JP4772248B2 - 抗真菌活性を有するピリミドン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の背景】
発明の分野
本発明は、抗真菌活性を有するピリミドン誘導体の新規な製造方法に関する。
【0002】
背景技術
特許出願WO97/05150号明細書には、強力な抗真菌活性(antifungal activity)を有する一連のピリミドン誘導体が記載されている。この特許明細書に記載されている化合物の中では、立体化学が(R,R)である光学活性化合物が好ましい。特に好ましい化合物は(1R,2R)−7−クロロ−3−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチル−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロピル]キナゾリン−4(3H)−オンであり、文献でUR−9825として知られている。
【0003】
これらの光学活性ピリミドン誘導体の製造について今日まで報告されている方法は、工業的規模での応用について考察すると、幾らかの欠点がある。従って、これらの光学活性ピリミドン誘導体、特にUR−9825を製造するための代替法を見出すことが必要である。
【0004】
【発明の概要】
従って、本発明は、下記一般式Iのピリミドン誘導体の新規な製造方法であって、
【化5】
[上記式中、
Arは、フェニルまたは1個以上のハロゲンおよび/またはトリフルオロメチル基により置換されたフェニルであり、
R1は、C1〜C4アルキルであり、
R2は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、またはシクロプロピルであり、
Aは、ベンゼン環、または環原子の1個以上がN、OおよびSからなる群から選択さた5もしくは6員のヘテロ環であって、これらの環は、場合によってはベンゼン環と、またはN、OおよびSから選択された1個以上のヘテロ原子を含む5−または6−員のヘテロ環と融合されていてもよく、且つAは未置換であるかまたは環のいずれかにおいて1、2、3もしくは4個の置換基Wを有することができ、
基Wは、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシメチル、−NR3R4、−CONR3R4、−CH2−OCO−R3、−CO−R3、−COO−R3、−SOzR5、−C(=NR3)NHR6、−C(=NR6)OR3であり、更に基Wの一つは1−ピロリル、1−イミダゾリル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、5−テトラゾリル(場合によってはC1〜C4アルキルで置換されている)、1−ピロリジニル、4−モルホリニル、4−モルホリニル−N−オキシド、基−X−R7、または下式(i)〜(iv)の基であることもできる:
【化6】
(R3は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたはアリールC1〜C4アルキルであって、ここで、アリールはフェニル、または1個以上のC1〜C4アルキル、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシもしくはC1〜C4ハロアルコキシ基により置換されたフェニルであり、 R4は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−COR3または−COCF3であり、
R5は、C1〜C4アルキルであり、
zは、0、1または2であり、
R6は、水素、−CONH2、−COCH3、−CN、−SO2NHR3、−SO2R3、−OR3、−OCOR3、または−(C1〜4アルキル)−NH2であり、
Xは、単結合、−O−、−SOz−、−NR3−、または−C(=O)−であり、
R7は、場合によっては1個以上の基R8によって置換されたフェニル基であり、
R8は、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−NR3R4、−CONR3R4、−CH2−OCO−R3、−CO−R3、−COO−R3、−SO2R5、−C(=NR3)NHR6、−C(=NR6)OR3、式(iv)の基であるか、またはR8はフェニル基(場合によってはC1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはシアノ基によって置換されている)であり、
R9は、水素またはメチルであり、
R10は、水素、イソプロピル、シクロペンチル、シクロプロピル、2−ブチル、3−ペンチル、3−ヒドロキシ−2−ブチル、または2−ヒドロキシ−3−ペンチルであり、
mは、0または1であり、
R11は、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、または式(i)の基であり、
Yは、−CH2−または−C(=O)−であり、かつ
Zは、NHまたはOである)]、
下式IIの化合物を、下式IIIの化合物と塩基の存在下で反応させることを含んでなる方法に関する:
【化7】
(式中、R1およびArは式Iに関して上記で定義した通りの意味を有する)、
【化8】
(式中、AおよびR2は式Iに関して上記で定義した通りの意味を有する)。
【0005】
【発明の具体的説明】
上記定義において、基または基の部分としてのC1〜C4アルキルという用語は、1−4個の炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキル基を意味する。従って、これはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、および第三ブチルを包含する。
【0006】
C1〜C4ハロアルキル基は、C1〜C4アルキル基の1個以上の水素原子を、1個以上のハロゲン原子(すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード)であって、同一でもまたは異なっていてもよいもので置換することによって得られる基を意味する。これらの例としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、2−クロロエチル、2,2−ジクロロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、ペンタクロロエチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、3−クロロプロピル、3,3−ジクロロプロピル、3,3,3−トリクロロプロピル、2,2,3,3,3−ペンタクロロプロピル、3−フルオロプロピル、3,3−ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、2,2,3,3−テトラフルオロプロピル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、4−クロロブチル、4−フルオロブチル、4−ヨードブチルおよび4−ブロモブチルが挙げられる。
【0007】
C3〜C6シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す。
【0008】
C1〜C4アルコキシ基は、エーテル官能基の酸素原子にC1〜C4アルキル基が結合することによって誘導される基を意味する。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第二ブトキシおよび第三ブトキシが挙げられる。
【0009】
C1〜C4ハロアルコキシ基は、C1〜C4アルコキシ基の1個以上の水素原子を、1個以上のハロゲン原子であって、同一でもまたは異なっていてもよいものにより置換することによって得られる基を意味する。例としては、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、2−クロロエトキシ、2−フルオロエトキシ、2−ヨードエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、3−フルオロプロポキシ、3−クロロプロポキシ、2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、4−フルオロブトキシ、および4−クロロブトキシが挙げられる。
【0010】
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード原子を表す。
【0011】
アリールC1〜C4アルキル基は、C1〜C4アルキル基の1個以上の水素原子をアリール基(アリールは上記で定義した通りである)で置換することによって得られる基を意味する。
【0012】
本発明の目的である製造方法における好ましい態様では、
R2は水素、メチル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルであり、
Arは2−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2−クロロ−4H−フルオロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、または4−クロロフェニルであり、
Aは、場合によってはベンゼン環と、またはN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5または6員のヘテロ環と融合されていてもよいベンゼン環であるか、またはAは、5または6員のヘテロ環であって、環原子の1個以上がN、OおよびSからなる群から選択される場合によってはベンゼン環と融合されていてもよいものであり、ここで、Aは未置換であるか、または環のいずれかにおいて1、2、3もしくは4個の置換基Wを有することができる。
【0013】
更に好ましい態様では、
R1はメチルであり、
R2は水素であり、
Arは2−フルオロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、または4−クロロフェニルであり、かつ
Aはベンゼン環、またはN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5または6員のヘテロ環であり、ここで、Aは未置換であるかまたは1、2、3もしくは4個の基Wを有することができる。
【0014】
更に一層好ましい態様では、
R1がメチルであり、
R2が水素であり、
Arが2−フルオロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、または4−クロロフェニルであり、
Aは場合によっては1、2、3または4個の基Wにより置換されたベンゼン環であり、かつ
それぞれのWは独立してハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシまたはシアノである。
【0015】
特に好ましい態様では、本発明の方法は、(1R,2R)−7−クロロ−3−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチル−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロピル]キナゾリン−4(3H)−オン (UR−9825)である式Iの化合物の製造に用いられ、この方法は(2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−2−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル]オキシランを、塩基の存在下にて7−クロロ−3H−キナゾリン−4H−オンと反応させることを含んでなる。
【0016】
本発明の目的である式Iの化合物の製造方法は、下記のスキームにまとめることができる:
【化9】
【0017】
式IIのエポキシドと式IIIの化合物との反応は、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ブチルリチウム、ナトリウムヘキサメチルジシラザン(NaHMDS)、リチウムヘキサメチルジシラザン(LiHMDS)、またはカリウムヘキサメチルジシラザン(KHMDS)のような塩基の存在下にて、溶媒、例えば、置換アミド(例えば、N−メチルピロリドンまたはジメチルホルムアミド)またはエーテル(例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン)のような適当な極性溶媒中において、好ましくは室温と溶媒の沸点温度との間の温度で、行う。
【0018】
このようにして得られた式Iの生成物は、慣用の方法で単離することができ、適当な溶媒からの再結晶などのような当業者に周知の標準的方法によって精製することができる。
【0019】
式IIの出発エポキシドは既知化合物であり、すでに記載されている方法のいずれかを用いて、例えばTasaka et al.によってChem. Pharm. Bull. 1993, 41(6), 1035-1042に記載されている方法によって製造することができる。
【0020】
式IIIの化合物は、下記のスキームに示されるように、式IVの化合物を、酸R2CO2Hの反応性誘導体、例えばそのアルキルイミデート(例えば、メトキシまたはエチルイミデート)、そのアミジン、その酸塩化物、その無水物、またはそのトリアルキルオルトエステル、好ましくはそのアミジンまたはトリアルキルオルトエステルと、一般に50℃を上回る温度で、反応させることによって製造することができる。
【化10】
【0021】
次いで、式IVの化合物は、市販されており、または慣用の方法によって製造することができる。例えば、式IVの化合物は、式Vの酸から、適当なカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドの単独または1−ヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせたものの存在下、置換アミド(例えば、N−メチルピロリドンまたはジメチルホルムアミド)またはエーテル(例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン)のような極性溶媒中において、好ましくは0℃〜100℃の温度で水酸化アンモニウムで処理することにより、製造することができ、または、相当するニトリル、例えばベンゾニトリルから、当業者に周知の標準的条件下で加水分解することによって製造することができる。
【0022】
式Vおよび式R2COOHの酸、またはそれらの誘導体は、市販されており、文献に広く記載されており、または、例えばBartroli et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 1855-1868に記載されているような文献記載の方法と同様な方法によって製造することができる。
【0023】
【実施例】
次に、本発明を下記の例を用いて説明するが、これらの例は本発明の範囲を制限するものと理解すべきではない。
【0024】
例1
2−アミノ−4−クロロベンズアミド
【化11】
4−クロロアントラニル酸(70g,0.41モル)を熱(60℃)ジメチルホルムアミド(700mL)に溶解したものに、ジシクロヘキシルカルボジイミド(93g,0.451モル,1.1当量)、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(60.9g,0.451モル,1.1当量)および30%水酸化アンモニウム水溶液(350mL)を加えた。生成する溶液を室温で18時間攪拌した。形成された尿素を濾別し、濾液を濃縮した。生成する混合物を、酢酸エチルと5%K2CO3溶液とに分配した。有機相を分離して、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過して、濾液を濃縮乾固し、所望な生成物を淡黄色固形物(58.1g,83%)として得た。
mp 179〜180℃; 1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ(MeOH)7.46(d,J=8.5Hz,1H,芳香族)、6.74(d,J=2,1H,芳香族)、6.53(dd,J=2,J=8.5,1H,芳香族)。
分析:
C7H7ClN2Oについての計算値: C49.28;H4.14;N16.42。
実測値: C49.36;H4.22;N16.46。
【0025】
例2
7−クロロ−3H−キナゾリン−4H−オン
【化12】
2−アミノ−4−クロロベンズアミド(58g,0.34モル)を熱(60℃)N−メチルピロリドン(170mL)に溶解したものに、トリエチルオルトホルメート(151g,1.02モル,3当量)および1,4−ジオキサンの5N HCl溶液(約15mL)を加えた。生成する溶液を、110℃で18時間加熱した。次に、混合物を室温まで冷却し、冷水に投入し、飽和NaHCO3でpH7とした。形成した沈澱を濾過し、水で洗浄して、乾燥し、所望な生成物を薄いベージュ色固形物(58g,94%)として得た。
mp 253〜256℃; 1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ(MeOH)8.19(d,J=8.6Hz,1H,芳香族),8.10(s,1H,N=CH−N),7.70(d,J=2,1H,芳香族),7.54(dd,J=2,J=8.6,1H,芳香族)。
分析:
C8H5ClN2Oについての計算値: C53.21;H2.79;N15.51。
実測値: C53.46;H2.77;N15.48。
【0026】
例3
(1R,2R)−7−クロロ−3−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチル−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロピル]キナゾリン−4(3H)−オン(UR−9825)
【化13】
(2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−2−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル]オキシラン(2.46 g,9.8ミリモル,Tasaka et al., Chem.Pharm.Bull. 1993, 41, 1035-1042に記載の方法で得た)をN−メチルピロリドン(10mL)に溶解したものに、7−クロロ−3H−キナゾリン−4H−オン(1.77g,9.8モル)およびK2CO3(1.35g,9.8ミリモル)を加えた。生成する溶液を、80℃で3日間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、水を加え、pHを7に調整した。混合物を酢酸エチル(4×)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(4×)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して容積を減少させ、0℃で結晶させた。生成物を濾過して、乾燥し、熱エタノール(10mL/g)に溶解した。不溶性物質を濾別した後、濾液を冷水(120mL/g UR−9825)上に攪拌しながら投入した。生成する沈澱を濾過し、真空乾燥し(50℃)、所望な生成物を白色非晶質粉末生成物(3.1g,75%)として得た。
mp 93〜110℃(非晶質);IR(KBr)ν1675,1601,1554,1498cm-1;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(TMS)8.58(s,1H,N=CH−N),8.26(d,J=8.6Hz,1H,芳香族),8.11(d,J=5.7,微量のロータマー),7.76(s,2H,トリアゾール),7.74(d,J=5.3,1H,芳香族),7.5(m,2H,芳香族),7.10(s,微量のロータマー),6.9〜6.7(m,2H,芳香族),5.91(dq,Jd=2,Jq=7,1H,MeCH),5.54(d,J=2,1H,OH),5.15(d,J=14.2,1H,CH(H)),4.9〜4.7(m,微量のロータマー),4.30(d,微量のロータマー),3.99(d,J=14.2,1H,CH(H)),1.46(d,J=6.9,微量のロータマー),1.29(d,J=7,3H,CHMe); GC/MS 224(Tr−CH2COHAr,C10H8F2N3O),207(N−エチルヘテロ環基,C10H9ClN2O); [α]D=−8.0°(c1,CHCl3)。
分析:
C20H16ClF2N5O2についての計算値: C55.63;H3.73;N16.22。
実測値: C55.50;H 3.75;N16.16。
Claims (12)
- 下記一般式Iのピリミドン誘導体の製造方法であって、
Arは、フェニルまたは1個以上のハロゲンおよび/またはトリフルオロメチル基により置換されたフェニルであり、
R1は、C1〜C4アルキルであり、
R2は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、またはシクロプロピルであり、
Aは、ベンゼン環、または環原子の1個以上がN、OおよびSからなる群から選択された5もしくは6員のヘテロ環であって、これらの環は、場合によってはベンゼン環と、またはN、OおよびSから選択された1個以上のヘテロ原子を含む5もしくは6員のヘテロ環と融合されていてもよく、且つAは未置換であるかまたは環のいずれかにおいて1、2、3もしくは4個の置換基Wを有することができ、
基Wは、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシメチル、−NR3R4、−CONR3R4、−CH2−OCO−R3、−CO−R3、−COO−R3、−SOzR5、−C(=NR3)NHR6、−C(=NR6)OR3であり、更に基Wの一つは1−ピロリル、1−イミダゾリル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、5−テトラゾリル(場合によってはC1〜C4アルキルで置換されている)、1−ピロリジニル、4−モルホリニル、4−モルホリニル−N−オキシド、基−X−R7、または下式(i)〜(iv)の基であることもできる:
R5は、C1〜C4アルキルであり、
zは、0、1または2であり、
R6は、水素、−CONH2、−COCH3、−CN、−SO2NHR3、−SO2R3、−OR3、−OCOR3、または−(C1〜4アルキル)−NH2であり、
Xは、単結合、−O−、−SOz−、−NR3−、または−C(=O)−であり、 R7は、場合によっては1個以上の基R8によって置換されたフェニル基であり、
R8は、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−NR3R4、−CONR3R4、−CH2−OCO−R3、−CO−R3、−COO−R3、−SO2R5、−C(=NR3)NHR6、−C(=NR6)OR3、式(iv)の基であるか、またはR8はフェニル基(場合によってはC1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはシアノ基によって置換されている)であり、
R9は、水素またはメチルであり、
R10は、水素、イソプロピル、シクロペンチル、シクロプロピル、2−ブチル、3−ペンチル、3−ヒドロキシ−2−ブチル、または2−ヒドロキシ−3−ペンチルであり、
mは、0または1であり、
R11は、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、または式(i)の基であり、
Yは、−CH2−または−C(=O)−であり、かつ
Zは、NHまたはOである)]、
下式IIの化合物を、下式IIIの化合物と塩基の存在下で反応させることを含んでなる、方法:
- R2が、水素、メチル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルであり、
Arが、2−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニルまたは4−クロロフェニルであり、かつ
Aが、場合によってはベンゼン環と、またはN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5または6員のヘテロ環と融合されていてもよいベンゼン環であるか、または、Aが、1個以上の環原子がN、OおよびSからなる群から選択される5または6員のヘテロ環であって、場合によってはベンゼン環と融合されていてもよいものであり、ここで、Aは未置換であるかまたは環のいずれかにおいて1、2、3もしくは4個の置換基Wを有することができる、請求項1に記載の方法。 - R1が、メチルであり、
R2が、水素であり、
Arが、2−フルオロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニルまたは4−クロロフェニルであり、かつ
Aが、ベンゼン環、またはN、OおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5または6員のヘテロ環であり、ここで、Aは未置換であるかまたは1、2、3もしくは4個の基Wを有することができる、請求項1に記載の方法。 - R1が、メチルであり、
R2が、水素であり、
Arが、2−フルオロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニルまたは4−クロロフェニルであり、
Aが、場合によっては1、2、3または4個の基Wにより置換されたベンゼン環であり、且つ
それぞれのWが独立して、ハロゲン、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシまたはシアノである、請求項1に記載の方法。 - 式Iの化合物が、(1R,2R)−7−クロロ−3−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチル−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロピル]キナゾリン−4(3H)−オンである、請求項1に記載の方法。
- 塩基が水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ブチルリチウム、ナトリウムヘキサメチルジシラザン(NaHMDS)、リチウムヘキサメチルジシラザン(LiHMDS)、またはカリウムヘキサメチルジシラザン(KHMDS)である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 反応を極性溶媒中で行う、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 極性溶媒が置換アミドまたはエーテルである、請求項7に記載の方法。
- 溶媒がN−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはジオキサンである、請求項8に記載の方法。
- 反応を室温と溶媒の沸点温度との間からなる温度で行う、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- (1R,2R)−7−クロロ−3−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチル−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロピル]キナゾリン−4(3H)−オンの製造方法であって、
(2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−2−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル]オキシランを、塩基の存在下にて7−クロロ−3H−キナゾリン−4H−オンと反応させることを含んでなる、方法。 - 得られた化合物を再結晶によって精製する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
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