SK287354B6 - Spôsob prípravy monohydrátu a kryštalických modifikácií flukonazolu - Google Patents
Spôsob prípravy monohydrátu a kryštalických modifikácií flukonazolu Download PDFInfo
- Publication number
- SK287354B6 SK287354B6 SK1239-2003A SK12392003A SK287354B6 SK 287354 B6 SK287354 B6 SK 287354B6 SK 12392003 A SK12392003 A SK 12392003A SK 287354 B6 SK287354 B6 SK 287354B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- fluconazole
- monohydrate
- process according
- solution
- crystalline modification
- Prior art date
Links
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 title claims abstract description 95
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 72
- 230000004048 modification Effects 0.000 title claims abstract description 66
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims abstract description 66
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- -1 fluconazole monohydrate Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 14
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 10
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQCBQVZIDKDJQY-UHFFFAOYSA-N [2-(2,4-difluorophenyl)-1,3-bis(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-yl]oxy-trimethylsilane Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O[Si](C)(C)C)CN1C=NC=N1 WQCBQVZIDKDJQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FMCUPJKTGNBGEC-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazol-4-amine Chemical compound NN1C=NN=C1 FMCUPJKTGNBGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQQIIJSWEPRYPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-one Chemical compound C1=NC=NN1CC(=O)CN1C=NC=N1 KQQIIJSWEPRYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloroacetone Chemical compound ClCC(=O)CCl SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CSVFWMMPUJDVKH-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(Cl)Cl CSVFWMMPUJDVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropan-2-ol Chemical class ClCC(O)CCl DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSZFKRINVAUJGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-1,3-bis(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 QSZFKRINVAUJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTOXMULTYGBBCR-UHFFFAOYSA-N 2H-triazol-4-ylsilane Chemical class [SiH3]C1=CNN=N1 VTOXMULTYGBBCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- SLSGHPNWPPHNHN-UHFFFAOYSA-M [Br-].FC1=CC=C([Mg+])C(F)=C1 Chemical compound [Br-].FC1=CC=C([Mg+])C(F)=C1 SLSGHPNWPPHNHN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940063123 diflucan Drugs 0.000 description 1
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical class C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000008635 plant growth Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZKCJVLRRCDRJFZ-UHFFFAOYSA-M sodium;2h-triazole-4-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CNN=N1 ZKCJVLRRCDRJFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Liquid Crystal (AREA)
Abstract
Spôsob prípravy monohydrátu a kryštalických modifikácií flukonazolu vzorca (I), ktorý zahrnuje a) hydrolýzu silyléterového derivátu všeobecného vzorca (II) pri pH výhodne buď nižšom než 3, alebo vyššom než 8 vo vodnom roztoku, následne ochladenie získanej reakčnej zmesi obsahujúcej flukonazol a izoláciu precipitovaného monohydrátu flukonazolu, a prípadne rozpustenie monohydrátu flukonazolu, získaného z hydrolýzy silylflukonazolu, v alkohole majúcom C1-C4 lineárny alebo rozvetvený reťazec pri teplote varu a ochladenie roztoku rýchlosťou 5 až 15 °C za hodinu, čím sa získa kryštalická modifikácia II flukonazolu, alebo b) rozpustenie bezvodého flukonazolu alebo jeho monohydrátu v alkohole majúcom C1-C4 lineárny alebo rozvetvený reťazec pri teplote varu a ochladenie roztoku rýchlosťou 5 až 15° za hodinu, čím sa získa kryštalická modifikácia II flukonazolu, alebo c) pomalé sušenie monohydrátu flukonazolu pri teplote 30 až 70 °C, čím sa získa kryštalická modifikácia II flukonazolu, alebo d) rýchle sušenie monohydrátu flukonazolu pri teplote 80 °C, čím sa získa kryštalická modifikácia I flukonazolu.
Description
Predložený vynález sa týka spôsobu prípravy monohydrátu a kryštalických modifikácií flukonazolu vzorca (I).
Ďalej budú mať termíny kryštalická modifikácia a polymorfná modifikácia rovnaký význam a budú používané ako synonymá.
Doterajší stav techniky
Britský patent číslo 2 078 719 A opisuje veľmi účinné fungicídne zlúčeniny, ktoré majú tiež výrazný regulačný efekt na rast rastlín. Tieto zlúčeniny sú reprezentované všeobecným vzorcom (A)
kde substituent R znamená alkylovú, cykloalkylovú, arylovú alebo aralkylovú skupinu, alebo deriváty týchto skupín obsahujúcich jeden alebo dva atómy halogénu alebo alkoxyskupinu, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu alebo trifluórmetylom substituovanú arylovú skupinu a benzylovú skupinu a Y1 a Y2 sú nezávisle -N= alebo -CH= skupiny.
Podľa britského patentu číslo 2 099 818 A môže byť zlúčenina 2-(2,4-difluórfenyl)-l,3-bis(l,2,4-triazol-l-yl)-propán-2-ol spadajúca do uvedenej skupiny (ďalej flukonazol) používaná tiež ako ľudský fungicíd. Flukonazol je okrem iného aktívnou zložkou Diflucanu, ktorý je veľmi účinným ľudským fungicídnym liekom dostupným na trhu.
Podľa britského patentu číslo 2 078 719 A sú propán-2-olové deriváty všeobecného vzorca (A) pripravené reakciou Grignardovej zlúčeniny všeobecného vzorca R-Mg-halogén, kde substituent R má definovaný význam, s dichlóracetónom. Týmto spôsobom pripravený l,3-dichlórpropán-2-olový derivát všeobecného vzorca (VI)
OH
Cl---CH2---C---CH2---Cl
R (vi) sa nechá reagovať s prebytkom imidazolovej alebo triazolovej soli, ako je napr. sodná soľ v protickom alebo aprotickom prostredí (napr. v dimetylformamide). Reakcia sa môže tiež uskutočňovať s epoxyderivátmi, ktoré sa in situ pripravia z dihalogénovej zlúčeniny v prítomnosti bázy elimináciou chlorovodíka. Požadované zlúčeniny môžu byť tiež pripravené reakciou vhodného 1,3-bisimidazolylu alebo l,3-bis(l,2,4-triazol-l-yl)-acetónu s Grignardovou zlúčeninou všeobecného vzorca R-Mg-halogén. Podľa ďalšieho spôsobu prípravy sa zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), kde substituent R a Y1 majú definovaný význam,
konvertujú na zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) obsahujúce substituent R namiesto substituenta R1 s metylidom dimetyloxosulfónia,
a tieto zlúčeniny sa potom nechajú reagovať s imidazolovou alebo triazolovou soľou podobne uvedenému spôsobu. Východiskové látky sa pripravia štandardnými spôsobmi.
Spôsob prípravy aktívnej látky flukonazolu opísaný v britskom patente číslo 2 099 818 A využíva zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) a (IV), ktoré obsahujú substituent R namiesto substituenta R1, ako východiskové látky, ale ako činidlá sú namiesto triazolátu sodného používané báza a triazol.
Spoločným znakom spôsobov z oboch patentov je izolácia reakčných produktov, ktorá sa uskutočňuje extrakciou po zriedení reakčnej zmesi vodou, a následná purifíkácia stĺpcovou chromatografiou alebo vákuovou destiláciou, alebo inými spôsobmi. Výťažok získaných produktov sa pohybuje medzi 30 - 50 %.
Podľa španielskeho patentu číslo ES 549 020 Al sa 1 mól 1,3-dichlóracetónu nechá reagovať s 2 molmi
1.2.4- triazolu, potom s nízkym výťažkom získaný l,3-bis(l,2,4-triazol-l-yl)-propán-2-ón sa nechá reagovať s
2.4- difluórfenyl-magnézium bromidom, čím sa získa flukonazol. Výťažok sa pohybuje okolo 45 % (spočítané na Grignardovo činidlo).
Spoločným znakom spôsobov opísaných v španielskych patentoch číslo ES 549 021 Al, ES 549 022 Al a ES 549 684 Al je, že jedna alebo obe triazolylové skupiny flukonazolu sú zavedené do molekuly s (1,2,4-triazol-l-yl)-metyl-magnéziumhalogenidom. Sú uvádzané výťažky okolo 45 - 55 %. Je známe, že Grignardove činidlá obsahujúce triazolylové skupiny sú nestále alebo niekedy neaktívne, preto sú nízke výťažky týchto reakcií. Počas opakovania spôsobov opísaných v týchto patentoch sa výťažok pohyboval obvykle pod 10 Z0·
Španielsky patent číslo ES 2 026 416 opisuje lepší spôsob než uvedené. Podľa tohto spôsobu sa 1-(l,2,4-triazol-l-yl)-2-(2,4-difluórfenyl)-3-halogén-propán-2-ol nechá reagovať so 4-amino-l,2,4-triazolom a získaný l-(l,2,4-triazol-l-yl)-2-(2,4-difIuórfenyl)-3-(4-amino-l,2,4-triazol-l-yl)-propán-2-ol sa diazotizuje, a týmto spôsobom pripravená diazóniová soľ sa hydrolyzuje kvôli odstráneniu aminoskupiny. Výťažky sú 78 % pre prvý krok a 85 % pre druhý krok. Tento spôsob má niekoľko nevýhod z hľadiska priemyselného meradla. Prvou nevýhodou je, že 3-halogén-propán-2-olový derivát používaný ako východisková látka, sa pripravuje z epoxy-derivátu všeobecného vzorca (IV) refluxovaním v korozívnom halogenovodíkovom médiu. Ďalšou nevýhodou je, že 4-amino-l,2,4-triazol používaný ako činidlo možno kúpiť iba ako čistú chemikáliu. Diazotácia a hydrolýza diazóniovej soli v priemyselnom meradle sú veľmi nebezpečné procesy. A napokon výťažok tohto niekoľko stupňového spôsobuje iba 42 - 43 %.
V decembrovom vydaní Journal of Ph. Sciences 1995 (Vol. 84, No. 12.) sú opisované kryštalické formy I a II flukonazolu, ako aj rôntgenové difrakcie („X-ray powder diffraction“, XRPD) a Ramanove spektrá rôznych kryštalických modifikácií, bez toho, aby bol uvedený spôsob ich prípravy.
Patent číslo GB 2270521 opisuje syntézu monohydrátu flukonazolu z bezvodého flukonazolu. Podľa dát z rôntgenovej difrakcie je bezvodý flukonazol, používaný ako východisková látka, identický s kryštalickou modifikáciou II. V patente US číslo 4,404,219 je odkaz na syntézu tejto kryštalickej modifikácie, ale nie je v ňom žiadny odkaz na kryštalickú modifikáciu produktu.
Zámerom predloženého vynálezu je ekonomicky pripraviť čistý alebo ľahko purifíkovateľný flukonazolový finálny produkt bez použitia činidiel, s ktorými sa ťažko manipuluje v priemyselnom meradle, a izolo vať pripravený flukonazol vo svojej požadovanej kryštalickej modifikácii I alebo II a umožniť vzájomnú konverziu týchto rôznych kryštalických modifikácií.
Podstata vynálezu
Základom nášho vynálezu je objav spočívajúci v tom, že silylétery všeobecného vzorca (II), ktoré sú požadovanými zlúčeninami v patente US číslo 5,707,976,
v ktorom substituent R2 znamená atóm vodíka alebo Ci-Ci0alkylovú alebo fenylovú skupinu, substituenty R3 a R4 nezávisle jeden od druhého znamenajú CrCioalkylové alebo fenylové skupiny, vo vodných kyslých alebo bázických podmienkach môžu byť kvantitatívne hydrolyzované na flukonazol vzorca (I). Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) môžu byť pripravené podľa patentu US číslo 5,707,976, napr. z vhodne substituovaných epoxyderivátov všeobecného vzorca (IV) s vhodne substituovaným silyltriazolom všeobecného vzorca (V), kde substituenty R2, R3 a R4 majú definovaný význam, v prítomnosti silnej bázy ako katalyzátora.
(V)
Keďže týmto spôsobom získané silyl-flukonazolové deriváty sú vďaka trialkylsilylovej skupine veľmi nepoláme, sú ľahko separovateľné od nečistôt a môžu byť ekonomicky pripravené vo veľmi čistej forme.
Podľa nášho vynálezu je monohydrát flukonazolu vzorca (I) pripravený hydrolýzou silyléterového derivátu všeobecného vzorca (II) vo vodnom roztoku s hodnotou pH výhodne buď nižšou než 3, alebo vyššou než 8.
Hydrolýza je rýchly proces. Napríklad trimetylsilyléterový derivát flukonazolu je úplne zhydrolyzovaný pri pH nad 10 v 10 % vodnom roztoku dimetylformamidu pri izbovej teplote za 10 minút. Hydrolýza je hotová v podobných podmienkach, ale s hodnotou pH nižšou než 2 za 0,5 až 1 hodinu.
Hydrolýza môže byť uskutočnená v neutrálnych podmienkach v homogénnej fáze v prítomnosti vody, pri zvýšenej teplote, výhodne pri teplote refluxu. Rýchla a v priemyselnom meradle efektívna hydrolýza sa výhodne uskutočňuje buď pri pH menšom než 3, alebo pri pH väčšom než 8. Hydrolýza je veľmi mierna, nežiaduce vedľajšie produkty nevznikajú dokonca ani v stopovom množstve, a teda možno pripraviť veľmi čistý flukonazol hydrolýzou vhodne prečisteného silyléterového derivátu všeobecného vzorca (II) a následne jeho izolovaním vo forme monohydrátu z reakčnej zmesi.
Hydrolýza sa výhodne uskutočňuje v homogénnej fáze, v zmesi protického alebo aprotického dipolámeho rozpúšťadla miešateľného s vodou a vody, pri hodnote pH, ako je uvedená. Flukonazol vzniknutý pri reakcii sa výhodne izoluje zriedením reakčnej zmesi vodou a ochladením. V dôsledku ochladenia vzniknutý fluko nazol vykryštalizuje z reakčnej zmesi vo forme veľmi čistého monohydrátu a môže byť izolovaný napr. filtráciou.
Monohydrát je stabilný pri izbovej teplote a je prevediteľný na bezvodý flukonazol, tzv. „anhydrát“, v rozmedzí teploty 40 - 90 °C s rýchlosťou závisiacou od podmienok dehydratácie.
Polymorfné modifikácie majú rôznu kryštalickú štruktúru, kryštalografické konštanty (vzdialenosti a energie kryštálovej mriežky), a teda aj rôzne rýchlosti rozpúšťania. Rozdielne polymorfné modifikácie môžu byť od seba rozlíšené pomocou svojich Ramanových spektier. Obrázok 1(6/1) a obrázok 2 (6/2) ukazujú Ramanove spektrá od 3500,0 - 200,0 cm'1 kryštalickej modifikácie I a II flukonazolu, zatiaľ čo na obrázku 3 (6/3) a obrázku 4 (6/4) je uvedená oblasť 3300,0 - 2800,0 cm'1, v ktorých možno nájsť charakteristické rozdiely kryštalických modifikácií I a II flukonazolu.
V terapii je predpokladom reprodukovateľného stáleho účinku pevných farmaceutických dávkových foriem (napr. perorálnych dávkových foriem) to, že rozpúšťanie aktívnej zložky by malo byť v prípade rôznych šarží konštantné. Z tohto dôvodu je žiaduce použiť vždy rovnakú kryštalickú modifikáciu týchto aktívnych zložiek, ktoré majú niekoľko kryštalických modifikácií, ako napr. flukonazol.
Počas prípravy formulácie boli detailne skúmané podmienky tvorby kryštalickej modifikácie I a II kvôli splneniu morfologických požiadaviek flukonazolu.
Prekvapivo sa zistilo, že pokiaľ sa roztok bezvodého flukonazolu alebo monohydrátu flukonazolu, získaný ich rozpustením v alkohole majúcom C1-C4 lineárny alebo rozvetvený reťazec pri teplote varu, pomaly ochladí, výhodne rýchlosťou 5 - 15 °C za hodinu, potom sú precipitované a vysušené kryštály identické s kryštalickou modifikáciou II flukonazolu. Pokiaľ je roztok ochladený rýchlo, výhodne rýchlosťou 35 - 65 °C za hodinu, potom precipitované a vysušené kryštály sú identické s kryštalickou modifikáciou I.
Kryštalické modifikácie I a II môžu byť pripravené sušením monohydrátu flukonazolu pri rôznych teplotách. V tomto prípade použitie vhodných očkovacích kryštálov podporuje tvorbu požadovanej modifikácie.
Pokiaľ sa monohydrát flukonazolu suší, po naočkovaní kryštálmi kryštalickej modifikácie II, pomaly, výhodne za vákua pri teplote 30 - 70 °C, potom dochádza k tvorbe kryštalickej modifikácie II. Pokiaľ sa sušenie uskutočňuje rýchlo pri teplote 80 °C, potom z monohydrátu flukonazolu vzniká kryštalická modifikácia I.
Podľa predloženého vynálezu zahrnuje spôsob prípravy monohydrátu a kryštalických modifikácií flukonazolu vzorca (I):
a) hydrolýzu silyléterového derivátu všeobecného vzorca (II)
R3
R2_^_R4
I
(Π), kde substituent R2 je atóm vodíka alebo Ci-Ci0alkylová alebo fenylová skupina, substituenty R3 a R4 nezávisle jeden od druhého sú Q-C^alkylová alebo fenylová skupina, pri pH výhodne buď nižšom než 3 alebo vyššom než 8 vo vodnom roztoku, následne ochladenie získanej reakčnej zmesi obsahujúcej flukonazol vzorca (I) a izoláciu precipitovaného monohydrátu flukonazolu a prípadne sa monohydrát flukonazolu rozpusti v alkohole majúcom CrC4 lineárny alebo rozvetvený reťazec pri teplote varu a roztok sa ochladí rýchlosťou 5 - 15 °C za hodinu, čím sa získa kryštalická modifikácia II flukonazolu, alebo
b) monohydrát flukonazolu sa rozpustí v alkohole majúcom C1-C4 lineárny alebo rozvetvený reťazec pri teplote varu a roztok sa ochladí rýchlosťou 5 - 15 °C za hodinu, čím sa získa kryštalická modifikácia II flukonazolu, alebo
c) monohydrát flukonazolu sa po naočkovaní, výhodne očkovacími kryštálmi kryštalickej modifikácie II, pri teplote 30 - 70 °C pomaly suší, výhodne za vákua, čím sa získa kryštalická modifikácia II flukonazolu, alebo
d) monohydrát flukonazolu sa po naočkovaní, výhodne očkovacími kryštálmi kryštalickej modifikácie I, pri teplote 80 °C rýchlo suší, čím sa získa kryštalická modifikácia I flukonazolu.
Alkoholy používané pri kryštalizácii môžu byť alkoholy s rozvetveným reťazcom, výhodne izopropanol alebo seÁr-butanol, alebo alkoholy s lineárnym reťazcom, výhodne etanol. Obsah vody v alkoholoch s C]-C4 lineárnym alebo rozvetveným reťazcom používaných pri kryštalizácii môže dosiahnuť i 5 %. Z tohto dôvodu je kvalita v prípade 96 % etanolu dostačujúca. Najlepšie výsledky sa dosiahnu s použitím izopropanolu.
Tabuľka I ukazuje dáta z rôntgenovej difrakcie (XRPD) kryštalických modifikácií I a II flukonazolu, ako boli merané na vzorkách zlúčeniny podľa príkladov 2 a 5 (merací prístroj Philips PW 1840 X-ray powder diffŕaction meter; žiarenie CuKa 30 kV a 30 mA; rýchlosť goniometra: 0,05 °20/s; citlivosť: 2 x 103 cps; T.C: 5 s; šírka medzery: 0,05 mm).
Tabuľka I
| Kryštalická modifikácia I, príklad 2 | Kryštalická modifikácia II, príklad 5 | ||||
| Uhol [°2Θ] | d [nm] | Rel. int. [%] | Uhol [°20] | d [nm] | Rel. int. [%] |
| 10,000 | 0,8838 | 15,8 | 11,775 | 0,7509 | 8,7 |
| 13,615 | 0,6498 | 6,3 | 14,880 | 0,5949 | 12,7 |
| 14,957 | 0,5918 | 3,0 | 15,905 | 0,5568 | 18,7 |
| 16,150 | 0,5484 | 59,6 | 17,470 | 0,5072 | 50,3 |
| 16,535 | 0,5357 | 76,1 | 18,630 | 0,4759 | 14,0 |
| 17,461 | 0,5075 | 3,0 | 19,813 | 0,4477 | 28,2 |
| 18,751 | 0,4729 | 5,0 | 20,117 | 0,4410 | 28,2 |
| 20,035 | 0,4428 | 100,0 | 22,345 | 0,3975 | 4,0 |
| 21,020 | 0,4223 | 25,2 | 24,575 | 0,3619 | 100,0 |
| 21,980 | 0,4041 | 10,8 | 25,105 | 0,3544 | 42,4 |
| 23,610 | 0,3765 | 6,3 | 26,970 | 0,3303 | 36,9 |
| 24,945 | 0,3567 | 14,4 | 29,380 | 0,3038 | 38,2 |
| 25,605 | 0,3476 | 40,9 | 31,470 | 0,2840 | 33,4 |
| 27,390 | 0,3254 | 16,1 | 34,715 | 0,2582 | 6,5 |
| 28,160 | 0,3166 | 4,0 | 36,975 | 0,2429 | 6,9 |
| 29,230 | 0,3053 | 37,4 | |||
| 29,905 | 0,2985 | 3,0 | |||
| 30,739 | 0,2906 | 3,0 | |||
| 32,455 | 0,2756 | 7,0 | |||
| 34,405 | 0,2605 | 3,3 | |||
| 35,980 | 0,2494 | 10,5 |
Na obrázku 5 (6/5) a obrázku 6 (6/6) sú uvedené rôntgenové difrakcie („X-ray powder diffraction pattems“, XRPD) vzoriek zlúčenín podľa príkladov 2 a 5. Rôntgenové difrakcie vzoriek zlúčenín podľa príkladov 3, 8 a 9 resp. príkladov 6 a 7 sú rovnaké ako podľa príkladov 2 resp. 5.
Spôsob podľa predloženého vynálezu je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré nemajú predložený vynález nijako limitovať.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obrázku 1 je znázornené Ramanove spektrum od 3500 do 200 cm’1 kryštalickej modifikácie I flukonazolu.
Na obrázku 2 je znázornené Ramanove spektrum od 3500 do 200 cm'1 kryštalickej modifikácie II flukonazolu.
Na obrázku 3 je znázornená oblasť Ramanovho spektra od 3300 do 2800 cm’1 kryštalickej modifikácie I flukonazolu a na obrázku 4 je znázornená oblasť Ramanovho spektra od 3300 do 2800 cm’1 kryštalickej modifikácie II flukonazolu, v ktorej je možné nájsť charakteristické rozdiely týchto kryštalických modifikácií.
Na obrázku 5 je uvedená rôntgenová difrakcia vzorky zlúčeniny podľa príkladu 2. Na obrázku 6 je uvedená rôntgenová difrakcia vzorky zlúčeniny podľa príkladu 5.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Monohydrát 2-(2,4-difluórfenyl)-l ,3-bis( 1,2,4-triazol-l-yl)-propán-2-olu
Zmes 7,50 g (0,02 mol) 2-(2,4-difluórfenyl)-l,3-bis(l,2,4-triazol-l-yl)-2-(trimetylsilyloxy)propánu, 25 ml metanolu, 2 ml vody a 1,0 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa mieša pri teplote 30 °C počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa koncentruje na objem 10 ml a po pridaní 50 ml vody sa hodnota pH horúceho roztoku upraví na 8 pomocou 10 % vodného hydroxidu sodného. Po ochladení sa precipitované kryštály odfiltrujú a sušia pri teplote 40 °C, dokým nie je hmotnosť konštantná. Týmto spôsobom sa získa 6,06 g (93,5 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 139 - 140 °C.
Príklad 2
Syntéza kryštalickej modifikácie I flukonazolu
Zmes 7,5 g (0,02 mol) 2-(2,4-difluórfenyl)-l,3-bis(l,2,4-triazol-l-yl)-2-(trimetylsilyloxy)propánu, 40 ml metanolu, 3 ml vody a 0,1 g hydroxidu sodného sa mieša pri izbovej teplote počas 1 hodiny. Po pridaní 300 ml vody sa roztok koncentruje na objem 50 ml vákuovou destiláciou. Takto vzniknutá suspenzia sa ochladí na teplotu 0 °C a filtruje, čím sa získa 6,12 g produktu, kde obsah vody robí 11,5 %. Po sušení pri teplote 80 °C sa získa 5,35 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok: 87,4 %. Teplota topenia: 139 - 141 °C.
Príklad 3
Syntéza kryštalickej modifikácie I flukonazolu
Zmes 7,5 g (0,02 mol) 2-(2,4-difluórfenyl)-l,3-bis(l,2,4-triazol-l-yl)-2-(timetylsilyloxy)propánu, 40 ml metanolu, 3 ml vody a 0,1 g hydroxidu sodného sa mieša pri izbovej teplote počas 1 hodiny. Po pridaní 300 ml vody sa roztok koncentruje na objem 50 ml vákuovou destiláciou. Takto vzniknutá suspenzia sa ochladí na teplotu 0 °C a filtruje. Vzniknutý produkt má hmotnosť 6,12 g, pričom obsah vody robí 11,5 %. Tento produkt sa prevedie do 100 ml banky, do ktorej sa pridá 0,1 g očkovacích kryštálov kryštalickej modifikácie I flukonazolu. Zlúčenina sa suší na rotačnej odparke pri teplote 80 °C počas 3-4 hodín, dokým nie je hmotnosť konštantná, čím sa získa 5,45 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok robí 87,4 %. Teplota topenia 139- 141 °C.
Príklad 4
Syntéza monohydrátu flukonazolu
Zmes 7,58 g (0,02 mol) 2-(2,4-difluórfenyl)-l,3-bis(l,2,4-triazol-l-yl)-2-(trimetylsilyloxy)propánu, 0,04 g hydroxidu sodného a 70 ml vody sa mieša pri teplote 80 °C počas 10 minút. Potom sa pridá 0,5 g aktívneho uhlia a horúci roztok sa filtruje a filtrát sa ochladí na teplotu 0 °C. Precipitované kryštály sa odfiltrujú a sušia pri teplote 40 °C, dokým nie je hmotnosť konštantná, čím sa získa 5,98 g (92,1 %) požadovanej zlúčeniny. Obsah vody je 5,6 %. Teplota topenia: 139 - 140 °C.
Príklad 5
Syntéza kryštalickej modifikácie II flukonazolu
Za miešania sa rozpustí 6,12 g (0,02 mol) bezvodého flukonazolu v 60 ml izopropanolu pri teplote 70 °C, potom sa roztok ochladí. Po dosiahnutí teploty 50 °C je rýchlosť chladenia 10 °C za hodinu. Precipitácia kryštálov začína pri teplote okolo 40 °C. Po 5 hodinách, kedy teplota dosiahne 0 °C, sa kryštalická modifikácia II flukonazolu filtruje a suší pri teplote 50 °C, dokým nie je hmotnosť konštantná, čím sa získa 5,58 g (91,2 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 139 - 141 °C.
Príklad 6
Syntéza kryštalickej modifikácie II flukonazolu
Za miešania sa rozpustí 6,12 g (0,02 mol) flukonazolu v 25 ml etanolu pri teplote 50 °C, potom sa roztok pomaly ochladí, s konštantnou rýchlosťou chladenia (10 °C za hodinu) na teplotu 0 °C. Precipitácia kryštálov začína pri teplote okolo 40 °C. Precipitovaná kryštalická modifikácia II flukonazolu sa odfiltruje a suší pri teplote 50 °C, dokým nie je hmotnosť konštantná, čím sa získa 5,23 g (85,5 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 139 - 140 °C.
Príklad 7
Syntéza kryštalickej modifikácie II flukonazolu
Rozpustí sa 6,12 g (0,02 mol) flukonazolu v 60 ml .se/c-butanolu pri teplote 60 °C, potom sa roztok pomaly ochladí na teplotu 0 °C, s rýchlosťou chladenia 10 °C za hodinu. Precipitácia kryštálov začína pri teplote okolo 42 °C. Kryštály sa odfiltrujú a sušia pri teplote 50 °C, dokým nie je hmotnosť konštantná, čím sa získa 5,70 g (93,1 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 139 - 140 °C.
Príklad 8
Syntéza kryštalickej modifikácie I flukonazolu
Rozpustí sa 6,12 g (0,02 mol) flukonazolu v 60 ml izopropanolu pri teplote 70 °C, potom sa roztok počas 1 hodiny ochladí na teplotu 0 °C. Precipitované kryštály sa odfiltrujú a sušia pri teplote 50 °C, dokým nie je hmotnosť konštantná, čím sa získa 5,59 g (91,3 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 139 - 141 °C.
Príklad 9
Syntéza kryštalickej modifikácie I flukonazolu
Za miešania sa rozpustí 6,12 g (0,02 mol) flukonazolu v 20 ml etanolu pri teplote 55 °C, potom sa roztok počas 1 hodiny ochladí na teplotu 0 °C. Precipitované kryštály sa odfiltrujú a sušia pri teplote 50 °C, čím sa získa 5,28 g (86,3 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 138 - 140 °C.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (11)
1. Spôsob prípravy monohydrátu a kryštalických modifikácií flukonazolu vzorca (I) vyznačujúci sa tým, že zahrnuje
a) hydrolýzu silyléterového derivátu všeobecného vzorca (II)
R3
R2—Si—R4 (II), kde substituent R2 je atóm vodíka alebo Ci-Ci0alkylová alebo fenylová skupina, substituenty R3 a R4 nezávisle jeden od druhého sú C|-C10alkylová alebo fenylová skupina, vo vodnom roztoku, následne sa ochladí získaná reakčná zmes obsahujúca flukonazol vzorca (I) a izoluje sa precipitovaný monohydrát flukonazolu a prípadne sa rozpustí monohydrát flukonazolu, získaný z hydrolýzy silyl flukonazolu, v alkohole majúcom CrC4 lineárny alebo rozvetvený reťazec pri teplote varu a roztok sa ochladí rýchlosťou 5 až 15 °C za hodinu, čím sa získa kryštalická modifikácia II flukonazolu, alebo
b) bezvodý flukonazol alebo jeho monohydrát sa rozpustí v alkohole majúcom Ci~C4 lineárny alebo rozvetvený reťazec pri teplote varu a roztok sa ochladí rýchlosťou 5 až 15 °C za hodinu, čím sa získa kryštalická modifikácia II flukonazolu, alebo
c) monohydrát flukonazolu sa pri teplote 30 až 70 °C pomaly suší, čím sa získa kryštalická modifikácia II flukonazolu, alebo
d) monohydrát flukonazolu sa pri teplote 80 °C rýchlo suší, čím sa získa kryštalická modifikácia I flukonazolu.
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že hydrolýza silyléterových derivátov všeobecného vzorca (II), kde substituenty R2, R3 a R4 majú význam definovaný v nároku 1, sa uskutočňuje vo vodnom metanolickom roztoku v prítomnosti hydroxidu sodného.
3. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že hydrolýza silyléterových derivátov všeobecného vzorca (II), kde substituenty R2, R3 a R4 majú význam definovaný v nároku 1, sa uskutočňuje vo vodnom roztoku hydroxidu sodného.
4. Spôsob podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie silyléterového derivátu všeobecného vzorca (II), kde substituenty R2, R3 a R4 sú metylové skupiny, ako východiskovej látky.
5. Spôsob podľa nárokov 1 až 4 na prípravu kryštalickej modifikácie II flukonazolu, vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje ochladenie roztoku bezvodého flukonazolu alebo jeho monohydrátu v izopropanole pripraveného pri teplote varu, pričom rýchlosť chladenia je 10 °C za hodinu.
6. Spôsob podľa nárokov 1 až 4 na prípravu kryštalickej modifikácie II flukonazolu, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa ochladenie roztoku bezvodého flukonazolu alebo jeho monohydrátu v etanole pripraveného pri teplote varu, pričom rýchlosť chladenia je 10 °C za hodinu.
7. Spôsob podľa nárokov 1 až 4 na prípravu kryštalickej modifikácie II flukonazolu, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa ochladenie roztoku bezvodého flukonazolu alebo jeho monohydrátu v .sei-butanole pripraveného pri teplote varu, pričom rýchlosť chladenia je 10 °C za hodinu.
8. Spôsob podľa nárokov 5 až 7, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje ochladenie roztokov na teplotu 0 °C.
9. Spôsob podľa nároku 1 na prípravu kryštalickej modifikácie II flukonazolu, vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje sušenie monohydrátu flukonazolu v prítomnosti očkovacích kryštálov kryštalickej modifikácie II za miešania vo vákuu pri teplote 40 °C počas 2 hodín, potom pri teplote 70 °C počas 4 hodín.
10. Spôsob podľa nároku 1 na prípravu kryštalickej modifikácie I flukonazolu, vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje sušenie monohydrátu flukonazolu v prítomnosti očkovacích kryštálov kryštalickej modifikácie I za miešania vo vákuu pri teplote 80 °C počas 4 hodín, dokým nie je hmotnosť konštantná.
11. Spôsob podľa nároku 1, krok a), vyznačujúci sa tým, že hydrolýza silyléterového derivátu vzorca (II) sa uskutočňuje pri pH buď nižšom než 3, alebo vyššom než 8.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/HU2001/000033 WO2002076955A1 (en) | 2001-03-23 | 2001-03-23 | Process for preparing fluconazole and its crystal modifications |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK12392003A3 SK12392003A3 (sk) | 2004-02-03 |
| SK287354B6 true SK287354B6 (sk) | 2010-08-09 |
Family
ID=10974115
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1239-2003A SK287354B6 (sk) | 2001-03-23 | 2001-03-23 | Spôsob prípravy monohydrátu a kryštalických modifikácií flukonazolu |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7094904B2 (sk) |
| EP (1) | EP1373227B1 (sk) |
| JP (1) | JP2004524348A (sk) |
| AT (1) | ATE309226T1 (sk) |
| BG (1) | BG66152B1 (sk) |
| CA (1) | CA2439310C (sk) |
| CZ (1) | CZ304213B6 (sk) |
| DE (1) | DE60114889T2 (sk) |
| ES (1) | ES2252209T3 (sk) |
| HR (1) | HRP20030854B1 (sk) |
| HU (1) | HU226886B1 (sk) |
| PL (1) | PL211572B1 (sk) |
| SK (1) | SK287354B6 (sk) |
| WO (1) | WO2002076955A1 (sk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011101862A1 (en) | 2010-02-17 | 2011-08-25 | Fdc Limited | Stabilized fluconazole polymorph iii formulation |
| CN102276543A (zh) * | 2011-07-13 | 2011-12-14 | 王健祥 | 一种氟康唑的精制方法 |
| CN107935947A (zh) * | 2018-01-04 | 2018-04-20 | 苏州天马药业有限公司 | 一种氟康唑晶型ⅲ的制备方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2078719B (en) * | 1980-06-02 | 1984-04-26 | Ici Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB2099818A (en) * | 1981-06-06 | 1982-12-15 | Pfizer Ltd | Triazoles |
| DE3262386D1 (en) | 1981-06-06 | 1985-03-28 | Pfizer Ltd | Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| ES8604939A1 (es) * | 1985-11-19 | 1986-03-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion del 2-(2,4-difluorofenil)- 1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-il)-propan-2-ol |
| ES8604940A1 (es) * | 1985-11-19 | 1986-03-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion del 2-(2,4-difluorofenil)- 1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-il)-propan-2-ol. |
| ES8604938A1 (es) * | 1985-11-19 | 1986-03-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion del 2-(2,4-difluorofenil)- 1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-il)-propan-2-ol |
| ES8605753A1 (es) * | 1985-12-06 | 1986-04-16 | Lazlo Int Sa | Procedimiento de sintesis de un alcohol terciario |
| GB8618846D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Smithkline Beckman Corp | Chemical process |
| IT1249211B (it) * | 1990-06-08 | 1995-02-20 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di triazolil isopropanoli in particolare fluconazolo |
| TW218017B (sk) * | 1992-04-28 | 1993-12-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| GB2270521A (en) * | 1992-09-09 | 1994-03-16 | Pfizer | Crystalline monohydrate of 2-(2,4-difluorophenyl)-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol |
| HU212458B (en) * | 1993-09-23 | 1996-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | New silyloxypropane derivatives substituted with triazole or imidazole pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| HU212424B (en) * | 1993-09-23 | 1996-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | New propan-2-ol derivatives substituted with triazole or imidazole and process for producing them |
| CA2139079C (en) * | 1994-12-23 | 1996-05-28 | K.S. Keshava Murthy | Commercial process for the manufacture of fluconazole and intermediates useful in the manufacture thereof |
| EP0844997A1 (en) * | 1996-06-19 | 1998-06-03 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel polymorphic forms of troglitazone having enhanced anti-diabetic activity and a process for their preparation |
| KR100194945B1 (ko) * | 1997-01-29 | 1999-06-15 | 서치영 | 플루코나졸의 제조방법 |
-
2001
- 2001-03-23 CZ CZ2003-2575A patent/CZ304213B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 JP JP2002576215A patent/JP2004524348A/ja active Pending
- 2001-03-23 AT AT01921683T patent/ATE309226T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 WO PCT/HU2001/000033 patent/WO2002076955A1/en active IP Right Grant
- 2001-03-23 HU HU0500796A patent/HU226886B1/hu unknown
- 2001-03-23 PL PL363756A patent/PL211572B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 SK SK1239-2003A patent/SK287354B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 DE DE60114889T patent/DE60114889T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-23 CA CA002439310A patent/CA2439310C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-23 EP EP01921683A patent/EP1373227B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-23 ES ES01921683T patent/ES2252209T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-09-11 BG BG108172A patent/BG66152B1/bg unknown
- 2003-09-22 US US10/667,201 patent/US7094904B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-20 HR HR20030854A patent/HRP20030854B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2002076955A1 (en) | 2002-10-03 |
| PL363756A1 (en) | 2004-11-29 |
| HUP0500796A3 (en) | 2007-06-28 |
| US20040106804A1 (en) | 2004-06-03 |
| HU226886B1 (en) | 2010-01-28 |
| SK12392003A3 (sk) | 2004-02-03 |
| HUP0500796A2 (hu) | 2005-12-28 |
| DE60114889T2 (de) | 2006-07-20 |
| EP1373227B1 (en) | 2005-11-09 |
| DE60114889D1 (de) | 2005-12-15 |
| CZ20032575A3 (cs) | 2003-12-17 |
| CA2439310A1 (en) | 2002-10-03 |
| HRP20030854A2 (en) | 2005-08-31 |
| PL211572B1 (pl) | 2012-05-31 |
| EP1373227A1 (en) | 2004-01-02 |
| CA2439310C (en) | 2009-09-29 |
| HRP20030854A9 (hr) | 2011-09-30 |
| HRP20030854B1 (en) | 2011-11-30 |
| BG66152B1 (bg) | 2011-08-31 |
| ES2252209T3 (es) | 2006-05-16 |
| ATE309226T1 (de) | 2005-11-15 |
| BG108172A (en) | 2004-07-30 |
| JP2004524348A (ja) | 2004-08-12 |
| US7094904B2 (en) | 2006-08-22 |
| CZ304213B6 (cs) | 2014-01-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20100048915A1 (en) | Method for preparing medetomidine and its salts. | |
| CA1212952A (en) | 1-phenyl-2-triazolyl-ethyl ether derivatives and their use as fungicides | |
| HU194839B (en) | Process for production of derivatives of triasole and imidasole and medical preparatives containing such compounds | |
| RU2588570C2 (ru) | Способ получения хиральных гидразидов | |
| SK109398A3 (en) | Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3- -triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic | |
| US10053420B2 (en) | Processes for the preparation of compounds, such as 3-arylbutanals, useful in the synthesis of medetomidine | |
| SK287354B6 (sk) | Spôsob prípravy monohydrátu a kryštalických modifikácií flukonazolu | |
| NO165104B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1, 1-disubstituerte cyklopropanderivater. | |
| IE56590B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| CA2003213C (en) | Antimycotically active cyclopropyl-substituted azolylmethylcarbinols | |
| CA2051281C (en) | Process for the preparation of triazolyl isopropanols | |
| RU2260591C2 (ru) | Способ синтеза моногидрата флуконазола, способ синтеза кристаллической модификации ii флуконазола (варианты) и способ синтеза кристаллической модификации i флуконазола | |
| JPH0288566A (ja) | ジフエルエニタン誘導体、その製法及びこの化合物を含むアロマターゼ抑制医薬及び獣医薬組成物 | |
| RU2170736C2 (ru) | Способ получения 2-[2,4-дифторфенил]-1,3-бис[1н-1,2,4-триазол-1-ил]пропан-2-ола и его фармацевтически приемлемых солей | |
| US4140858A (en) | 3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-(disubstitutedaminomethyl)indoles and a method for their production | |
| CN106243110B (zh) | 一种含甲氧基苯并吡嗪结构的1,2,4-三唑衍生物及其制备方法和应用 | |
| JPH05271165A (ja) | 抗真菌活性をもつベンゾフェノン類 | |
| US5166378A (en) | Selective monoacylation of substituted hydrazines | |
| CA1119179A (en) | Process for preparing n-tritylimidazole compounds | |
| JPS63104964A (ja) | 強心剤４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−〔４−（２−メチル−１ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル〕−２ｈ−イミダゾール−２−オンのプロドラッグ誘導体 | |
| JP4126944B2 (ja) | ５−アミノ−４−ニトロソピラゾール化合物の製法 | |
| EP0170350B1 (en) | An asymmetrically modified boron hydride type compound, a production method thereof, and a method for producing an optically active alcohol derivative by the use thereof | |
| HU227337B1 (en) | Novel process for the preparation of fluconazole crystal form i | |
| SU649717A1 (ru) | Способ получени производных -бутенолидов | |
| KR20030046331A (ko) | 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-에탄올의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20140323 |