyerünk. A reakció előrehaladását a rendszerből kivett minta vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatával követhetjük nyomon. /Szilikagél uttató klór oform-e cetsav: 9-1; előhívás UV fény/ 3-4 óra elteltével az elegyet derítjük, szűrjük és az oldat pH-ját 5n sósav-adagolással 6-ra állítjuk. Bövid állás után a kiváló fehér csapadékot szűrjük, vizea-acetonnal, majd vízzel mossuk.

20,5 g 210-12 °0-on olvadó metil~/5/6/-proplltio-benzlmidazol-2-il7-karbamátot nyerünk.

22. példa ..

2,48 g metil-/5/6/-tiocianáto-benzimidazol-2-il7-karbamátot 15 ml dimetilszulfoxidban oldunk és 2,2 g káliümcianid 60 °0-on telített vizes oldatát adjuk hozzá keverés közben.

1/4 órás szobáhőfokon történő keverés után az oldatot derítjük, szűrjük, és 1,23 g propilbromidot adunk hozzá. A reakció végpontját az elegyből kivett minta vékonyrétegkromatográfiás analízisével állapítjuk meg, és a 21. példa szerint dolgozzuk fel. 1,46 g /55 %/ metil-/5/6/-propiltio-benzii£Lidazol-2-il7-karbamatot nyerünk 210-11 °C-os olvadásponttal.

23· példa

24,8 g metil-/5/0/-ti°^ci^anáto-benzimidazol-2-il7-karbamátot 300 ml 65 %-os vizes acetonban szuszpendálunk,“majd 22 g káliumhidroxid 40 ml vízben levő oldatát adjuk hozza. Az éles sárga oldatot derítjük,· szűrjük és 15^4 g dietil-szulfátot adunk hozzá úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 15 °0 alatt maradjon. A reakció lefutása az elegyből kivett minta vékony-7182.763 rétegkromaLográfiás analízisével követhető. A reakció végén az elegy pH-ját 5 n sósav adagolással 6-ra állítjuk, a kivált terméket szűrjük. 25,1 g metil-^/GZ-etiltio-benzimidazol^-il/-karbamátot nyerünk 225 °C bomlásponttal.

24. példa

Az előző példa szerint, eljárva, de dietilszulfát helyett ekvivalens trietil-f oszf átot'alkalmazva, 21,8 g terméket nyerünk. Bomláspontja: 224 °C.

25· példa

Az előző példához hasonlóan járunk el, de a káliumhidroxid helyett 29 g nátríumszulfid-nonahidrátot, a dietilszulfát helyett 12,6 g dimetilszulfátot alkalmazunk. 22,1 g met11-/5/6/-metiltio-benzimidazol-2-il7-karbamátot nyerünk 2J1 °C-os bomlásponttal.

26. példa g füstölgő kénsavat és 50 g metanolt 0 °C-on elegyítünk és 1,5 órás állás után 24,8 metil-/5/6/-tiocianáto-benzimidazol-2-il7~karbamát és 24 g natrium-szulfid-nonahidrát 250 ml 65 %-os acetonban készült oldatát csurgatjuk bele. A reakcióelegy feldolgozása a 21. példa szerint történik. 22.,5 g /90 %/ metil-/5/6/-metiltio-benzimidazol-2~il7-karbamátot nyerünk. Op: 251 °O.

27. példa

2,48 g metil-/5/6/-tiocianáto-benzimidazol-2-il7-karbamátot 25 ml kloroformban szuszpendálunk. 1 ml trimetil-benzll-ammóniumhidroxid fázisátvivő katalizátort és 1,25 g propilbromidot adunk hozzá, majd a 20 °C-os reakcióelegyhez 2,9 g nátriumszulfid-nonahidráfc 10 ml vízben készült oldatát adjuk. 1 óra múlva a reakcióelegyet centrifugáljuk, kloroformmal, acetonnal és vízzel alaposan mossuk. 1,85 g /67,9 %/ metil/5/6/-propiltio-benzimidazol-2-il7-kurbamátofc nyerünk.

28. példa

2,48 g metil-/5/6/-tiocianato-benzimidazol-2-il7-karbamát 20 ml 66 fcérfogat%-os acetonos szuszpenziójához 1,25 g propilbromidot adunk. A reakoióelegyhez erős keverés közben 5,5 g trimetil-benzil-ammóniumhidroxidot adunk 40 %-os metanolos oldat formájában. A reakció végpontját vékonyrétegkromatográfiás módszerrel állapítjuk meg, és a fentiek szerint dolgozzuk fel. 2,12 g /80 %/'metil-/5/6/-propiltio-benzimidazol-2-il7-karbamatot nyerünk.

2$. példa

2,48 g metil-/5/6/-tiocianáto-benzimidazol-2-il7-karbamátot 10 ml dimetilszulfoxidban szuszpendálunk hidegen és 1,2 g nátrlum-metilátót adunk hozzá keveres közben. Bövid idő alatt éles halványsárga oldat képződik, melyhez 1,25 § propilbromid 5 ml metanolban levő oldatát adjuk. A reakció végpontját vékonyrétegkromatográfiás módszerrel állapítjuk meg. 20 ml vízzel hígítjuk a reakcióelegyet és a pH-t 5 π sósav adagolással 5-re állítjuk. A kivált terméket szűrjük, mossuk, szárítjuk.

2,25 g /85 %/ 'metil-/5/6/-propiltio-ben:;inidazol-2-il7-karbamatot nyerünk.

-8182.763

A találmány szerinti eljárással előállított /1/ általános képletü vegyületek a féregellenes kezelésnél szokásos és az állatorvosi gyakorlatban alkalmazott bármely gyógyszerformára ismert módon készíthetők ki.

Claims (18)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás /1/ általános képletü benzimidazolil-alkil-karbamátok előállítására

   - mely képletben

   R*¹· jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoport,

   R jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trif luor metil-csoport,

   R^ jelentése elektronpár ( mely esetben a negatív töltésük kénatommal valamely fém kation, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfém kation sót képez, hidrogénatom, fématom, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfematom, vagy jelentése 1-6 szénatomos'alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 s:: ónatomos alkinil-, dklohexil- vagy benzil-csoport éa az R2 helyén elektronpárt - mely esetben a negatív töltésű szénatommal valamely fém kation, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfém kation sót képez - , hidrogénatomot vagy fématomot, előnyösen alkálifém- vagy alkaliföldfématomot tartalmazó /1/ általános képletü vegyüle-'' tek adott esetben önmagában ismert módon történő alkilezésére, azzal jellemezve, hogy a/ valamely /11/ általános képletü 5/6/~tiocianáto-benzimidazolil-alkil-karbamátot - mely képletben Rl és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - valamely bázikus karakterű nukleofil vegyülettel reagáltatunk és az igy kapott /IV/ általános képletü vegyületet - mely képletben R¹ és R2 jelentése a tárgyi körben megadott és R?> jelentése elektronpár, mely esetben a negatív töltésű kénatommal valamely fém kation, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfém kation sót képez, hidrogénatom vagy fématom, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfém atóm - kívánt esetben önmagában ismert módon valamely /111/ általános képletü alkilezőázerrel - mely képletben R* jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, dklohexil- vagy benzil-csoport és X jelentése halogénatom, hidroxi-csoport vagy 1/2 SOn vagy 1/3 POn csoport

   - reagáltatjuk, vagy - *+ b/ ír helyén 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alke— nil-, 2-6 szénatomos alkinil-, dklohexil- vagy benzil-csoportot tartalmazó /1/ általános képletü vegyületek előállítására, valamely /11/ általános képletü vegyületet - mely képletben R¹ és r2 jelentése a tárgyi kórben megadott - valamely bázikus karakterű nukleofil vegyülettel és valamely/III/ általános képletü alkilezőszerrel - mely képletben R> és X jelentése,, az a/ eljárásnál megadott - egy lépésben reagáltatunk. /Elsőbbsége: 1980.VII.11./
2. 2. Eljárás /1/ általános képletü benzimidazolil-alkilkarbamátok előállítására

   - mely képletben

   -9182.763 ϊΛ jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,

   R jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluormetil-csopoft, jelentése elektrompár, mely esetben a negatív töltésű kénatommal valamely fém kation, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfém kation a-ót képez, hidrogénatom, 1-6 szenatomos alkil·-, 2-6 szénatomos alkenll-, 2-6 szénatomos alkinil. ciklohexil- vagy benzil-csoport és az R? helyen elektrompárt - mely esetben a negatív töltésű kénatommal· valamely fém kation, előnyösen alkálifém - vagy alkáliföldfém kation sót képez - vagy hidrogénatomot tartalmazó /1/ általános képletü vegyületek adott esetbén önmagában ismert módon történő alkilezésére, azzal jellemezve, hogy a/ valamely /11/ általános képletü 5/6/-tiocianáto-benzimidazolil-alkil-karbamátot - mely képletben Rl és r2 jelentése a tárgyi körben megadott - valamely bázikus karakterű nukleofil vegyülettel reagáltatunk és az igy kapott /IV/ általános képletü vegyületet - mely képletben R¹ és R²'jelentése a tárgyi körben megadott és R2» jelentése elektrompár, mely esetben a negatív töltésű kénatommal valamely alkálifém- vagy alkáliföldfém kation sót képez vagy hidrogénatom - kivánt esetben önmagában ismert módon valamely /111/ általános képletü alkilezőszerrel - mely képletben ΐΡ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenll-, 2-6 szénatomos alkinil-, ciklohexil·- vagy benzil-csoport és X jelentése halogénatom,/hidroxicsoport vagy 1/2 SO^ vagy 1/5 PO^ csoport -..reagáltatjuk, vagy.

   b/ R^ helyén 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-,' 2-6 szénatomos alkinil-, ciklohexil- vagy benzil-csoportot tartalmazó /1/ általános képletü vegyületek előállitásár valamely /11/ általános képletü vegyületet - mely képletben és R² jelentése a tárgyi körben megadott -'valamely bázikus karakterű nukleofil vegyülettel és valamely·/111/ általános képletü alkilezőszerrel - mely képletben R> és X jelentése az a/ eljárásnál megadott - egy lépésben reagáltatunk. /Elsőbbsége: 1980. április 22./

   5. Eljárás /1/ általános képletü benzimidazolil-alkil-karbamátok előállitására - mely képletben jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-ka.rbonil-amino-csoport, jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4.az énatomos alkoxi- vagy trifluor-metilcsoport, jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenll-, 2-6 szénatomos alkinil-, ciklohexilvagy benzil-csoportaz r5 helyén hidrogénatomot tartalmazó /1/ általános képleve^yületek adott esetben önmagában ismert módon történő alkilezesére, azzal jellemezve, hogy

   R² es tü a/ valamely fYL/ általános képletü 5/6/-Íiocianáto-benzimldazolil-alkil-karbamátot - mely képletben R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadott - sztöchiometrikus mennyiségű alkálin zulf iddal reagáltatunk. és az igy kapott /IV/ általános képletü vegyületet - mely képletben R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadott és R2’ jelentése hidrogénatom - kivánt βίο

   -10182.763

   RÍ setben önmagában ismert módon valamely /111/ általános képletü alkilezőszerrel - mely képletben t?
3. 3ⁿ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szenatomos alkenil-, 2-6 szenatomos alkinil-, ciklohexil- vagy benzil-csopor t és X jelentése balog én a tóm. vagy 1/2 30_Ζμ vagy 1/3 PO^ csoport - reagáltatjuk, vagy b/ ír helyén 1-6 szenatomos alkil-, 2-6 szenatomos alkenil-, 2-6 szenatomos alkinil-, c'iklohexií- vagy benzil-csoportót 'tartalmazó /1/ általános képletü vegyületek előállitásar valamely /11/ általános képletü vegyületet - mely képletben és p2 jelentése a tárgyi körben megadott - sztöchiometrIkus mennyiségű alkáliszulfiddal és valamely /111/ általános képletü alkilezőszerrel - mely képletben P3 és X jelentése a 3· igénypont a/ eljárásánál megadott - egy lépésben reagáltatunk. /Elsőbbsége: 1979· október 19·/
4. 4. Az 1. és 2. igénypontok szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy bázikus nukleofil reagensként valamely szervetlen vagy szerves bázist, igy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidot vagy alkoxidot, ariloxidot, ammóniumhidroxidot vagy alkálifém- vagy alkáliföldfém-cianidot, - szulfidot, vagy hidrogénszulfidőt, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfém-szulfidőt alkalmazunk. /Elsőbbsége: 1980. április 22./
5. 5· A 3· igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy alkáliszulfidként nátrium-szulfidőt alkalmazunk. /Elsőbbsége: 1979· október 19·/
6. 6. Az 1. és 2. igénypontok szerinti eljárás foganatositási módja azzal jellemezve, hogy alkilezőszerként 1-3 szénatomos alkoholokat, alkil-, alkenil·-, alkinil- vagy benzil-halogénideket, alkilszulfátokat, alkilfoszfátokat, előnyösen alkil-j alkenil-, alkinil- vagy benzil-bromlöokat alkalmazunk. /Elsőbbsége: 1980. április 22./
7. 7· A 3· igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy alkilezőszerként alkil-, alkenil-, alkinil- vagy benzil-halogenideket, alkilszulfátokat, alkilfoszfátokat, előnyösen alkil-, alkenil·-, alkinil- vagy benzil-bromidokat alkalmazunk. /Elsőbbsége: 1979· október 19·/
8. 8. Az 1. és 2. igénypontok szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót vízben és/vagy szerves oldószerben végezzük. /Elsőbbsége: 1980. április 22./
9. 9· A 3· igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogj a reakciót vízben és/vagy szerves oldószerben végezzük. /Elsőbbsége: 1979· október 19·/
10. 10. Az 1., 2. és 8. igénypontok szerinti eljárás fogánatositási módja, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként 1-3 szénatomos alkoholokat, acetont, dioxánt, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy piridint alkalmazunk. /Elsőbbsége: 1979· október 19·/
11. 11. A 3· és 9. igénypontok szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként 1-3 szénatomos alkoholokat, acetont, dioxánt, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy piridint alkalmazunk. /Elsőbbsége: 1979· október 19·/

    -11182.763
12. 12. Az 1. ég 2. igénypontok, szerinti eljárás foganatosítás! módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót vizzel nem elegyedő szerves oldószerben, kívánt esetben fázisátvivő katalizátor jelenlétében végezzük. /Elsőbbsége: 1980. április 22./

    IJ. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezvej hogy a reakciót vizzel nem elegyedő szerves oldószerben, kívánt esetben fázisátvivő katalizátor jelenlétében végezzük. /Elsőbbsége: 1979· október 19·/
13. 14. Az 1., 2. és 12. Igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy vízzel nem elegyedő szerves oldószerként klórozott szénhidrogéneket - előnyösen szén- ’ tetrakloridot vagy klórbenzolt - vagy más szénhidrogéneket - elonyösen benzolt vagy toluolt - vagy arilétereket - előnyösen *' anizolt - vagy difenilétert alkalmazunk. /Elsőbbsége: 1980. április 22,/ , .
14. 15. A 3· és 13· igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy vizzel nem elegyedő szerves oldószerként klórozott szénhidrogéneket - előnyösen diklórmetánt, kloroformot, széntetrakloridot vagy klórbenzolt - vagy más szénhidrogéneket - előnyösen benzolt vagy toluolt- alkalmazunk. /Elsőbbsége:.1979· október 19·/
15. 16, Az 1., 2. és 12. igénypontok szer inti el járás foganatosíthat módja azzal jellemezve, hogy fázisátvivő katalizátorként benzil-trimetll-ammónium-kloridőt vagy benzil-trietil-ammónlumkloridot alkalmazunk, /Elsőbbsége: 1980. április. 22./

    Ι/. A 2. és 13· igénypontok szerinti eljárás foganatos!-, tási módja, azzal jellemezve, hogy fázisátvivo katalizátorként'' benzil-trimetil-ammóniumkloridot alkalmazunk. /Elsőbbsége: 1979· október 19·/
16. 18. Az 1. és 2. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy X helyén OH-esoportot tar- talmazó /111/ általános képletü vegyület alkalmazása csetén~a reakciót -10 °C és 120 °G,' előnyösen 10 °0 és 100 °G közötti hőmérsékleten végezzük. /Elsőbbsége: 1980. április 22./
17. 19· Az 1. és 2. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy ,X helyén halogénatomot, vagy 1/2 SO4 vagy 1/3 POn csoportot tartalmazó /111/ altalános képletü vegyület alkalmazása esetén a reakciót 0 °C és 100 °G, előnyösen 10 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten végezzük. /Elsőbbsége: 1980. április 22./
18. 20. A 3· igénypont szerinti eljárás foganatősitási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0 ^ö0 és 100 °G. előnyösen 10 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten végezzük. /Elsőbbsége: 1979· október 19·/ ------ . ----- ——