JPH0413342B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はケトン化合物の新規な不斉還元方法に
関する。さらに詳しくは本発明は一般式() 〔式中、Xはハロゲン原子、アルキル基、ハロ
アルキル基、シアノ基、アルコキシル基、フエ
ノキシ基、フエニル基または水素原子を表わ
す。nは1〜5の整数を表わす。R1はイミダ
ゾール−1−イル基または1,2,4−トリア
ゾール−1−イル基を表わす。R2はt−ブチ
ル基を表わすか、またはアルキル基、アルコキ
シル基、フエニル基あるいはハロゲン原子で置
換されていてもよいフエニル基を表わす。〕 で示されるケトン化合物を一般式() 〔式中、R3はアルキル基、アリール基、シク
ロアルキル基またはアラルキル基を表わし、
R4はアルキル基、アリール基、アラルキル基
またはアルコキシカルボニル基を表わし、R5
は水素原子、アルキル基またはアラルキル基を
表わす。*は不斉炭素を表わす。ただし、R3
がフエニル基であり、かつR4がメチル基であ
る場合を除く。〕 で示される光学活性アミノアルコールで修飾され
た水酸化ホウ素化合物系還元剤で不斉還元するこ
とを特徴とする一般式() 〔式中、X、n、R1、R2および*は前記と同
じ意味を表わす。〕 で示される光学活性アルコール誘導体の製造法に
関するものである。 上記一般式()で示されるアルコール誘導
体、即ちアゾール系α,β−不飽和アルコール誘
導体は例えば、1−(2,4−ジクロロフエニル)
−2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−
4,4−ジメチル−1−ペンテン−3−オールや
1−(4−クロロフエニル)−2−(1,2,4−
トリアゾール−1−イル)−4,4−ジメチル−
1−ペンテン−3−オールに代表されるように、
殺菌剤、植物生長調節剤または除草剤の有効成分
として有用であることが知られている。そしてそ
の活性においては、異性体の間で顕著な差違があ
り、殺菌剤としては(−)体が植物生長調節剤お
よび除草剤としては(+)体が強い効力を有する
ことも知られている(特開昭57−99575号および
特開昭57−106669号公報)。 このようなことから、その使用目的により
(−)体または(+)体の何れか一方の光学異性
体を、工業的に効率よく製造する方法の開発が望
まれている。 従来、ケトン化合物のカルボニル基を還元して
アルコール化合物に導くための還元剤としては、
水素化アルミニウムリチウムや水素化ホウ素ナト
リウムに代表される種々の試薬が知られている
が、これらの試薬を用いた場合にはその還元生成
物は光学不活性即ちラセミ体であり、また、用い
るケトン化合物に不飽和結合を含む場合、殊に本
発明方法の原料物質のようなα,β−共役不飽和
ケトンの還元に用いた場合には、カルボニル基に
加え二重結合部位の還元も起こり易く、さらに
は、二重結合に関する立体配置の異性化の可能性
も生じてくる。 これまでに、アゾール系α,β−不飽和ケトン
の不斉還元法としては、一般式() 〔式中、Yは水素原子または塩素原子を表わ
す。〕 で示されるケトン化合物を、不斉修飾水素化アル
ミニウムリチウム化合物で還元し、一般式() 〔式中、Yおよび*は前記と同じ意味を表わ
す。〕 で示される光学活性アルコール化合物を得る方法
が知られている(特開昭57−99575号および同57
−106669号)。 しかしながら該方法は、(1)水素化アルミニウム
リチウムを用いることから、水分との接触による
発火などの危険性があることや(2)より光学純度の
高いアルコール化合物を得るためには、N−置換
アニリンのような添加物を多量必要とすることな
どの点で、工業的には必ずしも充分な方法とは言
い難い。 このような状況の下に、本発明者らは、前記一
般式()で示されるα,β−不飽和ケトンを不
斉還元して一般式()で示されるα,β−不飽
和アルコール誘導体を得る方法につき鋭意検討を
重ねた結果、前記一般式()で示される光学活
性アミノアルコールで修飾された水素化ホウ素化
合物還元剤を用いることにより、カルボニル基の
みが選択的に還元され、しかもより安全に効率よ
く目的の光学活性アルコール化合物が得られるこ
とを見出し、本発明を完成するに至つた。 以下に、本発明方法につき説明する。 本発明方法で使用される前記一般式()で示
される光学活性アミノアルコールで修飾された水
素化ホウ素化合物還元剤において、還元反応の水
素源となる水素化ホウ素化合物としては水素化ホ
ウ素金属化合物またはボランが用いられる。水素
化ホウ素金属化合物としては例えば水素化ホウ素
ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ
素リチウム、水素化ホウ素亜鉛などが挙げられる
が、入手の容易さから水素化ホウ素ナトリウムが
好ましい。ボランとしては、例えばジボラン、ボ
ラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−スルフ
イド錯体などが挙げられる。 また、前記一般式()で示される光学活性ア
ミノアルコールにおいて、置換基R3の具体例と
しては炭素数1〜10のアルキル基、炭素数5〜10
のシクロアルキル基または炭素数7〜16のアラル
キル基か、またはハロゲン原子、アルキル基、シ
アノ基、アルコキシル基もしくはアルコキシカル
ボニル基で置換されていてもよいフエニル基か、
またはハロゲン原子、アルキル基、シアノ基、ア
ルコキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で
置換されていてもよいナフチル基が挙げられ、
R4の具体例としては、炭素数6〜16のアリール
基、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数7〜16の
アラルキル基、アルキル部位の炭素数が1〜10で
あるアルコキシカルボニル基が挙げられ、R5の
具体例としては水素原子、炭素数1〜6のアルキ
ル基または炭素数7〜16のアラルキル基が挙げら
れる。より具体的には、式()で示される光学
活性アミノアルコールとして、光学活性な1−
(2,5−ジメチルフエニル)−2−アミノ−1−
プロパノール、1−(2,5−ジメトキシフエニ
ル)−2−アミノ−1−プロパノール、1−(2,
5−ジエトキシフエニル)−2−アミノ−1−プ
ロパノール、1−(2,5−ジプロポキシフエニ
ル)−2−アミノ−1−プロパノール、1−(2−
メトキシフエニル)−2−アミノ−1−プロパノ
ール、1−(2−エトキシフエニル)−2−アミノ
−1−プロパノール、1−(2−プロポキシフエ
ニル)−2−アミノ−1−プロパノール、1−(2
−メトキシ−5−メチルフエニル)−2−アミノ
−1−プロパノール、1−(4−メトキシ−2−
メチルフエニル)−2−アミノ−1−プロパノー
ル、1−(2−メトキシ−5−クロロフエニル)−
2−アミノ−1−プロパノール、1−(2−エト
キシ−5−メチルフエニル)−2−アミノ−1−
プロパノール、1−(2−ベンジルオキシフエニ
ル)−2−アミノ−1−プロパノール、1−(2,
4−ジメチルフエニル)−2−アミノ−1−プロ
パノール、1−(2,4,6−トリメチルフエニ
ル)−2−アミノ−1−プロパノール、1−α−
ナフチル−2−アミノ−1−プロパノール、スレ
オニンエステルまたは1,2−ジフエニル−2−
アミノ−1−エタノールを挙げることができる。 これらは例えば、M.J.Kalm,J.Org.Chem.,
25,1929〜37(1960);W.H.Hartungら、J.Am.
Chem.Soc.,52,3317〜22(1930);W.H.
Hartungら、J.Am.Chem.Soc.,51,2262〜6
(1929);M.C.Kloetzelら、J.Org.Chem.,11,
390〜4(1946)などに記載の方法により製造され
る。 上記のような光学活性アミノアルコールで修飾
された水素化ホウ素化合物系還元剤を調製するに
際し、光学活性アミノアルコールを塩たとえば塩
酸塩、硫酸塩などの鉱酸塩、酢酸などのカルボン
酸の塩またはp−トルエンスルホン酸などのスル
ホン酸塩とした後、該塩に水素化ホウ素金属化合
物をジメチルスルホキシド、ジグライム、ジメチ
ルホルムアミド、1,3−ジメチル−2−イミダ
ゾリジノンなどの溶媒の溶液として反応させるこ
とにより、目的の不斉還元剤を得ることができ
る。その際光学活性アミノアルコールの塩はあら
かじめ調製されたものを用いるか、あるいは光学
活性アミノアルコールと当量の上記酸から調製す
ることができる。また、ボランを用いる場合には
光学活性アミノアルコールをそのままボランと反
応させることにより、目的の不斉還元剤を得るこ
とができる。 不斉還元剤を調製する場合の水素化ホウ素化合
物と光学活性アミノアルコールのモル比はホウ素
換算で水素化ホウ素化合物が水素化ホウ素金属化
合物である場合、0.7:1〜2:1、好ましくは
0.7:1〜1.3:1、より好ましくは1:1であ
り、ボランである場合は、0.7:1〜1.3:1、好
ましくは1:1である。 上記の不斉還元剤調製の反応は、窒素やアルゴ
ンなどの不活性ガスの雰囲気下、溶媒中で行なわ
れ、そのような溶媒としては、反応に関与しない
ものであれば特に限定されるものではないが、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等
の芳香族炭化水素、塩化メチレン、1,2−ジク
ロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロ
ゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジグライム等のエーテル
類あるいはこれらの2種以上の混合溶媒が用いら
れる。また、該反応の反応温度は特に制限はな
く、−78〜100℃の範囲、好ましくは−40〜100℃
の範囲である。 このようにして得られる不斉還元剤は目的によ
り反応液より単離して用いてもよいが、通常は単
離することなくその溶液のまま還元反応に使用す
る。なお、該不斉還元剤の構造は必ずしも確定さ
れたものではないが光学活性アミノアルコールの
水酸基およびアミノ基が水素化ホウ素化合物のホ
ウ素に結合もしくは配位しているものと推定され
る。 上記のようにして得られる光学活性アミノアル
コールで修飾された水素化ホウ素化合物系還元剤
を用いて前記一般式()で示されるケトン化合
物を不斉還元するに際し、用いる還元剤の量は該
ケトン化合物1モルに対しホウ素換算で0.5モル
以上、通常1〜5モル、好ましくは1〜2モルで
ある。 また、該還元反応の反応溶媒としては、不活性
溶媒であれば特に制限されるものではないが、好
適には、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロ
ベンゼン等の芳香族炭化水素、塩化メチレン、
1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライ
ム等のエーテル類などの有機溶媒またはこれらの
2種以上の混合溶媒が用いられる。 還元反応の温度は−78〜100℃の範囲であるが、
工業的に実施容易な−20〜50℃の範囲でも高い不
斉収率を達成することが可能であり、このような
点からも本発明製造法は優れた方法と言うことが
できる。 上記反応条件において前記一般式()で示さ
れるケトン化合物はその二重結合に関して、E体
とZ体間の異性化を伴う場合がある。該異性化を
抑制する為に、必要に応じ四塩化チタン、三フツ
化ホウ素エーテラート、塩化アルミニウムなどの
ルイス酸、あるいは酢酸などの有機酸または硫
酸、塩酸、リン酸などの鉱酸の存在下に反応を行
なう。さらには、製造の効率を上げる為に反応液
の濃度を上げて容積率を大きくした場合に、前記
一般式()で示されるケトン化合物のα,β−
不飽和カルボニルの二重結合とカルボニルのいず
れもが水素化還元された飽和アルコール体の副生
物が増加する傾向があり、この場合にも必要に応
じ上記の酸の存在下に反応を行なうことにより飽
和アルコール体の副生を抑制できる。ここで用い
る添加物とケトン化合物のモル比は約0.01:1〜
0.5:1の範囲が好ましい。 このようにして還元反応を行つた後、反応液に
塩酸および硫酸のような鉱酸の水溶液を加え、有
機層と水層に分液し、有機層を水洗、乾燥した
後、有機溶媒を除去することにより容易に目的と
する前記一般式()で示される光学活性α,β
−不飽和アルコール誘導体が高収率で得られる。 不斉収率は生成物の旋光度を測定することによ
り、あるいは光学活性充填剤を用いた高速液体ク
ロマトグラフイーで直接エナンチオマー比を測定
することにより求められる。 なお、使用した光学活性アミノアルコールは上
記反応後の水層にアルカリ水溶液を加え、有機溶
媒で抽出することにより立体配置を保持したまま
回収され、再使用することができる。 以下、実施例により本発明製造法を詳述する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例 1 窒素雰囲気下(+)−1−(2,5−ジメチルフ
エニル)−2−アミノ−1−プロパノール塩酸塩
0.388g(1.8ミリモル)を1,2−ジクロロエタ
ン5mlに懸濁させ−20℃に冷却し、水素化ホウ素
ナトリウム0.0681g(1.8ミリモル)のジメチル
ホルムアミド1ml溶液を加え−20℃より2時間を
要して室温とした。次にこの懸濁液に(E)−1
−(2,4−ジクロロフエニル)−2−(1,2,
4−トリアゾール−1−イル)−4,4−ジメチ
ル−1−ペンテン−3−オン(E/Z=97.6/
2.4)0.39g(1.2ミリモル)の1,2−ジクロロ
エタン4ml溶液を室温で加え69時間撹拌した。次
いで2N塩酸6mlを加え撹拌分解した。有機層を
水洗後減圧濃縮した。残留物をクロロホルム溶媒
でシリカゲル2gのカラムで精製して0.39gの
(−)−(E)−1−(2,4−ジクロロフエニル)−
2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−
4,4−ジメチル−1−ペンテン−3−オールの
粗結晶を得た。 ガスクロマトグラフイーにより反応率は100%
であり、生成物の組成はアルコールE体96.6%、
アルコールZ体3.3%、飽和アルコール体(原料
ケトンのα,β−不飽和ケトンのカルボニル基と
二重結合のいずれもが水素化還元された生成物を
意味する。)0.1%以下であつた。光学活性カラム
を用いた高速液体クロマトグラフイーによりアル
コールE体のエナンチオマー比は、(−)体90.2
%、(+)体9.8%であつた(光学収率80.4%)。 実施例 2〜6 下記光学活性アミノアルコールの塩酸塩を用い
て(E)−1−(2,4−ジクロロフエニル)−2
−(1,2,4−トリアゾール−1−イル))−4,
4−ジメチル−1−ペンテン−3−オン及び
(E)−1−(4−クロロフエニル)−2−(1,2,
4−トリアゾール−1−イル)−4,4−ジメチ
ル−1−ペンテン−3−オン(E/Z=98.9/
1.1)を実施例1に準じて不斉還元した。結果を
表−1に示す。 【表】 【表】 【表】 実施例 10 窒素雰囲気下(+)−1−(2,5−ジメチルフ
エニル)−2−アミノ−1−プロパノール塩酸塩
0.453g(2.1ミリモル)をモノクロロベンゼン3.0
gに懸濁させ−20℃に冷却し、水素化ホウ素ナト
リウム0.0794g(2.1ミリモル)のジメチルホル
ムアミド0.409g溶液を加え−20℃より2時間を
要して室温とした。次にこの懸濁液に(E)−1
−(4−クロロフエニル)−2−(1,2,4−ト
リアゾール−1−イル)−4,4−ジメチル−1
−ペンテン−3−オン0.406g(1.4ミリモル)の
モノクロロベンゼン2.39g溶液を室温で加え20時
間撹拌した。以下実施例1に準じて行なつた。 反応率は100%であり、生成物の組成はアルコ
ールE体89.3%、アルコールZ体9.3%、飽和ア
ルコール体1.4%であつた。アルコールE体のエ
ナンチオマー比は(−)体92.3%、(+)体7.7%
であつた(光学収率84.6%)。 実施例 11 窒素雰囲気下(+)−1−(2,5−ジメチルフ
エニル)−2−アミノ−1−プロパノール塩酸塩
0.453g(2.1ミリモル)をモノクロロベンゼン3.0
gに懸濁させ、酢酸0.0189gを加えて−20℃に冷
却し、水素化ホウ素ナトリウム0.0874g(2.31ミ
リモル)のジメチルホルムアミド0.450g溶液を
加え−20℃より2時間を要して室温とした。次に
この懸濁液に(E)−1−(4−クロロフエニル)
−2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−
4,4−ジメチル−1−ペンテン−3−オン
0.406g(1.4ミリモル)、酢酸0.0126gのモノクロ
ロベンゼン2.39g溶液を室温で加え20時間撹拌し
た。以下実施例1に準じて行なつた。 反応率は98.3%であり、生成物の組成はアルコ
ールE体92.3%、アルコールZ体6.5%、飽和ア
ルコール体1.2%であつた。アルコールE体のエ
ナンチオマー比は(−)体89.1%、(+)体10.9
%であつた(光学収率78.2%)。 実施例 12 窒素雰囲気下0.72Mのボランテトラヒドロフラ
ン溶液2.50ml(ボラン1.8ミリモル)とテトラヒ
ドロフラン2ml溶液中へ(+)−1,2−ジフエ
ニル−2−アミノエタノール0.384g(1.8ミリモ
ル)のテトラヒドロフラン4ml溶液を−78℃で滴
下し、−78℃より約2時間を要して室温とした。
次に、この液に室温で(E)−1−(2,4−ジク
ロロフエニル)−2−(1,2,4−トリアゾール
−1−イル)−4,4−ジメチル−1−ペンテン
−3−オン(E/Z=99.9/0.1)0.39g(1.2ミ
リモル)のテトラヒドロフラン4ml溶液を滴下
し、24時間撹拌した。反応液に2N塩酸6mlを加
えて約2時間撹拌し、(+)−1,2−ジフエニル
−2−アミノエタノール塩酸塩を取し、液の
有機層を水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をク
ロロホルム溶媒で2gのシリカゲルカラムで精製
して0.39gの(−)−(E)−1−(2,4−ジクロ
ロフエニル)−2−(1,2,4−トリアゾール−
1−イル)−4,4−ジメチル−1−ペンテン−
3−オールの粗結晶を得た。 生成物のガスクロマトグラフイーにより反応率
は83.9%であり、生成物の組成はアルコールE体
98.2%、アルコールZ体1.8%であつた。アルコ
ールE体のエナンチオマー比は(−)体68.0%、
(+)体32.0%であつた(光学収率36.0%)。 実施例 13〜16 実施例12において、1,2−ジフエニル−2−
アミノエタノールをL−スレオニンシクロヘキシ
ルエステルまたはL−スレオニンエチルエステル
に代え、ボランテトラヒドロフラン溶液以外の溶
媒をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ
オキサンを使用した以外は実施例12と同様に行な
い、(+)−(E)−1−(2,4−ジクロロフエニ
ル)−2−(1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)−4,4−ジメチル−1−ペンテン−3−オ
ールを得た。結果を表−2に示す。 【表】 実施例 17および18 実施例1において、(+)−1−(2,5−ジメ
チルフエニル)−2−アミノ−1−プロパノール
塩酸塩に代えて(+)−1−(2−メトキシフエニ
ル)−2−アミノ−1−プロパノール塩酸塩また
は(−)−1−(2−エトキシフエニル)−2−ア
ミノ−1−プロパノール塩酸塩を用い、実施例1
に準じて行なつた。 結果を表−3に示す。 【表】
関する。さらに詳しくは本発明は一般式() 〔式中、Xはハロゲン原子、アルキル基、ハロ
アルキル基、シアノ基、アルコキシル基、フエ
ノキシ基、フエニル基または水素原子を表わ
す。nは1〜5の整数を表わす。R1はイミダ
ゾール−1−イル基または1,2,4−トリア
ゾール−1−イル基を表わす。R2はt−ブチ
ル基を表わすか、またはアルキル基、アルコキ
シル基、フエニル基あるいはハロゲン原子で置
換されていてもよいフエニル基を表わす。〕 で示されるケトン化合物を一般式() 〔式中、R3はアルキル基、アリール基、シク
ロアルキル基またはアラルキル基を表わし、
R4はアルキル基、アリール基、アラルキル基
またはアルコキシカルボニル基を表わし、R5
は水素原子、アルキル基またはアラルキル基を
表わす。*は不斉炭素を表わす。ただし、R3
がフエニル基であり、かつR4がメチル基であ
る場合を除く。〕 で示される光学活性アミノアルコールで修飾され
た水酸化ホウ素化合物系還元剤で不斉還元するこ
とを特徴とする一般式() 〔式中、X、n、R1、R2および*は前記と同
じ意味を表わす。〕 で示される光学活性アルコール誘導体の製造法に
関するものである。 上記一般式()で示されるアルコール誘導
体、即ちアゾール系α,β−不飽和アルコール誘
導体は例えば、1−(2,4−ジクロロフエニル)
−2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−
4,4−ジメチル−1−ペンテン−3−オールや
1−(4−クロロフエニル)−2−(1,2,4−
トリアゾール−1−イル)−4,4−ジメチル−
1−ペンテン−3−オールに代表されるように、
殺菌剤、植物生長調節剤または除草剤の有効成分
として有用であることが知られている。そしてそ
の活性においては、異性体の間で顕著な差違があ
り、殺菌剤としては(−)体が植物生長調節剤お
よび除草剤としては(+)体が強い効力を有する
ことも知られている(特開昭57−99575号および
特開昭57−106669号公報)。 このようなことから、その使用目的により
(−)体または(+)体の何れか一方の光学異性
体を、工業的に効率よく製造する方法の開発が望
まれている。 従来、ケトン化合物のカルボニル基を還元して
アルコール化合物に導くための還元剤としては、
水素化アルミニウムリチウムや水素化ホウ素ナト
リウムに代表される種々の試薬が知られている
が、これらの試薬を用いた場合にはその還元生成
物は光学不活性即ちラセミ体であり、また、用い
るケトン化合物に不飽和結合を含む場合、殊に本
発明方法の原料物質のようなα,β−共役不飽和
ケトンの還元に用いた場合には、カルボニル基に
加え二重結合部位の還元も起こり易く、さらに
は、二重結合に関する立体配置の異性化の可能性
も生じてくる。 これまでに、アゾール系α,β−不飽和ケトン
の不斉還元法としては、一般式() 〔式中、Yは水素原子または塩素原子を表わ
す。〕 で示されるケトン化合物を、不斉修飾水素化アル
ミニウムリチウム化合物で還元し、一般式() 〔式中、Yおよび*は前記と同じ意味を表わ
す。〕 で示される光学活性アルコール化合物を得る方法
が知られている(特開昭57−99575号および同57
−106669号)。 しかしながら該方法は、(1)水素化アルミニウム
リチウムを用いることから、水分との接触による
発火などの危険性があることや(2)より光学純度の
高いアルコール化合物を得るためには、N−置換
アニリンのような添加物を多量必要とすることな
どの点で、工業的には必ずしも充分な方法とは言
い難い。 このような状況の下に、本発明者らは、前記一
般式()で示されるα,β−不飽和ケトンを不
斉還元して一般式()で示されるα,β−不飽
和アルコール誘導体を得る方法につき鋭意検討を
重ねた結果、前記一般式()で示される光学活
性アミノアルコールで修飾された水素化ホウ素化
合物還元剤を用いることにより、カルボニル基の
みが選択的に還元され、しかもより安全に効率よ
く目的の光学活性アルコール化合物が得られるこ
とを見出し、本発明を完成するに至つた。 以下に、本発明方法につき説明する。 本発明方法で使用される前記一般式()で示
される光学活性アミノアルコールで修飾された水
素化ホウ素化合物還元剤において、還元反応の水
素源となる水素化ホウ素化合物としては水素化ホ
ウ素金属化合物またはボランが用いられる。水素
化ホウ素金属化合物としては例えば水素化ホウ素
ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ
素リチウム、水素化ホウ素亜鉛などが挙げられる
が、入手の容易さから水素化ホウ素ナトリウムが
好ましい。ボランとしては、例えばジボラン、ボ
ラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−スルフ
イド錯体などが挙げられる。 また、前記一般式()で示される光学活性ア
ミノアルコールにおいて、置換基R3の具体例と
しては炭素数1〜10のアルキル基、炭素数5〜10
のシクロアルキル基または炭素数7〜16のアラル
キル基か、またはハロゲン原子、アルキル基、シ
アノ基、アルコキシル基もしくはアルコキシカル
ボニル基で置換されていてもよいフエニル基か、
またはハロゲン原子、アルキル基、シアノ基、ア
ルコキシル基もしくはアルコキシカルボニル基で
置換されていてもよいナフチル基が挙げられ、
R4の具体例としては、炭素数6〜16のアリール
基、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数7〜16の
アラルキル基、アルキル部位の炭素数が1〜10で
あるアルコキシカルボニル基が挙げられ、R5の
具体例としては水素原子、炭素数1〜6のアルキ
ル基または炭素数7〜16のアラルキル基が挙げら
れる。より具体的には、式()で示される光学
活性アミノアルコールとして、光学活性な1−
(2,5−ジメチルフエニル)−2−アミノ−1−
プロパノール、1−(2,5−ジメトキシフエニ
ル)−2−アミノ−1−プロパノール、1−(2,
5−ジエトキシフエニル)−2−アミノ−1−プ
ロパノール、1−(2,5−ジプロポキシフエニ
ル)−2−アミノ−1−プロパノール、1−(2−
メトキシフエニル)−2−アミノ−1−プロパノ
ール、1−(2−エトキシフエニル)−2−アミノ
−1−プロパノール、1−(2−プロポキシフエ
ニル)−2−アミノ−1−プロパノール、1−(2
−メトキシ−5−メチルフエニル)−2−アミノ
−1−プロパノール、1−(4−メトキシ−2−
メチルフエニル)−2−アミノ−1−プロパノー
ル、1−(2−メトキシ−5−クロロフエニル)−
2−アミノ−1−プロパノール、1−(2−エト
キシ−5−メチルフエニル)−2−アミノ−1−
プロパノール、1−(2−ベンジルオキシフエニ
ル)−2−アミノ−1−プロパノール、1−(2,
4−ジメチルフエニル)−2−アミノ−1−プロ
パノール、1−(2,4,6−トリメチルフエニ
ル)−2−アミノ−1−プロパノール、1−α−
ナフチル−2−アミノ−1−プロパノール、スレ
オニンエステルまたは1,2−ジフエニル−2−
アミノ−1−エタノールを挙げることができる。 これらは例えば、M.J.Kalm,J.Org.Chem.,
25,1929〜37(1960);W.H.Hartungら、J.Am.
Chem.Soc.,52,3317〜22(1930);W.H.
Hartungら、J.Am.Chem.Soc.,51,2262〜6
(1929);M.C.Kloetzelら、J.Org.Chem.,11,
390〜4(1946)などに記載の方法により製造され
る。 上記のような光学活性アミノアルコールで修飾
された水素化ホウ素化合物系還元剤を調製するに
際し、光学活性アミノアルコールを塩たとえば塩
酸塩、硫酸塩などの鉱酸塩、酢酸などのカルボン
酸の塩またはp−トルエンスルホン酸などのスル
ホン酸塩とした後、該塩に水素化ホウ素金属化合
物をジメチルスルホキシド、ジグライム、ジメチ
ルホルムアミド、1,3−ジメチル−2−イミダ
ゾリジノンなどの溶媒の溶液として反応させるこ
とにより、目的の不斉還元剤を得ることができ
る。その際光学活性アミノアルコールの塩はあら
かじめ調製されたものを用いるか、あるいは光学
活性アミノアルコールと当量の上記酸から調製す
ることができる。また、ボランを用いる場合には
光学活性アミノアルコールをそのままボランと反
応させることにより、目的の不斉還元剤を得るこ
とができる。 不斉還元剤を調製する場合の水素化ホウ素化合
物と光学活性アミノアルコールのモル比はホウ素
換算で水素化ホウ素化合物が水素化ホウ素金属化
合物である場合、0.7:1〜2:1、好ましくは
0.7:1〜1.3:1、より好ましくは1:1であ
り、ボランである場合は、0.7:1〜1.3:1、好
ましくは1:1である。 上記の不斉還元剤調製の反応は、窒素やアルゴ
ンなどの不活性ガスの雰囲気下、溶媒中で行なわ
れ、そのような溶媒としては、反応に関与しない
ものであれば特に限定されるものではないが、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等
の芳香族炭化水素、塩化メチレン、1,2−ジク
ロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロ
ゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジグライム等のエーテル
類あるいはこれらの2種以上の混合溶媒が用いら
れる。また、該反応の反応温度は特に制限はな
く、−78〜100℃の範囲、好ましくは−40〜100℃
の範囲である。 このようにして得られる不斉還元剤は目的によ
り反応液より単離して用いてもよいが、通常は単
離することなくその溶液のまま還元反応に使用す
る。なお、該不斉還元剤の構造は必ずしも確定さ
れたものではないが光学活性アミノアルコールの
水酸基およびアミノ基が水素化ホウ素化合物のホ
ウ素に結合もしくは配位しているものと推定され
る。 上記のようにして得られる光学活性アミノアル
コールで修飾された水素化ホウ素化合物系還元剤
を用いて前記一般式()で示されるケトン化合
物を不斉還元するに際し、用いる還元剤の量は該
ケトン化合物1モルに対しホウ素換算で0.5モル
以上、通常1〜5モル、好ましくは1〜2モルで
ある。 また、該還元反応の反応溶媒としては、不活性
溶媒であれば特に制限されるものではないが、好
適には、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロ
ベンゼン等の芳香族炭化水素、塩化メチレン、
1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライ
ム等のエーテル類などの有機溶媒またはこれらの
2種以上の混合溶媒が用いられる。 還元反応の温度は−78〜100℃の範囲であるが、
工業的に実施容易な−20〜50℃の範囲でも高い不
斉収率を達成することが可能であり、このような
点からも本発明製造法は優れた方法と言うことが
できる。 上記反応条件において前記一般式()で示さ
れるケトン化合物はその二重結合に関して、E体
とZ体間の異性化を伴う場合がある。該異性化を
抑制する為に、必要に応じ四塩化チタン、三フツ
化ホウ素エーテラート、塩化アルミニウムなどの
ルイス酸、あるいは酢酸などの有機酸または硫
酸、塩酸、リン酸などの鉱酸の存在下に反応を行
なう。さらには、製造の効率を上げる為に反応液
の濃度を上げて容積率を大きくした場合に、前記
一般式()で示されるケトン化合物のα,β−
不飽和カルボニルの二重結合とカルボニルのいず
れもが水素化還元された飽和アルコール体の副生
物が増加する傾向があり、この場合にも必要に応
じ上記の酸の存在下に反応を行なうことにより飽
和アルコール体の副生を抑制できる。ここで用い
る添加物とケトン化合物のモル比は約0.01:1〜
0.5:1の範囲が好ましい。 このようにして還元反応を行つた後、反応液に
塩酸および硫酸のような鉱酸の水溶液を加え、有
機層と水層に分液し、有機層を水洗、乾燥した
後、有機溶媒を除去することにより容易に目的と
する前記一般式()で示される光学活性α,β
−不飽和アルコール誘導体が高収率で得られる。 不斉収率は生成物の旋光度を測定することによ
り、あるいは光学活性充填剤を用いた高速液体ク
ロマトグラフイーで直接エナンチオマー比を測定
することにより求められる。 なお、使用した光学活性アミノアルコールは上
記反応後の水層にアルカリ水溶液を加え、有機溶
媒で抽出することにより立体配置を保持したまま
回収され、再使用することができる。 以下、実施例により本発明製造法を詳述する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例 1 窒素雰囲気下(+)−1−(2,5−ジメチルフ
エニル)−2−アミノ−1−プロパノール塩酸塩
0.388g(1.8ミリモル)を1,2−ジクロロエタ
ン5mlに懸濁させ−20℃に冷却し、水素化ホウ素
ナトリウム0.0681g(1.8ミリモル)のジメチル
ホルムアミド1ml溶液を加え−20℃より2時間を
要して室温とした。次にこの懸濁液に(E)−1
−(2,4−ジクロロフエニル)−2−(1,2,
4−トリアゾール−1−イル)−4,4−ジメチ
ル−1−ペンテン−3−オン(E/Z=97.6/
2.4)0.39g(1.2ミリモル)の1,2−ジクロロ
エタン4ml溶液を室温で加え69時間撹拌した。次
いで2N塩酸6mlを加え撹拌分解した。有機層を
水洗後減圧濃縮した。残留物をクロロホルム溶媒
でシリカゲル2gのカラムで精製して0.39gの
(−)−(E)−1−(2,4−ジクロロフエニル)−
2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−
4,4−ジメチル−1−ペンテン−3−オールの
粗結晶を得た。 ガスクロマトグラフイーにより反応率は100%
であり、生成物の組成はアルコールE体96.6%、
アルコールZ体3.3%、飽和アルコール体(原料
ケトンのα,β−不飽和ケトンのカルボニル基と
二重結合のいずれもが水素化還元された生成物を
意味する。)0.1%以下であつた。光学活性カラム
を用いた高速液体クロマトグラフイーによりアル
コールE体のエナンチオマー比は、(−)体90.2
%、(+)体9.8%であつた(光学収率80.4%)。 実施例 2〜6 下記光学活性アミノアルコールの塩酸塩を用い
て(E)−1−(2,4−ジクロロフエニル)−2
−(1,2,4−トリアゾール−1−イル))−4,
4−ジメチル−1−ペンテン−3−オン及び
(E)−1−(4−クロロフエニル)−2−(1,2,
4−トリアゾール−1−イル)−4,4−ジメチ
ル−1−ペンテン−3−オン(E/Z=98.9/
1.1)を実施例1に準じて不斉還元した。結果を
表−1に示す。 【表】 【表】 【表】 実施例 10 窒素雰囲気下(+)−1−(2,5−ジメチルフ
エニル)−2−アミノ−1−プロパノール塩酸塩
0.453g(2.1ミリモル)をモノクロロベンゼン3.0
gに懸濁させ−20℃に冷却し、水素化ホウ素ナト
リウム0.0794g(2.1ミリモル)のジメチルホル
ムアミド0.409g溶液を加え−20℃より2時間を
要して室温とした。次にこの懸濁液に(E)−1
−(4−クロロフエニル)−2−(1,2,4−ト
リアゾール−1−イル)−4,4−ジメチル−1
−ペンテン−3−オン0.406g(1.4ミリモル)の
モノクロロベンゼン2.39g溶液を室温で加え20時
間撹拌した。以下実施例1に準じて行なつた。 反応率は100%であり、生成物の組成はアルコ
ールE体89.3%、アルコールZ体9.3%、飽和ア
ルコール体1.4%であつた。アルコールE体のエ
ナンチオマー比は(−)体92.3%、(+)体7.7%
であつた(光学収率84.6%)。 実施例 11 窒素雰囲気下(+)−1−(2,5−ジメチルフ
エニル)−2−アミノ−1−プロパノール塩酸塩
0.453g(2.1ミリモル)をモノクロロベンゼン3.0
gに懸濁させ、酢酸0.0189gを加えて−20℃に冷
却し、水素化ホウ素ナトリウム0.0874g(2.31ミ
リモル)のジメチルホルムアミド0.450g溶液を
加え−20℃より2時間を要して室温とした。次に
この懸濁液に(E)−1−(4−クロロフエニル)
−2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−
4,4−ジメチル−1−ペンテン−3−オン
0.406g(1.4ミリモル)、酢酸0.0126gのモノクロ
ロベンゼン2.39g溶液を室温で加え20時間撹拌し
た。以下実施例1に準じて行なつた。 反応率は98.3%であり、生成物の組成はアルコ
ールE体92.3%、アルコールZ体6.5%、飽和ア
ルコール体1.2%であつた。アルコールE体のエ
ナンチオマー比は(−)体89.1%、(+)体10.9
%であつた(光学収率78.2%)。 実施例 12 窒素雰囲気下0.72Mのボランテトラヒドロフラ
ン溶液2.50ml(ボラン1.8ミリモル)とテトラヒ
ドロフラン2ml溶液中へ(+)−1,2−ジフエ
ニル−2−アミノエタノール0.384g(1.8ミリモ
ル)のテトラヒドロフラン4ml溶液を−78℃で滴
下し、−78℃より約2時間を要して室温とした。
次に、この液に室温で(E)−1−(2,4−ジク
ロロフエニル)−2−(1,2,4−トリアゾール
−1−イル)−4,4−ジメチル−1−ペンテン
−3−オン(E/Z=99.9/0.1)0.39g(1.2ミ
リモル)のテトラヒドロフラン4ml溶液を滴下
し、24時間撹拌した。反応液に2N塩酸6mlを加
えて約2時間撹拌し、(+)−1,2−ジフエニル
−2−アミノエタノール塩酸塩を取し、液の
有機層を水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をク
ロロホルム溶媒で2gのシリカゲルカラムで精製
して0.39gの(−)−(E)−1−(2,4−ジクロ
ロフエニル)−2−(1,2,4−トリアゾール−
1−イル)−4,4−ジメチル−1−ペンテン−
3−オールの粗結晶を得た。 生成物のガスクロマトグラフイーにより反応率
は83.9%であり、生成物の組成はアルコールE体
98.2%、アルコールZ体1.8%であつた。アルコ
ールE体のエナンチオマー比は(−)体68.0%、
(+)体32.0%であつた(光学収率36.0%)。 実施例 13〜16 実施例12において、1,2−ジフエニル−2−
アミノエタノールをL−スレオニンシクロヘキシ
ルエステルまたはL−スレオニンエチルエステル
に代え、ボランテトラヒドロフラン溶液以外の溶
媒をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ
オキサンを使用した以外は実施例12と同様に行な
い、(+)−(E)−1−(2,4−ジクロロフエニ
ル)−2−(1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)−4,4−ジメチル−1−ペンテン−3−オ
ールを得た。結果を表−2に示す。 【表】 実施例 17および18 実施例1において、(+)−1−(2,5−ジメ
チルフエニル)−2−アミノ−1−プロパノール
塩酸塩に代えて(+)−1−(2−メトキシフエニ
ル)−2−アミノ−1−プロパノール塩酸塩また
は(−)−1−(2−エトキシフエニル)−2−ア
ミノ−1−プロパノール塩酸塩を用い、実施例1
に準じて行なつた。 結果を表−3に示す。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式() 〔式中、Xはハロゲン原子、アルキル基、ハロ
アルキル基、シアノ基アルコキシル基、フエノ
キシ基、フエニル基または水素原子を表わす。
nは1〜5の整数を表わす。R1はイミダゾー
ル−1−イル基または1,2,4−トリアゾー
ル−1−イル基を表わす。R2はt−ブチル基
を表わすか、またはアルキル基、アルコキシル
基、フエニル基あるいはハロゲン原子で置換さ
れていてもよいフエニル基を表わす。〕 で示されるケトン化合物を、一般式() 〔式中、R3はアルキル基、アリール基、シク
ロアルキル基またはアラルキル基を表わす。
R4はアルキル基、アリール基、アラルキル基
またはアルコキシカルボニル基を表わす。R5
は水素原子、アルキル基またはアラルキル基を
表わす。*は不斉炭素を表わす。ただし、R3
がフエニル基であり、かつR4がメチル基であ
る場合を除く。〕 で示される光学活性アミノアルコールで修飾され
た水素化ホウ素化合物系還元剤で不斉還元するこ
とを特徴とする一般式 〔式中、X、n、R1、R2および*は前記と同
じ意味を表わす。〕 で示される光学活性アルコール誘導体の製造法。 2 上記一般式()において、R3が炭素数6
〜16のアリール基、炭素数1〜10のアルキル基、
炭素数5〜10のシクロアルキル基または炭素数7
〜16のアラルキル基であり、R4が炭素数6〜16
のアリール基、炭素数1〜10のアルキル基または
アルキル部位の炭素数が1〜10のアルコキシカル
ボニル基であり、R5が水素原子である特許請求
の範囲第1項に記載の製造法。 3 上記一般式()において、R3がハロゲン
原子、アルキル基、シアノ基、アルコキシル基あ
るいはアルコキシカルボニル基で置換されていて
もよいフエニル基であるか、またはハロゲン原
子、アルキル基、シアノ基、アルコキシル基ある
いはアルコキシカルボニル基で置換されていても
よいナフチル基であり、R4が低級アルキル基で
あり、R5が水素原子である特許請求の範囲第1
項または第2項に記載の製造法。 4 上記一般式()において、R3がナフチル
基であり、R4がメチル基であり、R5が水素原子
である特許請求の範囲第1項、第2項または第3
項に記載の製造法。 5 上記一般式()においてR3が2,5−ジ
メチルフエニル基であり、R4がメチル基であり、
R5が水素原子である特許請求の範囲第1項、第
2項または第3項に記載の製造法。 6 上記一般式()においてR3が2,5−ジ
メトキシフエニル基であり、R4がメチル基であ
り、R5が水素原子である特許請求の範囲第1項、
第2項または第3項に記載の製造法。 7 上記一般式()においてR3が2,4−ジ
メトキシフエニル基であり、R4がメチル基であ
り、R5が水素原子である特許請求の範囲第1項、
第2項または第3項に記載の製造法。 8 上記一般式()においてR3が2,5−ジ
エトキシフエニル基であり、R4がメチル基であ
り、R5が水素原子である特許請求の範囲第1項、
第2項または第3項に記載の製造法。 9 上記一般式()においてR3が2−メトキ
シフエニル基であり、R4がメチル基であり、R5
が水素原子である特許請求の範囲第1項、第2項
または第3項に記載の製造法。 10 上記一般式()においてR3が2−エト
キシフエニル基であり、R4がメチル基であり、
R5が水素原子である特許請求の範囲第1項、第
2項または第3項に記載の製造法。 11 水素化ホウ素化合物系還元剤が上記一般式
()で示される光学活性アミノアルコールの鉱
酸塩、有機スルホン酸塩またはカルボン酸塩を水
素化ホウ素金属化合物と反応させることにより得
られる還元剤である特許請求の範囲第1項〜第1
0項に記載の製造法。 12 水素化ホウ素金属化合物が水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素
リチウムまたは水素化ホウ素亜鉛である特許請求
の範囲第11項に記載の製造法。 13 水素化ホウ素化合物系還元剤が上記一般式
()で示される光学活性アミノアルコールをボ
ランと反応させることにより得られる還元剤であ
る特許請求の範囲第1項〜第10項に記載の製造
法。 14 ルイス酸、有機酸または鉱酸の存在下に不
斉還元を行なう特許請求の範囲第1項〜第12項
に記載の製造法。 15 上記一般式()において、Xoが2,4
−ジクロロ基である特許請求の範囲第1項〜第1
4項に記載の製造法。 16 上記一般式()において、Xoが4−ク
ロロ基である特許請求の範囲第1項〜第14項に
記載の製造法。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP19117084A JPS6168471A (ja) | 1984-09-12 | 1984-09-12 | 光学活性アルコ−ル誘導体の製造法 |
DE8585303017T DE3571622D1 (en) | 1984-07-06 | 1985-04-29 | An asymmetrically modified boron hydride type compound, a production method thereof, and a method for producing an optically active alcohol derivative by the use thereof |
EP19850303017 EP0170350B1 (en) | 1984-07-06 | 1985-04-29 | An asymmetrically modified boron hydride type compound, a production method thereof, and a method for producing an optically active alcohol derivative by the use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP19117084A JPS6168471A (ja) | 1984-09-12 | 1984-09-12 | 光学活性アルコ−ル誘導体の製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6168471A JPS6168471A (ja) | 1986-04-08 |
JPH0413342B2 true JPH0413342B2 (ja) | 1992-03-09 |
Family
ID=16270061
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP19117084A Granted JPS6168471A (ja) | 1984-07-06 | 1984-09-12 | 光学活性アルコ−ル誘導体の製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6168471A (ja) |
-
1984
- 1984-09-12 JP JP19117084A patent/JPS6168471A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6168471A (ja) | 1986-04-08 |
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