SE432596B - Forfarande for framstellning av 6-piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid - Google Patents
Forfarande for framstellning av 6-piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxidInfo
- Publication number
- SE432596B SE432596B SE7908629A SE7908629A SE432596B SE 432596 B SE432596 B SE 432596B SE 7908629 A SE7908629 A SE 7908629A SE 7908629 A SE7908629 A SE 7908629A SE 432596 B SE432596 B SE 432596B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- diaminopyrimidine
- reacted
- formula
- oxide
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/50—Three nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
15 20 25 30 35 7908629-A 2 Man har utarbetat många metoder för framstäïïning av föreningen I, men ingen av dessa kan på ekonomiskt sätt tiïiämpas för framstäiining av föreningen i stor skaïa.
Enïigt en av de kända metoderna (de amerikanska patentskrifterna 3 382 247 och 3 461 461) omsättes 2,4-diamino-6-hydroxipyrimidin med fosforoxikïorid ti11 2;4-diamino-6-kïorpyrimidin i ett utbyte om 60%. Denna sistnämnda förening omsättes med fenoi e11er 2,4-diklorfenoi tili 2,4-diamino-6-fenoxipyrimidin, som erhåiïes i ett utbyte om 40 %. Denna sistnämnda förening oxideras till respektive N-oxid som erhåiïes i ett utbyte om 21 %. N-oxiden behandïas sïutïigen med piperidin och man erhålïer den önskade produkten. I detta sistnämnda reaktionssteg erhåiles ett utbyte om 45 %. För hela processen erhåiïes föïjaktiigen ett utbyte av endast 2 - 2,3 % räknat på utgângsmateriaiet 2,4-diamino-6-hydroxipyrimidin.
Enïigt det förfarande som beskrives i den pubïicerade tyska patentansökning- en 2 144 887 oxideras 2,4-diamino-6-k1orpyrimidin som framstälïts ur respektive 6-hydroxiförening i ett utbyte om 60 %. Oxidationen genomföras direkt ti11 N-oxi- den och den så erhåïlna 2,4-diamino-6-k1orpyrimidin-3-oxiden, som erhâlies i ett utbyte om 45 %, omsättes med piperidin tili sïutprodukten som erhå11es i ett ut- byte om 89%.Tota1t erhâ11es vid denna process ett utbyte som icke överstiger 24 % räknat pâ utgångsmateriaiet 2,4-diamino-6-hydroxipyrimidin.
En ytterligare nackdei med båda de ovan diskuterade förfarandena är att 2,4-diamino-6-kiorpyrimidin användes som meïïanprodukt vid syntesen. Denna före- ning framstäiïes genom kiorering av 6-hydroxiderivatet med fosforoxikïorid som är en korrosiv substans och som måste användas i stort överskott. Den resuïteran- de 6-kïorföreningen är 1ätt1ös1ig i vatten och organiska ïösningsmedeï och föïj- akïigen är det ganska svårt att reparera och rena den.
Eniigt en annan känd metod (den amerikanska patentskriften 3 910 928) om- vandïas N-(2-cyanoacetyï)-piperidin ti11 respektive metyïeter med forme1n CI¶ - \/ “m5 N _ VI Denna förening behandïas med cyanamid ti11 dinitriïen med formeïn 10 15 20 25 30 35 40 790862941 CN CN I |\(N v11 N viiken omsättes med hydroxyïamin ti11 föreningen med formeïn OII | m, 1 4,111: ~ - v11: un Föreningen VIII underkastas ringsïutning så att man erhå11er den önskade föreningen I. Ehuru det totaïa utbytet vid detta förfarande räknat på utgångsma- teriaiet N-(2-cyanoacetyï)-piperidin uppgår ti11 35 % kan förfarandet icke tiiiäm- pas i stor skaia, ty man måste vid framstäiiningen av metyïetern VI använda svår- tiïigängïiga, specifika reaktionskomponenter, exempeivis trimetyioxoniumfïuorbo- rat. Det reiativa stora antaïet steg i detta förfarande är en ytterïigare nackdei.
En1igt förevarande uppfinning avses ett enkeït och ekonomiskt förfarande bestående av nâgra få reaktionssteg för framstä11ning i stor ska1a av 6-piperidino- 2,4-diaminopyrimidin-3-oxid.
Enïigt förevarande uppfinning förfar man på föïjande sätt: a) 6-hydroxi-2,4-diaminopyrimidin omsättes med en suïfonyihaiogenid med den aiimänna formein R - S02 - hai V där R representerar en C1_4-alkyïgrupp e11er en fenyïgrupp, som eventueïït är substituerad med upp ti11 tre C1_4-aikyigrupper, och ha1 representerar haïogen.
Vid denna reaktion erhå11es ett suïfonat med den aiïmänna formeln HQN X N? NHZ I _ ' 111 "\\ If . , osozn 10 15 25 30 35 4D 790862* “Li där R har ovan angiven betydeïse. Detta sulfonat behandias med ett oxidationsme- de1 i ett protiskt ïösningsmedeï och den så erhåiïna N-oxiden med den aïïmänna formein 0 där R har ovan angiven betydeïse, omsättes direkt med piperidin e11er acyie- ras först med en karbonyïhaiogenid med den aïïmänna formeïn R' - CO -ha1 XI där R* representerar en C1_4-alkyïgrupp e11er en fenyïgrupp, som eventuelit är substituerad med en ha1ogenatom, och ha1 representerar haïogen. Därigenom erhâï- Ies en förening med den aïïmännaeformeïn O-CC>éR| I HN N 2 -/ m/Nfia , Ix *\\ IT - där R och R' har ovan angivna betydeïser. Denna förening omsättes med piperi- din; eïler _b) 6-hydroxi-2,4-diaminopyrimidin omsättes med en suïfonyïhaiogenid med den ovan definierade aïïmänna formein V, varpå det så erhå11na suïfonatet med den ovan definierade aïimänna formein III, omsättes i ett aprotiskt Iösnings- mede1 med en persyra med den aiïmänna formeïn R' - coooH I x gdär R' har ovan angiven betydeise. Den så erhåiïna föreningen med den ovan defi- nierade aïïmänna formein IX omsättes med piperidin.
Föredragna suïfonyïhaïogenider för detta förfarande är fenyïsuïfonyikiorid, p-toïyïsuïfonyïkiorid och 2,4,6-trimetylfenyisuifonyïkïorid.
Man omsätter 6-hydroxi42,4-diaminopyrimidin med suïfonyihaïogeniden V i närvaro av en bas, företrädesvis en aikaïimetaïihydroxid, helst en vatteniösning 10 15 20 25 30 sis 40 7908629-4 därav.
Som oxidationsmedeï användes Iämp1igen en perkarboxyïsyra, exempelvis per- ättiksyra eIIer perbensoesyra. Enligt en specieïït föredragen metod oxideras föreningen III med m-kïor-perbensoesyra.
Föreningen IV omsättes företrädesvis med piperidin i överskott vid 0 - 100°C. Piperidinöverskottet kan avdestiïleras och återanvändas i processen.
Eniigt en föredragen metod användes m-k1or-perbensoesyra som perkarboxyïsyra X och m-kïorbensoyisyra användes som karbonyIhaIogenid XI.
Den vid sättet enïigt uppfinningen som utgângsmateria1 använda föreningen 6-hydroxi-2,4-diaminopyrimidin kan framstäïïas på i och för sig känt sätt ge- nom omsättning av cyanoättiksyraester med guanidin (Org. Synth. C01. V01. 4, 245/1963/).
En1igt en annan föredragen utföringsform av sättet enïigt uppfinningen omsättes 6-hydroxi-2,4-diaminopyrimidin direkt, d v s utan att först separeras ur den bIandning, i viIken det bi1dats, med su1fonyIha1ogenid V, varigenom man erhåïier estern III ur cyanoättiksyraestern och guanidin genom ett förfarande som skuI1e kunna betecknas som ett enstegsförfarande. Föreningarna III och IV är nya substanser.
Det är för fackmannen på här ifrågavarande omrâde mycket överraskande att 6-hydroxi-2,4-diaminopyrimidin kan omvandias på ett enkeit och nästan kvantita- tivt sätt ti11 sitt reaktiva esterderivat, ty det angives i Iitteraturen (The Pyrimidines; Interscience Pub1. 1962, p. 252) att hydroxipyrimidiner i a1Imänhet är svåra att acyiera.
Uppfinningen innebär ett ekonomiskt förfarande för framstäiining av 6-pi- peridino-2,4-diaminopyrimidin¿3-oxid'i stor skaïa. De enskiïda reaktionsstegen är lätta att genomföra och utgångsmateria1en och reaktionskomponenterna är ïättiïigängïiga. Det totaia utbytet vid förfarandet räknat på 6-hydroxi-2,4- diaminopyrimidin uppgår ti11 34 - 45 % och om utgångsmateria1et icke isoïeras från reaktionsb1andningen kan utbytet ökas ytter1igare med 5 %.
Uppfinningen beïyses i närmare detaij med föïjande icke bêflPänSaHdG GXBWPGI- Framstäiïning av 6-piperidino;2QÅ-diaminopyrimidin-3-oxid §teg_1: Framstäïining av 6-(p-to1y1suIfony1oxi)-2,4-diaminopyrimidin fiš>lifilíaliàß= I 250 mi av en 2,5-normaï vattenïösning av natriumhydroxid Iöstes 63 g (0,5 moi) 6-hydroxi-2,4-diaminopyrimidin. I 250 m1 aceton ïöstes 120 g (0,62 moi) p-toïyïsuïfonyïkïorid. I en 2-Iiters koïv utrustad med en omrörare fyI1des 100 m1 aceton och de båda Iösningarna indroppades inom Ioppet av me11an ca 0,5 och ca 1 timme i acetonen vid rumstemperaturen och under omrörning med sådan hastighet.att pH 7 upprätthö1Is i reaktionsbïandningen. Bïandningen omrördes 10 15 20 25 35 40 7908629-4 vid rumstemperaturen i tre timmar, varpå 1000 ml vatten tillsattes. Den utfäll- da substansen avfiltrerades och man erhöll 134 g (95 %) 6-(p~tolylsulfonyloxi)-2,4- diaminopiperidin med en smältpunkt av 179 - 18100.
Analys: % C 1 % H % N % S beräknat för °11H1z°35 47,13 4,32 19,99 11.44 (u = 280,32) funnet: 47,56 4,67 '19 ,s1 11 ,eo _ ston _ _ _ _ uv-spektrum. _ 275 nn, ng X -s,9z lllâX .
IR-spektrum: 1,1 (KBr)= 3460, 1632,_ 1605, 1368, 1200 cmq Förfarande B: I en kolv utrustad med en omrörare och âterflödeskondensor infördes 23 g skuret metalliskt natrium och 370 ml absolut etanol tillsattes. Till den så er- hållna lösningen av natriumetoxid sattes 48,5 g 10,51 mol) torr och pulvriserad guanidinhydroklorid och blandningen kokades under återflöde i 1,5 timmar. Bland- ningen fick kallna till 25°C, 55 ml (0,52 mol) etylcyanoacetat sattes till den omrörda blandningen vid 25°C och den erhållna blandningen kokades under återflö- de i ytterligare två timmar. Därefter avdrevs 100-150 ml etanol från blandningen och återstoden blandades med 200 ml vatten. Vattenhaltig etanol avdestillerades från blandningen till dess att ångtemperaturen uppgick till 100°C. I detta sta- dium avbröts destillationen, återstoden kyldes och vatten tillsattes till en slut- lig volym av 330 ml.
I en kolv försedd med en omrörare hälldes 100 ml aceton och den på ovan an- givet sätt erhållna lösningen indroppades i den under omrörning hållna acetonen tillsammans med en lösning av 99 g (0,52 mol) p-tolylsulfonylklorid i 250 ml ace- ton. Indroppningshastigheten injusterades så att pH 7 upprätthölls i reaktions- blandningen. Den så erhållna blandningen omrördes vid rumstemperaturen i tre tim- gmar,varpå 1000 ml vatten tillsattes. Den utfällda substansen avfiltrerades och man erhöll 125 g (85 %) 6-(p-tolylsulfonyloxi)-2,4-diaminopyrimidin med en smält- punkt av 179 - 18100.
Efirfârñndß_fi: En kolv utrustad med en omrörare och en âterflödeskondensor beskickades med 20 g (0,159 mol) 6-hydroxi-2,4-diaminopyrimidin och 50 ml absolut dimetyl- formamid, varpå 6 g natriumhydrid (0,25 mol) sattes till blandningen vid rumstem- peraturen. Den så erhållna blandningen upphettades till 100°C och omrördes vid denna temperatur i två timmar. Blandningen kyldes till 0°C och en lösning av 50 g (0,26 mol) p-tolylsulfonylklorid i 50 ml dimetylformamid sattes droppvis till blandningen.Denna omrördes i två timmar vid 0°C och därefter i ytterligare 10 15 20 25 30 35 40 7908629-4 tvâ timmar vid rumstemperatur, varpå den hälldes på 400 g is. Extraktion genom- fördes med kloroform (3x200 ml), kloroformlösningarna kombinerades och skakades med 100 ml vatten, varpå produkten avskiljer sig. Man erhöll på detta sätt 25 9 (57 %) 6-(p-tolylsulfonyloxi)-2,4-diaminopyrimidin med en smältpunkt av 179 - 181%.
Steg 2: Framställning av 6-tosyloxi-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid En 5 ml kolv utrustad med magnetomrörare och yttre kylbad (isvatten) be- skickades med 5,6 g (0,02 mol) 6-(p-tolylsulfonyloxi)-2,4-diaminopyrimidin, 200 ml etanol och 25 ml vatten. Suspensionen kyldes till en temperatur mellan 0 och 5°C, varpå en lösning av 4,0 g (0,02 mol) 86 % m-klor-perbensoesyra i 50 ml kall etanol tillsattes. Reaktionsblandningen omrördes och dess temperatur tilläts stiga till 28°C inom loppet av 3,5 timmar. När reaktionen avklingade (vilket in- dikerades av att ett prov av blandningen icke ger upphov till jodbildning i en kaliumjodidlösning) avdrevs etanol i vakuum på ett vattenångbad med en tempera- tur av högst 50°C och återstoden löstes i 250 ml etylacetat. Lösningen extrahe- rades med flera portioner av en 2 %-ig vattenlösning av natriumhydroxid, till dess att den vattenhaltiga fasen efter extraktionen förblev något alkalisk, var- på de vattenhaltiga lösningarna kombinerades och extraherades med etylacetat (4x50 ml). Den under reaktionen bildade m-klorbensoesyran kan utvinnas ur vat- tenlösningen och efter oxidation återanvändas i processen. Etylacetatextrakten kombinerades, torkades och indunstades till ringa volym, varpå produkten avskil- de sig i kristallinisk form. Kristallerna avfiltrerades och tvättades med en ringa mängd etylacetat och man erhöll 3,9 g (öåiï) ren 6-(p-tolylsulfonyloxi)-2,4- diaminopyrimidin-3-oxid med en smältpunkt av 125 - 130°C (sönderdelning).
Analys: % C % H % N %S beräknat för C11H12N404S 44,32 4,08 18,91 10,82 funnet: 44,32 4,47 18,59 10,42 UV-spektrum: åšïh = 285 nm, 109 2: = 3,75 IR-spektrum: ju (KBr) = 3420, 1650, 1620, 1400, 1380 cm'1 §teg_§: Framställning av 6-piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid I en 500 ml kolv utrustad med en rörare och en återflödeskondensor satsa- des 140 ml piperidin. (I de fall piperidinet innehåller mer än 0,5 % vatten tillsättes en ekvivalent mängd fosforpentoxid, aluminiumisopropoxid eller bu- tyllitium för avlägsnande av vattnet.) Därefter sattes till det torra piperi- dinet 20 9 (0,067 mol) 6-(p-tolylsulfonyloxi) 2,4-diaminopyrimidin-3-oxid och reaktionsblandningen omrördes vid 10000 i två timmar, varpå piperidinet avdestil- lerades i vakuum. Det så utvunna piperidinet kan återanvändas i förfarandet. Återstoden utspäddes med-50 ml av en 5 %-ig vattenlösning av natriumhydroxid, 10 15 20 25 30 35 40 7908629~# b1andningen omrördes vid rumstemperaturen 1 0,5 timmar, varpå de utfä11da krista1- 1erna avfi1trerades och tvättades med vatten. Den krista11iniska substansen suspen- derades i 50 ml bensen, suspensionen omrördes vid rumstemperaturen i 0,5 timmar, varpå den fasta substansen avfi1trerades och tvättades med bensen. Man erhö11 på detta sätt 7,7 g (55 %) ren 6-piperidino-2,4,-diaminopyrimidin-3-oxid med en smäitpunkt av 254-255°c.
Anaïysz % C % H % N beräknat för 51,55 7,22 33,47 09015050 funnet: 51,30 7,00 33,42 "V'S'°ekt““"“ Ä 1151591' = 232 am (mg . 2 = 4,54) och zss mn (109 Z = 4,09) IR'SPekt'“”* /J ::i°1 = 3410, 3420, 3400, 3370, 3250, 1555, 1250, 1210, 1155, 1020 cm'1. ššë0Efl_å=_ ._ _ ._ _..
Framstä11ning av 6-piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid §teg_1: Framstäïïning av 6-(mety1su1fony1oxi)-2,4-diaminopyrimidin I-35 m1 vatten 1östes 12,6 g (0,1 mo1) 6-hydroxi-2,4-diaminopyrimidin och 4 g (0,1 mo1) natriumhydroxid. I 50 m1 aceton 1östes 9,3 m1 (0,12 mo1) mety1su1- fonyïkiorid. En 250 m1 ko1v utrustad med en omrörare beskickades med 20 m1 ace- ton och båda de ovan angivna 1ösningarna droppades vid rumstemperaturen in i ace- tonen. Efter tre timmars omrörning av reaktionsbïandningen utspäddes denna med 210 m1 vatten och b1andningens pH injusterades på 9 med en 10 % vatten1ö5ning av natriumhydroxid. Den utfä11da substansen avfi1trerades och man erhö11 11,1 g (54,4 %) 6-(mety1su1fony1oxi)-2,4-diaminopyrimidin med en smä1tpunkt av 176 - 1s0°c.
Denna me11anprodukt omvandïades ti11 den i rubriken ti11 förevarande exem- pe1 angivna föreningen på sätt som angives i steg 2 och steg 3 i Exempe1 1.
Framstä11ning av 5-oiperidino-2,1-diaminopyrimidin-3-oxid §teg_1: Framstä11ning av 6-(feny1su1fony1oxi)-2,4-diaminopyrimidin I 35 m1 vatten Töstes 12,6 g (0,1 mo1) 6-hydroxi-2,4-diaminopyrimidin och 4 g (0,1 mo1) natriumhydroxid. I 50 m1 aceton 1östes 15,4 m1 (0,12 mo1) feny1su1- fony1k1orid. I en 250 m1 ko1v med tre haïsar och utrustad med en omrörare satsa- *des 20 ml aceton och båda 1ösningarna sattes droppvis ti11 acetonen vid rumstem- peraturen. Efter tre timmars omrörning utspäddes reaktionsb1andningen med 210 m1 vatten och b1andningens pH injusterades på 9 med en 10 %-ig vatten1ösning av na- triumhydroxid. Den utfä11da substansen avfiïtrerades och man erhö11 20,25 g (75,6%) 6-(feny1su1fonyï-oxi)-2,4-diaminopyrimidin med en smäïtpunkt av 189 - 19300.
Därefter förfors på sätt som angives i steg 2 och 3 i Exempe1 1 för fram- stä11ning av den i rubriken ti11 förevarande exempe1 angivna föreningen. 15 20 25 30 35 40 79Û8629~4 Exemgeï 4: Framstäiïning av 6-piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid §teg_1: Framstäïïning av 6-(mesityïensuifonyïoxi)-2,4-diaminopyrimidin I 17,5 m1 vatten löstes 6,3 g (0,05 moï) 6-hydroxi-2,4-diaminopyrimidin och 2 g (0,05 moi) natriumhydroxid. I 25 m1 aceton iöstes 12 g (0,055 mo1) mesityiensuïfonyikiorid (2,4,6-trimetyifenyisuïfonyikïorid). Båda ïösningarna sattes droppvis och vid rumstemperaturen ti11 10 mi under omrörning håïïen aceton. Efter tre timmars omrörning utspäddes reaktionsbiandningen med 100 m1 vatten och biandningens pH injusterades på 9 med en 10 %-ig vattenïösning av natriumhydroxid. Denutfäiïda substansen avfiïtrerades och man erhö11 11,35 g (73,6 %) 6-(mesityïensu1fony1oxi)-2,4-diaminopyrimidin med en smäïtpunkt av 183-18606. Genom omkrista11isation i en 25-fa1dig mängd etanoi steg smäïtpunkten t111 187-191°c.
Därefter förfors på sätt som angives i steg 2 och 3 i exempe1 1 för fram- stälining av den i rubriken tili förevarande exempei angivna föreningen.
Exempeï 5: Framstäïïning av 6-pioeridino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid §tgg_1: Framstäiining av 2-imino-3-(3-kiorbensoyloxi)-4-amino-6-(to1y1- suifonyïoxi)-pyrimidin.
I 1000 m1 dik1ormetan suspenderades vid rumstemperaturen 11,2 g (0,04 mo1) 6-tosy1oxi-2,4-diaminopyrimidin (framstäïit på sätt som angives i steg 1 i Exem- peï 1) och 8 g (0,04 moi) 86 % 3-kiorperbensoesyra. Suspensionen omrördes och kokades under återfïöde i 6 timmar. Reaktionsbiandningen tvättades med 35 m1 av en mättad vattenlösning av natriumkarbonat och därefter med vatten (3x25 mi), varpå den indunstades ti11 begynnande utkristailisation. Kristaiïsuspensionen kyïdes, krista11erna avfiïtrerades och tvättades med ka11 diklormetan och man erhö11 6,8 g (46,2 %) rent 2-imino-3-(3-kiorbensoyioxi)-4-amino-6-(4-to1uensu1- fanyiaxi)-pyrimiain med en smäitpunkt av 189-1s4°c.
Mflßi zc in %N is in beräknat för c18H,5N4o5sc1 49,71 3,48 12,88 7,38 8,15 (M = 434.873) funnet: 49,34 3,88 12,80 7,23 8,12 UV-spektrum: 7\ :ggn = 325 nm (109 Z: = 3,73) 1R'SPekt*“”= 11 gå; = 3430, 1898, 1840, 1575, 1385 cm'1 Tvättvätskan (den aikaiiska vattenïösningen) som erhö11s vid den ovannämnda tvättningen av reaktionsbïandningen, extraherades med etyiacetat, varigenom man erhö11 2,64 g (22 %) 6-tosyioxi-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid. Denna substans 10 15 20 25 30 7908629-4 10 kan omsättas med piperidin på sätt som angives i steg 3 i Exempei 1 för fram- ställning av den i rubriken tiii förevarande exempei angivna föreningen. §t§g_§: Framstäiining av 6~piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid I en 500 mi koiv utrustad med en omrörare och en återfiödeskondensor sat= sades 130 mi piperidin. Det torra piperidinet kyides tiii 0 - 5°C och 21,7 g (0,05 moi)2-imino-3-(3-kiorbensoyioxi)-4-amino-6-(4-toiyisuifonyioxi)-pyrimidin tiiisattes. Reaktionsbiandningen omrördes vid en temperatur meiian 0 och 5°C i tre timmar och därefter vid 100°C i ytteriigare tre timmar, varpå piperidin avdestiiierades i vakuum. Det återutvunna piperidinet kan användas på nytt i processen eniigt uppfinningen. Tiii återstoden sattes 80 mi av en 5 %-ig vatten- iösning av natriumhydroxid, biandningen omrördes vid rumstemperaturen i 0,5 timmar, de utfäiida kristaiierna avfiitrerades och tvättades med vatten. Kristai- ierna suspenderades i 50 mi bensen, suspensionen omrördes vid rumstemperaturen i 0,5 timmar, varpå kristaiierna avfiitrerades och tvättades med bensen. Man er- höii 6,7 g (65 %) ren 6-piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid med en smäitpunkt av 264-z6e°c. 1 Exempeiiöz Framstäiining av 6-piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid §teg_1: Framstäiining av 2 -imino-3-(3-kiorbensoyioxi)-4-amino-6-(4-toiyi- suifonyioxi)-pyrimidin. ' I 1000 mi aceton iöstes vid rumstemperaturen 15 g (0,05 moi) 6-tosyioxi- 2,4-diaminopyrimidin-3-oxid framstäiid på sätt som angives i steg 2 i Exempei 1.
Tiii iösningen sattes under omrörning en iösning av 9,0 g (0,05 moi)3-kiorbensoyi- kiorid i 50 mi aceton. Reaktionsbiandningen omrördes i 1,5 timmar, varpå en iös- ning av 5,25 g (0,052 moi) trietyiamin i 50 mi aceton droppvis sattes tiii biand- ningen, som, uppvärmd tiii ca 3000, biandades med varmt (30°C) vatten tiii dess att en ringa grumiing biidades (ca 1300 mi vatten erfordrades för detta ändamåi).
Därefter kyides biandningen tiii en temperatur meiian 0 och 3°C och den ut- fäiida, kristaiiiniska substansen avfiitrerades, tvättades med en biandning av aceton och vatten 1:1 och torkades. Man erhöii 18,4 g (84,6 %) 2~imino-3-(3-kior- bensoyioxi)-4-amino-6-(4-toiyisuifonyioxi)-pyrimidin med en smäitpunkt av 155- 1ss°c. ' Därefter förfors på sätt som angives i steg 2 i Exempei 5 för erhäiiande av den i rubriken tiii förevarande exempei angivna föreningen.
Claims (10)
1. 9 15 20 25 30 35 79Û8629*fi I2 Û T H2N ri N32 /' \ï]“' - IV \\\ IW osogn dar R har ovan angiven betydeise, direkt omsättes med piperidin, e11er först acyïeras med en karbonyïhaiogenid med den aïïmänna formeln R' - CO - haï XI där R' representerar en C1_4-a1ky1grupp eIIer en fenyïgrupp, som eventueïït innehåïier en haiogensubstituent, och ha1 representerar haiogen, varpå den så erhåiïna föreningen med den aïimänna formeïn f\ f\ u-Cu-RI tagit ån / m: h 1x É] ? \\ N OSOQR .där R och R' har ovan angivna betyde1ser, omsättes med piperidin; e11er (b) omsätter 6-hydroxi-2,4-diaminopyrimidin med en suïfonyïhaiogenid med den ovan definierade aiïmänna formeïn V, varpå det så biidade suifonatet med den ovan definierade aïimänna forme1n III omsättes med en persyra med den aïïmänna formeln R' - COOOH X där R' har ovan angiven betydeïse, varpå den så erhålina föreningen med den ovan definierade aiimänna formein IX omsättes med piperidin.
2. Sätt att framstäïïa 6-piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid med den i krav 1 angivna formeïn I ur 6-hydroxi-2,4-diaminopyrimidin med den Iikaiedes i krav 1 angivna formein II k ä n n e t e c k n a t av att 6-hydroxi-2,4-diami- nopyrimidin omsättes med en suïfonyïhaïogenid med den i krav 1 angivna a11männa formeïn V, där R representerar en C1_4-aïkyïgrupp e11er en fenyïgrupp, som even- tueiït innehålier en C1_4-a1ky1substituent, och ha1 representerar haïogen, varpå den så erhå11na föreningen med den i krav 1 angivna alimänna formeïn III, där R har ovan angiven betydelse, behandias med ett oxidationsmedeï och den så erhåïlna föreningen med den i krav 1 angivna aïimänna formein IV, där R har ovan angiven betyde1se, omsättes med piperidin. 10 15 H 7908629-4 Patentkrav 1. Sätt att framstä11a 6-piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid med for- meln 0 HZN m ~ïn,,IHQ2 I ~\\ II /lv ur 6-hydroxi-2,4-diaminopyrimídin med formeïn yaam .N 3312 ff \]w“' IÜ \\ II OII ,__ k ä n n e t e c k n a t av att man: (a) omsätter 6-hydroxi-2,4-diaminopyrimidín med en su1fony1ha1egonid med den alïmänna formeln R - S02 - haï V där R representerar en C1_4-aïkyïgrupp e11er en fenyïgrupp som eventueïït är' substituerad med upp ti11 tre C1_4-aïkyïgrupper och haï representerar haïogen, varpå det så biïdade suïfonatet med den a11männa formeïn II II IEI 2 /Nï 2 \\\ N' III osoze där R har ovan angiven betydelse, behandlas med ett oxidationsmede1 och den där- vid erhåïïna N-oxiden med den alïmänna formeïn 10 15 |3
3. Sätt enïigt krav 2, k ä n n e t e c k n 79086294» a t av-.att den angivna utgångsföreningen 6-hydroxi-2,4-diaminopyrimidin suifonyïeras utan att först isoieras ur den bïandning i viiken den framstäiits ättiksyra med guanidin.
4. Sätten1igtkrav2, känneteckn nyïkïorid användes som suïfonyihaiogenid V.
5. Sätt enïigt krav 2, k ä n n e t e c k n kiorid användes som suïfonyïhaiogenid V.
6. Sätt eniigt krav 2, k ä n n e t e c k n kiorid användes som sulfonyihaiogenid V.
7. Sätt enligt krav 2, k äen n e t e c k n syra användes som oxidationsmedei.
8. Sätt eniigt krav 7, k ä n n e t e c k n syra användes som perkarboxyisyra.
9. Sätt enïigt krav 1 (b), bensoesyra användes som perkarboxyïsyra X.
10. Sätt enïigt krav 1 (a), soylkiorid användes som karbonyïhaïogenid XI. k ä n n e t e c k ä n n e t e c k n a t genom omsättning av cyano- a t av att p-to1y1su1fo- a t av att fenyisutfonyi- a t av att metyisuifonyi- a t av att en perkarboxyi- at avaüimflommtmßæ- k n a t av att m-k1orper- av att m-k1orben-- vsoàezs-4 S A M M A N D R A G 'Uppfinningen hänför sig till ett nytt förfarande för framställning av 6-piperfdino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid ur 6-hydroxi-2,4-diaminopyrimidin, var- vid (a) 6>hydroxi=2;4-diaminopyrimidin omsättes med en sulfonylhalogenid med den allmänna formeln R - S02 - hal V där R representerar en C1_4-alkylgrupp eller en fenylgrupp som eventuellt inne- håller upp till tre C1_4-alkylsubstituenter och hal representerar halogen, varpå det bildade sulfonatet oxideras och den så erhållna N-oxiden direkt omsättes med piperidin, eller först acyleras med en karbonylhalogenid med den allmänna formeln R' - C0 - hal XI där R' representerar en C1_4-alkylgrupp eller en fenylgrupp, som eventuellt inne- håller en halogensubstituent, och hal representerar halogen, varpå den så erhåll- na föreningen omsättes med piperidin, eller (b) 6-hydroxi-2,4-diaminopyrimidin omsättes med en sulfonylhalogenid med den ovan definíeradeyallmänna fgrmeln V, Varpå det Så bildade Slflfmlätet OmSÉÉtGS med en persyra med den allmänna formeln R' - COOOH _ X där R' har ovan angiven betydelse, och den så erhållna N-oxiden omsättes med piperidin. Förfarandet enligt uppfinningen är speciellt lämpligt för framställning i stor skala av 6-piperídino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, vilken förening har utmärkta hypotensiva effekter. R
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU78EE2594A HU177601B (en) | 1978-10-27 | 1978-10-27 | New process for preparing 6-piperidino-2,4-diamino-pyrimidine-3-oxide |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE7908629L SE7908629L (sv) | 1980-04-28 |
SE432596B true SE432596B (sv) | 1984-04-09 |
Family
ID=10995794
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7908629A SE432596B (sv) | 1978-10-27 | 1979-10-17 | Forfarande for framstellning av 6-piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5559172A (sv) |
AT (1) | AT373246B (sv) |
CH (1) | CH642365A5 (sv) |
CS (1) | CS213398B2 (sv) |
DE (1) | DE2943161A1 (sv) |
DK (1) | DK454579A (sv) |
ES (1) | ES485457A1 (sv) |
FI (1) | FI793307A (sv) |
GB (1) | GB2032434B (sv) |
HU (1) | HU177601B (sv) |
PL (1) | PL119712B1 (sv) |
SE (1) | SE432596B (sv) |
SU (1) | SU913942A3 (sv) |
YU (1) | YU262579A (sv) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1179344A (en) * | 1981-07-15 | 1984-12-11 | Jean-Claude Muller | Process for the preparation of 6-¬3,6-dihydro-1(2h)- pyridyl| pyrimidine-3-oxides |
CH649291A5 (de) * | 1982-03-16 | 1985-05-15 | Hoffmann La Roche | Dicarbamate. |
HU196061B (en) * | 1986-07-10 | 1988-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of pirimidine-derivatives |
HU196067B (en) * | 1986-07-10 | 1988-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of 6-amin-1,2-dihydro-1-hydroxi-2-imino-4-piperidin-piramidin |
FI864046A (fi) * | 1986-10-07 | 1988-04-08 | Farmos Oy | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv foerening. |
LU86960A1 (fr) * | 1987-07-31 | 1989-03-08 | Oreal | Procede de preparation de piperidino-6 diamino-2,4 pyrimidine oxyde-3 et composes nouveaux |
LU86958A1 (fr) * | 1987-07-31 | 1989-03-08 | Oreal | Sels d'acide thiamorpholinone carboxylique et de derives de diamino-2,4 pyrimidine,leur utilisation en cosmetique et pharmacie |
US4959475A (en) * | 1989-01-04 | 1990-09-25 | Lonza Ltd. | Process for the production of 2,4-diamino-6-piperidinyl-pyrimidine-3-N-oxide |
-
1978
- 1978-10-27 HU HU78EE2594A patent/HU177601B/hu not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-10-17 SE SE7908629A patent/SE432596B/sv unknown
- 1979-10-23 AT AT0689879A patent/AT373246B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-23 GB GB7936681A patent/GB2032434B/en not_active Expired
- 1979-10-24 FI FI793307A patent/FI793307A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-10-25 CH CH958279A patent/CH642365A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-25 SU SU792830754A patent/SU913942A3/ru active
- 1979-10-25 DE DE19792943161 patent/DE2943161A1/de not_active Withdrawn
- 1979-10-25 CS CS797272A patent/CS213398B2/cs unknown
- 1979-10-26 PL PL1979219242A patent/PL119712B1/pl unknown
- 1979-10-26 YU YU02625/79A patent/YU262579A/xx unknown
- 1979-10-26 DK DK454579A patent/DK454579A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-10-26 ES ES485457A patent/ES485457A1/es not_active Expired
- 1979-10-27 JP JP13829279A patent/JPS5559172A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATA689879A (de) | 1983-05-15 |
AT373246B (de) | 1983-12-27 |
PL219242A1 (sv) | 1980-06-16 |
YU262579A (en) | 1983-01-21 |
DK454579A (da) | 1980-04-28 |
JPS5559172A (en) | 1980-05-02 |
HU177601B (en) | 1981-11-28 |
FI793307A (fi) | 1980-04-28 |
ES485457A1 (es) | 1980-10-01 |
SE7908629L (sv) | 1980-04-28 |
DE2943161A1 (de) | 1980-05-08 |
GB2032434B (en) | 1982-11-17 |
PL119712B1 (en) | 1982-01-30 |
CH642365A5 (de) | 1984-04-13 |
SU913942A3 (en) | 1982-03-15 |
GB2032434A (en) | 1980-05-08 |
CS213398B2 (en) | 1982-04-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8273878B2 (en) | Process for the preparation of pyrimidine compounds | |
US6166215A (en) | Process for producing guanidine derivatives, intermediates therefor and their production | |
SE432596B (sv) | Forfarande for framstellning av 6-piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid | |
US4716243A (en) | α-(o-chlorophenyl)-aminomethylene-β-formylaminopropionitrile | |
Hyatt | Neber rearrangement of amidoxime sulfonates. Synthesis of 2-amino-1-azirines | |
EP2401253B1 (en) | A process for the preparation of etoricoxib | |
PL174526B1 (pl) | Nowe związki pochodne karbazolonu | |
US5294710A (en) | N-5-protected 2,5-diamino-4,6-dichloropyrimidines and process for their production | |
US5266697A (en) | Process for the production of 2-substituted 4,6-dialkoxypyrimidines | |
JPH06256318A (ja) | 5−カルボアルコキシピリミジン誘導体の合成方法 | |
US4150043A (en) | 0-(2,3-Epoxypropyl)-hydroximic acid esters | |
EP0236754B1 (en) | Novel process for preparing 4-acetyl isoquinolinone compounds | |
DE19610786A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten aromatischen Thiocarbonsäureamiden | |
US4837350A (en) | Process for the preparation of benzoin sulfonates | |
HU194815B (en) | Process for preparing n-arylformamidine derivatives | |
JPH0967342A (ja) | グアニジン誘導体の製造法、新規中間体およびその製造法 | |
US2774760A (en) | Process for production of pyrimidines | |
PL151850B1 (en) | Method for manufacturing 6-amine-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-amine-4-piperidinepyrimidine | |
US5286861A (en) | Process for preparing uracil derivatives | |
HU182272B (en) | Process for preparing rhanitidine | |
HU212909B (en) | Process for producing sulfonylurea derivatives | |
JP2003096047A (ja) | ウレイド誘導体の製造方法及びバルビツール酸誘導体の製造方法 | |
KR830000271B1 (ko) | 1,2,3-티아디아졸-5-일 우레아의 제조방법 | |
EP0802193A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrimidninen | |
HU206499B (en) | Process for producing amino-pyrimidine derivatives |