DE2943161A1 - Verfahren zur herstellung von 6-piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3- oxyd - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 6-piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3- oxyd

Info

Publication number
DE2943161A1
DE2943161A1 DE19792943161 DE2943161A DE2943161A1 DE 2943161 A1 DE2943161 A1 DE 2943161A1 DE 19792943161 DE19792943161 DE 19792943161 DE 2943161 A DE2943161 A DE 2943161A DE 2943161 A1 DE2943161 A1 DE 2943161A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
diamino
oxide
substituted
piperidino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19792943161
Other languages
English (en)
Inventor
Gyula Balogh
Judit Dipl Chem Ing Dr Horvath
Tamas Mester
Csaba Dipl Chem Ing Dr Szantay
Andras Vedres
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of DE2943161A1 publication Critical patent/DE2943161A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DR. STEPHAN G. BESZfDES PATENTANWALT
ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BEIM EUROPAISCHEN PATENTAMT
PROFESSIONAL REPRESENTATIVE ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
DACHAU BEI MÖNCHEN
£ίΚ3161
MDNCHENER STRASSE 8OA Bundesrepublik Deutschland Ti l t PHON UACHAU 43 7! PostsrtwTklnnHi München (Bt? 70fi !0.· «'
Konto Nr 1 3GS 71
Bankkonto Nf 9Ob 370 bei der Kreis und spartassr Dathau tnriersrimf (BLZ 7ÜO5IS4( IVIA Bayerische Landesbaii Girozentrale Mündipn)
P 1 270
Beschreibung
zur P&tent&nmeldunc
EGYT GYÜGYSZERVEGYESZETI GYAR
Budapest, Ungern
betreffend
Verfahren zur Herstellung von 6-Piperidino- -2,4-diaminopyrimidin~3-oxyd
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 6-Piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxyd der Formel
030019/0822
.J.
KH2
aus 2,4-DiEicino-6-hydroxypyrimidin der Formel
OH
03001 9/0822
Das 6-Piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxyd der Formel 1 hat eine ausgezeichnete blutdrucksenkende Wirkung.
Obwohl zur Herstellung dieser Verbindung mehrere Verfahren bekannt sind, stellt keines derselben seine wirtschaftliche technische beziehungsweise industrielle Sjnthese sicher.
H'"h einem bekannten Verfahren (US-Patentschriften 3 382 247 und 3 461 461) wird 2,4-Diamino-6-hydroxypyrinidin mit PhosphoroxyChlorid in 60%-iger Ausbeute zu 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin umgesetzt, danach dieses mit Phenol oder 2,4-Dichlorphenol versetzt, das in einer Ausbeute von 40% erhaltene 2,4-Diamino-6-phenoxypyrimidin beziehungsweise 2,4-Diamino-6-(2',4'-dichlorphenoxy)- -pyrimidin in 21%-iger Ausbeute zum entsprechenden K-Oxyd 2,4-Diamino-6-phenoxypyrimidin-3-oxyd beziehungsweise 2,4-Diamino-6-(2',4'-dichlorphenoxy)-pyrimidin-3- -oxyd oxydiert und schließlich aus dem jeweiligen letzteren durch Behandlung mit Piperidin das 6-Piperidino- -2t4-diaminopyrimidin-3-oxyd der Formel I in einer Ausbeute von 45% erhalten. Bei diesem bekannten Verfahren ist jedoch die auf das 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin bezogene Gesamtausbeute nur 2 bis 2,3%·
Nach einem weiteren bekannten Verfahren (deutsche Offenlegungsschrift 2 114 887) wird das aus dem 2,4-Dienine -6-hydroxypyrimidin in 60%-iger Ausbeute hergestellte 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin unmittelbar in einer Ausbeute von 45% zum entsprechenden N-Oxyd 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin-3-oxyd oxydiert und dann das letztere mit Piperidin in 89%-iger Ausbeute zum Endprodukt 6-Piperidino- -2,4-diaminopyrimidin-3-oxyd umgesetzt. Die erreichbare Gesamtausbeute ist jedoch in diesem Fall auch nur nicht mehr als 24%, bezogen auf das 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin.
030019/0822
Ein weiterer Nachteil beider oben beschriebenen bekennten Verfahren ist das Arbeiten mit dem 2,4-Diamino- -6-chlorpyrimidin. Diese Verbindung ist durch Chlorieren Kit dem korrodierend wirkenden Phosphoroxychlorid herstellbar und ihre Abtrennung und Reinigung ist infolge ihrer guten Löslichkeit sowohl in Wasser als auch in organischen Lösungsmitteln schwer. Auch ist zur Chlorierung ein großer Überschuß von Phosphoroxychlorid erforderlich, wodurch der korrodierend wirkende Charakter des Reaktionsgeniisches noch weiter erhöht wird.
Nach einem weiteren bekannten Verfahren (US-Patentschrift 3 910 928) wird des N-(2-Cyanacetyl)-piperidin zum Kethyläther N-(1-Kethoxy-2-cyanäthen-1-yl)-piperidin der Formel
H - C.\. ^O - CH
IX
umgesetzt, das letztere mit Cyanamid zum Dinitril N-[1-(Cyanimino)-2-(cyan)-äth-1-yl]-piperidin der Formel
030019/0822
./ta·
umgesetzt, des letztere mit Hydroxylamin zum [1-(Hydroxyeiüinomethylimino)-2-(cyan)-äth-1-yl]-piperidin der Formel
XI
03 0 019/0822
umgesetzt und aus dem letzteren das Endprodukt 6-Piperidino-2,4—diaminopyriniidin-3-oxyd der Formel I durch Ringschluß erhalten. Obwohl die auf N-(2-Cyanacet;yl)- -piperidin bezogene Gesamtausbeute 35% beträgt, ist dieser bekannte Verfahren zur technischen beziehungsweise industriellen Durchführung ungeeignet, insbesondere da zur Herstellung des N-(1-Methoxy-2-cyanäthen-1-yl)- -piperidines der Formel IX schwer zugängliche spezielle Reagenzien (zum Beispiel Trimethyloxoniumfluoboret) notwendig sind.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein wirtschaftliches und technisch beziehungsweise industriell einfach in wenigen Reaktionsstufen durchführbares V* vf M.r-t r. ?.ur Herstellung von 6-Piperidino-2,4-di&minopyriaidin-3- -oxyd zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-Piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxyd der Formel
0300 1 9/0822
• AU-
aus 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin der Formel
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß
a) 2,4-Diamino-6-hydroxypyrin.idin ü.it einem Sulfonylhalogenid der allgemeinen Formel
R-S- Hal V ,
worin
R für einen, gegebenenfalls durch
höchstens 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstofi atomen substituierten, Phenylrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und
Hai ein Halogenatom bedeutet,
1 9/0822
-JET-
. AS-
zum Sulfonsäureester S-substituiertes 2,4—Diaminc- -6-sulfonyloxypyrimidin der allgemeinen Formel
III ,
worin R wie oben festgelegt ist, umgesetzt wird, das letztere mit einem Oxydationsmittel in einem protonischen Lösungsmittel zum entsprechenden N-Oxyd S-substituiertes 2,4-Diamino- -6-sulfonyloxypyrimidin-3-oxyd der allgemeinen Formel
'2
,H2
IV ,
030019/0822
~Ak>-
worin R wie oben festgelegt ist, umgesetzt wird und das letztere entweder unmittelbar mit Piperidin zum e-Piperidino-P^-diaminopyrimidin- -3-oxyd der Formel I umgesetzt wird oder mit einem Carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel
Il
R· - C - Hal VI ,
worin
R1 für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen, gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierten, Phenylrest steht und
Hai ein Halogenatom bedeutet,
zum entsprechenden S-substituierten 3-Acyloxy- -2-imino-4-amino-6-sulfonyloxypyrimidin der allgemeinen Formel
Il
0 - C - R' N-K
VII ,
εο2
- 10 -
03 0 0 19/0822
worin R und R' wie oben festgelegt sind, acyliert wird und daa letztere mit Piperidin zum 6-Piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxyd der Formel I umgesetzt wird oder
b) 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin mit einem Sulfonylhalogenid der allgemeinen Formel
R -
- H&l
0.
worin R wie bei der Variante a) festgelegt ist, zu einem S-substituierten 2,4—Diamino-6- -sulfonyloxypyrimidin der allgemeinen Formel
worin R wie oben festgelegt ist, umgesetzt wird, das letztere mit einer Percarbonsäure der allgemeinen Formel
- 11 -
0300 19/0822
R· -C-O-OE
VIII ,
worin R1 wie bei der Variante a) festgelegt ist, in einem aprotonischen Lösungsmittel zum entsprechenden S-substituierten 3-Acyloxy-2-imino- -4-amino-6-sulfonyloxypyrimidin der allgemeinen Formel
VII ,
worin R und R1 wie oben festgelegt sind, umgesetzt wird und schließlich des letztere mit Piperidin zum 6-Piperidino-2,4-diaminopyrimidin- -3-oxyd umgesetzt wird.
Vorteilhaft wird als SuIfonylhalogenid der allgemeinen Formel V p-Tolylsulfonylchlorid, Phenylsulfonylchlorid, Methylsulfonylchlorad oder Mesitylensulfonylchlorid (2,4,6-Trimethylphenylsulfonylchlorid) verwendet.
- 12 -
03 0 019/0822
Auch wird die Umsetzung des 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidines mit dem Sulfonylhelogenid der allgemeinen Formel V vorteilhaft in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Basen werden vorzugsweise Alkalimetallhydroxyde, zweckmäßig in Form von wäßrigen Lösungen, verwendet. Als weiteres Beispiel sei die Verwendung von Alkalihydriden, wie Natriumhydrid, genannt.
Vorteilhaft wird die Umsetzung des 2,4-Dd nino-6- -hydroxypyrimidines mit dem Sulfonylhalogenid der allgemeinen Formel V in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel werden bevorzugt Ketone, insbesondere Aceton, verwendet. Weitere Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Dimethylformamid und Dimethylacetamid. Vorzugsweise wird bei Zimmertemperatur gearbeitet. Es ist auch zweckmäßig, das Reaktionsgemisch zu rühren. Die Reaktionsdauer kann im allgemeinen 3 bis 5 Stunden betragen.
Das Reaktionsprodukt S-substituiertes 2,4-Diamino-6- -sulfonyloxypyrimidin kann durch Zugabe von Wasser und gegebenenfalls einer Alkalihydroxydlösung, vorzugsweise einer, zweckmäßig 10%-igen, Natriumhydro^ydlösung, zur Einstellung eines alkalischen pH-Wertes, vorzugsweise von 9t welchletzterec im Falle der Herstellung von 2,4-Diamino-6-methylsulfonyloxypyrimidin, 2,4-Diamino- -6-phenylsulfonyloxypyrimidin und 2,4-Diamino-6- -mesitylensulfonyloxypyrimidin bevorzugt ist, sowie Filtrieren gewonnen werden.
Vorzugsweise werden als protonische Lösungsmittel zur Oxydation der S-substituierten 2,4-Diamino-6-sulfonyloxypyrimidine der allgemeinen Formel III zu den S-substituierten 2,4-Diamino-6-sulfonyloxypyrimidin-3-oxyden der allgemeinen Formel IV niedere aliphatische Alkohole, insbesondere Äthanol, eingesetzt. Bevorzugt wird als
- 13 0300 1 9/0822
• SiO-
Oxydationsmittel eine Percarbonsäure, wie Peressigsaure, Perbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure, verwendet. Diese Umßetzung wird zweckmäßig bei niedriger Temperatur, vorzugsweise -5 bis +1C0C, insbesondere 0 bis 5°C, durchgeführt. Ee ist besonders vorteilhaft, diese Oxydation mit m-Chlorperbenzoesäure durchzuführen.
Die Umsetzung der S-substituierten 2,4-Diamino-6- -p lfonyloxypyrimidin-3-oxyde der allgemeinen Formel IV mit dem Piperidin wird zweckmäßig mit überschüssigem Piperidin bei einer Temperatur von 0 bis 1C1O0C durchgeführt. Analoges gilt für die Umsetzung der S-substituierten 3-Acyloxy-2-imino-4-amino-6-sulfonyloxypyrimidine der allgemeinen Formel VII mit dem Piperidin, wobei es bevorzugt ist, zunächst bei niedrigeren Temperaturen innerh&lb des genannten Bereiches zu arbeiten und im späteren Verlauf die Temperatur zu erhöhen. Der Piperidinüberschuß wird gegebenenfalls durch Destillation regeneriert.
Vorzugsweise werden als aprotonische Lösungsmittel zur Umsetzung der Percarbonsäure der allgemeinen Formel VIII mit den S-substituierten 2,4-Diamino-€-sulfonyloxypyrimidinen der allgemeinen Formel III zu den S-substituierten 3-Acyloxy-2-imino-4-amino-6-sulfonyloxypyrimidinen der allgemeinen Formel VII (im Gegensatz zur Oxydation der S-substituierten 2,4-Diamino-6-sulfonyloxypyrimidine der allgemeinen Formel III zu den S-substituierten 2,4-Diemino- -6-sulfonyloxypyrimif'in-3-oxyden der allgemeinen Formel IV) Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere Dichlormethan oder Chloroform, eingesetzt. Für diese Umsetzung wird als Percarbonsäure der allgemeinen Formel VIII vorzugsweise m-Chlorperbenzoesäure verwendet. Es ist zweckcäßig, diese Umsetzung bei erhöhter Temperatur, insbesondere 40 bis 60°C, durchzuführen. Bei dieser Umsetzung kann sich je nach den Bedingungen, insbesondere dem verwendeten
- 14 -
3CG 19/0822
Lösungsmittel und der angewandten Temperatur, als weiteres Produkt das entsprechende S-substituierte 2,4-Diamino- -6-sulfonyloxypyrimidin-3-oxyd der allgemeinen Formel IV bilden, welches ir.it Piperidin euch ?un 6-Piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxyd der Formel I umgesetzt werden kann.
Es ist bevorzugt, als Carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel VI m-Chlorbenzoylchlorid einzusetzen. Vorteilhaft wird diese Umsetzung bei einer Temperatur von 20 bis 40°C, beispielsweise 300C, durchgeführt. Es ist auch zweckmäßig, in einem Lösungsmittel zu arbeiten. Bevorzugt werden als Lösungsmittel Ketone, insbesondere Aceton, verwendet.
Das im erfindungsgemößen Verfahren als Ausgangsstoff eingesetzte 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin kann in an eich bekannter Weise mittels der Umsetzung eines Cyanessigsäureesters und Guanidin hergestellt worden sein (Org. Synth. Coll. Vol. 4 [1963], 245).
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin ein bei seiner Herstellung aus einem Cyanessigsäureester und Guanidin erhaltenes Reaktionsgemisch direkt ohne seine Abtrennung eingesetzt, wobei, ausgehend aus dem Cyanessigsäureester und Guanidin, unmittelbar ein S-substituiertes 2,4-Diamino-6-sulfonyloxypyrimidin der allgemeinen Formel III erhalten wird.
Es ist überraschend, daß erfindungsgemäß das 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin auf einfache Weise und in nahezu quantitativer Ausbeute zu einem reaktionsfähigen Esterderivat umgesetzt werden kann. Nach dem Fachschrifttum sind nämlich die Hydroxypyrimidinverbindungen
- 15 03 0 019/0822
in allgemeinen schwer acylierbar (The Pyrimidines,
Interscience Publ., 1962, Seite 252).
Das erfindungsgemäße Verfahren ist ein wirtschaftliches technisches beziehungsweise industrielles Verfahren. Die einzelnen Reaktionsstufen sind unter Verwendung von leicht zugänglichen Verbindungen einfach durchführbar. Die auf 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin bezogene Gesamtausbeute beträgt um 35% mit Höchstwerten von etwa 42% beziehungsweise bei Fortfall seiner Abtrennung ist die Produktausbeute um noch 3% höher.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV sind nei:. Die Schmelzpunkte von einigen dieser Verbindungen sind wie folgt:
2,4-Diamino-6-(p-tolylsulfonyl-
oxy)-pyrimidin: 179 bis 181°C
2,4-Diaminc-6-methylsulfonyl-
oxypyrimidin: 176 bis 180°C
2,4-Diamino-6-phenylsulfonyl-
oxypyrimidin: 189 bis 193°C
2,4-Diamino-6-mesitylen-
sulfonyloxypyrimidin: 187 bis 191°C
2,4-Diamino-6-(p-tolyl-
5-oxyd:
(unter Zersetzung)
sulfonyloxy)-pyrimidin-3-oxyd: 125 bis 130°C
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
- 16 -
0300 1 9/0822
• S3-
Beispiel 1
β) 2,4-Diamiηο-6-(ρ-tolylsulfonyloxy)-pyrimidin Verfahrensweise A
Es wurden 63 g (0,5 Mol) 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin in 250 cnr einer 2,5 η Natriumhydroxydlösung gelöst. Diese Lösung wurde zusammen mit einer Lösung von 120 g (0,62 Mol) p-Tolylsulfonylchlorid in 250 cm^ Aceton während etwa 0,5 bis 1,0 Stunde bei Zimmertemperatur unter ständigem Rühren einem mit einem Rührer versehenen 2 000 cnr Rundkolben, der bereits 100 cm Aceton enthielt, zugetropft. Während dieses Arbeitspenpes sollte der pH-Wert des Reaktionsgemisches 7 betragen. Nach einet 3 Stunden dauernden Rühren bei Zimmertemperatur wurden dem Reaktionsgemisch 1 000 cm* Wasser zugesetzt und dann wurde das ausgeschiedene Material abfiltriert. So wurden 134 g (96% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin) 2,4-Diamino-6-(p-tolylsulfonyloxy)-pyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 181°C erhalten.
Analyse:
Für C11H12O3N4S (Molekulargewicht: 280,32):
berechnet: C = 47,13%, H = 4,32%, N = 19,99%, S = 11,44%; gefunden: C = 47,56%, H = 4,67%, N = 19,51%, S = 11,60%.
C „H ,,0H Ultraviolett-Spektrum: X c y = 275 nm; log t = 3,92
ID cL
Ultrarotspektrum u
(in Kaliumbromid): 3 460 cn,"1, 1 6J2 ce" , 1 6C'5 er." ,
-1 -1
1 368 cm und 1 200 cm
- 17 -
030019/0822
Verfahrensweise B
Εε wurde eine 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin enthaltende durch Umsetzung von Cyanessigsäureäthylester mit Guanidinhydrochlorid erhaltene wäßrige Lösung zusammen mit einer Lösung von 99 g (0,52 KoI) p-Tolylsulfonylchlorid in 250 cnr Aceton einem mit einem Rührer versehenen Rundkolben, der bereits 100 cnr Aceton enthielt, zugetropft. Während dieses Arbeitsganges sollte der pH-Wert des Gemisches 7 betragen. Nach einem 3 Stunden dauernden Rühren bei Zimmertemperatur wurden 1 000 cnr Wasrer zugesetzt und das ausgeschiedene Material wurde abfiltriert. So wurden 125 g (87% der Theorie, bezogen auf das zur Herstellung des in Form des 2,4-Diamino-6- -hydroxypyrimidin enthaltenden Reaktionsgemisches eingesetzten 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidines verwendete Guanidinhydrochlorid) 2,4-Diamino-6-(p-tolylsulfonyloxy)- -pyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 179 Die 181°C erhalten.
Die das 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin enthaltende wäßrige Lösung ist wie folgt erhalten worden:
Es wurden in einen mit einem Rührer und einem Rückflußkühler versehenen Rundkolben 23 g zerkleinertes itetallisches Natrium und 370 cnr einer mit absolutem Äthanol bereiteten Natriumäthyletlösung eingebracht. Bann wurden 48,5 g (0,51 Mol) getrocknetes und gepulvertes Guanidinhydrochlorid zugegeben und das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden bei 25°C unter Rühren 55 cnr (0,52 Mol) Cyanessigsäureäthylester zugesetzt und das Reaktionsgemische wurde noch 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wurden 100 bis 150 cnr Äthanol abdestilliert und dem Gemisch 200 cnr Wasser zugesetzt. Dann wurde wäßriges
- 18 -
02 0 Λ 19/0822
•as·
Äthanol εο lange abdestilliert, bis die Dampftemperatur 10O0C erreichte. Der abgekühlte Rückstand wurde in einer solchen Menge Wasser gelöst, daß das Gesamtvolumen 330 cebetrug.
b) 2,4-Diamino-6-(p-tolylsulfonyloxy)- -pyrimidin-3-oxyd
Es wurden in einen mit einem magnetischen Rührer versehenen und in einem Eiswasserbad befindlichen 500 cm' Rundkolben 5,6 g (0,02 Mol) 2,4-Diemino-6-(p-tolylsulfonyloxy)-pyrimidin, 200 cm' Äthanol und 25 cm' Wasser eingewogen. Die Suspension wurde auf 0 bis 5°C ebpekühlt und dann wurde eine Lösung von 4,0 g einer 86/:-iren m-Chlcrperbenzoesäure (0,02 Mol) in 50 cm kalten; Äthanol zugesetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch gerührt und in 3,5 Stunden auf 28°C sich erwärmen gelassen. Das Ende der Reaktion wurde dadurch angezeigt, daß eine kleine Probe des Reaktionsgemisches aus einer Kaliumjodidlösung kein Jod zum Abscheiden brachte. Danach wurde das Äthanol unter Vakuum auf eine Wasserbad von höchstens 50°C abgedampft und der Rückstand in 25C cm* Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit mehreren Anteilen einer 2%-igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung extrahiert, bis der letzte wäßrige Anteil eine schwach alkalische Reaktion zeigte. Die vereinigten wäßrigen Lösungen wurden 4-mal mit je 50 cm Äthylacetat extrahiert. Die gebildete m-Chlorbenzoesr'ure konnte von der wäßrigen Lösung abgetrennt und nach ihrer Oxydation wiederverwendet werden. Die mit Äthylacetat erhaltenen Auszüge wurden vereinigt, getrocknet und auf ein geringes Volumen eingeengt. Während dieses Arbeitsgsnges kristallisierte das Produkt. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit wenig kaltem Äthylacetat gewaschen. So wurden 3»9 E [66% der Theorie, bezogen auf
- 19 -
0 3 0 0 19/0822
das eingesetzte 2,4-Diamino-6-(p-tolylsulfonyloxy)- -pyrimidinj reines 2,4-Diaminopyrimidin-6-(p-tolyl-6ulfonyloxy)-3-oxyd mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 13O0C (unter Zersetzung) erhalten.
Analyse:
Für C11H12N^S:
berechnet: C = 44,32%, H - 4,08%, N = 18,91%, S = 10,82%; gefunden: C = 44,32%, H = 4,47%, N = 18,59%, S = 10,42%.
CpH1-OH Ultreviolett-Spektrum: Λ J^ ■= 285 nm; log t = 3,75
Ultrarotspektrum u
(in Kaliumbromid): 3 420 cm, 1 650 cm ,
1 620 cm~\ 1 400 cm"'1 und 1 380 cm"1 .
c) 6-Piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxyd Es wurden in einen mit einem Rührer und einem Rück-
Z Tt.
flußkühler versehenen 500 cm Rundkolben 140 cm Piperidin eingewogen (falls das Piperidin mehr als 0,5% Wasser enthielt, wurde das letztere durch Umsetzung mit der äquivalenten Menge Phosphorpentoxyd, Aluminiumisopropylat oder n-Eutyllithium zersetzt). Zum wasserfreien Piperidin wurden 20 g (0,067 Mol) 2,4-Diamino-6-(p-to'ylfonyloxy)-pyrimidin-3-oxyd zugegeben. Das Gemisch wur-
de 2 Stunden lang bei 1000C gerührt und dann wurde das Piperidin unter Vakuum abdestilliert. Das regenerierte Piperidin wsr bei der nächsten Reaktion verwendbar. Der Rückstand wurde mit 50 cnr einer 5%-igen wäßrigen Natrium-
1
hvdroxydlösung -n Stunde lang bei Zimmertemperatur
- 20 -
03 0 019/0822
■if-
gerührt, ebfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden mit 50 cnr Benzol wieder -κ Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt, abfiltriert und mit Benzol gewaschen. So wurden 7,7 g [55% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 2,4-Diamino-6- -(p-tolyl6ulfonyloxy)-pyrimidin-3-oxyd\ reines 6-Piperidino-2,^-diaminopyrimidin-3-oxyd mit einem Schmelzpunkt von 264 bis 2660C erhalten.
Analyse:
Für C9H15N5O:
berechnet: C = 51,66$, H = 7*22%, K = 33,47%; gefunden: C = 51,80%, H = 7,002, K = 33,42?..
> CpH1-OH Ultraviolett-Spektrum: \ : p = 252 nn. (loeE = 4,54)
Kujol
und 286 nm (log I = 4,09)
Ultrarotspektrum: Mmov = 3 ^10 cm , 3 ^20 cil ,
ζ max ^ _s
3 400 cc" , 3 370 cc ,
3 260 cm"1, 1 655 cn."1,
1 250 cm"1, 1 210 cnT1,
1 165 ce"1 und 1 020 cil
Somit betrug die Gesamtausbeute an 6-Piperidino-2,4- -diBininopyrimidin-3-oxyd, bezogen auf das eingesetzte 2,4-Dielr!ino-6-hydroxypyrimidin, bei Verwendung der Verfahrensweise A) in der ersten Stufe 35% der Theorie und die Gesamtausbeute an 6-Piperidino-2,4-diaminopyrimidin- -3-oxyd, bezogen > nf das eingesetzte Guanidinhydrochlorid, bei Verwindung der Verfahrensweise B) in der ersten Stufe J>2% der Theorie.
- 21 -
030 0 19/0822
Beispiel 2
29A3161
a) 2,4-Diamino-6-phenylsulfonyloxypyrimidin
Es wurden 12,6 g (0,1 KoI) 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin und 4 g (0,1 KoI) Natriumhydroxyd in 35 cm* Wasser gelöst. Diese Lösung wurde zusammen mit einem Gemisch von 15,4 cm' (0,12 KoI) Phenylsulfonylchlorid und 50 cm* Aceton unter Rühren bei Zimmertemperatur einem 20 cnr Aceton enthaltenden mit einem Rührer versehenen 250 cm* Dreihalfmndkolben zugetropft. Nach einem 3 Stunden dauernden Rühren wurden dem Reaktionsgemisch 210 cnr Wasser zugesetzt, der pH-Wert des Reaktionsgemisches wurde mit einer 1C#-igen Nstriumhydroxydlösung auf 9 eingestellt und dann wurde das ausgeschiedene Katerial abfiltriert. So wurden 20,25 g (76% der Theorie, bezogen auf des eingesetzte 2,4-Diemino-6-hydroxypyrimidin) 2,4-Diamino-6-phenylsulfonyloxypyrin!idin mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 193°C erhalten.
Im übrigen wurde in der im Beispiel 1, Abschnitte b) und c) beschriebenen Weise vorgegangen.
a) 2,4-Di&mino-6-mesitylensulfonyloxypyrimidin
Es wurden 6,3 g (0,05 KoI) 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin und 2 g (0,05 KoI) Natriumhydroxyd in 17,5 cnr Wasser gelöst. Diese Lösung wurde zusammen mit einem Gemisch von 12 g (0,055 KoI) Kesitylensulfonylchlorid (2,4,6-Trimethylphenylsulfonylchlorid) und 25 cm Aceton unter Rühren bei Zimmertemperatur 10 cm^ Aceton zugetropft. Nach 3 Stunden langem Rühren wurden dem
- 22 -
030019/0822
_£_ 29Λ3161
•39·
Reaktionsgemisch 100 cm* Wasser zugesetzt, der pH-Wert des Reaktionsgemisches wurde mit einer 10%-igen Natriumhydroxydlösung auf 9 eingestellt und dann wurde das ausgeschiedene Material abfiltriert. So wurden 11,35 g (74% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 2,4-Diamino- -6-hydroxypyrimidin) 2,4-Diamino-6-mesitylensulfonyloxypyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 186°C erhalten.
Nach einem Umkristallisieren aus der 25-fachen Menge Äthanol stieg der Schmelzpunkt auf 18? bis 1910C.
Im übrigen wurde in der im Beispiel 1, Abschnitte b) und c) beschriebenen Weise vorgegangen.
Beispiel 4
a) 2-Imino-3-(ni-chlorbenzoyloxy)-4-amino-6- -(p-tοIyIsulfonyloxy)-pyramidin
Es wurden 11,2 g (0,04 Mol) wie im Beispiel 1, Abschnitt a) beschrieben erhaltenes 2,4-Diamino-6-(p- -tolylsulfonyloxy)-pyrimidin und 8 g einer 86%-igen m-Chlorperbenzoesäure (0,04 Mol) bei Zimmerteitperatur in 1 000 cm* Dichlormethan suspendiert und dann 6 Stunden lang unter Rühren und Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dan&ch wurde die Dichlormethanlösung nacheinander mit 35 cnr einer gesättigten Natriumcarbonatlösung und Ji-m&l Kit je 35 cm* Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde die Lösung bis zum Beginn der Kristallisation eingeengt. Nach dem Kühlen wurden die Krista'Ie abfiltriert und mit kaltem Dichlormethan gewaschen. So wurden 8,03 g [**6% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 2,4-Diamino-6- -(p-tolylsulfonyloxy)-pyrimidin] reines
- 23 030019/0822
2-Imino-3-(si-chlorbenzoyloxy)-4-amino-6-(p-tol.ylsulfonylox~y)-pyriinidin mit einem Schmelzpunkt von 159 bis 164°C erhalten.
Analyse:
C18H1CN4OcSCl (Molekulargewicht: 434,873):
berechnet: C - 49,71%, H = 3,48%, N = 12,88%, S = 7,36%, Cl gefunden: C = 49,54%, H = 3,8β:ό, N = 12,80%, 3 = 7,233, Cl
CpH.OH Ultraviolett-Spektruai: X^ = 325 nan (log Z = 3,73)
Ql 3a
Ql 3a
Ultrarotspektrum: u (in Kaliumbromid) = 3 4-30 cm" ,
/ SI8-X st
' 1 695 cm"',
1 640 cm"1,
_1 1 575 cm und
1 385 cm"1
Auch die alkalische Waschflüssigkeit des Dichloroethanes koante verarbeitet werden. Durch Extrahieren Äthylacetat wurden 2,64 g [22% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 2,4-Diamino-6-(p-tolylsulfonyloxy)-pyrimidin] 2,4-Diamino-6-(p-tolylsulfonyloxy)-pyrimidin-3-oxyd, wel ches gemäß dem Beispiel 1, Abschnitt c) mit Piperidin zu 6-Piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxyd umgesetzt werden konnte, erhalten.
b) 6-Piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxyd
Es wurden in einen mit einem Rührer und einem Rückflußkühler versehenen 5OO er Rundkolben I30 cm* Piperidin eingewogen und auf 0 bis 5°C gekühlt. Dem wasserfreien Piperidin wurden 21,7 g (0,05 Mol) 2-Imino-3-(m-chlorbenzoyloxy)-4-amino-6-(p-tolylsulfonyloxy)-pyrimidin
030019/0822
zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei einer Temperatur von O bis 5°C und dann 3 Stunden lang bei 10O0C gerührt und darauffolgend wurde das Piperidin unter Vakuum abgedampft. Das regenerierte Piperidin konnte in einer darauffolgenden Reaktion verwendet werden. Der Rückstand wurde mit 80 cnr einer 5%-igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung ■* Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden mit 50 cm* Benzol wieder -ή Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann abfiltriert und mit Benzol gewaschen. So wurden 6,7 g (64% der Theorie) reines 6-Piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxyd mit einem Schmelzpunkt von 264 bis 266°C erhalten.
Somit betrug die Gesanitausbeute an 6-Piperidino-2,4- -diaminopyrimidin-3-oxyd, bezogen euf des eingesetzte 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin, 42% der Theorie.
Beispiel 5
a) 2-Imino-3-(m-chlorbenzoyloxy) -4-aiBino-6- -(p-tolylsulfonyloxy)-pyrimidin
Es wurden 15 g (0,05 Mol) wie im Beispiel 1, Abschnitte a) und b) beschrieben erhaltenes 2,4-Diamino- -6-(p-tolylsulfonyloxy)-pyrimidin-3-oxyd bei Zimmertemperatur in 1 000 cnr Aceton gelöst und dann unter Rühren mit einer Lösung von 9,0 g (0,051 Mol) m-Chlorbenzoylchlorid in 50 cnr Aceton versetzt. Das Gemisch wurde 1-I5 Stunden lang gerührt, worauf eine Lösung von 5,25 E (0,052 Mol) Triethylamin in 50 cnr Aceton zugetropft wurde. Zum sich auf etwa 30°C erwärmten Gemisch wurde so lange Wasser mit einer Temperatur von 300C zugegeben,
- 25 030019/0822
bie es schwach trüb wurde (dazu wurden etwa 1 500 cnr Waeeer benötigt) und dann wurde es auf 0 bis 3°C abgekühlt. Das ausgeschiedene kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit einem Gemisch von Aceton und Wasser im Volumverhf'ltnir von 1 : 1 gewaschen und getrocknet. So wurden 18,4 g [85% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 2,4-Diamino- -6-(p-tolyl8ulfonyloxy)-pyrimidin-3-o*yd~ des acylierten Produktes 2-Imino-3-(m-chlorbenzoyloxy)-/+-amino-6-(p-tolyl-
ilfonyloxy)-pyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 1580C erhalten.
Im übrigen wurde wie im Beispiel 4, Abschnitt b) beschrieben vorgegangen.
Soitit betrug die Geseiiteusbeute ε η 6~Fiperidino-2,4- -diaminopyrimidin-3-oxyd, bezogen euf des eingesetzte 2,4-Diamino-6-hydroxypyriir;idin, 35% der Theorie.
Patentensprüche
030019/0822

Claims (6)

Patentansprüche
1.) Verfahren zur Herstellung von 6-Piperidino-2,4- -difiminopyrimidin-3-oxyd der Formel
2,4-Dieiri no-6-hydroxypyriiDidJn der Formel
K-K
C.
OH
ü .;. ,: ι l·] / π 9 2 7
ORIGINAL INSPECTED
• a·
dadurch gekennzeichnet, daß man
a) 2,4-Diemino-6-hydroxypyrimidin mit einem Sulfonylhalogenid der ellgereinen Formel
R - S - Hal 2
V ,
wo. .n
R für einen, gegebenenfalls durch höchstens 3 -Alkylreste icit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten, Phenylrest oder einen Alkylrest mit 1 Ιΐε k Kohlenstoffstorren steht und
HsI ein Hai ogenatoir: bedeutet,
zum Sulfonsäureester S-substituiertes 2,4-DiaiBino-6-Eulfonyloxypyriiridin der ellgemeinen Formel
III ,
/ Π Β ? 7
worin It wie oben festgelegt ist, umsetzt, das letztere mit einem Oxydationsmittel in einen: protonischen Lösungsmittel zum entsprechenden N-Oxyd E-substituiertes 2,4-Di amino-6-sulf onyloxypyriniidin-3-oxyd der allgemeinen Formel
worin R wie oben festgelegt ist, umsetzt und das letztere entweder unmittelbar mit Piperidin zum 6-Piperidino-2,/t-cian:incpyrimidin-3-o>vd der Formel I umsetzt cder ii.it einem Carbon.sburebslorenia der allgemeinen Formel
R1 - C - KeI
VI
VQB??
• ι.
worin
R1 für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen, gegebenenfalls durch ein Helogenatom substituierten, Phenylrest steht und
Hai ein Halogenatom bedeutet,
zum entsprechende S-substituierten 3-Acyloxy- -E-imino-^-amino-e-sulfonyloxypyrimidin der allgemeinen Formel
VII ,
worin E und R1 wie oben festgelegt sind, acyliert und das letztere mit Piperidin zum G-Piperidino-i^-diann nopyrimidin-3-oxyd der Formel I umsetzt oder
- 30 -
03 0 019/082?
b) 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin ie it einem SuIfonylhalogenid der allgemeinen Formel
R - Γ - HU V
°2
worin R wie bei der Variante a) festgelegt ist, zu einem S-substituierten 2,4-Diamino- -6-sulfonyloxypyrimidin der allgemeinen Formel
III ,
worin R wie oben fest £■·;-!er; it;t., umsetzt, das letztere mit einer Percarbonssure der allgemeinen Formel
0300 1 9/0822
Il
-C-O-OH
VIII ,
worin R^ wie bei der Variante a) festgelegt ist, in einen, aprotonisehen Lösungsmittel zum entsprechenden S-substituierten 3-Acyloxy-2-iinino-4-8mino-6-sulfonyloxypyrimidin der allgemeinen Formel
VII ,
worin R und R1 wie oben festgelegt sind, umsetzt und schließlich das letztere mit Piperidin zum 6-Piperidino-2,4-diaminopyriroidin-3-oxyd umsetzt.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als 2,4-Diaii;ino-6-hydroxypyrinndin ein bei
- 32 -
0300 19/0822
6einer Herstellung aus einem Cyanessigsaureester und Guanidin erhaltenes fieaktionsgemisch ohne seine Abtrennung einsetzt.
3.) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Sulfonyllialogenid der allgemeinen Formel V p-Tolylsulfonylchlorid, Phenylsulfonylchlorid, Methylsulfonylchlorid oder Mesitylensulfonylchlorid verwendet.
4.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3i dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxydationsmittel zur Umsetzung mit dem S-substituierten 2,4-Diamino-6-sulfonyloxypyrimidin der allgemeinen Formel III zum ε-substituierten 2,4-Di arcino-6-Eulf onyloxypyrimidin-J-oxyd der allgemeinen Formel IV eine Percerbonsäure verwendet.
5.) Verfahren n&ch Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Percarbonsäure, auch als solche der allgemeinen Formel VIII, m-Chlorperbenzoesaure verwendet.
6.) Verfahren n&ch Anspruch 1 a), 2, 3, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als C&rbonsfiurehalogeriic der allgemeinen Formel VI m-Chlorbenzoylchlorid verwendet .
0300 19/0822
DE19792943161 1978-10-27 1979-10-25 Verfahren zur herstellung von 6-piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3- oxyd Withdrawn DE2943161A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU78EE2594A HU177601B (en) 1978-10-27 1978-10-27 New process for preparing 6-piperidino-2,4-diamino-pyrimidine-3-oxide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2943161A1 true DE2943161A1 (de) 1980-05-08

Family

ID=10995794

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19792943161 Withdrawn DE2943161A1 (de) 1978-10-27 1979-10-25 Verfahren zur herstellung von 6-piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3- oxyd

Country Status (14)

Country Link
JP (1) JPS5559172A (de)
AT (1) AT373246B (de)
CH (1) CH642365A5 (de)
CS (1) CS213398B2 (de)
DE (1) DE2943161A1 (de)
DK (1) DK454579A (de)
ES (1) ES485457A1 (de)
FI (1) FI793307A (de)
GB (1) GB2032434B (de)
HU (1) HU177601B (de)
PL (1) PL119712B1 (de)
SE (1) SE432596B (de)
SU (1) SU913942A3 (de)
YU (1) YU262579A (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3226050A1 (de) * 1981-07-15 1983-02-03 F. Hoffmann-La Roche & Co AG, 4002 Basel Verfahren zur herstellung von 6-(3,6-dihydro-1(2h)- pyridyl) pyrimidin-3-oxiden
DE3308037A1 (de) * 1982-03-16 1983-09-22 F. Hoffmann-La Roche & Co AG, 4002 Basel Dicarbamate
EP0252515A1 (de) * 1986-07-10 1988-01-13 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. Vefahren zur Herstellung von 6-(Amino)-1,2-di-(hydro)-1-(hydroxy)-2-(imino)-4-(piperidino)-pyrimidin

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU196061B (en) * 1986-07-10 1988-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of pirimidine-derivatives
FI864046A (fi) * 1986-10-07 1988-04-08 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv foerening.
LU86960A1 (fr) * 1987-07-31 1989-03-08 Oreal Procede de preparation de piperidino-6 diamino-2,4 pyrimidine oxyde-3 et composes nouveaux
LU86958A1 (fr) * 1987-07-31 1989-03-08 Oreal Sels d'acide thiamorpholinone carboxylique et de derives de diamino-2,4 pyrimidine,leur utilisation en cosmetique et pharmacie
US4959475A (en) * 1989-01-04 1990-09-25 Lonza Ltd. Process for the production of 2,4-diamino-6-piperidinyl-pyrimidine-3-N-oxide

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3226050A1 (de) * 1981-07-15 1983-02-03 F. Hoffmann-La Roche & Co AG, 4002 Basel Verfahren zur herstellung von 6-(3,6-dihydro-1(2h)- pyridyl) pyrimidin-3-oxiden
US4549019A (en) * 1981-07-15 1985-10-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidinecarbamate derivatives as intermediates
DE3308037A1 (de) * 1982-03-16 1983-09-22 F. Hoffmann-La Roche & Co AG, 4002 Basel Dicarbamate
EP0252515A1 (de) * 1986-07-10 1988-01-13 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. Vefahren zur Herstellung von 6-(Amino)-1,2-di-(hydro)-1-(hydroxy)-2-(imino)-4-(piperidino)-pyrimidin

Also Published As

Publication number Publication date
PL219242A1 (de) 1980-06-16
JPS5559172A (en) 1980-05-02
AT373246B (de) 1983-12-27
CS213398B2 (en) 1982-04-09
GB2032434B (en) 1982-11-17
DK454579A (da) 1980-04-28
SE7908629L (sv) 1980-04-28
ATA689879A (de) 1983-05-15
GB2032434A (en) 1980-05-08
FI793307A (fi) 1980-04-28
CH642365A5 (de) 1984-04-13
PL119712B1 (en) 1982-01-30
SE432596B (sv) 1984-04-09
ES485457A1 (es) 1980-10-01
SU913942A3 (en) 1982-03-15
HU177601B (en) 1981-11-28
YU262579A (en) 1983-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60032275T2 (de) Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Antikrebsmitteln
EP0103796B1 (de) Neue Dihydropyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP0122580A1 (de) Pyrimidinderivate, deren Herstellung und pharmazeutische Präparate
DE2943161A1 (de) Verfahren zur herstellung von 6-piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3- oxyd
CH634567A5 (de) Verfahren zur herstellung von uracilderivaten.
DE2431192C2 (de) O,O-DiäthylS-[6-chlor-1,3-benzoxazolon-3-yl-methyl]-dithiophosphat
DE69628750T2 (de) Neue antivirale, homocarbozklische nukleosidderivate von substituierten pyrimidindionen, verfahren zu ihrer herstellung und zusammensetzungen, die diese als aktiven bestandteil enthalten
EP0254158B1 (de) Pyrimidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0547411B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 4,6-Dialkoxypyrimidinen
CH638516A5 (en) Process for preparing substituted aminoquinazoline derivatives
DE69817868T2 (de) 4-fluoro-3-oxocarbonsäureester und ihre herstellung
DE1935404B2 (de) Verfahren zur Herstellung von Chinazolinonen
DE10019291C2 (de) 2-Alkoxy-5-methoxypyrimidine bzw. deren tautomere Formen sowie Verfahren zu deren Herstellung
EP0164010B1 (de) 3-Nitro-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE2003825A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-2-amino-benzimidazol- und 1,3-Bisacyl-2-imino-benzimidazol-Derivaten
DE2122070A1 (de) 1 Veratryl 4 methyl 5 athyl 7,8 dimethoxy 2,3 diazabicyclo eckige Klam mer auf 5,4,0 eckige Klammer zu undeca pentaen (1,3,6,8,10) und seine Verwendung
DE2642608A1 (de) 4-hydroxymethyl-2-pyrrolidinone und verfahren zu ihrer herstellung
EP0252515A1 (de) Vefahren zur Herstellung von 6-(Amino)-1,2-di-(hydro)-1-(hydroxy)-2-(imino)-4-(piperidino)-pyrimidin
DE2427503C3 (de) Halogenfusarsäureamide, Verfahren zur Herstellung derselben und Mittel mit einem Gehalt derselben
DE2364474C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Aminol,2,4-triazin-5-onen
DE1695667A1 (de) Neue Pyrrolderivate,deren Herstellung und deren Verwendung
EP0064953B1 (de) Stilbenverbindungen
DD150057A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-aminopyrazinen
DE2715675A1 (de) Verfahren zur herstellung von 4-chlor-5-alkoxycarbonyl-2-methoxypyrimidinen
DE2514814A1 (de) Lichtschutzmittel

Legal Events

Date Code Title Description
8130 Withdrawal