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Proceso para preparar fluconazol y sus modificaciones cristalinas.
ES2252209T3
Spain
- Other languages
English - Inventor
Janos Kreidl Laszlo Czibula Csaba Szantay Jenone Farkas Ida Deutschne Juhasz Istvan Hegedus Eva Werkne Papp Judit Nagyne Bagdy Agnes Piller - Current Assignee
- Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Description
translated from
Proceso para preparar fluconazol y sus
modificaciones cristalinas.
La invención se refiere a un proceso para la
síntesis de monohidrato de fluconazol y de modificaciones
cristalinas de fluconazol, de fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
Aquí y más adelante, los términos modificación
cristalina y modificación polimorfa tienen el mismo significado y se
utilizan como sinónimos.
La patente británica número 2.078.719 A describe
unos compuestos fungicidas muy eficaces que también tienen un efecto
regulador sustancial sobre el crecimiento vegetal. Los compuestos
mencionados anteriormente están representados por la fórmula (A)
\vskip1.000000\baselineskip
donde R representa un grupo alquilo,
cicloalquilo, arilo o aralquilo, o derivados de los mismos que
contienen uno o dos átomos de halógenos o grupos arilo y bencilo
sustituidos con alcoxi, fenilo, fenoxi o trifluorometilo e Y^{1} e
Y^{2} son, independientemente, los grupos -N= ó -CH=.
De acuerdo con la patente británica número
2.099.818 A, el compuesto
2-(2,4-difluorofenil)-1,3-bis(1,2,4-triazol-1-il)-2-propanol,
que pertenece al grupo mencionado anteriormente (más adelante
fluconazol), se puede utilizar también como fungicida para humanos.
El fluconazol es, entre otros, el ingrediente activo de Diflucan, un
medicamento comercial fungicida muy eficaz para humanos.
De acuerdo con la patente británica con número
2.078.719 A, los derivados de 2-propanol de fórmula
(A) se sintetizan mediante la reacción de un compuesto de Grignard
de fórmula R-Mg-Halógeno, donde R es
tal como se ha definido anteriormente, con dicloroacetona. El
derivado
1,3-dicloro-2-propanol
así formado, de fórmula (VI),
(VI)Cl ---
CH_{2} ---
\melm{\delm{\para}{R}}{C}{\uelm{\para}{OH}}
--- CH_{2} ---
Cl
se hace reaccionar con un exceso de
sal de imidazol o triazol, por ejemplo la sal sódica, en medios
próticos o apróticos (por ejemplo en dimetilformamida). La reacción
puede llevarse a cabo también con derivados epoxídicos, que se
forman in situ a partir del compuesto dihalógeno, en
presencia de una base, con eliminación de cloruro de hidrógeno. Los
compuestos deseados también pueden sintetizarse mediante reacción de
las 1,3-bisimidazolilacetona ó
1,3-bis(1,2,4-triazol-1-il)acetona
adecuadas con un compuesto de Grignard, de fórmula
R-Mg-Halógeno. Siguiendo otra vía
de síntesis, los compuestos de fórmula (VII), donde R e Y^{1}
tienen el mismo significado es tal como se ha definido
anteriormente,
se convierten en compuestos de
fórmula (IV), conteniendo un sustituyente R en lugar de R^{1}, con
metiluro de
dimetiloxosulfonio,
y éstos se someten a reacción con
una sal sódica de imidazol o triazol de forma similar al proceso
mencionado anteriormente. Las materias primas se preparan según
procedimientos
conocidos.
El proceso de síntesis de la sustancia activa
fluconazol descrita en la patente británica número 2.099.818 A
utiliza los compuestos de fórmulas (VI) y (IV), que contienen el
sustituyente R en lugar de R^{1}, como materias primas, pero
utilizando una base y un triazol como reactivos en lugar de
triazolato de sodio.
La característica común a los procedimientos de
ambas patentes consiste en que la separación de los productos de
reacción se lleva a cabo mediante extracción después de diluir la
mezcla de reacción con agua, seguida de purificación por
cromatografía en columna o destilación a vacío u otros métodos. El
rendimiento del producto obtenido es del
30-50%.
30-50%.
De acuerdo con la patente española número ES 549
020 A1, se somete a reacción un mol de
1,3-dicloroacetona con 2 moles de
1,2,4-triazol, entonces la
1,3-bis(1,2,4-triazol-1-il)-2-propanona
obtenida con un pequeño rendimiento se hace reaccionar con bromuro
de 2,4-difluorofenilmagnesio para producir
fluconazol. El rendimiento es aproximadamente del 45%, calculado con
respecto al reactivo de Grignard.
La característica común de los procedimientos
descritos en las patentes españolas números ES 549 021 A1, ES 549
022 A1 y ES 549 684 A1 consiste en que uno o ambos grupos triazolilo
del fluconazol se introducen en la molécula mediante un haluro de
(1,2,4-triazole-1-il)metilmagnesio.
De acuerdo con las descripciones, los rendimientos son
aproximadamente del 45-55%. Los reactivos de
Grignard que contienen grupos triazolilo son conocidos por ser
inestables, o a veces inactivos, por lo tanto reaccionan dando un
rendimiento bajo. Cuando se reprodujeron los procedimientos
descritos en estas patentes, el rendimiento era siempre inferior al
10%.
La patente española número ES 2 026 416 describe
un procedimiento mejor que los mencionados anteriormente. Según
éste, se somete a reacción un
1-(1,2,4-triazol-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-3-halógeno-2-propanol
con
4-amino-1,2,4-triazol,
y el
1-(1,2,4-triazol-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-amino-1,2,4-triazol-1-il)-2-propanol
obtenido se diazotiza, la sal de diazonio así formada se hidroliza
para eliminar el grupo amino. Los rendimientos obtenidos son del 78%
para la primera etapa y del 85% para la segunda etapa. Este proceso
tiene varios inconvenientes desde el punto de vista industrial. El
primero es que el derivado
3-halógeno-2-propanol
utilizado como materia prima se sintetiza a partir de un derivado
epoxídico de fórmula (IV) colocándolo a reflujo en un medio
corrosivo de haluro de hidrógeno. Otro inconveniente es que el
4-amino-1,2,4-triazol
utilizado como reactivo puede comprarse solamente como producto de
síntesis. La reacción de diazotación y la hidrólisis de la sal de
diazonio a escala industrial son procedimientos muy peligrosos.
Finalmente, el rendimiento combinado del proceso multietapa es
solamente del 42-43%.
En la publicación de diciembre de 1995 del
Journal of Ph. Sciences (vol. 84, No. 12) se describen las formas
cristalinas I y II del fluconazol, así como la difracción de rayos X
en polvo y los espectros Raman de las distintas modificaciones
cristalinas, sin especificar su proceso de síntesis.
La patente número GB 2270521 describe la síntesis
del monohidrato de fluconazol a partir del fluconazol anhidro. Según
los datos de difracción de rayos X en polvo, el fluconazol anhidro
utilizado como materia prima es idéntico a la modificación
cristalina II. En esta descripción se menciona la patente número US
4.404.219 para la síntesis de esta modificación cristalina, pero en
la misma no se hace referencia a la modificación cristalina del
producto.
El objeto de la invención consiste en sintetizar
de forma económica el producto final puro, o fácilmente purificable,
de fluconazol sin utilizar reactivos difíciles de manejar a escala
industrial, así como separar el fluconazol formado en su
modificación cristalina deseada, I ó II, y posibilitar la conversión
de una en otra de estas distintas modificaciones cristalinas.
La base de nuestra invención consiste en el
descubrimiento de que los silil éteres de fórmula (II), que son los
compuestos deseados de la patente de Estados Unidos número
5.707.976,
donde el significado de R^{2} es
hidrógeno o un grupo
alquilo(C_{1}-C_{10}) o fenilo, R^{3} y
R^{4}, independientemente uno de otro, son grupos
alquilo(C_{1}-C_{10}) o fenilo, en
condiciones acuosas básicas o ácidas, pueden ser hidrolizados
cuantitativamente en fluconazol, de fórmula (I). Los compuestos de
fórmula (II) pueden obtenerse de acuerdo con la patente de Estados
Unidos número 5.707.976 por ejemplo, a partir de los derivados
epoxídicos adecuadamente sustituidos de fórmula (IV) con un
sililtriazol adecuadamente sustituido, de fórmula (V), donde el
significado de R^{2}, R^{3} y R^{4} es tal como se ha descrito
anteriormente, en presencia de una base fuerte como
catalizador.
\vskip1.000000\baselineskip
Como los derivados sililfluconazol obtenidos son
muy apolares, debido a la presencia del grupo trialquilsililo, son
fácilmente separables de las impurezas y pueden ser sintetizados
económicamente en una forma muy pura.
De acuerdo con nuestra invención, el monohidrato
de fluconazol de fórmula (I) se sintetiza mediante hidrólisis de un
derivado de silil éter de fórmula (II) en solución acuosa a pH
preferentemente por debajo de 3 o por encima de 8.
La hidrólisis es un proceso rápido. Por ejemplo,
el trimetil silil éter de fluconazol se encuentra completamente
hidrolizado a un pH por encima de 10 en una solución acuosa de
dimetilformamida al 10%, a temperatura ambiente, en 10 min. La
hidrólisis es completa en condiciones similares, pero por debajo de
un pH = 2, en 0,5-1 hora.
Se puede llevar a cabo la hidrólisis en
condiciones neutras en fase homogénea en presencia de agua, a
temperatura elevada, preferentemente a temperatura de reflujo. La
hidrólisis rápida e industrialmente eficaz se lleva a cabo,
preferentemente, a un pH < 3 o pH > 8. La hidrólisis es muy
suave, no se forman subproductos indeseables, ni siquiera trazas,
por tanto se puede sintetizar un fluconazol muy puro mediante
hidrólisis de los derivados de silil éter adecuadamente purificados
de fórmula (II) y se puede separar de la mezcla de reacción como
monohidrato.
Preferentemente la hidrólisis se lleva a cabo en
fase homogénea, en una mezcla de disolventes próticos o apróticos
dipolares miscible con agua y agua a un pH como el indicado
anteriormente. Preferentemente, el fluconazol formado en la reacción
se separa diluyendo la mezcla de reacción con agua y enfriamiento.
Como consecuencia del enfriamiento, el fluconazol formado cristaliza
a partir de la mezcla de reacción como un monohidrato muy puro y se
puede separar, por ejemplo por filtración.
El monohidrato es estable a temperatura ambiente,
se transforma en fluconazol anhidro, el denominado "anhidrato",
entre 40 y 90ºC a una velocidad que depende de las condiciones de la
deshidratación.
Las modificaciones polimorfas tienen una
estructura cristalina y unas constantes cristalográficas distintas
(distancias y energías de red cristalina) y, por tanto, tienen una
velocidad de disolución diferente. Las distintas modificaciones
polimorfas pueden diferenciarse unas de otras por sus espectros
Raman.
En la terapia, la precondición de un efecto
permanente reproducible de las formas sólidas de dosificación
farmacéutica (por ejemplo las formas orales de dosificación) es que
la disolución del ingrediente activo debe ser constante en el caso
de distintos lotes. Por esta razón es recomendable utilizar siempre
la misma modificación cristalina de aquellos ingredientes activos
que poseen varias modificaciones cristalinas, por ejemplo el
fluconazol.
Durante la formulación, las condiciones de
formación de la modificación cristalina I y II fueron estudiadas en
detalle para cumplir con las exigencias morfológicas del
fluconazol.
Sorprendentemente, se descubrió que si la
solución de fluconazol anhidro o de monohidrato de fluconazol,
obtenido mediante su disolución en un alcohol de cadena lineal o
ramificada de 1 a 4 carbonos, a temperatura de ebullición, se enfría
lentamente, preferentemente a una velocidad de
5-15ºC/hora, entonces los cristales precipitados y
secos son idénticos a la modificación cristalina II del fluconazol.
Si la solución se enfría rápidamente, preferentemente a una
velocidad de 35-65ºC/hora, entonces los cristales
precipitados y secos son idénticos a la modificación cristalina
I.
Las modificaciones cristalinas I y II pueden
prepararse mediante el secado del monohidrato de fluconazol a
distintas temperaturas. En este caso, la utilización de cristales
simientes fomenta la formación de la modificación deseada.
Si se seca el monohidrato de fluconazol después
de la siembra con cristales de modificación cristalina II,
lentamente, al vacío, entre 30 y 70ºC preferentemente, entonces se
forma la modificación cristalina II. Si se lleva a cabo el secado
rápidamente, a 80ºC, entonces se forma la modificación cristalina I
a partir del monohidrato de fluconazol.
De acuerdo con la invención, el proceso para la
síntesis del monohidrato y las modificaciones cristalinas del
fluconazol de fórmula (I) es como sigue:
- a)
- hidrólisis de un derivado de silil éter de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual R^{2} es hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{10}) o fenilo, R^{3} y R^{4}, independientemente uno de otro, son un grupo alquilo(C_{1}-C_{10}) o fenilo,
- a un pH preferentemente por debajo de 3 o por encima de 8, en solución acuosa,
- a continuación, enfriamiento de la mezcla de reacción obtenida, que contiene el fluconazol de fórmula (I), y separación del monohidrato de fluconazol precipitado y, opcionalmente,
- disolución del monohidrato de fluconazol en un alcohol de 1 a 4 carbonos, de cadena lineal o ramificada, a temperatura de ebullición y enfriamiento de la solución a una velocidad de 5-15ºC/hora para obtener la modificación cristalina II de fluconazol, o
- b)
- disolución del monohidrato de fluconazol en un alcohol de 1 a 4 carbonos, de cadena lineal o ramificada, a temperatura de ebullición y enfriamiento de la solución a una velocidad de 5-15ºC/hora para obtener la modificación cristalina II de fluconazol, o
- c)
- secado lento del monohidrato de fluconazol, preferentemente después de sembrar con cristal simiente, de la modificación cristalina II a 30-70ºC, preferentemente a vacío, para obtener la modificación cristalina II de fluconazol, o
- d)
- secado rápido del monohidrato de fluconazol, preferentemente después de sembrar con cristal simiente, de la modificación cristalina I a 80ºC, para obtener la modificación cristalina I de fluconazol.
Los alcoholes utilizados en la cristalización
pueden ser alcoholes de cadena ramificada, preferentemente
isopropanol o sec-butanol, o alcoholes de cadena
lineal, preferentemente etanol. El contenido en agua de los
alcoholes de 1 a 4 carbonos, de cadena lineal o ramificada,
utilizados en la cristalización puede alcanzar incluso el 5%. Por
tanto, la calidad de pureza es suficiente en el caso de un etanol al
96%. Se obtienen los mejores resultados utilizando isopropanol.
La Tabla I muestra los datos de difracción de
rayos X en polvo de las modificaciones cristalinas I y II del
fluconazol, medidas en las muestras de los Ejemplos 2 y 5 (medidor
de difracción de rayos X en polvo Philips PW 1840; radiación de
CuK\alpha a 30 kV y 30 mA; velocidad del goniómetro: 0,05º
2\theta/s; sensibilidad: 2 x 10^{3} cps; T.C.: 5 s; distancia
gap: 0,05 mm).
\vskip1.000000\baselineskip
| Modificación cristalina I, Ejemplo 2 | Modificación cristalina II, Ejemplo 5 | ||||
| Ángulo [º2\theta] | d [nm] | Rel. int. [%] | Ángulo [º2\theta] | d [nm] | Rel. int. [%] |
| 10,000 | 0,8838 | 15,8 | 11,775 | 0,7509 | 8,7 |
| 13,615 | 0,6498 | 6,3 | 14,880 | 0,5949 | 12,7 |
| 14,957 | 0,5918 | 3,0 | 15,905 | 0,5568 | 18,7 |
| 16,150 | 0,5484 | 59,6 | 17,470 | 0,5072 | 50,3 |
| 16,535 | 0,5357 | 76,1 | 18,630 | 0,4759 | 14,0 |
| 17,461 | 0,5075 | 3,0 | 19,813 | 0,4477 | 28,2 |
| 18,751 | 0,4729 | 5,0 | 20,117 | 0,4410 | 28,2 |
| 20,035 | 0,4428 | 100,0 | 22,345 | 0,3975 | 4,0 |
| 21,020 | 0,4223 | 25,2 | 24,575 | 0,3619 | 100,0 |
| 21,980 | 0,4041 | 10,8 | 25,105 | 0,3544 | 42,4 |
| 23,610 | 0,3765 | 6,3 | 26,970 | 0,3303 | 36,9 |
| 24,945 | 0,3567 | 14,4 | 29,380 | 0,3038 | 38,2 |
| 25,605 | 0,3476 | 40,9 | 31,470 | 0,2840 | 33,4 |
| 27,390 | 0,3254 | 16,1 | 34,715 | 0,2582 | 6,5 |
| 28,160 | 0,3166 | 4,0 | 36,975 | 0,2429 | 6,9 |
| 29,230 | 0,3053 | 37,4 | |||
| 29,905 | 0,2985 | 3,0 | |||
| 30,739 | 0,2906 | 3,0 |
| Modificación cristalina I, Ejemplo 2 | Modificación cristalina II, Ejemplo 5 | ||||
| Ángulo [º2\theta] | d [nm] | Rel. int. [%] | Ángulo [º2\theta] | d [nm] | Rel. int. [%] |
| 32,455 | 0,2756 | 7,0 | |||
| 34,405 | 0,2605 | 3,3 | |||
| 35,980 | 0,2494 | 10,5 |
\vskip1.000000\baselineskip
La Figura 1 y la Figura 2 muestran las figuras de
difracción de rayos X en polvo (XRPD) de las muestras de los
Ejemplos 2 y 5. Las figuras de difracción de rayos X en polvo de las
muestras de los Ejemplos 3, 8 y 9 y los Ejemplos 6 y 7 son las
mismas que los Ejemplos 2 y 5, respectivamente.
El proceso de acuerdo con la invención viene
ilustrado por los siguientes Ejemplos no limitativos.
Se agitó a 30ºC y durante 1 hora una mezcla de
7,50 g (0,02 mol) de
2-(2,4-difluorofenil)-1,3-bis(1,2,4-triazol-1-il)-2-(trimetilsililoxi)propano,
25 ml de metanol, 2 ml de agua y 1,0 ml de ácido clorhídrico
concentrado. Se concentró la mezcla de reacción hasta un volumen de
10 ml y después de añadir 50 ml de agua, el pH de la solución
caliente se ajustó a 8 con un 10% de hidróxido de sodio acuoso.
Después del enfriamiento, se eliminaron por filtración los cristales
precipitados y se secaron a 40ºC hasta obtener un peso constante
para producir 6,06 g (el 93,5%) del compuesto del título, pto. fus.:
139-140ºC.
Una mezcla de 7,5 g (0,02 mol) de
2-(2,4-difluorofenil)-1,3-bis(1,2,4-triazol-1-il)-2-(trimetilsililoxi)propano,
40 ml de metanol, 3 ml de agua y 0,1 g de hidróxido de sodio se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de añadir 300 ml de agua, se concentró la solución hasta un volumen de 50 ml con destilación a vacío. La suspensión obtenida se enfrío a 0ºC y se filtró. El producto obtenido fue de 6,12 g, el contenido en agua era del 11,5%. Después de secado a 80ºC se obtuvieron 5,35 g del compuesto del título. Rendimiento: 87,4%. Pto.
Fus.: 139-141ºC.
40 ml de metanol, 3 ml de agua y 0,1 g de hidróxido de sodio se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de añadir 300 ml de agua, se concentró la solución hasta un volumen de 50 ml con destilación a vacío. La suspensión obtenida se enfrío a 0ºC y se filtró. El producto obtenido fue de 6,12 g, el contenido en agua era del 11,5%. Después de secado a 80ºC se obtuvieron 5,35 g del compuesto del título. Rendimiento: 87,4%. Pto.
Fus.: 139-141ºC.
Una mezcla de 7,5 g (0,02 mol) de
2-(2,4-difluorofenil)-1,3-bis(1,2,4-triazol-1-il)-2-(trimetilsililoxi)propano,
40 ml de metanol, 3 ml de agua y 0,1 g de hidróxido de sodio se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de añadir 300 ml de agua, se concentró la solución hasta un volumen de 50 ml con destilación al vacío. La suspensión obtenida se enfrío a 0ºC y se filtró. El producto obtenido fue de 6,12 g, el contenido en agua era del 11,5%. Se colocó en un matraz de 100 ml y se añadió 0,1 g de la modificación cristalina I de cristales simientes de fluconazol. Se secó el compuesto en un evaporador rotatorio a 80ºC durante 3-4 horas, hasta obtener un peso constante. Se obtuvieron
5,45 g del compuesto del título. Rendimiento: 87,4%. Pto. Fus.: 139-141ºC.
40 ml de metanol, 3 ml de agua y 0,1 g de hidróxido de sodio se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de añadir 300 ml de agua, se concentró la solución hasta un volumen de 50 ml con destilación al vacío. La suspensión obtenida se enfrío a 0ºC y se filtró. El producto obtenido fue de 6,12 g, el contenido en agua era del 11,5%. Se colocó en un matraz de 100 ml y se añadió 0,1 g de la modificación cristalina I de cristales simientes de fluconazol. Se secó el compuesto en un evaporador rotatorio a 80ºC durante 3-4 horas, hasta obtener un peso constante. Se obtuvieron
5,45 g del compuesto del título. Rendimiento: 87,4%. Pto. Fus.: 139-141ºC.
Se agitó a 80ºC durante 10 minutos una mezcla de
7,58 g (0,02 mol) de
2-(2,4-difluorofenil)-1,3-bis(1,2,4-triazol-1-il)-2-(trimetilsililoxi)propano,
0,04 g de hidróxido de sodio y 70 ml de agua. Luego se añadieron 0,5
g de carbón vegetal y se filtró la solución caliente. Se enfrió el
filtrado a 0ºC. Se recuperaron por filtración los cristales
precipitados y se secaron a 40ºC hasta obtener un peso constante,
para producir 5,98 g (92,1%) del compuesto del título. Contenido en
agua del 5,6%. Pto. Fus.: 139-140ºC.
Se disolvieron 6,12 g (0,02 mol) de fluconazol
anhidro en 60 ml de isopropanol agitando a 70ºC, y luego se enfrió
la solución. Después de que la temperatura alcanzara 50ºC, la
velocidad de enfriamiento fue de 10ºC/hora. La precipitación de
cristales empezó a los 40ºC aproximadamente. Después de 5 horas,
cuando la temperatura había alcanzado 0ºC, se filtró la modificación
cristalina II de fluconazol y se secó a 50ºC hasta obtener un peso
constante, para producir 5,58 g (91,2%) del compuesto del título.
Pto. Fus.: 139-141ºC.
Se disolvieron 6,12 g (0,02 mol) de fluconazol en
25 ml de etanol agitando a 50ºC, luego se enfrió lentamente la
solución, a velocidad constante (10ºC/hora) hasta 0ºC. La
precipitación de los cristales empezó a los 40ºC aproximadamente. Se
recuperó por filtración la modificación cristalina precipitada II de
fluconazol y se secó a 50ºC hasta obtener un peso constante para
producir 5,23 g (85,5%) del compuesto del título. Pto. Fus.:
139-140ºC.
Se disolvieron 6,12 g (0,02 mol) de fluconazol en
60 ml de sec-butanol a 60ºC, luego se enfrió la
solución hasta 0ºC a una velocidad de 10ºC/hora. La precipitación
empezó a los 42ºC aproximadamente. Se filtraron los cristales y se
secaron a 50ºC hasta obtener un peso constante para producir 5,70 g
(93,1%) del compuesto del título. Pto. Fus.:
139-140ºC.
Se disolvieron 6,12 g (0,02 mol) de fluconazol en
60 ml de isopropanol a 70ºC. Se enfrió la solución hasta 0ºC durante
1 hora. Se recogieron por filtración los cristales precipitados y se
secaron a 50ºC hasta obtener un peso constante para producir 5,59 g
(91,3%) del compuesto del título. Pto. Fus.:
139-141ºC.
Se disolvieron 6,12 g (0,02 mol) de fluconazol en
20 ml de etanol a 55ºC, luego se enfrió la solución hasta 0ºC
durante 1 hora. Se recogieron por filtración los cristales
precipitados y se secaron a 50ºC para producir 5,28 g (86,3%) del
compuesto del título. Pto. Fus.: 138-140ºC.
Claims (11)
Hide Dependent
translated from
Claims (11)
Hide Dependent
translated from
1. Nuevo proceso para la síntesis de monohidrato
de fluconazol y de las modificaciones cristalinas de fluconazol, de
fórmula (I)
caracterizado porque
- a)
- se hidroliza un derivado silil éter de fórmula (II)
- donde R^{2} es hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{10}) o fenilo, R^{3} y R^{4}, independientemente uno de otro, son un grupo alquilo(C_{1}-C_{10}) o fenilo,
- en solución acuosa,
- luego, se enfría la mezcla de reacción obtenida que contiene el fluconazol de fórmula (I) y se separa el monohidrato precipitado de fluconazol y opcionalmente
- se disuelve el monohidrato de fluconazol obtenido a partir de la hidrólisis de silil-fluconazol en un alcohol de 1 a 4 carbonos de cadena lineal o ramificada, a temperatura de ebullición, y se enfría la solución a una velocidad de 5-15ºC/hora para obtener la modificación cristalina II de fluconazol, o
- b)
- se disuelve el fluconazol anhidro o el monohidrato del mismo en un alcohol de 1 a 4 carbonos de cadena lineal o ramificada, a temperatura de ebullición y se enfría la solución a una velocidad de 5-15ºC/hora para obtener la modificación cristalina II de fluconazol, o
- c)
- secado lento del monohidrato de fluconazol a 30-70ºC, para obtener la modificación cristalina II de fluconazol, o
- d)
- secado rápido del monohidrato de fluconazol a 80ºC, para obtener la modificación cristalina I de fluconazol.
2. Proceso según la reivindicación 1,
caracterizado porque se lleva a cabo la hidrólisis de los
derivados silil éter de fórmula (II), en la cual el significado de
R^{2}, R^{3} y R^{4} es tal como se ha definido en la
reivindicación 1, en una solución metanólica acuosa en presencia de
hidróxido de sodio.
3. Proceso según la reivindicación 1,
caracterizado porque se lleva a cabo la hidrólisis de los
derivados silil éter de fórmula (II), en la cual el significado de
R^{2}, R^{3} y R^{4} es tal como se ha definido en la
reivindicación 1, en una solución acuosa de hidróxido de sodio.
4. Proceso según las reivindicaciones
1-3, caracterizado porque se utiliza un
derivado silil éter de fórmula (II) en la cual R^{2}, R^{3} y
R^{4} son grupos metilo como materia prima.
5. Proceso según las reivindicaciones
1-4 para la síntesis de la modificación cristalina
II de fluconazol, caracterizado porque se enfría una
solución de fluconazol anhidro o el monohidrato del mismo en
isopropanol obtenido a temperatura de ebullición a una velocidad de
10ºC/hora.
6. Proceso según las reivindicaciones
1-4 para la síntesis de la modificación cristalina
II de fluconazol, caracterizado porque se enfría una
solución de fluconazol anhidro o el monohidrato del mismo en etanol
obtenido a temperatura de ebullición a una velocidad de
10ºC/hora.
7. Proceso según las reivindicaciones
1-4 para la síntesis de la modificación cristalina
II de fluconazol, caracterizado porque se enfría una
solución de fluconazol anhidro o el monohidrato del mismo en
sec-butanol obtenido a temperatura de ebullición a
una velocidad de 10ºC/hora.
8. Proceso según las reivindicaciones
5-7, caracterizado porque se enfrían las
soluciones a 0ºC.
9. Proceso según la reivindicación 1 para la
síntesis de la modificación cristalina II de fluconazol,
caracterizado porque se seca el monohidrato de fluconazol en
presencia de los cristales simientes de la modificación cristalina
II con agitación, al vacío a 40ºC durante 2 horas, luego a 70ºC
durante 4 horas.
10. Proceso según la reivindicación 1 para la
síntesis de la modificación cristalina I de fluconazol,
caracterizado porque se seca el monohidrato de fluconazol en
presencia de los cristales simientes de la modificación cristalina I
con agitación, al vacío a 80ºC durante 4 horas hasta obtener un peso
constante.
11. Proceso según la reivindicación 1,
realización (a), caracterizado porque la hidrólisis del
derivado silil éter de fórmula (II) se lleva a cabo a un pH por
debajo de 3 o por encima de 8.