JP2004524348A - フルコナゾールおよびその結晶変形の製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(Ｉ)で示されるフルコナゾールおよびその結晶変形の合成法に関する。その方法は下記のようなものである。a)式(II)[式中、Ｒ2は、水素または、Ｃ1−Ｃ10アルキルもしくはフェニル基であり、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはフェニル基である]で示されるシリルエーテル誘導体を、好ましくはpＨ３より下または８より上のいずれかで水性溶液中加水分解し、ついで、得られた式(Ｉ)で示されるフルコナゾール含有反応混合物を冷却し、沈澱したフルコナゾール一水和物を分離し、シリル−フルコナゾールの加水分解から得られたフルコナゾール一水和物を、Ｃ1−Ｃ4の直鎖または分枝状アルコールに沸点にて溶解させ、好ましくは5−15 ℃/hの速度で溶液をゆっくり冷却し、フルコナゾールの結晶変形IIを得るか、または、b)フルコナゾール一水和物を、Ｃ1−Ｃ4の直鎖または分枝状アルコールに沸点にて溶解させ、好ましくは5−15 ℃/hの速度で溶液をゆっくり冷却し、フルコナゾールの結晶変形IIを得るか、または、溶液をすばやく、好ましくは35−65 ℃/hの速度で冷却し、フルコナゾールの結晶変形Ｉを得、両方の場合に、沈殿した結晶を分離し、乾燥するか、または、c)結晶の種、好ましくは結晶変形IIの結晶の種をまいた後、フルコナゾール一水和物を、30−70℃にて、好ましくは真空下、ゆっくり乾燥させ、フルコナゾールの結晶変形IIを得るか、または、d)結晶の種、好ましくは結晶変形Ｉの結晶の種をまいた後、フルコナゾール一水和物を、80℃にてすばやく乾燥させ、フルコナゾールの結晶変形Ｉを得ることを特徴とする方法。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
で示されるフルコナゾールおよびその結晶変形の合成法に関する。
【０００２】
これ以後、用語として、結晶変形(crystal modification)および多形変形(polymorph modification)は同じ意味であり、同意語として用いられる。
【背景技術】
【０００３】
英国特許第２０７８７１９Ａは非常に有効な抗真菌剤を開示しており、これは同時に実質的な植物成長制御効果ももっている。上記の化合物は、式(Ａ)：
【化２】
(式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基、または１または２個のハロゲン原子またはアルコキシ、フェニル、フェノキシもしくはトリフルオロメチル置換されたアリールおよびベンジル基を含有するそれら誘導体であり、Ｙ1およびＹ2は、独立して、−Ｎ＝または−ＣＨ＝基である)によって表される。
【０００４】
英国特許第２０９９８１８Ａによれば、上記の群に属する(さらにフルコナゾールに関する)化合物、２−(２,４−ジフロロフェニル)−１,３−ビス(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−プロパン−２−オールもまたヒトの抗真菌剤として用いることができる。フルコナゾールはとりわけジフルカン(Diflucan)の有効成分であり、市販されている非常に有効なヒト抗真菌剤である。
【０００５】
英国特許第２０７８７１９Ａによれば、式(Ａ)のプロパン−２−オール誘導体は、式：Ｒ−Ｍg−ハロゲン(式中、Ｒは上記と同じ意味である)で示されるグリニャール化合物とジクロロアセトンを反応させて合成される。そのようにして生成した式(VI)：
【化３】
で示される１,３−ジクロロプロパン−２−オール誘導体を、プロトン性または非プロトン性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド中)中で過剰のイミダゾールまたはトリアゾール塩、例えばナトリウム塩と反応させる。反応はエポキシ誘導体とでも行うことができ、これはインシチュでジハロゲン化合物から塩基の存在下塩化水素の除去によって生成する。所望の化合物はまた、適当な１,３−ビスイミダゾリルまたは１,３−ビス(１,２,４−トリアゾール−１−イル)アセトンと式：Ｒ−Ｍg−ハロゲンのグリニャール化合物とを反応させて合成できる。他の合成経路によって、式(VII)：
【化４】
(式中、ＲおよびＹ1は上記と同じ意味である)で示される化合物を、Ｒ1の代わりにＲ置換基を含有する式(IV)：
【化５】
で示される化合物にジメチル・オキソスルホニウムメチリドで転換し、これらを上記の方法と同じようにイミダゾールまたはトリアゾールナトリウム塩と反応させる。出発物質は公知の方法によって製造する。
【０００６】
英国特許第２０９９８１８Ａに記載されたフルコナゾールの活性物質の合成方法は、出発物質として、式(VI)および(VII)で示される化合物を用い、これらはＲ1の代わりにＲ置換基を含有するが、トリアゾールナトリウム塩の代わりに試剤として、塩基およびトリアゾールが用いられる。
【０００７】
２つの特許に共通する特徴は、反応生成物の分離が反応混合物を水で希釈後、抽出、ついでカラムクロマトグラフィーまたは真空蒸留または他の方法で精製されることである。得られた生成物の収率は30−50 %である。
【０００８】
スペイン特許第ＥＳ５４９０２０Ａｌによれば、１,３−ジクロロアセトン 1 モルを１,２,４−トリアゾール 2 モルと反応させ、ついで、低収率で得られた１,３−ビス(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−プロパン−２−オンを、２,４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドと反応させ、フルコナゾールを得る。収率は、グリニャール試薬に基づいて計算すると約45 %である。
【０００９】
スペイン特許第ＥＳ５４９０２１Ａｌ、第ＥＳ５４９０２２Ａｌおよび第ＥＳ５４９６８４Ａｌに記載の方法に共通する特徴は、フルコナゾールの一方または両方のトリアゾリル基が、(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−メチルマグネシウムハロゲン化物で分子に導入されることである。記載によれば、収率は約44−55 %である。トリアゾリル基を含有するグリニャール試薬は不安定であるか、または時には不活性であることが知られており、従って収率が低い。これらの特許に記載された方法の再現では、収率は常に10 %以下である。
【００１０】
スペイン特許第ＥＳ２０２６４１６は、上記の特許より良好な方法を記載している。それによると、１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−ハロゲン−プロパン−２−オールを、４−アミノ−１,２,４−トリアゾールと反応させ、得られた１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−アミノ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−プロパン−２−オールをジアゾ化し、そのようにして生成したジアゾニウム塩を加水分解してアミノ基を除去する。得られた収率は第１工程について78 %であり、第２工程については85 %である。この方法は、工業的な観点からいくつかの欠点がある。第１は、出発物質として用いられる３−ハロゲンプロパン−２−オール誘導体が、式(IV)のエポキシ誘導体から、腐食性のあるハロゲン化水素媒体中で還流によって合成されることである。さらなる欠点は、試剤として用いられる４−アミノ−１,２,４−トリアゾールがファインケミカルとしてのみ販売されていることである。工業規模でのジアゾ化反応およびジアゾニウム塩の加水分解は非常に危険な操作である。最後に、複数工程にわたる総収率はたった42−43 %である。
【００１１】
１９９５年１２月発行のJournal of Ph. Sciences(Vol. 84, No. 12)において、フルコナゾールの結晶形ＩおよびIIおよび異なる結晶変形の粉末Ｘ−線回折およびラマンスペクトルが合成方法はないが記載されている。
【００１２】
特許第ＧＢ２２７０５２１は、無水フルコナゾールからフルコナゾール一水和物の合成を記載している。粉末Ｘ−線回折データによれば、出発物質として用いられている無水フルコナゾールは結晶変形IIと一致する。この明細書は、この結晶変形の合成について特許第ＵＳ４,４０４,２１９に言及しているが、生成物の結晶変形についての言及はない。
【発明の開示】
【００１３】
本発明の目的は、工業的規模で作業するのに困難な試剤を用いることなく、経済的に純粋かつ簡単に精製可能なフルコナゾール最終生成物を合成し、生成したフルコナゾールを所望の結晶変形ＩまたはIIに分割し、これらの異なる結晶変形を相互に変換可能にすることである。
【００１４】
本発明の基礎は、米国特許第５,７０７,９７６の所望の化合物である式(II)：
【化６】
(Ｒ2は、水素、またはＣ1−Ｃ10アルキルまたはフェニル基であり、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはフェニル基である)で示されるシリルエーテルが、水性の酸性または塩基性条件下で定量的に式(Ｉ)で示されるフルコナゾールに加水分解されるとの知見である。式(II)の化合物は、米国特許第５,７０７,９７６によって、例えば、触媒として強塩基の存在下、適当に置換された式(IV)で示されるエポキシ誘導体と適当に置換された式(Ｖ)(式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、上記と同じ意味である)で示されるシリルトリアゾールから得ることができる。
【化７】
得られたシリル−フルコナゾールは、トリアルキルシリル基が存在するために、極性が全くないから、容易に不純物から分離され、非常に純粋な状態で経済的に合成できる。
【００１５】
本発明によれば、式(Ｉ)で示されるフルコナゾール一水和物は、好ましくは、３より下または８より上のいずれかのpＨの水溶液中、式(II)で示されるシリルエーテル誘導体の加水分解によって合成される。
【００１６】
加水分解の工程は迅速である。例えば、フルコナゾールのトリメチルシリルエーテルは、pＨ約10にて、10% ジメチルホルムアミド水溶液中で室温にて10 minで完全に加水分解される。加水分解はpＨ=2より下でも同様の条件下で0.5−1 hで完了する。
【００１７】
加水分解は高温、好ましくは還流温度にて水の存在下均一相の中性条件下で行うことができる。迅速かつ工業的に効果的な加水分解は好ましくは、pＨ＜３または、pＨ＞８のいずれかで行うことができる。加水分解は非常に穏和であり、望ましくない副産物は痕跡さえも生成しないから、非常に純粋なフルコナゾールが適当に精製された式(II)で示されるシリルエーテル誘導体の加水分解によって合成され得、反応混合物から一水和物として分離され得る。
【００１８】
加水分解は、好ましくは、均一相中、水と混合し得るプロトン性または非プロトン性の両性溶媒および水の混合物中にて上記のpＨにて行うことができる。反応中生成したフルコナゾールは、好ましくは、反応混合物を水で希釈し冷却して分離する。冷却すると、生成したフルコナゾールは反応混合物から非常に純粋な一水和物として結晶化され、例えば、ろ過によって分離することができる。
【００１９】
一水和物は室温で安定であり、脱水条件に依存する速度で40−90℃間で、いわゆる、「脱水」され、無水フルコナゾールに転換する。
【００２０】
多形変形は異なる結晶構造、結晶学上の定数(結晶格子間隔およびエネルギー)を持っており、従って、異なる溶解速度を有する。異なる多形変形はラマンスペクトルによって相互に識別され得る。図表１および図表２は、フルコナゾールの結晶変形ＩおよびIIの3500.0−2800.0 cm-1間のラマンスペクトルを示し、一方、図表３および４は、フルコナゾールの結晶変形ＩおよびIIの特徴的な違いを見ることができる3300.0−2800.0 cm-1の区分を示す。
【００２１】
治療において、固形医薬投与形態(例えば、経口投与形態)の再現可能な不変の効果の前提条件は、活性成分の溶解が、異なるバッチの場合でも一定であることである。このため、数種の結晶変形を有する、例えば、フルコナゾール、それらの活性成分のうちの常に同じ結晶変形を用いることが賢明である。
【００２２】
フルコナゾールの形態学的要求を満足させるために、製剤化中、結晶変形ＩおよびIIの生成条件が詳細に検討された。
【００２３】
驚くべきことに、Ｃl−Ｃ4直鎖または分枝状アルコール中に沸点にて、無水フルコナゾールまたはフルコナゾール一水和物を溶解させることによって得られる、無水フルコナゾールまたはフルコナゾール一水和物の溶液をもし、ゆっくりと、好ましくは、5−15 ℃/hにて冷却すると、そのときは析出し、乾燥された結晶はフルコナゾールの結晶変形IIに一致することが判明した。もし、溶液をすばやく、好ましくは、35−65 ℃/hの速度で冷却すると、そのときは析出し、乾燥された結晶はフルコナゾールの結晶変形Ｉに一致する。
【００２４】
結晶変形ＩおよびIIは、 フルコナゾール一水和物を異なる温度で乾燥させることによって製造することができる。この場合、適当な種晶が所望の変形の形成を促進する。
【００２５】
もし、結晶変形IIの結晶を種晶とした後、ゆっくりと、好ましくは、30−70 ℃間で、真空中フルコナゾール一水和物を乾燥させると、そのときは結晶変形IIが生成する。もし、乾燥が迅速に、80 ℃で行われると、そのときは結晶変形Ｉがフルコナゾール一水和物から生成する。
【００２６】
本発明によれば、異なる結晶変形の合成方法は次のようなものである。
a)式(II)：
【化８】
[式中、Ｒ2は、水素または、Ｃ1−Ｃ10アルキルもしくはフェニル基であり、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはフェニル基である]で示されるシリルエーテル誘導体を、好ましくはpＨ３より下または８より上のいずれかで水性溶液中加水分解し、
【００２７】
ついで、得られた式(Ｉ)で示されるフルコナゾール含有反応混合物を冷却し、沈澱したフルコナゾール一水和物を分離し、
【００２８】
フルコナゾール一水和物を、Ｃ1−Ｃ4の直鎖または分枝状アルコールに沸点にて溶解させ、好ましくは5−15 ℃/hの速度で溶液をゆっくり冷却し、フルコナゾールの結晶変形IIを得るか、または、すばやく、好ましくは35−65 ℃/hの速度で冷却し、フルコナゾールの結晶変形Ｉを得、いずれの場合も、析出した結晶を分離し乾燥させるか、または、
【００２９】
b)フルコナゾール一水和物を、Ｃ1−Ｃ4の直鎖または分枝状アルコールに沸点にて溶解させ、好ましくは5−15 ℃/hの速度で溶液をゆっくり冷却し、フルコナゾールの結晶変形IIを得るか、または、すばやく、好ましくは35−65 ℃/hの速度で冷却し、フルコナゾールの結晶変形Ｉを得、いずれの場合も、析出した結晶を分離し乾燥させるか、または、
【００３０】
c)結晶の種、好ましくは結晶変形IIの結晶の種をまいた後、フルコナゾール一水和物を、30−70℃にて、好ましくは真空下、ゆっくり乾燥させ、フルコナゾールの結晶変形IIを得るか、または、
【００３１】
d)結晶の種、好ましくは結晶変形Ｉの結晶の種をまいた後、フルコナゾール一水和物を、80℃にてすばやく乾燥させ、フルコナゾールの結晶変形Ｉを得る。
【００３２】
結晶化に用いられるアルコールは分枝状アルコール、好ましくは、イソプロパノールまたは第二級ブタノール、または直鎖状アルコール、好ましくは、エタノールであってもよい。結晶化に用いられるＣ1−Ｃ4の直鎖または分枝状アルコールの水の含有量は5 %に達していてもよい。従って、純度は96 % エタノールであっても十分である。最も良い結果はイソプロパノールを用いたときに得られた。
【００３３】
ＴableＩは、実施例２および５の試料について測定されたフルコナゾールの結晶変形ＩおよびIIの粉末Ｘ−線回折(XRPD)データを示す(Philips PW 1840 粉末Ｘ−線回折測定器; 30 kVおよび30 mA によるCuKα照射;ゴニオメーターの速度: 0.05°2θ/s; 感度: 2 x 103 cps; T. C.: 5 s; 間隙: 0.05 mm)。
【００３４】
ＴableＩ
【表１】
【表２】
【００３５】
図１および図２は、実施例２および５の試料について測定された粉末Ｘ−線回折(XRPD)データを示す。実施例３、８並びに９、および実施例６並びに７はそれぞれ、実施例２および５と同じである。
【実施例】
【００３６】
本発明の方法を下記の実施例によって具体的に説明するが、限定するものではない。
【００３７】
実施例１
２− ( ２ , ４−ジフルオロフェニル ) −１ , ３−ビス ( １ , ２ , ４−トリアゾール− l −イル ) −プロパン−２−オール・一水和物
２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１,３−ビス(１,２,４−トリアゾール1−イル)−２−(トリメチルシリルオキシ)プロパン 7.50 g (0.02 mol)、メタノール25 ml、水2 mlおよび濃塩酸1.0 mlの混合物を、30 ℃にて1 h攪拌した。反応混合物を容量10 mlに濃縮し、水50 mlを添加後、熱溶液のpＨを 8に10 %水酸化ナトリウム水溶液で調整した。冷却後、析出した結晶をろ取し、重量が一定になるまで40 ℃にて乾燥させ、標題化合物6.06 g (93.5 %)を得た。
Mp.: 139−140 ℃
【００３８】
実施例２
フルコナゾールの結晶変形Ｉの合成
２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１,３−ビス(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２−(トリメチルシリルオキシ)プロパン7.5 g (0.02 mol)、メタノール40 ml、水3 mlおよび水酸化ナトリウム0.1 gの混合物を、室温にて1 h攪拌した。水300 mlを添加後、溶液を容量50 mlになるまで、真空蒸留にて濃縮した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、ろ過した。得られた生成物は、6.12 gであり、水分含有率は11.5 %であった。80 ℃にて乾燥後、標題化合物5.35 gを得た。
収率: 87.4 % Mp.: 139−141 ℃
【００３９】
実施例３
フルコナゾールの結晶変形Ｉの合成
２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１,３−ビス(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２−(トリメチルシリルオキシ)プロパン7.5 g (0.02 mol)、メタノール40 ml、水3 mlおよび水酸化ナトリウム0.1 gの混合物を、室温にて1 h攪拌した。水300 mlを添加後、溶液を容量50 mlになるまで、真空蒸留にて濃縮した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、ろ過した。得られた生成物は、6.12 gであり、水分含有率は11.5 %であった。これを100 mlのフラスコに入れ、フルコナゾールの結晶変形Ｉの0.1 gの種晶を添加した。化合物を重量が一定になるまで、ロータリーエバポレーターで80 ℃にて3−4 h乾燥させた。標題化合物5.45 gを得た。収率: 87.4 % Mp.: 139−141 ℃
【００４０】
実施例４
フルコナゾール一水和物の合成
２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１,３−ビス(１,２,４−トリアゾール−1−イル)−２−(トリメチルシリルオキシ)プロパン7.58 g (0.02 mol)、水酸化ナトリウム0.04 gおよび水70 mlの混合物を80 ℃にて10 min攪拌した。ついで、炭素0.5 gを添加し、熱溶液をろ過した。ろ液を0 ℃に冷却した。析出した結晶をろ取し、40 ℃にて重量が一定になるまで乾燥させ、標題化合物5.98 g (92.1 %)を得た。水分含量は5.6 %であった。
Mp.: 139−140 ℃
【００４１】
実施例５
フルコナゾールの結晶変形 II の合成
無水フルコナゾール6.12 g (0.02 mol)を、イソプロパノール60 mlに攪拌しながら、70 ℃にて溶解させ、ついで、溶液を冷却した。温度が50 ℃に達したら、冷却速度を10 ℃/hにした。結晶の析出が約40 ℃で開始した。5 h後、温度が0 ℃に達したとき、フルコナゾールの結晶変形IIをろ過し、50 ℃にて重量が一定になるまで、乾燥させ、標題化合物5.58 g (91.2 %)を得た。
Mp.: 139−141 ℃
【００４２】
実施例６
フルコナゾールの結晶変形 II の合成
フルコナゾール6.12 g (0.02 mol)を、エタノール25 mlに攪拌しながら50 ℃にて溶解させ、ついで、溶液をゆっくりと一定の速度(10 ℃/h)で℃に冷却した。結晶の析出が約40 ℃で開始した。析出したフルコナゾールの結晶変形IIをろ取し、50 ℃にて重量が一定になるまで乾燥させ、標題化合物5.23 g (85.5 %)を得た。
Mp.: 139−140 ℃
【００４３】
実施例７
フルコナゾールの結晶変形 II の合成
フルコナゾール6.12 g (0.02 mol)を、第二級ブタノール60 mlに60 ℃にて溶解させ、ついで、溶液を0 ℃に一定の速度10 ℃/hで冷却した。結晶の析出が約42 ℃で開始した。結晶をろ過し、50 ℃にて重量が一定になるまで、乾燥させ、標題化合物5.70 g (93.1 %)を得た。
Mp.: 139−140 ℃
【００４４】
実施例８
フルコナゾールの結晶変形Ｉの合成
フルコナゾール6.12 g (0.02 mol)を、イソプロパノール60 mlに70 ℃にて溶解させた。溶液を1 hかけて、0 ℃に冷却させた。析出した結晶をろ取し、50 ℃にて重量が一定になるまで乾燥させ、標題化合物5.59 g (91.3 %)を得た。
Mp.: 139−141 ℃
【００４５】
実施例９
フルコナゾールの結晶変形Ｉの合成
フルコナゾール6.12 g (0.02 mol)を、エタノール20 mlに55 ℃にて溶解させ、ついで、溶液を1 hかけて、0 ℃に冷却させた。析出した結晶をろ取し、50 ℃にて重量が一定になるまで乾燥させ、標題化合物5.28 g (86.3 %)を得た。
Mp.: 138−140 C.
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】実施例２の試料について測定された粉末Ｘ−線回折(XRPD)データを示す。
【図２】実施例５の試料について測定された粉末Ｘ−線回折(XRPD)データを示す。
【０００１】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
【０００２】
これ以後、用語として、結晶変形(crystal modification)および多形変形(polymorph modification)は同じ意味であり、同意語として用いられる。
【背景技術】
【０００３】
英国特許第２０７８７１９Ａは非常に有効な抗真菌剤を開示しており、これは同時に実質的な植物成長制御効果ももっている。上記の化合物は、式(Ａ)：
【化２】
【０００４】
英国特許第２０９９８１８Ａによれば、上記の群に属する(さらにフルコナゾールに関する)化合物、２−(２,４−ジフロロフェニル)−１,３−ビス(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−プロパン−２−オールもまたヒトの抗真菌剤として用いることができる。フルコナゾールはとりわけジフルカン(Diflucan)の有効成分であり、市販されている非常に有効なヒト抗真菌剤である。
【０００５】
英国特許第２０７８７１９Ａによれば、式(Ａ)のプロパン−２−オール誘導体は、式：Ｒ−Ｍg−ハロゲン(式中、Ｒは上記と同じ意味である)で示されるグリニャール化合物とジクロロアセトンを反応させて合成される。そのようにして生成した式(VI)：
【化３】
【化４】
【化５】
【０００６】
英国特許第２０９９８１８Ａに記載されたフルコナゾールの活性物質の合成方法は、出発物質として、式(VI)および(VII)で示される化合物を用い、これらはＲ1の代わりにＲ置換基を含有するが、トリアゾールナトリウム塩の代わりに試剤として、塩基およびトリアゾールが用いられる。
【０００７】
２つの特許に共通する特徴は、反応生成物の分離が反応混合物を水で希釈後、抽出、ついでカラムクロマトグラフィーまたは真空蒸留または他の方法で精製されることである。得られた生成物の収率は30−50 %である。
【０００８】
スペイン特許第ＥＳ５４９０２０Ａｌによれば、１,３−ジクロロアセトン 1 モルを１,２,４−トリアゾール 2 モルと反応させ、ついで、低収率で得られた１,３−ビス(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−プロパン−２−オンを、２,４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドと反応させ、フルコナゾールを得る。収率は、グリニャール試薬に基づいて計算すると約45 %である。
【０００９】
スペイン特許第ＥＳ５４９０２１Ａｌ、第ＥＳ５４９０２２Ａｌおよび第ＥＳ５４９６８４Ａｌに記載の方法に共通する特徴は、フルコナゾールの一方または両方のトリアゾリル基が、(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−メチルマグネシウムハロゲン化物で分子に導入されることである。記載によれば、収率は約44−55 %である。トリアゾリル基を含有するグリニャール試薬は不安定であるか、または時には不活性であることが知られており、従って収率が低い。これらの特許に記載された方法の再現では、収率は常に10 %以下である。
【００１０】
スペイン特許第ＥＳ２０２６４１６は、上記の特許より良好な方法を記載している。それによると、１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−ハロゲン−プロパン−２−オールを、４−アミノ−１,２,４−トリアゾールと反応させ、得られた１−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−(４−アミノ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−プロパン−２−オールをジアゾ化し、そのようにして生成したジアゾニウム塩を加水分解してアミノ基を除去する。得られた収率は第１工程について78 %であり、第２工程については85 %である。この方法は、工業的な観点からいくつかの欠点がある。第１は、出発物質として用いられる３−ハロゲンプロパン−２−オール誘導体が、式(IV)のエポキシ誘導体から、腐食性のあるハロゲン化水素媒体中で還流によって合成されることである。さらなる欠点は、試剤として用いられる４−アミノ−１,２,４−トリアゾールがファインケミカルとしてのみ販売されていることである。工業規模でのジアゾ化反応およびジアゾニウム塩の加水分解は非常に危険な操作である。最後に、複数工程にわたる総収率はたった42−43 %である。
【００１１】
１９９５年１２月発行のJournal of Ph. Sciences(Vol. 84, No. 12)において、フルコナゾールの結晶形ＩおよびIIおよび異なる結晶変形の粉末Ｘ−線回折およびラマンスペクトルが合成方法はないが記載されている。
【００１２】
特許第ＧＢ２２７０５２１は、無水フルコナゾールからフルコナゾール一水和物の合成を記載している。粉末Ｘ−線回折データによれば、出発物質として用いられている無水フルコナゾールは結晶変形IIと一致する。この明細書は、この結晶変形の合成について特許第ＵＳ４,４０４,２１９に言及しているが、生成物の結晶変形についての言及はない。
【発明の開示】
【００１３】
本発明の目的は、工業的規模で作業するのに困難な試剤を用いることなく、経済的に純粋かつ簡単に精製可能なフルコナゾール最終生成物を合成し、生成したフルコナゾールを所望の結晶変形ＩまたはIIに分割し、これらの異なる結晶変形を相互に変換可能にすることである。
【００１４】
本発明の基礎は、米国特許第５,７０７,９７６の所望の化合物である式(II)：
【化６】
【化７】
【００１５】
本発明によれば、式(Ｉ)で示されるフルコナゾール一水和物は、好ましくは、３より下または８より上のいずれかのpＨの水溶液中、式(II)で示されるシリルエーテル誘導体の加水分解によって合成される。
【００１６】
加水分解の工程は迅速である。例えば、フルコナゾールのトリメチルシリルエーテルは、pＨ約10にて、10% ジメチルホルムアミド水溶液中で室温にて10 minで完全に加水分解される。加水分解はpＨ=2より下でも同様の条件下で0.5−1 hで完了する。
【００１７】
加水分解は高温、好ましくは還流温度にて水の存在下均一相の中性条件下で行うことができる。迅速かつ工業的に効果的な加水分解は好ましくは、pＨ＜３または、pＨ＞８のいずれかで行うことができる。加水分解は非常に穏和であり、望ましくない副産物は痕跡さえも生成しないから、非常に純粋なフルコナゾールが適当に精製された式(II)で示されるシリルエーテル誘導体の加水分解によって合成され得、反応混合物から一水和物として分離され得る。
【００１８】
加水分解は、好ましくは、均一相中、水と混合し得るプロトン性または非プロトン性の両性溶媒および水の混合物中にて上記のpＨにて行うことができる。反応中生成したフルコナゾールは、好ましくは、反応混合物を水で希釈し冷却して分離する。冷却すると、生成したフルコナゾールは反応混合物から非常に純粋な一水和物として結晶化され、例えば、ろ過によって分離することができる。
【００１９】
一水和物は室温で安定であり、脱水条件に依存する速度で40−90℃間で、いわゆる、「脱水」され、無水フルコナゾールに転換する。
【００２０】
多形変形は異なる結晶構造、結晶学上の定数(結晶格子間隔およびエネルギー)を持っており、従って、異なる溶解速度を有する。異なる多形変形はラマンスペクトルによって相互に識別され得る。図表１および図表２は、フルコナゾールの結晶変形ＩおよびIIの3500.0−2800.0 cm-1間のラマンスペクトルを示し、一方、図表３および４は、フルコナゾールの結晶変形ＩおよびIIの特徴的な違いを見ることができる3300.0−2800.0 cm-1の区分を示す。
【００２１】
治療において、固形医薬投与形態(例えば、経口投与形態)の再現可能な不変の効果の前提条件は、活性成分の溶解が、異なるバッチの場合でも一定であることである。このため、数種の結晶変形を有する、例えば、フルコナゾール、それらの活性成分のうちの常に同じ結晶変形を用いることが賢明である。
【００２２】
フルコナゾールの形態学的要求を満足させるために、製剤化中、結晶変形ＩおよびIIの生成条件が詳細に検討された。
【００２３】
驚くべきことに、Ｃl−Ｃ4直鎖または分枝状アルコール中に沸点にて、無水フルコナゾールまたはフルコナゾール一水和物を溶解させることによって得られる、無水フルコナゾールまたはフルコナゾール一水和物の溶液をもし、ゆっくりと、好ましくは、5−15 ℃/hにて冷却すると、そのときは析出し、乾燥された結晶はフルコナゾールの結晶変形IIに一致することが判明した。もし、溶液をすばやく、好ましくは、35−65 ℃/hの速度で冷却すると、そのときは析出し、乾燥された結晶はフルコナゾールの結晶変形Ｉに一致する。
【００２４】
結晶変形ＩおよびIIは、 フルコナゾール一水和物を異なる温度で乾燥させることによって製造することができる。この場合、適当な種晶が所望の変形の形成を促進する。
【００２５】
もし、結晶変形IIの結晶を種晶とした後、ゆっくりと、好ましくは、30−70 ℃間で、真空中フルコナゾール一水和物を乾燥させると、そのときは結晶変形IIが生成する。もし、乾燥が迅速に、80 ℃で行われると、そのときは結晶変形Ｉがフルコナゾール一水和物から生成する。
【００２６】
本発明によれば、異なる結晶変形の合成方法は次のようなものである。
a)式(II)：
【化８】
【００２７】
ついで、得られた式(Ｉ)で示されるフルコナゾール含有反応混合物を冷却し、沈澱したフルコナゾール一水和物を分離し、
【００２８】
フルコナゾール一水和物を、Ｃ1−Ｃ4の直鎖または分枝状アルコールに沸点にて溶解させ、好ましくは5−15 ℃/hの速度で溶液をゆっくり冷却し、フルコナゾールの結晶変形IIを得るか、または、すばやく、好ましくは35−65 ℃/hの速度で冷却し、フルコナゾールの結晶変形Ｉを得、いずれの場合も、析出した結晶を分離し乾燥させるか、または、
【００２９】
b)フルコナゾール一水和物を、Ｃ1−Ｃ4の直鎖または分枝状アルコールに沸点にて溶解させ、好ましくは5−15 ℃/hの速度で溶液をゆっくり冷却し、フルコナゾールの結晶変形IIを得るか、または、すばやく、好ましくは35−65 ℃/hの速度で冷却し、フルコナゾールの結晶変形Ｉを得、いずれの場合も、析出した結晶を分離し乾燥させるか、または、
【００３０】
c)結晶の種、好ましくは結晶変形IIの結晶の種をまいた後、フルコナゾール一水和物を、30−70℃にて、好ましくは真空下、ゆっくり乾燥させ、フルコナゾールの結晶変形IIを得るか、または、
【００３１】
d)結晶の種、好ましくは結晶変形Ｉの結晶の種をまいた後、フルコナゾール一水和物を、80℃にてすばやく乾燥させ、フルコナゾールの結晶変形Ｉを得る。
【００３２】
結晶化に用いられるアルコールは分枝状アルコール、好ましくは、イソプロパノールまたは第二級ブタノール、または直鎖状アルコール、好ましくは、エタノールであってもよい。結晶化に用いられるＣ1−Ｃ4の直鎖または分枝状アルコールの水の含有量は5 %に達していてもよい。従って、純度は96 % エタノールであっても十分である。最も良い結果はイソプロパノールを用いたときに得られた。
【００３３】
ＴableＩは、実施例２および５の試料について測定されたフルコナゾールの結晶変形ＩおよびIIの粉末Ｘ−線回折(XRPD)データを示す(Philips PW 1840 粉末Ｘ−線回折測定器; 30 kVおよび30 mA によるCuKα照射;ゴニオメーターの速度: 0.05°2θ/s; 感度: 2 x 103 cps; T. C.: 5 s; 間隙: 0.05 mm)。
【００３４】
ＴableＩ
【表１】
図１および図２は、実施例２および５の試料について測定された粉末Ｘ−線回折(XRPD)データを示す。実施例３、８並びに９、および実施例６並びに７はそれぞれ、実施例２および５と同じである。
【実施例】
【００３６】
本発明の方法を下記の実施例によって具体的に説明するが、限定するものではない。
【００３７】
実施例１
２− ( ２ , ４−ジフルオロフェニル ) −１ , ３−ビス ( １ , ２ , ４−トリアゾール− l −イル ) −プロパン−２−オール・一水和物
２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１,３−ビス(１,２,４−トリアゾール1−イル)−２−(トリメチルシリルオキシ)プロパン 7.50 g (0.02 mol)、メタノール25 ml、水2 mlおよび濃塩酸1.0 mlの混合物を、30 ℃にて1 h攪拌した。反応混合物を容量10 mlに濃縮し、水50 mlを添加後、熱溶液のpＨを 8に10 %水酸化ナトリウム水溶液で調整した。冷却後、析出した結晶をろ取し、重量が一定になるまで40 ℃にて乾燥させ、標題化合物6.06 g (93.5 %)を得た。
Mp.: 139−140 ℃
【００３８】
実施例２
フルコナゾールの結晶変形Ｉの合成
２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１,３−ビス(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２−(トリメチルシリルオキシ)プロパン7.5 g (0.02 mol)、メタノール40 ml、水3 mlおよび水酸化ナトリウム0.1 gの混合物を、室温にて1 h攪拌した。水300 mlを添加後、溶液を容量50 mlになるまで、真空蒸留にて濃縮した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、ろ過した。得られた生成物は、6.12 gであり、水分含有率は11.5 %であった。80 ℃にて乾燥後、標題化合物5.35 gを得た。
収率: 87.4 % Mp.: 139−141 ℃
【００３９】
実施例３
フルコナゾールの結晶変形Ｉの合成
２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１,３−ビス(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−２−(トリメチルシリルオキシ)プロパン7.5 g (0.02 mol)、メタノール40 ml、水3 mlおよび水酸化ナトリウム0.1 gの混合物を、室温にて1 h攪拌した。水300 mlを添加後、溶液を容量50 mlになるまで、真空蒸留にて濃縮した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、ろ過した。得られた生成物は、6.12 gであり、水分含有率は11.5 %であった。これを100 mlのフラスコに入れ、フルコナゾールの結晶変形Ｉの0.1 gの種晶を添加した。化合物を重量が一定になるまで、ロータリーエバポレーターで80 ℃にて3−4 h乾燥させた。標題化合物5.45 gを得た。収率: 87.4 % Mp.: 139−141 ℃
【００４０】
実施例４
フルコナゾール一水和物の合成
２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１,３−ビス(１,２,４−トリアゾール−1−イル)−２−(トリメチルシリルオキシ)プロパン7.58 g (0.02 mol)、水酸化ナトリウム0.04 gおよび水70 mlの混合物を80 ℃にて10 min攪拌した。ついで、炭素0.5 gを添加し、熱溶液をろ過した。ろ液を0 ℃に冷却した。析出した結晶をろ取し、40 ℃にて重量が一定になるまで乾燥させ、標題化合物5.98 g (92.1 %)を得た。水分含量は5.6 %であった。
Mp.: 139−140 ℃
【００４１】
実施例５
フルコナゾールの結晶変形 II の合成
無水フルコナゾール6.12 g (0.02 mol)を、イソプロパノール60 mlに攪拌しながら、70 ℃にて溶解させ、ついで、溶液を冷却した。温度が50 ℃に達したら、冷却速度を10 ℃/hにした。結晶の析出が約40 ℃で開始した。5 h後、温度が0 ℃に達したとき、フルコナゾールの結晶変形IIをろ過し、50 ℃にて重量が一定になるまで、乾燥させ、標題化合物5.58 g (91.2 %)を得た。
Mp.: 139−141 ℃
【００４２】
実施例６
フルコナゾールの結晶変形 II の合成
フルコナゾール6.12 g (0.02 mol)を、エタノール25 mlに攪拌しながら50 ℃にて溶解させ、ついで、溶液をゆっくりと一定の速度(10 ℃/h)で℃に冷却した。結晶の析出が約40 ℃で開始した。析出したフルコナゾールの結晶変形IIをろ取し、50 ℃にて重量が一定になるまで乾燥させ、標題化合物5.23 g (85.5 %)を得た。
Mp.: 139−140 ℃
【００４３】
実施例７
フルコナゾールの結晶変形 II の合成
フルコナゾール6.12 g (0.02 mol)を、第二級ブタノール60 mlに60 ℃にて溶解させ、ついで、溶液を0 ℃に一定の速度10 ℃/hで冷却した。結晶の析出が約42 ℃で開始した。結晶をろ過し、50 ℃にて重量が一定になるまで、乾燥させ、標題化合物5.70 g (93.1 %)を得た。
Mp.: 139−140 ℃
【００４４】
実施例８
フルコナゾールの結晶変形Ｉの合成
フルコナゾール6.12 g (0.02 mol)を、イソプロパノール60 mlに70 ℃にて溶解させた。溶液を1 hかけて、0 ℃に冷却させた。析出した結晶をろ取し、50 ℃にて重量が一定になるまで乾燥させ、標題化合物5.59 g (91.3 %)を得た。
Mp.: 139−141 ℃
【００４５】
実施例９
フルコナゾールの結晶変形Ｉの合成
フルコナゾール6.12 g (0.02 mol)を、エタノール20 mlに55 ℃にて溶解させ、ついで、溶液を1 hかけて、0 ℃に冷却させた。析出した結晶をろ取し、50 ℃にて重量が一定になるまで乾燥させ、標題化合物5.28 g (86.3 %)を得た。
Mp.: 138−140 C.
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】実施例２の試料について測定された粉末Ｘ−線回折(XRPD)データを示す。
【図２】実施例５の試料について測定された粉末Ｘ−線回折(XRPD)データを示す。
Claims (10)
- 式(Ｉ)：
a)式(II)：
で示されるシリルエーテル誘導体を、好ましくはpＨ３より下または８より上のいずれかで水性溶液中加水分解し、
ついで、得られた式(Ｉ)で示されるフルコナゾール含有反応混合物を冷却し、沈澱したフルコナゾール一水和物を分離し、
シリル−フルコナゾールの加水分解から得られたフルコナゾール一水和物を、Ｃ1−Ｃ4の直鎖または分枝状アルコールに沸点にて溶解させ、好ましくは5−15 ℃/hの速度で溶液をゆっくり冷却し、フルコナゾールの結晶変形IIを得るか、または、
b)無水フルコナゾールまたはその一水和物を、Ｃ1−Ｃ4の直鎖または分枝状アルコールに沸点にて溶解させ、好ましくは5−15 ℃/hの速度で溶液をゆっくり冷却し、フルコナゾールの結晶変形IIを得るか、または、
c)結晶の種、好ましくは結晶変形IIの結晶の種をまいた後、フルコナゾール一水和物を、30−70℃にて、好ましくは真空下、ゆっくり乾燥させ、フルコナゾールの結晶変形IIを得るか、または、
d)結晶の種、好ましくは結晶変形Ｉの結晶の種をまいた後、フルコナゾール一水和物を、80℃にてすばやく乾燥させ、フルコナゾールの結晶変形Ｉを得る
ことを特徴とする方法。 - 式(II)(式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１におけると同じ意味である)で示されるシリルエーテル誘導体の加水分解を、メタノール性水溶液中水酸化ナトリウムの存在下で行う、請求項１記載の方法。
- 式(II)(式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１におけると同じ意味である)で示されるシリルエーテル誘導体の加水分解を、水性水酸化ナトリウム溶液中で行う、請求項１記載の方法。
- 出発物質として、式(II)(式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、メチル基である)で示されるシリルエーテル誘導体を用いる、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
- 沸点にて得られたイソプロパノール中無水フルコナゾールまたはその一水和物の溶液を10 ℃/hの速度で冷却する、フルコナゾールの結晶変形IIの合成のための請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
- 沸点にて得られたエタノール中無水フルコナゾールまたはその一水和物の溶液を10 ℃/hの速度で冷却する、フルコナゾールの結晶変形IIの合成のための請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
- 沸点にて得られた第二級ブタノール中無水フルコナゾールまたはその一水和物の溶液を10 ℃/hの速度で冷却する、フルコナゾールの結晶変形IIの合成のための請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
- 溶液を0 ℃にて冷却する、請求項５〜７のいずれか１項記載の方法。
- 結晶変形IIの種晶の存在下攪拌しながら、真空下40 ℃にて2 h、ついで70 ℃にて4 h、フルコナゾール一水和物を乾燥させる、フルコナゾールの結晶変形IIの合成のための請求項１記載の方法。
- 結晶変形Ｉの種晶の存在下攪拌しながら、真空下80 ℃にて4 h、重量が一定になるまで、フルコナゾール一水和物を乾燥させる、フルコナゾールの結晶変形Ｉの合成のための請求項１記載の方法。
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