DE60100810T2

DE60100810T2 - Verfahren zur präparation von pyrimidonderivaten mit fungizidder aktivität

Info

Publication number: DE60100810T2
Application number: DE60100810T
Authority: DE
Inventors: Javier Bartroli Orpi; Manuel Anguita Lopez
Original assignee: J Uriach y Cia SA
Current assignee: Palau Pharma SA
Priority date: 2000-03-07
Filing date: 2001-03-05
Publication date: 2004-07-01
Anticipated expiration: 2021-03-06
Also published as: BR0108990B1; NO20024256D0; NO323314B1; ATE250256T1; PT1282084E; US6653475B2; BRPI0108990B8; EP1282084B9; JP4772248B2; EP1282084B1; KR100735583B1; ES2159488A1; EP1282084A2; CA2402390A1; ES2159488B1; HK1052244A1; CA2402390C; NO20024256L; BR0108990A; AR027607A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Pyrimidonderivaten mit antifungieller Aktivität.
Beschreibung des Standes der Technik
Die Patentanmeldung WO 97/05130 beschreibt eine Reihe von Pyrimidonderivaten mit starker antifungieller Aktivität. Unter den in diesem Patent beschriebenen Verbindungen sind solche optisch aktiven Verbindungen mit einer Stereochemie (R,R) bevorzugt. Eine besonders bevorzugte Verbindung ist (1R,2R)-7-Chlor-3-[2-(2,4-difluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H,1,2,4-triazol-1-yl)-propyl]-chinazolin-4-(3H)-on, die in der Literatur als UR-9825 bekannt ist.
Das bislang für die Herstellung dieser optisch aktiven Pyrimidonderivate beschriebene Verfahren besitzt bestimmte Nachteile im Hinblick auf die Anwendung im Industriemaßstab. Es ist daher notwendig, ein alternatives Verfahren für die Herstellung dieser optisch aktiven Pyrimidonderivate und insbesondere UR-9825 aufzufinden.
Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Pyrimidonderivaten der allgemeinen Formel I,
worin
Ar Phenyl oder Phenyl, substituiert mit einer oder mehreren Halogen- und/oder Trifluormethylgruppen bedeutet;
R₁ für C₁-C₄-Alkyl steht;
R₂ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Haloalkyl oder Cyclopropyl bedeutet;
A einen Benzolring oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet, worin eines oder mehrere der Ringatome ausgewählt sind unter N, O und S, wobei diese Ringe gegebenenfalls kondensiert sein können an einen Benzolring oder an einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein oder mehrere Heteroatom(e), ausgewählt unter N, O und S enthält, und worin A unsubstituiert sein kann oder 1, 2, 3 oder 4 Substituenten W in jedem der Ringe aufweisen kann;
eine Gruppe W C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₄-Haloalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Haloalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Benzyloxy, Hydroxymethyl, -NR₃R₄, -CONR₃R₄, -CH₂-OCO-R₃, -CO-R₃, -COO-R₃, -SO_zR₅, -C(=NR3)NHR6, -C(=NR₆)OR₃ bedeutet, und zusätzlich eine der Gruppen W auch 1-Pyrrolyl, 1-Imidazolyl, 1H-1,2,4-Triazol-1-yl, 5-Tetrazolyl (gegebenenfalls mit C₁-C₄-Alkyl substituiert), 1-Pyrrolidinyl, 4-Morpholinyl, 4-Morpholinyl-N-oxid, eine Gruppe -X-R7 oder eine Gruppe der Formeln (i)–(iv) bedeuten kann:

R₃ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl oder Aryl-C₁-C₄-alkyl bedeutet, worin Aryl Phenyl oder Phenyl substituiert mit einer oder mehreren Gruppe(n) C₁-C₄-Alkyl, Halogen, C₁-C₄-Haloalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Haloalkoxy bedeutet;
R₄ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, -COR₃ oder -COCF₃ bedeutet;
R₅ für C₁-C₄-Alkyl steht;
z für 0, 1 oder 2 steht;
R₆ Wasserstoff, -CONH₂, -COCH₃, -CN, -SO₂NHR₃, -SO₂R₃, -OR₃, -OCOR₃ oder -(C₁-₄-Alkyl)-NH₂ bedeutet;
X eine Einfachbindung -O-, -SO_z, -NR₃- oder -C(=O)- bedeutet;
R₇ eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Gruppen R₈, bedeutet;
R₈ C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₄-Haloalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Haloalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, -NR₃R₄, -CONR₃R₄, -CH₂-OCO-R₃, -CO-R₃, -COO-R₃, -SO_zR₅, -C(=NR₃)NHR₆, -C(=NR₆)OR₃, eine Gruppe der Formel (iv) bedeutet, oder R₈ eine Phenylgruppe (gegebenenfalls substituiert mit einer Gruppe C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Haloalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Haloalkoxy, Halogen, Nitro oder Cyano) bedeutet;
R₉ Wasserstoff oder Methyl bedeutet;
R₁₀ Wasserstoff, Isopropyl, Cyclopentyl, Cyclopropyl, 2-Butyl, 3-Pentyl, 3-Hydroxy-2-butyl oder 2-Hydroxy-3-pentyl bedeutet;
m für 0 oder 1 steht;
R₁₁ Halogen, C₁-C₄-Haloalkyl, C₁-C₄-Haloalkoxy, Nitro, Amino, Cyano oder eine Gruppe der Formel (i) bedeutet;
Y für -CH₂- oder -C(=O)- steht; und
Z für NH oder O steht;
das die Umsetzung einer Verbindung der Formel II
worin R₁ und Ar die vorstehend in Verbindung mit Formel I angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel III
worin A und R₂ die vorstehend in Verbindung mit Formel I angegebene Bedeutung besitzen, in Anwesenheit einer Base umfasst.
In den vorstehenden Definitionen bedeutet der Ausdruck C₁-C₄-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Daher umfasst sie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl.
Eine C₁-C₄-Haloalkylgruppe bedeutet eine Gruppe, die der Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome, einer C₁-C₄-Alkylgruppe mit einem oder mehreren Halogenatomen (d.h. Fluor, Chlor, Brom oder Iod), die gleich oder verschieden sein können, entstammt. Beispiele hierfür umfassen Trifluormethyl, Trichlormethyl, Fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl, Iodmethyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, 2-Chlorethyl, 2,2-Dichlorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Pentachlorethyl, 2-Florethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Pentafluorethyl, 3-Chlorpropyl, 3,3-Dichlorpropyl, 3,3,3-Trichlorpropyl, 2,2,3,3,3-Pentachlorpropyl, 3-Fluorpropyl, 3,3-Difluorpropyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, 2,2,3,3- Tetrafluorpropyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl, Heptafluorpropyl, 4-Chlorbutyl, 4-Fluorbutyl, 4-Iodbutyl und 4-Brombutyl.
Eine C₃-C₆-Cycloalkylgruppe bedeutet Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Eine C₁-C₄-Alkoxygruppe bedeutet eine Gruppe, die sich ableitet von der Bindung einer C₁-C₄-Alkylgruppe an ein Sauerstoffatom einer etherfunktionellen Gruppe. Beispiele umfassen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy.
Eine C₁-C₄-Haloalkoxygruppe bedeutet eine Gruppe, die der Substitution eines oder mehrere Wasserstoffatome einer C₁-C₄-Alkoxygruppe mit einem oder mehreren Halogenatomen, die gleich oder verschieden sein können, entstammt. Beispiele umfassen Trifluormethoxy, Fluormethoxy, 2-Chlorethoxy, 2-Fluorethoxy, 2-Iodethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Pentafluorethoxy, 3-Fluorpropoxy, 3-Chlorpropoxy, 2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy, Heptafluorpropoxy, 4-Fluorbutoxy und 4-Chlorbutoxy.
Halogen bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
Eine Aryl-C₁-C₄-alkylgruppe bedeutet eine Gruppe, die der Substitution eines Wasserstoffatoms einer C₁-C₄-Alkylgruppe mit einer Arylgruppe entstammt, worin Aryl wie vorstehend definiert ist.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform, bei dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren, bedeutet R₂ Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl oder Cyclopropyl; Ar bedeutet 2-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 4-(Trifluormethyl)-phenyl oder 4-Chlorphenyl; und A bedeutet einen Benzolring, der gegebenenfalls an einen Benzolring oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt unter N, O und S enthält, kondensiert sein kann, oder A bedeutet einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, worin ein oder mehrere besagte Ringatome ausgewählt sind unter N, O und S und der gegebenenfalls an einen Benzolring kondensiert sein kann, worin A unsubstituiert sein kann oder 1, 2, 3 oder 4 Substituenten W in jedem der Ringe aufweisen kann.
In einer bevorzugteren Ausführungsform bedeutet R₁ Methyl, R₂ bedeutet Wasserstoff, Ar bedeutet 2-Fluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 4-(Trifluormethyl)-phenyl oder 4-Chlorphenyl; und A bedeutet einen Benzolring oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt unter N, O und S enthält, worin A unsubstituiert sein kann oder 1, 2, 3 oder 4 Gruppen W aufweisen kann.
In einer noch bevorzugteren Ausführungsform bedeutet R₁ Methyl, R₂ bedeutet Wasserstoff Ar bedeutet 2-Fluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 4-(Trifluormethyl)-phenyl oder 4-Chlorphenyl; A bedeutet einen Benzolring, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1, 2, 3 oder 4 Gruppen W; und jedes W bedeutet unabhängig Halogen, C₁-C₄-Haloalkyl, C₁-C₄-Haloalkoxy oder Cyano.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform wird das erfindungsgemäße Verfahren angewandt zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, bei der es sich um (1R,2R)-7-Chlor-3-[2-(2,4-difluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propyl]-chinazolin-4-(3H)-on (UR-9825) handelt und es umfasst die Umsetzung von (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl]-oxiran mit 7-Chlor-3H-chinazolin-4-on in Anwesenheit einer Base.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das Gegenstand der Erfindung ist, kann in dem folgenden Schema zusammengefasst werden:
Die Umsetzung zwischen einem Epoxid der Formel II und einer Verbindung der Formel III erfolgt in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Butyllithium, Natriumhexamethyldisilazan (NaHMDS), Lithiumhexamethyldisilazan (LiHMDS) oder Kaliumhexamethyldisilazan (KHMDS) in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel einem polaren Lösungsmittel wie einem substituierten Amid (z.B. N-Methylpyrrolidon oder Dimethylformamid) oder einem Ether (z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan), bei einer Temperatur, die vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und derjenigen des Siedepunkts des Lösungsmittels liegt.
Das so erhaltene Produkt der Formel I kann auf herkömmliche Weise isoliert werden und kann mit Hilfe von dem Fachmann gut bekannten Standardmethoden, wie zum Beispiel Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, gereinigt werden.
Die Ausgangs-Epoxide der Formel II sind bekannte Verbindungen und können hergestellt werden unter Anwendung jeder der bereits beschriebenen Methoden, beispielsweise indem man das Verfahren beschrieben von Tasaka et al. in Chem. Pharm. Bull., 1993, 41(6), 1035–1042, befolgt.
Die Verbindungen der Formel III können aus den Verbindungen der Formel IV hergestellt werden durch Umsetzung mit einem reaktiven Derivat einer Säure R₂CO₂H, wie deren Alkylimidat (zum Beispiel das Methyl- oder Ethylimidat), deren Amidin, deren Säurechlorid, deren Anhydrid oder der Trialkylorthoester, vorzugsweise deren Amidin oder Trialkyl orthoester, bei einer Temperatur, die im Allgemeinen über 50 °C liegt, wie in dem folgenden Schema gezeigt:
Die Verbindungen der Formel IV ihrerseits sind entweder im Handel erhältlich oder können mit Hilfe herkömmlicher Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel aus einer Säure der Formel V durch Behandlung mit Ammoniumhydroxid in Anwesenheit eines geeigneten Kupplungsmittels, zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, allein oder in Verbindung mit 1-Hydroxybenzotriazol, in einem polaren Lösungsmittel, wie einem substituierten Amid (zum Beispiel N-Methylpyrrolidon oder Dimethylformamid) oder einem Ether (zum Beispiel Tetrahydrofuran oder Dioxan), bei einer Temperatur von vorzugsweise zwischen 0 °C und 100 °C, oder aus dem entsprechenden Nitril, zum Beispiel einem Benzonitril, durch Hydrolyse unter Standardbedingungen, die dem Fachmann in großem Umfang bekannt sind.
Die Säuren der Formel V und der Formel R₂COOH oder deren Derivate sind im Handel erhältlich, werden in der Literatur umfangreich beschrieben oder können hergestellt werden mit Hilfe von Methoden, die den in der Literatur beschriebenen analog sind, zum Beispiel wie in Bartroli et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 18551868, beschrieben.
Die Erfindung wird als nächstes mit Hilfe der folgenden Beispiele beschrieben, die den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken sollen.
BEISPIEL 1
2-Amino-4-chlorbenzamid
Zu einer Lösung von 4-Chloranthranilsäure (70 g, 0,41 Mol) in heißem (60 °C) Dimethylformamid (700 ml) gab man Dicyclohexylcarbodiimid (93 g, 0,451 Mol, 1,1 äquivalent), Hydroxybenzotriazolhydrat (60,9 g, 0,451 Mol, 1,1 äquivalent) und 30 % wässrige Ammoniumhydroxidlösung (350 ml). Die entstandene Lösung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Der gebildete Harnstoff wurde abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Die entstandene Mischung wurde zwischen Ethylacetat und 5 % K₂CO₃-Lösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt, um das gewünschte Produkt als hellgelben Feststoff zu ergeben (58,1 g, 83 %).
Schmelzpunkt 179–180 °C; ¹H NMR (300 MHz, McOH-d₄) δ (MeOH) 7,46 (d, J=8,5 Hz, 1H, arom.), 6,74 (d, J=2, 1H, arom.), 6,53 (dd, J=2, J=8,5, 1H. arom.).
Analyse auf C₇H₇ClN₂O:
berechnet: C 49,28; H 4,14; N 16,42;
gefunden: C 49,36; H 4,22; N 16,46;
BEISPIEL 2
7-Chlor-3H-chinazolin-4-on
Zu einer Lösung von 2-Amino-4-chlorbenzamid (58 g, 0,34 Mol) in heißem (60 °C) N-Methylpyrrolidon (170 ml) gab man Triethylorthoformiat (151 g, 1,02 Mol, 3 äquivalent) und 1,4-Dioxan 5N HCl-Lösung (ca. 15 ml). Die entstandene Lösung wurde 18 Stunden bei 110 °C erhitzt. Hiernach wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, über kaltes Wasser gegossen und mit gesättigter NaHCO₃-Lösung auf pH 7 gebracht. Der gebil dete Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um das gewünschte Produkt als hellbeige-farbenen Feststoff zu ergeben (58 g, 94 %). Schmelzpunkt 253–256 °C; ¹H NMR (300 MHz, McOH-d₄) δ (MeOH) 8,19 (d, J=8,6 Hz, 1 H, arom.), 8,10 (s, 1 H, N=CH-N), 7,70 (d, J=2, 1 H, arom.), 7,54 (dd, J=2, J=8,6, 1 H, arom.).
Analyse auf C₈H₅ClN₂O:
berechnet: C 53,21; H 2,79; N 15,51;
gefunden: C 53,46; H 2,77; N 15,48;
BEISPIEL 3
(1R,2R)-7-Chlor-3-[2-(2,4-difluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H,1,2,4-triazol-1-yl)-propyl]-chinazolin-4-(3H)-on (UR-9825)
Zu einer Lösung von (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl]-oxiran (2,46 g, 9,8 mmol, erhalten wie in Tasaka et al, Chem. Pharm. Bull., 1993, 41, 1035–1042 beschrieben) in N-Methylpyrrolidon (10 ml) gab man 7-Chlor-3H-chinazo-lin-4-on (1,77 g, 9,8 Mol) und K₂CO₃ (1,35 g, 9,8 mmol). Die entstandene Lösung wurde 3 Tage bei 80 °C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, hiernach mit Wasser versetzt und der pH wurde auf 7 eingestellt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (4 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (4 ×) gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde auf ein vermindertes Volumen eingeengt und man ließ bei 0 °C kristallisieren. Das entstandene Produkt wurde filtriert, getrocknet und in heißem Ethanol (10 ml/g) gelöst. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat hiernach über kaltes Wasser (120 ml/g UR-9825) unter Rühren gegossen. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum (50 °C) getrocknet, um das gewünschte Produkt als weißes amorphes Pulver zu ergeben (3,1 g, 75 %).
Schmelzpunkt 93–110 °C (amorph); IR (KBr) ν 1675, 1601, 1554, 1498 cm^–1; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS) 8,58 (s, 1H, N=CH-N), 8,26 (d, J=8,6 Hz, 1H, arom.), 8,11 (d, J=5,7, Spuren Rotameres), 7,76 (s, 2H, Triazol), 7,74 (d, J=5,3, 1H, arom.), 7,5 (m, 2H, arom.), 7,10 (s, Spuren Rotameres), 6,9–6,7 (m, 2H, arom.), 5,91 (dq, J_d=2, J_q=7, 1H, MeCH), 5,54 (d, J=2, 1H, OH), 5,15 (d, J=14,2, 1H, CH(H)), 4,9–4,7 (m, Spuren Rotameres), 4,30 (d, Spuren Rotameres), 3,99 (d, J=14,2, 1H, CH(H)), 1,46 (d, J=6,9, Spuren Rotameres), 1,29 (d, J=7, 3H, CHMe); GC/MS 224 (Tr-CH₂COHAr, C₁₀H₈F₂N₃O), 207 (N-Ethylheterocyclusgruppe, C₁₀H₉ClN₂O); [α]_D = –8,0° (c 1, CHCl₃).
Analyse auf C₂₀H₁₆ClF₂N₅O₂:
berechnet: C 55,63; H 3,73; N 16,22;
gefunden: C 55,50; H 3,75; N 16,16;

Claims

Verfahren zur Herstellung von Pyrimidonderivaten der allgemeinen Formel I
worin Ar Phenyl oder Phenyl, substituiert mit einer oder mehreren Halogen- und/oder Trifluormethylgruppen, bedeutet; R₁ für C₁-C₄-Alkyl steht; R₂ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Haloalkyl oder Cyclopropyl bedeutet; A einen Benzolring oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet, worin eines oder mehrere der Ringatome ausgewählt sind unter N, O und S, wobei diese Ringe gegebenenfalls kondensiert sind an einen Benzolring oder an einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt unter N, O und S enthält, und worin A unsubstituiert sein kann oder 1, 2, 3 oder 4 Substituenten W in jedem der Ringe aufweisen kann; eine Gruppe W C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₄-Haloalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Haloalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Benzyloxy, Hydroxymethyl, -NR₃R₄, -CONR₃R₄, -CH₂-OCO-R₃, -CO-R₃, -COO-R₃, -SO_zR₅, -C(=NR₃)NHR₆, -C(=NR₆)OR₃, bedeutet, und zusätzlich eine der Gruppen W auch 1-Pyrrolyl, 1-Imidazolyl, 1H-1,2,4-Triazol-1-yl, 5-Tetrazolyl (gegebenenfalls substituiert mit C₁-C₄-Alkyl), 1-Pyrrolidinyl, 4-Morpholinyl, 4-Morpholinyl-N-oxid, eine Gruppe -X-R₇ oder eine Gruppe der Formeln (i)–(iv) bedeuten kann:

R₃ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl oder Aryl-C₁-C₄-alkyl bedeutet, worin Aryl Phenyl oder Phenyl, substituiert mit einer oder mehreren Gruppen C₁-C₄-Alkyl, Halogen, C₁-C₄-Haloalkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Haloalkoxy, bedeutet; R₄ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, -COR₃ oder -COCF₃ bedeutet; R₅ für C₁-C₄-Alkyl steht; z 0, 1 oder 2 bedeutet; R₆ Wasserstoff, -CONH₂, -COCH₃, -CN, -SO₂NHR₃, -SO₂R₃, -OR₃, -OCOR₃ oder -(C_1–4-Alkyl)-NH₂ bedeutet; X für eine Einfachbindung -O-, -SO_z- , -NR₃-, oder -C(=O)- steht; R₇ eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Gruppen R₈, bedeutet; R₈ C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₄-Haloalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Haloalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, -NR₃R₄, -CONR₃R₄, -CH₂-OCO-R₃, -CO-R₃, -COO-R₃, -SO_zR₅, -C(=NR₃)NHR₆, -C(=NR₆)OR₃, eine Gruppe der Formel (iv) bedeutet, oder R₈ eine Phenylgruppe (gegebenenfalls substituiert mit einer Gruppe C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Haloalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Haloalkoxy, Halogen, Nitro oder Cyano) bedeutet; R₉ für Wasserstoff oder Methyl steht; R₁₀ Wasserstoff, Isopropyl, Cyclopentyl, Cyclopropyl, 2-Butyl, 3-Pentyl, 3-Hydroxy-2-butyl oder 2-Hydroxy-3-pentyl bedeutet; m für 0 oder 1 steht; R₁₁ Wasserstoff, C₁-C₄-Haloalkyl, C₁-C₄-Haloalkoxy, Nitro, Amino, Cyano oder eine Gruppe der Formel (i) bedeutet; Y für -CH₂- oder -C(=O)- steht; und Z NH oder O bedeutet; das die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
worin R₁ und Ar die vorstehend in Verbindung mit Formel I angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel III
worin A und R₂ die vorstehend in Verbindung mit Formel I angegebene Bedeutung besitzen, in Anwesenheit einer Base umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin R₂ Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl oder Cyclopropyl bedeutet, Ar 2-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 4-(Trifluormethyl)-phenyl oder 4-Chlorphenyl bedeutet und A einen Benzolring, der gegebenenfalls kondensiert sein kann an einen Benzolring oder an einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt unter N, O und S enthält, bedeutet, oder A einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet, worin eines oder mehrere der Ringatome ausgewählt sind unter N, O und S und der gegebenenfalls kondensiert sein kann an einen Benzolring, worin A unsubstituiert sein kann oder 1, 2, 3 oder 4 Substituenten W in jedem der Ringe aufweisen kann.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin R₁ Methyl bedeutet; R₂ Wasserstoff bedeutet; Ar 2-Fluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 4-(Trifluormethyl)-phenyl oder 4-Chlorphenyl bedeutet und A einen Benzolring oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt unter N, O und S, enthält, worin A unsubstituiert sein kann oder 1, 2, 3 oder 4 Gruppen W aufweisen kann.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin R₁ Methyl bedeutet, R₂ Wasserstoff bedeutet, Ar 2-Fluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 4-(Trifluormethyl)-phenyl oder 4-Chlorphenyl bedeutet, A einen Benzolring, der gegebenenfalls mit 1, 2, 3 oder 4 Gruppen W substituiert ist, bedeutet, und jedes W unabhängig Halogen, C₁-C₄-Haloalkyl, C₁-C₄-Haloalkoxy oder Cyano bedeutet.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel I (1R,2R)-7-Chlor-3-[2-(2,4-difluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propyl]-chinazolin-4(3H)-on ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Base Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Butyllithium, Natriumhexamethyldisilazan (NaHMDS), Lithiumhexamethyldisilizan (LiHMDS) oder Kaliumhexamethyldisilazan (KHMDS) ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin die Umsetzung in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 7, worin das polare Lösungsmittel ein substituiertes Amid oder ein Ether ist.
Verfahren gemäß Anspruch 8, worin das Lösungsmittel N-Methylpyrrolidon, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Dioxan ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, worin die Reaktion bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung von (1R,2R)-7-Chlor-3-[2-(2,4-difluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propyl]-chinazolin-4(3H)-on, das die Umsetzung von (2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl]-oxiran mit 7-Chlor-3H-chinazolin-4-on in Gegenwart einer Base umfaßt.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, worin die erhaltene Verbindung durch Umkristallisation gereinigt wird.