DE3308037A1 - Dicarbamate - Google Patents
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Description
ipf.-Ing Äei-.-err.U,syor-Ro^
C:j in otf. ','.., -C: 'ij'.-i -,i'iäij
' - .... * . · ν
F.Hoffmann-La Roche & Co.Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
7. MSrz 1983
RAN 4019/90
Dicarbaniate
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel
ROOC
COOR
worin R niederes Alkyl oder niederes Alkyloxy-niederes alkyl und X eine Abgangsgruppe bedeuten.
Diese Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte. Sie können beispielsweise zur Herstellung von Oxadiazolo.»
pyrimidinen der allgemeinen Formel
Kbr/ 5.1.8
Λ Ο #
ROQC-N
II
worin R die obige Bedeutung besitzt, und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon verwendet
werden, welche langanhaltende wertvolle gefässerweiternde und/oder blutdrucksenkende Eigenschaften besitzen und
demnach zur Behandlung gefässbedingter Hypertonien oder
auch als Vasodilatatoren bei peripheren Durchblutungsstörungen verwendet werden können.
Die Ausdrücke "niederes Alkyl", "niedere Alkylgruppe" und dergleichen sollen gesättigte Kohlenwasserstoffreste
mit höchstens 8, vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatomen bezeichnen, welche geradkettig oder verzweigt sein
können, wie z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl und dergleichen. Der Ausdruck
"niederes Alkyloxy" bezeichnet eine über ein Sauerstoffatom
gebundene niedere Alkylgruppe im Sinne obiger Definition.
Der Ausdruck "Abgangsgruppe" umfasst in erster Linie
Halogenatome, wie Chlor, Brom und Jod, und Sulfonsäuren
reste, wie Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, p-Brombenzolsulfonyloxy
und Benzolsulfonyloxy,
Die bevorzugte Bedeutungsmoglichkeit für R ist niederes
Alkyl, wobei Methyl besonders bevorzugt ist. X bedeutet vorzugsweise Qhlor.
Eine ganz besonders bevorzugte Verbindung der Formel I
ist Dimethyl-6-chlor-2,4-pyrimidindicarbamat.
Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemass
dadurch hergestellt werden, dass man ein 2,4-Diaminopyrimidin
der allgemeinen Formel
-NH2
III
■ worin X die obige Bedeutung besitzt,
in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
O
(I
(I
Z-C-OR IV
worin Z die Gruppe R-O-, Halogen oder 1-Imidazolyl
bedeutet, und R die obige Bedeutung besitzt,
umsetzt. Die anzuwendenden Reaktionsbedingungen richten sich dabei nach der Natur der eingesetzten Verbindung der
Formel IV.
Verwendet man beispielsweise eine Verbindung der Formel IV, worin Z Halogen bedeutet, so kommen in erster
Linie Chlorameisensäureester in Frage, und die Reaktion erfolgt zweckmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch.
Geeignete Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform,
Aether, wie Diathyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan,
Dimethylformamid und dergleichen oder Gemische davon. Die
Reaktion kann auch in einem wasserhaltigen Lösungsmittel, bzw. in Gegenwart von Wasser in einem Zweiphasensystem,
wie z.B. Methylenchlorid/Wasser durchgeführt werden. Als Basen kommen insbesondere tertiäre Amine, wie Triäthylamin,
Aethyldiisopropylamin, Trimethylamin und Pyridin, Alkalimetallhydroxyde, wie Natrium- und Kaliumhydroxid,
Alkalimetallalkoxide, wie z.B. Kalium-t-butylat, oder
<J * Λ Λ
Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, in Frage. Wird die Umsetzung in Gegenwart einer flüssigen Base durchgeführt,
so kann diese auch als Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen etwa
-100C und Raumtemperatur durchgeführt, vorzugsweise zwischen etwa 0° und 1O0C,
Verwendet man eine Verbindung der Formel IV, worin Z
1-Imidazolyl bedeutet, d.h. ein Imidazolid, so arbeitet man
^Q zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wobei Aether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther oder dergleichen, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid
oder dergleichen besonders geeignet sind. Als Basen kommen insbesondere Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Alkalimetallaikoxide,
wie Natriummethylat, Kalium-t-butylat und dergleichen, Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid
und Kaliumhydroxid, und Alkalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat, in Frage. Die Reaktionstemperatur liegt zweckmässigerweise
in einem Bereich von etwa 00C bis Siedetemperatur
der Reaktionsmischung.
In einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man jedoch Verbindungen der Formel IV, worin Z die Gruppe R-O-bedeutet,
d.h. entsprechende Carbonate. Die Reaktion erfolgt dabei in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten
organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wobei Aether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther oder
dergleichen, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, über- . schüssiges .Carbonat der Formel IV oder Mischungen davon
besonders geeignet sind. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von überschüssigem Carbonat der Formel IV als
Lösungsmittel. Als Basen kommen insbesondere Natriumhydrid und die dem eingesetzten Carbonat der Formel IV entsprechenden
Alkalimetallalkoxide bzw. -alkyloxyalkoxide, wie z.B. Natriummethylat, in Frage; bezogen auf die eingesetzte
Verbindung der Formel III verwendet man vorzugsweise mindestens 2 bis etwa 4 Aequivalente an Base. Die
obige Reaktion kann in einem Temperaturbereich von etwa
ι'Γ:'. ;V::.x"":33Q8037
Raumtemperatur bj.s zur Siedetemperatur der ReaktionsmiHchuruj
durchgeführt werden.
Wie bereits eingangs erwähnt sind die Verbindungen 5 der Formel I wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung
von pharmakologisch wirksamen Oxadiazolopyrimidinen der Formel II. Die erfindungsgemässe Umwandlung von Verbindungen
der Formel I in Oxadiazolopyrimidinen der Formel II wird durch das nachstehende Formelschema näher erläutert,
10 wobei R und X die obige Bedeutung besitzen:
η * ί>
* rt A fl O
Formelschema
ROOC —-ν
YY
HOH —COOR ROOC—N\ ^,N. ^N-COOR
.N
H O-
ROOC—
ROOC--N-
-COOR
II
VI
IjIc N-uxLdation einer Verbindung der Formel I zu einer
Verbindung dor Formel V kann mit einer organischen Persaurr»
durchgeführt werden. Für den vorliegenden Aspekt ge->
eignete organische Persäuren sind z.B. Peressigsäure, Monoperphthalsäure,
m-Chlorperbenzoesäure, Pertrifluoressigsäure,
Monopermaleinsäure, Dichlormonopermaleinsäure,
p-Nitroperbenzoesäure und Perbenzoesäure. Die Oxidation erfolgt zweckmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid,
1,2-Dichloräthan, Chloroform oder dergleichen, in einem Ester, wie Essigester, Isopropylacetat oder dergleichen,
oder in Acetonitril oder dergleichen. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise in einem Bereich von
etwa Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches .
Durch Reaktion einer Verbindung der Formel V mit 1,2,5,6-Tetrahydropyridin erhält man eine Verbindung der
Formel VI. Diese bekannte Reaktion erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wobei
insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, aromatische Kohlenwasserstoffe,
wie Toluol oder Xylol, und dergleichen oder Gemische davon in Frage kommen. Man kann anstelle eines inerten Lösungsmittels
auch überschüssiges 1,2,5,6-Tetrahydropyridin
verwenden. Die Reaktion wird vorzugsweise unter einer Inertgasatmosphäre, vorzugsweise unter Argon oder Stickstoff,
durchgeführt, wobei die Temperatur zweckmässigerweise zwischen etwa 0° und 500C liegt.
Durch Cyclisieren einer Verbindung der obigen Formel Vi
erhält man schliesslich ein Oxadiazolopyrimidin der Formel II. Diese ebenfalls bekannte Reaktion erfolgt durch Erhitzen
einer Verbindung der Formel VI auf eine Temperatur zwischen etwa 50 und 2000C, vorzugsweise zwischen etwa 100
und 1500C. Die Reaktion kann dabei in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches
IC
durchgeführt werden. Wird die Reaktion in einem Lösungsmittel
bzw. Lösungsmittelgemisch durchgeführt, so kommen insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol,
Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie
chloroform, Alkohole wie Butanol oder Tsobutanol, Aether,
wie Dibutyläther, Dioxan oder Diäthylenglykoldimethyläther,
Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen oder
Gemische davon in Frage.
Die Oxadiazolopyrimidine der Formel II können mit anorganischen oder organischen Basen in bekannter Weise
in pharmazeutisch annehmbare Salze übergeführt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der
Formel III, sowie die Verbindungen der Formeln II, V und VI sind bekannt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I per se, ein Verfahren
zu deren Herstellung, ein Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der Formel V aus Verbindungen der Formel I, die Anwendung dieser Verfahren bei der Herstellung von
Oxadiazolopyrimidinen der Formel II, sowie die Verwendung von Verbindungen der Formel I bei der Herstellung von Oxadiazolopyrimidinen
der Formel II.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung; alle Temperaturen
sind in Celsiusgraden angegeben.
30
30
Unt\.-r Stickstoff und unter Rühren erwärmt man eine
Mischung aus 144,6 g (1 Mol) 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin
und 2170 ml Dimethylcarbonat auf etwa 80° und versetzt dann tropfenweise über einen Zeitraum von 3 0 Minuten mit
373 ml (2 Mol) einer 30-proz. Lösung von Natriummethylat in Methanol, wobei eine weisse Suspension entsteht. Anschliessend
rührt man noch während 1 Stunde bei etwa 70°, giesst auf eine Mischung aus 3 kg Eis und 1 1 Wasser, versetzt
mit 1440 g Natriumchlorid und rührt während 1 Stunde in der Kälte. Die weisse Fällung wird anschliessend unter
schwachem Vakuum abgenutscht, worauf der Rückstand dreimal mit je 500 ml eiskaltem Wasser neutral gewaschen wird.
Nach dem Trocknen erhält man Dimethyl-6-chlor-2,4-pyrimidindicarbamat
als weissen Festkörper vom Schmelzpunkt 156-158°.
Man versetzt eine unter Argon gerührte und auf etwa 0° gekühlte Mischung aus 18,7 g (0,385 Mol) 70-proz.
Wasserstoffperoxid und 400 ml Methylenchlorid mit 49,0 g (0,5 Mol) Maleinsäureanhydrid. Man rührt während 5 Minuten
bei obiger Temperatur und versetzt anschliessend über einen Zeitraum von 15 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von
13,0 g (0,05 Mol) Dimethyl-6-chlor-2,4-pyrimidindicarbamat
in 1500 ml Methylenchlorid so, dass die Temperatur 2° nicht übersteigt. Man entfernt das Kühlbad, rührt das Reaktionsgemisch noch während 15,5 Stunden, kühlt auf 3° ab und
filtriert. Der weisse, feste Rückstand wird anschliessend mit 400 ml halbgesättigter, eiskalter NatriumcarbonatlÖsung
und dann mit 100 ml Eiswasser gewaschen. Man nimmt das erhaltene Material in 150 ml Benzol auf und dampft ein;
man wiederholt dieses Verfahren noch einmal und trocknet ilann bei 60° im Vakuum. Man erhält Dimethyl-6-chlor-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid
als weissen Festkörper vom Schmelzpunkt 224-225°.
· β * P
-Z,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid kann wie nachfolgend beschrieben in bekannter Weise in das entsprechende
Oxadiazolopyrimidin der Formel II übergeführt werden:
5
5
a) Eine Suspension von 5,0 g (0,018 Mol) Dimethyl-6-chlor-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid
in 100 ml Methylenchlorid wird mit 10 ml (0,22 Mol) 1,2,5,6-Tetrahydropyridin
versetzt und unter Argonatmosphäre und unter Rühren während
3 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf,
wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Durch ümkristalli-.
sieren des Rückstandes aus Methylenchlorid/Essigester erhält man reines Dimethyl-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid
als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 206°.
b) 32,3 g (0,1 Mol) Dimethyl-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2,4-pyrimidindicarbamat-3-oxid
werden in einem Gemisch aus Methylenchlorid und 3-proz. Natronlauge während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die beiden Phasen
werden getrennt und die wässrige Phase wird sauer gestellt, wobei man Methyl-5-C3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4
3oxadiazoloC2,3-a]pyrimidin-7-carbamat vom Schmelzpunkt 210-212° erhält.
3ö Man versetzt eine Lösung von 2,7 g (0,041 Mol) Imidazol
" in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0°C mit 1,8 g (0,041
Mol) 55 bis 60-proz. Natriumhydrid. Nach Beendigung der Wasserstoffbildung werden bei 0°C 3,8 g (0,041 Mol) Chlorameisensäuremethylester
in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft, worauf man die erhaltene Suspension bei 0"
tropfenweise mit einer Lösung von 2,9g (0,021 Mol) 6-Chlor-2,4-diaminopyrimidin
und 4,5 g (0,041 Mol) Kalium-t-butylat in 30 ml trockenem Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch
wird während 1 Stunde bei O" gerührt und dann bei 50°
während 3 Stunden, worauf man 3 ml Methanol hinzufügt und das Lösungsmittel zum grössten Teil abdampft. Man giesst den
Rückstand auf eiskaltes Wasser, stellt mit 1N-Salzsäure auf pH 2 und extrahiert mit Methylenchlorid und wenig Methanol.
Nach Trocknen des organischen Auszuges über Magnesiumsulfat:
und Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand aus Essigester umkristallisiert, wobei man reines Dimethyl-6-chlor-2,4-pyrimidindicarbamat
erhält.
Eine Lösung von 21,6 g (0,15 Mol) 6-Chlor-2,4-diaminopyrimidin
in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit 50 g (0,45 Mol) Kalium-t-butylat versetzt, worauf
man die erhaltene gelbe Suspension auf 0° abkühlt und mit einer Lösung von 42,5 g (0,45 Mol) Chlorameisensäuremethylester
in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei 0° und über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt, unter Eiskühlung mit Wasser versetzt, mit 3N-Natronlauge auf pH 10 gestellt und mit Essigester
extrahiert. Die organische Phase wird unter Eiskühlung mit 3N-Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingedampft. Den erhaltenen Rückstand Chromatographiert man unter Eluieren mit Toluol/Essigester (7:3) an Kieselgel,
wobei man reines Dimethyl-6-chlor-2,4-pyrimidindicarbamat
erhält.
Beispiel 5
30
30
Eine Lösung von 7,25 g (50 mMol) 6-Chlor-2,4-diaminopyrimidin
in 100 ml Dimethylformamid und 20 ml Triethylamin wird auf 0° abgekühlt und tropfenweise mit 10 ml Chlorameisensäureäthylester
versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch während 70 Stunden bei Raumtemperatur, nutscht das
ausgefallene Material ab, dampft das Filtrat ein und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf. Die organische Phase
wird mit 1N-Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat ge-
Y? i"
-Vt-
•β * mi
trocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt
chromatographiert man an Kieselgel, wobei man reines
Diäthyl-6-chlor-2,4-pyrimidindicarbamat vom Smp, 153-
.154° erhält. . . . , _. ......
Claims (9)
1.JDicarbamate der allgemeinen Formel
H
ROOC—ISK ^k Jr—COOR
χ
worin R niederes Alkyl oder niederes Älkyloxy-niederes
alkyl und X eine Abgangsgruppe bedeuten.
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R niederes Alkyl, insbesondere Methyl, bedeutet.
3. Verbindungen gemäss Anspruch 1 oder 2, worin X Chlor bedeutet.
4. Dimethyl-6-chlor-2,4-pyrimidindicarbamat.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss
einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass
man ein 2,4-Diaminopyrimidin der allgemeinen Formel
25
III
worin X eine Abgangsgruppe bedeutet, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel
O
Il
Il
Z-C-OR IV
worin R niederes Alkyl oder niederes Älkyloxy-niederes
alkyl und Z ein Halogenatom, die Gruppe R-O- oder 1-Imidazolyl bedeuten,
O OUOUJ I
DS 4019/90
umsetzt.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
allgemeinen Formel
allgemeinen Formel
ROOC—N
—COOR
worin R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der in
Anspruch 1 definierten Formel I N-oxidiert.
Anspruch 1 definierten Formel I N-oxidiert.
7. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die als Ausgangsstoff eingesetzte Verbindung der
Formel I gemäss Anspruch 5 herstellt.
8. Anwendung des Verfahrens gemäss Anspruch 6 oder 7
zur Herstellung von Oxadiazolopyrimidinen der allgemeinen Formel
H
ROOC—N
II
worin R niederes Alkyl oder niederes Alkyloxy-niederes
alkyl bedeutet,
und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, dadurch gekennzeichnet,
dass man die gemäss Anspruch 6 oder 7 erhaltene
U O U
DS 4019/90
Verbindung der Formel V in bekannter Weise mit 1,2,5,6-Tetrahydropyridin
umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
ROOC
COOR
VI
worin R obige Bedeutung besitzt,
15 ±n bekannter Weise cyclisiert und erwunschtenfalls eine so
erhaltene Verbindung der Formel II in bekannter Weise in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
9. Verwendung von Verbindungen gemäss Anspruch 1 bei
20 der Herstellung von Oxadiazolopyrimidinen der in Anspruch definierten Formel
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Non-Patent Citations (1)
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Also Published As
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