PL119712B1 - Process for preparing 6-piperidin-2,4-diaminopyrimidine 3-oxideina - Google Patents

Process for preparing 6-piperidin-2,4-diaminopyrimidine 3-oxideina

Info

Publication number
PL119712B1
PL119712B1 PL1979219242A PL21924279A PL119712B1 PL 119712 B1 PL119712 B1 PL 119712B1 PL 1979219242 A PL1979219242 A PL 1979219242A PL 21924279 A PL21924279 A PL 21924279A PL 119712 B1 PL119712 B1 PL 119712B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
diaminopyrimidine
piperidine
general formula
reacted
Prior art date
Application number
PL1979219242A
Other languages
English (en)
Other versions
PL219242A1 (pl
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of PL219242A1 publication Critical patent/PL219242A1/xx
Publication of PL119712B1 publication Critical patent/PL119712B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48Two nitrogen atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50Three nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52Two oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 3-tlenku 6-piperydyno-2,4-dwuaminopi- rymidyny o wzorze 1 z 6-hydroksy-2,4-dwuaminopirymidyny. Zwiazek ten wykazuje doskonale wlasciwosci jako srodek obnizajacy cisnienie.Dotychczas opracowano szereg sposobów wytwarzania zwiazku o wzorze 1, ale zadna z nich nie jest ekonomicznie oplacalna w skali przemyslowej.Zgodnie z jednym ze znanych sposobów z opisów patentowych St. Zjednoczonych. Am. nr nr 3 382 247 i 3461 461, 2,4-dwuamino-6-hydroksypirymidyne poddaje sie reakcji z tlenochlorkiem fosforu i otrzymuje z wydajnoscia 60% 2,4~dwuamino-6-chloropirymidyne, która nastepnie pod¬ daje sie reakcji z fenolem lub 2,4-dwuchlorofenolem. Otrzymana z wydajnoscia 40% 2,4- dwuamino-6-fenoksypirymidyne utlenia sie otrzymujac z wydajnoscia 21% odpowiedni N-tlenek, który poddaje sie reakcji z piperydyna i otrzymuje z wydajnoscia 45% pozadany produkt. Calko¬ wita wydajnosc procesu w stosunku do wyjsciowej 2,4-dwuamino-6-hydroksypirymidyny wynosi wiec zaledwie 2-2,3%.Wedlug sposobu opisanego w opisie patentowym RFN nr 2 144 887, 2,4-dwuamino-6- chloropirymidyne, otrzymana z odpowiedniej pochodnej 6-hydroksylowej z wydajnoscia 60%, utlenia sie bezposrednio do N-tlenku. Otrzymany z wydajnoscia 45% 3-tlenek 2,4-dwuamino-6- chloropirymidyny poddaje sie reakcji z piperydyna i otrzymuje zadany produkt z wydajnoscia 89%.Calkowita wydajnosc procesu w stosunku do wyjsciowej 2,4-dwuamino-4-hydroksypirymidyny nie przekracza 24%.Niedogodnoscia obu metod wykorzystujacych jako pólprodukt 2,4-dwuamino-6-chloropiry- midyne jest to, ze zwiazek ten wytwarza sie droga chlorowania 6-hydroksy-pochodnej za pomoca tlenochlorku fosforu, który jest zwiazkiem korodujacym i który stosuje sie w duzych ilosciach.Otrzymany zwiazek 6-chlorowy jest dobrze rozpuszczalny w wodzie i w rozpuszczalnikach organi¬ cznych, co utrudnia jego wyodrebnianie i oczyszczanie.2 119712 Zgodnie z druga metoda znana z opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 3910928, N-/2- cyjanoacetyloApiperydyne przeksztalca sie w odpowiedni eter metylowy o wzorze 6, na który dziala sie nastepnie cyjanamidem, otrzymujac dwunitryl o wzorze 7. Zwiazek ten poddaje sie reakcji z hydroksylamina i otrzymany zwiazek o wzorze 8 poddaje sie procesowi cyklizacji, w wyniku czego powstaje zadany zwiazek o wzorze 1. Chociaz calkowita wydajnosc procesu w przeliczeniu na wyjsciowa N/2-cyjanoacetylo/-piperydyne wynosi 35%, to na duza skale sposobu tego nie mozna stosowac do wytwarzania eteru metylowego o wzorze 6 ze wzgledu na koniecznosc stosowania trudnodostepnych odczynników, takich jak fluoroboran trójmetylooksyniowy.Niedo¬ godnoscia w procesie jest stosunkowo duza ilosc etapów reakcji.Wynalazek dotyczy prostego i ekonomicznego kilkuetapowego sposobu wytwarzania w duzej skapij£rtlenku 6-piperydyno-2,4-dwuaminopirymidyny.Sposobem wedlug wynalazku 6-hydroksy-2,4-dwuaminopirymidyne poddaje sie reakcji z halogenkiem sulfonylu o wzorze ogólnym R—SO2—hal, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe fenylowa ewentualnie podstawiona 1-3 grupami alkilowymi o 1-4 atomach wegla, a hal oznacza atom chlorowca. Otrzymany sulfonian o wzorze ogólnym 3, w którym R ma znaczenie podane uprzednio, poddaje sie reakcji z czynnikiem utleniajacym w rozpuszczalniku protycznym, a nastepnie otrzymany N-tlenek o wzorze ogólnym 4, w którym R ma znaczenie podane uprzednio, badz poddaje sie bezposrednio reakcji z piperydyna badz najpierw acyluje halogenkiem karbonylowym o wzorze ogólnym R'—CO-hal, w którym R' oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe fenylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, a hal oznacza atom chlorowca, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym R i R' maja znaczenie podane uprzednio, poddaje sie reakcji z piperydyna.Ewentualnie, 6-hydroksy-2,4-dwuaminopirymidyne poddaje sie reakcji z halogenkiem sulfo¬ nylu o wzorze ogólnym R—SO2—hal, w którym R i hal maja znaczenie podane uprzednio i otrzymany sulfonian o wzorze ogólnym 3, w którym R ma znaczenie podane uprzednio, poddaje sie reakcji w rozpuszczalniku aprotycznym, z nadkwasem o wzorze ogólnym R'—COOOH, w którym R' ma znaczenie podane uprzednio. Otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym R i R' maja znaczenie podane uprzednio, poddaje sie reakcji z piperydyna.Korzystnymi stosowanymi halogenkami sulfonylu, sa chlorek benzenosulfonylu, chlorek p-toluenosulfonylu i chlorek 2,4,6-trójmetylobenzenosulfonylu. 6-hydroksy-2,4-dwuaminopirymidyne poddaje sie reakcji z halogenkiem sulfonylu o wzorze ogólnym R—SO2—hal w obecnosci zasady, korzystnie wodorotlenku metalu alkalicznego, zwla¬ szcza jego wodnego roztworu.Jako czynnik utleniajacy stosuje sie korzystnie nadkwas karboksylowy, taki jak kwas nadoc¬ towy lub nadbenzoesowy. Zgodnie ze szczególnie korzystnym sposobem zwiazek o wzorze ogól¬ nym 3 utlenia sie kwasem m-chloro-nadbenzoesowym.Zwiazek o wzorze ogólnym 4 poddaje sie korzystnie reakcji z nadmiarem piperydyny w temperaturze 0-100°C. Nadmiar piperydyny mozna usuwac droga destylacji i odzyskana pipery- dyne zawracac do procesu.Zgodnie z korzystnym sposobem, jako nadkwas karboksylowy o wzorze ogólnym R'— COOOH stosuje sie kwas m-chloronadbenzoesowy ajako halogenek karbonylu o wzorze ogólnym R'—CO—hal chlorek m-chlorobenzoilu.Stosowana w sposobie wedlug wynalazku jako zwiazek wyjsciowy 6-hydroksy-2,4- dwuaminopirymidyne mozna wytwarzac znanym sposobem opisanym w Org. Synth. Coli. Vol. 4, 245 (1963) w reakcji estru cyjanooctowego z guanidyna.Sposobem wedlug w ynalazku, 6-hydroksy-2,4-dwuaminopirymidyne poddaje sie bezposred¬ nio, to znaczy bez wyodrebniania z mieszaniny reakcyjnej, reakcji z halogenkiem sulfonylu o wzorze ogólnym R—SO2—hal, i tym samym ester o wzorze ogólnym 3 otrzymuje sie w pseudo- jednoetapowym procesie z estru cyjanooctowego i guanidyny. Zwiazki o wzorach ogólnych 3 i 4 sa nowymi zwiazkami.Dla fachowców nie bylo do przewidzenia, ze 6-hydroksy-2,4-dwuaminopirymidyne mozna przeksztalcac prosto i prawie ilosciowo w jej reaktywny ester, poniewaz jak to wynika z literatury np. Pyrimidines, Interscience Publ., 1962, str. 252, hydroksypirymidyny generalnie sa trudne do acylowania.119712 3 Sposób wedlug wynalazku stanowi ekonomiczna metode wytwarzania 3-tlenku 6-piperydyno- 2,4-dwuaminopirymidyny na wielka skale. Poszczególne etapy reakcji sa latwe do przeprowadza¬ nia a zwiazki wyjsciowe sa latwo dostepne. Calkowita wydajnosc procesu na 6-hydroksy-2,4-dwu- aminopirymidyne wynosi 34-45%, a jesli zwiazku wyjsciowego nie izoluje sie z mieszaniny reakcyjnej wydajnosc moze byc zwiekszona o dalsze 5%.Ponizsze przyklady ilustruja bardziej szczególowo wynalazek.Przyklad I. Wytwarzanie 3-tlenku 6-piperydyno-2,4-dwuaminopirymidyny.Etap. 1. Wytwarzanie 6-/4-toluenosulfonylooksy/-2,4-dwuaminopirymidyny.Sposób A. 63 g (0,5 mola) 6-hydroksy-2,4-dwuaminopirymidyny rozpuszczono w 250 ml 2,5 n roztworu wodnego wodorotlenku sodowego, a 120 g(0,62 mola)chlorku 4-toluenosulfonylu rozpuszczono w 250 ml acetonu. Oba roztwory wkroplono w ciagu 0,5 do 1 godziny do 100 ml acetonu znajdujacego sie w kolbie o pojemnosci 2 litry zaopatrzonej w mieszadlo. Roztwory wkraplano podczas miesza¬ nia w temperaturze pokojowej, z taka szybkoscia aby utrzymac pH mieszaniny 7. Calosc mieszana w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin, po czym dodano 1000 ml wody i odsaczono wydzie¬ lony osad. Otrzymano 134 g (95%) 6-/4-toluenosulfonyloksy/-2,4-dwuaminopirymidyny o tempe¬ raturze topnienia 179-181°C.Analiza elementarna dla C11H12O3S /c.cz = 280,32/: obliczono: C — 47,13, H — 4,32, N — 19,99, S — 11,44%: znaleziono: C — 47,56, H — 4,67, N — 19,51, S — 11,60%.Widmo w nadfiolecie: Xraax(Etanol) = 275nm, lg€ = 3,92.Widmo w podczerwieni (KBr): 3460, 1632, 1605, 1368, 1200 cm"1.Sposób B.Do 23 g pocietego metalicznego sodu w kolbie zaopatrzonej w mieszadlo i chlodnice zwrotna dodano 370 ml bezwodnego etanolu. Do otrzymanego roztworu etoksylanu sodowego dodano 48,5 (0,51 mola) wysuszonego i sproszkowanegochlorowodorku guanidyny. Calosc ogrzewano w ciagu 1,5 godziny w temperaturze wrzenia, po czym ochlodzono do temperatury 25°C i dodano podczas mieszania w temperaturze 25°C 55 ml (0,52 mola) cyjanooctanu etylu i znów ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciagu 2 godzin. Nastepnie odparowano z mieszaniny lOOdo 150 ml etanolu i do pozostalosci dodano 200 ml wody. Z mieszaniny odparowano etanol do momentu gdy temperatura oparów osiagnela 100°C. Destylacje przerwano, pozostalosc ochlodzono i dodano wody do objetosci 330 ml.Powyzszy roztwór wkroplono podczas mieszania razem z roztworem 99g (0,52 mola)chlorku 4-tolueno-sulfonylu w 250 ml acetonu do 100 ml acetonu. Szybkosc wkraplania regulowano tak, by pH mieszaniny wynosilo 7. Calosc mieszano w ciagu 3 godzin w pokojowej temperaturze, dodano 1000 ml wody i odsaczono wytracony osad. Otrzymano 125 g (85%) 6-/4-toluenosulfonylooksy/- 2,4-dwuamino-pirymidyny o temperaturze topnienia 179-181°C.Sposób C.Do mieszaniny 20 g (0,159 mola) 6-hydroksy-2,4-dwuaminopirymidyny i 50 ml bezwodnego dwumetyloformamidu w kolbie zaopatrzonej w mieszadlo i chlodnice zwrotna, dodano w pokojo¬ wej temperaturze 6 g (0,25 mola) wodorku sodowego. Calosc ogrzewano w temperaturze 100°C i mieszano w ciagu 2 godzin, po czym ochlodzono do temperatury 0°C i wkroplono 50 g(0,26 mola) chlorku p-toluenosulfonylu w 50 ml dwumetyloformamidu. Calosc mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze 0°C a nastepnie równiez w ciagu 2 godzin w pokojowej temperaturze. Mieszanine wlano do 400 g lodu i ekstrahowano 3 x 200 ml chloroformu. Polaczone ekstrakty chloroformowe wytrzasano z 100 ml wody i wyizolowano produkt. Otrzymano 25 g (57%) 6-/p- toluenosulfonylooksy/-2,4-dwuamino pirymidyny o temperaturze topnienia 179-181°C.Etap 2. Wytwarzanie 3-tlenku 6-/4-toluenosulfonylooksy/-2,4-dwuaminopirymidyny.Do ochlodzonej do temperatury 0-5°C zawiesiny 5,6 g (0,02 mola) 6-/4-toluenosulfonylo- oksy/-2,4-dwuaminopirymidyny w 200 ml etanolu i 25 ml wody, umieszczonej w kolbie o poje¬ mnosci 500 ml zaopatrzonej w mieszadlo magnetyczne i znajdujace sie w wodzie lazni chlodzacej, dodano 4,0 (0,02 mola) 86% kwasu m-chloronadbenzoesowego w 50 ml zimnego etanolu. Miesza¬ nine reakcyna mieszano, pozwalajac by temperatura doszla do 28°C w ciagu 3,5 godzin. Po zakonczeniu reakcji, na co wskazywal fakt nie wydzielania sie jodu z roztworu jodku potasowego4 119 712 po dodaniu próbki mieszaniny reakcyjnej, etanol odparowano pod zmniejszonym cisnieniem na lazni wodnej o maksymalnej temperaturze 50°C. Pozostalosc rozpuszczono w 250 ml octanu etylu i ekstrahowano kilkoma porcjami 2% roztworu wodnego wodorotlenku sodowego, az do odczynu lekko alkalicznego fazy wodnej. Polaczone ekstrakty wodne ekstrahowano 4 X 50 ml octanu etylu.Powstajacy w czasie reakcji kwasu n-chlorobenzoesowy mozna bylo odzyskiwac i po utlenieniu stosowac powtórnie w procesie. Polaczone ekstrakty octanowe suszono i odparowano do malej objetosci. W wyniku tego wypada krystaliczny produkt, który odsaczano i przemywano mala iloscia octanu etylu. Otrzymano 3,9 (65%) czystego 3-tlenku 6-/4-toluenosulfonyloksy/-2,4- dwuaminopirymidyny o temperaturze 125^130°C (z rozkladem).Analiza elementarna dla C11H12N4O4S: obliczono: C — 44,32, H — 4,08 N — 18,91 S — 10,82%: znaleziono: C — 44,32 H — 4,47 N — 18,59 S — 10,42%: Widmo w nadfiolecie: Am»x(Etanol)=285 mm, Ig e=3,75 Widmo w podczerwieni (KBr): 3420, 1650, 1620, 1400 i 1380 cm"1.Etap 3. Wytwarzanie 3-tlenku 6-piperydyno-2,4-dwuaminopirymidyny.W kolbie o pojemnosci 500 ml zaopatrzonej w mieszadlo i chlodnice zwrotna umieszczono 140 ml piperydyny. Gdy piperydyna zawiera wiecej niz 0,5% wody, dla jej usuniecia dodano równowazna ilosc pieciotlenku fosforu, izopropylanu glinowego lub butylolitu, a nastepnie 20 g (0,067 mola) 3-tlenku/4-toluenosulfonylooksy/-2,4-dwuaminopirymidyny dodano do wysuszonej piperydyny. Calosc mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze 100°C, po czym odparowano piperydyne pod zmniejszonym cisnieniem. Odzyskana piperydyne mozna bylo znów sosowac w procesie. Pozostalosc rozcienczono 50 ml 5% roztworu wodnego wodorotlenku sodowego, mie¬ szano w pokojowej temperaturze w ciagu 30 minut i wydzielone krysztaly odsaczono i przemyto woda. Krystaliczny produkt zawieszono w 50 ml benzenu, mieszano w pokojowej temperaturze w ciagu 30 miraat a nastepnie osad odsaczono i przemyto benzenem. Otrzymano 7,7 g(55%)czystego 3-tlenku 6*piperydyno-2,4-dwuamino-pirymidyny o temperaturze topnienia 264-266°C.Analiza elementarna dla C9H15N5O: obliczono C —51,66 H — 7,22 N — 33,47%: znaleziono: C — 51,80 H — 7,00 N — 33,42%: Widmo w nadfiolecie: Amax(Etanoi) = 232 nm (Ig € = 4,54) oraz 286 nm (Ig e = 4,09).Widmo w podczerwieni (nujol): 3410, 3420, 3400, 3370, 3260, 1655, 1250, 1210, 1165, 1020 cm"1.Przyklad II. Wytwarzanie 3-tlenku 6-piperydyno-2,4-dwuaminopirymidyny.Etap 1. Wytwarzanie 6-/metanosulfonylooksy/-2,4-dwuaminopirymidyny.Sporzadzono roztwór 12,6 g (0,1 mola) 6-hydroksy-2,4-dwaminopirymidyny i 4 g (0,1 mola) wodorotlenku sodowego w 35 ml wody oraz roztwór 9,3 ml (0,12 mola)chlorku metanosulfonylu w 50 ml acetonu. Oba roztwory wkroplone w temperaturze pokojowej do 20 ml acetonu w kolbie o pojemnosci 250 ml zaopatrzonej w mieszadlo. Calosc mieszano w ciagu 3 godzin, po czym rozcienczono 210 ml wody i ph doprowadzono do 9 za pomoca 10% roztworu wodnego wodorot¬ lenku sodowego. Wytracony osad odsaczono, otrzymujac 11,1 g (54,4%) 6-metanosulfonylooksy- 2,4-dwuaminopirymidyny o temperaturze topnienia 176-180°C.Zwiazek ten przeksztalcono w zwiazek tytulowy stosujac sposób opisany w etapach 2 i 3 przykladu I.Przyklad III. Wytwarzanie 3-tlenku 6-piperydyny-2,4-dwuaminopirymidyny.Sporzadzono roztwór 12,6 g (0,1 mola) 6-hydroksy-2,4-dwuaminopirymidyny i 4 g (0,1 mola) wodorotlenku sodowego w 35 ml wody oraz rozwór 15,4 ml (0,12 mola)chlorku benzenosulfonylu w 50 ml acetonu. Oba roztwory wkroplono w temperaturze pokojowej do 20 ml acetonu w kolbie trójszyjnej o pojemnosci 250 ml, zaopatrzonej w mieszadlo. Calosc mieszano w ciagu 3 godzin, rozcienczono 210 ml wody i wartosc pH doprowadzono do 9 za pomoca 10% roztworu wodnego wodorotlenku sodowego. Wytracony osad odsaczono i otrzymano 20,25 g (75,6%) 6- benzenosulfonylooksy)-2,4-dwuaminopirymidyny o temperaturze topnienia 189-193°C.Powtarzajac postepowanie opisane w punktach 2 i 3 przykladu I otrzymano zwiazek tytulowy.119712 5 Przyklad IV. Wytwarzanie 3-tlenku 6-piperydyno-2,4-dwueminopirymidyny.Etap 1. Wytwarzanie 6-/mezytylenosulfonylooksy/-2,4-dwuaminopirymidyny.Sporzadzono roztwór 6,3 g(0,05 mola) 6-hydroksy-2,4-dwuaminopirymidynyi 2 g(0,05 mola) wodorotlenku sodowego w 17,5 ml wody oraz roztwór 12 g (0,055 mola) chlorku mezytylenosulfo- nylu /2,4,6-trójmetylobenzenosulfonylu/ w 25 ml acetonu. Oba roztwory wkroplono podczas mieszania w pokojowej temperaturze do 10 ml acetonu. Calosc mieszano w ciagu 3 godzin rozcienczono 100 ml wody i wartosc pH doprowadzono do 9 za pomoca 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Wytracony osad odsaczono otrzymujac 11,35 g (73,6%) 6- mezytylenosulfonylooksy/-2,4-dwuaminopirymidyny o temperaturze topnienia 183-186°C. Po rekrystalizacji z 25 objetosci etanolu temperatura topnienia produktu wzrosla do 187-191°C.Powtarzajac postepowanie opisane w punktach 2 i 3 przykladu I otrzymano zwiazek tytulowy.Przyklad V. Wytwarzanie 3-tlenku 6-piperydyno-2,4-dwuaminopirymidyny Etap 1. Wytwarzanie 2-imino-3- /3-chlorobenzoiloksy/ -4-amino-6- /4-toluenosulfonylo- oksy/ -pirymidyny. 11,2 g (0,04 mola) 6-4/-toluenosulfonylooksy/-2,4-dwuaminopirymidyny, otrzymywanej w sposób podany w punkcie 1 przykladu I, oraz 8 g (0,04 mola) 86% kwasu 3- chloronadbenzoesowego zawieszono w 1000 ml chlorku metylenu w temperaturze pokojowej.Calosc mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciagu 6 godzin, po czym przemyto 55 ml nasyconego roztworu wodnego weglanu sodowego i 3 x 25 ml wody, suszono i odparowano az do rozpoczecia krystalizacji. Zawiesine krysztalów ochlodzono, odsaczono i przemyto osad zimnym chlorkiem metylenu. Otrzymano 6,8 g(46,2%) czystej 2-imino-3-/3-chlorobenzoiloksy/-4-amino- 6- /4-toluenosulfonylooksy/ -pirymidyny o temperaturze topnienia 159-164°C.Analiza elementarna dla CigHisN^sSCl /c.cz. —434,873/: obliczono: C —49,71 H — 3,48 N — 12,88 S — 7,38 Cl —8,15%: znaleziono: C —49,54 H — 3,88 N — 12,80 S — 7,23 Cl — 8,12%.Widmo w nadfiolecie: Amax(Etanol) = 325 nm (Ig c=3,73) Widmo w podczerwieni (KBr): 3430, 1695, 1640, 1575 i 1385 cm"1.Wodne roztwory alkaliczne w przymywania ekstrahowano octanem etylu i otrzymano 2,64 g (22%) 3-tlenku 6-toluenosulfonylooksy-2,4-dwuaminopirymidyny, która mozna bylo poddawac reakcji z piperydyna w sposób opisany w punkcie 3 przykladu I i otrzymywac zwiazek tytulowy.Etap 2. Wytwarzanie 3-tlenku 6-piperydyno-2,4-dwuaminopirymidyny.Do 130 ml bezwodnej piperydyny w kolbie o pojemnosci 500 ml zaopatrzonej w mieszadlo i chlodnice zwrotna, dodano po ochlodzeniu do temperatury 0-5°C 21,7 g (0,05 mola) 2-imino-3- /chlorobenzoilooksy/-4-amino-6-/4-toluenosulfonylooksy/-pirymidyny. Calosc mieszano w < ciagu 3 godzin w temperaturze 0-5°C a nastepnie równiez w ciagu 3 godzin w temperaturze 100°C.Piperydyne oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem i mozna ja bylo stosowac powtórnie w procesie. Do pozostalosci dodano 80 ml 5% roztworu wodnego wodorotlenku sodowego, mieszano w pokojowej temperaturze w ciagu 30 minut a nastepnie odsaczono wytracony krystaliczny osad i przemyto go woda. Osad zawieszono w 50 ml benzenu i uzyskana zawiesine mieszano w ciagu 30 minut w pokojowej temperaturze a nastepnie odsaczono i osad przemyto benzenem. Otrzymano 6,7 g (65%) czystego 3-tlenku 6-piperydyno-2,4-dwuaminopirymidyny o temperaturze topnienia 264-266°C.Przyklad VI. Wytwarzanie 3-tlenku 6-piperydyno-2,4-dwuaminopirymidyny.Etap 1. Wytwarzanie 2-imino-3- /3-chlorobenzoilooksy/ -4-amino-6- /4-toluenosulfonylo¬ oksy/ -pirymidyny.Do roztworu 15 g (0,05 mola) 3-tlenku 6-/4-toluenosulfonyoksy-2,4-dwuaminopirymidyny, otrzymanej wedlug punktu 2 przykladu I, 1000 ml acetonu, dodano podczas mieszania w pokojo¬ wej temperaturze roztwór 9,0 g (0,05 mola) chlorku 3-chlorobenzoilu w 50 ml acetonu. Calosc mieszano w ciagu 1,5 godziny a nastenie wkroplono roztwór 5,25 g(0,052 mola) trójtyloaminy w 50 ml acetonu. Calosc ogrzewano do temperatury okolo 30°C i dodano ciepla (30°C) wode az do uzyskania lekkiego zmetnienia (okolo 1300 ml wody). Mieszanine ochlodzono do temperatury 0-3°C i wytracony krystaliczny osad odsaczono, przemyto mieszanina 1:1 acetonu i wody i osuszono. Otrzymano 18,4 g (84,6%) 2-imino-3- /3-chlorobenzoilooksy/ -4-amino-6- /4- toluenosulfonylooksy/ -pirymidyny o temperaturze topnienia 155-159°C.Powtarzajac postepowanie opisane w punkcie 2 przykladu V otrzymano zwiazek tytulowy.6 119 712 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 3-tlenku 6-piperydyno-2,4-dwuaminopirymidyny o wzorze 1 z 6- hydroksy*2,4-dwuaminopirymidyny znamienny tym, ze 6-hydroksy-2,4-dwuaminopirymidyne o wzorze 2 poddaje sie reakcji z halogenkiem sulfonylu o wzorze ogólnym R—SO2—hal, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe fenylowa ewentualnie podstawiona 1-3 grupami alkilowymi o 1-4 atomach wegla a hal oznacza atom chlorowca, po czym otrzymany sulfonian o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znacznie, poddaje sie reakcji z czynnikiem utleniajacym zas otrzymany N-tlenek o wzorze ogólnym 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji i piperydyna. 2. Sposób wytwarzania 3-tlenku 6-piperydyno-2,4-dwuaminopirymidyny o wzorze 1 z 6- hydroksy-2,4-dwuaminopirymidyny znamienny tym, ze 6-hydroksy-2,4-dwuaminopirymidyne o wzorze 2 poddaje sie reakcji z halogenkiem sulfonylu o wzorze ogólnym R—S02—hal, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona 1-3 grupami alkilowymi o 1-4 atomach wegla a hal oznacza atom chlorowca, po czym otrzymany sulfonian o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z czynnikiem utleniajacym i acyluje halogenkiem karbonylu o wzorze ogólnym R'—CO—hal, w którym R' oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe fenylowa ewentualnie podsta¬ wiona atomem chlorowca a hal oznacza atom chlorowca i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym R i R' maja znaczenie podane urzednio poddaje sie reakcji z piperydyna. 3. Sposób wytwarzania 3-tlenku 6-piperydyno-2,4-dwuaminopirymidyny o wzorze 1 z 6- hydroksy-2,4-dwuaminopirymidyny znamienny tym, ze 6-hydroksy-2,4-dwuaminopirymidyne o wzorze 2 poddaje sie reakcji z halogenkiem sulfonylu o wzorze ogólnym R—SO2—hal, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona 1-3 grupami alkilowymi o 1-4 atomach wegla a hal oznacza atom chlorowca po czym otrzymany sulfonian o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z nadkwasem o wzorze ogólnym R'—COOOH, w którym R' oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe fenylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 5 w którym R i R' maja znaczenie podane uprzednio, poddaje sie reakcji z piperydyna.119712 O H2NJ1/NH2 N O H2NYNrNH2 OH Wzór 1 H2NYMrrNH2 0S02R Wzór 3 O O-C-R' NH. IWNH N 0S02R Wzór 2 O H2NyyNH2 0S02R Wzór 4 OCH Wzór 5 Wzór 6119712 OH CN CN JlfcL NH CNV N VN O o IVz Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 120 egz.Cena 100 zl PL

Claims (3)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 3-tlenku 6-piperydyno-2,4-dwuaminopirymidyny o wzorze 1 z 6- hydroksy*2,4-dwuaminopirymidyny znamienny tym, ze 6-hydroksy-2,4-dwuaminopirymidyne o wzorze 2 poddaje sie reakcji z halogenkiem sulfonylu o wzorze ogólnym R—SO2—hal, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe fenylowa ewentualnie podstawiona 1-3 grupami alkilowymi o 1-4 atomach wegla a hal oznacza atom chlorowca, po czym otrzymany sulfonian o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znacznie, poddaje sie reakcji z czynnikiem utleniajacym zas otrzymany N-tlenek o wzorze ogólnym 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji i piperydyna.
  2. 2. Sposób wytwarzania 3-tlenku 6-piperydyno-2,4-dwuaminopirymidyny o wzorze 1 z 6- hydroksy-2,4-dwuaminopirymidyny znamienny tym, ze 6-hydroksy-2,4-dwuaminopirymidyne o wzorze 2 poddaje sie reakcji z halogenkiem sulfonylu o wzorze ogólnym R—S02—hal, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona 1-3 grupami alkilowymi o 1-4 atomach wegla a hal oznacza atom chlorowca, po czym otrzymany sulfonian o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z czynnikiem utleniajacym i acyluje halogenkiem karbonylu o wzorze ogólnym R'—CO—hal, w którym R' oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe fenylowa ewentualnie podsta¬ wiona atomem chlorowca a hal oznacza atom chlorowca i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym R i R' maja znaczenie podane urzednio poddaje sie reakcji z piperydyna.
  3. 3. Sposób wytwarzania 3-tlenku 6-piperydyno-2,4-dwuaminopirymidyny o wzorze 1 z 6- hydroksy-2,4-dwuaminopirymidyny znamienny tym, ze 6-hydroksy-2,4-dwuaminopirymidyne o wzorze 2 poddaje sie reakcji z halogenkiem sulfonylu o wzorze ogólnym R—SO2—hal, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona 1-3 grupami alkilowymi o 1-4 atomach wegla a hal oznacza atom chlorowca po czym otrzymany sulfonian o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z nadkwasem o wzorze ogólnym R'—COOOH, w którym R' oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe fenylowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 5 w którym R i R' maja znaczenie podane uprzednio, poddaje sie reakcji z piperydyna.119712 O H2NJ1/NH2 N O H2NYNrNH2 OH Wzór 1 H2NYMrrNH2 0S02R Wzór 3 O O-C-R' NH. IWNH N 0S02R Wzór 2 O H2NyyNH2 0S02R Wzór 4 OCH Wzór 5 Wzór 6119712 OH CN CN JlfcL NH CNV N VN O o IVz Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 120 egz. Cena 100 zl PL
PL1979219242A 1978-10-27 1979-10-26 Process for preparing 6-piperidin-2,4-diaminopyrimidine 3-oxideina PL119712B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU78EE2594A HU177601B (en) 1978-10-27 1978-10-27 New process for preparing 6-piperidino-2,4-diamino-pyrimidine-3-oxide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL219242A1 PL219242A1 (pl) 1980-06-16
PL119712B1 true PL119712B1 (en) 1982-01-30

Family

ID=10995794

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1979219242A PL119712B1 (en) 1978-10-27 1979-10-26 Process for preparing 6-piperidin-2,4-diaminopyrimidine 3-oxideina

Country Status (14)

Country Link
JP (1) JPS5559172A (pl)
AT (1) AT373246B (pl)
CH (1) CH642365A5 (pl)
CS (1) CS213398B2 (pl)
DE (1) DE2943161A1 (pl)
DK (1) DK454579A (pl)
ES (1) ES485457A1 (pl)
FI (1) FI793307A (pl)
GB (1) GB2032434B (pl)
HU (1) HU177601B (pl)
PL (1) PL119712B1 (pl)
SE (1) SE432596B (pl)
SU (1) SU913942A3 (pl)
YU (1) YU262579A (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1179344A (en) * 1981-07-15 1984-12-11 Jean-Claude Muller Process for the preparation of 6-¬3,6-dihydro-1(2h)- pyridyl| pyrimidine-3-oxides
CH649291A5 (de) * 1982-03-16 1985-05-15 Hoffmann La Roche Dicarbamate.
HU196061B (en) * 1986-07-10 1988-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of pirimidine-derivatives
HU196067B (en) * 1986-07-10 1988-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of 6-amin-1,2-dihydro-1-hydroxi-2-imino-4-piperidin-piramidin
FI864046A (fi) * 1986-10-07 1988-04-08 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv foerening.
LU86958A1 (fr) * 1987-07-31 1989-03-08 Oreal Sels d'acide thiamorpholinone carboxylique et de derives de diamino-2,4 pyrimidine,leur utilisation en cosmetique et pharmacie
LU86960A1 (fr) * 1987-07-31 1989-03-08 Oreal Procede de preparation de piperidino-6 diamino-2,4 pyrimidine oxyde-3 et composes nouveaux
US4959475A (en) * 1989-01-04 1990-09-25 Lonza Ltd. Process for the production of 2,4-diamino-6-piperidinyl-pyrimidine-3-N-oxide

Also Published As

Publication number Publication date
HU177601B (en) 1981-11-28
CS213398B2 (en) 1982-04-09
DE2943161A1 (de) 1980-05-08
YU262579A (en) 1983-01-21
SU913942A3 (en) 1982-03-15
DK454579A (da) 1980-04-28
SE432596B (sv) 1984-04-09
FI793307A (fi) 1980-04-28
CH642365A5 (de) 1984-04-13
PL219242A1 (pl) 1980-06-16
ATA689879A (de) 1983-05-15
GB2032434A (en) 1980-05-08
JPS5559172A (en) 1980-05-02
SE7908629L (sv) 1980-04-28
GB2032434B (en) 1982-11-17
ES485457A1 (es) 1980-10-01
AT373246B (de) 1983-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4208521A (en) Process for the preparation of imidazo[2,1-b]quinazolinones
US20090264654A1 (en) Process for the preparation of pyrimidine compounds
PL119712B1 (en) Process for preparing 6-piperidin-2,4-diaminopyrimidine 3-oxideina
JPS6354714B2 (pl)
US5883254A (en) Process for making pyrimidine derivatives
SK285993B6 (sk) Spôsob výroby derivátov pyrimidínu substituovaných aminoskupinou a ich medziprodukty
US3931180A (en) Substituted 6-hydroxy pyrimidines
US5294710A (en) N-5-protected 2,5-diamino-4,6-dichloropyrimidines and process for their production
IE55946B1 (en) Thioethercyanoguanidines and their use as intermediates in producing imidazoles
JP3261181B2 (ja) 5−置換シトシンおよび他の4,5−ジ置換ピリミジン−2(1h)−オンの製法およびこの方法の過程で形成される中間体
US5266697A (en) Process for the production of 2-substituted 4,6-dialkoxypyrimidines
DK166321B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 2-hydrazino-1,3-diazacycloalk-2-en-hydrohalogenider
US5461153A (en) 2-alkoxy-4-hydrazinopyrimidine compounds
US4066645A (en) Derivatives of pyrazolo [1,5-a]pyrido[3,4-e]pyrimidine
US3127402A (en) Y-oxopteridine derivatives
CA1251796A (en) 2-pyrimidyl alkanesulfonates and methods for their preparation and use
US5286861A (en) Process for preparing uracil derivatives
US3053827A (en) 4-sulfanilamido-2, 6-dihalopyrimidine derivatives
US2585906A (en) Quaternary salts of pyrimdjines
CA1166636A (en) Process for the preparation of 4-amino-2- mercaptopyrimidine
US20030022908A1 (en) 2-alkoxy-5-methoxypyrimidines or their tautomeric forms and methods for producing the same
NO964009L (no) Fremgangsmåte for fremstilling av (1H-tetrazol-5-yl)tetra-zolo[1,5-aÅkinoliner og nafthyridiner
US4659822A (en) Process for the preparation of 2-cyanoamino-1,3,5-triazines
US4775756A (en) 5-(4-amino-3,5-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-barbituric acid
PL165990B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych pirymidynotrionu PL PL